TW412538B - Cephalosporin antibiotics and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

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五、 '"T" I LL^j .> f A7, B7 發·明説明（ 對應體’該等非對應體以及其等之温合物均包括在本發明 之範圍内。 此外’依據本發明之具有式（π的化合物可以其互變 異構物的形式存在，且此等互變異構體亦包括在本發明之 範圍内。即，當Q為CH時，該胺基噬唑基進行結構互變作 用以形成亞胺基膝唑啉基而産生可如下來表示的互變異構 體： Η 1 N. Η2ν

HN 2-胺基噻唑-4-基 2-亞胺基1¾脞啉-4-基 當Q為N時，按基_二唑基與亞胺基噬二唑啉基形成如 下所示，且亦包含在本發明中之互變異構體·· N-Γ]1 h2n〆^ S〆

N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b r

N ΗΝ· 經濟郎中央標隼局負工消費合作社印製 5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基 5-亞胺基-1,2,4-噻二唑啉-3 -基 5-亞胺基-1,2,4· 噬二唑啉-3-基 在本發明之化合物中，較佳者為：R 1、R <和R5皆為氫 ;R2和R5分別是氫或乙醯基，Rs為氫或甲基以及R7為氫或 胺基或當X和Y分別為氮和磺原子時，其等形成一個環戊烷 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 經濟邹t央標準局員工消費合作杜印製 412538 A7 B7 五、發明説明（） 務昍夕铕Μ 本發明是有關於具強力及廣效之抗菌活性的新潁頭孢 菌素化合物及其藥學上可接受的非毐性鹽類、生理上可水 解之酯類、水合物和溶劑化物以及異構物。本發明亦有關 於製備這些化合物之方法以及包含其等以作為活性成份之 藥學組成物。 较明夕背署 頭孢菌素条列之抗生素被廣泛地應用於治療由人類和 動物體内之一般致病性細菌所引起的疾病。持別地•己發 現該等抗生素亦可供用於治療由對其他抗生素具抗性之細 菌（例如對盤尼西林具抗性之細菌）所引起之疾病，且亦可 供用於治療對盤尼西林敏感的病人。 在大部分情況下*所希望的是能使用具有廣效抗菌活 性之抗生素，例如，可對抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌 此二者之抗生素。已知道頭孢菌素化合物之活性偽有賴於 位在其頭孢環的3-或7-位置上之取代基而定。在此方面· 有許多已進行的研究都是藉由在頭孢環上引人一個7-/3醯 胺基以及在3-位置上引入各種不同的取代基，來發展具有 如此廣效的抗生素活性之各式各樣的頭孢菌素抗生素。 譬如，英國專利第1，399,086號掲露具有式（Α)之頭孢 素衍生物： -5 - 本紙悵尺度逋用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 半 H y A] B7 五、發明説明（） 1-1 : 7 - [ (Z) -2 -(胺基 n塞唑-4-基）-2- ( C(-羧基-3, 4-二羥 基苯甲氣基亞胺基）乙醯胺]-3- (4,6-二胺基嘧啶-2 _ 基）硫甲基-3-頭孢-4-羧酸

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1-2 : 7- [ (Z) -2-(胺基噻唑.-4-基）-2- ( ct -羧基-3,4-二羥 基苯甲氧基亞胺基）乙醯胺]-3-(4,6-二胺基-5-甲基 嘧啶-2-基）硫甲基-3-頭孢-4-羧酸 ---.-------t----- ：--IT-------，京 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 丨丨

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-22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 412538 A7 B7 五、發明説明（）

R

CII

0II C •0尺

(A) 其中： Ra代表氫或一種有機基圑； Rb代表一種醚化的單價有機基團； B代表S或S — 0 ;及 P代表一種有機基圃。 受到這些化合物的發現之刺激*其後又發展出許多對 持定的微生物具有增進的功效持性之抗生素化合物，尤其 是針對革蘭氏陰性菌者，包括有那些被掲示於英國專利第 1,522,140號中的化合物|該等化合物具有下列式（B)且以 順式（axiL)異構物或者一由順式和反式(anti)異構物所構 成之混合物而存在（其中順式異構物之存在置為至少90¾) ' 〇 Η

C〇2 (Β) Re <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部f央標準局負工消費合作杜印裝 其中： 代表呋喃基或晡吩基； Rd代表烷基、C3-4環烷基、呋喃甲基或_盼甲基；及 代表氫、或胺甲醯醯、羧甲基，磺醯基或甲基。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 41^518 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 以攪拌20分鐘。所形成的溶液在減壓下予以蒸餾以除去溶 劑。將所得殘留物溶於2升之醋酸乙酯中。所形成的溶液 以400毫升的飽和氛化納溶液予以冲洗6次，於無水硫酸鎂 上乾燥並在減壓下予以蒸餾以除去溶剞，所得殘留物以矽 膠管柱層析法予以純化，而獲得料克之標題化合物。 NMRi S, CDCU) ： 1.69(s, 6H) , 4.81 (d, 2H) , 5.27(ABq, 2H), 5.79(s, 1H), 5.80-5.99(m, 1H.) , 6.53(s, 1H) 6.64(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.87(s, 1H), 7.13-.736(m， 27H) 步驟2) 2-(2-三苯基甲基胺-睡唑-4-基）-2-(ct-二苯 基甲基氧羰基-3,4-0-異丙亞基二氧基苯甲基 -氧亞胺基）醋酸之合成 將14.5克之2-乙基己酸 鉀、3.75克之三苯膝及0.6 克之四重（三苯膦）耙加入至溶有S0克的於步驟1所得化合 物之500毫升的二氯甲烷溶液中，於室溫下予以攪拌1小 時。此反應混合物以500毫升的飽和氯化納溶液予以沖洗 3次，於無水硫酸鎂上乾燥並在減壓下予以蒸餾以除去溶 劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法純化，而獲得50克之榡 題化合物。 NMR(5, CDCls) ： 1.70(s, 6H) , 5,68is, 1H), 6.55(s, 1H), 6.66(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.39(s, 1H), 7.04-7.27 ((11, 27H) 製備範例3 :3-氣甲基-7-[(Z)-2-(a- 29 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（） 其後，更多的努力被用在製備對革鼷氏陽性菌和革蘭 氏陰性菌具有抗生素性質之新且改良的頭孢菌素化合物· 因而發展出具有一經改變但類似於式（A)或（B)之結構的頭 孢菌素化合物。 例如，比利時專利第852,427號掲示一種具有式（A)之 頭孢菌素抗生素，其中被取代以各種不同的有機基團， 包括2-胺基噻唑-4-基，且氧胺基基圃之氧被接至一種其 本身可被一羧基所取代的脂族磺上，而位在C-3位置上之 取代基是醯氧甲基、羥甲基、甲醯基或被任擇地取代之雜 環硫甲基。 在己知Rb基對一廣範圍之致病病性菌可展現一強力活 性下，已有人從事研究對於某些能産生/3-内醛胺酶之革 蘭氏陰性菌及其他致病性菌具有強力抗生物活性之化合物 •俥以發展某些帶有α -羧基-3,4-取代的苯甲基之頭孢菌 素化合物。 例如，PCT/JP86/00140掲示具有式（C)之頭孢化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部令央揉準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中囷國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 412538 A7 B7 五、發明説明（）二苯基甲基氣羰基-3,4_〇-異丙亞基二氣基苯甲 基氛亞胺基）-2-(2-三笨基甲基胺-噻唑M-基）乙醯胺]-3-頭孢-4-羧酸 對-甲氧基 苯甲綠 之合成 將28.1克吡啶加入至懸浮有36克之對-甲氧基苯甲基-7-胺-3-氨甲基-3-頭孢-4-羧酸朊之900毫升的二氯甲烷液 中。拌所形成的溶液，並予以冷卻至-201 *接著加入 50.09克的於製備範例2所得之化合物•此反應溶液予以 攪拌5分鐘。加入13.62克氧磷醯氛至反瞜混合物中•再 擬拌30分鐘*此反應混合物以400毫升的飽和氣化鈉溶液 予以沖洗3次並於無水硫酸上II乾燥，所形成的産物在減 壓下予以蒸餾以除去溶劑並以矽朦管柱層析法純化*而獲 得70克固髏泡沫體之標題化合物。 NMR(5, CDCla) ： 1.59(d, δΗ), 3.33iAbq, 2H), 3.83(s, 1H), 4.51 (ABq, 2H), 4.96(d, 1H), 6.27(s, 2H), 5.87(dd, 1H.), 5.95fs, 1H), 6-6-7.45(a, 35H), 8.21(d， 1H) 經濟部中央標隼局員工消费合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施刿1:7-[〇-2-(胺基_唑-4-基）-2-(«-羧基-3,4-二羥基苯甲氣亞胺基）乙ϋ胺]-3-[4,6-二胺基 嘧啶-2-基）硫甲基-3-頭孢-4-羧政（化合物 I-1S及I1R)之合成 將5 · 0克的於製備範例3所得之化合物溶於20毫升的 二甲基甲憩胺溶液，並予以加入1.84克的4,6 -二胺基嘧啶 -2-硫醇，所形成的産物在室溫下予以攛拌1小時，接箸 _ - 30 - 本紙張尺度適用卞國國家標準（<：1^)^4規格（210父297公釐） ~ 412538 A7 B7 五、發明説明（） 其中： Rf代表氫或一胺基保護基圍； R<^nRh分別地代表氫、甲基、羧基或受保護的羧基，或其 可合起來形成一饀氣基圃； U和!^代表氫，或其可合起來形成一個氯基圜； RK代表氫或一羧基保護基團； a、b和c分別為0或1 ; X是氫、羥基或

