RU2091384C1 - Производные цефалоспорина и их фармакологически приемлемые нетоксичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, син-изомеры и оптические изомеры и способ их получения - Google Patents
Производные цефалоспорина и их фармакологически приемлемые нетоксичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, син-изомеры и оптические изомеры и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2091384C1 RU2091384C1 RU9494032288A RU94032288A RU2091384C1 RU 2091384 C1 RU2091384 C1 RU 2091384C1 RU 9494032288 A RU9494032288 A RU 9494032288A RU 94032288 A RU94032288 A RU 94032288A RU 2091384 C1 RU2091384 C1 RU 2091384C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aminothiazol
- carboxy
- acetamido
- thiomethyl
- dihydroxybenzyloxyimino
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Новые производные цефалоспорина формулы (I)
где
R1 - водород или радикал для защиты аминогруппы;
R2 и R3 - независимо водород или радикал для защиты гидроксигруппы, или совместно образуют циклическую защищающую диол группу;
R4 и R5 - независимо водород или радикал для защиты карбоксила;
X и Y - соответственно азот и углерод или соответственно углерод и азот;
R6 и R7 - независимо водород, аминогруппа, замещенная аминогруппа, гидроксигруппа, алкоксигруппа, C1-C4-алкил, карбоксил или алкоксикарбонил, или совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C7-циклоалкил, когда X и Y - соответственно азот и углерод, или R7 - водород или аминогруппа, когда X и Y - соответственно атом углерода и азота;
Q - =CH- или =N-,
или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, их физиологически гидролизуемые сложные эфиры, гидраты и сольваты и их изомеры обладают широким спектром высокой антибактериальной активности. 2 с и 3 зп. ф-лы, 2 ил. , 2 табл.
где
R1 - водород или радикал для защиты аминогруппы;
R2 и R3 - независимо водород или радикал для защиты гидроксигруппы, или совместно образуют циклическую защищающую диол группу;
R4 и R5 - независимо водород или радикал для защиты карбоксила;
X и Y - соответственно азот и углерод или соответственно углерод и азот;
R6 и R7 - независимо водород, аминогруппа, замещенная аминогруппа, гидроксигруппа, алкоксигруппа, C1-C4-алкил, карбоксил или алкоксикарбонил, или совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C7-циклоалкил, когда X и Y - соответственно азот и углерод, или R7 - водород или аминогруппа, когда X и Y - соответственно атом углерода и азота;
Q - =CH- или =N-,
или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, их физиологически гидролизуемые сложные эфиры, гидраты и сольваты и их изомеры обладают широким спектром высокой антибактериальной активности. 2 с и 3 зп. ф-лы, 2 ил. , 2 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным цефалоспорина и к их фармацевтически приемлемым нетоксичным солям сольватам и изомерам, обладающим широким спектром заметной антибактериальной активности. Изобретение относится также к способам получения подобных соединений и к фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения в качестве активных компонентов.
Антибиотики цефалоспоринового ряда широко применяются при лечении заболеваний, вызванных обычными патогенными бактериями у человека и животных. Обнаружено, в частности, что такие антибиотики применимы для лечения заболеваний, вызванных бактериями, обладающими устойчивостью к другим антибиотикам, например, устойчивыми к пенициллину бактериями, а также для лечения больных со сверхчувствительностью к пенициллину.
В большинстве случаев желательно применение антибиотиков, обладающих широким спектром антибактериальной активности, например, активностью как против грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Хорошо известно, что активность цефалоспоринового соединения в целом зависит от заместителя в 3- или 7-положении цефемового цикла. В этой связи проведены многочисленные исследования, направленные на создание цефалоспориновых антибиотиков с широким спектром антибактериальной активности введением 7- β -ациламидогруппы и разнообразных заместителей в 3-положении цефемового цикла.
Например, в патенте Великобритании (GB) N 1399086 раскрыты производные цефалоспорина формулы (А):
где
Ra представляет водород или органическую группу;
Rb представляет одновалентную этерифицированную органическую группу;
B представляет S или S___→ O и
P представляет органическую группу.
где
Ra представляет водород или органическую группу;
Rb представляет одновалентную этерифицированную органическую группу;
B представляет S или S___→ O и
P представляет органическую группу.
После открытия таких соединений создание многочисленных соединений-антибиотиков с улучшенной эффективностью по отношению к определенным микроорганизмам, особенно против грамположительных бактерий, в том числе соединения, раскрытые в патенте Великобритании (GB) N 1522140 формулы (В) и существующие в виде син-изомера или в виде смеси син- и анти-изомеров, причем син-изомер присутствует в количестве по меньшей мере 90%
где
Rc представляет фурил или тиенил;
Rd представляет C1-C4-алкил, C3-C4-циклоалкил, фурилметил или тиенилметил и
Re представляет водород, карбамоил, карбоксиметил, сульфонил или метил.
где
Rc представляет фурил или тиенил;
Rd представляет C1-C4-алкил, C3-C4-циклоалкил, фурилметил или тиенилметил и
Re представляет водород, карбамоил, карбоксиметил, сульфонил или метил.
Впоследствии дальнейшие попытки были направлены на получение новых и улучшенных производных цефалоспорина с антибактериальными свойствами, как против грамположительных, так и против грамотрицательных бактерий, и в результате были созданы производные цефалоспорина с модифицированной структурой, аналогичной формулам (А) и (В).
Например, патент Бельгии N 852427 раскрывает цефалоспориновые антибиотики формулы (А), в которой заместитель Ra представлен различными органическими группами, в том числе 2-аминотиазол-4-илом и кислород оксиаминогруппы присоединен к алифатическому углероду, который, в свою очередь, может быть замещен карбоксилом, и заместитель в 3-положении представлен ацилоксиметилом, гидроксиметилом, формилом или необязательно замещенной гетероциклической тиометильной группой.
Изучение соединений, обладающих сильной антибактериальной активностью против некоторых грамотрицательных бактерий, продуцирующих β- -лактамазу, помимо других патогенных бактерий привело к созданию производных цефалоспорина с α- -карбокси-3,4-замещенной бензильной группой в качестве Rb заместителя, как известно, показавших сильную активность против широкого спектра патогенных бактерий.
В РСТ/1Р86/001 400 раскрыты производные цефема формулы (C):
где
Rf представляет водород или радикал для защиты аминогруппы;
Rg и Rh представляют соответственно водород, кислород или метил, карбоксил или радикал для защиты карбоксила;
Ri и Rj представляют соответственно водород или кислород;
Rk представляет водород или радикал для защиты карбоксила;
a, b и c независимо 0 или 1;
X представляет водород, гидроксил или группу формул:
Y представляет водород или азот, и
Z представляет галоген, ацетоксигруппу или гетероциклическую группу.
где
Rf представляет водород или радикал для защиты аминогруппы;
Rg и Rh представляют соответственно водород, кислород или метил, карбоксил или радикал для защиты карбоксила;
Ri и Rj представляют соответственно водород или кислород;
Rk представляет водород или радикал для защиты карбоксила;
a, b и c независимо 0 или 1;
X представляет водород, гидроксил или группу формул:
Y представляет водород или азот, и
Z представляет галоген, ацетоксигруппу или гетероциклическую группу.
В заявке на Европейский патент N 87308525.2 даются производные цефема формулы (D):
где
R1 представляет водород или радикал для защиты аминогруппы;
Rm и Rn независимо представляют гидроксигруппу или замещенную гидроксигруппу или могут быть связаны друг с другом с образованием защищенного диола;
Ro и Rp независимо представляют водород или радикал для защиты карбоксила;
Rq представляет водород или C1-C4-алкил, замещенный 1-3 галогенами;
Z представляет S или S ___→ O и
пунктирная линия представляет соединения 2-цефема или 3-цефем.
