HU197018B - Process for producing cefem carboxylic acid derivatives and pharmaceuticals comprising them as active ingredient - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás olyan cefalosporin-származékok előállítására, amelyek a cefem-gyűrű 3'helyén egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó imidazol-gyűrűvel helyettesítettek. Ezek a vegyületek Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben rendkívül jó antimikrobás hatásúak, és így mikroorganizmusok által előidézett megbetegedések kezelésére gyógyszerként alkalmazhatók.

A találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű cefalosporin-származékok előállítására, melyek képletében

R¹ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R² jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxil-, karbamoil-, N-metil-karbamoil-csoporttal, egy vagy két halogénatommal, egy vagy két tiazolil-, fenii-, ciklopropil- vagy imidazolil-csoporttal lehet helyettesítve,

2—6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal lehet helyettesítve,

2— 4 szénatomos alkinilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyek adott esetben

1— 4 szénatomos alkil- vagy karboxilcsoporttal lehet helyettesítve,

R³ jelentése imid;izol-l-il-csoport, amely adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos, adott esetben hidroxil-, karboxil-, cíano-csoporttal szubsztituált alkil-csoporttal, egy vagy két, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoporttal, nitrocsoporttal,

3— 6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, vagy 2 halogénatommal, fenilcsoporttal, vagy metil-tio-csoporttal, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy metil-amino-csoporttal helyettesített karbamoilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy 3—6 szénatomos ciklohexilcsoporttal lehet kondenzálva, és

R* jelentése hidrogénatom vagy pivaloil-oxi-metilcsoport.

Különösen előnyösek a következő példaként felsorolt szubsztituensek:

R¹ jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom.

R² jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, így például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, amelyek egyszeresen, kétszeresen helyettesíthetők, így például egy vagy két fluoratommal, így előnyösen monofluor-metil-csoport, difluor-metil-csoport, az alkilcsoport helyettesíthető még például rendcsoporttal, jelenti a heteroarilcsoporttal helyettesített atkitcsoportot, így például l,3-tiazol-4-il-helyettesített alkilcsoport, különösen l,3-tiazol-4-ilmetilcsoport vagy imidazollal helyettesített alkilcsoport, fgy például imtdazol-l-il-etil, karbamoilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, amikoris az aminocsoportok helyettesíthetők, például 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, így különösen N-metil- vagy N-etil- vagy N-propilkarbamoil-metíl,

2— 6 szénatomos alkenilcsoport, így különösen 2-propenilcsoport, 2-butenilcsoport;

2—4 szénatomos alkinilcsoport, fgy különösen propargilcsoport;

3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, így különösen ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil vagy ciklohexilcsoport;

3—6 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, különösen ciklopropil- és ciklobutil-metil-csoport;

R³ jelentése imidazol-1-il-csoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen helyettesíthető, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, így különösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butíl-, szek-butil, terc-butil-csoporttal vagy két metilcsoporttal vagy ctílcsoporttal helyettesíthető, vagy elit-, propil- vagy izopropil-csoportos kombinációban metilcsoporttal is helyettesíthető, hidroxi-1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, így különösen hidroxí-metil-, hidroxi-etil, hidroxi-propil-, hidroxi-izopropil-, hidroxi-butil-, hidroxi-szek-butil vagy hidroxi-terc-butil-csoport, amikoris például két hidroxilcsoport is lehet az alkilcsoporton;

karboxi-1—4 szénatomos alkil-csoport, így különösen karboxi-mettl- és karboxi-etil-csoport; ciano-1—3 szénatomos alkil-csoport, így különösen ciano-nietil-csoport és ciano-etilcsoport; karbamoil-1—4 szénatomos alkil-csoport, így különösen karbamoil-metil-csoport, karbamoil-etil-csoport;

amino-1—4 szénatomos alkil-csoport, így különösen amino-metil-csoport, amino-etilcsoport,

3—6 szénatomos cikloalkil-csoport, így különösen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, előnyösen ciklopropil- és ciklohexilcsoport;

fenilcsoport,

1—4 szénatomos alkil-tio-csoport, így különösen metil-tio-, etil-tio-, propil-tio- és izopropil-tio-csoport;

halogénatom, így különösen fluoralom, klóratom, brómatom, jódatom, cianocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport;

karbamoilcsoport, amely a nitrogénatomon egyszeresen vagy kétszeresen helyettesíthető, és a helyettesítők lehetnek az 1—4 szénatomos alkilcsoport, így különösen N-metil-, Ν-etil-, N,Ndimetil-karbamoil-, helyettesíthető hidroxilcsoporttal, így például N-hidroxi-karbamoilcsoport, nitrocsoport, metil-amino-csoport.

Ha R³ jelentése imidazol-l-il-csoport, amely két szomszédos, di-dekametilén-gyírövé, előnyösen tripentametilén-gyűrűvé kapcsolódó alkilcsoporttal van helyettesítve, akkor ebben az esetben a következő szubsztituensek lehetségesek:

„a”, „b” képletű csoportok,

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy pivaloil-oxi-metilcsoport.

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (11) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját — a képletben R^l, R² és R⁴ jelentése a (I) általános képletnél megadott, az aminocsoport lehet védett is, és R⁸ egy imidazollal vagy olyan imidazol-származékkal kicserélhető csoportot jelent, amely a (I) általános képletnél R³ szubsztituensnek megfelelő—imi-2197 018 dazollal vagy ennek fenti származékával reagáltatjuk, egy adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítunk, vagy

b) egy (111) általános képlett! vegyületet — a képletben R⁴ és R’jelentése a (II) általános képletnél megadott és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy amino védőcsoport— imidazollal vagyfenti imidazo!származékkal reagáltatunk, miközben (IV) általános képletű vegyület keletkezik — a képletben R³, R⁴ és R⁹ jelentése a már megadott, és egy adott esetben jelenlévő amino-védőcsoportot lehasítunk, és a (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R⁹ jelentése hidrogénatom egy (V) általános képletű 2-szin-oximino-ecetsawal — a képletben R¹ és R² jelentése a már megadott—vagy ennek a vegyületnek a karboxilcsoporton aktivált származékával reagáltatjuk, és egy adott esetben jelenlévő védőcsoportot lehasítunk, amennyiben észtert akarunk előállítani — az a) vagy

b) eljárás szerinti (I) általános képletű vegyületet, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom — ismert módon az R⁴ jelentés szerinti észterré alakítjuk.

Amennyiben a (1) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő az a) eljárás szerint, hogy a (II) általános képletű vegyületben R⁸ szubsztituenst nukleofíl módon kicseréljük, imidazollal vagy egy megadott imidazol-származékkal, akkor I<* szubsztitucnsként különösen alkalmasak az alacsony szénatomszámú alifás karbonsavakkal alkotott acil-oxi-csoportok-, előnyösen 1—4 szénatomos karbonsavval alkotott csoportok, így például acetoxi- vagy propionil-oxicsoport, különösen acetoxicsoport, amely adott esetben helyetteíthető, így például klór-acetoxi vagy acetil-acetoxi-csoport. R⁸ szubsztituens re megfelelőek egyéb csoportok is, így például karbamoil-oxi- vagy halogénatom, így például klóratom, brómatom vagy jódatom

A (II) általános képletű vegyületen a nukleofíl kicserélési reakció úgy történik, hogy a reakciót imidazol vagy ennek R³ szubsztituensnek megfelelő imidazol-származékának jelenlétében és tri-1—4 szénatomos alkil-jódszilán jelenlétében, így például trimetilvagy trietil-jódszilán jelenlétében folytatjuk le. A reakciót úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyületet — R⁸ jelentése acetoxicsoport — először trimetil-jődszilánnal a későbbiekben megadott reakciókörülmények között reagáltatjuk, a képződött (II) általános képletű vegyületet — R⁸ jelentése jódatom — izoláljuk, és imidazollal vagy ennek származékával reagáltatjuk, vagy a 3—CH₂J-vegyületet in situ módon az imidazol- illetve imidazol származék hozzáadagolással reagáltatjuk. Trimetil-jódszilán helyett jód és hexametil-diszilán vegyületet is alkalmazhatunk. A reakcióelegyet úgy állítjuk elő, hogy a jódot és a hexametil-diszilánt előzetesen körülbelül 60— 120 ’C hőmérsékleten irodalomból ismert módon reagáltatjuk, miközben trimetil-jódszilán keletkezik. Trimetil-jódszilán helyett ugyanilyenjó eredménnyel alkalmazhatunk trietil-jódszilánt is, amelyet irodalomból ismert módon állítunk elő.

A reakciót körülbelül —5—100 ’C hőmérsékleten, előnyösen+Ί0—+80 ’C hőmérsékleten folytatjuk le.

Megfelelőek a közömbös aprotikus oldószerek, így [XSIdáuI klórozott szénhidrogének, így mctilén-kloíid, kloroform, diklór-elán, triklór-etán, széntetraklorid vagy kis szénatomszámú alkil-nitrilek, így pélc dául acetonitril vagy propionitril, vagy frigének;

különösen rendkívül jó oldószer a metilén-klorid.

Az R³ jelentéseknek megfelelő imidazol illetve midazol-származékokat legalább sztöchiometrikus mennyiségű — 20-szoros feleslegű mennyiségben _1Q adagoljuk, előnyös olyan mennyiséggel dolgozni, hogy a felszabaduló hidrogén-jodid mennyiség megkötődjön, és ezenkívül még legalább 1 mól, előnyösen 1,5—5 mól imidazol, illetve imidazol-származék maradjon a helyettesítési reakcióhoz.

₁₅ A (II) általános képletű kiindulási vegyületben a kicserélendő R⁸ csoporton kívül még egyéb funkcionális csoport, így például aminocsoport vagy karboxil-csoport reagálhat a trimetil-jódszilánnal. így ez utóbbit legalább kétszeres —15-szörös előnyösen há2Q romszoros — tízszeres feleslegben adagoljuk.

Az ilyen jellegű funkcionális csoportokat szililcző szer adagolásával is elvégezhetjük az előszililezést: így például bisz - trimetil -szilil - acetamid, N - metil N - trimetil - szilil - trifluor - acetamid, bisz - trimetil „ szilil - trifluor - acetamid, trimetil - klór-szilán, hexametil - diszilazán, bisztrimetil - szilil - karbamid alkalmazhatók a reakcióban. A szililezést vagy bázis jelenlétében, vagy anélkül, előnyösen R³ szubsztituensnek megfelelő imidazol illetve imidazol-szánnaz.ék korábban megadott mennyiségének jelenlétében folytatjuk le. Ezután legalább sztöchiometrikus mennyiségben, vagy feleslegben is, előnyösen kétszeres vagy tízszeres feleslegben trimetil-jódszilánt adagolunk.

