SE453091B - NEW CEPHALOSPORIN DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND COMPOSITIONS THEREOF - Google Patents
NEW CEPHALOSPORIN DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND COMPOSITIONS THEREOFInfo
- Publication number
- SE453091B SE453091B SE8301178A SE8301178A SE453091B SE 453091 B SE453091 B SE 453091B SE 8301178 A SE8301178 A SE 8301178A SE 8301178 A SE8301178 A SE 8301178A SE 453091 B SE453091 B SE 453091B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- cephem
- carboxylate
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title description 10
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title description 10
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 127
- -1 2-aminothiazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 19
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 19
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 17
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RACSQPAUTPPMLG-JYUHDHNASA-N (2z)-2-[2-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]oxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 RACSQPAUTPPMLG-JYUHDHNASA-N 0.000 claims description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 claims description 6
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- PKPGSMOHYWOGJR-XAYXJRQQSA-N (2e)-2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CO\N=C(\C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-XAYXJRQQSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- PBPKDMBQLUWMIO-OTOKDRCRSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(CCl)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PBPKDMBQLUWMIO-OTOKDRCRSA-N 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 13
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 10
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 8
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 8
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- LVMBKKFLYFGVEY-HXMWZPRQSA-N ClCC=1CS[C@H]2N(C1C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(C2NC(\C(\C=2N=C(SC2N)C(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)=N/OCC)=O)=O Chemical compound ClCC=1CS[C@H]2N(C1C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(C2NC(\C(\C=2N=C(SC2N)C(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)=N/OCC)=O)=O LVMBKKFLYFGVEY-HXMWZPRQSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BIBDCOCSEPMDQL-TYZXPVIJSA-N (6r)-8-oxo-4-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1S2)C(=O)N1C(C(=O)O)=CC2NC(=O)CC1=CC=CC=C1 BIBDCOCSEPMDQL-TYZXPVIJSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- QXEJNTQVHOACMS-KRUMMXJUSA-N (2z)-2-propan-2-yloxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)O\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 QXEJNTQVHOACMS-KRUMMXJUSA-N 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 2
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 2
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076266 morganella morganii Drugs 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 2
- SKNGHROBOKBHGJ-GORDUTHDSA-N (2e)-2-methoxyiminoacetamide Chemical compound CO\N=C\C(N)=O SKNGHROBOKBHGJ-GORDUTHDSA-N 0.000 description 1
- RCTFWTDUBOCUDX-MKFPQRGTSA-N (2z)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]imino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 RCTFWTDUBOCUDX-MKFPQRGTSA-N 0.000 description 1
- HXNWMBVCAXCXCV-RLANJUCJSA-N (2z)-2-[2-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxobutan-2-yl]oxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(CC)O\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 HXNWMBVCAXCXCV-RLANJUCJSA-N 0.000 description 1
- LWRXBZDYMOWJEV-FAJYDZGRSA-N (2z)-2-ethoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CCO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 LWRXBZDYMOWJEV-FAJYDZGRSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound [OH3+].[O-]C(=O)C(F)(F)F XXMFJKNOJSDQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHPUGMXEREVFV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CSC(N)=N1 VMHPUGMXEREVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBRVBJNUHBZHB-UHFFFAOYSA-N 2-trityl-1,3-thiazol-4-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C=1SC=C(N=1)N DPBRVBJNUHBZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100515520 Arabidopsis thaliana XI-J gene Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- 101100440640 Drosophila melanogaster conu gene Proteins 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N N-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethyl]-2-oxo-3H-1,3-benzoxazole-6-carboxamide Chemical compound C1CN(CCN1CCNC(=O)C2=CC3=C(C=C2)NC(=O)O3)C4=CN=C(N=C4)NC5CC6=CC=CC=C6C5 NEAPKZHDYMQZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJTZDGRRKZDLHP-UHFFFAOYSA-N [P].[Cl].[Cl].[Cl].[Cl].[Cl] Chemical compound [P].[Cl].[Cl].[Cl].[Cl].[Cl] LJTZDGRRKZDLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- YLOQFPCGJCRAPQ-ITCMONMYSA-N benzhydryl (6r)-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)CO)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 YLOQFPCGJCRAPQ-ITCMONMYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- HZUYVNWQSAISMN-BGABXYSRSA-N ethyl (2e)-2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N\OC)\C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 HZUYVNWQSAISMN-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical class [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N n,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=O)N[Si](C)(C)C LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHMRVAWTCGBZLK-UHFFFAOYSA-N n-trityl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NC1=NC=CS1 LHMRVAWTCGBZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
453 091 B x-fi-co-Nx--lr/ N áríN / COOH ' on” vari R är väte eller en organisk grupp, Ra är en företrande envärd organisk_grupp, som är bunden till syret via en kolatom, B är:I2=S eller :::=S-+O, och P är en organisk grupp. 2-amino- tiazol-4-yl-gruppen anges emellertid icke som en R-substituent och det finns icke någon antydan om att P kan vara N-metyl- pyrrolidiniummetyl (eller någon annan fullständigt mättad kvävehaltig ring, som är bunden till 3-metylgruppen via sin kväveatom och som innehåller en ytterligare substituent på sin kväveatom). De amerikanska patentskrifterna 3 971 778, 4 024 133, 4 024 137, 4 064 346, 4 033 950, 4 079 178, 4 091 209, 4 092 477 och 4 093 803 har ett liknande innehåll. 453 091 B x- fi- co-Nx - lr / N áríN / COOH 'on ”wherein R is hydrogen or an organic group, Ra is a substituting monovalent organic group, which is attached to the oxygen via a carbon atom, B is: I2 = S or ::: = S- + O, and P is an organic group. However, the 2-aminothiazol-4-yl group is not indicated as an R substituent and there is no indication that P may be N-methylpyrrolidinium methyl (or any other fully saturated nitrogen-containing ring attached to 3- the methyl group via its nitrogen atom and which contains an additional substituent on its nitrogen atom). U.S. Patents 3,971,778, 4,024,133, 4,024,137, 4,064,346, 4,033,950, 4,079,178, 4,091,209, 4,092,477 and 4,093,803 have a similar content.
Den amerikanska patentskriften 4 278 793 avslöjar generiskt ett stort antal cefalosporinderivat med formeln O x - -Q-nu :lïfi RI- 5 \hR N '/I 2 - oox3 vari variablerna R1, R2, R3, R4, X och A generiskt innefattar --w definitioner av motsvarande substituenter i föreningarna med formeln I enligt föreliggande uppfinning. I de 20 spalter som innehåller definitioner av de olika substituentgrupperna, i den 78 sidor långa tabellen med strukturformler och de 225 utföringsexemplen avslöjas icke att A kan vara N-metylpyrro- lidiniummetyl (eller någon annan fullständigt mättad kväve- haltig heterocyklisk ring), som är bunden till 3-metylgruppen visa sin kväveatom och som innehåller en ytterligare substi- fix 453 091 tuent på sin kväveatom. Brittiska patentskriften 1 604 971 motsvarar nyssnämnda amerikanska patentskrift och har ett väsentligen identiskt innehåll. Den brittiska patentskriften 2 028 305 uppvisar samma breda generiska innehåll men exempli- fierar A endast som väte.U.S. Patent No. 4,278,793 generically discloses a large number of cephalosporin derivatives of the formula O x - -Q-nu: l1 fi RI- 5 \ hR N '/ I 2 - oox3 wherein the variables R1, R2, R3, R4, X and A generically include --w definitions of the corresponding substituents in the compounds of formula I according to the present invention. In the 20 columns containing definitions of the various substituent groups, in the 78 page structural table and the 225 working examples, it is not revealed that A may be N-methylpyrrolidinium methyl (or any other fully saturated nitrogen-containing heterocyclic ring), which is bound to the 3-methyl group show its nitrogen atom and which contains an additional substipital 453 091 tuent on its nitrogen atom. British Patent Specification 1,604,971 corresponds to the aforementioned American patent specification and has a substantially identical content. British Patent Specification 2,028,305 has the same broad generic content but exemplifies A only as hydrogen.
DE OS 2 805 655 avslöjar 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)- metoxiiminoacetamidqzcefalosporinsyraderivat med formeln kln s ' \ / c'-_coxw /S \ocn3 -fN / 122 coon vari R1NH är en eventuellt skyddad aminogrupp, R2 är halogen eller en eventuellt sbustituerad hydroxyl-, tiol- eller aminogrupp och COOR är en eventuellt förestrad karboxylgrupp.DE OS 2 805 655 discloses 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) methoxyiminoacetamide ccephalosporic acid derivatives of the formula kln s '\ / c'--coxw / S \ ocn3 -fN / 122 coon wherein R1NH is an optionally protected amino group, R 2 is halogen or an optionally substituted hydroxyl, thiol or amino group and COOR is an optionally esterified carboxyl group.
Det avslöjas även att, när R2 är en aminogrupp, denna kan vara disubstituerad och att substituenterna tillsammans med N-atomen bl.a. kan bilda en pyrrolidingrupp. Det finns emeller- tid icke något avslöjande om en N-metylpyrrolidiniummetyl- grupp (eller någon annan kvaternär ammoniumgrupp) och sub- stituenten R2 kan icke vara bunden till 3-ställningen via en metylengrupp.It is also revealed that, when R 2 is an amino group, this may be disubstituted and that the substituents together with the N atom i.a. can form a pyrrolidine group. However, there is no disclosure of an N-methylpyrrolidinium methyl group (or any other quaternary ammonium group) and the substituent R 2 may not be attached to the 3-position via a methylene group.
Den amerikanska patentskriften 4 278 671 avslöjar 7-[2-(2- -aminotiazol-1-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamidq]cefalo- sporinderivat med formeln 453 091 S 112m: / s C'“'CONH *Å °°“3 / cazna OCH vari RZNH är en eventuellt skyddad aminogrupp och R3 är väte eller “återstoden av en nukleofilisk förening". Uttrycket "återstoden av en nukleofilisk förening" innefattar en bred definition och det anges därvid att R3 "alternativt kan vara en kvarternär ammoniumgrupp". Pyridinium, på olika sätt sub- stituerad pyridínium, kinolinium, pikolinium och lutidinium avslöjas som kvarternära ammoniumgrupper. Det finns icke någon antydan om att den kvarternära ammoniumgruppen kan utgöras av ett fullständigt mättat, kvävehaltigt heterocyk- liskt ringsystem, som är bundet via sin kväveatom och som innehåller en ytterligare substituent på sin kväveatom. Den brittiska patentskriften 1 581 B54 motsvarar nyssnämnda amerikanska patentskrift och har ett väsentligen identiskt innehåll. Andra patent, som icke är formellt relaterade till nyssnämnda amerikanska patentskrift men har ett liknande innehåll, innefattar de amerikanska patentskrifterna 4 098 888, 4 203 899, 4 205 180 och 4 298 606 och den brittiska patent- skriften 1 536 281.U.S. Patent 4,278,671 discloses 7- [2- (2-aminothiazol-1-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamide] cephalosporin derivatives of the formula 453 091 S 112m: / s C * Å °° "3 / cazna AND wherein R 2 NH is an optionally protected amino group and R 3 is hydrogen or" the residue of a nucleophilic compound ". The term" the residue of a nucleophilic compound "includes a broad definition and it is stated that R 3" may alternatively pyridinium, variously substituted pyridinium, quinolinium, picolinium and lutidinium are disclosed as quaternary ammonium groups. There is no indication that the quaternary ammonium group may be a fully saturated, nitrogen-containing heterocyclic ring system, such as is bound via its nitrogen atom and which contains an additional substituent on its nitrogen atom British Patent Specification 1,581 B54 corresponds to the aforementioned U.S. Patent Specification and has a substantially identical content. related to the aforementioned U.S. Patents but having a similar content, U.S. Patents 4,098,888, 4,203,899, 4,205,180 and 4,298,606 and British Patent Nos. 1,536,281.
Den amerikanska patentskriften 4 168 309 avslöjar cefalo- sporinderivat med førmeln 5 453 091 *ï R-C-L-NH- S C) (f / Hz-n 1 C063 C33 a O(CH2)m-ï-(CH2)nCOOH Rt vari R är fenyl, tienyl eller furyl; Ra och Rb oberoende av varandra är väte, alkyl, cykloalkyl, fenyl, naftyl, tienyl, furyl, karboxi, lakoxikarbonyl eller cyano eller Ra och Rb tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna bildar en cykloalkyliden- eller cykloalkenylidenring; m och n var- dera är 0 eller 1 så att summan av m och n är 0 eller 1; och R1, tillsammans med den kväveatom till vilken den är bunden, är brett definierad men icke kan vara bl.a. en mättad 5-ledad ring. Föreningen med formeln / \ (lclnfllrs ° cr C009 N oä-“N / G9 3 °H2~© \ ffH3 Coon o-c-coon C33 “s exemplifieras i exempel 5 däri. Den brittiska patentskriften 1 591 439 motsvarar nyssnämnda amerikanska patentskrift och har ett väsentligen identiskt innehåll. Det finns icke någon antydan i detta patent att R-substituenten kan vara 2-amino- tiazol-4-yl-gruppen eller att iminosubstituenten icke inne- 453 091 håller en karboxylgrupp.U.S. Patent 4,168,309 discloses cephalosporin derivatives having the formula 5,453,091 * (RCL-NH-SC) (f / Hz-n 1 CO63 C33 a O (CH2) m-ï- (CH2) nCOOH Rt wherein R is phenyl , thienyl or furyl; Ra and Rb independently of one another are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, phenyl, naphthyl, thienyl, furyl, carboxy, lacoxycarbonyl or cyano or Ra and Rb together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkylidene or cycloalkenylidene ring m and n are each 0 or 1 so that the sum of m and n is 0 or 1; and R 1, together with the nitrogen atom to which it is attached, is broadly defined but may not be, inter alia, a saturated The compound of the formula / \ (lcln fl lrs ° cr C009 N oä- "N / G9 3 ° H2 ~ © \ ffH3 Coon oc-coon C33" is exemplified in Example 5 therein. British Patent Specification 1,591,439 corresponds to the aforementioned U.S. Pat. There is no indication in this patent that the R substituent may be 2-aminothiazol-4-yl-g or that the imino substituent does not contain a carboxyl group.
Föreliggande uppfinning avser cefalosporinderivat med formeln N c fi RIHNÄSÄ y\oR2 / ngn I vari R1 är väte och R2 är en rak eller grenad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, allyl, 2-butenyl eller 3~butenyl eller en grupp med formeln R3__f_..R4 COOH vari R3 och R4 vardera oberoende av varandra är väte, metyl eller etyl eller R3 och R4 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är en cykloalkylidenring med 3-5 kol- atomer, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter och fysiologiskt hydrolyserbara estrar därav. Inom ramen för föreliggande upp- finning faller även solvat (inklusive hydrat) av föreningarna med formeln I liksom de tautomera formerna av föreningarna med formeln I, exempelvis 2-iminotiazolin-4-yl-formen av 2~aminotiazol-4-yl-gruppen. § Såsom visas i strukturformeln har föreningarna med formeln I “syn"- eller "Z"-konfiguration med avseende på alkoxiimino- -(eller alkenyloxiimino)-gruppen eller den karboxisubstituera- de alkoxiiminogruppen. På grund av att föreningarna är geo- metriska isomerer kan även en viss mängd av "anti"-isomeren vara närvarande. Föreliggande uppfinning innefattar förening- ar med formeln I innehållande minst 90 % av "syn"-isomeren. -l-wuumuwmm 7 455 091' Företrädesvis är föreningarna med formeln I "syn"-isomerer, som är väsentligen fria från motsvarande "anti"-isomerer.The present invention relates to cephalosporin derivatives of the formula N wherein R 1 is hydrogen and R 2 is a straight or branched alkyl group having 1-4 carbon atoms, allyl, 2-butenyl or 3-butenyl or a group of the formula R 3f. R 4 COOH wherein R 3 and R 4 are each independently hydrogen, methyl or ethyl or R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached are a cycloalkylidene ring having 3-5 carbon atoms, and non-toxic, pharmaceutically acceptable salts and physiologically hydrolysable esters thereof. Also within the scope of the present invention are solvates (including hydrates) of the compounds of formula I as well as the tautomeric forms of the compounds of formula I, for example the 2-iminothiazolin-4-yl form of the 2-aminothiazol-4-yl group. As shown in the structural formula, the compounds of formula I have the "sight" or "Z" configuration with respect to the alkoxyimino (or alkenyloxyimino) group or the carboxy-substituted alkoxyimino group. Because the compounds are geometric isomers, The present invention encompasses compounds of formula I containing at least 90% of the "syn" isomer.-1-wuumuwmm 7 455 091 'Preferably, the compounds of formula I are "syn" isomers which are substantially free of the corresponding "anti" isomers.
De farmaceutiskt godtagbara salterna av föreningarna med for- meln I innefattar de oorganiska bassalterna såsom alkali- metallsalterna (exepelvis natrium- och kaliumsalterna) och jordalkalimetallsalterna (exempelvis kalciumsalterna), ammoniumsalter, organiska bassalter (exempelvis med trietyl- amin, prokain, fenetylbensylamin, dibensyletylendiamin och andra organiska baser, som har använts inom penicillin- och cefalosporinområdet) och syraadditionssalterna (exempelvis salterna med klorvätesyra, bromvätesyra, myrsyra, salpeter- syra, svavelsyra, metansulfonsyra, fosforsyra, ättiksyra eller trifluorättiksyra) och andra syror som har använts inom penicillin- och cefalosporinomrädet. De fysiologiskt hydro- lyserbara estrarna innefattar acyloxialkylestrarna, exempel- vis (lägre)a1kanoyl(lägre)alkylestrar såsom acetoximetyl, acetoxietyl, pivaloyloximetyl och liknande. Bassalterna och estrarna kan bildas med endera av karboxylgrupperna i före- ningarna med formeln I.The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I include the inorganic base salts such as the alkali metal salts (for example the sodium and potassium salts) and the alkaline earth metal salts (for example the calcium salts), ammonium salts, organic base salts (for example with triethylamine, procainyl, phenylamine, phenylamine, phenethylamine other organic bases which have been used in the field of penicillin and cephalosporin) and the acid addition salts (for example, the salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, formic acid, nitric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid; . The physiologically hydrolyzable esters include the acyloxyalkyl esters, for example (lower) alkanoyl (lower) alkyl esters such as acetoxymethyl, acetoxyethyl, pivaloyloxymethyl and the like. The base salts and esters may be formed with either of the carboxyl groups of the compounds of formula I.