где
R1 представляет водород или радикал для защиты аминогруппы;
Rm и Rn независимо представляют гидроксигруппу или замещенную гидроксигруппу или могут быть связаны друг с другом с образованием защищенного диола;
Ro и Rp независимо представляют водород или радикал для защиты карбоксила;
Rq представляет водород или C1-C4-алкил, замещенный 1-3 галогенами;
Z представляет S или S ___→ O и
пунктирная линия представляет соединения 2-цефема или 3-цефем.
В заявке на патент Германии N 2714880.7 раскрыты производные цефалоспорина формулы (E):
где
Rr представляет водород, замещенный или незамещенный алкил, ацил, арилсульфонил, алкилсульфонил или радикал для защиты аминогруппы;
Rs представляет водород, замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, аралкил, ацил, арил, алкилсульфонил, арилсульфонил или гетероциклическую группу;
Rt представляет водород, сложноэфирную группу или анион;
Ru представляет водород или низшую алкоксигруппу;
X представляет X, O, CH2 или NH и
A представляет водород, галоген, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу или -CH2Y, где Y представляет водород, галоген или фрагмент циклического соединения.
где
Rr представляет водород, замещенный или незамещенный алкил, ацил, арилсульфонил, алкилсульфонил или радикал для защиты аминогруппы;
Rs представляет водород, замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, аралкил, ацил, арил, алкилсульфонил, арилсульфонил или гетероциклическую группу;
Rt представляет водород, сложноэфирную группу или анион;
Ru представляет водород или низшую алкоксигруппу;
X представляет X, O, CH2 или NH и
A представляет водород, галоген, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу или -CH2Y, где Y представляет водород, галоген или фрагмент циклического соединения.
Неожиданно обнаружено, что производные цефема, имеющие необязательно замещенную 4- и/или 6-аминопиримидилтиометальную группу в 3-положении и (Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-( α - -карбокси-3,4-дизамещенный бензилоксиимино)ацетамид в 7-положении, обладают более высокой антибактериальной активностью против разнообразных патогенных бактерий.
Соответственно основной целью настоящего изобретения являются новые производные цефалоспорина и их фармакологически приемлемые токсичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, гидраты и сольваты и их изомеры.
Другая цель настоящего изобретения состоит в создании способов получения подобных соединений.
И еще одна цель настоящего изобретения состоит в создании содержащих такие соединения фармацевтических композиций.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предлагаются новые производные цефалоспорина формулы (I):
где
R1 представляет водород или радикал для защиты аминогруппы;
R2 и R3 независимо представляют водород или радикал для защиты гидроксигруппы или образуют совместно циклическую защищающую диол группу;
R4 и R5 независимо представляют водород или радикал для защиты карбоксила;
X и Y представляют соответственно атом азота и углерода или соответственно атом углерода и азота;
R6 и R7 независимо представляют водород, аминогруппу, замещенную аминогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, C1-C4-алкил, карбоксил или алкоксикарбонил, или совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C7-циклоалкил, когда X и Y соответственно азот и углерод, или R7 представляет водород или аминогруппу, когда X и Y соответственно углерод и азот, и
Q представляетCH- илиN-.
где
R1 представляет водород или радикал для защиты аминогруппы;
R2 и R3 независимо представляют водород или радикал для защиты гидроксигруппы или образуют совместно циклическую защищающую диол группу;
R4 и R5 независимо представляют водород или радикал для защиты карбоксила;
X и Y представляют соответственно атом азота и углерода или соответственно атом углерода и азота;
R6 и R7 независимо представляют водород, аминогруппу, замещенную аминогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, C1-C4-алкил, карбоксил или алкоксикарбонил, или совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-C7-циклоалкил, когда X и Y соответственно азот и углерод, или R7 представляет водород или аминогруппу, когда X и Y соответственно углерод и азот, и
Q представляетCH- илиN-.
В соответствии с другим аспектом изобретения предложены способы получения производных цефалоспорина формулы (I).
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложены фармакологически приемлемые токсичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, гидраты и сольваты соединений формулы (I).
И еще одним аспектом настоящего изобретения предложены фармакологические композиции, содержащие в качестве активных компонентов одно или несколько производных цефалоспорина формулы (I) и их вышеупомянутых производных и фармацевтически приемлемые носители.
Новые производные цефалоспорина формулы (I) включают как син-изомеры, так и смеси син- и анти-изомеров, причем смеси содержат по меньшей мере 90% син-изомера, а также их вышеупомянутые производные. В формуле (I) углерод, к которому присоединен 3,4-замещенный фенил, является асимметричным центром, ведущим к появлению диастереомеров, которые также охватываются объемом настоящего изобретения вместе с их смесями.
Кроме того, соединения формулы (I) настоящего изобретения могут существовать в таутомерных формах и такие таутомеры также охватываются объемом настоящего изобретения. А именно, когда Q группа CH, аминотиазолильная группа подвергается таутомеризации с превращением в иминотиазолильную и образованием таутомеров, что можно представить следующим образом:
2-аминотиазол-4-ил 2-иминотиазолин-4-ил
Когда Q является N, аминотиадиазольная группа образует таутомеры с иминотиадиазолиновой группой, что также входит в объем изобретения и что можно представить следующим образом:
5-амино-1,2,4- 5-имино-1,2,4- 5-имино-1,2,4- тиадиазол-3-ил тиадиазолин-3-ил тиадиазолин-3-ил
Из соединений настоящего изобретения предпочтительны те соединения, в которых все R1, R4 и R5 водород, R2 и R3 независимо водород или ацетил, R6 водород или метил, R7 - водород или аминогруппа, или они образуют циклопентановый или циклогексановый цикл, когда X и Y соответственно атом азота и углерода, или R7 водород или аминогруппа, когда X и Y соответственно атом углерода и азота.
2-аминотиазол-4-ил 2-иминотиазолин-4-ил
Когда Q является N, аминотиадиазольная группа образует таутомеры с иминотиадиазолиновой группой, что также входит в объем изобретения и что можно представить следующим образом:
5-амино-1,2,4- 5-имино-1,2,4- 5-имино-1,2,4- тиадиазол-3-ил тиадиазолин-3-ил тиадиазолин-3-ил
Из соединений настоящего изобретения предпочтительны те соединения, в которых все R1, R4 и R5 водород, R2 и R3 независимо водород или ацетил, R6 водород или метил, R7 - водород или аминогруппа, или они образуют циклопентановый или циклогексановый цикл, когда X и Y соответственно атом азота и углерода, или R7 водород или аминогруппа, когда X и Y соответственно атом углерода и азота.
К соответствующим фармакологическим приемлемым солям производных цефалоспорина (I) относятся обычные нетоксичные соли, которые могут включать соли неорганических кислот: (например: гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т. д.), соли органических карбоновых и сульфоновых кислот (например: формат, трифторацетат, цитрат, ацетат, малеат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат, фумарат, манделат, аскорбат, малат, метансульфонат, п-толуолсульфонат и т. д. ) и соли органических и неорганических оснований, например, соли с гидроксидами щелочных металлов (например: гидроксидом натрия, гидроксидом калия и т.д.), карбонатами щелочноземельных или щелочных металлов (например: бикарбонатом натрия, бикарбонатом калия, карбонатом натрия, карбонатом калия, карбонатом кальция и т.д.), и соли аминокислот.
Физиологически гидролизуемые сложные эфиры соединений (I) включают, например: инданиловый, фталидиловый, метоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый, глицилоксиметиловый, фенилглицилоксиметиловый и 5-метил-2-оксо-1,3-диоксанал-4-илметиловый эфир и другие физиологически гидролизуемые эфиры, широко применяемые в областях пенициллиновых и цефалоспориновых антибиотиков. Такие соли и сложные эфиры могут быть получены известными в данной области способами.