Ha a (II) és (V) általános képletben az aminocsoporíok védettek, akkor amino védőcsoportként a következő csoportok megfelelőek: adott esetben helyettesített alkilcsoport, így például terc-butil-, tcrcamiícsoport, benzilcsoport, ρ-metoxi-benzil-, tritil-, benzhidril-, előnyösen tritilcsoport; trialkil-szililcsoport, fgy például trimetil-szilil-csoport; adott esetben helyettesített alifás acilcsoport, így például formilcsoport, klór-aceti!-, bróm-acctil-, (riiluor-acctilés triklór-acetil-csoport, előnyösen formilcsoport; vagy adott esetben helyettesített alkoxi-karbonilcsoport, így például triklór-etoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil- vagy terc-butil-oxi-karbonil-csoport, előnyösen tere-butil-oxi-karbonil- ás benzil-oxi-karbonil-csoport; vagy dimetil-amino-metilén-csoport.

A védőcsoportot a kicserélési reakció után ismert módon lehasíthatjuk, így például a tritilcsoportot ⁵⁰ karbonsavval, így például ecetsawal, trifiuor-ecetsawal, hangyasawal vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal, hidrogenolitlkusan lehasíthatjuk.

A (I) általános képletű reakció termékeket például víz vagy vizes ásványi savak, így például hígított sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid vagy kénsav oldat hozzáadagolása után a vizes fázisból szokásos módon, így például a vizes fázis fagyasztva szárításával, kromatografálással vagy szerves oldószer hozzá_ adásával, kicsapással izolálhatjuk. Előnyösen a reakciótermékeket a reakcióoldatból kicsapással, nehezen oldódó só formájában, fgy például hidrojodid só formájában izoláljuk.

Abban az esetben, ha R⁸ jelentése karbamoil-oxi65 csoport, akkor a kicserélődés hasonló módon törté3

-3197 018 nik. Ha R⁸ jelentése brómatom, akkor a cserélés az irodalomból ismert módon történik.

A b) eljárás szerint a (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületet, vagy ennek addíciós sóját acilezzük, így például sósavval, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, vagy szerves savval, fgy például metán-szulfonsawal vagy toluol-szulfonsavval a (V) általános képletű vegyület karbonsavjával vagy ilyen sav reakcióképes származékával.

A reakcióban nem szükséges a (IV) általános képletű vegyületet izolálni. A reakciót úgy is elvégezhetjük, hogy a (111) általános képletű vegyületet, így például 7 - amino - cefalosporánsavat vagy 3 - jód - metil - 7 - amino - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat vagy ennek reakcióképes származékát egy megfelelő oldószerben a (IV) általános képletű vegyület R³ szubsztituensének megfelelő imidazollal illetve ennek származékával reagáltatjuk, és a keletkező (IV) általános képletű vegyületet in situ módon a (1) általános képletű vegyületté acilezzük. A találmány szerinti eljárásban ebben a reakcióban kiindulási vegyületként azt a (III) általános képletű vegyületet alkalmazzuk, amelynek képletében R⁸ jelentése jódatom. Megfelelő oldószerek a klórozott szénhidrogének, így például a metilén-klorid és kloroform; éter, így például dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán; acetonitril és amid, fgy előnyösen dimetil-formamid és dimetil-acetamid. Előnyös, ha az említett oldószerek elegyét alkalmazzuk.

Ha a (III) általános képletű vegyület reakcióképes származék, akkor különösen azokat a szilil-származékokat alkalmazzuk, amelyek a (III) általános képletű vegyületeknek szilil vegyületekkel, így például trimetil-klórszilánnal, bisz-(trimetil-szilil)-trifluoracetamiddal történő átalakulásban keletkeznek. Az R³ szubsztituensnek megfelelő bázist legalább sztöchiometrikus mennyiségben, 1—10-szeres feleslegben, előnyösen 1,5—>5 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót körülbelül —50—+100 °C, előnyösen 20—50 ’C hőmérsékleten folytatjuk le.

A (IV) általános képletű vegyületeket azokból a (III) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk, amelyek képletében R⁸ jelentése acetoxicsoport, és az előállítást a (II) általános képletű vegyületnél leírt módon folytatjuk le.

I la acilezőszerként a (V) általános képletű karbonsavat, valamint ennek az aminocsoporton védett származékát alkalmazzuk, akkor célszerűen kondenzálószer, például karbodiimid, fgy például N,N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében dolgozunk.

A (V) általános képletű karbonsav aktiválását különösen kedvező módon folytathatjuk le bizonyos karbonsavimidekkel, és például foszgénnal, foszforpentakloriddal, foszgén-kloriddal, tozil-kloriddal, tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal. A kezelés menetét a 28 04 040 számú NSZK-beli szabadalmi irat tartalmazza.

(V) általános képletű karbonsavak aktív származékaiként különösen megfelelőek a halogenidek is, különösen a kloridok, amelyeket ismert módon halogénezőszerrel, fgy például foszfor-pentakloriddal, foszgénnel vagy tionil-kloriddal állítunk elő. A reakció körülmények a cefalosporin irodalmából ismertek.

A (V) általános képletű karbonsavak aktivált származékaként megfelelőek az anhidridek és a kevert anhidridek, azidok, aktivált észterek és tio-észterek. Kevert anhidridként különösen megfelelőek a kis szénatomú alkánsavakkal, így például ecetsavval és különösen előnyösen helyettesített ecetsavval, így például trifluor-ecetsavval, pivalinsawal vagy ciánecetsawal alkotott anhidridek. Különösen megfelelőek a szénsav-félészterekkel alkotott kevert anhidridek. Ezeket úgy álhtjuk elő, hogy például a (V) általános képletű karbonsavat — amelyben az aminocsoport védett — klór-hangyasav-benzilészterrel, -p-nitrobenzil-észterrel, -izo-butil-észterrrel, -etil-észterrel vagy ailil-észterrel reagáltatjuk.

Aktivált észterként megfelelőek előnyösen a p-nitrofenollal, 2-4 dinitrofenollal, metil-cián-hidrinnel, N-hidroxi-szukcinimiddel és N-hídroxi-ftálimiddal alkotott észterek, különösen megfelelőek az 1-hidroxi-benzotriazollal és 6-klór-l-hidroxi-benzotriazollal alkotott észterek. Különösen előnyös tio-észterek például a 2-nicrkapto-bcnzotiazollaIés 2-mcrkaptopiridinnel alkotott tio-észterek. Az aktivált észtereket átalakíthatjuk izolált vegyületként, de in situ módon is.

A (IV) általános képletű cefem-szárniazékok átalakítását általában (V) általános képletű karbonsavval vagy ennek aktivált származékával közömbös oldószerben folytatjuk le. Különösen megfelelőek a klórozott szénhidrogének, így előnyesen a metilénklorid és kloroform; éter, így például dietil-éter, előnyösen tetrahidrofurán és dioxán, keton, így például aceton és butanon; amid, így előnyösen dimetil-forinamid és dimötil-acetamid vagy piridin. Az is előnyös lehet, ha ezeknek az oldószereknek az elegyét alkalmazzuk. Ez gyakran akkor szükséges, ha a (IV) általános képletű cefem-vegyületet in situ módon előállított (V) általános képletű karbonsav aktivált származékával reagáltatjuk.

A (IV) általános képletű cefem vegyületnek a (V) általános képletű karbonsavval illetve ennek aktivált származékával történő átalakítása körülbelül —80+80 ’C előnyösen körülbelül—20 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten történik.

A reakcióidő függ a reagensektől, a hőmérséklettől és az oldószerektől illetve oldószerelegytől és a normális körülmények között 1/4 és körülbelül 72 óra között van.

A savhalogenidekkel történő reakcióban adott esetben savmegkötőszer jelenlétében dolgozunk, így a felszabaduló halogén hidrogének megkötődnek. Savmegkötő szerként különösen megfelelőek a tercier-aminok, fgy például a trietil-amin vagy dimetilanilin, szervetlen bázisok, fgy például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, alkilén-oxid, így például propilén-oxid. Előnyös lehet a katalizátor jelenléte is, fgy például dimetil-amino-piridin jelenléte. Ha a (IV) általános képletű vegyületben az aminocsoport reakcióképes származék formájában van jelen, akkor az irodalomból ismert amidálásra vonatkozó esetről var> szó. fgy például alkalmazhatunk szilil-szánnazékokat, amelyeket úgy állítunk elő, hogy (IV) általános képletű vegyületet szililezőszerrel reagáltatunk, így például trimetil-klór-szilánnal, vagy bisz-(trimetilszilil)-acetamiddal. Ha az átalakítást egy ilyen, az aminocsoporton aktivált vegyülettel folytatjuk le, ak-4197018 kor célszerű a reakciót közömbös oldószerben, így például metilén-kloridban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban elvégezni.

Ha olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R⁴ jelentése 1—6 szénatonios alkoxi-karbonil-oxi-1—6 szénatomos alkil-csoport, akkor ismert módon olyan (I) általános képletű vegyületből indulunk ki — amelynek képletében R⁴ jelentése hidrogénatom — és a reagens egy (VI) általános képletű vegyület — amelynek képletében R, jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport,

R_h jelentése 1—6 szénatomos alkoxicsoport vagy (VII) vagy (Vili) általános képletű vegyület — a képletben, és a (VI) általános képletben is X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, brómatom vagy jódatom. Az észterezési reakcióból ismert eljárásokat alkalmazzuk.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott imidazolok és egyéb kiindulási vegyületek irodalomból ismertek vagy irodalomból ismert módon előállíthatok.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek rendkívül jó antibakteriális hatásúak a Gram-pozitfv és a Gram-negatív baktérium csíráira.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek rendkívül hatékonyak a penicillináz- és cefalosporináz-termelő baktériumokkal szemben. Mivel ezek a vegyületek kedvező toxikológiai és gyógyászati hatással rendelkeznek, értékes anyagok a kemoterápiában.

A találmány tárgya továbbá olyan gyószerkészítmények előállítási eljárása is, amelyek egy vagy több találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmaznak, és amelyek mikrobás fertőzések kezelésére megfelelőek.

A találmány szerinti eljárással előállított termékeket egyéb hatóanyagokkal, fgy például penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy amino-glükozidokkal kombinálva is alkalmazhatók.

A (I) általános képletű vegyületeket orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán adagolhatjuk.