De föreningar med formeln I vari R1 är väte uppvisar hög antibakteriell aktivitet med avseende på olika Grampositiva och Gramnegativa bakterier och är användbara vid behandling av bakterieinfektioner hos djur inklusive människa. Förening- arna med formeln I kan beredas för parenteralt bruk pâ konven- tionellt sätt under användning av kända farmaceutiska bärare och excipienter och kan föreligga i enhetsdoseringsform eller i multidoseringsbehållare. Kompositionerna kan före- ligga i form av lösningar, suspensioner eller emulsioner i oljeartade eller vattenhaltiga bärare och kan innehålla konventionella dispergerings-,suspenderings- eller stabili- seringsmedel. Kompositionerna kan även föreligga i form av ett torrt pulver för rekonstituering för användning, exempel- vis med sterilt pyrogenfritt vatten. Föreningarna med formeln I kan även beredas som suppositorier under användning av 453 091 av konventionella suppositoriebaser såsom kokossmör eller andra glycerider. Föreningarna enligt föreliggande upp- finning kan också önskas administreras i kombination med andra antibiotika såsom penicilliner eller andra cefalo- sporiner.The compounds of formula I wherein R 1 is hydrogen show high antibacterial activity with respect to various Gram-positive and Gram-negative bacteria and are useful in the treatment of bacterial infections in animals including humans. The compounds of formula I may be formulated for parenteral use in a conventional manner using known pharmaceutical carriers and excipients and may be presented in unit dosage form or in multi-dose containers. The compositions may be in the form of solutions, suspensions or emulsions in oily or aqueous vehicles and may contain conventional dispersing, suspending or stabilizing agents. The compositions may also be in the form of a dry powder for reconstitution for use, for example with sterile pyrogen-free water. The compounds of formula I may also be prepared as suppositories using conventional suppository bases such as coconut butter or other glycerides. The compounds of the present invention may also be desired to be administered in combination with other antibiotics such as penicillins or other cephalosporins.
När kompositionerna föreligger i enhetsdoseringsform inne- håller de företrädesvis från ca 50 till«ca 1500 mg av den aktiva beståndsdelen med formeln I. Doseringen för behand- ling av vuxen människa är företrädesvis inom'intervallet från ca 500 till ca 5000 mg per dag, beroende på administre- ringsfrekvensen och -sättet. Vid intramuskulär eller intra- venös administrering till vuxen människa är det normalt tillräckligt med en total dosering av från ca 750 till ca 3000 mg per dag, i avdelade doser, ehuru högre dags- doser av vissa av föreningarna kan vara önskvärda när det gäller Pseudomonas-infektioner.When the compositions are in unit dosage form, they preferably contain from about 50 to about 1500 mg of the active ingredient of formula I. The dosage for the treatment of an adult human is preferably in the range of from about 500 to about 5000 mg per day, on the frequency and mode of administration. For intramuscular or intravenous administration to adults, a total dose of from about 750 to about 3000 mg per day is usually sufficient, in divided doses, although higher daily doses of some of the compounds may be desirable in the case of Pseudomonas. infections.
De föredragna föreningarna med formeln I är sådana vari R1 är väte och R2 är metyl eller etyl eller R3 och R4 vardera oberoende av varandra är väte eller metyl. I de mest före- 3 och R4 vardera dragna föreningarna är R2 metyl eller R metyl. Vid den preliminära utvärderingen av föreningarna enligt föreliggande uppfinning bestämdes minimuminhiberings- koncentrationerna (MIK) för föreningarna och för tvâ referens- föreningar (cefotaxim och ceftazidim) medelst den tvåfaldiga agarserieutspädningsmetoden under användning av Mueller-Hinton- agar med avseende på 32 stammar av testorganismer i sex grupper. De geometriska medelvärdena för de vid detta test fastställda MIK-värdena återges i tabellerna 1 och 4. 9 453 091 x I . o / \ g ons s 112 , S \ocH3 N / cnzoäcxä COOH (Cefotaxímy jämförelseföreningar) S . á-N / RZCPN/ \ 009 _ CONH COOH (Ceftazidim: jämförelseföreningar) N " com: / /4 ÅK ' I HZN s Rz á Z CEZ@NÜ 065 ua (Testföreningar) Av tabellerna framgår att samtliga testföreningar var mer aktiva än cefotaxim med avseende på (G)~II och (G)-III- grupperna av testorganismer, varvid den synnerligen före- dragna föreningen Ia var anmärkningsvärt mera aktiv. Samt- liga testföreningar var mera aktiva än ceftazidim med avseende på (G+)-Ia och (G+)-Ib-grupperna av testorganismer, varvid den mest föredragna föreningen Ia var anmärkningsvärt aktivare än ceftazidim med avseende på samtliga grupper av testorga- I nismer med undantag av (G-)-III, som var något mera känslig för ceftazidim.The preferred compounds of formula I are those wherein R 1 is hydrogen and R 2 is methyl or ethyl or R 3 and R 4 are each independently hydrogen or methyl. In the most preferred 3 and R 4 preferred compounds, R 2 is methyl or R is methyl. In the preliminary evaluation of the compounds of the present invention, the minimum inhibitory concentrations (MIC) for the compounds and for two reference compounds (cefotaxime and ceftazidime) were determined by the dual agar series dilution method using Mueller-Hinton agar for 32 strains of test organisms in six groups. The geometric mean values of the MIK values determined in this test are given in Tables 1 and 4. 9 453 091 x I. o / \ g ons s 112, S \ ocH3 N / cnzoäcxä COOH (Cefotaxímy comparison compounds) S. á-N / RZCPN / \ 009 _ CONH COOH (Ceftazidime: comparative compounds) N "com: / / 4 ÅK 'I HZN s Rz á Z CEZ @ NÜ 065 ua (Test compounds) The tables show that all test compounds were more active than cefotaxime with respect to the (G) -II and (G) -III- groups of test organisms, the particularly preferred compound Ia being remarkably more active, all test compounds being more active than ceftazidime with respect to (G +) - Ia and The (G +) - Ib groups of test organisms, with the most preferred compound Ia being remarkably more active than ceftazidime with respect to all groups of test organisms except (G -) - III, which were slightly more sensitive to ceftazidime.
Absorptionen av den mest föredragna föreningen Ia och av referensföreningarna (cefotaxim och ceftazidim) Pestämdes på möss efter en enda intramuskulär injektion av testföreningen (upplöst i p.1M fosfatbuffert; pH 7) vid en dosering av 453 091 10 20 mg/kg. Blodprover uttogs från ögonhâlan i hepariniserade kapillärrör och analyserades i Mueller-Hinton-medium under användning av Morganella Morganii A 9695 som testorganism.The absorption of the most preferred compound Ia and of the reference compounds (cefotaxime and ceftazidime) was pestered on mice after a single intramuscular injection of the test compound (dissolved in p.1M phosphate buffer; pH 7) at a dose of 453 091 10 mg / kg. Blood samples were taken from the eye socket of heparinized capillary tubes and analyzed in Mueller-Hinton medium using Morganella Morganii A 9695 as a test organism.
Blodnivåerna vid olika tidsintervall, halveringstiderna (tå) och ytorna under kurvan (AUC) återges i tabell 2.The blood levels at different time intervals, the half-lives (toe) and the areas under the curve (AUC) are given in Table 2.
Provningar utfördes även för att identifiera organismer, som var beständiga mot den föredragna föreningen Ia, cefotaxim och ceftazidim. MIK-värdena för dessa tre föreningar med av- seende på 240 stammar av Enterobactericeae bestämdes i Mueller-Hinton-medium och ett MIK-värde lika med eller större än 8 för minst en av testföreningarna fastställdes godtyck- ligt som ett värde som indikerade en resistent organism.Tests were also performed to identify organisms that were resistant to the preferred compound Ia, cefotaxime and ceftazidime. The MIK values of these three compounds with respect to 240 strains of Enterobactericeae were determined in Mueller-Hinton medium and a MIK value equal to or greater than 8 for at least one of the test compounds was arbitrarily determined as a value indicating a resistant organism.
Av de 240 stammarna befanns 27 vara resistenta mot åtminstone en av testföreningarna. Resultaten, som visar 3 organismer resistenta mot förening Ia, 15 organismer resistenta mot ceftazidim och 18 organismer resistenta mot cefotaxim åter- ges i tabell 3. 453 091 ll xmwhßw Eww Hßw wUHW>HwUmE Amv Aumäëmum wv mwocflmsuwm .mm u HHH|^|wv _HmEEmMm Nv wcwommuumfi .Hmm S00 .umëämum Nv mmomoflo .vem _AEmum rv Hflcmmuoä .um u HH|A|Ov fHmšEmßm mv ÜMflCOEDNCAw .HM S00 »HNEEMUW mv HHOU .W UCUQMHWNHIGAQOHMMÜU n QHIAIUV AHNEEMMW Nv mfiHflQßHfiE .HQ S00 »Eflßm vv UNflEO-:DUGQ .HX .AHÜEEMUw Nv .wHOU .W .WMHWCWÅICHMOHMMMU u MHIAIOV Aumñämum mv wnwnøm .w u:mvwfiwwH|GHflflfl0flnwm H QH|Å+Ov 1 Aumäšmum mv mswußm .m mfiflmflmxicflfiflfiufldmm N mH|_+wv l 6 b .a T w.~ @.~ >_F o>o.o Nfi P_m .mvefl@«~m»wwu NN «.« mm_o mflo.o ~.~ ø_H Amvaflxmuowwu MH «.~ H.H mm.o w.~ w_H Hwflfimuwm knfi FP ~.m m_H mm.o w.m «.H H>moumomfl"~m “UH w.m o.» -_o >wo.o P_m «_H Hæpwaumm NQH w.~ mm.o ~f_o m~o.o P.~ ~_P Hæuwauwm “MH .wv vw, _@v Am. Am. .»masm»w mv mafinwuwm HHH|^|wv HH|.|wv nH|.|wv mH«^|w. nH1^+wv mH\.+ov AHE\Dw\v vmHÉ .Hßw UUHWIÃHQUOE MMMHMQQEONU 12 . 453 091 Mßwumm mun Hßu wUHm>HmUwE fivv xmmhmu « An. xmmnmw m>u www w©Hm>H0øwE Amy æ_m« ß- æ.o¿ w.v ß.æ m.w~ w.æ« m.FN Aovëflufiumumwu m.«» mf N.P w.« f~m mf m.mP w.>N An.EflxmuOmwU mä. C m5? q wá mi? ïï ÉQN AEHWÉEHNM :B om om mv om om ofi Å E Ed .m %fi%% wcflumuumflfififiwm umumw Hmuncflä H \ .w % 1 . V mcflcmuwm und mn Afläxm V Hww>flcøofim .mx\mE oww. mmßâ Hfifiu ucflumuumflcflñwm Hwflsxwøämnwcfl Hmuwm Hwm>flcu0Hm N fiflwnmü 453 091 13 Tabell 3 Resistens (MIK = ¿Qßg/ml) mot en eller flera testföreningar bland 240 stammar av Enterobacteriaceae i Mueller-Hinton- h medium Antal Geometriskt medelvärde MIK organism stammar (ßg/ml) Ia Ceftazidim Cefotaxim Escherichia coli 1 0,25 32 8 Escherichia coli 1 4 0,5 8 Klebsiella pneumoniae 1 2 16 0,13 Enterobacter aerogenes 3 0,25 32 13 Enterobacter aerogenes 1 4 8 32 Enterobacter cloacae 1 0,13 4 8 Enterobacter cloacae 3 0,5 40 50 Enterobacter cloacae 3 1,6 >63 >63 Enterobacter cloacae 1 >32 >63 >63 Citrobacter freundii 2 0,35 45 32 Citrobacter species 1 0,03 >63 32 Proteus vulgaris 1 0,06 8 8 Morganella morganii 1 0,06 32 32 Serratia marcescens 1 1 1 16 453 Û91 Tabell 3 - forts. 14 Antal Geometriskt medelvärde MIK organism stammar (#9/ml) Ia Ceftazidim Cefotaxim Serratia marcescens 1 2 8 16 Serratia marcescens 2 2,8 2 11 Serratia marcescens 1 4 8 63 Serratia marcescens 1 8 16 8 Serratia marcescens 1 32 >63 >63 Totalt antal resistenta stammar 27 3 15 18 15 S Nífi com: l/ 14 \ t» ”z” s f? / en -N :e Y Ocça 2 . ~ H oou 3 (Testförening) ï-läsšli '_.Of the 240 strains, 27 were found to be resistant to at least one of the test compounds. The results, which show 3 organisms resistant to compound Ia, 15 organisms resistant to ceftazidime and 18 organisms resistant to cefotaxime are shown in Table 3. 453 091 ll xmwhßw Eww Hßw wUHW> HwUmE Amv Aumäëmum wv mwoc fl msuwm .mm u HvH | _HmEEmMm Nv wcwommuum fi .Hmm S00 .umëämum Nv mmomo fl o .vem _AEmum rv H fl cmmuoä .um u HH | A | Ov fHmšEmßm mv um al COEDNCAw .HM S00 »HNEEMUW mv HHOU .W UCUQMHWNHIGAQOHMMÜU n QHIAIUV AHNEEMMW Nv m f H f QßH f E .HQ S00» E fl SSM VV UN al EO: DUGQ .HX .AHÜEEMUw Nv .wHOU .W .WMHWCWÅICHMOHMMMU u MHIAIOV Aumñämum mv wnwnøm .wu: mvw fi wwH | GH flflfl0fl nwm H QH | Å + Ov 1 Aumäšmum mv mx mx m ic m. ~ @. ~> _F o> oo N fi P_m .mve fl @ «~ m» wwu NN «.« Mm_o m fl o.o ~. ~ Ø_H Amva fl xmuowwu MH «. ~ HH mm.o w. ~ W_H Hw flfi muwm kn fi FP ~ .m m_H mm.o wm «.HH> moumom fl" ~ m "UH wm o." -_o> wo.o P_m «_H Hæpwaumm NQH w. ~ mm.o ~ f_o m ~ oo P. ~ ~ _P Hæuwauwm“ MH .wv vw, _ @ v Am. Am.. »masm» w mv ma fi nwuwm HHH | ^ | wv HH |. | wv nH |. | wv mH «^ | w. nH1 ^ + wv mH \. + ov AHE \ Dw \ v vmHÉ .Hßw UUHWIÃHQUOE MMMHMQQEONU 12. «An. Xmmnmw m> u www w © Hm> H0øwE Amy æ_m« ß- æ.o¿ wv ß.æ mw ~ w.æ «m.FN Aovë fl u fi umumwu m.« »Mf NP w.« F ~ m mf m .mP w.> N An.E fl xmuOmwU mä. C m5? q wá mi? ïï ÉQN AEHWÉEHNM: B om om mv om om o fi Å E Ed .m% fi %% wc fl umuum flfififi wm umumw Hmunc fl ä H \ .w% 1. V mc fl cmw. und mn A fl äxm V Hww> fl cøo fi m .mx \ mE oww. mmßâ H fifi u uc fl umuum fl c fl ñwm Hw fl sxwøämnwc fl Hmuwm Hwm> fl cu0Hm N fifl wnmü 453 091 13 table / m Table / Res. Hinton- h medium Number Geometric mean MIK organism strains (ßg / ml) Ia Ceftazidime Cefotaxime Escherichia coli 1 0.25 32 8 Escherichia coli 1 4 0.5 8 Klebsiella pneumoniae 1 2 16 0.13 Enterobacter aerogenes 3 0.25 32 13 Enterobacter aerogenes 1 4 8 3 2 Enterobacter cloacae 1 0.13 4 8 Enterobacter cloacae 3 0.5 40 50 Enterobacter cloacae 3 1.6> 63> 63 Enterobacter cloacae 1> 32> 63> 63 Citrobacter freundii 2 0.35 45 32 Citrobacter species 1 0.03 > 63 32 Proteus vulgaris 1 0.06 8 8 Morganella morganii 1 0.06 32 32 Serratia marcescens 1 1 1 16 453 Û91 Table 3 - cont. 14 Number Geometric mean MIK organism strains (# 9 / ml) Ia Ceftazidime Cefotaxime Serratia marcescens 1 2 8 16 Serratia marcescens 2 2.8 2 11 Serratia marcescens 1 4 8 63 Serratia marcescens 1 8 16 8 Serratia marcescens 1 32> 63> 63 Total number of resistant strains 27 3 15 18 15 S Ní fi com: l / 14 \ t »” z ”sf? / en -N: e Y Ocça 2. ~ H oou 3 (Testförening) ï-lesašli '_.