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Z代表碩或氮；以及 Y代表鹵素、乙醯氣基或雜環基。 歐洲專利申請案第87308525.2號提供具有式（D)之頭 抱化合物：

(D) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中夬樣隼扃負工消费合作社印製

q j R·1· ，s’. V·~cH2〇CONHR ro，Rp 其中： Rl代表氫或一胺基保護基圍； IT和R"分別代表羥基或取代羥基，或其可連結形成被保護 本紙張尺度遙用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2[OX297公釐） 4125^8 A7 B7五、發明説明（） 之二醇； it和|^分別代表氫或羧基保護基團； R-代表氫或被1至3個鹵素所取代之。-*烷基；以及 虛線代表該化合物是2-頭孢或3-頭孢化合物。 德國專利申請案第2714S80.7號掲示具有式（E)之頭孢 菌素化合物：

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟郎t央樣準局—工消費合作社印製 其中： 1T代表氫，或被取代或未取代之烷基、醯基、芳基磋醒基 、烷基磺醯基或胺基保護基團； Rs代表氫、或被取代或未取代之烷基、烯基、炔基、環烷 基、芳烷基、醯基、芳基、烷基磺醯基、芳基磺醯基或雜 環基團； P代表氫、酯基或陰離子； RMt表氫或低级烷氧基； )(代表S、0、（：1^或11}];以及 A代表氫或鹵素，或被取代或未取代之烯氣基或-CHsY， 其中Y代表氫或鹵素或一環狀化合物之一部分。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X297公釐） 412538 A7 B7 五、發明説明（） gg明之概要說明 已發現到，在C-3位置上具有一被任擇地取代以4-及/ 或6-胺基嘧啶基硫甲基及在7-Θ位置上具有（Z)-2-(2-胺 基睡唑-4-基）-2-(〇-羧基-3,4-二取代的苯甲氣基亞胺基 )乙醯胺的頭孢化合物，對於各種不同的致病性細菌可顯 現出具更佳的抗生物活性。 因此*本發明之一主要目的即是提供新穎頭孢菌素化 合物和其等之藥學上可接受的非毒性鹽類、生理上可水解 之酯類、水合物和溶劑化物以及異溝物。 本發明之另一目的是提供製備此等化合物之方法。 本發明之再一目的是提供包含其等之藥學組成物。 依據本發明之一方面，本案提供具有式（I)之新穎頭 孢菌素化合物： (請先聞讀背面之注意事項Λ-填寫本f ) Γ· 經济郎尹央棣準局貝工消費合作社ίρ製 OR)

其中： R1是氫或胺基保護基團； -10 - .„ 一 (CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 4125 训 經濟部_央標準局員工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（） R2及R3分別是氫或羥基保護基圍，或共同形成一艏環狀二 醇保護基； R4及Rs分別是氫或羧基保護基團； X及Y分別是氮及磺原子，或者分別是碳及氮原子； R6及R7分別是氫或胺基、取代胺基、羥基、烷氣基、C〃4 烷基、羧基或烷氣羰基，或者當X及Y分別是氮及磺時，與 其等所相接之碩共同形成C3-7環烷基，或者當X及Y分別是 磺及氮時，R7是氫或胺基；以及 Q是=CH-或。 依據本發明之另一方面，本案提供製備具有式（I)之 頭孢菌素化合物的方法。 依據本發明之再一方面，本案提供具有式（I)化合物 之藥學可接受之非毒性鹽類、生理上可水解之酯類、水合 物和溶劑化物。 依據本發明之另一方面，本案提供藥學組成物，該組 成物包含有一個或一個以上的以式（I)表示之頭孢菌素化 合物及其前述衍生物以作為有效成份，以及其等製藥上可 接受之載劑。 發明：> 註妯說明 具有式（I)之新穎頭孢菌素化合物包括順式異構物以 及由順式和反式異構物所構成之混合物（其内含有至少90¾ 之順式異構物）*以及其等如上所述之衍生物。在式（I)中 ，與3,4-取代苯基相接之碳傜為一値不對稱中心以形成非 -11 - 本紙浪尺度通用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 11- 五、 '"T" I LL^j .> f A7, B7 發·明説明（ 對應體’該等非對應體以及其等之温合物均包括在本發明 之範圍内。 此外’依據本發明之具有式（π的化合物可以其互變 異構物的形式存在，且此等互變異構體亦包括在本發明之 範圍内。即，當Q為CH時，該胺基噬唑基進行結構互變作 用以形成亞胺基膝唑啉基而産生可如下來表示的互變異構 體： Η 1 N. Η2ν

HN 2-胺基噻唑-4-基 2-亞胺基1¾脞啉-4-基 當Q為N時，按基_二唑基與亞胺基噬二唑啉基形成如 下所示，且亦包含在本發明中之互變異構體·· N-Γ]1 h2n〆^ S〆

N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) b r

N ΗΝ· 經濟郎中央標隼局負工消費合作社印製 5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基 5-亞胺基-1,2,4-噻二唑啉-3 -基 5-亞胺基-1,2,4· 噬二唑啉-3-基 在本發明之化合物中，較佳者為：R 1、R <和R5皆為氫 ;R2和R5分別是氫或乙醯基，Rs為氫或甲基以及R7為氫或 胺基或當X和Y分別為氮和磺原子時，其等形成一個環戊烷 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 412558 A7 經濟部中央標準局—工消費合作社印製

B7_五、發明説明（） 或環己烷，或當X和Y分別為碩和氮原子時，R7為氫或胺基 〇 , 頭孢菌素化合物（I)之適當的藥學上可接受鹽類為傳 統的非毒性鹽類，且可包括：無機酸鹽類（例如氫氣化物 、氫溴化渡、硫酸鹽、磷酸鹽等等）；有機羧酸和磺酸鹽 類（例如甲酸鹽、三氟乙酸鹽、檸樣酸鹽、醋酸鹽、馬來 酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、丁二酸鹽、笨甲酸鹽、富馬酸 鹽、扁桃酸鹽、抗壊血酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等）；以及無機和有機鹼鹽類，諸如含有下列 之鹽類：鹼金屬氫氧化物（例如氫氣化鈉、氫氧化鉀等）、 鹺土金靥或鹼金靥磺酸鹽（例如碩酸氫鈉、磺酸氫鉀、磺 酸鈉、磺酸鉀和磺酸鈣等等）；以及胺基酸鹽類。 化合物（I)之生理上可水解之酯類可包括，例如2,3-二氫化茚基、2-苯並[c]呋喃酮基、甲氣甲基、新戊醯氧 甲基、甘胺醯氧甲基、苯基甘胺醯氣甲基及5-甲基-2-氧-1,3-二氧戊璟-4-甲基酯，以及其它被廣泛地使用於盤尼 西林和頭孢菌素抗生素技藝之生理上可水解之酯類。此等 鹽類和酯類可依據本技藝己知之方法來製備之。 具有式（I)之化合物的可藉由在溶劑存在下，令具有 式（S)之化合物與具有式U)之化合物起反應而予以製備 之，且如有必要，除去胺基或羧酸保護基或還原S— (0U (請先聞读背面之注_項耳填窝本頁> 此- -13 - 本紙蒗尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） 412538 Μ Β7 五、發明説明（

L (II)!