Egy vagy több (I) általános képletű vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, ha a (I) áítalános képletű vegyületet több, gyógyászatilag elfogadható hatóanyaggal vagy hígítószerrel, fgy például töltőanyaggal, emulgeátorral, síkosítóanyagokkal, ízjavítóanyagokkal, színanyagokkal vagy pufferolóanyagokkal keveijük, és megfelelő galenusi készítményekké alakítjuk, így például tablettává, drazsévá, kapszulává, vagy parenterális alkalmazásra megfelelő szuszpezióvá vagy oldattá alakítjuk.

Vivőanyagként vagy hígítószerként megfelelőek a következő anyagok: tejcukor, talkum, agar-agar, poliglikol, etanol és víz. Pufferolóanyagként például megfelelőek a szerves vegyületek, fgy N,N'-dibenzíletilén-diamin, dietanol-amin, etílén-dlamin, N-metil-glukamin, N-benzil-fenetil-amin, dietil-amin, trisz-(hidroxi-metil)-amino-metán, vagy szervetlen vegyületek, így például foszfátpuffer, nátrium-bikarbonát, nátrium-karbonát. Parenterális alkalmazásra megfelelőek a vizes szuszpenziók vagy oldatok pufferolóanyaggal vagy anélkül. Lehet a hatóanyagot al kalmazni magában, vivőanyag vagy higítószer nélkül, megfelelő formában, így például kapszulaként.

A (I) általános képletű vegyűletnek egy 60 kg testsúlyú felnőtt emberre számított napi adagja 0,4—20 g. előnyösen 0,5—4 g.

Alkalmazhatunk egyszeri vagy többszöri dózist, amikoris az egyszeri dózis körülbelül 50—1000 mg, előnyösen körülbelül 100—500 mg hatóanyagot tartalmaz.

A találmány szerinti eljárással előállítható szín-vegyületekhez és a találmány magyarázatára a következő kiviteli példákat soroljuk fel. Ezek a pékiák csak a találmány magyarázatára, és nem korlátozására vonatkoznak.

1. példa

7-(2-(2- Amino - tiazol -4- il) - 2 - szín metoxi - imino - acetamidoj - 3 - ](2 - metil imidazol - 1 - il) - metil] - cef - 3 - em - 4 karbonsav előállítása

a) eljárás ml kloroformban szuszpendálunk 11,8 g (26 mmol) 7-(2-(2- Amino - tiazol - 4 - il) - 2 - szín - meto d - imino - acetamido] - cefalosporánsavat, ezt összekeveijük 16,25 ml (88 mmol) N - metil - N - trimetil - szilil - trifluor - acetamiddal (MSTFA) és az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. 18 ’C hőmérsékletre lehűtjük, majd hozzáadunk 10 ml (79 mmol) jód-trimetil-szilánt és szobahőmérsékleten (23 ’C) 20 percig tovább keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot 50 ml acetonitrilben feloldjuk, és hozzáadunk 2,1 ml tetrahidrofuránt. Ezt az oldatot egyszerre a következő elegyhez adjuk: 26 ml acetonitrilben feloldunk 11 ml (59 mmol) MS’I'FA-t és 2,63 g (32 mmol) 2-metilimidazolt. A sötét reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át állni hagyjuk. Ezután jeges hűtés és állandó rázás közben hozzáadunk 3,1 ml vizet. A képződött csapadékot 10 perc után leszívatj uk, majd kétszer acetonitrillel, ezután etanollal és éterrel mossuk és szárítjuk. A cím szerinti vegyület hidrogénjodid sójának kitermelése: 13,8 g (88%). A nyers hidrogénjoóidot vizes nátrium-bikarbonát-oldatban feloldjuk, és szilikagélen (5X55 cm hosszú oszlop) acetor :vfz (5:1) elegyével kromatografáljuk. A 8—14 frakciókat (800 ml) fagyasztva szárítjuk, és így 1,1 g (9^G/o) 2-vegyülctet kapunk, a 15—24(1,21) frakciókból pedig a cím szerinti vegyületet sárgás amorf szilárd anyagként állítjuk elő, a kitermelés 7,5 g (60%).

‘H-NMR (DMSO-d₆): 5 = 2,33 (s, 3H, IM-CH₃); 3,02 és 3,26 (AB, J -18 Hz, 2H, SCH₂); 3,82 (s, 3H, OCH,); 4,90 (AB, 2H, CH₂N); 5,02 (d, J - 5 Hz,

6-H); 5,60 (dd, J - 5 és 9 Hz, 7-H); 6,70 (s, IH, tiazoI-H); 6,78 (d, J = 2 Hz, 1 imidazol-H); 7,20 (bs, 3H, NHj és 1 Imidazol-H); 9,52 ppm (d, J-9 Hz, IH, CONH).

b) eljárás ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk 3,39 g (10 mmol) 7 - amino - 3 - jód - metil - cef - 3 - ém - 4 5

-5197 018 karbonsavat, és hozzáadunk 5 ml (20 mmol) bisz(trimctil-szilil)-acetamidot (BSA) és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óráig keverjük. Ezután hűtés közben hozzáadunk 1,23 g (15 mmol) 2-metil-imidazoltésaz elegyet szobahőmérsékleten (23 °C) 4,5 órán keresztül keveijük. Állandó hűtés közben hozzáadunk 1 ml vizet, és a képződött csapadékot leszívatjuk és etanollal, acetonnal és éterrel mossuk. így a 7 - amino - 3 [(2 - metil - imidazol - 1 - íl)met ílj - cef - 3 - em - 4 karbonsav monohidro-jodid-sóját állítjuk elő, amely kitermelése 4,5 g. A nyers sót 2 ml vízbe és 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldott 2,86 g (9 mmol) 2 - (2 - amino - tiazol - 4- 4-il)- 2- szín - metoxi - imino - ecetsav - hidroxi - benztriazol - aktívészterbe adagoljuk. Az elegyet 5 °C hőmérsékleten 8 órán keresztül állni hagyjuk. Λ DMF-oldatot 1 1 éterbe öntjük, a kiváló csapadékot vizes nátrium-dikarbonát-oldatban oldjuk, és a sötét oldatot „Lobar-C”szilikagél-oszlopon (Merck-Darmstadt termék) acetomvíz (5:1) kromatografáljuk. A termék frakciókat fagyasztva szántjuk, ily módon 990 mg (23%) amorf szilárd anyagot állítunk elő. A termék összes tulajdonsága megegyezik az a) eljárásban kapott termékével.

b) eljárás, β változat

- Aniino - 3 - /(2 - metil - imidazol - 7 - il) metil] - cef - 3 - em -4 - karbonsav - moriohidro jodid ml metilén-dikloridban tartunk 1 órán keresztül állandó visszafolyatás közben 2,96 g (10,8 mmol) 7 amino - cefalosporánsavat és 10 ml (9,7 g, 37,8 mmol) N,O - bisz - (trimetil - szilil) - trifluor - acetamidot (BSTFA). Az oldatot 20 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 4 ml (28 mmol) jód-trimetilszilánt. Az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk, és azolajos maradékot 20 ml acetonitril és 0,8 ml tetrahidrofurán elegyben oldjuk. Az elegyet 15 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 10 ml acetonitrilben fololdott 1,07 g (13 mmol) 2-metil-imidazoIt és 5,0 ml BSTFA oldatot. A sötét elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk

1,5 órán keresztül, majd állandó hűtés közben 1 ml víz hozzáadása közben hidrolizáljuk. A képződött csapadékot 1 óra elteltével leszfvatjuk, kétszer mossuk acetonitrillel, majd etanollal és éterrel, és szárítjuk Ily módon 4,2 g (10 mmol, 92% kitermelés) cím szerinti vegyületet állítunk elő.

NMR (CF₃CO₂D): δ = 2,81 (s, 3H, CH₃); 3,60 (AB, 2H, SCH₂); 5,1—5,8 (m, 4H, 2 laktám-H és CH₂N); 7,2—7,55 ppm (m, 2 imidazol-H).

Ha az acilezést DMF/víz oldatban 2 - (2 - amino tiazol - 4 - il) - 2 - szin - metoxi - imino - ecetsav - hidroxi - benztriazol - aktív - észterrel folytalj uk le, akkor az előzőekben leírt α változat szerint kromatografálás után amorf szilárd anyagként 7-(2-(2- amino tiazol - 4 - il) - 2 - szin - metoxi - imino - acetamido] - 3 - [(2-metil-imidazol- 1 - il) - metil] -cef-3-em-4karbonsavat állítunk elő. A vegyület minden tulajdonsága megegyzik az a) eljárásban kapott termékével.

2. példa

-[2- (2 - Amino - tiazol - 4 -il) - 2- szin - (2karboxi - prop - 2 - il - oxi - imino) - acetamido] - 3 -1(2 - metil - imidazol -1 - il) - metiljcef- 3 - em 4 - karbonsav előállítása

1,1 g (2 mmol) 2 - szin - (2 - tere - butil - oxi - karbonil - prop - 2 - il -oxi - imino) -2-(2- tritii - amino - tiazol - 4 - il) - ecetsavat keverünk 0,32 g 1 - hidroxi 1H - benzotriazol - hidráttal és 0,5 g N,N' - dicíklohexil - karbodiimiddel 9 ml dimetil-formamidban. A keverést szobahőmérsékleten 3 órán keresztül folytatjuk. A keletkező diciklohexil-karbamidot leszűrjük és az aktív észter oldatához adjuk, amely 760 mg (1,8mmol)7-amino-3- [(2-metil-imidazol-1 - il) - metiljcef - 3 - ein - 4 - karbonsav - monohidrogénjodkl(l. példa,b) eljárás, β változat). 17óracltcltévcl szobahőmérsékleten hozzákeverünk 800 ml étert, és a kívánt terméket leszívatjuk és vákuumban megszántjuk. A nyers terméket 20 ml 90%-os trifluor-ecetsav-oldatban feloldjuk. 20 perc elteltével vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot kétszer toluollal bepároljuk. A maradékot feloldjuk vizes nátrium-bikarbonát-oldatban, és „Lobar B”-szilikagéI-oszlopon (Merck, Darmstadt termék) ecetsav/izopropanol/víz (20:15:10) eleggyel kromatografáljuk. A termék frakciókat fagyasztva szántjuk, ily módon a cím szerinti vegyületet világos sárga amorf szilárd anyagként állítjuk elő, a kitermelés 306 mg (38%).

’H-NMR (DMSO-d₆): δ -1,42 (s,3H,CH₃); 1,42 (s, 3H, CH₃); 3,00 és 3,18 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH₂); 4,75 és 4,95 (AB, 2H, CH₂W), 4,99 (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,58 (dd, J = 5 és 8 H, =-H), 6,70 (s, IH, tiazol-II); 6,82 (s, 1 Imidazol-H); 7,15 (bs, 3H, NH₂ és 1 Imidazol-H); 10,55 ppm (d, J = 8 Hz, IH, CONH).