Geometriskt medelvärde för MIK Qæg/ml) Förening Test- organismer Förening Ie Cefotaxim(a) Ceftazidim(a) (G+)-Ia (5 stammar) _ 14 1,0 5,1 (G+)-Ib (5) 33 2,2 12 (G-)-Ia (5) 0,066 0,015 0,070 (G-)-Ib (6) 0,79 0,35 1,7 (G-)-II (5) 1,2 4,1 2,6 (G-)-III (6) 4,0 22 , 1,8 (G+)-Ia : Penicillin-känslig S. aureus (5 stammar) (G+)-Ib : Penicillin-resistent S. aureus (5 stammar) (G-)-Ia : Cefalotin-känslig E. coli (2 stammar), Kl. pneumoniae (1 stam) och Pr. mirabilis (2 stammar) (G-)-Ib : Cefalotin-resistent E. coli (3 stammar) och Kl. pneumoniae (3 stammar) (G-)-II : Pr. Morgani (1 stam), Ent. cloacae (2 stammar) och Ser. Marcescens (2 stammar) (G-)-III : Ps. aeruginosa (6 stammar) (a) Medelvärde för fem försök 453 091 16 Det framgår att föreningen Ie var mera aktiv än cefotaxim med avseende pâ (G-)-II-gruppen av testorganismer och avse- värt mera aktiv än cefotaxim med avseende på (G-)-III-gruppen av testorganismer (Ps. aeruginosa). Den var mera aktiv än ceftazidim med avseende på samtliga grupper av Gram-negativa testorganismer med undantag av (G-)-III (Ps. aeruginosa), som var något känsligare för ceftazidim.Geometric mean of MIK Qæg / ml) Compound Test organisms Compound Ie Cefotaxime (a) Ceftazidime (a) (G +) - Ia (5 strains) _ 14 1.0 5.1 (G +) - Ib (5) 33 2, 2 12 (G -) - Ia (5) 0.066 0.015 0.070 (G -) - Ib (6) 0.79 0.35 1.7 (G -) - II (5) 1.2 4.1 2.6 (G -) - III (6) 4.0 22, 1.8 (G +) - Ia: Penicillin-sensitive S. aureus (5 strains) (G +) - Ib: Penicillin-resistant S. aureus (5 strains) ( G -) - Ia: Cephalothin-sensitive E. coli (2 strains), Kl. pneumoniae (1 strain) and Pr. mirabilis (2 strains) (G -) - Ib: Cephalotin-resistant E. coli (3 strains) and Kl. pneumoniae (3 strains) (G -) - II: Pr. Morgani (1 strain), Ent. cloacae (2 strains) and Ser. Marcescens (2 tribes) (G -) - III: Ps. aeruginosa (6 strains) (a) Mean of five trials 453 091 16 It appears that compound Ie was more active than cefotaxime with respect to the (G -) - II group of test organisms and significantly more active than cefotaxime with respect to ( G -) - III group of test organisms (Ps. Aeruginosa). It was more active than ceftazidime with respect to all groups of Gram-negative test organisms with the exception of (G -) - III (Ps. Aeruginosa), which was slightly more sensitive to ceftazidime.
Enligt en annan aspekt avser föreliggande uppfinning för- faranden för framställning av föreningarna med formeln I.In another aspect, the present invention relates to processes for the preparation of the compounds of formula I.
Det finns två huvudmetoder för omvandling av en lättillgäng- lig utgångscefalosporin till en annan cefalosporin med andra substituenter i 7- och 3-ställningarna. Man kan först av- lägsna 7-substituenten och ersätta den med den önskade 7-sub- *stituenten och därefter införa den önskade 3-substítuenten.There are two main methods for converting one readily available starting cephalosporin to another cephalosporin with other substituents in the 7th and 3rd positions. One can first remove the 7-substituent and replace it with the desired 7-substituent and then introduce the desired 3-substituent.
Alternativt inför man först den önskade 3-substituenten och ersätter därefter 7-substituenten. Föreningarna med formeln I kan framställas medelst endera förfarandet och båda faller inom ramen för föreliggande uppfinning men det är föredraget att införa den önskade 7-substituenten först och därefter in- föra den önskade 3-substituenten. Det föredragna förfarandet återges i reaktionsschema 1 nedan, medan det alternativa för- farandet visas i reaktionschema 2 nedan. Förkortningen "Tr" avser trityl(trifenylmetyl)-gruppen, som är en föredragen aminoskyddande grupp. Förkortningen "Ph" avser fenylgruppen. således betecknar -CH(Ph)2 benzhydrylgruppen, som är en före- dragen carboxylskyddande grupp. Reaktionsschema 3 och 4 nedan visar framställningen av förening (Ie) vari R1 är väte och R3 och RÅ vardera är metyl. 453 091 17 Reaktionsschema 1 N --cooc n ' 2 5 M1 H :mm H , S I. v n --cooc H 2 s / n: 'nam/QS KR: on' TIHN IV s n2N\__1/ v Cy-'N / cxzcl COOCH(P}1)2 ' 'rræmls>E\0R2 453 091 CONIí 18 /s VI (f-'N / cxazcl CODC!! (Ph) 2 NaI VII ”w” 2- avblockering -\/ I com: ä) ® f” C; z? 453 091 19 Reaktionsschema 2 s Phca2coNn1--T" VIII óâ-- ,// CHZOH coocn(Ph)2 PCls pyrídin \L Phcnzconfl IX * ,/' nzcl coocH(Ph)2 Naï \/ U ¶ s Phcn2coNn---T// X ¿å"" ff' H21 C00CH(Ph)2 I ¿3c-N§::] * 455 Û91 s zo rhcazcouuT-i/ ß XI J / C112- oocnmflz XHB deacylering I s i .Alternatively, first introduce the desired 3-substituent and then replace the 7-substituent. The compounds of formula I may be prepared by either process and both fall within the scope of the present invention, but it is preferred to introduce the desired 7-substituent first and then introduce the desired 3-substituent. The preferred procedure is set forth in Reaction Scheme 1 below, while the alternative procedure is shown in Reaction Scheme 2 below. The abbreviation "Tr" refers to the trityl (triphenylmethyl) group, which is a preferred amino protecting group. The abbreviation "Ph" refers to the phenyl group. thus -CH (Ph) 2 represents the benzhydryl group, which is a preferred carboxyl protecting group. Reaction Schemes 3 and 4 below show the preparation of compound (Ie) wherein R 1 is hydrogen and R 3 and RA are each methyl. 453 091 17 Reaction scheme 1 N --cooc n '2 5 M1 H: mm H, S I. vn --cooc H 2 s / n:' nam / QS KR: on 'TIHN IV s n2N \ __ 1 / v Cy- 'N / cxzcl COOCH (P} 1) 2' 'rræmls> E \ 0R2 453 091 CONIí 18 / s VI (f-'N / cxazcl CODC !! (Ph) 2 NaI VII ”w” 2- avblockering - \ / I com: ä) ® f ”C; z? 453 091 19 Reaction Scheme 2 s Phca2coNn1 - T "VIII óâ--, // CHZOH coocn (Ph) 2 PCls pyridine \ L Phcnzcon fl IX *, / 'nzcl coocH (Ph) 2 Naï \ / U ¶ s Phcn2coNn --- T // X ¿å "" ff 'H21 C00CH (Ph) 2 I ¿3c-N§ ::] * 455 Û91 s zo rhcazcouuT-i / ß XI J / C112- oocnm fl z XHB deacylation I si.
Hzhï-T p _ .Hzhï-T p _.
CB XII (f / cn2-- oocu (Ph) 2 H3 Iv Qfb oocn (Ph) 2 s N \ coNu-----\/ Å g __ . XIII Tran s 122 g / C.H2 Q àvblockering 7 \ ä comxí~ I Ian/Ås: \on2 <4 agg 453 091 Hzfgj 21 Reaktionsschema 3 / cuzcl coocntmflz HBCÉCI-Xa ooc(cu3)3 IIIa' V dicyklohexyl- 1) bisfizrimetyl- karbodiimid (Dcc) silyhacetamid (BSA) 2) V 2) nn' + Pcls s . --: com: Å N VB. 'rrxm S / Hzcl u3c cx3 coocxumnz ooc(cH3)3 NaI S 22 453 :MÄÅÉ CONH 2 | m ...N J/I S CHZI 3 TrHN Hsc en coocxurrnz ooc (C113) 3 H3c-NÜ \/ u S . ~-;~,=f---°°~H -f ß Tum/Q s :o á / cflz-ÉB VH* ' I fl3cïcn3 Coocn (Ph) 2 O0C(CH3)3 cx3 avblockering s N Ü com; 1/ HZN s Å 32"" G» \ H3C%CH3 C00 coøH C113 Reaktionsschema 4 S PhCH2CONH- VIII Åfi / cuzou COOCH(Ph)2 pyrídin 23 4 5 3 Ü 9 1 s .CB XII (f / cn2-- oocu (Ph) 2 H3 Iv Qfb oocn (Ph) 2 s N \ coNu ----- \ / Å g __. XIII Tran s 122 g / C.H2 Q avblockering 7 \ ä comxí ~ I Ian / Ås: \ on2 <4 agg 453 091 Hzfgj 21 Reaction Scheme 3 / cuzcl coocntm fl z HBCÉCI-Xa ooc (cu3) 3 IIIa 'V dicyclohexyl- 1) bis fi zrimethyl- carbodiimide (Dcc) Silyhacetamide ) nn '+ Pcls s. -: com: Å N VB. 'rrxm S / Hzcl u3c cx3 coocxumnz ooc (cH3) 3 NaI S 22 453: MÄÅÉ CONH 2 | m ... N J / I S CHZI 3 TrHN Hsc and coocxurrnz ooc (C113) 3 H3c-NÜ \ / u S. ~ -; ~, = f --- °° ~ H -f ß Tum / Q s: o á / c fl z-ÉB VH * 'I fl3 cïcn3 Coocn (Ph) 2 O0C (CH3) 3 cx3 avblockering s N Ü com; 1 / HZN s Å 32 "" G »\ H3C% CH3 C00 coøH C113 Reaction scheme 4 S PhCH2CONH- VIII Å fi / cuzou COOCH (Ph) 2 pyridine 23 4 5 3 Ü 9 1 s.
Pncxazcona--T/ IX J* / azel coocH (Ph) 2 NaI L _ ¶ s Phczxzcoma- X a? / H21 coocfl (Pmz HBC-NÜ s .^ Phcnzconfl-l-I/ IQ XI G9 á / C112- ,-- ». oocu (Ph) 2 Xx 3 deacylering '_ 455 091 Trmv/àïñí cow yra-l / cHš-æíššï VIIa Ha 24 s nå* I le xn (9 J / fuzz-_- OOC1*1(Ph)2 H3 IIIa' ncc /S S i OOCPKPh) H3C CHB 2\ Åooc (C143) 3 c avblockering S N E CONB f Ia A3 -~ / “få HZN S Å 2 H3C CH3 C009 \ _ coon en: 453 091' 25 Ehuru ovan angivna reaktionsscheman visar föredragna flerstegs- förfaranden för framställning av föreningarna med formeln I torde inses att andra utgângsmaterial och förfaranden kan an- vändas för framställning av de mellanprodukter som används i nyckelsteget av varje reaktionsschema. Således är nyckel- steget i reaktionsschema 1 omsättningen av förening VII med N-metylpyrrolidin. Förening VII kan i sig framställas medelst andra förfaranden. Likaledes är nyckelsteget i reaktionsschema 2 acyleringen av förening XII med förening IV. Både förening- arna XII och IV kan framställas medelst andra förfaranden.Pncxazcona - T / IX J * / azel coocH (Ph) 2 NaI L _ ¶ s Phczxzcoma- X a? / H21 cooc fl (Pmz HBC-NÜ s. ^ Phcnzcon fl- lI / IQ XI G9 á / C112-, - ». Oocu (Ph) 2 Xx 3 deacylering '_ 455 091 Trmv / àïñí cow yra-l / cHš-æíššï VIIa Ha 24 s nå * I le xn (9 J / fuzz -_- OOC1 * 1 (Ph) 2 H3 IIIa 'ncc / SS i OOCPKPh) H3C CHB 2 \ Åooc (C143) 3 c avblockering SNE CONB f Ia A3 - Although the above reaction schemes show preferred multi-step processes for the preparation of the compounds of formula I, it will be appreciated that other starting materials and processes may be used for the preparation of the formula I: H3N CH 2 CO 3 en: 453 091 '25 Thus, the key step in Reaction Scheme 1 is the reaction of compound VII with N-methylpyrrolidine. Compound VII itself can be prepared by other methods. Likewise, the key step in reaction scheme 2 is the acylation of compound XII with compound IV. Both compounds XII and IV can be prepared by other methods.
Nyckelsteget i reaktionsschema 3 är omsättningen av förening VIa med N-metylpyrrolidin. Förening VIa kan själv framställas medelst andra förfaranden. Likaledes är nyckelsteget i reak- tionsschema 4 acyleringen av förening XII med förening IIIa'.The key step in Reaction Scheme 3 is the reaction of compound VIa with N-methylpyrrolidine. Compound VIa can be prepared by other methods itself. Likewise, the key step in Reaction Scheme 4 is the acylation of compound XII with compound IIIa '.
Både föreningarna XII och IIIa' kan framställas medelst andra förfaranden.Both compounds XII and IIIa 'can be prepared by other methods.
Allmänt framställer man således föreningar med formeln n c ä m; /s :än/Q så :I\OR2 j""'xll\'g\ngn I con 4 vari R2 är en rak- eller grenkedjig alkylgrupp med 1-4 kol- atomer, allyl, 2-butenyl eller 3-butenyl eller är en grupp med formeln COOH 453 091 26 vari R3 och R4 vardera oberoende av varandra är väte, metyl eller etyl eller R3 och R4 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är en cykloalkylidenring med 3-5 kolatomer, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, fysiologiskt hydrolyserbara estrar och solvat därav, genom att man omsätter en förening med formeln O nzun/äsß 110112 ä S NH Ä XIV l/f HZI coosl vari R2 har ovan angivna betydelse, B1 är en konventionell karboxylskyddande grupp och B2 är en konventionell amino- skyddande grupp, med N-metylpyrrolidin för framställning av en förening med formeln fïênçï; @ s OR: :az-n coosl Å 3 och därefter avlägsnar samtliga skyddsgrupper på konventionellt sätt, eller omsätter en förening med formeln o s 7 \ íü m1- __ BZHNÅS J* / H I nva 2 X3' '34 coosl 3 COOB 453 091 27 vari R3 och R4 har ovan angivna betydelser, B1 och B3 är konventionella karboxylskyddande grupper och B2 är en kon- ventionell aminoskyddande grupp, med N-metylpyrrolidin för framställning av en förening med formeln XVa N C B H 5 _ Ra- -RÅ ïooßa och därefter avlägsnas samtliga skyddsgrupper på konventionellt sätt. ä *f Reaktionen utförs i ett vattenfritt organiskt lösningsmedel såsom metylenklorid, kloroform, etyleter, hexan, etylacetat, tetrahydrofuran, acetonitrü.och liknande eller i blandningar av dylika lösningsmedel. Reaktionen utförs lämpligen vid en temperatur från ca -10OC till ca +50°C, det är normalt före- draget att utföra reaktionen vid rumstemperatur. Minst en mol N-metylpyrrolidin bör användas per mol av föreningen XIV eller XIVa; det är normalt föredraget att använda från ca 50% till 100% överskott av N-metylpyrrolidin.Thus, compounds of the formula n c ä m are generally prepared; wherein R 4 is a straight or branched chain alkyl group having 1-4 carbon atoms, allyl, 2-butenyl or 3-butenyl or is a group of the formula COOH wherein R 3 and R 4 are each independently hydrogen, methyl or ethyl or R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached are a cycloalkylidene ring having 3-5 carbon atoms, and non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, physiologically hydrolysable esters and solvates thereof, by reacting a compound of the formula O nzun / äsß 110112 ä S NH Ä XIV l / f HZI coosl wherein R 2 is as defined above, B 1 is a conventional carboxyl protecting group and B2 is a conventional amino-protecting group, with N-methylpyrrolidine to prepare a compound of the formula fïênçï; @ s OR:: az-n coosl Å 3 and thereafter remove all protecting groups in a conventional manner, or react a compound of the formula os 7 \ íü m1- __ BZHNÅS J * / HI nva 2 X3 ''34 coosl 3 COOB 453 091 27 wherein R 3 and R 4 have the meanings given above, B 1 and B 3 are conventional carboxyl protecting groups and B2 is a conventional amino protecting group, with N-methylpyrrolidine to prepare a compound of formula XVa NCBH 5 - Ra- -RÅ ïooßa and then all are removed protection groups in a conventional way. The reaction is carried out in an anhydrous organic solvent such as methylene chloride, chloroform, ethyl ether, hexane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like or in mixtures of such solvents. The reaction is suitably carried out at a temperature of from about -10 ° C to about + 50 ° C, it is normally preferred to carry out the reaction at room temperature. At least one mole of N-methylpyrrolidine should be used per mole of compound XIV or XIVa; it is normally preferred to use from about 50% to 100% excess of N-methylpyrrolidine.
Karboxylskyddande grupper, som är lämpliga för användning som B1 och B vid ovan angivna reaktion, är välkända för fackmannen och innefattar aralkylgrupper såsom bensyl, p-metoxibensyl, p-nitrobensyl och difenylmetyl (benshydryl); alkylgrupper såsom t-butyl; haloalkylgrupper såsom 2,2,2-tri- kloretyl och andra karboxylskyddande grupper, som beskrivs i litteraturen, exempelvis i brittiska patentskriften 1 399 086. Det är föredraget att använda karboxylskyddande grupper, som lätt avlägsnas genom behandling med syra.Carboxyl protecting groups suitable for use as B1 and B in the above reaction are well known to those skilled in the art and include aralkyl groups such as benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl and diphenylmethyl (benzhydryl); alkyl groups such as t-butyl; haloalkyl groups such as 2,2,2-trichlorethyl and other carboxyl protecting groups described in the literature, for example in British Patent Specification 1 399 086. It is preferred to use carboxyl protecting groups which are easily removed by treatment with acid.
Speciellt föredragna karboxylskyddande grupper är benshydryl- och t-butyl-grupperna. 455 091 28 Aminoskyddande grupper, som är lämpliga för användning som B2, är även välkända inom tekniken och innefattar tritylgruppen och acylgrupper såsom kloracetyl. Aminoskyddsgrupper, som lätt avlägsnas genom behandling med syra, exempelvis trityl- gruppen, föredrages.Particularly preferred carboxyl protecting groups are the benzhydryl and t-butyl groups. Amino protecting groups suitable for use as B2 are also well known in the art and include the trityl group and acyl groups such as chloroacetyl. Amino protecting groups which are easily removed by treatment with acid, for example the trityl group, are preferred.