6 (III) ( ^^1 n In ^^^1--- ^^1 1^1 ^^^1 I— - ^^^1^N « - - (請先閲讀背面之注意事項毐填寫本頁) 經濟部中央榡準局貝工消費合作.钍印製 其中： 1?1至R7、X、Y和Q之定義如前所述； L為一離去基囫；以及 IB為0或1。 在上述R1之胺基保護基可為那些可在傳統所需之溫和 情況下被容易地除去俾以形成一自由胺基之基圃，且可包 括醯基、被取代和未取代之芳基（低级）烷基（例如苯甲基 、二苯基甲基和三苯基甲基），（低级）烷氣基芳基（例如， 4-甲氧苯甲基），鹵代（低级）烷基（例如，三氣甲基和三氯 -14 本紙乐尺度逍用中國國家標孪（CNS )八4規格（210X297公釐） 412538 A7 B7 經濟郎宁央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 乙基），四氫吡喃基，取代的苯硫基，取代的亞烷基，取 代的亞芳烷基和取代的環狀亞烷基。作為胺基保護基團之 醯基包括有，例如Ci-S烷醇基（例如，甲醯基和乙醯基）， 以及芳基（低级）烷氣羰基（例如苯甲基氧羰基），其中該醯 基可取代以被I至3値取代基，如鹵素、羥基、氰基和硝基 。此外，胺基保護基可包括從胺基與矽烷、硼或磷酸化合 物反應所得之反應産物。 在R2或R3中之羥基保護基圑可包括，例如醯基[例如 甲醯基或-CORa (其中Ra是一個Ci-8烷基（例如乙醯基）]， 烷氧羰基[例如-C〇2Ra (其中Ra為一 Ct-ίϊ烷基）]，矽烷基 [例如（Ci烷基）矽烷基（例如三甲基矽烷基和卜丁基二甲 基矽烷基）]，硼酸鹽和磷酸盏[_B(ORb)或-P(0) (0Rb)2 * 其中Rb為一 Ci-*烷基];以及由R2及R3所形成之環狀二醇 保護基團包括，例如Ch7亞烷基二氧基（例如•甲烯基二 氣基，乙烯基二氣基或異亞丙基二氣基），取代的亞烷基 二氧基（例如甲氣基甲烯基二氣基、二酚甲烯基二氧基或 羰基二氣基），環狀硼酸鹽（例如，-OB(OH)O-)，環狀磷酸 鹽（如-0P (0) (0H)0-或-0P (0) (ORb)0-，其中 Rb為一艏 C! - 4 烷基），及二（C i 4烷基）矽烷二氣基（例如，二甲基烷基二 氣基）。 R4或R5之羧基保護基圍可以是那些可在傳統所需之溫 和情況下被容易地除去俾以形成一自由羧基之基團且可包 括*例如（低级）烷基酯類（例如甲基酯和四丁基酯）、（低 ^^1· ^^^1 n ^^^1 —II fi^ —B^l 一 b {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標'準（CNS ) Λ4規格（210x297公釐） 412638 A7 B7 五、發明説明（） 級）烯基酯類（例如乙烯酯和丙烯酯）、（低级）烷氣基（低级） 烷基酯類（例如甲氧甲基酯）、鹵化（低级）烷基酯類（例如 2,2,2-三氣乙基酯）、被取代及未取代之芳烷基酯類（例如 苯甲基酯和P-硝基苯甲基酯）、（低级）芳烷氣基酯類（例如 P-甲氣苯甲基醋）和矽烷基酯類。 在考盧好所要的化合物（I)之化學性質後，便可適當 地選擇胺基、羥基、環狀二醇或羧基保護基圃。 式U)之離去基團L可包括，例如鹵素（例如氨、氣和 碘）、（低級）烷醇氣基（例如乙醯氣基）、（低级）烷磺酸氧 基（例如甲烷磺酸氣基）、芳烯氧基（例如P-苯磺酸氧基）、 烷氧羰基氧基等等。 在本說明書中前述及其他地方所使用之詞“低级”， 例如“低级烷基”，包括具1至6痼磺原子之化合物，更佳 的是1至4値碩原子。 其被用作為製備頭孢菌素化合物的起始物之式（I)中 的虛線表示一値單鍵或雙鍵；因此，式（Π)之化合物可為 式（Π -a)之化合物·或是式（E-b)之化合物或其等之混合 物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) 訂. 經濟郊中央標準局員工消費合作社印装 本纸浪尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2!0X297公釐） 412538 A7 B7 五、發明説明（

(li-a)

彳：衣-----„-I訂 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟郎申央橾準局負工消費合作社印製 其中R1到R5、Q、m和L之定義如前所述。 具有式（II)之化合物的製備可藉由依據如下所示之合 成圖（A)，以一 S化劑來活化具有式（IV)之化合物或其等 之鹽類，然後再與具式（V)化合物起反應： 本紙法尺度適用中國國家標率（_CNS ) Λ4規格（21 OX297公釐） 412538 A7 B7 五、發明説明（

C〇2K(Na) (IV) (〇)

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L I— - l^i ^^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟郊_央標準局員工消费合作社印製 其中： R 1到R 5、in和L之定義如前所述。 式（V)之虛線代表一單鍵或雙鍵；因此，式（V )化合物 可以是具式（V-a)之化合物或具式（V-b)之化合物，或其等 之混合物： 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐〉 412538 A7 B7 五、發明説明（ (?)m

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(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中： R5、m和L之定義如前所述。 源自具有式（IV)的化合物之醯化衍生物可為一酸性氮 化物、無水酸、混合的無水酸（較佳的是由氛甲酸甲酯、 經濟部中央標隼局負工消f合作社印製 三甲烯磺醯氛、P-苯磺酸氯或氛磷酸鹽所形成之無水酸） ，或活化的酯[較佳的是藉由在縮合劑（例如雙環己基亞醛 胺）之存在下，與H-氣氧苯Ptt唑反應所形成之酯]。醯化作 用可在一縮合劑（例如雙環己基亞醯胺或硪酸基雙吡唑）之 存在下*使用化合物（IV)之自由酸來進行。再者*可於一 有機齡[例如四级胺（較佳為三乙基胺、二乙基苯胺以及批 啶）]或無機鹼（例如磺酸鈉和碳酸氫鈉）*以及一溶劑[例 如齒化烴（例如氯化甲烷及氯彷）、四氫呋喃、乙腈、二甲 基甲醯氨、二甲基乙醯氨及其等之混合物以及其等之水性 温合物之存在下來進行該醯化作用。 可於-501C到501C (較佳為-301C到2(TC )之溫度範圍内 來進行該醯化作用，而醯化劑之使用量，以式（V)化合物 為準，可為一化學計量之童或其一過量（大約1.05到1.2當 量）。 -19 - 本紙乐尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾隼局負工消費合作杜印製 4125^8 A7 _______B7_五、發明説明（） 為了製備具式（I)之化合物，式（I)之胺基或羧基保 護基團可藉由頭孢菌素抗生素之技術領域中已知的任何傳 ’統去保護法而予以容易地去除之。例如，酸-或_-水解或 還原是一般可行的方法。例如•當具有式（I)之化合物以 醯胺基作為保護基，化合物可予以進行胺鹵化•胺醚化及 水解製程。酸水解適用於去除三（二）苯基甲基或烷氧毅基 ;且其進行可藉由使用有機酸（例如甲酸、三氟乙酸及p-甲苯磺酸，或用無機酸（例如氫氯酸 將化合物（Μ )引至化合物（I )之3 -位置以製備化合物 (I)之反應係在如下之一溶劑或其混合物之存在下來進行 的：低级烷睛（例如乙腈及丙睛）·低级鹵化烷類（例如氣 甲烷，二氣甲烷及氯仿），醚類（例如二甲基甲醛胺）> 酯 類（例如乙基醋酸酯），酮類（例如丙酮）|烴類（例如苯）· 醇類（例如甲醇及乙醇）*以及亞® (例如二甲基亞礪）*其 中溫度範圍為約從-10到80°C，更佳為20到40°C ;且具有 式（H)之化合物的使用量•以具有式（H)之化合物為準· 偽為0.5到2莫耳當量*更佳為1.0到1.1莫耳當量。 化合物（I)之分離及純化可使用傳統方法，如再结晶 法、5夕膠之柱狀層析法或離子交換層析法，來完成之。 如上述|依據本發明之具有式（I)化合物及其非毒性 鹽類（如鹼金屬、鹸土金屬、無機酸、有機酸或胺基酸之 鹽類），可展現強力且廣效的抗菌活性來對抗革闌氏陽性 菌及各種革蘭氏陰性菌，恃別是抗假單孢菌屬。又，此等 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X2?7公釐） 412538 w A7 B7 五、發明説明（） 化合物對由多種革蘭氏陰性菌所産生之内醯胺酶具有 高度安定性。 本發明之藥學組成物可被配方成單位劑量或多重劑量 容器之形式以供給藥之用。本案組成物可製成各種形式* 如溶液、懸浮液或配於一油性或水性載劑内之乳劑或水性 藥物•其等可含有傳統的添加劑（如分散劑、懸浮劑、安 定劑等等）。任擇地I該活性成份可被製成通常在使用之 前才被溶於一由無菌、無熱原水所構成之水溶液内的乾狀 粉末。本案組成物亦可被製成含有傳統的栓劑基劑（如可 可脂或其他甘油）之栓劑。 呈單位劑量劑型之本案藥學組成物較佳的包含大約50 到1500毫克之活性成份*此視患者之年齡及體重、疾病之 性質與簌重性等等而定。一般而言，為了達到所欲之療效 ，較適宜的是該活性成分依其給藥途徑及頻率而定，每天 的投藥量在500到5000毫克之範圍。就用於治療成人之肌 肉或靜脈給藥而言*每天給予大約150到3000毫克的量被 認為是足夠的*雖然此可能會根據治療由特定菌種所引起 之特定感染而有所變化。 本發明具式（Π之例示化合物如下： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂*· 經濟郊中央標準局員工消費合作社印製 (CNS)Λ4 規格（21QX297 公慶） -21 - 半 H y A] B7 五、發明説明（） 1-1 : 7 - [ (Z) -2 -(胺基 n塞唑-4-基）-2- ( C(-羧基-3, 4-二羥 基苯甲氣基亞胺基）乙醯胺]-3- (4,6-二胺基嘧啶-2 _ 基）硫甲基-3-頭孢-4-羧酸