Az 1. példa a) eljárása alapján állítjuk elő a következő példákban felsorolt vegyületeket, miközben amorf szilárd anyagok keletkeznek. Az (1) általános képletű vegyületben R⁴ jelentése hidrogénatom, R¹, R² és R³ jelentése az 1. táblázatban felsoroltak.

-61. táblázat

R^{3 1} H-NMR (oldószer).’ő (ppm) —

197 018

A példa _{RI R2} sorszáma

3	H	metil	imidazol-1-il
4	H	metil	4-metil-imidazol-il
5	H	metil	2-etil-imidazol- 1-il
6	H	metil	2,4-dimetil- imidazol-il
7	Cl	metil	2-metil-imidazol-l -il
8	H	metil	4 - metil - 5 -(etoxi karbonil) - imidazol - 1 -
9	H	metil	4 - metil - 5 - karboxil imidazol -1-il
10	H	karboxil metil	2 - metil - imidazol - 1 -

(CFjCOOD) 3,52 és 3,80 (AB, J = 18 I íz, 211, SC11₂); 4,24 (s, 311, OCl l·,); 5,20 ás 5,70 (AB, J - 14 Hz CI ljN); 5,36 (d J = 5 I Íz, 6-11), 6,11 (d, J = 5 Hz, 7-H); 7,43 (s, 111, tiazol-11); 7,53;

7,66 és 8,92 (egyenként bs, 3 imidazol-H) (CFjCOOD): 2,46 (S, 3H, CH,); 3,50 és 3,75 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH,); 4,25 (s, 3H,

OCHj), 5,18 és 5,65 (AB, J = 14 Hz, Cl I₂N);

5.35 (d, J - 5 I Iz, 6-11) 6,05 (d, J — 5 I Iz, 7-11);

7.35 (m, 2H, tiazol- és imidazol-H) 8,71 (bs, 1 i;nidazoI-H) (CFjCOOD): 1,52 (t, 3H, C1LCI-I,); 3,13 (q,

III, ClljCI 1,); 3,41 ás 3,70 (AB, J = 18 I Iz, 211, SCH,); 4,24'(s, 3H, OC1I₃); 5,20 és 5,58 (AB, J = 15 Ι-Iz, CH₂N); 5,38 (d, J= 5 Hz, 6-11); 6,08 (d, J = 5 Hz, 7H); 7,-7,55 (m, 31-1, tiazol-II ás 2 imidazol-H).

(CF₃CO₂D): 2,70 (s, 311, CH,); 2,79 (s, 311,

Cl I,); 3,42 ás 3,70 (AB, J = 18 1 Iz, 211, SCI 1,);

4,27 (s, 311, OCHj); 5,10 és 5,50 (AB, J = 15 Hz, CH₂N); 5,37 (d, J = 5 Hz, 6-H); 6,28 (d, J - 5 Hz, 7-H); 7,15 (s, 1 Imidazol-H); 7,41 (s, 1 tiazol-H).

(DMSO-d₆); 2,36 (s, 3H, C1L,); 3,10 ás 3,30 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH,); 3,83 (s, 3H,

OCH₃); 4,89 (AB, 2H, CH₂N); 5,05 (d, J = 5 Hz; 6-H); 5,65 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H); 6,92 (bs, 1 Imidazol-H); 7,22 (bs, 1 Imidazol-H); 7,32 (bs, NH₂); 9,45 (d, J = 8 Hz, CONH);

il (DMSO-d«); 1,30 (t, 311, CIRCH,); 2,36 (s, 3H, CH₃); 3,20 (AB, 2H, SCH₂); 3,84 (s, 3H, OCHj); 4,15 (q, 2H, £H₂CH₃); 4,95 (AB, 2H, CHjN); 5,05 (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,55 (dd, J = 5 ás 8 Hz, 7-H); 6,62 (s, 1 Tiazol-II); 7,96 (bs, 1-imidazol-l I) 9,43 (d, J =· 8 I Iz, CON11).

éDMSO-d₆): 2,33 (s, 3H, CH₃); 3,35 (AB, 2H, SCH,); 3,82 (s, 3H, OCH₃); 4,65 (AB, 2H, CH₂N); 4,92 (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,50 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H); 6,70 (s, 1 tiazol-H); 7,05-7,35 ém, 3H, NHj ás 1 imidazol-I I); 9,42 (d, J = 8 Í Iz, CON11).

il (DMSO-d₆): 2,28 (s, 3H, CH₃); 3,05 (AB, 2H, SCH₂); 4,31 (bs, 211, OCl l₂); 4,80 (AB, 211, CH₂N); 4,98 (d, J = 5, 1 Iz, 6-11); 5,56 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H); 6,70 (s, 1 tiazol-H), 6,78 (d, 1 iroidazol-H); 7,0-7,3 (m, 1 imidazol-H és NH₂); 11,10 (d, J = 8 Hz, CONH);

-711

197 018

1. táblázat folytatása

A példa _{R1 R2} sorszáma

R³

Ή-NMR (oldószer): δ (ppm) =

H metil

- metil - 5 - (hidroxi metil) - imidazol - 1 - il (CF₃CO₂D): 2,47 (s, 3H, CH₃); 3,62 (AB, 2H, SCH₂); 4,22 (s, 3H, OCII₃); 5,00 (s, 211,

CHjOl 1); 5,32 és 5,63 (AB, .1=14 1 Iz, Cl 1₂N); 5,33 (cl, J = 5 J Íz, 6-11); 6,05 (d, J = 5 1 Iz, 7-11); 7,40 (s, tiazol-H); 8,72 (s, imidazol-H);

H metil

- metil - 5 - nitroimidazol - 1 - il (CFjCOjD): 2,42 (s, 311, Cl l₃); 3,65 (AB, 211, SCIlj); 4,25 (s, 311, OC1I₃); 5,22 (AB, 211, CH₂N); 5,39 (d, J = 5 I Íz, 6-H); 6,20 (d, J = 5 Hz, 7H); 7,43 (s, tiazol-H); 7,50 (s, imidazol-H);

13. példa

- [2 - (2- Amino - tiazol -4 -il) -2- szín hidroxi - imino - acetamido] - 3 -[(2- metil imidazol - 1 - il) - metil] - cef - 3 - em - 4 karbonsav előállítása

A 2. példához hasonló módon aktív észter oldatot készítünk a következő vegyületekből: 671 mg (1 mmol) 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - tritil oxi - imino - ecetsav, 160 mg 1 - hidroxi - IH - benzotriazol - hidrát és 250 mg Ν,Ν'-diciklo-hexil-karbodiimid és 4,5 ml DMF. Hozzáadunk 380 mg (0,9 mmol) 7 - amino - 3 -1(2 - metil - imidazol - 1 - il) metilj - ccf - 3 - em - 4 - karbonsav - mono - hidrogén jodidot és az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 5 ’C hőmérsékleten 17 órán keresztül hagyjuk állni. A kiváló diciklohexil-karbamidot szűrjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 20 ml 90%-os trifluor-ecetsav oldatban feloldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot kétszer toluollal bepároljuk. A maradé25 kot ezután éterbe szuszpendáijuk, leszívatjuk és éterrel mossuk. Kitermelés: 0,35 g. A nyersterméket vizes nátrium-dikarbonát-oldatban feloldjuk és „Lobar B” szilikagél oszlopon ecet-észter(izopropanol) víz (20:15:10) eleggyelkromatografáljuk. A ter30 mék frakciót fagyasztva szárítjuk, ily módon sárgás amorf szilárd anyagot állítunk elő. A cím szerinti vegyület kitermelése 80 mg.

Ή-NMR (CF₃CO₂D): 2,80 (s, 311, CH,); 3,40 és

3,65 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH₂); 5,05-5,72 (m, 3H,

AB-tól CH₂N és 6-H); 6,29 (d, J = 5 Hz, 7-H); 7,37,6 (m, 3H, 2 imidazol-H, 1 tiazol-H);

Az 1. példa, b) eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő azokat a (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R¹ és R⁴ jelentése hidrogénatom, R³ jelenté40 se 2-metil-imidazol-l-iI-csoport és amelyben R³ jelentése a 2. táblázatban felsoroltak. Az eljárásban a megfelelő I ΙΟΒΤ-aktív észterekből és a 7 - amino - 3 - [(2 - metil - imidazol -1 - il) - metil] -cef-3-em-4karbonsav - monohidrogén -jodidból kiindulva áliít45 juk elő az amorf szilárd anyagot.

táblázat

Példa száma ‘H-NMR (oldószer): δ (ppm) = etil karbamoil-metil (CFjCO₂D): 1,45 (t, 3H, C11₂C,U<); 2,83 (s, 311, CH₃); 3,43 és 3,73 (AB, J = 18 Hz, 211, SCH₂); 4,55 (q 2H,CH₂CII₃); 5,22 és 5,55 (AB, J = 15 1 Iz, CH₂N); 5,38 (d, J = 5 Hz, 6-H); 6,10 (d, J = 5 Hz, 7-H); 7,2-7,6 (in, 3H, tiazol-H és 2 imidazol-H).

(CF₃COjD): 2,83 (s, 3H, CH,); 3,42 és 3,69 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH₂); 5,02 (s, 2H, CH,CONH₂); 5,1-5,7 (m, 311, AB-tól CH₂N és 6-H); 6,23 (d, J = 5 Hz,

7-31); 7,2—7,65 (m, 311, 2 imidazol-I l és l tiazol-11);

-813

197 018

2. táblázat folytatása

Példa száma *H-NMR (ok!ószcr):5 (ppm) =

N-metil-karbamoil-metil metil-ciklopropil

2-propinil allil difluor-metil (DMSO-d₆): 2,31 (s, 3H, CH₃); 2,63 (d, J = 5 Hz, 311, NHCHj); 3,05 és 3,29 (AB, J = 17 Hz, 2H, SCH₂);

4.45 (s, 2H, CH₂CONHCH₃); 4,85 és 4,95 (AB, J =

1 íz, CHjN); 5,07 (d, J = 5 Hz, 6-11); 5,71 (dd, J = és 8 1 íz, 7-11); 6,82 (s, 1 liazol-11); 6,92 (s, 1 imidazoI-H); 7,22 (bs, 1 imidazol-H); 7,28 (bs, 2H, NH₂); 7 43 (d, J = 5 Hz, NHCH₃); 9,70 (d, J = 8 Hz, CONH) (CF,CO₂D): 0,2-1,5 (m, 511, ciklopropil); 2,80 (s,

311, CI I,); 3.48 és 3,67 (AB, J = 18 1 íz, 211, SCH,); 4,26 (d, 2H, OCH₂); 5,0-5,6 (m, 311, C1I,N és 611); 6,10 (d, J = 5 Hz, 7-H); 7,26-7,55 (m, 3H, tiazol-H és 2 imidazol-H).

