NO864475L

NO864475L - Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling.

Info

Publication number: NO864475L
Application number: NO864475A
Authority: NO
Inventors: Rudolf Lattrell; Walter Duerckheimer; Reiner Kirrstetter; Gerhard Seibert
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1985-11-11
Filing date: 1986-11-10
Publication date: 1987-05-12
Also published as: HU197018B; JPS62114990A; HUT42492A; EP0222322A2; PT83712B; PH24103A; NO864475D0; IL80558A0; EP0222322B1; DE3539901A1; EP0222322A3; DK536986D0; PT83712A; ES2002903A6; DE3685192D1; AU602131B2; NZ218227A; FI864537A0; ZA868518B; FI864537A

Description

Oppfinnelsen vedrørerSnye cefalosporinderivater som i cefem-ringens 3'-stilling er substituert med den over nitrogenatornet bundet imidazolring, og som har en meget god antimikrobiell virkning mot grampositive og gramnegative bakterier, og der-

for et egnet som legemiddel i behandling av mikrobielle in-feksjonen ^samt—eft-£j£©mg^n-g-små-tee-H^

Oppfinnelsens gjenstand er følgelig cefalosporinderivater med den generelle formel I

og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter, hvor

R1 betyr hydrogen eller halogen,

2

R betyr hydrogen,

C^-Cg-alkyl, kan være substituert en eller flere ganger

likt eller forskjellig med halogen, aryl, heteroaryl, C-^-C4~alkyltio, C-^-C^-alkoksy, nitril eller karbamoyl, idet aminogruppen kan være substituert en eller to ganger likt eller forskjellig med C^-Cg-alkyl, hydroksy-(C^-C^)-

alkyl, hydroksy eller metoksy,

■ C2-Cg-alkenyl, som eventuelt kan være substituert en eller

fflere ganger likt eller forskjellig med halogen.

C2-C"6-alkinyl, som eventuelt kan være substituert med

halogen,

C^-C^-cykloalkyl som eventuelt kan være substituert med

halogen,

C4-C7~cykloalkenyl,

C^-Cy-cykloalkylmetyl,

Viktig informasjon

Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.

Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.

Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.

Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.

gruppene -CH2=CH-R<7>eller _(CH2)n

hvori m og n resp. betyr 0 eller 1,

og R 5 og R f, kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, aryl eller en C^-C^-alkylgruppe, eller sammen med karbonet hvortil de er bundet danner en metylen-eller en C^-C^-cykloalkylidengruppe,

R 7 betyr en HOOC- eller C^-C.-alkylOOC-gruppe,

R^ betyr en imidazol-l-yl-rest

som kan være substituert en eller flere ganger med C-^_Cg-alkyl som kan være substituert en eller flere gang-

er med hydroksy, acetoksy, karbamoyloksy, klor, karboksy, C-^-Cg-alkyloksykarbonyl, formyl, C-^-Cg-alkylkarbonyl,

cyano, karbamoyl, amino, C-^-Cg-alkyloksy, og idet to naboplasserte alkylgrupper også kan sluttet til en even-

tuelt med C-^-Cg-alkyl, halogen, hydroksy, okso, karboksy, karbamoyl sibstituert di- til dekametylenring, hvori et C-atom er erstattet med et oksygen- eller svovelatom, som

kan inneholde en eller to dobbeltbindinger,

med C2~Cg-alkenyl som kan være substituert med hydroksy,

med C„-C,--alkinyl,

med C3-Cg-cykloalkyl,

med C0-C,-cykloalkylmetyl,

med fenyl eller benzyl, som kan være substituert med C-L-C4-alkyl, halogen, hydroksy, C^-C^-alkyloksy, eller

med C1-Cg-alkoksy eller med C^-Cg-alkyltio,

med halogen, trifluormetyl, cyano, hydroksy eller mer-

kapto,

med karboksy, C-^-Cg-alkoksykarbonyl eller karbamoyl, som ved nitrogenatomet kan være substituert en eller to gang-

er med C-j^-Cg-alkyl, hydroksy eller metoksy, med karba-

zoyl, som ved nitrogen kan være substituert en eller to ganger med C^-C^-alkyl, med nitro, amino eller di-(C1~C2)-alkylamino,

med formyl, C-^-C^-alkylkarbonyl eller arylkarbonyl,

R 4betyr hydrogen,C^-Cg-alkyl, benzhydryl, allyl, propar-

gyl, raetoksymetyl, C-^-Cg-alkanoyloksy-C-j^-Cg-alkyl, C-^-Cg-alkoksykarbonyloksy-C1-Cg-alkyl, ftalidyl eller 5-metyl-1,3-dioksolen-2-on-4-y1-mety1, og hvori R<2>0-gruppen står i syn-stilling.

Som spesielt foretrukket kommer eksempelvis følgende substi-tuenter i betraktning:

R"*-: hydrogen, fluor, klor, brom,;R 2: en C-^-C^-alkylrest, som f. eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, som kan være en eller flere ganger fortrinnsvis 1 til 4 ganger spesielt 1 til 2 ganger substituert eksempelvis med fluor, som spesielt monoflurometyl, difluor-metyl, trif luormety 1, 1,1, 2 , 2-tetralf luoretyl, 1,1,1-trifluor-etyl, 1,1,2,2-tetrafluorpropyl, med aryl, som f. eks. med fenyl, 2- eller 3- eller 4- tolyl, 2- eller 3- eller 4-klor-fenyl, substituert alkyl, spesielt benzyl, ;med heteroaryl substituert alkyl som f. eks. 1,3-tiazol-4-yl-substituert alkyl spesielt 1,3-tiazol-4-ylmety1 eller med imidazolyl substituert alkyl som f. eks. imidazol-l-y1- ;etyl,;med C^-C^-alkyltio substituert alkyl, som spesielt metyl-tiometyl, med C^-C^-alkyloksysubstituert alkyl, som spesielt metyloksymetyl, etyloksymety1, etyloksyetyl, med nitril eller karbamoyl substituert alkyl, idet aminogruppen også kan være substituert dessuten en eller to ganger eksempelvis med C^-C4~alkyl, som spesielt N-metyl- eller N-etyl- eller N-propyl-karbamoylmetyl, N,N-dimety1-karbamoylmety1, N-hydroksy- eller N-metoksykarbamoyl-metyl, N-metyl-N-hydroksy-karbamoyImety1 ;eller N-hydroksymety1-karbamoy1-mety1,;C2-Cg-alkenylrest som spesielt 2-propenyl, 2-butenyl, som kan være substituert en eller flere ganger, fortrinnsvis en til to ganger med halogen, som spesielt 3-klor-2-propeny1, 2-brom-2-propenyl, ;C"2-Cg-alkinyl, som spesielt propargyl,;<C>3-<C>7-cykloalkyl, som spesielt cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, ;C3-C7-cykloalkylmetyl, som spesielt cyklopropyl- og cyklo-butylmetyl, ;C.-C7-cykloalkenyl, som spesielt cyklopenten-l-yl,;gruppen ; ; 7 R idet R betyr gruppen COOH, og R ;og R kan være like eller forskjellig og bety hydrogen, aryl, fortrinnsvis fenyl, C^-C^-alkyl, som f. eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl, fortrinnsvis metyl, etyl, spesielt metyl, eller ;idet R 5 og R 6 sammen med karbonatomet hvortil de er bundet kan danne en metylgruppe eller en C3-C7-cykloalkylidengruppe som f. eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, fortrinnsvis cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, ;m = 0 eller 1,;n = 0 eller 1, idet summen av m og n betyr 1 eller 2.;Foretrukkede eksempler for gruppen ; ; er følgende:;For det tilfellet at n = 0, og m = 1: CH(CH3), C(CH3)2, CH(C2H5) ; CHC2H5, CH(CH2)9CH3, ;for det tilfellet at m = 0 og n = 1: -CH2-, og hvis n og m = 1: -CH2-C(=CH2)-, ;R 3: en imidazol-l-yIrest, kan være substituert en eller flere ganger, fortrinnsvis 1 til 3 ganger, spesielt 1 til 2 ganger, eksempelvis med eventuelt 1 til 2 ganger, fortrinnsvis eventuelt en gang substituert C-^-C^-alkyl, som spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, eller også resp. 2 metyl- eller etylgrupper med 3 metylgrupper, eller også med metyl i kombinasjon med etyl, propyl eller isopropyl, ;hydroksy-C^-C^-alkyl, som spesielt hydroksymetyl, hydroksy-etyl, hydroksypropyl, hydroksyisopropyl, hydroksybuty1, hydroksy-sek.-buty1 eller hydroksy-tert.-butyl og idet f. eks. også to hydroksylgrupper kan stå ved alkylresten, ;acetoksy-C-^-C^-alkyl, som spesielt acetoksymetyl, karbamoyloksy-Ci-C^-alkyl, som spesielt karbamoyloksymetyl, klor-C;|_-C4-alkyl, som spesielt klormetyl, ;karboksy-C-^-C^-alkyl, som spesielt karboksymety 1 og karboksy-etyl, C-^r-C4-alkoks<y>karbon<y>l-C]_-C4-alkyl, som spesielt metyloksykar-bonylmetyl, etyloksykarbonylmetyl, metyloksykarbonylety1, f ormyl-C-L-C^-alkyl, som spesielt formylmetyl, ;Ci-C^-alkylkarbonyl-C^-C^-alkyl, som spesielt metylkarbony 1-metyl, etylkarbonylmetyl, metylkarbonyletyl og etylkarbony1-etyl, ;cyano-C^-C-^-alkyl som spesielt cyanometyl og cyanoetyl, karbamoyl-C1-C4-alkyl, som spesielt karbamoyImety1, karbamoyl-etyl, ;amino-C1-C4-alkyl, som spesielt aminometyl, aminoetyl, C1-C4-alkyloksy-C1-C4-alkyl, som spesielt metyloksymetyl, etyloksymety1, propyloksymety1, isopropyloksymetyl, metyl-oksyetyl, etyloksyetyl, metyloksypropy1 og metyloksyisopropy1, C3-C4~alkenyl, som spesielt allyl, 2-metylallyl og buten-3-yl, som også kan være substituert med hydroksy som spesielt hydroksyallyl og hydroksybutenyl, ;C^-alkinyl, som spesielt propargyl,;C-j-Cg-cykloalkyl og C^-Cg-cykloalkyl-metyl, idet karbon-tallet refererer seg til cykloalkyIdelen, som spesielt cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopropylmet-yl og cyklopentylmetyl, fortrinnsvis cyklopropyl og cykloheksyl , fenyl og benzyl, som også kan være substituert eksempelvis med halogen, spesielt klor og fluor, som f. eks. 4-klor-benzyl,4-fluorfenyl, ;C^-C^-alkoksy, som spesielt metoksy, etoksy, propoksy, iso-propoksy, butyoksy, isobutoksy og tert.-butoksy, fortrinnsvis metoksy, ;C^-C^-alkyltio, som spesielt metyltio, etyltio, propyltio;og isopropyltio,;halogen, som spesielt fluor, klor, brom, jod, trifluormetyl cyano, hydroksy, merkapto, karboksy, C-^-C^-alkoksykarbonyl, som f. eks. metoksykarbony 1, etoksy-karbonyl, ;karbamoyl, som ved nitrogenatomet kan være substituert en eller to ganger med C^-C^-alkyl, som spesielt N-metyl, N-etyl-, N,N-dimetylkarbamoyl, med hydroksy eller metoksy, som f. eks. N-hydroksy- eller N-metoksykarbamoy1, ;nitro, amino, dimetylamino,;karbazoyl, som ved nitrogenatomet kan være substituert en-eller to ganger med C-,-C.-alkyl, fortrinnsvis metyl som ;1 11 ;spesielt N -metyl-N ,N -dimetylkarbazoy1,;formyl, C^-C4~alkylkarbony1, spesielt acetyl og propionyl, arylkarbonyl, som spesielt benzoyl. ;Betyr R 3 en imidazol-1-yl-rest, som er substituert med to naboplasserte til en di- til dekametylenring, fortrinnsvis en tri- til pentametylenring lukket alkylgrupper, idet i disse påkondenserte ringer kan et C-atom også være erstattet med oksygen- eller svovelatom, og en eller to dobbeltbindinger kan være inneholdt, så kommer hertil eksempelvis på tale: ; R 4 betyr hydrogen, C^-C^-alkyl, som spesielt metyl, etyl, ;tert.-butyl, benzhydryl, allyl, propargyl, metoksymety1, C-L-C5-alkanoyloksy-C-^-C^-alkyl, som spesiélt acetoksy- ;metyl, propionyloksymety1, isopropionyloksymety1, n-butyryloksymetyl, isobutyryloksymetyl, pivaloyloksy- ;metyl, isovaleryloksymetyl, 1-acetoksyety1, 1-n-propion-yloksyetyl, 1-acetoksypropyl, ;C^-Cg-alkoksykarbonyloksy-C^-C"3-alkyl, som spesielt 1-metoksykarbonyloksyety1, 1-etoksykarbonyloksyetyl, 1-isopropoksykarbonyloksyetyl, metoksykarbonyloksymety1, f talidyl, 5-mety 1-1, 3-dioksolen-2-|on-4-yl-metyl. ;Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I og deres fysiologisk ^ ■ tålbare syreaddisjonssalter, idet fremgangsmåte erkarakterisert vedat ;a) en forbindelse med den generelle formel II j;i ; eller dens salter, hvori R<1>, R<2>ogR<4>har den under formel I angitte betydning, aminogruppen også kan være beskyttet og R g betyr en med imidazol eller det imidazolderivat som tilsvarer resten R 3 i formel I utvekslbar gruppe, omsettes med imidazol eller dets imidazolderivat, a) en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe avspaltes, og B) hvis nødvendig overføres det dannede produkt til et fysiologisk tålbart syreaddisjonssalt, eller b) en forbindelse med den generelle formel III hvori R og R har den ovenfor med formel II angitte betydning og R<9>betyr hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, omsettes med imidazol eller det imidazolderivat som ligger til grunn til den i formel I definerte rest R 3 under dannelse av forbindelsen med den generelle formel IV ; 3 4 9 ;hvori R , R og R har overnevnte betydning, og;a) en eventuelt tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe avspaltes, og ;3) forbindelsen IV hvori R g betyr hydrogen, omsettes enten som sådan eller i form av et reaksjonsdyktig derivat med en 2-syn-oksyiminoeddiksyre med den generelle formel V ; ; 12 ;hvori R og R har den nevnte betydning, og aminogruppen også;kan foreligge i beskyttet form eller med et ved karboksyl-gruppen aktivert derivat av denne forbindelse, og a) en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe avspaltes, ;6) hvis nødvendig overfører det dannede produkt med den generelle formel I til et fysiologisk tålbart syreaddisjonssalt, og ;Y) hvis det skal fåes estere, overføres etter fremgangsmåte-variantene a) eller b) dannede forbindelser med formel I, hvori R<4>betyr hydrogen, på i og for seg kjent måte til de ;4 ;under R angitte estere.;Skal fremstillingen av forbindelsen med den generelle formel;I ifølge fremgangsmåtevariant a) foregå ved nukleofil ut-veksling av R g i forbindelsene med den generelle formel II med imidazol eller et av de angitte imidazolderivater, så kommer det som rester R g spesielt i betraktning acyloksy-rester med laverealifatiske karboksylsyrer, fortrinnsvis med 1 til 4 C-atomer som f. eks.: acetoksy eller propionyl-oksy, spesielt acetoksy, som eventuelt kan være substituert som f. eks.: kloracetoksy eller acetylacetoksy. For Rg kommer det også andre grupper i betraktning, som eksempelvis karbamoyloksy eller et halogenatom som f. eks. klor, brom eller jod. ;Den nukleofile utvekslingsreaksjon av forbindelser med den*. generelle formel II kan foregå således at reaksjonen fore-tas i nærvær av imidazol eller til resten R 3 svarende imidazolderivater, og av tri-C1-C4-alkyljodsilaner som f. eks. trimetyl- eller trietyljodsilan. Derved kan det gåes frem således at forbindelsen II, idet R Q betyr acetoksy først bringes til reaksjon med trimetyljodsilan, etter i det føl-gende nevnte reaksjonsbetingelser, den dannede forbindelse II med R g = J isoleres og omsettes deretter med imidazol eller imidazolderivatet, eller 3-CH2J-forbindelser bringes til reaksjon in situ ved tilsetning av imidazol resp. imidazolderivat. I steden for trimetyljodsilan kan det eksempelvis også anvendes reaksjonsblandinger av jod og heksametyldi-silan som på forhånd ble brakt til reaksjon ved temperaturer mellom ca. 60 og 120°C på litteraturkjent måte, idet det oppstår dimetyljodsilan. I steden for trimetyljod-