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1-2 : 7- [ (Z) -2-(胺基噻唑.-4-基）-2- ( ct -羧基-3,4-二羥 基苯甲氧基亞胺基）乙醯胺]-3-(4,6-二胺基-5-甲基 嘧啶-2-基）硫甲基-3-頭孢-4-羧酸 ---.-------t----- ：--IT-------，京 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 丨丨

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-22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 4125S8 A7 Β7·

五、發明説明（） 1-3 : 7-[(Z )-2-(胺基瞎唑-4-基）-2-(ct -羧基-3,4-二經 基苯甲氧亞胺莶）乙醯胺]-3-(4-胺基嘧啶-2-基）硫 甲基-3-頭孢-4-羧酸 0H

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Η 2 ο C 1-4 : 7-[(Ζ)-2-(胺基睡唑-4-基）-2-U -羧基-3,4-二羥 基苯甲氧亞胺基）乙醯胺]-3-(4-胺基-5,6-璟,戊烷基 嘧啶-2-基）硫甲基-3 =頭孢-4-羧酸 ^---Η--1---^— n t-J-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0H ·

本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X 297公釐） 412538 A7 B7 五、發明説明（） 卜5:7-[(2)-2~(胺基_唑-4-基）-2-((1-羧基-3,4-二羥 基苯甲氣亞胺基）乙醯胺]-3-(4,5,6-三胺基嘧啶-2- 基）硫甲基-3-頭孢-4-羧酸 0H Η

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ί-6 : 7-[(Z)-2-(胺基瞎唑-4-基）-2-( α -羧基-3, 4-二羥 基苯甲氣亞胺基）乙醯胺]-3- (2 , 6-二胺基嘧啶-4-基）硫甲基-3-頭孢-4-羧酸 0Η

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ΐτ-

X 經濟部中央標準局負工消費合作杜印袋 Η2Ν

-24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210·〆297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（） 卜7 : 7-[(Z )-2-(胺基 D塞唑-4-基）-2-( α -羧基-3, 4-二羥 基苯甲氧亞胺基）乙醯胺]-3- (6-胺基嘧啶-4-基）硫 甲基-3-頭孢-4-羧酸 0Η

(請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) .4 以下製備實施例及實施例例示說明如何製備具式（Η ) 和（Ε )之一些起始物及具萃；（1)之化合物。 依據7Θ-二羥基苯甲基上所連接之不對稱碳的立體組 態而定，在實施例中權得R-和S-非對應異構物，且使用含 0.5¾醋酸之25%甲醇*以w-Bondapak C18不銹銷管柱予以 測定之。 製備範例1 : 2-溴-2-(3,4-0-異丙亞基二氣笨基）醋酸二 苯二甲基酯之合成 步驟1) 2-(3,4-二羥基苯基卜2-羥基-1,1,1-三氣乙 烷之合成 將1036克的三氮乙醛單一水合物加至一溶有440克的 1,2-二羥基苯之1升的二氛甲烷ί容液中，並將此溶液冷卻 -25 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 訂 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（） 至Ο π。將102克的三乙胺滴入該溶液中，並予以加熱至 室溫。攪拌大約20分鐘後，將反應溶液加熱至50°C >並再 於該溫度下搜拌3小畤。反應完成後，在減壓下蒸發此溶 液以除去二氛甲烷，並將所獲得之殘餘物溶於4升之乙酸 乙酯中。所形成之溶液依序使用2400¾升之0 . 5H鹽酿及2 升飽和氯化鈉溶液予以沖洗之。所形成産物於無水硫酸m 上乾燥並在減壓下蒸餾，而獲得540克之檫題化合物。 ΝΜ(δ,丙酮-d6):5.2(d, 1H)，β·〇ω，111), 6.8(d,lH), 7.0fdd, 1H), 7.2(d, 1H),7.9 (s,1H), 8.0(s, 1H) 步驟2) a-三氯甲基-3,4-異丙亞基二氧基苯甲基醇 之合成 將515克的於步驟1所，得之化合物溶於2.5升甲苯中， 並另加入305毫升的2,2-二甲氣基丙烷及2,84克的五氣化 二磷。此反應混合物予以加熱迴流2小時。該反應係在一 配設有已充填有β〇〇克的氯化鈣之索司勒（Soxh let)萃取器 之反瞜器内進行之，俾以除去副産物甲醇。在2小時後. 將77毫升之2,2-二甲氣基丙烷加入至此混合物中，所形成 的産物再予以迴流3小時，將之冷卻至室溫，依序用500 毫升之1H碩酸鈉溶液及500毫升飽和氣化鈉溶液予以冲洗 4次，於無水硫酸鎂上乾燥並在減壓下予以蒸餾之。由此 所獲之殘留物以矽膠管柱層析法予以純化，而獲得220克 之標題化合物。 -26 - I!-----；---A-----.——訂.------良 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） A7 B7 412538 五、發明説明（） NHR(5, CDC13) ： 1.66(s, 6H), 3.61 (d, 1Η), 4.98(d,lH), 6.53-6.90(m, 3H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟3) 2-(3,4-0-異丙亞基二氯基苯基）-2-羥基醋酸 之合成 將119 · 4克之氮氯化娌單一水合物溶於500毫升水中， 將所形成之溶液冷卻至0Ό。接著加入201克的於步驟2所 得之化合物及413毫升之二噁烷•所形成的混合物在室溫 下予以拌3天*接箸加入240克的冰，攢拌混合物30分 鐘。此温合物再加入300毫升之6H鹽酸和120克之冰。將所 形成産物過濾，以1. 8升的水沖洗，而後再以700毫升氯仿 沖洗·在氮氣氛下予以乾燥*而獲得δΟ克之標題化合物。 NMR(5 , DMSO-de) ： 1.61(s, 6H) , 4.85 (s, HI), 6.60- 6.83(m, 3H), 8.2(bs, 2H)