(CF,CO₂D): 2,60 (t, IH, =CH); 2,81 (s, 3H, CH₃);

3.45 és 3,65 (ΛΒ, 211, SCI 1,); 4,8-5,8 (m, 511, OCI 1„ Cl I₂N <is 6-11); 6,08 (ti, J - 5 1 íz, 7-11); 7,15—7,6 (m, 3H, tiazol-H és 2 imidazol-H)..

(CFjCOjD): 2,81 (s, 3H, CH,); 3,43 és 3,68 (AB, 2H, SCI1₂); 4,7-4,9 (m, 21-1, CH,CH=C11,); 5,1-6,2 (m, 711, Cl I₂CU=CII₂, Cl 1₂N és 2 laklám-í 1); 7,1-7,6 (m, 311, ti;.zol-l l és 2 imidazol-11).

(CF₃CO₂D): 2,80 (s, 3H, CH,); 3,42 és 3,75 (AB, 2H, SCI I,\ 4,9-5,7 (m, 3H, CH,N és 6-11); 6,11 (d, J= 5 Hz, 7-H); 6,72 (t, J = 70 Hz, ÍH, CHF₂); 7,2-7,6 (m, 3H, tiazol-H és 2 imidazol-H).

21. példa

Pivaloil - oxi - metil -7-(2- Amino - tiazol -4 il) -2- szín - metoxi - imino - acetamido] - 3 - [fémetil - imidazol -1 - il) - metil] -cef- 3 - em -4 karboxilát előállítása

954 mg (2 mmol) 7-(2-(2- amino - tiazol - 4 - il) 2 - szin - metoxi - imino - acetamido] - 3 - [(2 - metil imidazol -1 - il) - metil] - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat (1. példa) és 200 mg (2 mmol) kálium-hidrogén-karbonátot feloldunk 10 ml vízben. Az így kapott elegyet liofilizáljuk, a maradékot kétszer toluollal bepároljuk, és 10 ml száraz Ν,Ν-dimetil-formamidban (DMF) feloldjuk. Keverés közben 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml DMF-ben feloldott 2 mmol jód-metil-pivalátot, majd 2 órán keresztül keveijük, és mégegyszer hozzáadunk 0,5 ml jód-metil-pivalátoldatot, és az elegyet 1 órán keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 20 ml vizet és 3x50—50 ml ecetsav-etil-észterrel extraháljuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az olajos maradékot „LobarC’-szilikagél oszlopon ecet-észter:izopropanol:víz (50:20:5) eleggyel kromatografáljuk. Atermékfrakciókat bepároljuk, a maradékot éterrel összekeverjük, miközben a cím szerinti vegyület amorf szilárd anyagként előállítódik (kitermelés: 140 mg).

. Ή-NMR (DMSO-d₆): δ = 1,16 (s, 9H, (CII₃),); ^ΰ 2,15 (s, 311, Cl 1₃); 3,22 és 3,38 (AB, J = 18 Hz, 211,

SCH₂); 3,83 (s, 3H, OCH₃); 4,88 (bs, AB, CH₂N);

5,19 (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,56 (dd, J=5 és 9 Hz, 7-H);

5,88 és 5,96 (AB, J = 7 Hz, 2H, CH₂OCO): 6,80 (s, 1 tiazol-H); 6,95 és 7,06 (egy-egy d,J= 2 Hz, 2 imidazol-1 I); 7,22 (bs, 211, NI l₂); 9,66 ppm (d; J - 9 Hz, III, CONH).

Az 1. példa, b) eljárás alapján állítjuk elő azokat a (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletéθθ ben R¹ és R* jelentése hidrogénatom, és R² és R³ jelentései a 3. táblázatban felsoroltak. Az előállítási eljárás hasonló módon történik a 2. táblázatban felsorolt 14—20. példák előállításához is.

-9197 018

3. táblázat

Példa sorszáma	R2	R3	‘H-NMR (oldószer):ő (ppm) =
22.	propil	2 - metil - imidazol - 1 - il	(CF3CO2D): 1,03 (t, 311, Cl 1,); 1,86 (m, 211, Cl 1,); 2,82 (s, 311, Cl 1,); 3/13 és 3,60 (AB, 211, SCH2); 4,45 (t, 211, OCH2); 4,9-5,6 (m, 3H, 6-H és CI-LN); 6,10 (d, J = 5 Hz, IH, 7-H); 7,22 és 7,55 (m, 311, tiazol-H és 2 imidazol-H)
23.	butil	2 - metil - imidazol - 1 - il	(CF3CO2D): 0,95 (t, 3H, CH3); 1,15-1,95 (m, 4H, CHjCH2); 2,80 (s, 3H, Cll3); 3,40 és 3,73 (AB, 2H, SCII2); 4,34 (t, 211, OCI 12); 4,95-5,90 (m, 311, 6-11 és Cl l2N); 6,13 (d, 111, J - 5 Hz, 7-H); 7,25-7,51 (m, 3H, tiazol-Η és 2 imidazol-H)
24.	benzil	2 - metil - imidazol - 1 - il	(CF3CO2D): 2,82 (s, 311, Cll,); 3,26 és 3,43 (AB, 211, SCI 1,); 5,1 -5,6 (m, 311, 6-11 és CH2N); 5,45 (s~, 211, OCI l2); 6,03 (d, 11 1, J = 5 Hz, 7-H); 7,2-7,6 (m, 811, tiazol-H, 2 imidazol-H, 5-fenil-H)
25.	1,3 - tiazol - il - metil	5 2 - metil - imidazol - 1 - il	(CF3CO2D): 2,80 (s, 311, Cl I3); 3,45és 3,65 (AB, 211, SCI I,); 5,60 (s, 211, OCI I,); 5,0-5,8 (in, 311, 6-11) ás Cl 12N); 5,95 (d, 111, J ~ 5 I Iz, 7-H); 7,25 (s, IH, tiazol-11); 7,6-7,9 (m, 211, imidazol-H); 8,20 és 9,85 (d, 2H, tiazol-H)
26.	ciklopentil	2 - metil - imidazol - 1 - il	(DMSO-d6): 1,3-2,0 (m, 8H, ciklopentil); 1,22 (s, 311, CH,); 3,0-3,4 (m, 211, SCI 1,); 4,4-5,4 (m, 411, 6-H, CH2N, =OC11); 5,6 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H); 6,63 (s, IH, tiazol-H); 6,8-7,3 (m, 4H, 2 imidazol-H, NH2); 9,40 (d, J= 8 Hz, IH, CONI-I)
27.	ciklopentil	4 - metil - imidazol - 1 - il	(CF3CO2D): 1,5-2,2 (m, 8H, ciklopentil); 2,43 (s, 3H, cH3); 3,6 (bs, 2H, SCH,); 4,9-5,6 (m, 411, 6-11, Cl I2N, =OCI 1); 6,03 (d, 111, J — 5 I íz, 7-H); 7,1-7,4 (m, 2H, tiazol-H, imidazol-H); 8,55 (bs, IH, imidazol-H)

Λζ 1. példához hasonló módon aza) eljárás alapján állítjuk elő amorf szilárd anyagként azokat a (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ és R⁴ jelentése hidrogénatom, és R², R³ jelentése a 4. 50 táblázatban felsoroltak.

-10197 018

4. táblázat

Példa sorszáma

R³ 'H-NMR (oldószer):δ (ppm) =

28. metil

- etil - 4 - metil - imidazol - 1 - il (I)MSO-d,,): 1,16 (t, 311, Cl 1,01 ,); (s, 311,

CHj); 2,71 (q 211, C1LCI1₃);'2,84 és 3,04 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH,); 3,82 (s, 3H, OCH₃); 4,95—5,10 (m, 3H, CH₂N és 6-H); 5,64 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-11); 6,67 (s, imidazol-H); 6,72 (s, tiazol-11) 7,22 (bs, NI 1₂); 9,58 (d, J= 8 1 Iz, CONH)

29. metil

- izopropil - imidazol - 1 - il (DMSO-d₆): 1,15 és 1,20 (egy-egy d, J = 7 Hz, 2XCH₃); 2,96 és 3,26 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH₂); 3,16 (dq, CH(CH₃1₂); 3,81 (s, 3H, OCH₃); 4,91 (bs, 2H, CHjN); 5,03 (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,64 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H); 6,72 (s, tiazol-II); 6,81 7,13 (egy-egy s, imidazol-II); 7,22 (bs, NH₂); 9,57 (d, J = 8 llz, CONH)

30. metil

- Ciklopropil - imidazol ~ 1 - il (DMSO-d₆): 0,75—0,93 (m, 4 ciklopropil-H);

1,92-2,08 (ni, 1 ciklopropil-H); 3,07 és 3,28 (AB, J = 18 llz, 211, SCI l₂); 3,82 (s, 311,

OCH,); 4,94 és 5,04 (ΛΒ, J = 15 I Iz, 6-11); 5,66 (Jd, J = 5 és 8 Hz, 7-1-1); 6,69 (s, imidazol-II); 6,71 (s, tiazol-H); 7,13 (s, imidazol-H); 7,22 (bs, NH₂ (bs, NHj); 9,57 (d, J = 8 Hz, CONH)

31. metil

- Ciklohexil - imidazol - 1 - il (DMSO-d₆): 1,1-1,8 (m, 10 cikloliexil-H);

2,4-2,6 (m, 1 cikloliexil-H); 2,97 és 3,24 (AB, J = 18 Hz, 211, SCI-I₂); 3,82 (s, 311, OCH,); 4,89 és 4,94 (AB, .1=15 Hz, 211, Cl 1₂N) 5,03 (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,65 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H); 6,72 (s, tiazol-H); 6,80 és 7,12 (egy-egy s, 2 imidazol-H); 7,22 (bs, NH₂); 9, 55 (d, J = 8 Hz, CONH)

32. metil

- fenil - imidazol - 1 - il (DMSO-d₆): 2,72 és 3,16 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH,); 3,82 (s, 3H, OCH₃); 4.82 és 5,04 (AB, J == 15 Hz, 2H, CH₂N); 4,96 (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,49 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H); 6,71 (s, tiazol-H); 6,98 (s, imidazol-H); 7,21 (bs, NH₂); (bs, NH₂); 7,4—7,64 (m, 6H, 1 imidazol-I I, 5 fcnil-Il); 9,53 (d, J - 8 1 íz, CONII)