Föreliggande uppfinning avser nu ett förfarande för fram- ställning av föreningar med formeln vari R2 är en rak- eller grenkjedjig alkylgrupp innehållande 1-4 kolatomer, allyl, 2-butenyl eller 3-butenyl eller är en grupp med formeln coon vari R3 och R4 vardera oberoende av varandra är väte, metyl eller etyl eller R3 och R4 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är en cykloalkylidenring innehållande 3-5 kolatomer, och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter, fysiologiskt hydrolyserbara estrar och solvat därav, vilket förfarande innebär att man acylerar en förening med formeln 453 091 29 I XVI áffl / “gg COOB1 óí eller ett N-ellylderlvet därav, vel-l H1 är väte eller en konventionell karboxylskyddande grupp, med ett acylerande derivat av en syra med formeln XVII vari B2 är en konventionell aminoskyddande grupp och R2 har C-COOH l R2 ovan angivna betydelse, för framställning av en förening med formeln c--Ü--NH1 5) Bzw/åï ko* / nzqn xv 1 eooß H3 och därefter avlägsnas samtliga skyddsgrupper, eller acylerar förening XVI eller ett N-silylderivat därav med ett acylerande derivat av en syra med formeln R3_¿_R4 XVIIa 453 091 30 vari B2 är en konventionell aminoskyddande grupp, B3 är en konventionell karboxylskyddande grupp R3 och R4 vardera obe- roende av varandra är väte, metyl eller etyl eller R3 och R4 tillsammans med den kolatom till vilken de är bundna är en cykloalkenylidenring med 3-5 kolatomer, för framställning av en förening med formeln o N _ +P--- S Ä \ ä m; lä B21! _/\ \0 __” / H -N xva s ' 2 113-0-24 cooßl J] 3 COOB3 och därefter avlägsnas samtliga skyddsgrupper.The present invention now relates to a process for the preparation of compounds of the formula wherein R 2 is a straight or branched chain alkyl group containing 1-4 carbon atoms, allyl, 2-butenyl or 3-butenyl or is a group of the formula coon wherein R 3 and R 4 are each independently, hydrogen, methyl or ethyl or R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached are a cycloalkylidene ring containing 3-5 carbon atoms, and non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, physiologically hydrolysable esters and solvates thereof, which process comprises acylates a compound of formula 453 091 29 I XVI áf “/„ gg COOB1 ói or an N-ellyderlvite thereof, well-1 H1 is hydrogen or a conventional carboxyl protecting group, with an acylating derivative of an acid of formula XVII wherein B2 is a conventional amino-protecting group and R 2 have the meaning C-COOH 1 R2 above, for the preparation of a compound of the formula c - Ü - NH1 5) Bzw / åï ko * / nzqn xv 1 eooß H3 and then remove all protecting groups, or acylating compound XVI or an N-silyl derivative thereof with an acylating derivative of an acid of formula R 3 XVIIa 453 091 wherein B2 is a conventional amino protecting group, B3 is a conventional carboxyl protecting group R 3 and R 4 each independently of each other are hydrogen, methyl or ethyl or R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached is a cycloalkenylidene ring having 3-5 carbon atoms, for the preparation of a compound of the formula o N - + P --- S Ä \ ä m ; lä B21! _ / \ \ 0 __ ”/ H -N xva s' 2 113-0-24 cooßl J] 3 COOB3 and then all protecting groups are removed.
Det acylerande derivatet av syran med formeln XVII eller XVIIa innefattar syrahaliderna (och i synnerhet syrakloriden), blandsyraanhydrider (såsom syraanhydrider bildade med pivalin- syra eller ett haloformiat såsom etylklorformiat) och aktive- rade estrar (såsom de som kan bildas med N-hydroxibenstriazol i närvaro av ett kondensationsmedel såsom dicyklohexylkarbodi- imid). Acyleringen kan även utföras genom användning av den fria syran med formeln XVII eller XVIIa i närvaro av ett kon- densationsmedel såsom dicyklohexylkarbodiimid, karhonyldi- imidazol eller ett isoxazoliumsalt. I föreliggande sammanhang innefattar uttrycket "acylerande derivat" av syran med formeln XVII eller XVIIa den fria syran själv i närvaro av ett kon- densationsmedel såsom beskrivits ovan. Det föredragna acylerande derivatet av syran med formeln XVII eller XVIIa är syraklori- den, som företrädesvis används i närvaro av ett syrabindande medel (och i synnerhet ett syrabindande medel i form av en tertiär amin såsom trietylamin, dimetylanilin eller pyridin.The acylating derivative of the acid of formula XVII or XVIIa includes the acid halides (and in particular the acid chloride), mixed acid anhydrides (such as acid anhydrides formed with pivalic acid or a haloformate such as ethyl chloroformate) and activated esters (such as those which can be formed with N-hydroxybenzriaz presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide). The acylation can also be carried out using the free acid of formula XVII or XVIIa in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, carhonyldiimidazole or an isoxazolium salt. In the present context, the term "acylating derivative" of the acid of formula XVII or XVIIa includes the free acid itself in the presence of a condensing agent as described above. The preferred acylating derivative of the acid of formula XVII or XVIIa is the acid chloride, which is preferably used in the presence of an acid-binding agent (and in particular an acid-binding agent in the form of a tertiary amine such as triethylamine, dimethylaniline or pyridine.
När acyleringen utförs med en syrahalid är det möjligt att utnyttja ett vattenhaltígt reaktionsmedium men ett vatten- 455 091 31 fritt medium föredras. När syraanhydrider, aktiverade estrar eller den fria syran i närvaro av ett kondensationsmedel an- vänds för acyleringen bör reaktionsmediumet vara vattenfritt.When the acylation is carried out with an acid halide, it is possible to use an aqueous reaction medium, but an anhydrous medium is preferred. When acid anhydrides, activated esters or the free acid in the presence of a condensing agent are used for the acylation, the reaction medium should be anhydrous.
Speciellt föredragna lösningsmedel för acyleringsreaktionen är halogenerade kolväten såsom metylenklorid och kloroform, men tertiära amider såsom dimetylacetamid eller dimetylform- amid kan användas liksom andra konventionella lösningsmedel såsom tetrahydrofuran, acetonitril och liknande.Particularly preferred solvents for the acylation reaction are halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, but tertiary amides such as dimethylacetamide or dimethylformamide can be used as well as other conventional solvents such as tetrahydrofuran, acetonitrile and the like.
Acyleringsreaktionen kan utföras vid en temperatur från ca -50°C till ca +50°C. Den utförs emellertid företrädesvis vid eller under rumstemperatur och i synnerhet från ca ~30°C till ca OOC. Det är vanligen föredraget att acylera föreningen med formeln XVI med en ungefärligen stökiometrisk mängd av acyle- ringsmedlet med formeln XVII eller XVIIa ehuru ett litet över- skott (exempelvis 5-25%) av acyleringsmedlet kan användas.The acylation reaction can be carried out at a temperature from about -50 ° C to about + 50 ° C. However, it is preferably carried out at or below room temperature and in particular from about ~ 30 ° C to about 0 ° C. It is generally preferred to acylate the compound of formula XVI with an approximately stoichiometric amount of the acylating agent of formula XVII or XVIIa although a slight excess (eg 5-25%) of the acylating agent may be used.
Det är föredraget att föreningen med formeln XVI acyleras i form av sitt N-silylderivat (då man använder ett vattenfritt reaktionsmedium). Detta sker lämpligen in situ genom att man helt enkelt sätter ett lämpligt silyleringsmedel (exempelvis N,O-bistrimetylsilylacetamid) till lösningen av förening XVI före tillsatsen av acyleringsmedlet med formeln XVII eller XVIIa. Det är föredraget att använda ca 3 mol silylerings- medel per mol av föreningen XVI ehuru detta icke är kritiskt.It is preferred that the compound of formula XVI be acylated in the form of its N-silyl derivative (using an anhydrous reaction medium). This is conveniently done in situ by simply adding a suitable silylating agent (for example N, O-bistrimethylsilylacetamide) to the solution of compound XVI before the addition of the acylating agent of formula XVII or XVIIa. It is preferred to use about 3 moles of silylating agent per mole of compound XVI, although this is not critical.
Silylföreningen avlägsnas lätt efter acylering genom till- 58.125 GV Vatten.The silyl compound is easily removed after acylation by adding 58,125 GV of water.
Acyleringssyrorna med formeln XVII eller XVIIa innefattar karboxyl- och aminoskyddade derivat därav och är kända inom tekniken där de kan framställas med kända förfaranden. Så- ledes framställs (Z)-2-(2-t-butoxikarbonylprop-2-oxiimino)- -2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)ättiksyra (IIIa) medelst det allmänna förfarande som beskrivs i den amerikanska patent- skriften 4 258 041 och den brittiska patentansökningen 2 025 398. smäitpunkcan anges däri vara 152-1s6°c (sönder- delning) men vid våra försök har föreningen smält vid 174-17s°c (sönaaraaining). 453 091 32 Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, där tillberedningsexemplen 1-4 avser framställning av utgångsmaterial.The acylating acids of formula XVII or XVIIa comprise carboxyl- and amino-protected derivatives thereof and are known in the art where they can be prepared by known methods. Thus, (Z) -2- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) -2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) acetic acid (IIIa) is prepared by the general procedure described in U.S. Pat. U.S. Patent 4,258,041 and British Patent Application 2,025,398. The melting point is stated therein to be 152-1s6 ° C (decomposition) but in our experiments the compound has melted at 174-17s ° c (sonar concentration). The invention is further illustrated by the following working examples, in which preparation examples 1-4 relate to the preparation of starting materials.
Tillberedningsexempel 1 N -C 4 / \ fi OOCZHS N\\ 2 ' III TrHN S QR Etyl-(Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetat (IIIa) En blandning av 5,00 g (10.9 mmol) (Z)-2-hydroxiimino-2-(2- -tritylamino-tiazol-4-yl)acetat (II), 2,04 ml (32,8 mmol) CH3I och 4,54 g (32.8 mmol) KZCO3 i 100 ml torr dimetyl- sulfoxid (DMSO) omrördes under natten vid rumstemperatur och hälldes därefter i 250 ml vatten. Den bildade fällningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och torkades för erhållande av 5,15 g(kvantitativt utbyte) av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 115°C (sönderdelning).Preparation Example 1 N -C 4 [N] OOCZHS N + 2 'III TrHN S QR Ethyl (Z) -2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetate (IIIa) A mixture of 5.00 g (10.9 mmol) (Z) -2-hydroxyimino-2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) acetate (II), 2.04 ml (32.8 mmol) CH 3 I and 4.54 g (32.8 mmol) K 2 CO 3 in 100 ml of dry dimethyl sulfoxide (DMSO) was stirred overnight at room temperature and then poured into 250 ml of water. The precipitate formed was collected by filtration, washed with water and dried to give 5.15 g (quantitative yield) of the title compound, m.p. 115 ° C (dec.).
NMR : ¿CDCl3 ppm 1,32 (3H, t), 3,98 (3H, s), 4,30 (2H, q), 6,42 (1H, S), 7,2 (1H, m), 7,25 (15H, S).NMR: δ CDCl 3 ppm 1.32 (3H, t), 3.98 (3H, s), 4.30 (2H, q), 6.42 (1H, S), 7.2 (1H, m), 7.25 (15 H, S).
Föreningarna IIIb, IIIc och IIId framställdes medelst det ovan angivna allmänna förfarandet varvid man emellertid ersatte metyljodiden med den lämpliga jodiden ifråga.Compounds IIIb, IIIc and IIId were prepared by the general procedure set forth above, substituting the appropriate iodide for the methyl iodide in question.
Förening R2 Utbyte (%) Smp (OC) Litteraturvärde för smp (OC) (1) :na metyl 1oo 11s° ca 12o° (sönd.) (sönd.) :nb etyi 67 97-9s° * IIIc isopropyl 26 51-550 * IIId allyl * * * Il' 453 091 33 * Estern hydrolyserades utan isolering (1)wetrahear0m 34 (1978) 2233 Tillberedningsexempel 2 N -coon Å \É W TrHN S OR2 (Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)ättiksyra (IVa) 6,00 g (12.7 mmol) av den i tillberedningsexempel 1 fram- ställda etylestern IIIa i 120 ml etanol behandlades med 12,7 ml 2N NaOH vid rumstemperatur över natten. Reaktions- blandningen inställdes på pH 8 genom tillsats av pulvriserat torris och lösningsmedlet avdrevs under reducerat tryck. Åter- stoden upplöstes i 100 ml vatten och lösningen surgjordes med 1N HCl till pH 2 och extraherades därefter med 3 x 50 ml etylacetat. De kombinerade extrakten tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades och indunstades. Återstoden kristalliserades ur etylacetat-hexan för erhållande av 5,56 g (ytbyte 98 %) av den i rubriken angivna produkten med smältpunkten 138-1430 (sönderdelning).Compound R2 Yield (%) M.p. (OC) Literature value of m.p. (OC) (1): the methyl 100 ° 11s ° about 12 ° (Sun.) (Sun.): nb ethyl 67 97-9s ° * IIIc isopropyl 26 51- 550 * IIId allyl * * * Il '453 091 33 * The ester was hydrolyzed without isolation (1) wetrahearom 34 (1978) 2233 Preparation Example 2 N -coon Å \ É W TrHN S OR2 (Z) -2-methoxyimino-2- (2 -tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid (IVa) 6.00 g (12.7 mmol) of the ethyl ester IIIa prepared in Preparation Example 1 in 120 ml of ethanol were treated with 12.7 ml of 2N NaOH at room temperature overnight. The reaction mixture was adjusted to pH 8 by adding powdered dry ice and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 100 ml of water and the solution was acidified with 1N HCl to pH 2 and then extracted with 3 x 50 ml of ethyl acetate. The combined extracts were washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried and evaporated. The residue was crystallized from ethyl acetate-hexane to give 5.56 g (surface yield 98%) of the title product, m.p. 138-1430 (dec.).
NMR : wCDCl3 ppm 3,89 (3H, s), 6,52 (1H, s), 7,2 (15H, s).NMR: δ CDCl 3 ppm 3.89 (3H, s), 6.52 (1H, s), 7.2 (15H, s).
Föreningarna IVb, IVc och IVd framställdes medelst ovan an- givna allmänna förfarande.Compounds IVb, IVc and IVd were prepared by the general procedure set forth above.
Förening R2 Utbyte (%) Smp (°C,sönd.) Litteraturvärde för smp (OC, sönd.)(1) IVa metyl 98 138-143 ca. 140 IVb etyl 85 140-145 ej angiven IVc iso- 85 166-169 ca 170 Prßpyl ' IIId allyl 66 170-178 ca 170 453 Û91 34 mcretrahearon 34 (1978) 2233 Tillberedningsexempel 3 Benshydryl-3-hydroximetyl4%fenylacetamido-3-cefem-4- -karboxylat (VIII) Till en omrörd suspension av 162,5 ml fosfatbuffert (pH 7) och 20 g torrt vetekli vid rumstemperatur sattes 5 g (12,1 mmol) 7-fenylacetamidocefalosporansyra-natriumsalt i en portion.Compound R2 Yield (%) M.p. (° C, Sun.) Literature value of m.p. (OC, Sun.) (1) IVa methyl 98 138-143 ca. 140 IVb ethyl 85 140-145 not specified IVc iso- 85 166-169 ca 170 Prxpyl 'IIId allyl 66 170-178 ca 170 453 Û91 34 mcretrahearone 34 (1978) 2233 Preparation example 3 Benzhydryl-3-hydroxymethyl4% phenylacetamido-3-cephem -4-Carboxylate (VIII) To a stirred suspension of 162.5 ml of phosphate buffer (pH 7) and 20 g of dry wheat bran at room temperature was added 5 g (12.1 mmol) of 7-phenylacetamidocephalosporanic acid sodium salt in one portion.
Reaktionsförloppet följdes medelst HPLC till dess hydrolysen hade fullbordats (5 timmar). Suspensionen filtrerades för avlägsnande av veteklit och filtratet kyldes till 5-10°C för extraktiv förestring. Till den kylda lösningen sattes 32 ml metylenklorid följt av 24 ml av en 0,5M lösning av difenyl- diazometan i metylenklorid. pH inställdes därefter på 3,0 med 28 %-ig fosforsyra. Efter 1 timme fick reaktionsbland- ningen anta en temperatur av 20°C. 56 ml heptan tillsattes långsamt och den erhållna kristallina, i rubriken angivna produkten utvanns genom filtrering. Utbytet av den i rubriken angivna produkten var 3,0 g (50 %).The course of the reaction was monitored by HPLC until the hydrolysis was complete (5 hours). The suspension was filtered to remove wheat bran and the filtrate was cooled to 5-10 ° C for extractive esterification. To the cooled solution was added 32 ml of methylene chloride, followed by 24 ml of a 0.5 M solution of diphenyl diazomethane in methylene chloride. The pH was then adjusted to 3.0 with 28% phosphoric acid. After 1 hour, the reaction mixture was allowed to warm to a temperature of 20 ° C. 56 ml of heptane were added slowly and the resulting crystalline title product was recovered by filtration. The yield of the title product was 3.0 g (50%).
Tillberedningsexempel 4 Benshydryl-7-amino-3-klormetyl-3-cefem-4-karboxylat (V) Till en uppslamning av 8,3 g (40 mmol) PCl5 i 100 ml CH C12 sattes 3,2 g (40 mmol) pyridin och blandningen omrördesz 20 minuter vid 20°C. Till blandningen sattes 5,1 g (10 mmol) benshydryl-3-hydroximetyl-7-fenylacetamido-3-cefem-4-karboxy- lat, som hade framställts i tillberedningsexempel 3, i en portion under omröring vid -40°C. Blandningen omrördes vid -10°C 15 minuter och fick därefter stå 7 timmar vid -10OC till -15°C. Till den kylda lösningen (-20°C) sattes 10 ml propan-1,3-diol och blandningen fick stå vid -20°C 16 timmar och därefter 20 minuter vid rumstemperatur under omröring.Preparation Example 4 Benzhydryl 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate (V) To a slurry of 8.3 g (40 mmol) of PCl5 in 100 ml of CHCl2 was added 3.2 g (40 mmol) of pyridine and the mixture was stirred for 20 minutes at 20 ° C. To the mixture was added 5.1 g (10 mmol) of benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylate, which had been prepared in Preparation Example 3, in a portion with stirring at -40 ° C. The mixture was stirred at -10 ° C for 15 minutes and then allowed to stand for 7 hours at -10 ° C to -15 ° C. To the cooled solution (-20 ° C) was added 10 ml of propane-1,3-diol and the mixture was allowed to stand at -20 ° C for 16 hours and then 20 minutes at room temperature with stirring.