Соединение формулы (I) может быть получено реакцией соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в присутствии растворителя и при необходимости удаления защищающих аминогруппу или карбоксил радикалов или восстановлением группы S ____→ (O)m
где
от R1 до R7, X, Y и Q принимают вышеуказанные значения:
L представляет уходящую группу и
m 0 или 1.
где
от R1 до R7, X, Y и Q принимают вышеуказанные значения:
L представляет уходящую группу и
m 0 или 1.
Радикалы для защиты аминогруппы в R1 могут быть представлены радикалами, легко удаляемыми в обычно необходимых мягких условиях с образованием свободной аминогруппы, и могут включать: ацил, замещенный или незамещенный арил (низший) алкил (например: бензил, дифенилметил, трифенилметил), (низший) алкокарил (например: 4-метоксибензил), галоген (низший) алкил (например: трихлорметил и трихлорэтил), тетрагидропиранил, замещенную фенилтиогруппу, замещенный алкилиден, замещенный аралкилиден, замещенный циклоалкилиден. Ацильная группа в качестве радикала для защиты аминогруппы может включать, например: C1-C5-алканоил (например: формил и ацетил) и арил (низший) алкоксикарбонил (например: бензилоксикарбонил), причем ацильная группа может быть замещена 1-3 заместителями, например: галогенами, гидроксигруппами, цианогруппами и нитрогруппами. Кроме того, радикалы для защиты аминогруппы могут включать продукты реакции, образующиеся в реакции аминогруппы с соединениями кремния, бора и фосфора.
Радикалы для защиты гидроксигруппы в R2 или R3 могут включать, например: ацил /например: формил или -CORa, где Ra - C1-C8-алкил (напр. ацетил)/, алкоксикарбонил /например: -CO2Ra, где Ra C1-C8-алкил/, силил /например: (C1-C4-алкил) силил (напр. триметилсилил и трет-бутилдиметилсилил)/, борат и фосфат /-B(ORb) или -P(O)(ORb)2, где Rb C1-C4-алкил/, и циклические защищающие диол группы, образованные обеими R2 и R3, включающие, например: C1-C7-алкилиндендиоксигруппу (например: метилендиокси-, этилендиокси- или изопропилидендиоксигруппу), замещенную алкилидендиоксигруппу (например: метоксиметилендиокси-, дифенилметилендиокси- или карбонилдиоксигруппу), циклический борат (например: -OB(OH)O-), циклический фосфат (например: -OP(O)-(OH)O- или -OP(O)(ORb)O-, где Rb C1-C4-алкил) и ди(C1-C4-алкил)силилдиоксигруппу (например: диметилсилилдиоксигруппу).
Радикалы для защиты карбоксила в R4 или R5 могут быть представлены любым из тех радикалов, которые могут быть легко удалены в обычных мягких условиях с образованием свободной карбоксильной группы, в том числе, например: низшие алкиловые эфиры (например: метиловый эфир и трет-бутиловый эфир), низшие алкениловые эфиры (например: виниловый эфир и аллиловый эфир), низшие алкокси (низшие) алкиловые эфиры (например: метоксиметиловый эфир), галоген (низшие) алкиловые эфиры (например: 2,2,2-трихлорэтиловый эфир), замещенные и незамещенные аралкиловые эфиры (например: бензиловый эфир и П-нитробензиловый эфир) и силиловые эфиры.
Радикалы для защиты аминогруппы, гидроксигруппы, циклического диола или карбоксила могут быть соответствующим образом подобраны с учетом химических свойств целевого соединения (I).
Уходящая группа L в формуле (II) может включать, например: галоген, такой как хлор, фтор или иод, низшую алканоилоксигруппу, такую как ацетоксигруппа, низшую алкансульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилоксигруппу, аренсульфонилоксигруппу, такую как п-толуолсульфонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу и т.п.
Термин "низший", применяемый здесь и далее в описании, например, со ссылкой на "низший алкил", относится к соединениям, имеющим 1-6 атомов углерода, более предпочтительно 1-4 атомов углерода.
Пунктирная линия в формуле (II) соединения, являющегося исходным продуктом, в синтезе производных цефалоспорина, представляет простую или двойную связь, т.е. соединения формулы (II) могут быть соединениями формулы (II-a) или соединениями формулы (II-b) или их смесью, которые приведены в конце описания.
где
R1-R5, Q, m и L принимают вышеуказанные значения.
R1-R5, Q, m и L принимают вышеуказанные значения.
Соединения формулы (II) могут быть получены активированием соединения формулы (IV) или его соли ацилирующим средством с последующей реакцией с соединением формулы (V) согласно следующей схеме (A), которая приведена в конце описания.
где
R1-R5, m и L принимают вышеуказанные значения.
R1-R5, m и L принимают вышеуказанные значения.
Пунктирная линия в формуле (V) представляет простую или двойную связь, т. е. соединение формулы (V) может быть и соединением формулы (V-a), и соединением формулы (V-b) или их смесью:
где R5, m и L принимают вышеуказанные значения.
где R5, m и L принимают вышеуказанные значения.
Ацилированное производной соединения формулы (IV) может быть хлорангидридом кислоты, ангидридом кислоты, смешанным ангидридом кислоты (предпочтительно, ангидридом кислоты, образованным с метилхлорформатом, мезитиленсульфонилхлоридом, п-толуолсульфонилхлоридом или хлорфосфатом) или активированным эфиром (предпочтительно, эфиром, образованным в реакции с N-гидроксибензотриазолом в присутствии конденсирующего средства, например, дициклогексилкарбодиимида). Ацилирование может быть осуществлено применением соединения формулы (IV) в виде свободной кислоты в присутствии конденсирующего средства, например: дициклогексилкарбодиимида, карбонилдиимидазола. Кроме того, ацилирование удобно проводить в присутствии органического основания, например: третичного амина (предпочтительно, триэтиламина, диэтиламина и пиридина) или неорганического основания, например: бикарбоната натрия и карбоната натрия и растворителя, например: галогенированного углеводорода (например: хлористого метилена и хлороформа), тетрагидрофурана, ацетонитрила, диметилформамида, диметилацетамида и их смесей или их водных смесей.
Ацилирование может быть осуществлено в температурном интервале от -50 до 50oC, предпочтительно от -30 до 20oC и ацилирующее средство может быть использовано в стехиометрическом количестве или в избытке (1,05-1,2 эквивалента) в пересчете на соединение формулы (V).
Для получения соединения формулы (I) радикалы, защищающие аминогруппу или карбоксил в соединении формулы (IV), могут быть легко удалены любым обычным способом удаления защитной группы, широко известных в области цефалоспориновых антибиотиков. Например, применяют кислотный или щелочной гидролиз или восстановление. К примеру, если соединение формулы (II) в качестве защитной группы содержит амидогруппу, соединение может быть подвергнуто аминогалогенированию, аминоэтерифицированию и гидролизу. Кислотный гидролиз приемлем для удаления три(ди) ферилметила или алкоксикарбонила и может быть осуществлен применением органической кислоты, например: муравьиной кислоты, трифторуксусной кислоты или п-толуолсульфокислоты или неорганической кислоты, например: хлористоводородной кислоты.
Реакцию введения соединения (III) в 3-положении соединения (II) с образованием соединения (I) проводят в присутствии растворителя или смеси растворителей, например, в присутствии низшего алкилнитрила (например: ацетонитрила и пропионитрила), низшего галогенированного алкана (например: хлорметана, дихлорметана и хлороформа), простого эфира, например, диметилформамида, сложного эфира, например этилацетата, кетона, например, ацетона, углеводорода, например, бензола, спирта, например, метанола и этанола, сульфоксида, например, диметилсульфоксида. Реакцию проводят в температурном интервале от -10 до 80oC, более предпочтительно от 20 до 40oC и соединения формулы (III) применяют в количестве 0,5-2 молярных эквивалентов, более предпочтительно 1-1,1 молярного эквивалента в пересчете на соединения формулы (II).
Выделение и очистка соединений (I) могут быть осуществлены обычными способами, например, перекристаллизацией, колоночной хроматографией на силикагеле или ионообменной хроматографией.
Соединения формулы (I) и их токсичные соли, например, соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов с неорганическими кислотами, органическими кислотами или аминокислотами настоящего изобретения обладают широким спектром заметной активности против грамположительных бактерий и разнообразных грамотрицательных бактерий, в частности, против Pseudomonas. Кроме того, эти соединения отличаются высокой устойчивостью к β - -лактамазе, продуцируемой рядом грамотрицательных бактерий.
Фармацевтическая композиция изобретения может быть приготовлена для введения в единичных дозах или в виде контейнеров, содержащих несколько доз. Композиции могут существовать в различных формах, таких как растворы, суспензии или эмульсии в масляном или водном растворителе, которые могут содержать обычные добавки, например, диспергирующие средства, суспендирующие средства, стабилизаторы и т.п. Или же активный компонент может быть приготовлен в виде сухого порошка, который обычно растворяют в водном растворителе стерильной безпирогенной воды перед употреблением. Композиции могут быть также приготовлены в виде суппозиториев, содержащих обычные основы, например, масло какао или другие глициериды.
Фармацевтические композиции в единичных дозированных формах предпочтительно содержат 50-1500 мг активного компонента в зависимости от возраста и массы тела больного, природы и тяжести заболевания и т.д. В целом показано, что хорошие результаты дает введение активного компонента в количестве 500-5000 мг/день для достижения целевого эффекта в зависимости от частоты и пути введения. В случае внутримышечного или внутривенного введения при лечении взрослого человека дозировки 150-3000 мг/день, как полагают, будут достаточными, хотя могут меняться в случае лечения специфических инфекций, вызванных определенными штаммами.
Примеры соединений формулы (I) настоящего изобретения включают следующие соединения:
1-1. 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-( α - -карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/3-(4,6-диаминопирримидин -2-ил)тиометил-3-цефем-карбоксилат
1-2. 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-( α - -карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино) ацетамидо/-3-(4,6-диамино-5-метилпиримидин-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилат
1-3. 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-( α - -карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/-3-(4-аминопиримидин-2-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоксилат
1-4. 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-( α - -карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/-3-(4-амино-5,6 -циклопентапиримидин-2-илютиометил-3-цефем-4-карбоксилат
1-5. 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-( α - -карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/-3-(4,5,6-триаминопиримидин-2 -ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилат
1-6. 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-( α - -карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/-3-(2,6-диаминопиримидин-4-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоксилат
1-7. 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-( α - карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/-3-(6-аминопиримидан-4-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоксилат
Следующие препаративные примеры и Примеры иллюстрируют то, как могут быть получены исходные соединения формул (II) и (III) и соединения формулы (I).
1-1. 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-( α - -карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/3-(4,6-диаминопирримидин -2-ил)тиометил-3-цефем-карбоксилат
1-2. 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-( α - -карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино) ацетамидо/-3-(4,6-диамино-5-метилпиримидин-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилат
1-3. 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-( α - -карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/-3-(4-аминопиримидин-2-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоксилат
1-4. 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-( α - -карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/-3-(4-амино-5,6 -циклопентапиримидин-2-илютиометил-3-цефем-4-карбоксилат
1-5. 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-( α - -карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/-3-(4,5,6-триаминопиримидин-2 -ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилат
1-6. 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-( α - -карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/-3-(2,6-диаминопиримидин-4-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоксилат
1-7. 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-( α - карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/-3-(6-аминопиримидан-4-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоксилат
Следующие препаративные примеры и Примеры иллюстрируют то, как могут быть получены исходные соединения формул (II) и (III) и соединения формулы (I).
В примерах получены R- и S-диастереомеры, зависящие от стереоконфигурации асимметрического углерода, к которому присоединен 7 β -дигидроксибензил, и такие диастереомеры определяют на стальной колонке m -Бондапак C18 с применением 25%-ного метанола, содержащего 0,5% уксусной кислоты.
Препаративный пример 1. Синтез дифенилметилового эфира 2-бром-2-(3,4-0-изопропилидендиоксифенил)уксусной кислоты
Стадия 1). Синтез (3,4-дигидроксифенил)-2-гидрокси-1,1,1-трихлорэтана
К раствору 440 г 1,2-дигидроксибензола в 1 л метиленхлорида добавляют моногидрат трихлорацетальдегида (1036 г) и образовавшийся раствор охлаждают до 0oC. К раствору по каплям прибавляют 102 г триэтиламина и нагревают до комнатной температуры. После перемешивания 20 мин реакционную смесь нагревают до 50oC и перемешивают при этой температуре 3 ч. По окончании реакции раствор испаряют при пониженном давлении с удалением хлористого метилена, а полученный остаток растворяют в 4 л этилацетата. Полученный раствор промывают 2400 мл 0,5 н.соляной кислоты и затем 2 л насыщенного раствора хлорида натрия. Раствор сушат над безводным сульфатом магния и перегонкой при пониженном давлении получают заглавное соединение.
Стадия 1). Синтез (3,4-дигидроксифенил)-2-гидрокси-1,1,1-трихлорэтана
К раствору 440 г 1,2-дигидроксибензола в 1 л метиленхлорида добавляют моногидрат трихлорацетальдегида (1036 г) и образовавшийся раствор охлаждают до 0oC. К раствору по каплям прибавляют 102 г триэтиламина и нагревают до комнатной температуры. После перемешивания 20 мин реакционную смесь нагревают до 50oC и перемешивают при этой температуре 3 ч. По окончании реакции раствор испаряют при пониженном давлении с удалением хлористого метилена, а полученный остаток растворяют в 4 л этилацетата. Полученный раствор промывают 2400 мл 0,5 н.соляной кислоты и затем 2 л насыщенного раствора хлорида натрия. Раствор сушат над безводным сульфатом магния и перегонкой при пониженном давлении получают заглавное соединение.
ЯМР ( d ацетон-d6): 5,2 (д, 1Н), 6 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 7 (дд, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 1,9 (с, 1Н), 8 (с, 1Н).
Стадия 2). Синтез a -трихлорметил-3,4-изопропилидендиоксибензилового спирта
В 2,5 л бензола растворяют 515 г полученного на стадии 1 соединения и к раствору добавляют 305 мл 2,2-диметоксипропана и 2,84 г пятиокиси фосфора. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 2 ч. Реакцию проводят в реакторе, снабженном насадкой Сокслета, заполненной 600 г хлорида кальция для удаления образующего в качестве побочного продукта метанола. Спустя 2 ч добавляют 77 мл 2,2-диметоксипропана и кипячение с обратным холодильником продолжают еще 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, несколько раз промывают 500 мл 1 н. водного раствора карбоната натрия и затем 500 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и перегоняют при пониженном давлении. Очисткой полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле получают 220 г заглавного соединения.
В 2,5 л бензола растворяют 515 г полученного на стадии 1 соединения и к раствору добавляют 305 мл 2,2-диметоксипропана и 2,84 г пятиокиси фосфора. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 2 ч. Реакцию проводят в реакторе, снабженном насадкой Сокслета, заполненной 600 г хлорида кальция для удаления образующего в качестве побочного продукта метанола. Спустя 2 ч добавляют 77 мл 2,2-диметоксипропана и кипячение с обратным холодильником продолжают еще 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, несколько раз промывают 500 мл 1 н. водного раствора карбоната натрия и затем 500 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и перегоняют при пониженном давлении. Очисткой полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле получают 220 г заглавного соединения.
ЯМР ( d CDCI3): 1,66 (с, 6Н), 3,61 (д, 1Н), 4,98 (д, 1Н), 6,53-6,9 (м, 3Н).
Стадия 3). Синтез 2-(3,4-0-изопропилидендиоксифенил)-2-гидроксиуксусной кислоты.
В 500 мл воды растворяют 119,4 г моногидрата гидроксида лития и полученный раствор охлаждают до 0oC. К раствору добавляют 201 г полученного на стадии 2 соединения и 413 мл диоксана и полученную смесь перемешивают 3 дня при комнатной температуре. К смеси добавляют 240 г льда, перемешивают 30 мин с одновременным прибавлением 300 мл 6н. соляной кислоты и 120 г льда. Полученную смесь фильтруют, промывают 1,8 л воды и затем 700 мл хлороформа и после сушки в атмосфере азота получают 60 г заглавного соединения.
ЯМР ( d ДМСО-d6): 1,61 (с, 6Н), 4,85 (с, 1Н), 6,6-6,83 (м, 3Н), 8,2 (ш. с, 2Н).
Стадия 4). Синтез дифенилметилового эфира 2-(3,4-0-изопропилидендиоксифенил)-2-гидроксиуксусной кислоты
В 400 мл ацетона растворяют 50 г полученного на стадии 3 соединения и к раствору по каплям прибавляют 1 М раствор дифенилдиазометана в диэтиловом эфире до прекращения выделения газообразного азота. Реакционную смесь перемешивают еще 20 мин, перегоняют при пониженном давлении и очисткой колоночной хроматографией на силикагеле получают 70 г заглавного соединения.
В 400 мл ацетона растворяют 50 г полученного на стадии 3 соединения и к раствору по каплям прибавляют 1 М раствор дифенилдиазометана в диэтиловом эфире до прекращения выделения газообразного азота. Реакционную смесь перемешивают еще 20 мин, перегоняют при пониженном давлении и очисткой колоночной хроматографией на силикагеле получают 70 г заглавного соединения.
ЯМР ( d CDCI3): 1,69 (с, 6Н), 5,62 (д, 1Н), 6,2 (д, 1Н), 6,7 (д, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,25 (Ш. IOH).
Стадия 5). Синтез дифенилметилового эфира 2-бром-2-(3,4-0-изопропилидендиокси)уксусной кислоты
В 1,3 л диметилформамида растворяют 108 г полученного на стадии 4 соединения и полученный раствор охлаждают до -60oC. К раствору добавляют 187,4 г трехбромистого фосфора, образовавшийся раствор нагревают до -15oC, перемешивают 20 мин и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 1 л этилацетата и полученный раствор четыре раза промывают 1 л насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и перегонкой при пониженном давлении получают 115,96 г заглавного соединения.
В 1,3 л диметилформамида растворяют 108 г полученного на стадии 4 соединения и полученный раствор охлаждают до -60oC. К раствору добавляют 187,4 г трехбромистого фосфора, образовавшийся раствор нагревают до -15oC, перемешивают 20 мин и перегоняют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 1 л этилацетата и полученный раствор четыре раза промывают 1 л насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и перегонкой при пониженном давлении получают 115,96 г заглавного соединения.
ЯМР ( d CDCI3): 1,66 (д, 6Н), 5,41 (с, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,25 (д, IOH).
Препаративный пример 2. Синтез 2-(2-трифенилметиламинотиазол-4-ил)-2-( a -дифенилметилоксикарбонил-3,4-0-изопропилидендиоксибензилоксиимино)уксусной кислоты
Стадия 1). Синтез аллилового эфира 2-(2-трифенилметиламинотиазол-4-ил)-2-( a -дифенилметилоксикарбонил-3,4-0-изопропилидендиоксибензилоксиимино)уксусной кислоты
К раствору 58,18 г 2-(2-трифенилметиламинотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоуксусной кислоты аллилового эфира в 140 мл диметилформамида добавляют 61 г карбоната калия и 29,4 г иодида калия и полученный раствор охлаждают до 0oC. К раствору по каплям прибавляют раствор 80,16 г соединения, полученного в препаративном примере 1, в 60 мл диметилформамида в течение 1 ч и перемешивание продолжают еще 20 мин. Полученный раствор отгоняют при пониженном давлении с удалением растворителя. Полученный в результате остаток растворяют в 2 л этилацетата. Полученный раствор шесть раз промывают 400 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и отгоняют при пониженном давлении с удалением растворителя. Очисткой полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле получают 89 г заглавного соединения.
Стадия 1). Синтез аллилового эфира 2-(2-трифенилметиламинотиазол-4-ил)-2-( a -дифенилметилоксикарбонил-3,4-0-изопропилидендиоксибензилоксиимино)уксусной кислоты
К раствору 58,18 г 2-(2-трифенилметиламинотиазол-4-ил)-2-гидроксииминоуксусной кислоты аллилового эфира в 140 мл диметилформамида добавляют 61 г карбоната калия и 29,4 г иодида калия и полученный раствор охлаждают до 0oC. К раствору по каплям прибавляют раствор 80,16 г соединения, полученного в препаративном примере 1, в 60 мл диметилформамида в течение 1 ч и перемешивание продолжают еще 20 мин. Полученный раствор отгоняют при пониженном давлении с удалением растворителя. Полученный в результате остаток растворяют в 2 л этилацетата. Полученный раствор шесть раз промывают 400 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и отгоняют при пониженном давлении с удалением растворителя. Очисткой полученного остатка колоночной хроматографией на силикагеле получают 89 г заглавного соединения.
ЯМР ( d CDCI3): 1,69 (с, 6Н), 4,81 (д, 2Н), 5,27 (АВк, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 5,8-5,99 (м, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 6,64 (д, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 7,13-7,36 (м, 27Н).
Стадия 2). Синтез (2-(2-трифенилметиламинотиазол-4-ил)-2-( a дифенилметилоксикарбонил-3,4-0-изопропилидендиоксибензилоксиимино)уксусной кислоты
К раствору 60 г в 500 мл хлористого метилена добавляют 14,5 г калиевой соли 2-этилгексановой кислоты, 3,75 г трифенилфосфина и 0,6 г терракис(трифенилфосфин)палладия и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь трижды промывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и при пониженном давлении отгонкой удаляют растворитель. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле получают 50 г заглавного соединения.
К раствору 60 г в 500 мл хлористого метилена добавляют 14,5 г калиевой соли 2-этилгексановой кислоты, 3,75 г трифенилфосфина и 0,6 г терракис(трифенилфосфин)палладия и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь трижды промывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и при пониженном давлении отгонкой удаляют растворитель. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле получают 50 г заглавного соединения.
ЯМР ( d CDCI3): 1,7 (с, 6Н), 5,68 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 6,8 (д, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 7,04-7,27 (м, 27Н).
Препаративный пример 3. Синтез п-бензилового эфира 3-хлорметил-7-/(Z)-2-( a дифенилметилоксикарбонил-3,4-0-изопропилидендиоксибензилоксиимино)-2-(2-трифенилметиламинотиазол-4-ил)-ацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты.
К суспензии 36 га п-метоксибензилового эфира 7-амино-3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 950 мл хлористого метилена добавляют 28,1 г пиридина. Образовавшийся раствор перемешивают и охлаждают до -20oC. Затем добавляют 50,09 г соединения, полученного в препаративном примере 1, и реакционную смесь перемешивают 5 мин. К реакционной смеси добавляют 13,62 г хлорокиси фосфора и перемешивают еще 30 мин. Реакционную смесь трижды промывают 400 мл насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Из смеси отгонкой при пониженном давлении удаляют растворитель и очисткой колоночной хроматографией на силикагеле получают в виде твердой пены 70 г заглавного соединения.
ЯМР ( d CDCI3): 1,59 (д, 6Н), 3,33 (АВк, 2Н), 3,83 (с,3Н), 4,51 (АВк, 2Н), 4,96 (д, 1Н), 6,27 (с, 2Н), 5,87 (дд, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 6,6-7,45 (м, 35Н), 8,21 (д, 1Н).
Пример 1. Синтез 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-( a -карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/-3-(4,6-диаминопиримидин-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилата (соединения 1-1S и 1-1R)
К раствору 5 г соединения, полученного в препаративном примере 3, в 20 мл диметилформамида добавляют 1,84 г 4,6-диаминопиримидин-2-тиола и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 200 мл дистиллированной воды и 200 мл этилацетата, встряхивают и органический слой отделяют. Органический слой трижды промывают 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над 50 г безводного сульфата магния и испарением при пониженном давлении удаляют растворитель. Полученный концентрат при перемешивании прибавляют по каплям к 300 мл диэтилового эфира с получением осадка, промыванием которого 200 мл диэтилового эфира и высушиванием получают 4,62 г белого порошка. Порошок растворяют в 15 мл анизола и полученный раствор охлаждают до 0-4oC. К раствору по каплям прибавляют 30 мл трифторуксусной кислоты, реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и охлаждают до -(10-15)oC. К раствору по каплям прибавляют 180 мл диэтилового эфира, полученную смесь фильтруют, последовательно промывают 150 мл ацетона и 150 мл диэтилового эфира и после высушивания получают 2,25 г твердого вещества цвета слоновой кости. Продукт разделяют на стальной C18 колонке (19 мм x 30 см) с применением в качестве элюента 5% метанола и получением 460 мг 1-1S и 457 мг 1-1R заглавных соединений в виде белых порошков.
К раствору 5 г соединения, полученного в препаративном примере 3, в 20 мл диметилформамида добавляют 1,84 г 4,6-диаминопиримидин-2-тиола и смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 200 мл дистиллированной воды и 200 мл этилацетата, встряхивают и органический слой отделяют. Органический слой трижды промывают 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над 50 г безводного сульфата магния и испарением при пониженном давлении удаляют растворитель. Полученный концентрат при перемешивании прибавляют по каплям к 300 мл диэтилового эфира с получением осадка, промыванием которого 200 мл диэтилового эфира и высушиванием получают 4,62 г белого порошка. Порошок растворяют в 15 мл анизола и полученный раствор охлаждают до 0-4oC. К раствору по каплям прибавляют 30 мл трифторуксусной кислоты, реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и охлаждают до -(10-15)oC. К раствору по каплям прибавляют 180 мл диэтилового эфира, полученную смесь фильтруют, последовательно промывают 150 мл ацетона и 150 мл диэтилового эфира и после высушивания получают 2,25 г твердого вещества цвета слоновой кости. Продукт разделяют на стальной C18 колонке (19 мм x 30 см) с применением в качестве элюента 5% метанола и получением 460 мг 1-1S и 457 мг 1-1R заглавных соединений в виде белых порошков.
МС (ББА, М + I): 690.
ЯМР ( d D2O + NaHCO3):
1-1S. 3,29 (АВк, 2Н), 4,96 (д, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 5,62 (д, 1Н), 6,79-7,03 (м, 4Н).
1-1S. 3,29 (АВк, 2Н), 4,96 (д, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 5,62 (д, 1Н), 6,79-7,03 (м, 4Н).
1-1R. (3,31 (АВк, 2Н), 4,11 (АВк, 2Н), 4,94 (д, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 4,58 (д, 1Н), 6,8-7,03 (м, 4Н).
ИК (KBr, см-1): 1770 ( b лактам), 1660, 1630, 1570.
Пример 2. Синтез 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-( a карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/-3-(4,6-диамино-5-метилпиримидин-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилата(соединения 1-2S и 1-2R).
Воспроизведена методика Примера 1, но использованием в качестве исходного соединения 4,6-диамино-5-метилпиримидин-2-)тиола (1,99 г). Получено 445 мг 1-2S и 443 мг 1-2R заглавных соединений.
МС (ББА, М +I): 704.
ЯМР (d D2 + NaHCO3):
1-2S. 1,83 (с, 3Н), 3,33 (АВк, 2Н), 4,11 (АВк, 2Н), 4,94 (д, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 5,59 (д, 1Н), 6,8-7,03 (м, 4Н).
1-2S. 1,83 (с, 3Н), 3,33 (АВк, 2Н), 4,11 (АВк, 2Н), 4,94 (д, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 5,59 (д, 1Н), 6,8-7,03 (м, 4Н).
1-2R. 1,84 (с, 3Н), 3,32 (АВк, 2Н), 4,09 (АВк, 2Н), 4,95 (д, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 5,62 (д, 1Н), 6,8-7,03 (м, 3Н).
ИК (KBr, см-1): 1770 ( b - -лактам), 1665, 1630, 1580.
Пример 3. Синтез 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-( α - -карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/-3-(4-аминопиридин-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилата (соединения 1-3S и 1-3R).
Воспроизведена методика примера 1, но с использованием в качестве исходного соединения 4-аминопиримидин-2тиола (1,72 г). Получено 450 мг 1-3S и 454 мг 1-3R заглавных соединений,
МС (ББА, М +I): 675.
МС (ББА, М +I): 675.
ЯМР ( δ D2O + NaHCO3):
1-3S. 3,3 (АВк, 2Н), 4,09 (АВк, 2Н), 4,98 (д, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 5,62 (д, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 6,81-7,02 (м, 4Н), 7,96 (д, 1Н).
1-3S. 3,3 (АВк, 2Н), 4,09 (АВк, 2Н), 4,98 (д, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 5,62 (д, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 6,81-7,02 (м, 4Н), 7,96 (д, 1Н).
1-3R. 3,31 (АВк, 2Н), 4,11 (АВк, 2Н), 4,96 (д, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 5,63 (д, 1Н), 6,49 (д, 1Н), 6,82-7,01 (м, 4Н), 7,98 (д, IH).
ИК (KBr, см-1): 1770 ( b - -лактам), 1670, 1630, 1570.
Пример 4. Синтез 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-( α - -карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/-3-(4-амино-5,6 -циклопентапиримидин-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилата (соединения 1-4S и 1-4R).
Воспроизведена методика примера 1, но с использованием в качестве исходного соединения 4-амино-5,6-циклопентапиримидин-2-тиола (2,23 г). Получено 438 мг 1-4S и 441 мг 1-4R заглавных соединений.
МС (ББА, М +I): 715.
ЯМР ( δ D2O + NaHCO3):
1-4S. 2,12 (м, 2Н), 2,68 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 3,4 (АВк, 2Н), 4,23 (АВк, 2Н), 4,96 (д, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 5,54 (д, 1Н), 6,81-7,02 (м, 4Н).
1-4S. 2,12 (м, 2Н), 2,68 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 3,4 (АВк, 2Н), 4,23 (АВк, 2Н), 4,96 (д, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 5,54 (д, 1Н), 6,81-7,02 (м, 4Н).
1-4R. 2,11 (м, 2Н), 2,69 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 3,33 (АВк, 2Н), 4,22 (АВк, 2Н), 4,97 (д, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 5,59 (д, 1Н), 6,8-7,02 (м, 4Н).
ИК (KBr, см-1): 1770 ( b - лактам) 1665, 1635, 1580.
Пример 5. Синтез 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-( α - -карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/-3-(4,5,6-триаминопиримидин-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилата (соединения 1-5S и 1-5R).
Воспроизведена методика примера 1, но с использованием в качестве заглавного соединения 4,5,6-триаминопиримидин-2-тиола (2 г). Получено 510 мг 1-5S и 520 мг 1-5R заглавных соединений.
МС (ББА, М+I): 705.
ЯМР ( δ D2O + NaHCO3):
1-5S. 3,31 (АВк, 2Н), 4,07 (АВк, 2Н), 4,96 (д, 1Н), 5,4 (с, 1Н), 5,65 ( д, 1Н), 6,8-7,05 (м, 4Н).
1-5S. 3,31 (АВк, 2Н), 4,07 (АВк, 2Н), 4,96 (д, 1Н), 5,4 (с, 1Н), 5,65 ( д, 1Н), 6,8-7,05 (м, 4Н).
1-5R. 3,32 (АВк, 2Н), 4.11 (АВк, 2Н), 4,95 (д, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 5,63 (д, 1Н), 6,8-7,01 (м, 4Н).
ИК (KBr, см-1): 1770 ( b - лактам), 1670, 1620, 1580.
Пример 6. Синтез 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-( α - -карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/-3-(2,6-диаминопиримидин-4-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилата (соединения 1-6S и 1-6R).
Воспроизведена методика примера 1, но с использованием в качестве исходного соединения 2,6-диаминопиримидин-2-тиола (1,84 г). Получено 510 мг 1-6S и 490 мг 1-6R заглавных соединений.
МС (ББА, М +I): 690.
ЯМР ( δ D2O + NaHCO3):
1-6S. 3,3 (АВк, 2Н), 4,05 (АВк, 2Н), 4,98 (д, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 5,65 (д, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 6,79-7,02 (м, 4Н).
1-6S. 3,3 (АВк, 2Н), 4,05 (АВк, 2Н), 4,98 (д, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 5,65 (д, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 6,79-7,02 (м, 4Н).
1-6R. 3,31 (АВк, 2Н), 4,1 (АВк, 2Н), 4,97 (д, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 5,61 (д, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 6,8-7,03 (м, 4Н).
ИК (KBr, см-1): 1770 ( b - лактам), 1670, 1630, 1580.
Пример 7. Синтез 7-/(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-(α - -карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/-3-(6-аминопиримидин-4-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилата (соединения 1-7S и 1-7R).
Воспроизведена методика примера 1, но с использованием в качестве исходного соединения 6-аминопиримидин-4-тиола (1,99 г). Получено 420 мг 1-7S и 410 мг 1-7R заглавных соединений.
МС (ББА, М + I): 675.
ЯМР (δ D2O + NaHCO3):
1-7S. 3,33 (АВк, 2Н), 4,11 (АВк, 2Н), 4,94 (д, 1Н), 5,59 (д, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 6,8-7,03 (м, 4Н), 8,19 (с, 1Н).
1-7S. 3,33 (АВк, 2Н), 4,11 (АВк, 2Н), 4,94 (д, 1Н), 5,59 (д, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 6,8-7,03 (м, 4Н), 8,19 (с, 1Н).
1-7R. 3,32 (АВк, 2Н), 4,09 (АВк, 2Н), 4,95 (д, 1Н), 5,62 (д, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 6,8-7,03 (м, 4Н), 8,2 (с, 1Н).
ИК (KBr, см-1): 1770 (b -лактам) 1650, 1630, 1580.
Испытание активности.
Для иллюстрации неожиданно очень высокой антибактериальной эффективности соединений настоящего изобретения определены минимальные ингибирующие концентрации (МИК) и фармакинетические параметры синтезированных соединений относительно стандартных штаммов и проведено сравнение с Цефтазидином, применяемым в качестве контрольного соединения.
Значения МИК получены методом двукратного разбавления, т.е. путем двукратного последовательного разбавления каждого из испытуемых соединений, который вносят в среду агара Мюлера-Хинтона. Среду инокулируют 2 мкл стандартного испытуемого штамма в концентрации 107 КОЕ (колонию образующих единиц) на мл. Среду инкубируют 20 ч при 37oC. Результаты определения МИК приведены в табл.1.
Фармакинетические параметры определяют на крысах линии SD ( ) с массой тела 230±10 г следующим образом: "S" соединение из каждого Примера инъектируют в дозе 20 мг/кг в бедренную вену 4-5 крысам и через 1, 2,5, 5, 10, 20, 40, 60 и 120 мин из бедренной артерии берут образцы крови. Фармакинетические параметры определяют методом с применением ячеек с агаром по концентрации соединения в крови. Полученные результаты приведены в табл.2.
Тест по определению острой токсичности соединений формулы (I).
Для определения острой токсичности соединений, представленных в примерах 1-7, тестируемый раствор, содержащий различные концентрации соединения, вводят внутривенно самцам мышей ICR в количестве 10 мг/кг массы тела. В течение 7 дней после введения наблюдают смертность и состояние тестируемых мышей и вычисляют величину LD50 в мг/кг.
Полученные результаты представлены в табл.3.
Представленные данные явно показывают, что соединения формулы (I) являются практически нетоксичными.
Claims (5)
1. Производные цефалоспорина общей формулы I
где R1 водород или радикал для защиты аминогруппы;
R2 и R3 независимо друг от друга водород или радикал для защиты гидроксигруппы или совместно образуют циклическую защищающую диол группу;
R4 и R5 независимо друг от друга водород или радикал для защиты карбоксила;
X и Y соответственно азот и углерод или соответственно углерод и азот;
R6 и R7 независимо друг от друга водород, аминогруппа, C1 C4-алкил или R6 и R7 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3 C7-циклоалкил, когда X и Y представляют соответственно азот и углерод, или R7 водород или аминогруппа, когда X и Y представляют соответственно атом углерода и азота;
QCH-,
и их фармакологически приемлемые нетоксичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, син-изомеры и оптические изомеры.
где R1 водород или радикал для защиты аминогруппы;
R2 и R3 независимо друг от друга водород или радикал для защиты гидроксигруппы или совместно образуют циклическую защищающую диол группу;
R4 и R5 независимо друг от друга водород или радикал для защиты карбоксила;
X и Y соответственно азот и углерод или соответственно углерод и азот;
R6 и R7 независимо друг от друга водород, аминогруппа, C1 C4-алкил или R6 и R7 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3 C7-циклоалкил, когда X и Y представляют соответственно азот и углерод, или R7 водород или аминогруппа, когда X и Y представляют соответственно атом углерода и азота;
QCH-,
и их фармакологически приемлемые нетоксичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, син-изомеры и оптические изомеры.
2. Соединения по п.1, где R1, R4 и R5 водород, R2 и R3 независимо водород или ацетил, R6 водород или метил и R7 водород или аминогруппа или они образуют циклопентановый или циклогексановый цикл, X и Y соответственно азот и углерод.
3. Соединения по п.1, в которых все R1, R4 и R5 - водород, R2 и R3 независимо водород или ацетил, R7 - водород или аминогруппа, X и Y соответственно углерод и азот.
4. Соединения по п. 1, выбранные из группы, включающей 7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-((R)-α-карбокси-3,4- дигидроксибензилоксиимино)-ацетамидо]-3-(4,6-диаминопиримидин-2-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; 7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-((S)-α-карбокси-3,4-дигидроксибензилокс- иимино)ацетамидо]-3-[(4,6-диаминопиримидин-2-ил)-тиометил-3-цефем-4- карбоновую кислоту; 7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-((R)-α- карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо] -3-(4,6-диамино- 5-метил-пиримидин-2-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; 7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-((S)-α-карбокси-3,4- дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо] -3-(4,6-диамино- 5-метилпиримидин-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; 7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-((R)-α-карбокси-3,4- дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо] -3-(4-аминопиримидин-2-ил)- тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; 7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-((S)-α-карбокси-3,4- дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо] -3,4-аминопиримидинил)- тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; 7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-((R)-α-карбокси-3,4- дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо] -3-(4-амино-5,6- циклопентапиримидин-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; 7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-((S)-α-карбокси-3,4- дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо]-3-(4-амино-5,6- циклопентапиримидин-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; 7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-((R)-α-карбокси-3,4- дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо]-3-(4-аминопиримидин-2-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; 7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-((S)-α-карбокси-3,4- дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо] -3-[4-аминопиримидин-2-ил)- тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; 7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-((R)-α--карбокси-3,4- дигидроксибензилоксиимино)-ацетамидо] -3-(4,5-триаминопиримидин-2-ил)- тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; 7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-((S)-α-карбокси-3,4- дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо] -3-(4,5,6-триаминопиридимидин-2-ил)- тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; 7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-((R)-α-карбокси-3,4- дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/-3-(2,6-диаминопиримидин-4- ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; 7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-((S)-α-карбокси-3,4- дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/-3-(2,6- диаминопиримидин-4-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту; 7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)-2-((R)-α-карбокси-3,4- дигидроксибензилоксиимино)ацетамидо/-3-(6-аминопиридин-4-ил)-тиометил- 3-цефем-4-карбоновую кислоту; 7-[(Z)-2-(аминотиазол-4-ил)- 2-((S)-α-карбокси-3,4-дигидроксибензилоксиимино) ацетамидо/-2[6-аминопиримидин-4-ил)тиометил- 3-цефем-4-карбоновую кислоту, или их смеси.
5. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где α- уходящая группа;
Q, R1 R5 имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
где R6 и R7 имеют указанные значения,
в присутствии растворителя и, в случае необходимости, проводят удаление радикалов, защищающих аминогруппу или карбоксильные группы.
где α- уходящая группа;
Q, R1 R5 имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
где R6 и R7 имеют указанные значения,
в присутствии растворителя и, в случае необходимости, проводят удаление радикалов, защищающих аминогруппу или карбоксильные группы.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR93-18319 | 1993-09-11 | ||
KR1019930018319A KR100257129B1 (ko) | 1993-09-11 | 1993-09-11 | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94032288A RU94032288A (ru) | 1996-07-20 |
RU2091384C1 true RU2091384C1 (ru) | 1997-09-27 |
Family
ID=19363391
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU9494032288A RU2091384C1 (ru) | 1993-09-11 | 1994-09-09 | Производные цефалоспорина и их фармакологически приемлемые нетоксичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, син-изомеры и оптические изомеры и способ их получения |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5571804A (ru) |
EP (1) | EP0661286B1 (ru) |
JP (1) | JP2934809B2 (ru) |
KR (1) | KR100257129B1 (ru) |
CN (1) | CN1039812C (ru) |
AT (1) | ATE163184T1 (ru) |
AU (1) | AU670710B2 (ru) |
CA (1) | CA2117679C (ru) |
DE (1) | DE69408522T2 (ru) |
RU (1) | RU2091384C1 (ru) |
TW (1) | TW412538B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100377137B1 (ko) * | 1997-08-14 | 2003-08-19 | 주식회사 엘지생명과학 | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 |
GB9806739D0 (en) * | 1998-03-28 | 1998-05-27 | Univ Newcastle Ventures Ltd | Cyclin dependent kinase inhibitors |
KR100392409B1 (ko) * | 2000-03-20 | 2003-07-22 | 한미정밀화학주식회사 | 신규한 티아졸 화합물을 이용한 세팔로스포린계항생물질의 제조 방법 |
DE10163239A1 (de) * | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament |
DE102005028862A1 (de) * | 2005-06-22 | 2007-01-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
CN107641119B (zh) * | 2016-07-21 | 2019-11-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 单环β-内酰胺-铁载体轭合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
US5202315A (en) * | 1989-05-11 | 1993-04-13 | Lucky, Ltd. | Cephalosporin compounds |
KR930007264B1 (ko) * | 1990-08-17 | 1993-08-04 | 주식회사 럭키 | 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법 |
US5234920A (en) * | 1990-08-23 | 1993-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic C-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
EP0508375A3 (en) * | 1991-04-12 | 1992-12-09 | Lucky Ltd. | Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof |
FR2678273B1 (fr) * | 1991-06-25 | 1995-03-03 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant un noyau 2-thia cepheme, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et les nouveaux intermediaires obtenus. |
-
1993
- 1993-09-11 KR KR1019930018319A patent/KR100257129B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-09 US US08/303,930 patent/US5571804A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-09 AU AU72832/94A patent/AU670710B2/en not_active Ceased
- 1994-09-09 DE DE69408522T patent/DE69408522T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-09 AT AT94114226T patent/ATE163184T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 EP EP94114226A patent/EP0661286B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-09 RU RU9494032288A patent/RU2091384C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 CN CN94117398A patent/CN1039812C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-09 CA CA002117679A patent/CA2117679C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-10 TW TW083108384A patent/TW412538B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-12 JP JP6216924A patent/JP2934809B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1. Патент США N 4698338, кл. C 07 D 501/36, 1987. 2. Патент США N 4758556, кл. C 07 D 501/36, 1987. 3. Патент ЕПВ N 397511, кл. C 07 D 501/36, 1990. 4. Патент ЕПВ N 508375, кл. C 07 D 501/36, 1992. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2117679C (en) | 2000-03-07 |
JP2934809B2 (ja) | 1999-08-16 |
JPH07224069A (ja) | 1995-08-22 |
ATE163184T1 (de) | 1998-02-15 |
AU670710B2 (en) | 1996-07-25 |
AU7283294A (en) | 1995-04-06 |
KR950008519A (ko) | 1995-04-17 |
DE69408522D1 (de) | 1998-03-19 |
CN1039812C (zh) | 1998-09-16 |
DE69408522T2 (de) | 1998-07-16 |
CN1111246A (zh) | 1995-11-08 |
CA2117679A1 (en) | 1995-03-12 |
EP0661286A1 (en) | 1995-07-05 |
KR100257129B1 (ko) | 2000-05-15 |
US5571804A (en) | 1996-11-05 |
TW412538B (en) | 2000-11-21 |
EP0661286B1 (en) | 1998-02-11 |
RU94032288A (ru) | 1996-07-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK278845B6 (sk) | D-2-aminoacyl-3-(z)-propenylcefalosporínové derivá | |
EP0771803A1 (en) | Pyrazolo(1,5-a)pyrimidinium substituted cephem derivatives, their preparation and their use as antimicrobial agents | |
US4138555A (en) | (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides | |
RU2091384C1 (ru) | Производные цефалоспорина и их фармакологически приемлемые нетоксичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, син-изомеры и оптические изомеры и способ их получения | |
US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
RU2098420C1 (ru) | Соединения цефалоспорина, их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, изомеры, имеющие е-конфигурацию двойной связи в пропенильной группе, син-изомеры и оптические изомеры и способ их получения | |
AU651588B2 (en) | Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof | |
US5605895A (en) | Cephalosporin antibiotics and processes for preparation thereof | |
US4735938A (en) | 2-aminothiazolyl-containing β-lactam antibiotics | |
KR0135374B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
KR100377559B1 (ko) | 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법 | |
KR100377137B1 (ko) | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 | |
JPH093074A (ja) | セファロスポリン化合物、その用途および中間体化合物 | |
EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
KR0126619B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
KR0177900B1 (ko) | 신규한 세팔로스포린계 항생제 | |
US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
US3879384A (en) | 7-{8 2-(1-and 2 cyclopenten-1-yl)acetamido{9 cephalosporanic acids | |
KR910007980B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
JPH04261183A (ja) | 抗生物質c−3ジヒドロキシフェニル置換セファロスポリン化合物、組成物およびそれらの使用法 | |
KR930010629B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 | |
KR100429585B1 (ko) | 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 | |
KR930010628B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 | |
KR910008375B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
KR0136053B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050910 |