33. metil „b” csoport DMSO-d₆): 1,6-1,8 (bs, 4 ciklohexén-H);

2,3-2,5 (bs, 4 ciklohexén-H); 3,08 és 3,25 (AB, J= 18 Hz, 2H, SCH₂); 3,82 (s, 3H, OCH₃); 4,81 ás 4,88 (AB, J = 15 Hz, 211, CI1₂N); 5,04 (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,65 (dd, J - 5 és 8 1 Iz, 7-11); 6,72 (s, tiazol-H); 7,22 (bs, NH₂); 7,64 (s, imidazol-H); 9,58 (d, J = 8 Hz, CONH)

34. metil „a”csoport (DMSO-d₆): 2,25—2,65 (m, 6 ciklopentén-H);

3,10 és 3,31 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH₂); 3,82 (s, 3Hz, OCH,); 4,81 és 4,88 (AB, J = 5 Hz, 6-H); 5,68 (dd, J = 5 és 8 l lz, 7-11); 6,72 (s, tiazol-H); 7,22 (bs, Nl l₂); 7,51 (s, imidazol-I I); 9,60 (d, J = 5 Hz, CONH)

-11197 0,8

4. táblázat folytatása

Példa rj sorszáma

R³

H-NMR (oldószcr):ó (ppm) =

35.

metil 4,5 - dikarboxil - imidazol -1-il

36.

karboxi - metil imidazol -1-il (DMSO-d₆): 3,33 és 3,49 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH₂); 3,82 (s, 3H, OCH₃); 3,94 és 4,22 (AB, J = 15 Hz, 2H, CH₂N); 4,97 (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,58 (dd, J = 5 és 8 1 íz, 7-1 Íz); 6,74 (s, tiazol-II); 7,21 (bs, NI 1₂); 7,62 (s, imidazol-11); 9,51 (d, J = 8 Hz, CONH); 12,9 (bs, COOH); 19,72 (bs, COOH) (DMSO-dJ: 2,98 és 3,30 (AB, J - 18 l lz, 211, SC11₂); 4,34 (s, 2H, OCH,); 4,74 és 4,92 (AB, J = 15 Hz, 2H, CH₂N); 5,0 Ϊ (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,63 (dd, J = 5 és 8 llz, 7-H); 6,81 (s, tiazol-H); 6,85, 7,28 és 7,73 (egy-egy s, 3 imidazol-H); 7,22 (bs, NH₂); 10,83 (d, J = 8 Hz, CONH

37.

karboximetil 4 - metil - imidazol -1-il

38.

karboxi izopropil imidazol -1-il (CF₃CO₂D): 2,50 (s, 311, Cl I,; 3,48 és 3,72 (AB, 18 llz, 211, SCH,); 5,11 (s, 2H, OCI1₂); 5,23 és 5,59 (AB, J = 15 Hz, 2H, CH₂N); 5,41 (d, J = 5 Hz, 6-H)+ 6,14 (d, J = 5 Hz, 7-H); 7,30 (s, Imidazol-H); 7,46 (s, tiazol-H); 8,77 (s, imidazol-II) (DMSO-d_ó): 1,43 (bs, 6H, CI1₃); 3,00 és 3,33 (AB, J = 18 Hz 2H, SCH₂); 4,71 és 4,94 (AB, J = 15 Hz, 2H, CH₂N); 5,05 (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,68 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H); 6,71 (s, tiazol-H); (s, imidazol-H); 7,28 (bs, 3H, NH₂ és 1 imidazol-H); 7,72 (s, imidazol-H); 9,58 (d, J = 8 Hz, CONH)

39.

karboxi izopropil 4 - metil - imidazol -1-il (DMSO-d₆): 1,88 és 1,95 (egyenként s, 2xCH₃); 2,11 (s, 3H, CH₃); 2,95 és 3,03 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH₂; 4,71 és 5,02 (AB, J = 15 Hz, 2H, CH₂N); 4,96 (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,61 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H); 6,58 (s, imidazol-H); 6,70 (s, tiazol-H); 7,21 (bs, NH₂); 7,61 (s, imidazol-H)

40.

karboxi - 2 izopropenil imidazol -1-il (DMSO-d₆): 2,91 és 3,32 (AB, J= 18, Hz, 2H, SCH₂); 4,63 és 4,93 (AB, J = 15 Hz, 2H,

CH₂N); 4,70 (s, 2H, OCII₂); 5,01 (d, J = 5 llz, 6-11); 5,60 (dd, J - 5 és 8 Hz, 7-11); 5,80 és 6,12 (egy-egy s, = CH₂); 6,72 (s, tiazol-11); 6,83,7,28 és 7,71 (minden egyes s, 3 imidazol-H); 7,21 (bs, NH₂); 9,61 (d, J = 8 Hz, CONH)

41.

karboxi - 2 izopropenil 2 - metil - imidazol -1-il (DMSO-d₆): 2,26 (s, 3H, CH,); 2,93 és 3,18 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH,); 4,73 (s, 211, OC11₃₎. 4,80 és 4,89 (AB, J =15 Hz, 2H, CH₂N); 5,00 (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,58 (dd, J = 5 és 8 Hz,

7-H); 5,63 és 6,00 (egy-egy bs, 2H, =CH₂); 6,66 és 7,16 (egy-egy s, 2 imidazol-H); 6,71 (s, tiazol-H); 7,24 (bs, NH₂); 9,61 (d, J = 8 Hz, CONH)

-12197 018

4. táblázat folytatása

Példa sorszáma

R³

Ή-NMR (oklószer):5 (ppm) =

42.

43.

44.

45.

46.

47.

48.

49.

karboxi- 2 -

izopropeníl	4 - metil - imidazol - 1 - il i 1 1 ! 1
karboxi cilopentilidén	1 2 - metil - imidazol - 1 - il i 1
metil	1 4 - ciano - metil - imidazol - 1 - il
metil	4 - (karboxi - metil) - imidazol - 1 il
metil	4 - metil - 5 - (karbamoil - imidazol - 1 - il
metil	4 - metil - 5 - (metil - karbamoil) imidazol - 1 -11
metil	4 - metil - 5 - (hidroxi - karbamoil) - imidazol - 1 - il
metil	4 - metil - 5 - (metil - amino karbamoil) - imidazol - 1 - il

(DMSO-d₆): 2,11 (s, 311, Cl l,)í 2,94 és 3,12 (AB, J = 18 Hz, 21-1, SCI l₂); 4,72 (s, 211,

OCH₂); 4,80 és 4,90 (AB, J = 15 Hz, 211, CH₂N); 5,00 (d, J = 5 I íz, 6-H); 5,60 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H); 5,80 és 6,12 (egy-egy 1 s, 2H, = CH₂); 6,58 és 7,63 (egy-egy s, 2 imidazol-H); 6,72 (s, tiazol-11); 7,22 (bs, NJ I,); 9,62 (d, J = 8 Hz, CONH) (CF₃CO₂D): 1,8 —2,7 (m, 8H, ciklopentil); 2,81 (s, 3H, CH·,); 3,46 és 3,66 (AB, J = 18 IIz, 2H, SCI 1₂); 5,0-5,55 (ni, 311, 6-11 és Cl 1₂N); 6,10 (d, J = 5 Hz, 7-H); 7,24—7,53 (in, 311, tiazol-ll . és 2 imidazol-H) il (DMSO-d₆): 3,22 és 3,43 (AB, 2H, SCH₂); 3,80 (s, 2H, CH₂CN); 3,82 (s, 3H, OCH,); 4,78 és 4,94 (AB, 2H, CH₂N); 5,02 (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,57 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H); 6,74 (s, tiazol-H); • 6,86 és 7,74 (egy-egy s, 2 imidazol-11); 7,21 (bs, NH,); 9,50 (d, J = 8 llz, CONI1) 'DMSO-d_ö): 3,25 és 3,36 (AB, 2H, SCH₂); 3,80 (s, 2Π, CIl₂CO₂I!); 3,82 (s, 3Π, OCH,); 4,8! és 4,94 (AB, 211, C11₂N); 5,02 (d, J = 5 ί Íz, 6-H); 5,55 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 6,74 (s, tiazol-H); 6,86 és 7,74 (egy-erry s, 2 imidazol-H); 7,20 (bs, NH₂); 9,48 (d, J = 8 Hz, CONH);

(DMSO-d_fi): 2,30 (s, 3H, CH₃); 3,18 és 3,48 (AB, SCHj); 3,81 (s, 3H, OCH,); 4,85-5,05 (in, 311, 6-11 és Cl I₂N); 5,58 (dd, J - 5 és 8 1 Iz, 7-H); 6,72 (s, tiazol-H); 7,20 (bs, NH,); 7,62 (s, imidazol-H); 9,48 (d, J = 8 Hz, NH) (DMSO-d_r>): 2,42 (s, 311, Cl i₃); 2,70 (d, .1 = 7 Hz, 2XCH₃); 3,22 és 3,42 (AB, SCH,); 3,81 (s, 3H, OCH₃); 4,82-5,03 (in, 311, 6-H és CH₂N); 5,51 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H); 6,71 (s, tiazol-H); 7,18 (bs, NI-I₂); 7,72 (s, imidazol-H); 9,48 (d, J == 8 Hz, NH) (DMSO-d_f>): 2,40 (s, 31 i, Cl 1,); 3,21 és 3,46 (AB, SC1I₂); 3,81 (s, 311, OC11₃); 4,8-5,1 (m, 3H, 6-H) és CH₂N); 5,61 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H); 6,71 (s, tiazol-H); 7,21 (bs, NH,); 7,68 (s, Imidazol-H); 9,50 (d, NH) (CF₃CO₂D): 2,30 (s, 3H, C1I₃); 2,80 (s, 31-1, CH₃); 3,88 és 3,99 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH₂); 4,26 (s, 3H, OCH₃); 4,65 és 4,92 (AB, J = 15 Hz, 2H, CH₂N); 5,36 (d, J = 5 Hz, 6-H); 6,10 (d, J = 5 Hz, 7-H); 7,44 (s, tiazol-H); 8,83 (s, imidazol-H)