Den erhållna lösningen tvättades med 2 x 20 ml isvatten och 10 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades 455 091 35 över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum. Den gummi- artade återstoden (12 g) upplöstes i en blanàfingav CHCI3 och n-hexan (2:1) och kromatograíerades på en silikagelkolonn (200 g), varvid samma lösningsmedel användes som elueringsmedel.The resulting solution was washed with 2 x 20 ml of ice water and 10 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The gummy residue (12 g) was dissolved in a mixture of CHCl 3 and n-hexane (2: 1) and chromatographed on a silica gel column (200 g) using the same solvent as eluent.
Fraktioner innehållande den i rubriken angivna föreningen in- dunstades i vakuum och återstoden triturerades med n-hexan för erhållande av 2,1 g (51 %) av den i rubriken angivna produkten med en smältpunkt överstigande 110°C (sönderdelning). 3400, zsoo, 1785 cm'1.Fractions containing the title compound were evaporated in vacuo and the residue triturated with n-hexane to give 2.1 g (51%) of the title product, m.p. 110 ° C (dec.). 3400, zsoo, 1785 cm-1.
IR : VKBI Uv = AEt°H 1 % max 265 nm (E1 cm 160).IR: VKBI Uv = AEt ° H 1% max 265 nm (E1 cm 160).
NMR = DMs°'de * CDCl3 3,69 (zu, S), 4,43 (za, S), 5,o9 (1H, d, a ppm J = 4,sHz), 5,24 <1H, a, J = 4,5 az), 6,87 (1H, s), 7,3 (10, m).NMR = DMs ° 'de * CDCl 3 3.69 (zu, S), 4.43 (za, S), 5.09 (1H, d, a ppm J = 4, sHz), 5.24 <1H, a J = 4.5 az), 6.87 (1H, s), 7.3 (10, m).
Exemgel 1 1-112)-2-metoxiimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamidQ]-3-l11- -metyl-1-pyrrolidinium)metyl7-3-cefem-4-karboxylat (Ia) A. Benshydryl-3-klormetyl-7-ÅQZ)-2-metoxiimino-2-(2-trityl- aminotiazol-4-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboxylat (VIa') 2.29 g (5,52 mmol) av det i tillberedningsexempel 4 framställda benshydryl-7-amino-3-klormetyl-3-cefem-4-karboxylatet i 57 ml CH3CN behandlades med 4,09 ml (16,6 mmol) bis(trimetyl; silyl)acetamid (BSA) 50 minuter vid rumstemperatur, varvid man erhöll en klar lösning. Till lösningen sattes en syra- kloridlösning, som framställdes utgående från 2,04 g (4,60 mmol) (Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)ättik- syra (IVa) och 1,15 g (5,52 mmol) PCl5 i 20 ml metylenklorid.Example 1 (1-112) -2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamide [3] -111-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4-carboxylate (Ia) A. Benzhydryl 3-chloromethyl-7-ÅQZ) -2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylate (VIa ') 2.29 g (5.52 mmol) of the benzhydryl 7-amino-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate prepared in Preparation Example 4 in 57 ml of CH 3 CN was treated with 4.09 ml (16.6 mmol) of bis (trimethyl; silyl) acetamide (BSA) 50 minutes at room temperature to give a clear solution. To the solution was added an acid chloride solution, which was prepared from 2.04 g (4.60 mmol) of (Z) -2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid (IVa) and 1, 15 g (5.52 mmol) of PCl 15 in 20 ml of methylene chloride.
Blandningen omrördes 30 minuter vid rumstemperatur, hälldes i 200 ml kallt vatten och extraherades med 3 x 100 ml etyl- acetat. De kombinerade extrakten tvättades med en vattenlös- ning av NaCl, torkades och indunstades. Den resterande _4s3 091 36 sirapen (4 gram) kromatograferades på en silikagelkolonn (150 g) genom eluering med 10:1- och 3:1-blandningar av toluen och etyl- acetat i tur och ordning. De fraktioner som innehöll den önskade föreningen kombinerades och indunstades för erhållande av 2.51 g (68 %) av föreningen VIa' som ett amorft pulver.The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature, poured into 200 ml of cold water and extracted with 3 x 100 ml of ethyl acetate. The combined extracts were washed with an aqueous solution of NaCl, dried and evaporated. The remaining syrup (4 grams) was chromatographed on a silica gel column (150 g) eluting with 10: 1 and 3: 1 mixtures of toluene and ethyl acetate in turn. The fractions containing the desired compound were combined and evaporated to give 2.51 g (68%) of compound VIa 'as an amorphous powder.
NMR = JCDCI3 3,50 (zu, 5), 4,02 (sa, S), 4,33 (za, S), 4,98 (1H, d), 5,87 (1H, q), 6,65 (1H, S), 6,90 (1H, s), 7,3 (25H, m).NMR = JCDCl 3 3.50 (zu, 5), 4.02 (sa, S), 4.33 (za, S), 4.98 (1H, d), 5.87 (1H, q), δ, 65 (1H, S), 6.90 (1H, s), 7.3 (25H, m).
B. Benshydryl-3-jodmetyl-7-[1Z)-2-metoxiimino-2-(2-tritylamino- tiazol-4-yl)acetamidQ7-3-cefem-4-karboxylat (VIIa') En blandning av 1,50 g (1,79 mmol) av 3-klormetylderivatet (VIa') och 1,34 g (8,93 mmol) Naï i 30 ml metyletylketon om- rördes 1 timme vid rumstemperatur. Efter avdrivning av lösnings- medlet upplöstes återstoden i 100 ml etylacetat och tvättades med vatten, en vattenlösning av Na2S2O3 och en vattenlösning av natriumklorid, torkades och indunstades för erhållande av 1,47 g (89 %) av den i rubriken angivna föreningen VIIa' som ett amorft pulver.B. Benzhydryl 3-iodomethyl-7- [1Z) -2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) acetamide Q7-3-cephem-4-carboxylate (VIIa ') A mixture of 1,50 g (1.79 mmol) of the 3-chloromethyl derivative (VIa ') and 1.34 g (8.93 mmol) of Na 2 in 30 ml of methyl ethyl ketone were stirred for 1 hour at room temperature. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in 100 ml of ethyl acetate and washed with water, an aqueous solution of Na 2 S 2 O 3 and an aqueous solution of sodium chloride, dried and evaporated to give 1.47 g (89%) of the title compound VIIa 'as an amorphous powder.
NMR = ¿°DCl3 ppm 3,55 (zu, Asq), 4,00 (su, S), 4,25 (2H, 5), 4,97 (1H, d), 5,80 (1H, q), 6,65 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,3 (25H, m).NMR = δ ° C13 ppm 3.55 (zu, Asq), 4.00 (su, S), 4.25 (2H, 5), 4.97 (1H, d), 5.80 (1H, q) , 6.65 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.3 (25H, m).
C. 7-[1Z)-2-metoxiimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamidq7-3ZQ1- metyl-1-pyrrolidinium)metylí-3-cefem-4-karboxylat (Ia) En blandning av 4,5 g (4,84 mmol) VIIa' och 0,65 ml (6,28 mmol) N-metylpyrrolidin i 45 ml CH2Cl2 omrördes 20 minuter vid rumstemperatur. 300 ml eter sattes till blandningen för att separera det kvarternära saltet av den blockerade cefalo- sporinen, som tillvaratogs genom filtrering och behandlades med 40 ml 90 %-ig trifluorättiksyra (TFA) 1 timme vid rums- temperatur. Blandningen indunstades därefter under reducerat tryck vid en temperatur under 20°C. Återstoden trituerades med eter för erhållande av 2,40 g av TFA-saltet av föreningen 455 091 37 Ia, som upplöstes i 5 ml metanol och behandlades med 8 ml av en 1M lösning av natrium-2-etylhexoat(SEH) i etylacetat 30 minu- ter vid rumstemperatur. Efter tillsats av 100 ml etylacetat tillvaratogs 1,94 g bildad fällning genom filtrering. HPLC- analys visade att râprodukten hade en renhet av 7 % med ett förhållande AP-isomer A2-isomer av 1:8. Rening av produkten med HPLC upprepades tre gånger (Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm, eluering med en 5 %-ig vattenlösning av CH30H eller 0,01M ammoniumfosfatbuffert (pH 7,2) innehållande 5 % CH30H) och man erhöll 35 mg (1,5 %) av den i rubriken angivna produkten som ett färglöst pulver. Uppskattad renhet (enligt HPLC) 90 %.C. 7- [1Z) -2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamide (7,3-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4-carboxylate (Ia) A mixture of 4, 5 g (4.84 mmol) of VIIa 'and 0.65 ml (6.28 mmol) of N-methylpyrrolidine in 45 ml of CH 2 Cl 2 were stirred for 20 minutes at room temperature. 300 ml of ether was added to the mixture to separate the quaternary salt of the blocked cephalosporin, which was collected by filtration and treated with 40 ml of 90% trifluoroacetic acid (TFA) for 1 hour at room temperature. The mixture was then evaporated under reduced pressure at a temperature below 20 ° C. The residue was triturated with ether to give 2.40 g of the TFA salt of compound 455 091 37 Ia, which was dissolved in 5 ml of methanol and treated with 8 ml of a 1M solution of sodium 2-ethylhexoate (SEH) in ethyl acetate for 30 minutes. at room temperature. After adding 100 ml of ethyl acetate, 1.94 g of the precipitate formed was collected by filtration. HPLC analysis showed that the crude product had a purity of 7% with an AP isomer A2 isomer ratio of 1: 8. Purification of the product by HPLC was repeated three times (Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm, eluting with a 5% aqueous solution of CH 3 OH or 0.01M ammonium phosphate buffer (pH 7.2) containing 5% CH 3 OH) to give 35 mg (1.5%) of the title product as a colorless powder. Estimated purity (according to HPLC) 90%.
Smältpunkt 150°C (sönderdelning).Melting point 150 ° C (decomposition).
IR =vKBr cm"1 1770, 1660, 1620. max Uv =Af°Sfat'b“ffert' PH 7nm(e) 235 116200), 258 115400). max NMR =¿D2°ppm 2,31 (4H, m), 3,08 (38, S), 3,83 (48, m), 4,09 (3n, S), 5,43 (18, a, J = 4,8 Hz), 5,93 (18, a), 7,08 (18, S).IR = vKBr cm-1 1770, 1660, 1620. max Uv = Af ° Sfat'b “ffert 'PH 7nm (e) 235 116200), 258 115400). Max NMR = ¿D2 ° ppm 2.31 (4H, m ), 3.08 (38, S), 3.83 (48, m), 4.09 (3n, S), 5.43 (18, a, J = 4.8 Hz), 5.93 (18 , a), 7.08 (18, S).
Exempel 2 7-[lZ)-2-metoxiimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamidQ]-3-Zq1- -metyl-1-pyrrolidinium)metylj-3-cefem-4-karboxylat (Ia) Till en omrörd lösning av 20,4 g (21,9 mmol) av föreningen VIIa' i 150 ml torr metylenklørid sattes 2,42 g (28,5 mmol) 1-metylpyrrolidin i en portion vid rumstemperatur. Bland- ningen omrördes 5 minuter och hälldes i 1000 ml eter under kraftig omröring för bildning av en fällning, som filtrerades, tvättades med 5 x 30 ml eter och torkades i vakuum för er- hållande av 19,3 g av den blockerade produkten som ett blek- gult pulver.Example 2 7- [1Z) -2-Methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamide] -3-Zq1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl [3-cephem-4-carboxylate (Ia) Till To a stirred solution of 20.4 g (21.9 mmol) of compound VIIa 'in 150 ml of dry methylene chloride was added 2.42 g (28.5 mmol) of 1-methylpyrrolidine in one portion at room temperature. The mixture was stirred for 5 minutes and poured into 1000 ml of ether with vigorous stirring to give a precipitate which was filtered, washed with 5 x 30 ml of ether and dried in vacuo to give 19.3 g of the blocked product as a pale yellow powder.
IR =.VKBr cm"1 3400, 1780 (S), 1740, 1675, 1530. max TLC : lösningsmedel etanol-CHCI3 (1:3), Rf=O,30 (Rf=0,95 453 091 38 för VIIa'.IR = .VKBr cm -1 1300, 1780 (S), 1740, 1675, 1530. max TLC: solvent ethanol-CHCl 3 (1: 3), Rf = 0.30 (Rf = 0.95 453 091 38 for VIIa ' .
Det fasta materialet upplöstes i 185 ml trifluorättiksyra-vatten (99:1), omrördes 1 timme vid rumstemperatur och koncentrera- des till ca 30 ml vid en temperatur under 10°C. Koncentratet hälldes i 1000 ml eter under kraftig omröring under bildning av en fällning, som filtrerades, tvättades med 5 x 40 ml eter och torkades i vakuum för erhållande av 10,6 g av ett blekgult pulver. Pulvret upplöstes i 20 ml metanol och lösning- en filtrerades. Till filtratet sattes 45 ml 0,8M SEH i etyl- acetat, Den erhållna suspensionen hälldes i 400 ml etylacetat och filtrerades för erhållande av 8,08 g av ett fast material, som var en blandning av den i rubriken angivna förening och motsvarande A2-isomer (¿Ä3flå2 = 1:8) enligt HPLC-analys (Lichrosorb RP-18, 10-15 % metanol i 0,01M fosfatbuffert, pH 7). En andra sats utgående från 28,9 g (31,0 mmol) av före- ningen VIIa' gav 16,0 g av räprodukten (A3AA2 = 1:8). Isole- ring av den önskade A3-isomeren från den kombinerade râproduk- ten (24,08 g) under användning av preparativ HPLC (System 500, Waters Associates, PrepPAK 500/C18, 5-10 % CH3OH) gav 769 mg av föreningen Ia.The solid was dissolved in 185 ml of trifluoroacetic acid-water (99: 1), stirred for 1 hour at room temperature and concentrated to about 30 ml at a temperature below 10 ° C. The concentrate was poured into 1000 ml of ether with vigorous stirring to give a precipitate, which was filtered, washed with 5 x 40 ml of ether and dried in vacuo to give 10.6 g of a pale yellow powder. The powder was dissolved in 20 ml of methanol and the solution was filtered. To the filtrate was added 45 ml of 0.8M SEH in ethyl acetate. The resulting suspension was poured into 400 ml of ethyl acetate and filtered to give 8.08 g of a solid, which was a mixture of the title compound and the corresponding A2 isomer (¿Ä3 fl å2 = 1: 8) according to HPLC analysis (Lichrosorb RP-18, 10-15% methanol in 0.01M phosphate buffer, pH 7). A second batch starting from 28.9 g (31.0 mmol) of compound VIIa 'gave 16.0 g of the shrimp product (A3AA2 = 1: 8). Isolation of the desired A3 isomer from the combined crude product (24.08 g) using preparative HPLC (System 500, Waters Associates, PrepPAK 500 / C18, 5-10% CH 3 OH) gave 769 mg of the compound Ia .