I 步驟4) 2-(3,4-0-異丙亞基二氧基苯基）-2-羥基醋酸 二笨基甲基酯之合成 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 將50克的於步驟3所得之化合物溶於400毫升的丙酮 中，接著逐滴加入配於二乙醚内之1M二苯f I甲烷，直至 不再産生氮氣。此反應混合物進一步攪伴20分鐘，在減壓 下予以蒸餾且以矽_管柱層析法純化，而獲得70克之標題 化合物。 NHR(5, CDC13) ： 1.69(s, OH), 5.62 (d, 1H), 6.20(d,lH), 6.70(d, 1H), 6.87(s, 1H), 6.89(d, 1H), 6.97fs, 1H), 7.26(b, 10H) 27 412538 A7 B7 五、發明説明（） 步驟5) 2-溴-2-(3,4-0-異丙亞基-二氣基苯基）醋酸 二苯基甲基酯之合成 將108克的於步驟4所得之化合物溶於1.3升之二甲基 甲醯胺中，將所形成的溶液冷卻至_6(TC 1接著加入187.4 克的三溴化二磷，並將所形成的溶液回暖至-15 °C，予以 攪拌20分鐘，並在減壓下予以蒸餾。將所得殘留物溶於1 升之醋酸乙酯中。所形成的溶液以1升的飽和氯化鈉溶液 沖洗4次，於無水硫酸纟ϋ上乾燥，並在減壓下予以蒸餾， 而獲得115.96克之標題化合物。 HMR(5, CDC]3) ： 1.66(d, 6H), 5.41 (s, 1H), 6.63id,lH), 6.84(s, 1H), 6.86(d, 1H). 6.97(s, 1H), 7.25(d, 10H) 製備範例2 : 2-(2-三苯基甲基胺瞎脞-4-基）-2-(a-二苯 ( 基甲基氣羰基-3,4-0-異丙亞基二氣基苯甲 基氣亞胺基）醋酸 步驟1) 2-(2-三苯基甲基胺噻唑-4-基）-2-(a -二苯 基甲基氧羰基-3,4-0-異丙亞基二氣基苯甲基 氣亞胺基）醋酸轉内基醏 經濟部中央椋準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將61克之碳酸鉀及29.4克之碘化鉀加入至溶有58.18 克之2-(2-三苯基胺唑-4-基）-2-羥亞胺醋酸轉兩基麻之 140毫升之二甲基甲醯胺溶液中，所形成的溶液予以冷卻 至〇 °c ’接著在1小時内逐滴加入溶有80 . 16克的於製備 範例1所得之化合物之60毫升二甲基甲醯胺溶液，隨後予 41^518 A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 以攪拌20分鐘。所形成的溶液在減壓下予以蒸餾以除去溶 劑。將所得殘留物溶於2升之醋酸乙酯中。所形成的溶液 以400毫升的飽和氛化納溶液予以冲洗6次，於無水硫酸鎂 上乾燥並在減壓下予以蒸餾以除去溶剞，所得殘留物以矽 膠管柱層析法予以純化，而獲得料克之標題化合物。 NMRi S, CDCU) ： 1.69(s, 6H) , 4.81 (d, 2H) , 5.27(ABq, 2H), 5.79(s, 1H), 5.80-5.99(m, 1H.) , 6.53(s, 1H) 6.64(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.87(s, 1H), 7.13-.736(m， 27H) 步驟2) 2-(2-三苯基甲基胺-睡唑-4-基）-2-(ct-二苯 基甲基氧羰基-3,4-0-異丙亞基二氧基苯甲基 -氧亞胺基）醋酸之合成 將14.5克之2-乙基己酸 鉀、3.75克之三苯膝及0.6 克之四重（三苯膦）耙加入至溶有S0克的於步驟1所得化合 物之500毫升的二氯甲烷溶液中，於室溫下予以攪拌1小 時。此反應混合物以500毫升的飽和氯化納溶液予以沖洗 3次，於無水硫酸鎂上乾燥並在減壓下予以蒸餾以除去溶 劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法純化，而獲得50克之榡 題化合物。 NMR(5, CDCls) ： 1.70(s, 6H) , 5,68is, 1H), 6.55(s, 1H), 6.66(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.39(s, 1H), 7.04-7.27 ((11, 27H) 製備範例3 :3-氣甲基-7-[(Z)-2-(a- 29 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 412538 A7 B7 五、發明説明（）二苯基甲基氣羰基-3,4_〇-異丙亞基二氣基苯甲 基氛亞胺基）-2-(2-三笨基甲基胺-噻唑M-基）乙醯胺]-3-頭孢-4-羧酸 對-甲氧基 苯甲綠 之合成 將28.1克吡啶加入至懸浮有36克之對-甲氧基苯甲基-7-胺-3-氨甲基-3-頭孢-4-羧酸朊之900毫升的二氯甲烷液 中。拌所形成的溶液，並予以冷卻至-201 *接著加入 50.09克的於製備範例2所得之化合物•此反應溶液予以 攪拌5分鐘。加入13.62克氧磷醯氛至反瞜混合物中•再 擬拌30分鐘*此反應混合物以400毫升的飽和氣化鈉溶液 予以沖洗3次並於無水硫酸上II乾燥，所形成的産物在減 壓下予以蒸餾以除去溶劑並以矽朦管柱層析法純化*而獲 得70克固髏泡沫體之標題化合物。 NMR(5, CDCla) ： 1.59(d, δΗ), 3.33iAbq, 2H), 3.83(s, 1H), 4.51 (ABq, 2H), 4.96(d, 1H), 6.27(s, 2H), 5.87(dd, 1H.), 5.95fs, 1H), 6-6-7.45(a, 35H), 8.21(d， 1H) 經濟部中央標隼局員工消费合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施刿1:7-[〇-2-(胺基_唑-4-基）-2-(«-羧基-3,4-二羥基苯甲氣亞胺基）乙ϋ胺]-3-[4,6-二胺基 嘧啶-2-基）硫甲基-3-頭孢-4-羧政（化合物 I-1S及I1R)之合成 將5 · 0克的於製備範例3所得之化合物溶於20毫升的 二甲基甲憩胺溶液，並予以加入1.84克的4,6 -二胺基嘧啶 -2-硫醇，所形成的産物在室溫下予以攛拌1小時，接箸 _ - 30 - 本紙張尺度適用卞國國家標準（<：1^)^4規格（210父297公釐） ~ 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印裝 «25^8 Λ7 B7五、發明説明（） 加入200毫升的蒸餾水及200毫升的乙酸乙酷，振搖所形成 的産物可得分離一有機層。該有機層以200毫升的飽和氣 化鈉溶液予以沖洗3次*於50克的無水硫酸鎂上乾燥，在 減壓下蒸發除去溶劑。所得濃縮物予以滴入300毫升的二 乙基乙酯，予以攪拌獲得沉澱物，該沉澱物以200毫升的 二乙基乙酯予以沖洗、乾燥而得到4.6 2克之白色粉末。將 該粉末溶於15毫升的苯甲酿内，所形成的溶液予以冷卻至 0-4°C。接著逐滴加入30毫升的三氟乙酸，此反應混合物 在室溫下予以攪拌1小時，將之冷卻至-10- 15°C。接著滴 入U0毫升二乙基乙醚，將所形成的産物予以過濾*以150 毫升的丙酮及150毫升的二乙醚予以沖洗，乾燥而得2,25 克的象牙白色固體。此固鳔以使用50¾甲醇為洗提劑之《-Bondapak C18不銹鋼管柱1,9mX 30cu進行分離，獲得呈白 色粉末之460毫克的I-1S以及457毫克I-1R標題化合物。 H.S (FAB, H+1) ： 690 NMR(5 , DzO + NaHCOs) I-1S ： 3.29 (ABq, 2H), 4.07(ABq, 211), 4.96(d, 1H), 5.37(s, 1H), 5.42(s, 1H) , 5.62(d, 1H), 6.79 〜7.02fm, 4H). I-1R ： 3.31 (ABq, 2H), 4.11(ΑΒς, 2H), 4.94(df 1H), 5.38(s, 1H), 5.41(s, 1H), 5.58(d, 1H), 6.80 〜7.03U, 4H). IR(KBr, cm"1) ϊ 1770 (/3 -lactam), 1660, 1630, 1570 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注項再填寫本頁) 412538 A7 B7 五、發明説明（) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印繁 I-2R ： 1.84(s,3H), 3.32 (ABq,2H), 4.09(ABq,2H), 4.95(d,lH), 5.39(s,lH), 5.62(d,lH), 6.80 〜7.03(m, 4H). IR(KBr. cm- 1 ) : 1770 (/3 -lactam), 1660, 1630, 1570 筲施例2 : 7_[(Z)-2-(胺菡丨_唑Π-蓝）-2-( a -羧迤-3,4-二羥基苯甲氣亞胺基）乙醯胺]-3-[4,6-二胺基 -5-甲基嘧啶-2-基）硫甲基-3-頭孢-4-羧酸 (化合物卜2S及I-2R)之合成 除使用1.9ί)克之4,6-二胺基-5-甲基嘧啶-2-硫為起始 物外·製備過程皆與實施例1所述者相同，可獲得445毫 克的I-2S及443毫克的I-2R之標題化合物。 H.S (FAB, Μ+1) ： 704 , NMR(5 , DaO + NaHC〇3). I-2S ： 1.83(s, 3H), 3.33(ABq, 2H) , 4.11(ABqt 2H), 4.94(d, 1H), 5.39(s, 1H) , 5.59(d, 1H) , 6.80 〜7.02U, 4H), I-1R ： 3.31 (ABq, 2H), 4.11(ABq, 2H) , 4.94(d, 1H), 5.38(s, 1H), 5.41(s, 1H), 5.58(d, 1H), 6.80 〜7.03(m，411). I-2R ： 1.84(s, 3H), 3.32(ABq, 2H), 4.09(ABq, 2H), 4.95(d, 1H), 5.39(s, 1H), 5.62fd, 1H) , 6.80 〜7.03(m, 4H). IR(KBr, cm'1) ： 1770 (/3 -lactam), 1665, 1630, 1580 32 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0x29?公嫠） 412538 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7__五、發明説明（） 實施例3 : 7-[(Z)-2-(胺基睡唑，4-基）-2-(c(-羧基-3,4-二羥基-4-苯甲氧亞胺基）乙醯胺]-3- (4-胺基 嘧啶-2-基）硫甲基-3-頭孢-4-羧酸（化合物 I-3S及I-3R)之合成 除使用1. 72克之4-胺基嘧啶-2-硫醇為起始物外*製 備過程踣與實施例1所述者相同，可獲得450¾克的卜3S 及454毫克的卜3R之標題化合物。 H.S (FAB, M+1) ： 675 NHR ( δ , D2〇 + NafICOa) I-3S ： 3.30 (ABq, 2H), 4.09(ABq, 2H) , 4.98(d, 110, 5.36(s, 1H), 5.62fd, 1H), 6.49(d, 1H), 6.81 〜7·02(ιη，4H)，7.96 (d, 1H). I-3R ： 3.31 (ABq, 2H), 4.11(ABq, 2H), 4.96(d, 1H.), 5.38(s, 1H), 5.63(d, 1H), 6.49(d, 1H), 6.82 〜7.01U, 4H), 7.98(d, 1H). IR(KBr, cm'1770 (/3 -lactam) , 1670, 1630, 1.570 實皰例4 : 7-[(Z)-2-(胺基膝唑-4-基）-2-(ct-羧基-3,4-二羥基苯甲氣亞胺基）乙醯胺]-3-(4-胺基-5,6-環戊烷嘧啶-2-基）硫甲基_3_頭孢-4-羧政 (化合物I-4S及I-4R)之合成 除使用2.23克之4-胺基-5,6-環戊烷嘧啶-2-硫為起始 物外，製備過程皆與實施例1所述者相同，可獲得438毫 克的I-4S及441毫克的I-4R之標題化合物。 (請先聞讀背面之注^^項再填寫本頁) 33 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 412538 A7 B7 經濟部中央榡準局負工消費合作社印製 五、發明説明（） H.S (FAB, M+1) ： 715 NMR(5 , D2〇 + NaHCOs) I-4S ： 2.12(m, 2H), 2.68(t, 2H) , 2.95 (t, 2H), 3.34(ABq, 2H), 4.23(ΑΒς, 2H), 4.96(d, 1H), 5.38(s,lH),5.54(d，lH),6.81〜7.02(in,4H). I-4R ： 2.Π (m, 2H), 2.59(t, 2H), 2.95(t, 2H), 3.33(ABq, 211), 4.22(ABq, 2H), 4.97(d, 1H), 5.38(s，111), 5.59(d, 1Η),6·80 〜7.02(m, 4H), IR(KBr, cm'1) ： 1770 (/3 -lactam), 1665, 1635, 1580 實施例5:7-[(2)-2-(胺基_唑-4-基）-2-(〇(-羧基-3,4-二羥基苯甲氧亞胺基）乙醯胺]-3-(4,5, (5-三胺 基嘧啶-2-基）碕甲基-3-頭孢-4-羧故（化合 物卜5S及Ι-ίΐΙΪ),之合成 除使用2克之4,5,6-三胺基嘧啶-2-硫醇為起始物外 ，製備過程皆與實施例1所述者相同，可擭得510毫克的 I-5S及520毫克的I-5R之標題化合物。 M.S (FAB, Η+1) ： 705 ' NMR ( δ , DE〇 + NaHCOa) I-5S ： 3.31 (ABq, 2H), 4.11(ABq, 2H), 4.95(d, 1H), 5.40(s,lH),5.65(d,lH)，6.80〜7.05U，4H). I-5R ： 3.32 (ABq, 2H), 4.11tABq, 2H), 4.95(d, 1BJ, 5-41(s,lH),5.(33(d,lH)，6.80〜7.01(ni，4H). IR(KBr, cm·M ： 1770(^ -lactam), 1870, 1620, 1580 - 34 - 本紙張尺度適用中國國家橾隼(CNS^ M規格U10 X297公釐） ^---.--^---^---d-----r—.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Λ7 B7 發明説明（ 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 實施例6 : 7-[iZ )-2-(胺基B塞唑-4-基）-2-fcx -羧基-3,4-二羥基苯甲氧亞胺基）乙醯胺]-3-(2,6-二胺基 嘧啶-4-基）硫甲基-3-頭孢-4-羧賤（化合物 I-6S及I-6R)之合成 除使用1. 84克之2，6-二胺基嘧啶-2-硫為起始物外， 製備過程皆與實施例1所述者相同，可獲得510毫克的I-6S 及490毫克的I-6R之標題化合物。 M.S (FAB, MM) ： 690 NMR f δ , DeO + HallCOn) I-6S ： 3.30 (ABq, 2f[), 4.05(ΑΒς, 2H) , 4.98(d, 1H), 5.41(3, 1H), 5.65id, 1H), 5.89(S, 1H), 6.79 〜7.02 (m, 41” , I'6R ： 3.31 (ΛΒς, 2H) , 4.10(ABq, 2H), 4.97(d, 1H), 5.39(s, 1H)( 5.61(d, 1H), 5.89(S, 1H), 6.80 〜7.03 (m,4H). IR(KBr, era'1 ) ·· 1770 -lactam) , 1670, 1630, 1580 實施例7 : 7-[(Z)-2-(胺基B塞唑-4-基羧基-3,4-二羥基苯甲氣亞胺基）乙醯胺]-3-(6-胺基嘧啶 -4-基）硫甲基-3-頭孢-4-羧睃（化合物WS 及I-7R)之合成 除使用1. 99克之6-胺基嘧啶-4-硫醇為起始物外，製 備過程皆與實施例1所述者相同，可獲得420毫克的I-7S 及410毫克的卜7R之標題化合物。 -35 - 本紙張尺度通用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1^—· m —^ϋ I _ · 洚 、τ (請先閱讀背面之注^一^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作杜印«. A7 B7 五、發明説明（） .，. M.S CFAB, M+1) ： 675 HMR(5 , DsO + HaHCOa) ' I-7S ： 3.33(ABq, 2H.) , 4.11(ABq, 2H), 4.94(d, 1H), 5.59(d, 1H), 5.89(s, 1H), 6,80〜7.03(m,4H), δ. 19(s,lH) I-7R ： 3.32(ΑΒς, 2H), 4.09(ABq, 2H) , 4.95(d, 1H), 5,62(d，1H), 5.9I(s, 1H)，6.80 〜7.03(m，4H),， 8.20fSilH) IR(K6r, cm'1) ： 1770 (/? -lactam) , 1650, 1630, 1580 活桦測宏 為說明本發明之化合物顯箸的優良抗菌效果，浏定所 合成化合物抗標準菌種之最小抑制濃度（MIC)及藥物動力 變數並與對照化合物Ceftazidine作比較。 M 1C值是以兩倍稀釋法來做：亦卽將毎値測試化合物 施底兩倍条列稀釋，並將之分敢在Muller-Hinton理膠培 養基中；將2微升的標準測試菌株升[毎毫升含i〇7CF(J (菌 落形成單位）]接種在培養基上；再於37X：培養20小時。MIC 試驗之結果示於表1。表1中MIC數值之單位係為Ug/mi。 使用體重230 ± 10克之SD老鼠（$)來測定藥物動力變 數如下。實施例中每値“S ”化合物注射20毫克/公斤到 4至5隻老鼠的大腿靜眤中，然後每1，2.5, 5, 10* 20 ’ 40，60及120分時收集大腿動脈之血液。藉由洋菜培養 基井方法從血中化合物濃度測定藥物動力變數.结果示於 -36 - 本紙浪尺度適用中®國家搮準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 泉 412538 at B7 五、發明説明（） 表2。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1T.. 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 7 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210><297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印装 412538 五、發明説明（) 表1 1-1S MR I-2S I-2R I-3S 卜3R 金黃色S萄球菌 6538P 2 2 1 2 2 2 金黃色®萄球菌 giorgio 1 1 1 1 1 2 金黃色葡萄球菌 77 8 32 4 32 4 16 金黃色葡萄球菌 241 64 128 64 128 128 128 表皮葡萄球菌 887E 32 64 16 64 32 64 轉球菌屬 29212A (Streptococcus 1aeca1i s) 4 16 4 32 4 32 大腸桿薗 10536 <0.008 0.063 <0.008 0.063 <0.008 0.031 大腸捍菌 3190Y 0.031 0.13 0.063 0.13 0.031 0.13 大腸桿菌 851E 0.031 0.13 0.031 0.13 0.063 0.13 大腸挥菌 TEM1 1193E 0.031 0.25 0.031 0.5 0.031 0.5 大腸桿菌 TEM3 3455E 0.016 0.25 0.016 0.25 0.016 0.25 大腸捍菌 TEM5 3739E 0.063 0.25 0.063 0.25 0.063 0.25 大腸桿菌TEM7 3457E <0.008 0.063 <0.008 0.016 0.063 0.016 大腸桿菌TEM9 2639E 0.25 0.5 0.25 0.5 0.25 0.5 綠膜捍菌 1912E 0.25 1 0.5 2 0.25 1 緣膜桿菌 10145 0.13 2 0.13 2 0.13 2 綠膿桿菌 6065 0.25 8 0.25 8 0.5 8 乙酸鈣不動桿菌 15473A 0.13 1 0.25 1 0.13 1 择檬酸桿菌颶 2046E {Citrobacter diversus) 0.063 1 0.016 2 0.031 2 腸桿菌屬 IND+VE 1194E (Enterobacter cloacae) 2 32 4 32 2 32 腸桿菌屬 P99 (Enterobacter cloacae) 16 32 8 32 8 16 衷雷白氏桿菌屬SHV-1、1976E (Klebsiella aerogenes) 0.13 0.5 0.13 0.5 0.13 1 克雷白氏桿菌屬K1+ 1082E (Klebsiella aerogenes) 0.031 0.5 0.031 1 0.031 0.5 變形桿菌 6059A 0.13 0.5 0.13 0.5 0.13 0.5 靈桿菌 1826E 0.25 2 0.25 2 0.25 2 鼠傷寒桿菌 14028A 0.016 0.13 0.016 0.25 0.016 0.013 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 泉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 412538五、發明説明（） A7 B7 經濟部中夾標準局員工消費合作社印製 表1 (續） I-4S I-4R 1-5S I-5R 金黃色葡萄球菌 6538P 1 2 2 2 金黃色葡萄球菌 giorgio 1 2 1 1 金黃色葡萄球菌 77 8 32 8 32 金黃色《萄球菌 241 64 128 64 128 表皮葡萄球薗 887E 32 32 32 64 鍵球菌属 29212A (Streptococcus laecalis) 4 16 4 16 大腸桿菌 10536 <0.008 0.063 <0.008 0.063 大腸捍菌 3190Y 0.031 0.25 0.031 0.063 大腸桿菌 851E 0.031 0.13 0.031 0.13 大腸桿菌 TEM1 1193E 0.031 0.5 0.031 0.25 大腸捍菌 TEM3 3455E 0.016 0.25 0.016 0.25 大腸桿菌 TEM5 3739E 0.063 0.25 0.063 0.25 大腸桿菌 TEM7 3457E <0.008 0.063 <0.008 0.016 大腸捍菌 TEM9 2639E 0.25 0.5 0.25 0.5 綠腱桿菌 1912E 0.25 2 0.25 1 緣臛桿菌 10145 0.13 2 0.13 2 緣膜桿菌 6065 0.13 8 0.25 8 乙酸鈣不動桿菌 15473A 0.13 1 0.13 1 t寧様酸桿菌屬 2046E (Citrobacter diversus) 0.063 2 0.063 1 腸桿菌靥 IND+VE 1194E (Enterobacter cloacae) 2 32 2 32 腸捍菌屬 P99 (Enterobacter cloacae) 8 32 8 32 克雷白氏捍菌屬SHV-1、l〇76E (Klebsiella aerogenes) 0.13 0.5 0.13 0.25 克雷白氏桿菌觸K1+ 1082E (Klebsiella aerogenes) 0.031 1 0.031 0.5 變形桿薗 6059A 0.13 0.5 0.13 0.5 菝捍菌 1826E 0.25 2 0.25 2 鼠傷寒桿菌 14028A 0.016 0.13 0.016 0.13 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2I0X297公釐） —39 —. 412538 五、發明説明（） A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印袈 表1 (纗） I-4S I-4R I-5S I-5R 金黃色葡萄球菌 6538P 1 2 2 2 金黃色®萄球菌 giorgio 1 2 1 1 金黃色«萄球® 77 8 32 '8 32 金黃色葡萄球菌 241 64 12S 64 128 表皮葡萄球菌 887E 32 32 32 64 鏈球菌羼 29212A (Streptococcus laecalis) 4 16 4 16 大腸桿菌 10536 <0.008 0.063 <0.008 0.063 大腸桿菌 3190Y 0.031 0.25 0.031 0.063 大腸桿菌 851E 0.031 0.13 0.031 0.13 大腸桿菌 TEM1 1193E 0.031 0.5 0.031 0.25 大腸桿菌 TEM3 3455E 0.016 0.25 '0.016 0.25 大腸桿菌 TEM5 3739E 0.063 0.25 0.063 0.25 大陽桿菌 TEM7 3457E <0.008 0.063 <0.008 0.016 大腸捍菌 TEM9 2639E 0.25 0.5 0.25 0.5 緣膿桿菌 1912E 0.25 2 0.25 1 綠膜捍菌 10145 0.13 2 0.13 2 綠膜桿菌 6065 0.13 8 0.25 8 乙酸鈣不動桿菌 15473A 0.13 1 0.B 1 桦檬酸桿菌靥 (Citrobacter diversus) 2046E 0.063 2 0.063 1 腸桿菌屬 IND+VE (Enterobacter cloacae) 1194E 2 32 2 32 P桿g屬 P" (Enterobacter cloacae) 8 32 8 32 克雷白氏捍菌屬SHV-l (Klebsiella aerogenes) 1076E 0.13 0.5 0.13 0.25 克雷白氏捍菌屬K1+ (Klebsiella aerogenes) 1082E 0.031 1 0,031 0.5 變形桿菌 6059A 0.13 0.5 0.13 0.5 菝桿菌 1826E 0.25 2 0.25 2 鼠傷寒桿菌 14028A 0.016 0.13 0.016 0.13 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（2K3X297公釐）_4〇_ —Ο A7 B7 五、發明説明（） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 表1 (續) I-6S I-6R I-7S I-7R Cefta zidime 金黃色葡萄球菌 6538P 1 1 2 2 16 金黃色葡萄球_ giorgio 1 1 1 2 4 金黃色葡萄球菌 77 8 16 4 8 32 金黃色葡萄球菌 241 64 64 64 128 >128 表皮葡萄球菌 887E 32 32 32 32 >128 _球菌屬 (Streptococcus 29212A laecalis) 2 4 2 4 >128 大腸捍g 10536 <0.008 0.016 <0.008 0.016 0.13 大腸捍菌 3190Y 0.031 0.063 0.031 0.063 0.063 大腸捍菌 851E 0.031 0.063 0.063 0.13 0.063 大腸桿菌 TEM1 1193E 0.031 0.063 0.063 0.13 0.25 大腸桿菌 TEM3 3455E 0.016 0.031 0.016 0.031 8 大腸桿菌 TEM5 3739E 0.063 0.063 0.063 0.063 8 大腸桿菌 TEM7 3457E <0.008 0.016 0.016 0.031 16 大腸桿菌 TEM9 2639E 0.13 0.25 0.13 0.25 >128 縴膜捍菌 1912E 0.13 0.25 0.25 0.25 1 緣膿桿菌 10145 0.25 0.25 0.25 2 2 綠膿桿菌 6065 0.25 1 0.5 4 16 乙酸鈣不動桿菌 15473A 0.13 0.25 0.13 0.25 2 ，檬酸桿菌屬 2046E (Citrobacter diversus) 0.063 0.13 0.063 0.13 0.5 腸桿菌靥 IND+VS 1194E (Enterobacter cloacae) 2 4 2 4 128 腸桿菌靥 P99 (Enterobacter c loacae) 8 8 8 8 64 克雷白氏桿菌屬SHV-1 1976E (Klebsiella aerogenes) 0.13 0.25 0.25 0.25 0.25 克雷白氏桿菌展K1+ 1082E (Klebsiella aerogenes) 0.031 0.25 0,063 0.25 0.25 變形桿菌 6059A 0.13 0.25 0.25 0.25 0.063 靈桿菌 1826E 0.25 0.5 0.25 0.5 0.25 鼠傷寒桿菌 14028A 0.016 0.13 0.016 0.25 0.016 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — 41 —

Claims (1)

1. A-BCO >_ 、申請專利範圍 +" 第83108384號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正日期：89年08月 1.一種具有式（I)之頭孢菌素化合物： OR 2

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 R〗是氫或三芳烷基，其中該芳基是一個笨基，.以及 該院基是一個Cm烧基； R2及R3分別是氫或共同形成一個Ci_7亞烷基基團； R4及R5分別是氩或經苯基取代之CU4烷基； X及Y分別是氮及碳原子，或分別是碳及氮原子； 以及 R6及R7分別是氫或胺基' C,_4院基，或當X及γ分別 是氮及碳時，R6及R7與其等所連接之碳共同形成C3_7 環烷基，或當X及Y分別是碳及氮原子時，R7是氩或 胺基， 或其等之藥學上可接受的非毒性鹽類以及其等之異 構物。 -40- 訂-----線I 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規恪（210 X 297公t ) A-BCO >_ 、申請專利範圍 +" 第83108384號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正日期：89年08月 1.一種具有式（I)之頭孢菌素化合物： OR 2

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 R〗是氫或三芳烷基，其中該芳基是一個笨基，.以及 該院基是一個Cm烧基； R2及R3分別是氫或共同形成一個Ci_7亞烷基基團； R4及R5分別是氩或經苯基取代之CU4烷基； X及Y分別是氮及碳原子，或分別是碳及氮原子； 以及 R6及R7分別是氫或胺基' C,_4院基，或當X及γ分別 是氮及碳時，R6及R7與其等所連接之碳共同形成C3_7 環烷基，或當X及Y分別是碳及氮原子時，R7是氩或 胺基， 或其等之藥學上可接受的非毒性鹽類以及其等之異 構物。 -40- 訂-----線I 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規恪（210 X 297公t ) 412538 A8 B8 C8 D8 經濟部智恶財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中所有R1、R4及 R5是氫：R2及R3分別是氫；R6是氫或甲基，而R7是氩 或胺基’或其等形成一個環戊烷或環己烷環；以及X 及Y分別是氮及碳原子。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中所有Rl、R4及 R5是氩；R2及R3分別是氩；是氩或胺基·，以及X及 Y分別是碳及氮原子。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選 自下列組成之組群： 7-[(Z)-2-(胺基嘍唑-4-基）-2((R)- cr，羧基-3,4-二羥基-苯甲氧亞胺基）乙醯胺]-3-(4,6-二胺基嘧啶-2-基）硫甲 基-3-頭孢-4-羧酸； 7-[(Z)-2-(胺基嘍唑-4-基）-2((S)- α -羧基-3,4-二羥基-苯甲氡亞胺基）已醯胺]-3-(4,6-二胺基嘧啶-2-基）硫甲 基-3-頭孢-4-羧酸； 7-[(Z)-2-(胺基嚷嗅-4 -基）-2 ((R)- £2 -键基- 3,4-二經基-苯甲氧亞胺基）乙醯胺]-3-(4,6-二胺基-5-甲基嘧啶-2-基）硫甲基-3-頭孢·4-羧酸； 7-[(Z)-2-(胺基噻唑-4-基）-2((S)- α -羧基-3,4-二羥基-苯甲氧亞胺基）乙醯胺]-3-(4,6-二胺基-5-甲基嘧啶-2-基）硫甲基-3-頭孢-4-羧酸； 7-[(Ζ)-2-(胺基噻唑-4-基）-2((R)- ¢2 -羧基-3,4-二羥基-笨甲氧亞胺基）乙醒胺]-3-(4-胺基嘧啶-2-基）硫f基-3-頭孢-4-羧酸； -41 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 士* 本纸度遑用中8國家朝t準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作，社印製 A8 B8 C8 D8 κ、申請專利範圍 7-[(Ζ)-2-(胺基嘍唑-4-基）-2((S)- α -羧基-3,4-二羥基-笨甲氧亞胺基）乙醞胺]-3-(4-胺基嘧啶-2-基）硫曱基-3-頭孢-4-羧酸； 7-[(Z)-2-(胺基噻唑-4-基）-2((R)- α -羧基 J，4-二羥基· 笨甲氧亞胺基）乙醯胺]-3-(4-胺基-5,6-環戊烷嘧啶-2-基）硫曱基-3-頭孢-4-羧酸； 7-[(Z)-2-(胺基嘍唑-4-基）-2((S)- α -羧基-3,4-二羥基-苯甲氧亞胺基）乙醞胺]-3-(4-胺基-5,6-環戊烷嘧啶-2-基）硫甲基-3-頭孢-4-羧酸； 7-[(2)-2-(胺基》塞嗤-4-基）-2((11)-〇：-竣基-3,4-二羥基-苯甲氧亞胺基）乙醯胺]-3-(4,5,6-三胺基嘧啶-2-基）-硫 -甲基-3-頭孢-4-羧酸； 7-[(Z)-2-(胺基噻唑-4-基）-2((S)- α -羧基-3,4-二羥基-笨甲氧亞胺基）乙醯胺]-3-(4,5,6-三胺基嘧啶_2·基）-硫 -甲基-3-頭孢-4-羧酸； 7-[(Ζ)-2-(胺基噻嗅-4-基）-2((R)- α -羧基-3,4.二羥基· 苯甲氧亞胺基）乙醯胺]-3-(2,6-二胺基嘧啶·4-基）·硫甲 基-3-頭孢-4-羧酸； 7，[(Ζ)-2-(胺基噻唑-4-基）-2((S)- α ·羧基 _3,4-二羥基. 本甲乳亞胺基）己趣胺]-3-(2，6 -二胺基变咬-4 -基）-硫甲 基-3-頭孢-4-羧酸； 7-[(之)-2-(胺基嘴嗅-4-基）-2((11)-〇:，續基_3,4-二經基-笨f氧亞胺基）乙酿胺]-3-(6-胺基14-基）-硫甲基_ 3-頭孢-4-羧酸； -42 - 本纸《尺度遴用中a國家梂準（CNS ) A4現格（210X297公； ----------^1 裝--------:丄iTl·-------線 {请先閱讀背面之注f項再填寫本頁) AS 朗 __ os 、申請專利範圍 7-[(Z)-2-(胺基嘍唑基）-2((S)- α -羧基*3,4-二羥基-笨甲氧亞胺基）乙醯胺]，3-(6-胺基嘧啶-4-基）·硫甲基-3-頭抱-4-鼓酸， 及其等之混合物* 5， 一種用於治療由一般致病性細菌所引起的疾病之藥學 組成物，其包含一治療有效量之一如申請專利範圍第 1項之頭孢菌素化合物及其一藥學可接受載體。 ιϋ9 ffl fn· , (请先閱讀背面之注意事項再填寫本f ) 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -43- 本纸伕尺度遑用中國國家揉準（（：1^)八4規/樁（2丨0父297公釐）