-13197 018

Példa r₃ sorszáma

4. táblázat folytatása

H-NMR (oldószer):S (ppm) =

50.	etil	„a” csoport	(DMSO-d,,): 1,20 (1, 311, CINCII,); 2.25-2.68 (in, 6 ciklopentén-I l); 3,02 és 3,28 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 3,95 (q, 2H, CH2CH3); 4,88 (AB, 2H, CH2N); 5,04 (d, J «= 5 Hz, 6-H); 5,61 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H); 6,70 (s, tiazol-H); 7,22 (bs, NH2); 7,49 (s, imidazoí-H); 9,51 (d, J = 8 Hz, NH)
51.	2 - propinil	„b” csoport	(DMSO-d6): 1,6-1,8 (bs, 4 ciklohexén-11); 2,3-2,6 (m, 511, CH és 4 ciklohexén-11); 3,02 és 3,20 (AB, J — 18 Hz, 2 H, SCH2); 4,57 (bs, 2H, OCH2); 4,75-4,90 (AB, 2H, CH2N); 5,03 (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,61 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H); 6,76 (s, tiazol-11); 7,24 (bs, NI l2); 7,58 (s, imidazol il); 9,63 (d, J = 8 Hz, CONH)
52.	propil	„b csoport	(CF3CO2D): 1,1 (t, 3H, CH3); 1,7-2,3 (m, 6H, CH2 és 4 ciklohexén-H); 2,6-2,9 (bs, 4 ciklohexén-Il); 3,45 és 3,76 (AB, 211, SCíl2); 4,50 (t, 211, OCílj); 4,90 és 5,85 (m, 311, 6-H és CH2N); 6,13 (d, 111, 7-I I); 7,50 (s, tiazol-11); 8,67 (s, imidazol-11)
53.	izopropil	„b” csoport	(CFjCOOD): 1,6-2,4 (m, 12H, 8 ciklopentil-H és 4 ciklohexén-H); 2,6—2,95 (m, 4H, 4 ciklohexén-H); 2,6—2,95 (m, 4H, 4 ciklohcxén-lI); 3,50 és 3,68 (AB, 211, SCI F); 5,05-5,55 (m, 411, laktám-H, CI t2N és OC1I); 6,14 (d, IH, 7-H); 7,50 (s, tiazol-H); 8,66 (s, imidazoí-H)
54.	propil	4 - metil - imidazol - 1 - il	(CF3COOD): 1,04 (t, 3H, Cl I3); 1,83 (m, 2H, CH2); 2,5 (s, 3H, CH3); 3,62 (bs, 2H, SCH2); 4,50 (t, 2H, OCH2); 5,15-5,60 (m, 3H, 6-H és CH2N); 6,14 (d, 11-1, 7-H); 7,23 (bs, imidazol-H); 7,50 (s, taizol-11)
55.	benzil	4 - metil - imidazol -1 - il	(CF3COOD): 2,50 (s, 3H, CH3); 3,28 és 3,46 (AB, 2H, SCH2); 5,1-5,65 (m, 5H, laktám-H, CH2N és OC1 l7j; 6,08 (d, 111,7-11); 7,21 (bs, imidazol-11); 7,30—7,60 (m, 611, 5 bcnzil-11 és 1 tiazol-H); 8,59 (bs, imidazol-H)
56.	ciklopropil metil	4 - metil - imidazol - 1 - il	(CFjCOOD); 0,2-1,5 (m, 511, ciklopropil-Η); 2,48 (s, 3H, CH3); 3,60 (bs, 2H, SCH2); 4,40 (d, 2H, OCH2); 5,05-5,65 (m, 3H, 6-H és CH2N); 6,13 (d, IH, 7-H); 7,20 (bs, IH, imidazol-H); 7,50 (s, tiazol-H); 8,78 (s, imidazol-H)
57.	metil	4 - karboxi - imidazol -1 - il	(CFjCOOD): 3,70 (bs, 2H, SCH2); 4,30 (s, 3H, OCH3); 5,15—5,80 (m, 3H, 6-H és CH2N); 6,15 (d, 7-H); 7,50 (s, tiazol-H); 8,30 9,03 (bs, 2 imidazol-11)
58.	metil	4,5 - diklór - imidazol - 1 il	(CFjCOOD): 3,55 és 3,78 (AB, 2H, SCH2); 4,15 (s, 3H, OCH3); 5,05-5,50 (m, 3H, 6-H és CH2N); 6,15 (d, IH, 7-H); 7,50 (s, tiazol-H); 8,48 (s, imidazol-H)

-14197 018

Példa R₂ sorszáma

4. táblázat folytatása

R³ ’II-NMR (oldószer):δ (ppm) =

59.

metil

60.

metil

- metil - 4 - bróm - 5 - nitro imidazol - 1 - il (CF₃COOD): 2,83 (s, 3H, CHJ; 3,60 (bs, 2H,

SCHJ; 4,25 (s, 3H OCHJ; 5,05-5,60 (in, 3H, laktám-H és Cl 1₂N); 6,13 (d, 111, 7-11); 7,51 (s, 111, tiazol-ll)

- nitro - imidazol - 1 - il (CF₃COOD): 3,75 (bs, 2H, SCH₂); 4,30 (s, 3H,

OCHJ; 5,0-5,5 (m, 3H, laktám-H és CH₂N); 6,15 (d, IH, 7-11); 7,50 (s, tiazol-II); 7,55 és 8,50 (bs, imidazol-11)

61.

metil

- (metil - tio) - 4 - (etoxi karboxi) - 5 - metil - imidazol - 1 il (CFjCOOD): 1,48 (t, 3H, CHJ; 2,75 (s, 3H,

Cl-lj; 2,95 (s, 3H, SCHJ; 3,62 (bs, 2H, SCIIJ; 3,83 (q, 2H, OCHJ; 4,28 (s, 3H, OCHJ; 5,0-5,55 (m, 311, 6-11 és Cl l,N); 6,08 (d, 111, 7-H); 7,50 (s, tiazol-ll)

62.

metil

- metoxi - imidazol - 1 - il (CF₃COOD): 3,46 és 3,70 (AB, 2H, SCHJ;

4,15 (s, 3H, OCHJ; 4,25 (s, 3H, NOCHJ; 5,00-5,65 (m, 311, 6-H és CH₂N); 6,13 (d, 111, 7-11); 7,15 (bs, imidaz.ol-11); 7,50 (s, liazol-I I) 8,72 (s, imidazol-H)

63.

metil R¹ =C1) „b” csoport (DMSO-dJ: 1,6-1,8 (bs, 4-ciklohexén-H);

2,35—2,6 (bs, 4 ciklohexén-H); 2,98 és 3,18 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCHJ; 3,82 (s, 3H, OCHJ; 4,78 és 4,85 (AB, J = 15 I Íz, 211,

Cl IjN); 4,98 (d, J = 5 I íz, 6-11); 5,60 (dd, J = 5 és 8 1 íz, 7-H); 7,38 (bs, NHJ; 7,56 (s, Imidazol-H); 9,48 (d, J = 8 Hz, CONH)

64.

karboximetil „a” csoport (DMSO-dJ: 2,25—2,65 (in, 6 ciklopentén-11);

2,98 és 3,18 3,! 8 (ΛΒ, J = 18 Hz, 211, SCHJ; 4,22 (s, 2H, OCHJ; 4,71 és 4,93 (AB, J = 15 I-lz, 2I-I, CH₂N); 4,95 (d, J = 5 1 íz, 6-H); 5,57 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H); 6,81 (s, tiazol-H); 7,16 (bs, NHJ; 7,47 (s, imidazol-H); 10,90 (d, J = 8 Hz, CONH)

65.

karboxi izopropil „a” csoport (DMSO-dJ: 1,45 (bs, 6H, CHJ; 2,20—2,60 (in, 6 ciklopentén-H) 3,00 és 3,28 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCHJ; 4,70 és 4,92 (AB, J = 15 Hz, 2H, CH₂N); 5,01 (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,62 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H); 6,82 (s, tiazol-H); 7,15 (bs, NHJ; 7,49 (s, imidazol-H); 10,92 (d, J = 8 Hz,

CONH)

66.

karboximetil „b” csoport

VlSO-dJ: 1,6-1,8 (bs, 4 ciklohexén-I l); —2,55 (bs, 4 ciklohexén-H); 3,02 és 3,15 3, J = 18 Hz, 2H, SCHJ; 4,34 (s, 2H, _;HJ; 4,72 és 4,94 (AB, J = 15 Hz 211 LN); 5,01 (d, J - 5 llz, 6-11); 5,62 (dd, J =· 5 1 Hz, 7-11); 6,82 (s, tiazol-11); 7,20 (bs, NI IJ; „ . · · ,1__, 11C11 mw T = 8 tb

CONH)

-15197 0,8

4. táblázat folytatása

Példa sorszáma	R2	R·1	Ή-NMR (oldószer): δ (ppm) =
67.	karboxi izopropil	„b” csoport	(DMSO-d6): 1,45 (bs, 6H, CH3); 1,6-1,8 (bs, 4
68.	etil	„b” csoport	ciklohexén-H); 2,3-2,6 (bs, 4 ciklohexén-H); 3,01 és 3,19 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 4,72 és 4,94 (ΛΒ, J= 15 IIz, 2H, Cl 12N); 5,00 (d, J = 5 1 Iz, 6-11); 5,60 (dd, .1 - 5 és 8 I Iz, 7-11); 6,8 l (s, tiazol-H); 7,20 (bs, NH2); 7,55 (s, imidazol-11); 11,05 (d, J = 8 Hz, CONH) (DMSO-d6): 1,22 (t, 3H, CH2CH3) 1,6-1,8 (bs,
69.	etil	4 - metil - imidazoí - 1 - il	4 cíklohcxén-H); 2,3-2,5 (m, 4 ciklohexén-l 1); 2,97 és 3,16 (AB, J = 18 Hz, 211, SC112); 4,06 (q, 2H, C1LCHA: 4,77 és 4,86 (AB, J = 15 Hz, 2H, CH2N); 5,00 (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,58 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H); 6,70 (s, tiazol-H); 7,20 (bs, NH2); 7,52 (s, imidazol-H); 9,48 (d, J = 8 Hz, CONH) (DMSO-df,): 1,20 (s, 311, Cl 12C11,); 2,11 (s, 311,
70.	Imidazoí - 1 il - etil	2 - metil - imidazoí - 1 - il	CH3); 2,92 és 3,13 (d, J = 18 Hz, 2H, SC1I2); 4,06 (q, 2H, £H2CH3); 4,78 és 4,89 AB, J = 15 Hz, 2H, CH2N); 4,98 (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,57 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H); 6,56 (s, imidazol-H); 6,69 (s, tiazol-H); 7,18 (bs, NH2); 7,62 (s, imidazol-H); 9,47 (d, J = 8 Hz, CONH) (DMSO-d6): 2,27 (s, 3H, CH3); 2,92 és 3,21 (d,
71.	metil	2 - metil - 4 - bróm - imidazoí -	J = 18 Hz, 2H, SCPI2); 4,23 (bs, 4,23 (bs, 4H, OCH2CH2); 4,81 és 4,88 (d, J = 15 Hz, 2H, CHjN); 5,01 (d, J = 5 Hz, 6-H); 5,58 (dd, J = 5 ás 8 I Íz, 7-11); 6,68 (s, linidazol-l 1); 6,76 (s, tiazol-H); 6,84, 7,16, 7,18 és 7,60 (egy-egy 1 s, 4 imidazol-H); 7,24 (bs, NH2); 9,59 (d, J = 8 Hz, CONH) 1 -
72.	metil	il 4,5 - di - (hidroxi - metil) - 2 -	(CF3COOD): 2,90 (s, 3H, CII3); 3,25 és 3,48 (AB, 2H, SCH2); 4,25 (s, 311, ÖCi L); 5,05—5,65 (m, 3H, laktám-H és C1Í2N); 6,12 (d, IH, J = 5 Hz, laktám-H); 7,48 (s, IH, tiazol-H); 7,52 (s, IH, imidazol-H)
73.	ciklopentil	metil - imidazoí -1 - il imidazoí - 1 - il	(CFjCOOD): 2,84 (s, 311, ClI,); 3,45 (bs, 2H, SCI 12); 4,27 (s, 311, OC113); 5,07 (s, 411, CH2OH); 5,20—5,85 (m, 3H, laktám-H ás CH2N); 6,05 (d, J = 5 Hz, IH, laktám-H); 7,48 (s, IH, tiazol-H) (CF3COOD): 1,5-2,2 (m, 811, ciklopentil); 3,50
16		és 3,90 (AB, 2H, SCH2); 5,0-5,9 (ni, 4H, laktám-H, CH2N, OCH); 6,16 (d, J = 5 Hz, IH, laktám-H); 7,50 (s, IH, tiazol-H); 7,55; 7,70 és 9,00 (egy-egy bs, 3 imidazol-H)
—--	---	—-

-1615

197 018

4. táblázatfolytatása

Példa sorszáma	R2	IV	‘H-NMR (oldószer):ö (ppm) =
74.	karbamoil metil	„b” csoport	(DMSO-d6): 1,6-1,8 (bs, 4 ciklohexén-II); 2,3-2,6 (bs, 4 ciklohexén-II); 2,96 és 3,21 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 4,39 (s, 211, CHjCONH,); 4,76 és 4,88 (AB, ,T = 15 I íz, 211, CH2N); 5,02 (d, J = 5 I íz, 6-11); 5,62 (dd, J = 5 ás 8 I íz, 7-11); 6,82 (s, tiazol-H); 7,10 (s, 111, NI-LCO); 7,29 (s, 211 NJI,); 7,48 (s, II I, NH,CO): 7,52 (s, 1 imidazol-H); 9,73 (d, J = 8 Hz, CONH)
75.	N - metil karbamoil metil	„b” csoport	(DMSO-d6): 1,6—1,75 (bs, 4 ciklohexén-II): 2,45—2,5 (bs, 4 ciklohcxén-I I); 2,64 és 2,66 (2 s, 3H, NHCHj); 2,98 és 3,18 (AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2); 4,43 (a, 2H, £H2CONHCH,); 5,26 és 5,88 (AB, J = 15 1-Iz, 2H, CH2N); 5,02 (d, J = 5 Iíz, 6-11); 5,61 (dd, J = 5 és 8 I Iz, 7-11); 6,83 (s, tiazol-l l); 7,30 (s, 211, NI 12); 7,42 és 7,44 (2s, 111. NI 1C1I3): 7,49 (s, 1 imidazol-H); 9,68 (d, j = 8 Hz, CONH)

76, példa

- [2- (2- Amino - tiazol - 4 - il) - 2 - szín metoxi - imino - acetamido] - 3 - [(2 - metil imidazoí -1 - il) - metil] - cef- 3 - em - 4 karbonsav előállítása

b) eljárás

1. Tere - butil -7 - amino - 3 - [(2 - metil - imidazoí - 1 - il) - metilj - cef- 3 - em - 4 - karboxilát előállítása ml metilén-dikloridban feloldunk 1,77 g (5,4 mmól) 7 - amino - cefalosporánsav - tere - butil - észtert és 5 ml (18,7 mmolBSTFA-t,és az elegyet 1 órán keresztül forrásponton hevítjük. Lehűlés után hozzáadunk 2 ml (15 mmol) trimetil-jódszilánt, és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyet bcpároljuk, majd az olajos maradékot 10 ml acetonitrilben feloldjuk, és hozzáadunk 524 mg (6,4 mmol) 2-metiI-imidazolbói, 5,2 ml acetonitrilből és 2,6 ml BSTFA-ból készített oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül állni hagyjuk. Ezután 0,6 g vizet adagolunk, miközben csekély mennyiségben sötét csapadék keletkezik. A csapadékot leszivatjuk (140 mg) és eldobjuk. Az anyalűgot bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon metilén-diklórid(metanol) vizes ammónia oldat (90:10:1) eleggyel kromatografáljuk. A 3-5 frakciókat (130 ml) bepároljuk, és így 310 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. A termék amorf, barna szilárd anyag.’H-NMR (DMSO-d,_;): δ = 1,50 (s, 9H,.(CHj)₃; 2,29 (s, 3H, Im.-CHj); 3,18 és 3,27 (AB, J= 18 Hz, 2H, SCH₂); 5,78 és 5,88 (AB, J-15 Hz, Cl IjN); 4,80 és 5,01 (egy-egy 1 d, J—5 Ilz,21aktám-11); 6,90 és 7,12 ppm (2 s, egy-egy 1 imidazol35 ^H>

2. Tere - butil -7-(2-(2 - Amino - tiazol - 4 - il) 2 - szín - metoxi - imino - acetamido] -3 - [(2₄q metil - imidazoí -1 - il) - metil] - cef - 3 - em - 4 karboxildt előállítása

100 mg (0,5 mmol) savból, 90 mg hidroxi-benztíiazolból és 110 mg diciklohexil-karbodümidból előállított 2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - szin - metoxi imino - ecetsav - hidroxi - benztriazol - aktív észtert (0,5 mmol) feloldunk 2,5 ml N,N - dimetil - formamidban (DMF), és az oldathoz adunk 2 ml DMF-ben feloldott 76/1 példa szerinti terméket (190 mg, 0,54 mmol). Szobahőmérsékleten 4 órán keresztül állni ⁵ hagyjuk, majd a diciklohcxil-karbamidot leszivatjuk, az oldatot 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, és kétszer vizes nátrium-bikarbonát-oldatlal valamint kétszer vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Aszilárd maradékot éterrel digeráljuk. Az oldhatatlan szilárd anyagot leszivatjuk, éténél mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 150 mg.

‘H-NMR (DMSO-d_fl): δ -1,48 (s, 911, (CHII^);

_R_ 2,28 (s, 311, Cl 1₃); 3,28 és 3,39 (AU, J - 18 I íz, 211, SCI1₂); 3,84 (s, 3H, OCH₃); 4,82 és 4,93 (AB, J= 15 Hz, 2H, CH₂N); 5,28 (d, J=5 Hz, 6-H); 5,60 (dd, J 5 és 8 Hz, 7-H); 6,74 (s, tiazol-H); 6,86 (s, imidazolH); 7,21 (bs, 3H, NH₂ és 1 Imidazol-H); 9,60 ppm ₆₅ (d, J = 8 Hz, CONH)

-1717

197 018

3. A cím szerinti vegyület előállítása

76/2. példa szerint előállított vegyületből 30 mgot feloldunk 3 ml trifluor-ecetsavban. 30 perc után vákuumban bepároljuk, a maradékot éterrel többször összekevetjük. Ily módon 25 mg színtelen szilárd anyagot állítunk elő, amelynek összes tulajdonsága (RF-érték, NMR-spektrum) megegyezik az 1. példánál kapott vegyületével.

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy pívaloil-oxi-metilSzabadalmi igénypontok

Claims (2)

1 vagy 2 halogénatommal, fenilcsoporttal, vagy metil-tio-csoporttal, adott esetben 1—4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy metil-amino-csoporttal helyettesített karbamoilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoporttal lehet kondenzálva, és

2 db ajz csoport — azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját — a képletben R¹, R² és R⁴ jelentése a (I) általános képletnél megadott, az aminocsoport lehet védett is, és R’ egy imidazollal vagy olyan ímidazol-szárntazékkal kicserélhető csoportot jelent, amely a (1) általános képletnél R³szubsztituensnek megfelelő—imidazollal vagy ennek fenti származékával reagáltatunk, majd egy adott esetbenjelenlévő védöcsoportot lehasítunk, vagy

b) egy (IÍ I) általános képletű vegyületet — a képletben R⁴ és R® jelentése a (II) általános képletnél megadott és R⁹ jelentése hidrogénatom vagy amino védőcsoport— imidazollal vagy fenti imidazol származékkal — reagáltatunk, miközben (IV) általános képletű vegyület keletkezik — a képletben R³, R⁴ és R⁹ jelentése a már megadott, és érv adott esetben jelenlévő amino-védőcsonortot lehasítunk, és a (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R⁹ jelentése hidrogénatom — egy (V) általános képletű 2-szin-oximino-ecetsawel — a képletben R¹ és R² jelentése a már megadott vagy ennek a vegyületnek a karboxilcsoporton aktivált származékával reagáltatjuk, és egy adott esetbenjelenlévő védőcsoportot lehasítunk, amennyiben észtert akarunk előállítani — az a) vagy b) eljárás szerinti (I) általános képletű vegyületet ahol R⁴ jelentése hidrogénatom — ismert módon az R⁴ jelentés szerinti észterré alakítjuk.

1. Eljárás (I) általános képletű cefalosporinszármazékok előállítására — az (I) általános képletben R¹ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

R² jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxil-, karbamoil-, N-metil-karbamoil-csoporttal, egy vagy két halogénatommal, egy vagy két tiazoiil-, fenil-, ciklopropil- vagy imidazolll-csoporttal lehet helyettesítve,

2—6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal lehet helyettesítve,

2— 4 szénatomos alkinilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy karboxilcsoporttal lehet helyettesítve,

R³ jelentése imidazol-1-il-csoport, amely adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos, adott esetben hidroxil-, karboxil-, ciano-csoporttal szubsztituált alkilcsoporttal, egy vagy két, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal védett karboxilcsoporttal, nitrocsoporttal,

3— 6 szénatomos cikloalkilcsoporttal,

2. Eljárás antibakteriális gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű cefalosporinszármazékot — R¹, R², R³ és R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel gyógyszerkészítménnyé formázzuk.