Exempel 3 7-/1Z)-2-metoxiimino-2-(2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamidq]-3- -Å]1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl]-3-cefem-4-karboxylat (Ia) En serie försök utfördes för att fastställa effekten av lös- ningsmedlet, mängden lösningsmedel och reaktionstiden på ut- bytet av förening Ia och förhållandet A3/A2 i reaktionspro- dukten. Följande allmänna förfarande användes: Till en suspension av 45 mg (0,048 mmol) av 3-jodmetylderiva- tet VIIa' i den angivna mängden av det angivna lösningsmedlet sattes en lösning av 0,01 ml (0,097 mmol) N-metylpyrrolidin i 0,1 ml eter och blandningen omrördes vid rumstemperatur under den angivna tiden. Reaktionsblandningen späddes med 5 ml eter och den erhållna fällningen tillvaratogs genom 453 091 39 filtrering och blandades med 90 % TFA. Blandningen omrördes en timme och indunstades till torrhet under reducerat tryck vid en temperatur under 20°C för erhållande av produkten. För- hâllandet Åêfié? i produkten bestämdes medelst HPLC (Lichrosorb RP-18; mobil fas, 0,01 M ammoniumfosfatbuffert (pH 7,2) inne- hållande 15 æ cn3on; retentionstid, A3 6,60 minuter, A2 5,56 minuter). Produktutbytet och förhållandet A?/A?-isomererna i varje försök återges nedan. _ Försök Lösningsmedel Förhåll. Reak- Utbyte Förhåll. nr VIIa' tions- (%) 3 2 (i gram tid A AA till lös- (i min) ningsmedel (i ml) 1 cflzclz 1:20 15 73 1/8 2 CH2Cl2-eter (1/10) 1:100 15 25 4/1 3 Etylacetat-eter(1/10)1:100 15 27 4/1 4 Etylacetat-eter(1/10)1:100 60 64 2/1 5 Eter 1:100 15 31 6/1 6 Eter 1:100 60 62 3/1 7 Eter 1:60 15 55 3,5/1 8 Eter 1:60 60 82 1/1 Exemgel 4 7- ÜZ)-2-etoxiimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamidQ]-3-[(1- -metyl-1-pyrrolidinium)metyl]-3-cefem-4-karboxylat (Ib) A. Benshydryl-3-klormetyl-7-[(Z)-2-etoxiimino-2-(2-trityl- aminotiazol-4-yl)acetamidoj-3-cefem-4-karboxylat (VIb) Till en lösning av 1,095 g (2,4 mmol) (Z)-2-etoxiimino-2- -(2-tritylaminotiazol-4-yl)ättiksyra i 20 ml diklormetan sattes 500 mg fosforpentaklorin. Efter omröring 1 timme vid rumstemperatur sattes blandningen i en portion till en 453 091 40 iskyld lösning av 1,083 g (2,4 mmol) av förening V och 1 ml BSA i 20 ml diklormetan. Efter omröring i 0,5 timmar hälldes reaktionsblandningen i 200 ml av en 10 %-ig vatten- lösning av natriumvätekarbonat och extraherades med 100 ml CHCl3. Extraktet tvättades med vatten, torkades över magnesium- sulfat och indunstades under reducerat tryck. Återstoden kromatograferades på en silikagelkolonn. Eluering med CHCl3 gav 1,76 g (86 %) av föreningen VIb som ett amorft pulver.Example 3 7- [1Z) -2-Methoxyimino-2- (2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamide] -3--α] 1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4 carboxylate (Ia) A series of experiments were performed to determine the effect of the solvent, the amount of solvent and the reaction time on the yield of compound Ia and the ratio A3 / A2 in the reaction product. The following general procedure was used: To a suspension of 45 mg (0.048 mmol) of the 3-iodomethyl derivative VIIa 'in the indicated amount of the indicated solvent was added a solution of 0.01 ml (0.097 mmol) of N-methylpyrrolidine in 0.1 ml of ether and the mixture was stirred at room temperature for the indicated time. The reaction mixture was diluted with 5 ml of ether and the resulting precipitate was collected by filtration and mixed with 90% TFA. The mixture was stirred for one hour and evaporated to dryness under reduced pressure at a temperature below 20 ° C to give the product. The relationship Åê fi é? in the product was determined by HPLC (Lichrosorb RP-18; mobile phase, 0.01 M ammonium phosphate buffer (pH 7.2) containing 15 e3non; retention time, A3 6.60 minutes, A2 5.56 minutes). The product yield and ratio of the A? / A? Isomers in each experiment are given below. _ Attempt Solvent Conditions. Reak- Exchange Conditions. No. VIIa 'tion (%) 3 2 (in grams time A AA to solvent (in ml) solvent (in ml) 1 c fl zclz 1:20 15 73 1/8 2 CH2Cl2 ether (1/10) 1: 100 15 25 4/1 3 Ethyl acetate ether (1/10) 1: 100 15 27 4/1 4 Ethyl acetate ether (1/10) 1: 100 60 64 2/1 5 Ether 1: 100 15 31 6/1 6 Ether 1: 100 60 62 3/1 7 Ether 1:60 15 55 3.5 / 1 8 Ether 1:60 60 82 1/1 Exemgel 4 7- UZ) -2-ethoxyimino-2- (2-aminothiazole-4 -yl) acetamideQ] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4-carboxylate (Ib) A. Benzhydryl-3-chloromethyl-7 - [(Z) -2-ethoxyimino -2- (2-trityl-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylate (VIb) To a solution of 1.095 g (2.4 mmol) of (Z) -2-ethoxyimino-2- - ( 2-Tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid in 20 ml of dichloromethane was added 500 mg of phosphorus pentachlorine. After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture was added in one portion to an ice-cold solution of 1.083 g (2.4 mmol) of compound V and 1 ml of BSA in 20 ml of dichloromethane. After stirring for 0.5 h, the reaction mixture was poured into 200 mL of a 10% aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with 100 mL of CHCl 3. The extract was washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column. Elution with CHCl 3 gave 1.76 g (86%) of compound VIb as an amorphous powder.
Nm æcDcl Sppm 1,40 (3H, t, CH2CH3), 3,53 (2H, ABq, 2-CH2), 4,37 (2H, s, -CH2Cl), 4,60 (2H, q, -CHZCH3), 4,90 (1H, d, 6-H), 5,89 (1H, d, 7-H), 6,88 (1H, s), tiazol-H), 6,91 (1H, s, benshydryl- CH.) B. Difenylmetyl-7-112)-2-etoxiimino-2-(2-tritylaminotiazol- -4-yl)acetamidq]-3-jodmetyl-3-cefem-4-karboxylat (VIIb) A blandning av 1,07 g (1,25 mmol) av föreningen Vïb och 562 mg (2,75 mmol) Naï i 20 ml aceton omrördes 1 timme. Bland- ningen filtrerades och filtratet hälldes i vatten och extra- herades med etylacetat. Det organiska skiktet tvättades i tur och ordning med en 5 %-ig vattenlösning av Na2S2O3, vatten och en mättad vattenlösning av NaCl, torkades över magnesium- sulfat och indunstades för erhållande av 1,04 g (89 %) av föreningen VIIb.Nm æcDcl Sppm 1.40 (3H, t, CH 2 CH 3), 3.53 (2H, ABq, 2-CH 2), 4.37 (2H, s, -CH 2 Cl), 4.60 (2H, q, -CH 2 CH 3) , 4.90 (1H, d, 6-H), 5.89 (1H, d, 7-H), 6.88 (1H, s), thiazole-H), 6.91 (1H, s, benzhydryl - CH.) B. Diphenylmethyl-7-112) -2-ethoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamide] -3-iodomethyl-3-cephem-4-carboxylate (VIIb) A mixture of 1 .07 g (1.25 mmol) of the compound VIb and 562 mg (2.75 mmol) of Na2 in 20 ml of acetone were stirred for 1 hour. The mixture was filtered and the filtrate was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with a 5% aqueous solution of Na 2 S 2 O 3, water and a saturated aqueous solution of NaCl, dried over magnesium sulfate and evaporated to give 1.04 g (89%) of compound VIIb.
NMR flfcncls ppm 3,55 (zu, q, z-caz), 4,27 (221, s, eng-I), 5,02 (1H, d, e-n), 5,87 (1H, a, 7-11), 6,68 (1H, s, tiazol-ring H), 6,93 (1H, s. benshydryl-CH).NMR δ fcncls ppm 3.55 (zu, q, z-caz), 4.27 (221, s, eng-I), 5.02 (1H, d, en), 5.87 (1H, a, 7- 11), 6.68 (1H, s, thiazole ring H), 6.93 (1H, s. Benzhydryl-CH).
C. 7-Zïz)-2-etoxiimin0-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamidQ7-3- -Å?1-metyl-1-pyrrolidinium)metylj-3-cefem-4-karboxylat (Ib) En blandning av 333 mg (0,35 mmol) av föreningen VIIb och 41 455 091 60 mg (0,7 mmol) N-metylpyrrolidin i 5 ml CH2Cl2 omrördes 0,5 timmar vid rumstemperatur och indunstades därefter i vakuum. Återstoden tvättades med eter och upplöstes i 90 %-ig vattenlösning av TFA. Efter det att blandningen hade fått stå 0,5 timmar vid rumstemperatur koncentrerades under reducerat tryck. Eter sattes till koncentratet för att avskilja den kvaterniserade produkten, som tillvaratogs genom filtrering och upplöstes i en liten mängd metanol. Lösningen kromatogra- ferades på en HP-2-kolonn (40 ml). Eluering med en 30 %-ig vattenlösning av CH30H följt av lyofilisering gav 0,062 g av en blandning avwÅ2- och AF-isomeren (Azzàë = 5:1). Blandning- en renades medelst HPLC (Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm, 15 % metanol) och den önskade A?-isomeren (Ib) isolerades som ett blekgult pulver i en mängd av 4,9 mg (2,7 %). _ Afosfat-buffert, pH 7 IIIBX UV unde) 235 (1sooo), zss (14ooo).C. 7-Zz) -2-Ethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamide [7- (1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4-carboxylate (Ib) A mixture of 333 mg (0.35 mmol) of compound VIIb and 60 mg (0.7 mmol) of N-methylpyrrolidine in 5 ml of CH 2 Cl 2 was stirred for 0.5 h at room temperature and then evaporated in vacuo. The residue was washed with ether and dissolved in 90% aqueous solution of TFA. After allowing the mixture to stand for 0.5 hours at room temperature, it was concentrated under reduced pressure. Ether was added to the concentrate to separate the quaternized product, which was collected by filtration and dissolved in a small amount of methanol. The solution was chromatographed on an HP-2 column (40 ml). Elution with a 30% aqueous solution of CH 3 OH followed by lyophilization gave 0.062 g of a mixture of the wW2 and AF isomers (Azzàë = 5: 1). The mixture was purified by HPLC (Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm, 15% methanol) and the desired? Isomer (Ib) was isolated as a pale yellow powder in an amount of 4.9 mg (2.7%). . Phosphate buffer, pH 7 IIIBX UV unde) 235 (1sooo), zss (14ooo).
NMR = 6Dz° ppm 1,43 (sn, tu, 2,33 (4u, m), 3,10 (sn, S, 3,64 (4n, m), 4,36 (zn, q), 5,44 (1H, a), 5,95 (1n, a), 7,os (1n, S).NMR = 6 Dz ° ppm 1.43 (sn, tu, 2.33 (4u, m), 3.10 (sn, S, 3.64 (4n, m), 4.36 (zn, q), δ, 44 (1H, a), 5.95 (1n, a), 7.os (1n, S).
Exempel 5 7-[(2)-2-(2-propoxiimino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamidQ]-3- -Ä(1-metyl-1-pyrrolidinium)metylj-3-cefem-4-karboxylat (Ic) A. Difenylmetyl 3-klormetyl-7-[(2)-2-(2-propoxiimino)-2- -(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]-3-cefem-4~karboxylat (VIc) En blandning av 707 mg (1,5 mmol) (Z)-2-(2-propoxiimino)-2- -(2-tritylamino-tiazol-4-yl)ättiksyra (IVc) och 344 mg (1,65 mmol) fosforpentaklorid i 14 ml diklormetan omrördes 1 timme vid rumstemperatur och hälldes i en'lösning av 677 mg (1,5 mmol) av förening V och 1,1 ml (4,5 mmol) BSA 453 091 42 i 15 ml diklormetan. Reaktionsblandningen omrördes 30 minuter vid rumstemperatur, späddes med 200 ml etylacetat och 3 x 100 ml vatten, torkades över natriumsulfat och indunstades för er- hållande av 1,4 g (100 %) av föreningen VIc.Example 5 7 - [(2) -2- (2-propoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamide] -3- [1- (1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem 4-Carboxylate (Ic) A. Diphenylmethyl 3-chloromethyl-7 - [(2) -2- (2-propoxyimino) -2- - (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido] -3-cephem-4-carboxylate (VIc) A mixture of 707 mg (1.5 mmol) of (Z) -2- (2-propoxyimino) -2- - (2-tritylamino-thiazol-4-yl) acetic acid (IVc) and 344 mg (1, 65 mmol) of phosphorus pentachloride in 14 ml of dichloromethane was stirred for 1 hour at room temperature and poured into a solution of 677 mg (1.5 mmol) of compound V and 1.1 ml (4.5 mmol) of BSA 453 091 42 in 15 ml of dichloromethane . The reaction mixture was stirred for 30 minutes at room temperature, diluted with 200 ml of ethyl acetate and 3 x 100 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated to give 1.4 g (100%) of compound VIc.
IR q) KBrcm-1 3360, 3020, 3060, 2960, 1705, 1725, 1600, max 1520, 1500, 1450, 1375, 1300, 1250, 1160, 1090, 1060, 1010, 990, 840, 740, 700. uv = AEt°Hnm(e) 240 124600), 260 120700). ma. X NMR = 6CD°l3 ppm 1,36 (en, a, J=6Hz), 3,50 (20, s), 4,35 2H, s), 4,58 (1H, m, J=6Hz), 5,00 (1H, a, J=4,5nz), 5,91 (10, 0-0, J=4,5 êeaz; a av 020, J=4,5 Hz), 6,66 (10, S), 6,00 (1H, s), 7,25 (25 H, s).IR q) KBrcm-1 3360, 3020, 3060, 2960, 1705, 1725, 1600, max 1520, 1500, 1450, 1375, 1300, 1250, 1160, 1090, 1060, 1010, 990, 840, 740, 700. uv = AEt ° Hnm (e) 240 124600), 260 120700). ma. 1 H NMR = 6CD ° 13 ppm 1.36 (en, a, J = 6Hz), 3.50 (20, s), 4.35 2H, s), 4.58 (1H, m, J = 6Hz), 5.00 (1H, a, J = 4.5nz), 5.91 (10, 0-0, J = 4.5 εeaz; a of 020, J = 4.5 Hz), 6.66 (10, S), 6.00 (1H, s), 7.25 (25H, s).
B Difenylmetyl-3-jodmetyl-7-ÅQZ)-2-(2-propoxiimino)-2- -(2-tritylaminotiazol-4-ylacetamidq]-3-cefem-4-karboxylat (VIIc) En blandning av 500 mg (0,55 mmolf av föreningen VIc och 248 mg (1,66 mmol) natriumjodid i 10 ml aceton omrördes 50 minuter vid rumstemperatur. Efter indunstning upplöstes återstoden i 15 ml etylacetat, tvättades i tur och ordning med 10 ml av en 10 %-ig vattenlösning av natriumtiosulfat, 10 ml vatten och 10 ml av en vattenlösning av natriumklorid, torkades över natriumsulfat och indunstades för erhållande av 494 mg (90 %) av den i rubriken angivna föreningen VIIC.B Diphenylmethyl-3-iodomethyl-7-ÅQZ) -2- (2-propoxyimino) -2- - (2-tritylaminothiazol-4-ylacetamide) -3-cephem-4-carboxylate (VIIc) A mixture of 500 mg (0 55 mmol of compound VIc and 248 mg (1.66 mmol) of sodium iodide in 10 ml of acetone were stirred for 50 minutes at room temperature After evaporation, the residue was dissolved in 15 ml of ethyl acetate, washed successively with 10 ml of a 10% aqueous solution. of sodium thiosulphate, 10 ml of water and 10 ml of an aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulphate and evaporated to give 494 mg (90%) of the title compound VIIC.
:R = 0 KBrcm'1 3360, 3040, 3020, 2960, 1705, 1720, 1600, max 1600, 1520, 1500, 1450, 1370, 1300, 1230, 1150, 1115, 1000, 990, 900, 840, 750, 700. 455 0915 43 uv = AEt°H nm(e) 240 124900), 260 119400). max NMR = acncls ppm 1,3o (eu, a, J=sHz), 3,37<§3,7o (1n varaera, d, J=16H2), 4,22 (zfl, sy, 4,55 (1H, m, J=6Hz), 4,95 (1H, d, J=4,5Hz), 5,83 (1H, d-a, J=4,sê9Hz; a av n2o),e,es (1H, S), 6,87 (1H, s), 7,25 fzsn, S).: R = 0 KBrcm'1 3360, 3040, 3020, 2960, 1705, 1720, 1600, max 1600, 1520, 1500, 1450, 1370, 1300, 1230, 1150, 1115, 1000, 990, 900, 840, 750, 700. 455 0915 43 uv = AEt ° H nm (e) 240 124900), 260 119400). max NMR = acncls ppm 1.3o (eu, a, J = sHz), 3.37 <§3.7o (1n varaera, d, J = 16H2), 4.22 (z fl, sy, 4.55 (1H , m, J = 6Hz), 4.95 (1H, d, J = 4.5Hz), 5.83 (1H, da, J = 4, say 9Hz; a av n2o), e, es (1H, S) , 6.87 (1H, s), 7.25 fzsn, S).
C. 7-[1Z)-2-(2-propoxiimino)-2-(2-aminotiazol-4-yl)acet- amidd7-3-[Y1-metyl-1-pyrrolidinium)metyly-3-cefem-4-karboxylat (IC) En blandning av 545 mg (0,55 mmol) av föreningen VIIc och 70 mg (0,82 mmol) 1-metylpyrrolidin i 10 ml diklormetan om- rördes 30 minuter vid rumstemperatur och späddes med 100 ml eter. Den erhållna fällningen tillvaratogs genom filtrering.C. 7- [1Z) -2- (2-propoxyimino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamide] -3- [γ1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl-3-cephem-4- carboxylate (IC) A mixture of 545 mg (0.55 mmol) of compound VIIc and 70 mg (0.82 mmol) of 1-methylpyrrolidine in 10 ml of dichloromethane was stirred for 30 minutes at room temperature and diluted with 100 ml of ether. The precipitate obtained was collected by filtration.