silan kan det med samme gode resultat også anvendes trietyljodsilan som fremstilles på litteraturkjent måte.

Reaksjonen utføres ved temperaturer mellom ca. -5° og + 100°C, fortrinnsvis mellom 10° og 80°C.

Egnede inerte, aprotiske oppløsningsmidler er f. eks. klorerte hydrokarboner, som metylenklorid, kloroform, diklor-etan, trikloretan, karbontetraklorid eller laverealkylni-triler, som acetonitril eller propionitril eller frigener, spesielt med metylenklorid et fremragende oppløsningsmiddel.

Det til resten R 3 svarende imidazol resp. imidazolderivat tilsettes til minst støkiometrisk mengde inntil et 20-gangers overskudd fortrinnsvis arbeides med slike mengder at den frigjorte jodhydrogenmengde bindes, og dessuten minst 1 mol, fortrinnsvis 1,5-5 mol imidazol resp. imidazolderivat står til disposisjon for substitusjonen.

Da ved siden av gruppen R g som skal utveksles i utgangs-forbindelsene II også andre funksjonelle grupper som f. eks. aminogrupper eller karboksylgrupper reagerer med dimetyl-jodsilah, tilsettes sistnevnte i minst dobbelt inntil 15-ganger, fortrinnsvis i 3- til 10-ganger overskudd.

Slike funksjonelle grupper kan også ved tilsetning av et silyleringsmiddel som f.eks. bistrimetylsilylacetamid, N-metyl-N-trimetylsilyltrifluoracetamid, bistrimetylsilyltri-fluoracetamid, trimetylklorsilan, heksametyldisilazan, bis-trimetylsilylur.instoff, forsilyleres enten uten eller i nærvær av en base, fortrinnsvis av den ønskede til gruppen R<3>tilgrunnliggende imidazol resp. imidazolderivat i ovenfor omtalte mengder. Deretter tilsettes dimetyljodsilan i minst støkiometrisk mengde, eller også i overskudd, fortrinnsvis i et dobbelt inntil et 10-gangers overskudd.

Foreligger aminogruppene i formlene II og V i beskyttet form, så egner det seg som aminobeskyttelsesgrupper, f. eks. eventuelt substituert alkyl, som eksempelvis tert.-butyl, tert.-amyl, benzyl, p-metoksybenzyl, trityl, benzhydryl, fortrinnsvis trityl, trialkylsilyl, som eksempelvis trimetylsilyl, eventuelt substituert alifatisk acyl, som f. eks. formyl, kloracetyl, bromacetyl, trikloracetyl, og trifluoracetyl, fortrinnsvis formyl, eller eventuelt substituert alkoksykar-bonyl, som eksempelvis trikloretoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl eller tert.-butyloksykarbonyl, fortrinnsvis tert.-bu-tyloksykarbonyl og benzyloksykarbonyl, eller dimetylaminome-tylen.

Beskyttelsesgruppen kan etter utvekslingsreaksjonen avspaltes på i og for seg kjent måte hydrogenolytisk, f. eks. tri-gruppen ved hjelp av en karboksylsyre som f. eks. eddiksyre, trifluoreddiksyre, maursyre, eller benzyloksykarbonylgruppe,

Reaksjonsproduktet med formel I kan eksempelvis etter tilsetning av vann eller vandig mineralsyre f. eks. fortynnet HCl, HBr, HJ eller H2S04, isoleres fra den vandige fase på vanlig måte f. eks. ved frysetørkning fra vannfasen, kromatografi eller utfelling ved tilsetning av organisk oppløsnings-middel. Fortrinnsvis isoleres reaksjonsproduktene ved utfelling fra reaksjonsoppløsningen i form av et tungt oppløs-elig salt, eksempelvis et hydrojodidsalt.

For det tilfellet at R gbetyr en karbamoyloksygruppe, gjennom-føres utvekslingsreaksjonen analogt. Betyr R g brom, foregår utvekslingen på litteraturkjent måte.

Etter fremgangsmåtevariant b) fåes forbindelsen med den generelle formel I ved acylering av forbindelser med den generelle forbindelse IV eller deres addisjonssalter, eksempelvis med klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre eller av en organisk, syre, som f. eks. metansulfonsyre eller toluensulfonsyre, med karboksylsyrer med den generelle formel V eller med et reaksjonsdyktig derivat av en slik syre.

Det er derved ikke nødvendig å isolere forbindelsen med den generelle formel IV. Reaksjonen kan også gjennomføres således at forbindelser med den generelle formel III eksempelvis 7-aminocefalosporansyre eller 3-jodmetyl-7-amino-cef-3-em-4-karboksylsyre eller deres reaksjonsdyktige derivater i et egnet oppløsningsmiddel, omsettes med til resten R 3 med den generelle formel IV svarende imidazol resp. imidazolderivat, qg den dannede forbindelse med den generelle formel IV acy-leres in situ til forbindelsene med den generelle formel I. Ifølge oppfinnelsen anvendes ved denne reaksjonen utgangs-forbindelser med den generelle formel III, hvori R p betyr jod. De egenede oppløsningsmidler er klorerte hydrokarboner som f. eks. metylenklorid og kloroform. Etere som f. eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril og amider som fortrinnsvis dimetylformamid og dimetylacetamid. Det kan også vise seg fordelaktig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidler.

Foreligger forbindelsene med den generelle formel III i et reaksjonsdyktig derivat, så kommer spesielt silylderivater i betraktning, som dannes ved omsetningen av forbindelsene med den generelle formel III med silylforbindelsen som f. eks. trimetylklorsilan, bis-(trimetylsilyl)-trifluoracetamid, osv. Den i resten R 3 svarende base anvendes i minst støkiometrisk mengde til et 10-ganger overskudd, fortrinnsvis 1,5 til 5 ekvivalenter. Reaksjonene gjennomføres ved temperaturer mellom ca. -50 og +100°C, fortrinnsvis mellom +20 og +50°C.

Forbindelsene med den generelle formel IV kan også frem stilles fra forbindelser med den generelle formel II, idet R 8 betyr acetoksy, på analog onåte som beskrevet ovenfor for forbindelsene med den generelle formel II.

Anvendes karboksylsyrene med den generelle formel V samt deres ved aminogruppen beskyttete derivater selv som acyler-ingsmiddel, så arbeides det hensiktsmessig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, eksempelvis et karbodiimid, som eksempelvis N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid.

Aktiveringen av karboksylsyre med den generelle formel V

kan foregå på en spesiell gunstig måte ved behandling med bestemte karboksylsyreamider og eksempelvis fosgen, fosforpentaklorid, tosylklorid, tionylklorid eller oksalylklorid, som f. eks. omtalt i det tyske patent 28 04 040.

Som aktiverte derivater av karboksylsyre med den generelle formel V, egner det seg spesielt også halogenider, fortrinnsvis klorider som på i og for Éeq kjent måte fåes ved behandling med halogeneringsmiddel, som f. eks. fosforpentaklorid, fosgen eller tionylklorid under for cefalosporinkjemien litteraturkjente skånende reaksjonsbetingelser.

Som aktiverte derivat av karboksylsyrene med den generelle formel V, egner det seg videre anhydridene og blandede anhydrider, azider, aktiverte estere og tioestere. Som med blandede anhydrider er det spesielt egnet slike med lavere-alkansyrer som f. eks. eddiksyrer, og spesielt fortrinnsvis slike med substituerte eddiksyrer, som f. eks. trikloreddik-syre, pivalinsyre, og cyaneddiksyre. Spesielt egnet er imidlertid også de blandede anhydrider med karbohsyrehalv-estere, som man eksempelvis får ved omsetning av karboksylsyrene med formel V, hvori aminogruppen er beskyttet med klormaursyrebenzylester, -p-nitrobenzylester, -isobutyl-ester, -etylester eller allylester.

Som aktiverte estere egner det seg fortrinnsvis de med p- nitréfenol, 2,4-dinitrofenyl, metylcyanhydrin, N-hydroksy-succinimid, og N-hydroksyftalimid, spesielt de med 1-hydroksybenzotriazol og 6-klor-l-hydroksybenzotriazol. Spesielt foretrukket tioester er eksempelvis de med 2-merkaptobenzo-tiazol og 2-merkaptopyridin. De aktiverte derivater kan også omsettes in situ som isolerte stoffer.

Generelt foregår omsetningen av cefemderivatene med den generelle formel IV med en karboksylsyre med den generelle for-

mel V, eller et aktivert derivat herav i nærvær av et inert oppløsningsmiddel. Spesielt egner det seg klorerte hydrokarboner, som fortrinnsvis metylenklorid og kloroform, etere som til eksempel dietyleter, fortrinnsvis tetrahydrofuran og dioksan, ketoner, som fortrinnsvis aceton og butanon, amider som fortrinnsvis dimetylformamid og dimetylacetamid eller pyridin. Det kan også vise seg fordelaktig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Dette er ofte til-

delle når cefemforbindelser med den generelle formel IV omsettes med et in situ frembragt aktivert derivat av en karboksylsyre med formel V.

Omsetningen av cefemforbindelsen med formel IV med karboksylsyre med formel V, resp. deres aktiverte derivater, kan fore-

gå i et temerpaturområde fra c/éi. -80o til c-a'. +80°C, fortrinnsvis mellom ^Gcu -20°C og værelses temperatur.

Reaksjonsvarigheten avhenger av reaksjonsdeltagerne, temper-aturen og oppløsningsmidlet, resp. oppløsningsmiddelblanding-

er, ligger normalt mellom 1/4 og^ca. 72 timer.

Reaksjonen med syrehalogenider kan eventuelt gjennomføres i nærvær av et syrebindende middel til binding av det fri-

gjorte halogenhydrogen. Som sådan egner det seg spesielt tertiære aminer som f. eks. trietylamin eller dimetylanilin, uorganiske baser som f. "eks. kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, alkylenoksyder som f. eks. propylenoksyd. Også

i nærvær av en katalysator som f. eks. av dimetylaminopyri-

din kan eventuelt være av fordel. Foreligger i forbindelsene med den generelle formel IV aminogruppen i form av en reaksjonsdyktig derivat, så kan det dreie seg om et slikt som er kjent fra litteraturen for amideringer. Således kommer eksempelvis i betraktning silylderivater som dannes ved omsetningen av forbindelser med den generelle formel IV med en silylforbindelse, som f. eks. trimetylklorsilan eller bis-(trimetylsilyl)-acetamid. Gjennomføres omsetningen slik ved aminogruppen aktivert forbindelse, så er det hensiktsmessig å gjennomføre reaksjonen i et inert oppløsningsmiddel, som f. eks. metylenklorid, tetrahydrofuran, eller dimety1-formamid.

Skal det oppnås forbindelser med den generelle formel I, hvori R 4 betyr C-^-Cg-alkanoyloksy-C^-Cg-alkyl, C-^-Cs-alkoksy-karbonyloksy-C-j^-Cg-alkyl, ftalidyl eller 5-métyl-l, 3-diokso-len-2-on-4-ylmety1, så omsetter man på i og for seg kjent måte forbindelsene med den generelle formel I hvori R 4 = hydrogen, med en forbindelse med den generelle formel VI

hvori Ra = hydrogen eller et C-^-C^-alky lgruppe, R^= en C^-Cg-alkylgruppe, Rfa betyr en C^-Cg-alkyl- eller en C]_-c6~alkoksygruppe, eller VII eller VIII

hvori som også i formel VI X betyr halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod. Det anvendes fremgangsmåter slik de er kjent for forestringsreaksjonen. Betyr R4 C1 ,-Cb,-alkyl,

benzhydryl, allyl eller propargyl, så anvendes de for disse grupper litteraturkjente forestringsmetoder. Beskyttelses-grupper kan fjernes på kjent måte som nevnt ovenfor.

Som fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter av forbindelser med den generelle formel I, skal eksempelvis nevnes slike med klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre, eller organiske syrer, som f.eks. metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller maleinsyre.

Imidazolene som anvendes ifølge oppfinnelsen og andre ut-gangsforbindelser, er litteraturkjente, eller kan fåes etter litteraturkjente fremgangsmåter.

De ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelser med den gene-

relle formel I og deres fysiologisk tålbare syreaddisjons-

salter viser bemerkelsesverdig god antibakteriell virkning,

såvel mot grampositive som også gramnegative bakterielle kimer.

Også mot penicillinase- og cefalosporinasedannende bakterier

er forbindelsene med formel I uventet godt virksomme. Da de dessuten viser gunstig toksikologiske og farmakologiske egenskaper, er de verdifulle chemoterapeutika.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan således anvendes om legemiddelpreparater til behandling av mikrobi-

elle infeksjoner som erkarakterisert vedet innhold av en eller flere av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.

Produktene ifølge oppfinnelsen kan også komme til anvendelse

i kombinasjonen av andre virksomme stoffer, eksempelvis fra rekken av penicilliner, cefalosporiner eller aminoglykosider.

Forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter, kan administreres oralt, intra-

muskulært eller intravenøst.

Legemiddelpreparater som inneholder en eller flere forbindelser med den generelle formel I som virksomt stoff, fremstilles idet man blander/forbindelser med formel I med flere farmakologisk tålbare/bærestoffer eller fortynningsmidler, som f. eks. fyllstoffer, emulgatorer, glidestoffer, smakskorrigenser, farvestoffer eller pufferstoffer, og bring-er i en egnet galenisk tilberedelsesform som eksempelvis tabletter, drageer, kapsler eller en for parenteral applikasjon egnet suspensjon /eller oppløsning.

/

i

I

Som bærer- eller fortynningsmidler skal det eksempelvis nevnes tragant, melkesukkér, talkum, agar-agar, polyglykoler, etanol og vann. Pufferstoffer er eksempelvis organiske forbindelser som f. eks. N,N<1->dibenzyletylendiamin, dietanol-amin, etylendiamin, N-metylglutamin, N-benzylfenetylamin, dietylamin, tris-(hydroksymetyl)-aminometan, eller uorganiske forbindelser somjf. eks. fosfatpuffer, natriumbikarbo-nat, natriumkarbonat.,' For den parenterale applikasjon kommer det fortrinnsvis i betraktning suspensjoner eller oppløs-ninger i vann med eller uten pufferstoffer. Det er også mu-lig å applisere de virksomme stoffer som sådanne uten bærer-eller fortynningsmidler i egnet form, eksempelvis i kapsler.

r

f

Egnede doser av forblindelsen med den generelle formel I eller deres fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter ligger ved ca. 0,4 til 20 g/dag, fortrinnsvis ved 0,5 til 4 g/dag, for en voksen av ca. 60 kg legemsvekt.

</>

Det kan administreres enkelt- eller generelt flere ganger doser, idet enkeltdosene kan inneholde det virksomme stoff i en mengde på ca. 50 til 1000 mg, fortrinnsvis på ca. 100 til 500 mg.

De følgende utførelseseksempel for ifølge oppfinnelsen frem-stillbare syn-forbindelser tjener til ytterligere forklaring

av oppfinnelsen uten dermed begrense den.

Eksempel 1

7-/ 2-(f2-aminotiazol-4-yl) -2-syn-metoksyimino-acetamido7-3-/~( 2- metylimidazol- l- yl) metyl/- cef- 3- em- 4- karboksylsyre Fremgangsmåte a)

11,8 g (26 mmol) !-/_ 2-(2-aminotiazol-4-y1)-2-syn-metoksy-imino-acetamido7-cefalosporinsyre suspenderes i 50 ml kloroform, blandes med 16,25 ml (88 mmol) N-mety1-N-trimetylsily1-trifluoracetamid (MSTFA) og omrøres 1 time ved værelsestemperatur. Det avkjøles ved 18°C. 10 ml (79 mmol) jodtrimetyl-silan tilsettes og omrøres ytterligere 20 minutter ved værelses temperatur (23°C). Det inndampes i vakuum, det oljeakti-

ge residuet oppløses i 50 ml acetonitril og tilsettes 2,1

ml tetrahydrofuran. Denne oppløsning haes med en gang i en blanding av 2,63 g (32 mmol) 2-metylimidazol og 11 ml (59

mmol) MSTFA i 26 ml acetonitril og den mørkfarvede oppløsning hensettes i 1,5 timer ved værelsestemperatur. Under isavkjøling og omrystning tilsettes deretter 3:rl ml vann.

Den dannede utfelling frasuges etter 10 minutter, vaskes to ganger med acetonitril, deretter med etanol og eter og tørk-es. Utbytte av tittelforbindelsen av hydrojodidsalt: 13,8

g (88 % av det teoretiske). Det rå hydrojodid oppløses i vandig natriumbikarbonatoppløsning, og kromatograferes over kiselgel (5 x 55 cm-søyle) med aceton:vann (5:1). Etter frysetørkning av fraksjonen 8-14 (800 ml) får man 1,1 g (9 %) A 2-forbindelse, fraksjonene 15-24 (1,2 1) gir 7,5 g (60%) av tittelforbindelsen som gulaktig farvet amorft fast stoff.

<1>H-NMR(DMSO-d6): <5 = 2,33 (s, 3H), lM-CHg), 3,02 og 3,26

AB,J=18 Hz, 2H, SCH2), 3,82 (s, 3H,

OCH3): 4,90 (AB, 2H, CH2N), 5,02 (d,

J = 5Hz, 6-H), 5,60 (dd, J = 5 og 9Hz, 7-H) , 6,70, (s, 1H, , tiazol-H) , 6,78 (d, J=2Hz, 1 imidazol-H), 7,20 (bs, 3H,

NH2og 1 imidazol-H), 9,52 ppm (d, J = 9Hz, 1H, CONH) .

Fremgangsmåte b, variant a

3,39 g (10 mmol) 7-amino-3-jodmety1-cef-3-em-4-karboksylsyre suspenderes i 80 ml tetrahydrofuran og omrøres etter tilsetning av 5 ml (20 mmol) bis(trimetylsilyl)acetamid (BSA)

1,5 time ved værelsestemperatur. Under avkjøling tilsettes deretter 1,23 g (15 mmol) 2-metylimidazol og omrøres 1,5 timer ved værelsestemperatur (23°C). Under avkjøling tilsettes deretter 1 ml vann, den dannede utfelling frasuges,

og vaskes med etanol, aceton og eter. Man får 4,5 g mono-hydrojodidsalt av 7-amino-3-/~(2-metylimidazol-l-yl)mety1/- cef-3-em-4-karboksylsyre. Det rå salt innføres i en oppløs-ning av 2,86 g (9 mmol) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksy-iminoeddiksyre-hydroksybenztriazol-aktivester i 60 ml N,N-dimetylformamid og 2 ml vann. Det hensettes 8 timer ved 5°C. DMF-oppløsningen hensettes i 1 liter eter, det utfelte bunn-fall oppløses i vandig natriumbikarbonatoppløsning og den mørkfarvede oppløsning kromatograferes over en "Lobar-C"-kiselgelsøyle (firma Merck-Darmstadt) med acetonrvann (5:1). Etter frysetørkning av produktfraksjonene får man 990 mg

(23 % av det teoretiske) av et amorft fast stoff. Det er i alle egenskaper identisk med den etter fremgangsmåten a) dannede produkt.

Fremgangsmåte b, variant

7-amino-3-^ (2-metylimidazol-l-yl)metyl/-cef-3-em-4-karboksy lsyre- monohydro jod id

2,96 g (10,8 mmol) 7-aminocefalosporansyre og 10 ml (9,7 g, 37,8 mmol) N,0-bis(trimetylsilyl)-trifluoracetamid (BSTFA)

i 25 ml metylendiklorid holdes i 1 time under tilbakeløp. Oppløsningen avkjøles til 20°C, og 4 ml (28 mmol) jodtrimetyl-silan tilsettes. Det holdes 20 minutter ved værelsestemperatur, inndampes i vakuum og det oljeaktige residuet oppløses

i en blanding av 20 ml acetonitril og 0,8 ml tetrahydrofuran. Det avkjøles til 15°C, tilsettes en oppløsning av 1.0 7 g (13 mmol) 2-metylimidazol og 5,0 ml BSTFA i 10 ml acetonitril. Den mørkfarvede blanding hensettes 1,5 time ved værelsestemperatur, og hydrolyseres deretter under av-kjøling ved tilsetning av 1 ml vann. Den dannede utfelling frasuges etter 1 time, vaskes to ganger med acetonitril, deretter med etanol og eter og tørkes. Man får 20,2 g (10 mmol 92 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen.

NMR (CF3C02D): 6 = 2,81 (s, 3H, CH3), 3,60 (AB, 2H, SCH2),

5.1 - 5,8 (m,.4H, 2-laktam-H og CH2N),

7.2 - 7,55 ppm (m, 2 imidazol-H).

Ved acylering med 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-eddiksyre-hydroksybenztriazol-aktivester i DMF/H20 fåes som beskrevet ovenfor i variant a 7-/ 2(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-acetamido/-3-_-(2-metylimidazol-l-yl)mety 1/cef-3-em-4-karboksylsyre etter kromatografi som amorft,

fast stoff. Forbindelsen er i alle egenskaper identisk med den ifølge fremgangsmåte a).

Eksempel 2

7-/ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-(2-karboksyprop-2-yl-oksyimino) acetamido7-3-/~ (2-metyl-imidazol-l-yl) metyl/- cef- 3- em- 4- karboksylsyre.

1.1 g (2 mmol) 2-syn-(2-tert.-butyloksykarbonyl-prop-2-yl-oksimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-eddiksyre omrøres sammen med 0,32 g 1-hydroksy-lH-benzotriazol-hydrat og 0,5

g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 9 ml dimetylformamid i 3 timer ved værelsestemperatur. Det frafiltreres utfelt di-cykloheksy lurins tof f og haes til oppløsningen av aktivesteren 760 mg (1,8 mmol) 7-amino-3-/~(2-metylimidazol-l-yl) metyl/-cef-3-em-4-karboksylsyre-monohydrojodid (eksempel 1. fremgangsmåte b, variant 3 ). Etter 17 timer ved værelsestemperatur, innrøres i 800 ml eter,det utfelte produkt

frasuges og tørkes i vakuum. Råproduktet oppløses i 20 ml 90 % trifluoreddiksyre. Etter 20 minutter inndampes i vakuum det oljeaktige residuet, avdampes to ganger med toluen. Residuet oppløses i vandig natriumbikarbonatoppløsning og kromatograferes over en "Lobar G" kiselgelsøyle (firma Merck, Darmstadt) med eddikester/isopropanol/vann (20:15: 10). Etter frysetørkning av produktfraksjonene får man 306 mg (28 % av det teoretiske) av tittelforbindelsen som lysegul amorft fast stoff.

<1>H-NMR (DMSO-d6): 6 = 1,42, (s, 3H, CH3): 1,47 (s, 3H, CH3),

3,00 og 3,18 (AB, J = 18Hz, 2H, 5CH2), 4,75 og 4,95 (AB, 2H, CH2W), 4,99

(d, J = 5Hz, 6-H), 5,58 (dd, J = 5 og 8Hz, 7-H), 6,70 (s, 1H, tiazol-H), 6,82 (s, 1 imidazol-H), 7,15 (bs, 3H, NH2og 1 imidazol-H), 10,55 ppm (d,

J = 8 Hz, 1H, CONH).

Analogt eksempel 1 fremgangsmåte a) fåes de nedenfor opp-førte eksempler som amorfe faste stoffer som tilsvarer den

4 12 3 generelle formel I med R = hydrogen, og hvori R , R og R har den i tabell 1 angitte betydninger.

Eksempel 13

!-(_ 2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-syn-hydroksyimino-acetamido7-3-/~( 2- metyl- imidazol- l- yl) metyl7- cef- 3- em- 4- karboksylsyre.

Av 671 mg (1 mmol) 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-trityl-oksyiminoeddiksyre, 160 mg 1-hydroksy-lH-benzotriazol-hydrat og 250 mg N.,N1 -dicykloheksylkarbodiimid i 4,5 ml DMF tilberedes analogt eksempel 2 en oppløsning av aktivesteren. Stter tilsetning av 380 mg (0,9 mmol) 7-amino-3-/ (2-metylimidazol-l-yl) mety l/- cef-3-em-4-karboksylsyre-monohydro-jodid hensettes 4 timer ved værelsestemperatur og 17 timer ved 5°C. Det frafiltreres utfelt dicykloheksylurinstoff, oppløsningen inndampes i vakuum. Det oljeaktige residu oppløses i 20 ml 90 %-ig trifluoreddiksyre. Det hensettes 30 minutter ved værelsestemperatur, inndampes i vakuum og residuet avdampes to ganger med toluen. Residuet suspenderes deretter i eter, frasuges og vaskes med eter. Utbytte: 0,35 g. Dette råprodukt oppløses i vandig natrium-bikarbonatoppløsning, og kromatograferes over en "Lobar B"-kiselgelsøyle med eddikester/isopropanol/vann (20:15:10). Etter frysetørkning av produktfraksjonene får man 80 mg av tittelforbindelsen som gulaktig farvet amorft fast stoff.

<1>H-NMR (CF3C02D) : 2,80 (s, 3H, CH3), 3,40 og 3,65 (AB, J =

18Hz, 2H, SCH2): 5,05 - 5,72 (m, 3H, AB av CH 2N og 6-H), 6,29 (d, J = 5Hz, 7-H), 7,3-7,6 (m, 3H, 2 imidazol-H, 1 tiazol-H),

Analogt eksempel 1, fremgangsmåte b) variant 3»fåes de nedenfor oppførte eksempler av 7-amino-3-/~(2-metylimidazol-1-yl)mety_7-cef-3-em-4-karboksylsyre-monohydrojodid og den tilsvarende HOBT-aktivester som amorft fast stoff som tilsvarer den qenerelle formel I med Rx i oa R 4= hvdroaen

2 og hvori R har den i tabell 2 angitte betydning.

Eksempel 21

Pivaloylmetyl-7-/ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-acetamido7-3-/~(2-metyl-imidazol-l-yl)metyl/-cef-3-em-4-kar-boksylat.

En blanding av 954 mg (2 mmol) !-/_ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyiminoacetamido7-3-_^ ( 2-mety limidazol-l-yl) -me ty l7-cef-3-em-4-karboksylsyre (eksempel 1) og 200 mg (2 mmol) kaliumhydrogenkarbonat i 10 ml vann lyofiliseres, residuet avdampes to ganger med toluen, og oppløses i 10 ml tørr N,N-dimetylformamid (DMF). Under omrøring tildryppes ved

5°C en oppløsning av 2 mmol jodmetylpivalat i 0,5 ml DMF, omrøres 2 timer, igjen tilsettes 0,5 ml jodmetylpivalat -oppløs-ning og omrøres en ytterligere time. Etter tilsetning av 20 ml vann, ekstraheres tre ganger med hver gang 50 ml eddik-syreetylester, den organiske fase tørkes med natriumsulfat, opp-løsningsmidlet fjernes i vakuum. Det oljeaktige residuet kromatograferes over en "Lobar C" kiselgelsøyle med eddikester: isopropanol:vann (50:2:5). Produktfraksjonene avdampes, residuet utdrives med eter, idet tittelforbindelsen fåes som amorft fast stoff. (140 mg).

<1>H-NMR (DMS0-d_): 6 = 1,16 (s, 9H, (CH0)n), 2,25 (s, 3H, CH_),

3,22 og 3,38 (AB, J=18Hz, 2H, SCH2),

3,83 (s, 3H, 0CH3), 4,48 (bs. AB, CH2

N), 5,19 (d, J=5Hz, 6-H), 5,56 (dd, J=

5 og 9Hz, 7-H), 5,88 og 5,96 (AB, J=7Hz,

2H, CH2OCO), 6,80 (s, 1 tiazol-H), 6,

95 og 7,06 (samt en d, J = 2Hz, 2 imidazol-H), 7,22 (bs, 2H, NH2), 9,66 ppm (d, J=9Hz, 1H, CONH). Analogt eksempel 1, fremgangsmåte b, variant 3, samt eksem-plene 14-20 og tabell 2, fåes de nedenfor oppførte eksempler 1 4 som tilsvarer den generelle formel I med R og R = hydrogen ? 3 og hvori R og R har den i tabell 3 angitte betydning. Analogt eksempel 1, fremgangsmåten a) fåes forbindelsene av de nedenfor oppførte eksempler som amorfe faste stoffer, som tilsvarende den generelle formel I med R<1>og R<4>= hydrogen, 2 3 og hvori R og R har den i tabell 4 angitte betydning. Eksempel 76 7-/~2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-acetamido7-3-/ ( 2- metylimidazol- l- yl) metyl/- cef- 3- em- 4- karboksylsyre Fremgangsmåte b), variant 3 1. Tert.-buty1-7-amino-3-/"(2-metylimidazol-l-yl)metyl7-cef- 3- em- 4- karboksylat. 1,77 g (5,4 mmol) 7-aminocefalosporansyre-tert-butylester og 5 ml (18,7 mmol) BSTFA i 12 ml metylendiklorid oppvarmes 1 time til koking. Etter avkjøling tilsettes 2 ml (15 mmol) trimety1jodsilan og hensettes 20 minutter ved værelsestemperatur. Det inndampes, det oljeaktige residu oppløses i 10 ml acetonitril og tilsettes en oppløsning av 524 mg (6,4 mmol) 2- mety1imidazol i 5,2 ml acetonitril og 2,6 ml BSTFA. Det hensettes i 3 timer ved værelsestemperatur. Etter tilsetning av 0,6 ml vann, danner det seg en liten mengde av en mørk utfelling som frasuges (140 mg) og kasseres. Moderluten inndampes, residuet kromatograferes over en kiselgelsøyle med metylendiklorid/metanol/vandig ammoniakk (90:10:1). Fraksjonene 3- 5 (130 ml) avdampes og det gjenblir 310 mg av tittelforbindelsen som amorft, brunaktig fast stoff. <1>H-NMR (DMSO-d6): 6 = 1,50 (s, 9H, (CHgJj), 2,29 (s, 3H, lm-CH3), 3,18 og 3,27 (AB, J = 18Hz, 2H, SCH2), 5,78 og 5,88 (AB, J = 15Hz, CH2N), 4,80 og 5,01 (resp. Id, J = 5Hz, 2 laktam-H), 6,90 og 7,12 ppm (2 s resp. 1 imidazol-H) , 2. Tert.butyl-7-/~2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimino-acetamido/-3-_] ( 2-me ty 1 amida z ol-1-yl) me ty lf-cef -3-em-4-kar-boksylat.

Til oppløsning av 0,5 mmol 2-(2-aminotiazol-4-y1)-2-syn-metoksy-iminoeddiksyre-hydroksybenztriazol-aktivester, fremstilles av 100 mg (0,5 mmol) syre, 90 mg hydroksybenztriazol og 110 mg dicykloheksylkarbodiimid i 2,5 mlN,N-dimetylformamid (DMF). Det tilsettes en oppløsning av 190 mg (0,54 mmol) produkt fra eksempel 76/1 i 2 ml DMF. Etter 4 timer ved værelsestemperatur frasuges fra cykloheksylurinstoff, oppløsningen for-tynnes med 150 ml etylacetat og vaskes to ganger med vandig natriumbikarbonatoppløsning samt to ganger med vann. Etter tørkning med MgSO^fjernes oppløsningsmidlet i vakuum, det delvis faste residuet digereres med eter. Det uoppløste faste stoff frasuges, vaskes med eter og tørkes. Utbytte: 150 mg.

<1>H-NMR (DMSO-d6): 6 = 1,48 (s, 9H, (CH3)3)f2,28 (s, 3H, CH3) ,

3,28 og 3,39 (AB, J = 18Hz, 2H, SCH2), 3,84 (s, 3H, OCH3), 4,82 og 4,93 (AB,

J = 15Hz, 2H, CH2N), 5,28 (d, J = 5Hz, 6-H), 5,60 (dd, J = 5 og 8Hz, 7-H), 6, 74, (s, tiazol-H), 6,86 (s, imidazol-H), 7,21 (bs, 3H, NH2og 1 imidazol-H), 9, 60 ppm (d, J = 8Hz, CONH).

3. Fremstilling av tittelforbindelsen.

30 mg av forbindelsen fra eksempel 76/2 oppløses i 3 ml trifluoreddiksyre. Etter 3 0 minutter avdampes i vakuum, residuet utdrives flere ganger med eter. Man får 25 mg av et farveløst fast stoff, som i alle egenskaper (Rf-verdi, NMR-spektrum) er identisk med forbindelsen fra eksempel 1.

Claims

1. Cefalosporinderivater med den generelle formel I

—og—deres—f y-s4.ol-ogi-.s-k—tå-l-ba-r-e—s-y-r-e add-i-s j-ons-s-a 1 ter , h vor i R betyr hydrogen eller halogen

2 R betyr hydrogen, C-.-C,-alkyl, som kan være en- eller flere ganger likt eller forskjellig substituert med halogen, (ar-yJJ, h.e.te-^ o=i— Va-ry-l-i! Je^€^--a-l-k-yl-t-i-e7—Gy-G-j- a-l-k-y-l-ok-s-y-,—n-i-t-r-i-1 jeller kar--bamoyl, hvori aminogruppen kan være en- eller to ganger likt eller forskjellig substituert med C,-C_.-alkyl, h-yd-ro-k-s-y--G-j _—Gy)—a-l-k-y-l-7 —h-y-drek-s-y—e-lie-r—-me-tok-s-y-r C^ -C^ -alkenyl, s-em—e-ve-n-true-l-^fc—ka-n—være—en—e-l-ler— f -l-er e— -ga-nge-r—-1-i-k-t^ e-l-l-e-r—fo-rs-k-j-eil-ig—s-u-bs-ti-feue-r-t—med—h-ai-oge-n^ C 2 -C ^ - a 1 kl. ny 1, som—eve-rttu-e-l-tr—k-a-n—væ-r-e—s-ub-s-tifeue-r-tr-med -h-a-l-eg^ n-,- C^ -C^ -cykloalkyl, s-om—evefttrue-l-t—k-a-n—v-ær-e—s-ubs-t-i-tuert—med— gruppen

m og n |pespi betyr 0 eller 1, R 5 og R 6 kan være like eller forskjellig og betyr hydrogen,\ a^<y> -l| eller en C^C -^-alkylgruppe eller sammen med karbonet hvortil de er bundet danner jen—iBe^efyrbeft—ollorf en C3 -C7 -cykloalkylidengruppe^ R <7> betyr^fe^HOOC^^ R 3 betyr en imidazol-l-yIrest

som kan være en eller flere ganger likt eller forskjellig, substituert med C-^ -Cg-alkyl, som kan være en eller flere ganger substituert med hydroksy, acctoksy-7 —karba— -me-yloksy, klor, karboksy, C -C ^ - a 1 ky l-©k s y ka-r-feen-y-l-,—f-e^-— -my-l-v —G-p-G-g-a4-ky-l-ka-r-bon-y-l-, cyano, karbamoy-1-,—am-i-no-,—C^ -Cg- —a-l-k-y-l-© k-sy, og idet 2 naboplasserte alkylgrupper også kan være lukket til e«— even tue lt mod—€y-€-g—a-l-k-y-l-7 —-h-a-l-ogen-r~ hyd--r-ok-s-y-,—ok-so-,—ka-r-bokvs-y-,—k-a-r-bamoy-l—s-u-b-s-tituert di- til dekametylenring, idet ot C-atom kan væro- o-rsta-i^efe-t—me-d—e^fe <r> oksygcB-—eiie-r—s-ve^ vei-a-lre-m-T —© g—© g-s-å—en—ei-l-e-r—to—dobbe-tte —^j-R ^j-R gQ -r kan inn°h^ldt, - med C^-Cg-alkonyl /—s-em ka-n—væ^e—s-i^b-s^fei-t-u-e-r-tr-med—h-yå-r-ek-s-y-med C^ -Cg-alkinyl// med C^ -Cg-cykloalkyl, -med—Cy=C^~G y-k4,oal4cyime-fey-l., me d f e ny 1 .©AAe*—fe-e-n-zy-1—&©m—k-a-n—væ-ee—s-ute s-ti-feue-:^1^me d~Gy--—«- -C^-alkyl, . h-a-l-ege-n-v—h-yd-søk-sy-,—Gy-G^-arL-k-y-l-ek-sy-, med C-^ -Cg-alkoksy -eii& r—med—G^ G^ -=aik-y-l-f ei-© -,— med halogen, fe*^^-«-© -r-me-fe-y-l-,—cy-a-n© -,—hy-d-r-© k-sy—e-l-l-e-r—me-E^ k-a-p^ te© -, med karboksy, C-^ -Cg-alkoksykarbonyl eller karbamoyl, som med nitrogenatomet kan være substituert en eller to ganger med C_-Cg-alkyl, hydrokcy o-ller me^-ek-sy-,- med karbazoyl, som ved nitrogenatomet kan være substituert en eller to ganger med C^ -C_j -alkyl, med ni tro, -amino eller-d-i—(^j -Gy)—-a-l-k-y-l-am-i-n© -, R <4> betyr hydrogen, c~c5^-1-k-y-l-,—ben-z-hyd-r-y-l-?—a-l-l-y-1-,—p-repa-r-gy-l-y- -me^-ksyme^y-l-T—GY-G^-a4-k-a-n-©y4-©k-sy^ kc4tsy-k^ xt>anyJ.--ok-sy-^-1 -^-g^ a-lky-l-,—f-t-ai^-dyi—el-le-r—5-me-fey-l---l-,-3--2 ^d-x-okso.l e n=-2—o n=4.=me-ty-l-,—o g_ h v.o ri—R_=o=g- r- up p e-n—s-tå-r—,i— sy-n-=— C , pOLU| L - 2. fremgangsmåte til fremstilling av (c e f a Ib s porxnd-e-r±va-t~- ^ ~ex—-med—d-en—gen-e^e-l-l-e—fo-r-mel^I_o^_jie^e.S-Jy.s.i.ologi-sk-—tåiba-re_ ) sy-r-eadd-i-s-j-on-s^airterTl karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel II

12 4 eller dens salter, hvori R , R og R har den under formel I angitte betydning, aminogruppen kan også være beskyttet og R g betyr en med imidazol eller det imidazolderivat som tilsvarer resten R 3 av formel I, utvekslbar gruppe, omsettes med imidazol eller dets imidazolderivat, a) en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe avspaltes, |ag| C&-) hvTs nødvendig~over-føres .det,dannede produkt med et -fysiolx>gi-sk-4:ålb^ eller'b) forbindelse med den generelle formel III

4 8 hvori R og R har den ovenfor for formel II angitte betydning, og R 9 betyr hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, omsettes med imidazol eller det imidazolderivat som ligger til grunn for den i formel 1 definerte rest R 3 under dannelse av en forbindelse med den generelle formel IV

3 4 9 hvori R , R og R har overnevnte betydning, og a) en eventuelt tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe avspaltes, og "B) forbindelse IV, hvori R q betyr hydrogen, som sådan eller i form av et reaksjonsdyktig derivat omsettesyen 2-syn- oksyiminoeddiksyre som den generelle formel V

1 2 hvori R og R har nevnte betydninger og aminogruppen også kan foreligge i beskyttet form, eller med et ved karboksyl-gruppen aktivert derivat av denne forbindelse, og , a) en eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgruppe avspaltes, og Y ) hvis det skal oppnås estere overføres de etter fremgangsmåtevariant a) eller b) oppnådde forbindelser méd formel I, hvori R 4betyr hydrogen, på i og for seg kjent måte til de under R <4> angitte estere.

3. Mot bakterielle infeks joner/virksomme farmasøytiske preparater, karakteri/sert ved et innhold av cefalosporinderivater med/den generelle formel I.

4. Fremgangsmåte til fremstilling av mot bakterielle infeksjoner virksomme farmasøytiske preparater, karakterisert ved /at et cefalosporinderivat med den generelle formel I brynges i en farmasøytisk egnet admini-streringsform, eventuelt med farmasøytisk vanlige bære-s tof f er eller f ortypiningsmidler.

5. Anvendelse av/cefalosporinderivater med den generelle formel I til bekjempelse av bakterielle infeksjoner.