En lösning av fällningen i 4,5 ml 90 % TFA omrördes 30 minu- ter vid rumstemperatur och indunstades i vakuum. Aterstoden triturerades med eter för erhållande av 317 mg råprodukt, som kromatograferades på en HP-20-kolonn (50 ml) och eluerades med 500 ml vatten och 500 ml 30 % CH3OH. Det 30 %-iga CH30H- eluatet koncentrerades och lyofiliserades för erhållande av 109 mg av en blandning av A2-och A3-isomererna (AZAAB = 6/1), varav 100 mg renades med en HPLC (Lichrosorb RP-18, 15 % Me0H) för erhållande av 5 mg (3 %) av den önskade, i rubriken an- givna föreningen Ic. uv =,1PH 7 buffert nm(e) 236 115100), 252 114600). max Nmr = 6D2°ppm 1,42 (su, a, J=snz), 2,33 (4n, S), 3,10 (sn, s), 3,65 (4H, s), 3,83ê4,23 (1H vardera, d, J=17nz), 5,45 11H, a, J=4,snz), 5,95 (1u, d, J=4,5 Hz). 7,05 (1H, s). 453 091 44 Exempel 6 7-[(2)-2-allyloxiimino-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido7-3- -Ä(1-metyl-1-pyrrolidinium)metyly-3-cefem-4-karboxylat (Id) A. Benshydryl-7-Z(Z)-2-allyloxiimino-2-(2-tritylaminotiazo1- -4-yl)acetamidq]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboxylat (VId) Till en suspension av 1,35 g (3 mmolJ°ay förening V i 20 ml metylenklorid sattes 1,1 ml (4,5 mmol) BSA och blandningen omrördes 30 minuter i rumstemperatur tills dess man erhöll en klar lösning. En blandning av 1,40 g (3,0 mmol) (Z)-2- -allyloxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)ättiksyra (IVd) och 690 mg (3,3 mmol) fosforpentaklorid i 20 ml metylenklorid omrördes 15 minuter vid rumstemperatur och hälldes i en portion i lösningen av den trimetylsilylerade föreningen V. Blandningen omrördes 20 minuter vid rumstemperatur och späddes med 200 ml etylacetat, tvättades med en vattenlös- ning av natriumbikarbonat och vatten, torkades och indunsta- des under reducerat trydgDen oljiga återstoden renades medelst silikagelkolonnkromatografi (Wako-gel, C-200, 30 g). Kolon- nen eluerades med kloroform och fraktionerna innehållande den önskade produkten kombinerades. Indunstning under reduce- rat tryck gav den i rubriken angivna föreningen VId som ett amorft pulver i ett utbyte av 2,32 g (89 %). Smältpunkt 100-115 °c tsönderaelning).A solution of the precipitate in 4.5 ml of 90% TFA was stirred for 30 minutes at room temperature and evaporated in vacuo. The residue was triturated with ether to give 317 mg of crude product, which was chromatographed on an HP-20 column (50 ml) and eluted with 500 ml of water and 500 ml of 30% CH 3 OH. The 30% CH 3 OH eluate was concentrated and lyophilized to give 109 mg of a mixture of the A2 and A3 isomers (AZAAB = 6/1), of which 100 mg was purified by HPLC (Lichrosorb RP-18, 15% MeOH). ) to give 5 mg (3%) of the desired title compound Ic. uv =, 1PH 7 buffer nm (e) 236 115100), 252 114600). max Nmr = 6D2 ° ppm 1.42 (su, a, J = snz), 2.33 (4n, S), 3.10 (sn, s), 3.65 (4H, s), 3.83ê4, 23 (1H each, d, J = 17nz), 5.45 11H, a, J = 4, snz), 5.95 (1u, d, J = 4.5 Hz). 7.05 (1 H, s). Example 6 7 - [(2) -2-allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3- [1- (1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4- carboxylate (Id) A. Benzhydryl 7-Z (Z) -2-allyloxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamide] -3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylate (VId) To a suspension of 1.35 g (3 mmol) of compound V in 20 ml of methylene chloride, 1.1 ml (4.5 mmol) of BSA were added and the mixture was stirred for 30 minutes at room temperature until a clear solution was obtained. g (3.0 mmol) of (Z) -2--allyloxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid (IVd) and 690 mg (3.3 mmol) of phosphorus pentachloride in 20 ml of methylene chloride were stirred for 15 minutes at room temperature. and poured into a portion of the solution of the trimethylsilylated compound V. The mixture was stirred for 20 minutes at room temperature and diluted with 200 ml of ethyl acetate, washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate and water, dried and evaporated under reduced pressure. The oily residue was purified by silica gel. (Wak o-gel, C-200, 30 g). The column was eluted with chloroform and the fractions containing the desired product were combined. Evaporation under reduced pressure gave the title compound VId as an amorphous powder in a yield of 2.32 g (89%). Melting point 100-115 ° C decomposition).
KBrcm71 3990, 1790, 1130, 1680, 1530, 1380, 1250, max 1160, 1020.KBrcm71 3990, 1790, 1130, 1680, 1530, 1380, 1250, max 1160, 1020.
IR : NMR = JCDCI3 ppm 3,50 (za, 2-H), 4,32 (zu, S, 3-cnz), 4,6- 6,1 (vn, m, cH2cH=cH2 och 6,7-H), 6,70 (1H, s, tiazoi-H), 6,90 (1H, s, Phzcn), 7,1-7,6 (30H, m, fenyl-protoner). 453 091 45 Anal.Beräkn, för C48H4oN505S2Cl.1/3CHCl3: C.64,05; H, 4,45; N, 7,73; S, 7,08; Cl, 7,82- Funnet: C, 64,13, 63,99; H, 4,61, 4,64; N, 7,50, 7,30; S, 6,85, 6,85; Cl, 7,55, 7,46.IR: NMR = JCDCl 3 ppm 3.50 (za, 2-H), 4.32 (zu, S, 3-cnz), 4.6-6.1 (vn, m, cH2cH = cH2 and 6.7- H), 6.70 (1H, s, thiazole-H), 6.90 (1H, s, Phzcn), 7.1-7.6 (30H, m, phenyl protons). 453 091 45 Anal.Calculate, for C 48 H 40 N 5 O 5 S 2 Cl.1 / 3CHCl 3: C.64.05; H, 4.45; N, 7.73; S, 7.08; Cl, 7.82- Found: C, 64.13, 63.99; H, 4.61, 4.64; N, 7.50, 7.30; S, 6.85, 6.85; Cl, 7.55, 7.46.
B. Benshydryl-7-Ä(Z)-2-allyloxiimino-2-tritylaminotiazol)- -4~yl)acetamidq]-3-jodmetyl-3-cefem-4-karboxylat (VIId) En blandning av 2,30 g (2,65 mmol) av förening Vld och 2 g (13,3 mmol) natriumjodid i 15 ml aceton omrördes 1 timme vid rumstemperatur och indunstades därefter under reducerat tryck.B. Benzhydryl 7 - [(Z) -2-allyloxyimino-2-tritylaminothiazol) -4-yl) acetamide] -3-iodomethyl-3-cephem-4-carboxylate (VIId) A mixture of 2.30 g ( 2.65 mmol) of compound Vld and 2 g (13.3 mmol) of sodium iodide in 15 ml of acetone were stirred for 1 hour at room temperature and then evaporated under reduced pressure.
En lösning av den oljiga återstoden i 200 ml etylacetat tvättades med 10 %-igt natriumtiosulfat och vatten och in- dunstades under reducerat tryck för erhållande av förening- en VIId som ett amorft pulver, som användes i.efterfö1jande steg utan ytterligare rening. Utbyte 2,52 g (99 %). c. 7- Åm-z-anyioxiimino-z-(2-am1nøtiaz01-4-y1)acetamiaøj- -3-[(1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl]-3-cefem-4-karboxylat (Id) En blandning av 478 mg (0.5 mmol) av föreningen VIId och 0,05 ml (0,5 mmol) N-metylpyrrolidin i 5 ml metylenklorid omrördes 20 minuter vid rumstemperatur och späddes med 50 ml eter för utfällning av den kvaterniserade produkten (utbyte 500 mg). En blandning av den kvaterniserade produkten och 2 ml TFA fick stå 1,5 timmar vid rumstemperatur och späddes med eter för utfällning av det orena TFA-saltet av produkten (utbyte 265 mg), som kromatograferades på en HP-20-kolonn (1,8 x 18 cm). Kolonnen eluerades med vatten och en 30 %-ig vattenlösning av metanol. Det metanoliska eluatet indunsta- des under reducerat tryck och återstoden frystorkades för erhållande av ett amorft pulver (utbyte 124 mg), Som innehöll 453 091 1 46 5 den önskade produkten (17 %) och motsvarande A?-isomer (83 %). § Blandningen renades medelst HPLC (Lichrosorb RP-18; 0,01 M i NH4H2PO4 (pH 7):CH3OH=85:15). Eluatet surgjordes till pH 3 med utspädd HCl och kromatograferades på en HP-20-kolonn (1,8 x 10 cm). Kolonnen eluerades med vatten och därefter med en 30 %-ig vattenlösning av metanol. Det metanoliska eluatet indunstades under reducerat tryck och återstoden frystorkades för erhållande av den i rubriken angivna före- ningen (Id) som ett amorft pulver (utbyte 13 mg, 5,1 %).A solution of the oily residue in 200 ml of ethyl acetate was washed with 10% sodium thiosulfate and water and evaporated under reduced pressure to give compound VIId as an amorphous powder, which was used in subsequent steps without further purification. Yield 2.52 g (99%). c. 7-Am-z-anioxyimino-z- (2-aminothiazol-4-yl) acetamyl-3 - [(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4-carboxylate (Id) En mixture of 478 mg (0.5 mmol) of compound VIId and 0.05 ml (0.5 mmol) of N-methylpyrrolidine in 5 ml of methylene chloride was stirred for 20 minutes at room temperature and diluted with 50 ml of ether to precipitate the quaternized product (yield 500 mg ). A mixture of the quaternized product and 2 ml of TFA was allowed to stand for 1.5 hours at room temperature and diluted with ether to precipitate the crude TFA salt of the product (yield 265 mg), which was chromatographed on an HP-20 column (1, 8 x 18 cm). The column was eluted with water and a 30% aqueous solution of methanol. The methanolic eluate was evaporated under reduced pressure and the residue was lyophilized to give an amorphous powder (yield 124 mg), which contained the desired product (17%) and the corresponding A? Isomer (83%). § The mixture was purified by HPLC (Lichrosorb RP-18; 0.01 M in NH 4 H 2 PO 4 (pH 7): CH 3 OH = 85: 15). The eluate was acidified to pH 3 with dilute HCl and chromatographed on an HP-20 column (1.8 x 10 cm). The column was eluted with water and then with a 30% aqueous solution of methanol. The methanolic eluate was evaporated under reduced pressure and the residue was lyophilized to give the title compound (Id) as an amorphous powder (yield 13 mg, 5.1%).
Smältpunkt 155°C (sönderdelning).Melting point 155 ° C (decomposition).
IR = 0 KBrcm'1 3600-2800, 1710, 1670, 1610, 1530, 1200. max uv = APH 7 buffert nm(s) zas (1sa0o), zss 115000). max NMR ¿>D2° ppm 2,1-2,5 (4H, m, pyrroliain-H), 3,10 (sn, s, + .IR = 0 KBrcm'1 3600-2800, 1710, 1670, 1610, 1530, 1200. max uv = APH 7 buffer nm (s) zas (1sa0o), zss 115000). max NMR δ> D2 ° ppm 2.1-2.5 (4H, m, pyrroliain-H), 3.10 (sn, s, +.
NCH3), 3,4-3,8 (4H, m, pyrrolidin-H), 5,95 (1a, a, 4nz, IH), 7,10 (1n, S, tiazol-H).NCH 3), 3.4-3.8 (4H, m, pyrrolidine-H), 5.95 (1a, a, 4nz, 1H), 7.10 (1n, S, thiazole-H).
Exemgel 7 7-/ë-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-(2-karboxiprop-2-oxiímino)- acetamidQ7-3-Ä(1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl7-3-cefem-4-kar- boxylat (Ie) A. Benshyary1-3-k1ormety1-7-Zïz)-2-(2-t-butoxikarbony1- 1 prop-2-oxiimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamidg]-3- l -cefem-4-karboxylat (Va) Förfarande 1 En blandning av 1,94 g (3,6 mmol) (Z)-2-(2-t-butoxikarbonyl- prop-2-oxiimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)ättiksyra (IIIa'), 742 mg (3,6 mmol) DDC och 486 mg (3,6 mmol) N~hydroxibens- triazol i 45 ml tetrahydrofuran (THF) omrördes 45 minuter vid 453 091 47 rumstemperatur, under vilken tid dicyklohexylkarbamid av- skildes. Dicyklohexylkarbamiden avlägsnades genom filtre- ring och filtratet blandades med 1,5 g (3,6 mmol) av förening- en V. Blandningen omrördes över natten vid rumstemperatur och indunstades därefter i vakuum. Den resterande oljan upplöstes i 20 ml CHCl3, tvättades med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och en mättad vattenlösning av natrium- klorid, torkades över magnesiumsulfat och indunstades till torrhet. Återstoden (3,9 g) upplöstes i n-hexan:CHCl3 (1:2) och fick passera en silikagelkolonn (40 g) under användning av samma lösningsmedelssystem. Fraktioner, som innehöll den i rubriken angivna föreningen, indunstades i vakuum för erhållande av 1,3 g (39 %) av föreningen Va med en smältpunkt överstigande 100°C (sönderdelning).Example 7 7- [6- (2-Aminothiazol-4-yl) - (Z) -2- (2-carboxyprop-2-oximino) -acetamide] 7- [3- (1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3 -cephem-4-carboxylate (Ie) A. Benzaryl-3-chloromethyl-7-Z2) -2- (2-t-butoxycarbonyl-1-prop-2-oxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl ) acetamideg] -3- 1-cephem-4-carboxylate (Va) Process 1 A mixture of 1.94 g (3.6 mmol) (Z) -2- (2-t-butoxycarbonyl-prop-2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid (IIIa '), 742 mg (3.6 mmol) of DDC and 486 mg (3.6 mmol) of N-hydroxybenz-triazole in 45 ml of tetrahydrofuran (THF) were stirred. The cyclohexylurea was removed by filtration and the filtrate was mixed with 1.5 g (3.6 mmol) of compound V. The mixture was stirred overnight at room temperature and then evaporated. The residual oil was dissolved in 20 ml of CHCl 3, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over gnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue (3.9 g) was dissolved in n-hexane: CHCl 3 (1: 2) and passed through a silica gel column (40 g) using the same solvent system. Fractions containing the title compound were evaporated in vacuo to give 1.3 g (39%) of compound Va with a melting point exceeding 100 ° C (dec.).
IR ~vKBr cm'1 3990, 1790, 1715, 1690. ma. X Bron 1 % 1 % uv . Anmx nm 240 (E1 Cm 280), 265 (E1 Cm 190).IR ~ vKBr cm-1 3990, 1790, 1715, 1690. ma. X Source 1% 1% uv. Anmx nm 240 (E1 Cm 280), 265 (E1 Cm 190).
NMR = 6CDCl3 ppm 1,45 (sn, s), 1,63§ 1,66 (6H, vardera S), 3,49 (za, bred s), 4,34 (za, s), 4,96 (1H, a, J=4,sHz), 5,90 (1H, d-d, J=4,5 &7,5), 6,66 (1H, 5), 6,86 (1n, s), 7,o~7,s (zsn, m1, 3,23 (1H, d, J=7,5Hz).NMR = δCDCl 3 ppm 1.45 (sn, s), 1.63 § 1.66 (6H, each S), 3.49 (za, broad s), 4.34 (za, s), 4.96 ( 1H, a, J = 4, sHz), 5.90 (1H, dd, J = 4.5 & 7.5), 6.66 (1H, 5), 6.86 (1n, s), 7.0 Δ 7.s (zsn, m1, 3.23 (1H, d, J = 7.5Hz).
Förfarande 2 En lösning av 1,86 g (4,49 mmol) av föreningen V i 46,5 ml CH3CN behandlades med 3,33 ml (13,5 mmol) BSA 50 minuter vid rumstemperatur för erhållande av en klar lösning. Till lös- ningen sattes en syrakloridlösning, som hade framställts ut- gående från 2,56 g (4,49 mmol) av föreningen IIIa' och 1,12 g (5,38 mmol) PCl5 30 minuter vid rumstemperatur, hälldes i 100 ml kallt vatten i 26 ml metylenklorid. Blandningen omrördes och extraherades med 3 x 50 ml etylacetat. Det kombinerade extrakten tvättades med en vattenlösning av natriumklorid, torkades och indunstades. Den resterande sirapen (5 g) 453 091 48 kromatograferades på en silikagelkolonn (100 g) genom elue- ring med en 10:1-blandning av toluen och etylacetat. De fraktioner som innehöll den önskade föreningen kombinerades och indunstades för erhållande av 2,84 g (65 %) av förening- en Va.Method 2 A solution of 1.86 g (4.49 mmol) of compound V in 46.5 mL of CH 3 CN was treated with 3.33 mL (13.5 mmol) of BSA for 50 minutes at room temperature to give a clear solution. To the solution was added an acid chloride solution prepared from 2.56 g (4.49 mmol) of compound IIIa 'and 1.12 g (5.38 mmol) of PCl5 for 30 minutes at room temperature, poured into 100 ml cold water in 26 ml of methylene chloride. The mixture was stirred and extracted with 3 x 50 ml of ethyl acetate. The combined extracts were washed with aqueous sodium chloride solution, dried and evaporated. The residual syrup (5 g) was chromatographed on a silica gel column (100 g) eluting with a 10: 1 mixture of toluene and ethyl acetate. The fractions containing the desired compound were combined and evaporated to give 2.84 g (65%) of the compound Va.
B. Benshydryl-7-ÄXZ)-2-(2-t-butoxikarbonylprop-1-oxi- imino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido7-3-jodmety1-3- -cefem-4-karboxylat (VIa) En blandning av 500 mg (0,53 mmol) av föreningen Va och 240 mg (1,6 mmol) NaI i 3 ml aceton omrördes 2 timmar vid rumstemperatur och indunstades därefter i vakuum. Till åter- stoden sattes 20 ml CH2Cl2_och 10 ml vatten. Det organiska skiktet tvättades med 5 ml 10 %-igt natriumtiosulfat och 5 ml av en vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och indunstades till torrhet för erhållande av 540 mg (90 %) av föreningen VIa som ett amorft pulver med en smältpunkt av 106°C (sönderdelning).B. Benzhydryl 7-ÄXZ) -2- (2-t-butoxycarbonylprop-1-oximino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetamido7-3-iodomethyl-3-cephem-4-carboxylate (VIa) A mixture of 500 mg (0.53 mmol) of the compound Va and 240 mg (1.6 mmol) of NaI in 3 ml of acetone was stirred for 2 hours at room temperature and then evaporated in vacuo. To the residue were added 20 ml of CH 2 Cl 2 and 10 ml of water. The organic layer was washed with 5 ml of 10% sodium thiosulphate and 5 ml of an aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness to give 540 mg (90%) of compound VIa as an amorphous powder with a melting point of 106 ° C (decomposition).
KBr -1 IR = v cm 3350, 1790, 1s9o. max Uv = AEtOH nm 240 (E: :m 270), 265 (E: :m 190). max NMR åcncls ppm 1,44 (en, s), 1,65 (en, s), 3,54 (m, 4,28 (2H, s), 4,98 (1H, d, J=4,5Hz), 5,85 (1H, d~d, J=4,5 G7,5Hz), 6,70 (TH, S), 6,90 (1H, S), 7,1-7,5 (25H, m).KBr -1 IR = v cm 3350, 1790, 1.90. max Uv = AEtOH nm 240 (E:: m 270), 265 (E:: m 190). δ max NMR δ ppm 1.44 (en, s), 1.65 (en, s), 3.54 (m, 4.28 (2H, s), 4.98 (1H, d, J = 4.5Hz ), 5.85 (1H, d ~ d, J = 4.5 G7.5Hz), 6.70 (TH, S), 6.90 (1H, S), 7.1-7.5 (25H, m).
C. 7-lå-(2-aminotiazol~4-yl)-(Z)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)- acetamidq]-3-Åk1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl7-3-cefem-4- -karboxylat (Ie).C. 7-Low- (2-aminothiazol-4-yl) - (Z) -2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) -acetamidyl] -3-Åk1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl7-3-cephem -4- -carboxylate (Ie).
En blandning av 538 mg (0,51 mmol) av jodmetylderivatet VIa och 0,079 ml (0,076 mmol) N-metylpyrrolidin i 10,8 ml CH2Cl2 fick stå vid rumstemperatur 30 minuter och späddes därefter ..-.-...-s.._..................... _ . ... ,.1,.|._.._..........._..._.._.u... 455 091 49 med 80 ml eter. Den bildade fällningen tillvaratogs genom filtrering och tvättades med eter för erhållande av 420 mg av den kvaterniserade produkten, som avblockerades med 4,2 ml 90 %-ig trifluorättiksyra (TFA) 1 timme vid rumstemperatur.A mixture of 538 mg (0.51 mmol) of the iodomethyl derivative VIa and 0.079 ml (0.076 mmol) of N-methylpyrrolidine in 10.8 ml of CH 2 Cl 2 was allowed to stand at room temperature for 30 minutes and then diluted ..-.-...- s. ._..................... _. ..., .1 ,. | ._.._..........._..._.._. U ... 455 091 49 with 80 ml of ether. The precipitate formed was collected by filtration and washed with ether to give 420 mg of the quaternized product, which was quenched with 4.2 ml of 90% trifluoroacetic acid (TFA) for 1 hour at room temperature.
Reaktionsblandningen indunstades därefter till torrhet. Till återstoden sattes eter för erhållande av det orena TFA-sal- tet av föreningen Ia (245 mg, kvantitativt utbyte), som var en 1:4-blandning av.A3- ochtê-isomererna. Råprodukten under- kastades HPLC-rening (Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, eluering med o,o1 M emmehiumfeefefbuffert (pa 7,0) innehållande 10 % CH3OH). Den fraktion som innehöll den önskade produkten till- varatogs och indunstades till en liten volym. Koncentratet inställdes på ett pH av ca 2 genom tillsats av 1 M HCl och fick passera en HP-20-kolonn (2 x 15 cm) för avlägsnande av det oorganiska saltet. Kolonnen tvättades med 1000 ml vatten och eluerades med 30 % CH3OH. Eluatet indunstades och lyofili- serades för erhållande av 21 mg (10 %) av den i rubriken an- givna föreningen Ie som ett färglöst pulver. Smältpunkt 160°C (sönderdelning).The reaction mixture was then evaporated to dryness. To the residue was added ether to obtain the crude TFA salt of compound Ia (245 mg, quantitative yield), which was a 1: 4 mixture of the .alpha.- and tet isomers. The crude product was subjected to HPLC purification (Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, eluting with 0.1 M emmehium feefef buffer (pa 7.0) containing 10% CH 3 OH). The fraction containing the desired product was collected and evaporated to a small volume. The concentrate was adjusted to a pH of about 2 by the addition of 1 M HCl and allowed to pass through an HP-20 column (2 x 15 cm) to remove the inorganic salt. The column was washed with 1000 ml of water and eluted with 30% CH 3 OH. The eluate was evaporated and lyophilized to give 21 mg (10%) of the title compound Ie as a colorless powder. Melting point 160 ° C (decomposition).
IR = .qKBr em"1 3400, 1775, 1610. max UV = Af°Sfat'b“ffert' PH 7 nm(e) 237 (1s7oo), 257 (1sssoo). maX D o NMR = J 2 ppm 1,65 (6H, s), 2,3 (4H, m), 3,09 (3H, s), 3,6 (4H, m), 4,0 (2H, m), 5,44 (1H, d, J=4,8H2), 5,94 (1H, d), 7,15 (1H, s).IR = .qKBr em "1 3400, 1775, 1610. max UV = Af ° Sfat'b“ ffert 'PH 7 nm (e) 237 (1s7oo), 257 (1sssoo). MaX D o NMR = J 2 ppm 1, 65 (6H, s), 2.3 (4H, m), 3.09 (3H, s), 3.6 (4H, m), 4.0 (2H, m), 5.44 (1H, d) J = 4.8H2), 5.94 (1H, d), 7.15 (1H, s).
Exempel 8 Det allmänna förfarandet enligt exempel 7 upprepades med undantag av att (Z)-2-(2-t-butoxikarbonylprop-2-oxiimino)-2- (2-tritylaminotiazol-4-yl)ättiksyran ersattes med en ekvimo- lär mängd 453 091 50 (Z)-2-(t-butoxikarbonylmetoxiimino)-2-(2-tritylaminotiazol- -4-yl)ättiksyra, (Z)-2-(1-t-butoxikarbonyletoxiimino)-2-(2-tritylaminotiazol- -4-yl)ättiksyra, (Z)-2-(2-t-butoxikarbonylbut-2-oxiimino)-2-(2-tritylamino- tiazøl-4-yl)ättiksyra, (Z)-2-(3-t-butoxikarbonylpent-3-oxiimino)-1-(2-tritylamino- tiazol-4-yl)ättiksyra, (Z)-2-(1-t-butoxikarbonylcykloprop-1-oxiimino)-2-(2-trityl- aminotiazol-4-yl)ättiksyra, (Z)-2-(1-t-butoxikarbonylcyklobut-1-oxiiminc)-2-(2-trityl- aminotiazol-4-yl)ättiksyra resp.Example 8 The general procedure of Example 7 was repeated except that (Z) -2- (2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acetic acid was replaced with an equimolar amount 453 091 50 (Z) -2- (t-butoxycarbonylmethoxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol--4-yl) acetic acid, (Z) -2- (1-t-butoxycarbonylethoxyimino) -2- (2-tritylaminothiazole) -4-yl) acetic acid, (Z) -2- (2-t-butoxycarbonylbut-2-oxyimino) -2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) acetic acid, (Z) -2- (3-t -butoxycarbonylpent-3-oxyimino) -1- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) acetic acid, (Z) -2- (1-t-butoxycarbonylcycloprop-1-oxyimino) -2- (2-trityl-aminothiazole) 4-yl) acetic acid, (Z) -2- (1-t-butoxycarbonylcyclobut-1-oxyiminc) -2- (2-tritylaminotiazol-4-yl) acetic acid resp.
(Z)-2-(1-t-butoxikarbonylcyklopent-1-oxiimino)-2-(2-trityl- aminotiazol-4-yl)ättiksyra varvid man erhöll 7-[§-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-(karboximetoxiimino)acet- amidq]-3-[R1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl]-3-cefem-4-karboxylat, 7-[å-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-(1-karboxietoxiiminø)acet- amido]-3-[11-metyl-1-pyrrolidinium)metyl]-3-cefem-4-karboxy- lat, 7-[ë-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-(2-karboxibut-2-oxiimino)-acet- amidq]-3-ll1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl7-3-cefem-4-karboxylat, 7-[ä-(2-amínotiazol-4-yl)-(Z)-2-(3-karboxipent-3-oxiimino)- acetamidq7-3-[I1-metyl-1-pyrrolidinium)metyl]-3-cefem-4- karboxylat, 453 091 51 7-[É-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-(1-karboxicykloprop-1-oxi- imino)-acetamidq7-3-[I1-metyl-1-pyrrolidinium)metyL]-3-cefem- -4-karboxylat, 7-[è-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-(1-karboxicyklobut-1-oxiimino)- acetamidQ]-3-/11-metyl-1-pyrrolidinium)metyL]-3-cefem-4- -karboxylat resp. 7-Zë-(2-aminOtia20l-4-yl)-(2)-2-(1-karbo§icyklopent-1- oxiimino)acetamidQ7-3-f(1-metyl-1-pyrroïidinium)mety;]-3- -cefem-4-karboxylat. \(Z) -2- (1-t-butoxycarbonylcyclopent-1-oxyimino) -2- (2-tritylaminotiazol-4-yl) acetic acid to give 7- [§- (2-aminothiazol-4-yl) - (Z) -2- (carboxymethoxyimino) acetamide] -3- [R1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4-carboxylate, 7- [α- (2-aminothiazol-4-yl) - (Z) -2- (1-carboxyethoxyimino) acetamido] -3- [11-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4-carboxylate, 7- [ε- (2-aminothiazole) -4-yl) - (Z) - (2-carboxybut-2-oxyimino) -acetamide] -3-111-methyl-1-pyrrolidinium) methyl7-3-cephem-4-carboxylate, 7- [α- (2-aminothiazol-4-yl) - (Z) -2- (3-carboxypent-3-oxyimino) -acetamide] 7- [3- [1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4-carboxylate, 453 091 51 7- [E- (2-Aminothiazol-4-yl) - (Z) -2- (1-carboxycycloprop-1-oxyimino) -acetamide] 7- [3- [1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] ] -3-cephem-4-carboxylate, 7- [è- (2-aminothiazol-4-yl) - (Z) -2- (1-carboxycyclobut-1-oxyimino) -acetamide] -3- / 11- methyl 1-pyrrolidinium) methyl] -3-cephem-4-carboxylate resp. 7-Z- (2-Amino-thio-20-4-yl) - (2) -2- (1-carbocyclopent-1-oxyimino) acetamide] 7- [3- (1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] -3 - -cephem-4-carboxylate. \
Claims (17)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/354,851 US4406899A (en) | 1982-03-04 | 1982-03-04 | Cephalosporins |
| US35753482A | 1982-03-12 | 1982-03-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8301178D0 SE8301178D0 (en) | 1983-03-03 |
| SE8301178L SE8301178L (en) | 1983-09-05 |
| SE453091B true SE453091B (en) | 1988-01-11 |
Family
ID=26998584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8301178A SE453091B (en) | 1982-03-04 | 1983-03-03 | NEW CEPHALOSPORIN DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND COMPOSITIONS THEREOF |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR870001986B1 (en) |
| AT (2) | AT382155B (en) |
| AU (1) | AU562776B2 (en) |
| BE (1) | BE896086A (en) |
| CA (1) | CA1213882A (en) |
| CH (1) | CH654313A5 (en) |
| CS (1) | CS249512B2 (en) |
| DD (1) | DD210280A5 (en) |
| DE (1) | DE3307550A1 (en) |
| DK (1) | DK156900C (en) |
| EG (1) | EG15934A (en) |
| ES (2) | ES520224A0 (en) |
| FI (1) | FI74973C (en) |
| FR (1) | FR2522659B1 (en) |
| GB (1) | GB2116180B (en) |
| GR (1) | GR77916B (en) |
| HU (1) | HU193158B (en) |
| IE (1) | IE56647B1 (en) |
| IL (1) | IL68011A0 (en) |
| IT (1) | IT1170307B (en) |
| LU (1) | LU84674A1 (en) |
| MY (1) | MY8700943A (en) |
| NL (2) | NL193284C (en) |
| NZ (1) | NZ203312A (en) |
| PH (1) | PH18002A (en) |
| PT (1) | PT76330B (en) |
| SE (1) | SE453091B (en) |
| SU (1) | SU1250173A3 (en) |
| YU (2) | YU43822B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5523400A (en) * | 1993-04-16 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibiotics |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3409431A1 (en) * | 1983-10-08 | 1985-04-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | CEPHALOSPORINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
| DE3404906A1 (en) * | 1984-02-11 | 1985-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-OXADETHIACEPHALOSPORINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| DE3419013A1 (en) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | NEW CEPHALOSPORINE AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
| GB8424692D0 (en) * | 1984-10-01 | 1984-11-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US4698336A (en) * | 1985-01-30 | 1987-10-06 | Eisai Co., Ltd. | 3-(pyrrolidinio)methyl-3-cephem derivatives |
| US4910301A (en) * | 1985-08-05 | 1990-03-20 | Bristol-Myers Company | Cefepime cephalosporin salts |
| FR2585705B1 (en) * | 1985-08-05 | 1989-01-13 | Bristol Myers Co | CEPHALOSPORIN SALTS AND INJECTABLE COMPOSITIONS |
| US4808617A (en) * | 1985-12-18 | 1989-02-28 | Bristol-Myers Company | Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination |
| DE3789466T2 (en) * | 1986-03-17 | 1994-07-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-disubstituted-3-cephem compounds and process for their preparation. |
| CA2011116C (en) * | 1989-03-06 | 1999-11-16 | Murray A. Kaplan | Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use |
| DE69231815T2 (en) | 1991-03-08 | 2001-09-27 | Biochemie Ges.M.B.H., Kundl | Process for the preparation of cephalosporins and intermediates in this process |
| MY108872A (en) * | 1991-09-10 | 1996-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Preparation of a cephalosporin antibiotic using the syn-isomer of a thiazolyl intermediate. |
| YU81692A (en) * | 1991-09-10 | 1995-03-27 | Bristol-Myers Co. | PROCEDURE FOR THE PRODUCTION OF CEPHALOSPORIN ANTIBIOTICS |
| US7592447B2 (en) * | 2003-12-23 | 2009-09-22 | Sandoz Ag | Process for production of intermediates for use in cefalosporin synthesis |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR63088B (en) * | 1976-04-14 | 1979-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparation process of novel cephalosporins |
| GB1591439A (en) * | 1976-10-01 | 1981-06-24 | Glaxo Operations Ltd | 7-syn (oxyimino -acylamido) cephalosporins |
| AR228726A1 (en) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF ANTIBIOTIC (6R, 7R) -7 - ((Z) -2- (2-AMINOTIAZOL-4-IL) -2- (2-CARBOXIPROP-2-OXIIMINO) ACETAMIDO) -3- (1- PIRIDINIOMETIL) CEF-3-EM-4-CARBOXILATO |
| DE2943437A1 (en) * | 1978-10-27 | 1980-05-08 | Glaxo Group Ltd | CEPHALOSPORINE COMPOUNDS |
| US4443444A (en) * | 1980-08-11 | 1984-04-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
-
1983
- 1983-02-02 CA CA000420788A patent/CA1213882A/en not_active Expired
- 1983-02-10 AU AU11304/83A patent/AU562776B2/en not_active Expired
- 1983-02-16 NZ NZ203312A patent/NZ203312A/en unknown
- 1983-02-24 DK DK086283A patent/DK156900C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 EG EG136/83A patent/EG15934A/en active
- 1983-02-28 CS CS831295A patent/CS249512B2/en unknown
- 1983-03-01 FR FR8303334A patent/FR2522659B1/en not_active Expired
- 1983-03-01 NL NL8300755A patent/NL193284C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-01 FI FI830689A patent/FI74973C/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-01 IL IL68011A patent/IL68011A0/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-01 IT IT47826/83A patent/IT1170307B/en active
- 1983-03-02 GR GR70653A patent/GR77916B/el unknown
- 1983-03-02 PH PH28591A patent/PH18002A/en unknown
- 1983-03-02 ES ES520224A patent/ES520224A0/en active Granted
- 1983-03-03 HU HU83729A patent/HU193158B/en unknown
- 1983-03-03 IE IE455/83A patent/IE56647B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 GB GB08305940A patent/GB2116180B/en not_active Expired
- 1983-03-03 SE SE8301178A patent/SE453091B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 DD DD83248457A patent/DD210280A5/en unknown
- 1983-03-03 CH CH1170/83A patent/CH654313A5/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-03 DE DE19833307550 patent/DE3307550A1/en active Granted
- 1983-03-03 PT PT76330A patent/PT76330B/en unknown
- 1983-03-03 SU SU833560801A patent/SU1250173A3/en active
- 1983-03-04 LU LU84674A patent/LU84674A1/en unknown
- 1983-03-04 YU YU523/83A patent/YU43822B/en unknown
- 1983-03-04 AT AT0076183A patent/AT382155B/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-04 KR KR1019830000871A patent/KR870001986B1/en not_active Expired
- 1983-03-04 BE BE0/210263A patent/BE896086A/en not_active IP Right Cessation
- 1983-10-11 ES ES526397A patent/ES8507557A1/en not_active Expired
-
1985
- 1985-08-02 AT AT0228285A patent/AT384612B/en not_active IP Right Cessation
- 1985-09-23 YU YU1496/85A patent/YU44777B/en unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY943/87A patent/MY8700943A/en unknown
-
1999
- 1999-11-05 NL NL990039C patent/NL990039I2/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5523400A (en) * | 1993-04-16 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibiotics |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4406899A (en) | Cephalosporins | |
| US4457929A (en) | 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives | |
| EP0121244B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4500526A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| SE453086B (en) | 2- (2CHLORACETAMIDOTIAZOL-4-YL) -2-OXIMINOETIC ACID DERIVATIVES FOR USING AS INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION OF SIMILAR CEPHALOSPORINE DERIVATIVES | |
| SE453091B (en) | NEW CEPHALOSPORIN DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND COMPOSITIONS THEREOF | |
| EP0197409B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS625916B2 (en) | ||
| RU2056425C1 (en) | Cephalosporin derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts and methods of their synthesis | |
| US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| EP0138552A2 (en) | Improvements on or relating to 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US5202315A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4748172A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| EP0097961B1 (en) | Cephalosporin derivatives, a process for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| GB2178032A (en) | Cephalosporanic acid derivatives | |
| US4507487A (en) | Chemical compounds | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| US5416081A (en) | Cephalosporin compounds | |
| GB2131799A (en) | Cephalosporin compounds | |
| CS249523B2 (en) | Method of cephalosporine's derivatives preparation | |
| CS262699B2 (en) | Process for preparing heat stable crystalline cephalosporines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8301178-3 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |