JPH06293775A

JPH06293775A - セフェム化合物、その製造法およびその抗菌組成物

Info

Publication number: JPH06293775A
Application number: JP17642693A
Authority: JP
Inventors: Michiyuki Sendai; 道行千代; Kenji Okonogi; 研二小此木
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-07-17
Filing date: 1993-07-16
Publication date: 1994-10-21

Abstract

(57)【要約】【目的】特に緑膿菌に対し優れた抗菌活性及び持続性を
有するセフェム化合物の提供。【構成】式 −ＣＨ₂−Ｓ−Ａ−Ｙ−Ｂ〔式中、Ａは二価の非イオン型芳香族複素環基を、Ｙは
結合手又はＳ，Ｏ，ＮＨ，ＣＯＮＨ，ＳＯ₂ＮＨまたは
これらを介在してもよい二価の鎖状低級炭化水素基を、
Ｂは【化１】を示す〕の基を３位に有するセフェム化合物又はその
塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌作用を有す
る新規セフェム化合物またはその塩に関する。本発明の
セフェム化合物またはその塩は抗菌剤として用いられ
る。

【０００２】

【従来の技術】近年セフェム核の３位複素環チオメチル
基の複素環の置換基に

【化７】（Ｒは水素原子またはＣ_1-4アルキルを示す）を有する
セフェム化合物が緑膿菌に対して強い抗菌活性を有する
として、特開昭63-185985号公報、特開平2-256683号等
で報告されている。しかしながら、特開昭63-185985号
公報においてはセフェム核の３位置換基として

【化８】を有するセフェム化合物が具体的に合成されているにす
ぎず、本文中に開示されている

【化９】（式中、Ｍは酸素原子または基ＮＲ³を表し、該Ｒ³は水
素原子またはＣ_1-4アルキル基を示す）で表わされる基
を３位置換基に有する化合物は全く合成されておらずそ
の薬効も確認されていない。そして、特開平2-256683号
公報においてはセフェム核の３位複素環チオメチル基の
置換基に

【化１０】を有するセフェム化合物が開示されかつ具体的に合成さ
れているが、該置換基に

【化１１】（Ｒは前記と同じ）を有するセフェム化合物に関しては
開示も示唆も全くなされていない。また、特開昭63-188
685号公報においてはセフェム核の３位置換基として

【化１２】（Ａは低級アルキレンまたは低級アルケニレンをｎはＯ
または１を、Ｒ´は水素または低級アルキル基を、Ｒ´
´は水素またはヒドロキシ保護基を示す）を有する化合
物について開示、合成されているが、これらの化合物は
Ｓと

【化１３】との間に複素環を有していない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】現在多種のセフェム化
合物がすでに市販されている。しかしそれらの抗菌活性
はまだ十分に満足できるものでなく、グラム陽性菌なら
びにグラム陰性菌に対して幅広く優れた抗菌作用を有す
る化合物の出現が望まれている。特に難治性疾患の起炎
菌である緑膿菌に対して強い抗菌活性を有し、さらに良
好な血中持続性のを有する化合物の出現が望まれてい
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み、従来具体的に合成されたことがなく、またその
薬効について全く確認されたことのないセフェム核の３
位複素環チオメチル基の複素環の置換基にヒドロキシピ
リドニル基を有するセフェム化合物につき、鋭意研究を
重ねた結果、該置換基に従来用いられていなかった式

【化１４】（式中、Ｒ³は水素原子または置換されていてもよい低
級アルキル基を、Ｒ⁴およびＲ⁴’は水素原子、水酸基、
置換されていてもよい低級アルキル基、カルボキシル基
またはカルバモイル基を示す）で表わされる基を有する
セフェム化合物を初めて合成し、さらにこれら化合物が
予想外にも強い抗菌活性および良好な血中持続性を有す
ることを見いだし、これに基づいて本発明を完成した。
すなわち本発明は、（１）式（II） −ＣＨ₂−Ｓ−Ａ−Ｙ−Ｂ（II）〔式中、Ａはさらに置換基を有していてもよく隣接する
硫黄原子とは炭素原子で結合する二価の非イオン型芳香
族複素環基を、Ｙは結合手または硫黄原子，酸素原子，
ＮＨ，ＣＯＮＨ，ＳＯ₂ＮＨまたはこれらを介在しても
よい二価の鎖状低級炭化水素基を、Ｂは式

【０００５】

【化１５】（式中の記号は前記と同意義を示す）で表される基を示
す〕で表される置換基を３位に有するセフェム化合物
（以下“化合物（Ｉ）”と略称する）またはその塩、
（２）式（III）

【化１６】〔式中、ＱはＮ，ＣＨ，ＣＣｌまたはＣＦを、Ｒ¹は水
素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ²
はエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ａ、
ＹおよびＲ³は前記と同意義を示す〕で表されるセフェ
ム化合物またはその塩である前記（１）記載のセフェム
化合物（Ｉ）またはその塩、（３）式（IV）

【化１７】〔式中の記号は、前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩である前記（１）記載のセフェム化合物
（Ｉ）またはその塩、

【０００６】（４）芳香族複素環基が５員芳香族複素環
基である前記（１）ないし（３）記載のセフェム化合物
（Ｉ）またはその塩、（５）芳香族複素環基が窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を
１〜４個含む５または６員芳香族複素環の構成原子に置
換する水素原子を２個除いた基である前記（１）ないし
（３）記載のセフェム化合物（Ｉ）またはその塩、
（６）芳香族複素環基がチアゾール、イソチアゾール、
チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イソオキ
サゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾー
ル、チオフェン、フラン、ピラジンまたはトリアジンよ
り水素原子を２個除いた基である前記（１）ないし
（３）記載のセフェム化合物（Ｉ）またはその塩、
（７）Ｙが式−Ｓ−(ＣＨ₂)_n−，−(ＣＨ₂)_n−または−
(ＣＨ₂)_n−ＣＯＮＨ−（式中、ｎは０ないし３の整数を
示す）で表される基で、Ｒ³が水素原子またはアミノ
基、水酸基、カルバモイル基、ビニル基、シアノ基、カ
ルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモ
イル基もしくはモノまたはジ低級アルキルカルバモイル
基で置換されていてもよい低級アルキル基である前記
（２）記載のセフェム化合物またはその塩、（８）Ｙが
式−Ｓ−(ＣＨ₂)_n−，−(ＣＨ₂)_n−または−(ＣＨ₂)_n−
ＣＯＮＨ−（式中、ｎは前記と同意義を示す）で表わさ
れる基で、Ｒ⁴は水素原子またはアミノ基、水酸基、カ
ルバモイルオキシ基もしくはシアノ基で置換されていて
もよい低級アルキル基である前記（３）記載のセフェム
化合物またはその塩、（９）Ｒ⁴'が水素原子である前記
（１）記載の化合物、

【０００７】（１０）式

【化１８】〔式中、Ｑ¹はＮまたはＣＨを、Ｒ¹²は水素原子または
Ｃ_1-4アルコキシ基あるいはカルボキシル基で置換され
ていてもよいＣ_1-6アルキル基を、Ｒ²はエステル化され
ていてもよいカルボキシル基を、Ａ¹はチアゾール、イ
ソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾールまたはテ
トラゾールより水素原子を２個除いた基を、Ｙ¹は−Ｃ
Ｈ₂−，−ＣＨ₂ＣＨ₂−，−Ｓ−ＣＨ₂−または−ＮＨＣ
Ｏ−ＣＨ₂−を、Ｂ¹は式

【化１９】（式中、Ｒ³⁰、Ｒ⁴⁰およびＲ⁴⁰'は各々水素原子または
水酸基で置換されていてもよいＣ_1-4アルキル基を示
す）で表される基を示す〕で表されるセフェム化合物ま
たはその塩である前記（１）記載の化合物、（１１）Ｑ
¹がＮで、Ｒ¹²がカルボキシル基で置換されていてもよ
いＣ_1-4アルキル基で、Ａ¹が

【化２０】で、Ｒ³⁰が水素原子またはメチル基である前記（１０）
記載の化合物、（１２）式（VIII） −ＣＨ₂−Ｒ¹⁰ （VIII）〔式中、Ｒ¹⁰は水酸基、アシルオキシ基またはハロゲン
原子を示す〕で表される置換基を３位に有するセフェム
化合物またはその塩と式（Ｘ）ＨＳ−Ａ−Ｙ−Ｂ（Ｘ）〔式中の各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩とを反応させることを特徴とするセフェ
ム化合物（Ｉ）またはその塩の製造法および（１３）セ
フェム化合物（Ｉ）またはその塩を含有する抗菌組成物
などに関する。

【０００８】本発明の式（II）で表される置換基をセフ
ェム核の３位に有するセフェム化合物（Ｉ）またはその
塩はグラム陽性菌並びに緑膿菌を含むグラム陰性菌に対
し広範囲に優れた抗菌活性を示すと共に優れた血中持続
性を示す。上記式中、Ａは、−Ｙ−Ｂ（式中の記号は前
記と同意義を示す）以外にさらに置換基を有していても
よい二価の非イオン型芳香族複素環基を示し、隣接する
硫黄原子（Ｙで示されるものも含む）とは該複素環基を
構成する炭素原子で結合する。この様なＡで示される隣
接する硫黄原子とは炭素原子で結合する二価の非イオン
型芳香族複素環基としては、窒素原子、酸素原子、硫黄
原子等のヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素
環の構成原子に置換する水素原子を２個除いた二価の基
等であり、例えばチアゾール、イソチアゾール、チアジ
アゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピ
リミジン、ピリダジン、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チ
オフェン、フラン、ピラジン、トリアジン等より水素原
子を２個除いた二価の基が用いられる。

【０００９】これらの芳香族複素環基は、例えば低級ア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル等のＣ_1-6アルキル基等）、低級アルケニル
基（例、ビニル、ブテニル、プロペニル等のＣ_2-6アル
ケニル基等）、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルア
ミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルア
ミノ等のモノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ基等）、ア
ミジノ基、アシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル等のＣ_1-6アルカノイル基等）、カルバモイル
基、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル基（例、メ
チルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカル
バモイル等のモノまたはジＣ_1-6アルキル−カルバモイ
ル基等）、スルファモイル基、モノまたはジ低級アルキ
ルスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチ
ルスルファモイル、ジメチルスルファモイル基等のモノ
またはジＣ_1-6アルキルスルファモイル基等）、カルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル等のＣ_1-6アルコキシ
−カルボニル基等）、ヒドロキシル基、低級アルコキシ
基（例、メトキシ、エトキシ等のＣ_1-6アルコキシ基
等）、低級アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２
−ブテニルオキシ等のＣ_2-6アルケニルオキシ基等）、
メルカプト基、低級アルキルチオ基（例、メチルチオ、
エチルチオ等のＣ_1-6アルキルチオ基等）、スルホ基、
シアノ基、アジド基、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭
素等）などで置換されていてもよい。かかる置換基の数
は好ましくは１〜３であって、複数の置換基の場合はそ
れらは同一であっても異なっていてもよい。また、かか
る置換基は芳香族複素環基の炭素原子または窒素原子の
いずれに置換していてもよい。これらのうちＡとして
は、シアノ基またはメチル基で置換されていてもよい窒
素原子及び硫黄原子から選ばれる２ないし４個のヘテロ
原子を含む５員非イオン型芳香族複素環基が好ましく、
さらに

【化２１】で表される基が好ましい。

【００１０】上記式中、Ｙは結合手または硫黄原子，酸
素原子，ＮＨ，ＣＯＮＨ，ＳＯ₂ＮＨまたはこれらを介
在してもよい二価の鎖状低級炭化水素基を示す。かかる
二価の鎖状低級炭化水素基は、直鎖もしくは分枝状の炭
素数１〜６のアルキレンまたは炭素数２〜６のアルケニ
レン基等であり、ここで用いられるアルキレン基として
はたとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン等が、またアルケニレン基としては例えばビニ
レン、プロペニレン、ブテニレン等が用いられる。ま
た、介在とは硫黄原子，酸素原子，ＮＨ，ＣＯＮＨまた
はＳＯ₂ＮＨをアルキレン鎖またはアルケニレン鎖の両
端あるいは中間にたとえば１個存在することである。上
記ＣＯＮＨは、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−を、Ｓ
Ｏ₂ＮＨは−ＳＯ₂ＮＨ−または−ＮＨＳＯ₂−を意味す
る。これらのうちＹとしては、たとえば式−Ｓ−(Ｃ
Ｈ₂)_n−，−(ＣＨ₂)_n−または−(ＣＨ₂)_n−ＣＯＮＨ−
（式中、ｎは０ないし３の整数を示す）で表される基等
が好ましい。

【００１１】上記式中、Ｂは式

【化２２】（式中の記号は前記と同意義）で表される基を示す。こ
こにおいて、Ｒ³は水素原子または置換されていてもよ
い低級アルキル基を、Ｒ⁴およびＲ⁴’は各々水素原子、
水酸基、置換されていてもよい低級アルキル、カルボキ
シル基またはカルバモイル基を示す。Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ
⁴’が置換されていてもよい低級アルキル基である場
合、ここで用いられる「置換基」としては、例えば低級
アルケニル基（例、ビニル、ブテニル、プロペニル等の
Ｃ_2-6アルケニル基等）、アミノ基、モノまたはジ低級
アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ等のモノまたはジＣ_1-6アルキルアミノ
基等）、アミジノ基、アシル基（例、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル等のＣ_1-6アルカノイル基等）、カル
バモイル基、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル基
（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメ
チルカルバモイル等のモノまたはジＣ_1-6アルキル−カ
ルバモイル基等）、スルファモイル基、モノまたはジ低
級アルキルスルファモイル基（例、メチルスルファモイ
ル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル等
のモノまたはジＣ_1-6アルキルスルファモイル基等）、
カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ_1-6アル
コキシ−カルボニル基等）、ヒドロキシル基、低級アル
コキシ基（例、メトキシ、エトキシ等のＣ_1-6アルコキ
シ基等）、低級アルケニルオキシ基（例、アリルオキ
シ、２−ブテニルオキシ等のＣ_2-6アルケニルオキシ基
等）、カルバモイルオキシ基、モノまたはジ低級アルキ
ルカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカ
ルバモイル、ジメチルカルバモイル等のモノまたはジＣ
_1-6アルキル−カルバモイル基等）、メルカプト基、低
級アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ等のＣ
_1-6アルキルチオ基等）、スルホ基、シアノ基、アジド
基、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素等）などが用い
られる。かかる置換基の数は好ましくは１ないし３であ
って、複数の置換基の場合はそれらは同一であっても異
なっていてもよい。これらのうちＲ³としてはたとえば
水素原子またはアミノ基、水酸基、カルバモイル基、ビ
ニル基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル等のＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基等）、カルバ
モイル基もしくはモノまたはジ低級アルキルカルバモイ
ル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、
ジメチルカルバモイル等のモノまたはジＣ_1-6アルキル
−カルバモイル基等）で１または２個置換されていても
よい低級アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ｔ−
ブチル等のＣ_1-6アルキル基等）等が好ましい。Ｒ⁴およ
びＲ⁴’としてはたとえば水素原子またはアミノ基、水
酸基、カルバモイル基もしくはシアノ基で１または２個
置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル等のＣ_1-6アルキル基等）が好ましい。

【００１２】本発明の式（II）で表される置換基を３位
に有するセフェム化合物またはその塩は７位アミノ基に
アシル基を有している場合に優れた効果を有しており、
この様なアシル基としてはたとえば従来から知られてい
るペニシリン誘導体の６位のアミノ基に置換しているア
シル基や、セフェム誘導体の７位アミノ基に置換してい
るアシル基等であればどのようなものでもよい。アシル
基の好ましい例は、式（Ｖ）

【化２３】〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される基、式
（VI）

【化２４】〔式中、Ｒ⁵は低級アルキル基を、Ｒ⁶は水素原子または
水酸基を示す〕で表される基、または式（VII）

【００１３】

【化２５】〔式中、Ｚは水素原子、ハロゲンまたは水酸基を示す〕
で表される基等である。これらのうち特に（Ｖ）基等が
好ましい。すなわち、化合物（Ｉ）またはその塩として
は、式（III）

【化２６】または式（IV）

【化２７】（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される化合
物またはその塩等が好ましい。

【００１４】上記式中、Ｒ¹は、水素原子または置換さ
れていてもよい炭化水素基を示す。Ｒ¹で示される炭化
水素基としては、たとえば低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、シクロアルキル、アラルキル、ア
リール基などが用いられる。この様な低級アルキル基
は、直鎖状または分枝状の好ましくは炭素数１から６の
アルキル基等であり、たとえばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
などが用いられる。低級アルケニル基は、直鎖状または
分枝状の好ましくは炭素数２から６のアルケニル基等で
あり、たとえばアリル、プロペニル、ブテニル、ペンテ
ニルなどが用いられる。低級アルキニル基は、直鎖状ま
たは分枝状の好ましくは炭素数２から６のアルキニル基
であり、たとえばプロピニル、ブチニル、ペンチニルな
どが用いられる。シクロアルキル基は好ましくは炭素数
３から６のシクロアルキル基等であり、たとえばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロぺンチル、シクロヘキ
シルなどが用いられる。アラルキル基は好ましくは炭素
数７から１０のアラルキル基等であり、たとえばベンジ
ル基などが用いられる。アリール基は炭素数６から１０
のアリール基等であり、たとえばフェニル基などが用い
られる。Ｒ¹ で示される炭化水素基は、たとえばカルボ
キシル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルな
どの炭素数１から６のアルコキシ−カルボニル基；カル
バモイル基；メチルチオ、エチルチオなどの炭素数１か
ら６のアルキルチオ基；スルファモイル基；アミノ基；
水酸基；シアノ基；カルバモイルオキシ基；フッ素、塩
素などのハロゲンなどの置換基で１ないし３個置換され
ていてもよい。これらのうちＲ¹としては、水素原子、
低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ
_1-6アルキル基等）、フッ素またはカルボキシル基で１
または２個置換された低級アルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル等のＣ_1-6アルキル基等）が好ましい。

【００１５】上記式中、ＱはＮ，ＣＨ，ＣＣｌまたはＣ
Ｆを、Ｒ⁵は低級アルキル基（例、メチル、エチル、プ
ロピル等のＣ_1-6アルキル基等）を、Ｒ⁶は水素原子また
は水酸基を、Ｚは水素原子、ハロゲン（例、フッ素、塩
素、臭素等）または水酸基をそれぞれ示す。上記式中、
Ｒ²はエステル化されていてもよいカルボキシル基（−
ＣＯＯＲ、Ｒは水素原子またはエステル残基）を示し、
カルボキシル基のエステル残基（Ｒ）としては、例えば
式

【化２８】〔式中、Ｒ⁷は水素原子，アルキル基，シクロアルキル
基又はシクロアルキルアルキル基を、Ｒ⁸ は水素原子，
アルキル基，シクロアルキル基，アルコキシ基，シクロ
アルキルオキシ基，シクロアルキルアルキル基，アルケ
ニルオキシ基またはフェニル基を示す〕で表わされる
基，フタリジル基，（２−オキソ−５−メチル−１,３
−ジオキソール−４−イル）メチル基，アルコキシアル
キル基，アルキルチオアルキル基，第三級ブチル基，
２,２,２−トリクロロエチル基，ベンジル基，ｐ−メト
キシベンジル基，ｐ−ニトロベンジル基，ベンズヒドリ
ル基，トリチル基，トリメチルシリル基，アリル基等が
用いられる。ここにおいて、アルキル基，並びにシクロ
アルキルアルキル、アルコキシアルキル基及びアルキル
チオアルキル基におけるアルキル基としては、例えば炭
素数１から６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基（例、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，
２，２−ジメチルプロピル等）等、シクロアルキル基お
よびシクロアルキルオキシ基あるいはシクロアルキルア
ルキル基のシクロアルキル基としては例えば炭素数３か
ら７のシクロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロ
ブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプ
チル等）等が用いられる。アルコキシ基，並びにアルコ
キシアルキル基におけるアルコキシ基としては、例えば
炭素数１から１０の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ基
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキ
シ，ブトキシ，ヘキシルオキシ，デシルオキシ等）等が
用いられる。またアルケニルオキシ基としては、例えば
炭素数２から７の直鎖または分枝状のアルケニルオキシ
基（例、アリルオキシ等）等が用いられる。特に好まし
いエステル残基としては、経口投与に適した生物学的に
不安定なエステル誘導体を与える基が用いられ、例えば
アセトキシメチル基，１−アセトキシエチル基，１−ア
セトキシプロピル基，ピバロイルオキシメチル基，１−
イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル基，１−シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル基，フタリ
ジル基，（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）メチル基等が好都合に用いられる。

【００１６】本発明の化合物（I）またはその塩のう
ち、式

【化２９】〔式中、Ｑ¹はＮまたはＣＨを、Ｒ¹²は水素原子または
Ｃ_1-4アルコキシ基またはカルボキシル基で置換されて
いてもよいＣ_1-6アルキル基を、Ｒ²はエステル化されて
いてもよいカルボキシル基を、Ａ¹はチアゾール、イソ
チアゾール、チアジアゾール、トリアゾールまたはテト
ラゾールより水素原子を２個除いた基を、Ｙ¹は−ＣＨ₂
−，−ＣＨ₂ＣＨ₂−，−Ｓ−ＣＨ₂−または−ＮＨＣＯ
−ＣＨ₂−を、Ｂ¹は式

【化３０】（式中、Ｒ³⁰、Ｒ⁴⁰およびＲ⁴⁰'は各々水素原子または
水酸基で置換されていてもよいＣ_1-4アルキル基を示
す）で表される基を示す〕で表されるセフェム化合物ま
たはその塩が好ましい。とりわけ、Ｑ¹がＮで、Ｒ¹²が
カルボキシル基で置換されていてもよいＣ_1-4アルキル
基で、Ａ¹が

【化３１】で、Ｒ³⁰が水素原子またはメチル基である場合が好まし
い。

【００１７】本発明の目的化合物（Ｉ）の塩としては薬
学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられる。無機
塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、
カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグ
ネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミ
ニウム塩、アンモニウム塩などが用いられる。有機塩基
との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレン
ジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好適
な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な
例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フ
マール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、
コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられ
る。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば
アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いら
れ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばア
スパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
これらの塩のうち塩基との塩（すなわち無機塩基との
塩，有機塩基との塩，塩基性アミノ酸との塩）は化合物
（Ｉ）のセフェム核４位のカルボキシル基と、または７
位アシル基（たとえばＲ¹等），Ａ，Ｂにカルボキシル
基等の酸性基が存在する場合に形成しうる塩を意味し、
酸との塩（すなわち無機酸との塩，有機酸との塩，酸性
アミノ酸との塩）は化合物（Ｉ）の７位アシル基たとえ
ばＲ¹ 等），Ａ，Ｂにアミノ基等の塩基性基が存在する
場合に形成しうる塩を意味する。化合物（Ｉ）またはそ
の塩は、臨床分離株菌を含むグラム陽性及びグラム陰性
細菌に対して優れた抗菌活性を示す価値ある抗生物質で
あり、人及び家畜の医薬として利用され、種々の細菌に
よって引起される感染を治療及び予防する抗菌剤として
安全に使用される。また、化合物（Ｉ）またはその塩
は、毒性、副作用が極めて低く、投与後の血中濃度が長
時間高濃度で保持される（優れた持続性を有してい
る）。

【００１８】本発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩
は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、
注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与
することができる。薬学的に許容される担体としては、
製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が
用いられ、固形製剤において賦形剤、滑沢剤、結合剤、
崩壊剤；液状製剤において溶剤、溶解補助剤、懸濁化
剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが適宜配合され
る。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘
味剤などの製剤添加物を常法に従って用いることもでき
る。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ
−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水
ケイ酸などが用いられる。滑沢剤の好適な例としては、
例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、タルク、コロイドシリカなどが用いられる。結合
剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、
Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドンなどが用いられる。崩壊剤の好適な
例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロス
カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナ
トリウムなどが用いられる。溶剤の好適な例としては、
例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、
マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが用いられ
る。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトー
ル、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタ
ン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナト
リウム、クエン酸ナトリウムなどが用いられる。懸濁化
剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノー
ルアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプ
ロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベ
ンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界
面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メ
チルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
などの親水性高分子などが用いられる。等張化剤の好適
な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ
−マンニトールなどが用いられる。緩衝剤の好適な例と
しては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩
などの緩衝液などが用いられる。無痛化剤の好適な例と
しては、例えばベンジルアルコールなどが用いられる。
防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸
エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、
フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸など
が用いられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜
硫酸塩、アスコルビン酸などが用いられる。さらに、製
剤に他の活性成分（例えばβ−ラクタム系抗生物質）を
混合してより広いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とす
ることもできる。

【００１９】化合物（Ｉ）またはその塩は、細菌感染症
治療剤として、例えば人や他の哺乳動物の呼吸器感染
症、尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染
症、産婦人科感染症、耳鼻科感染症、外科感染症等の治
療及び予防に用いることができる。化合物（Ｉ）または
その塩の１日投与量は、患者の状態や体重、投与の方法
等により異なるが、非経口投与では、成人体重１kg当り
活性成分（化合物（Ｉ）またはその塩）として約０.５
から８０mg、好ましくは約２から４０mgであり、毎日１
または２回に分けて静脈または筋肉内注射により投与す
るのが適当である。又経口での投与量は、１日当り１ま
たは２回にわけて成人の体重１kg当り活性成分（化合物
（Ｉ）またはその塩）約１から１００mg好ましくは約
２.５から５０ｍｇが適当である。化合物（Ｉ）または
その塩はたとえば下記に示す製造法１〜３の方法等で製
造することもできる。

【００２０】製造法１化合物（Ｉ）またはその塩は、式（VIII） −ＣＨ₂−Ｒ¹⁰ （VIII）〔式中、Ｒ¹⁰は水酸基，アシルオキシ基またはハロゲン
を示す〕で表される置換基を３位に有するセフェム化合
物（以下、化合物（IX）と略称する）またはその塩と式
（Ｘ）ＨＳ−Ａ−Ｙ−Ｂ（Ｘ）〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物
またはその塩とを反応させることにより製造される。化
合物（IX）, 化合物（Ｘ）またはそれらの塩において、
アミノ基，ヒドロキシル基又はカルボキシル基等の反応
性基が含まれる場合には、これらの基は下記する保護基
によって常法に従って保護されたものでもよく、反応後
必要により常法により保護基を除去することができる。

【００２１】化合物（IX）の塩としては、例えば反応を
促進するかあるいは反応で生成する酸を中和するかある
いは原料を溶解しやすくするような塩基との塩等が用い
られる。このような塩基としては例えばトリエチルアミ
ン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン等
の三級アミン、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム
等の炭酸水素アルカリ金属等が用いられる。またこれら
の塩基は上記した目的で化合物（IX）と共に反応混合物
中に添加してもよく、その添加量は通常、化合物（IX）
に対して約１から５倍モル量が好ましい。化合物（Ｘ）
の塩としては例えば塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，硝
酸塩，リン酸塩等の無機酸付加塩、例えばギ酸塩，酢酸
塩，トリフルオロ酢酸塩，メタンスルホン酸塩，ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩等の有機酸付加塩、例えばトリエチ
ルアミン塩，トリブチルアミン塩等の有機塩基付加塩、
例えばナトリウム塩，カリウム塩等の無機塩基付加塩等
が用いられる。

【００２２】（１）：Ｒ¹⁰が水酸基の場合本反応において化合物（Ｘ）またはその塩は化合物（I
X）またはその塩１モルに対して約１から１０モル、好
ましくは約１から５モル用いる。本反応は通常反応に悪
影響のない有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のな
い有機溶媒としては、例えばホルムアミド，ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジク
ロロメタン，クロロホルム，１,２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル，テトラヒ
ドロフラン，ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチル，
酢酸エチル，酢酸イソブチル，プロピオン酸メチル等の
エステル類、アセトニトリル，プロピオニトリル等のニ
トリル類、ニトロメタン，ニトロエタン等のニトロ化合
物類、アセトン，メチルエチルケトン等のケトン類、ベ
ンゼン，トルエン等の芳香族炭化水素類等が用いられ、
これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いて
もよい。とりわけ、例えばジクロロメタン，テトラヒド
ロフラン，アセトニトリル，ホルムアミド，ジメチルホ
ルムアミド等、またはジメチルホルムアミドとアセトニ
トリルの混合溶媒，ジクロロメタンとアセトニトリルの
混合溶媒，ジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合
溶媒等が好ましい。

【００２３】本反応を促進させるために、例えば特開昭
５８−１２４７９３に記載されている環状リン化合物、
あるいは亜リン酸エステル等を用いることができ、具体
的には例えば式（XI）：

【化３２】〔式中、Ｒ¹¹はフェニル基または低級アルコキシ基を示
す〕で表わされる環状リン化合物等が本反応を促進させ
るために用いられてもよい。一般式（XI）中、Ｒ¹¹で示
される低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ，エ
トキシ，プロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ等の炭素
数１から４のアルコキシ基が用いられる。環状リン化合
物（XI）のうち、例えばメチルｏ−フェニレンホスフェ
ート，エチルｏ−フェニレンホスフェート，２−フェニ
ル−２−オキソ−１,３,２−ベンゾジオキサホスホール
等が好ましい。化合物（XI）は、化合物（IX）またはそ
の塩１モルに対し約１から１０モル、好ましくは約１か
ら６モル用いる。反応に化合物（XI）を用いる場合、例
えば化合物（IX）またはその塩と化合物（Ｘ）またはそ
の塩と化合物（XI）とを上記した有機溶媒中で反応させ
るとよい。具体的には、化合物（IX）またはその塩と化
合物（Ｘ）またはその塩を有機溶媒中で混合し、次いで
化合物（XI）またはその有機溶媒溶液を添加するか、あ
るいは化合物（Ｘ）またはその塩と化合物（XI）を有機
溶媒中で混合し、次いで化合物（IX）またはその塩また
はそれらの有機溶媒溶液を添加する等により本反応を達
成してもよい。反応の温度は、原料化合物（IX）または
その塩，化合物（Ｘ）またはその塩，環状リン化合物
（XI），有機溶媒，塩基等の量，種類等によって異なる
が、通常約−８０から６０℃である。反応時間は１分か
ら２４時間程度である。

【００２４】（２）：Ｒ¹⁰がアシルオキシ基の場合アシルオキシ基としては、例えばアセトキシ基，アセト
アセトキシ基，ジクロロアセトキシ基等のハロゲン、フ
ェニル、Ｃ_1-6アルカノイル等で置換されていてもよい
Ｃ_1-6アルカノイルオキシ基等が用いられる。本反応に
おいて、化合物（Ｘ）またはその塩は化合物（IX）また
はその塩１モルに対して通常約１から５モル、好ましく
は約１から３モル用いる。反応は通常水、もしくは水と
混合しうる有機溶媒と水との混合溶媒、または反応に悪
影響のない有機溶媒中で行なわれる。水、もしくは水と
混合しうる有機溶媒（例えばアセトン等のケトン類，メ
タノール，エタノール等のアルコール類，アセトニトリ
ル等のニトリル類等）と水との混合溶媒中で反応を行な
う場合は、ｐＨ２から８、好ましくは中性付近すなわち
ｐＨ５から８で行なうのが有利である。反応は約１０か
ら１００℃、好ましくは約３０から８０℃の温度範囲で
行なわれる。反応時間は反応温度によって異なるが通常
１０分から７０時間である。一方、有機溶媒中で反応を
行なう場合は、反応を促進させるために酸，酸の付加
物，または水とハロゲン化燐化合物の存在下に反応を行
なってもよい。好ましい酸としてたとえば三弗化硼素，
メタンスルホン酸等、好ましい酸の付加物としてたとえ
ば三弗化硼素・ジエチルエーテル錯塩等、および好まし
いハロゲン化燐化合物として四塩化ジホスホリル，ジク
ロルリン酸等が用いられる。好ましい有機溶媒はたとえ
ば前記のＲ¹⁰＝水酸基の場合の反応で記載したエーテル
類，ハロゲン化炭化水素類，ケトン類，ニトリル類等で
ある。反応は−４０から１００℃、好ましくは−２０か
ら８０℃の温度範囲で行なわれる。反応時間は反応温度
によって異なるが１０分から７０時間である。

【００２５】（３）：Ｒ¹⁰がハロゲンの場合本反応は溶媒中で行うのがよく、好ましい溶媒は前記の
Ｒ¹⁰＝水酸基の場合の反応で記載したエーテル類，エス
テル類，ハロゲン化炭化水素類，芳香族炭化水素類，ア
ミド類，ケトン類，ニトリル類の他、水やメタノール，
エタノール，プロパノール等のアルコール類等である。
化合物（Ｘ）またはその塩は化合物（IX）またはその塩
１モルに対して通常約１から５モル、好ましくは約１か
ら３モル用いる。反応は約−１０から１００℃、好まし
くは約２０から６０℃の温度範囲で行なわれる。反応時
間は通常３０分から１５時間程度、好ましくは１から５
時間程度である。反応を促進するため脱ハロゲン化水素
剤の存在下に反応を行うこともできる。このような脱ハ
ロゲン化水素剤としては例えば炭酸ナトリウム，炭酸カ
リウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等の無
機塩基、たとえばトリエチルアミン，トリプロピルアミ
ン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，
シクロヘキシルジメチルアミン，Ｎ,Ｎ−ジメチルアニ
リン，Ｎ−メチルピペリジン，Ｎ−メチルピロリジン，
Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン、例えばピリジ
ン，ピコリン，ルチジン，コリジン等のピリジン類，例
えばプロピレンオキシド，エピクロルヒドリン等のアル
キレンオキシド等が用いられる。また化合物（Ｘ）また
はその塩自身を脱ハロゲン化水素剤として働かせてもよ
い。この場合には化合物（Ｘ）は化合物（IX）またはそ
の塩１モルに対して２モル以上使用する。Ｒ¹⁰で示され
るハロゲンは塩素，臭素，ヨウ素等であるが、好ましく
はヨウ素である。Ｒ¹⁰がハロゲンである化合物（IX）ま
たはその塩は例えば特開昭５８−５７３９０に記載の方
法またはそれに準ずる方法等を用いて容易に製造でき
る。また、化合物（Ｘ）は、例えば、式ＨＳ−Ａ−Ｐで
表される化合物および式Ｑ'−Ｂで表される化合物（式
中、ＰおよびＱ'は互いに反応してＹを形成する基を、
Ｙ，ＡおよびＢは前記と同意義を示す）を等モルで、ホ
ルムアミド、ジメチルホルムアミド等のアミド類等の溶
媒中で反応させることによって製造できる。反応温度は
約−１０から１００℃、反応時間は通常３０分から１５
時間程度である。さらに化合物（Ｘ）は、例えば、「ケ
ミストリー・オブ・ヘテロサイクリック・コンパウンズ
“Chemistry of Hetrocyclic Compounds”」（ジョン・
ウイリー＆サンズ“John Wiley & Sons”）または「アド
バンス・イン・ヘテロサイクリック・ケミストリー“Ad
v. Hetrocycl. Chem.”」（アカデミック・プレス“Aca
dmic Press”）等に記載された方法に基づいても容易に
製造できる。また、化合物（Ｘ）は後記する参考例に記
載された方法またはその類似の方法によっても製造でき
る。

【００２６】製造法２また、７位にアシルアミノ基を有する化合物（Ｉ）また
はその塩は、７位にアミノ基を有する化合物（Ｉ）また
はその塩を通常のセフェム誘導体の製造に用いられるア
シル化反応に付すことによっても製造できる。使用する
アシル化剤も通常のセフェム誘導体の製造に用いられる
アシル化剤等が好適に使用され得る。例えば、化合物
（Ｉ）またはその塩とりわけ化合物（III）、（IV）ま
たはその塩は、式（XII）

【化３３】〔式中の記号は上記と同意義を示す〕で表わされる化合
物またはその塩と、式（XIII）：

【化３４】〔式中、Ｒ⁹は保護されていてもよいアミノ基を、Ｑ，
Ｒ¹は前記と同意義を示す〕で表わされる化合物または
その塩もしくはそのカルボキシル基における反応性誘導
体とを反応させ、さらに必要に応じて保護基を除去する
ことによって製造することができる。

【００２７】式（XII）および（XIII）において、Ｒ
¹ ，Ａ，Ｂで示される置換分中にアミノ基、ヒドロキシ
ル基、カルボキシル基等が存在する場合、これらは保護
基で保護されていることが好ましい。このアミノ基の保
護基（Ｒ⁹に用いられる保護基も含む）としては、例え
ばβ−ラクタムおよびペプチドの分野で使用されるもの
が適宜に採用されうるが、なかでもたとえばホルミル，
クロロアセチル，第三級ブトキシカルボニル，ベンジル
オキシカルボニル，ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル，ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル，２−トリ
メチルシリルエトキシカルボニル，２,２,２−トリクロ
ロエトキシカルボニル，トリチル等が好ましい。また、
ヒドロキシル基の存在する場合、このヒドロキシル基は
保護されていることが好ましく、このヒドロキシル基の
保護基としては、例えばクロロアセチル，ベンジル，ｐ
−ニトロベンジル，メチルチオメチル，メトキシメチ
ル，トリメチルシリル，第三級ブチルジメチルシリル，
２−テトラヒドロピラニル，４−メトキシ−４−テトラ
ヒドロピラニル等が用いられる。さらにカルボキシル基
が存在する場合、このカルボキシル基は保護されている
ことが好ましく、このカルボキシル基の保護基としては
ベンジル，ベンツヒドリル，トリチル，ｐ−メトキシベ
ンジル，ｐ−ニトロベンジル，第三級ブチル等が用いら
れる。化合物（XII）の塩としては、例えば前記化合物
（IX）の塩の場合と同様な塩基との塩等が用いられ、ま
たそれらの塩基は化合物（XII）と共に添加してよく、
その塩基の添加量は通常化合物（XII）に対して約１か
ら１０倍モル、好ましくは約１から５倍モルである。化
合物（XIII）の塩としては、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩；トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレン
ジアミンなどの有機塩基との塩が用いられる。

【００２８】化合物（XIII）のカルボキシル基における
反応性誘導体としては、例えば常法に従って製造するこ
とができる酸ハライド，酸無水物，活性アミド，活性エ
ステル，活性チオエステル等が用いられ、このような反
応性誘導体を具体的に述べると次のとおりである。１）酸ハライド：例えば酸クロリド，酸ブロミド等が用
いられる。２）酸無水物：例えばモノ低級アルキル炭酸混合無水物
等が用いられる。３）活性アミド：例えばピラゾール，イミダゾール，４
−置換イミダゾール，ジメチルピラゾール，ベンゾトリ
アゾール等とのアミドが用いられる。４）活性エステル：例えばメトキシメチルエステル，ベ
ンゾトリアゾールエステル，４−ニトロフェニルエステ
ル，２，４−ジニトロフェニルエステル，トリクロロフ
ェニルエステル，ペンタクロロフェニルエステル等のエ
ステルのほか、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドン，
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド，Ｎ−ヒドロキシフタル
イミド等とのエステル等が用いられる。５）活性チオエステル：例えば２−ピリジルチオール，
２−ベンゾチアゾリルチオールなどの複素環チオール等
とのチオエステル等が用いられる。

【００２９】本反応では化合物（XIII）またはその塩も
しくはそのカルボキシル基における反応性誘導体は化合
物（XII）またはその塩１モルに対して１モル以上、好
ましくは約１から４モル用いる。本反応は通常溶媒中で
行なわれる。溶媒としては、例えば水、アセトン等のケ
トン類、テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル
類、アセトニトリル等のニトリル類、ジクロロメタン，
クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化
炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルホル
ムアミド，ジメチルアセトアミド等のアミド類等が用い
られ、これらは一種のみで、又は二種以上適当な割合で
混合して用いてもよい。化合物（XIII）を遊離のまま、
またはその塩で使用する場合には、縮合剤の存在下に反
応を行なうのが好ましい。縮合剤としては，例えばＮ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド，Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド，Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘ
キシル）カルボジイミド，Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド等が用いられ
る。また、例えば炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸
水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金
属、例えばトリエチルアミン，トリブチルアミン，Ｎ−
メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン等の三級アミン，例えばピリジン，ピコ
リン，ルチジン，コリジン等のピリジン類等の塩基の存
在下に反応を行なうこともできる。これらの塩基は反応
を促進するかあるいは反応で生成する酸を中和するかあ
るいは原料を溶解しやすくするような効果があり、通常
化合物（XII）またはその塩に対して約０.０１から１０
倍モル、好ましくは約０.１から５倍モル用いられる。
反応温度はとくに限定されないが、通常約−３０から５
０℃で行なわれることが多い。反応時間は数分から数十
時間程度（例えば５分から３０時間）である。

【００３０】製造法３さらに化合物（III）または（IV）においてＱがＣＨを
示す化合物またはその塩は、式（XIV）

【化３５】〔式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ａ，Ｂ，Ｙは前記と同意義を、Ｘ
はハロゲンを示す〕で表される化合物またはその塩とチ
オ尿素とを反応させることによって製造することができ
る。化合物（XIV）における基Ｘは例えば塩素、臭素、
ヨウ素などのハロゲンを示す。化合物（XIV）の塩とし
ては製造法１の項で記載した化合物（IX）の塩（無機塩
基塩、アンモニウム塩、有機塩基塩など）がここでも用
いられる。本反応は通常溶媒中で行われる。溶媒として
は、前記のエーテル類、アルコール類、アミド類などが
用いられる。チオ尿素は化合物（XIV）またはその塩に
対して通常約１から５モル、好ましくは約１から３モル
用いる。反応は約０から１００℃、好ましくは約２０か
ら６０℃の温度範囲で行われる。反応時間は通常３０分
から１５時間程度、好ましくは１から５時間程度であ
る。

【００３１】原料化合物（XIV）またはその塩は、式（X
V）

【化３６】〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物
またはその塩もしくは反応性誘導体と前記の化合物（XI
I）またはその塩を、製造法２で述べたアシル化方法に
したがって反応させることにより容易に製造することが
できる。またその他の原料化合物（XII）、（XIII)およ
び（XV）で表される化合物またはその反応性誘導体はそ
れ自体公知の方法（例えば特開昭53-34795、特開昭53-3
4794、特開昭52-125190、特開昭54-76591、特開昭57-20
9292、特開昭５２−１０２２９３、特公昭５８−２２０
３９、特開昭62-273945等）またはそれに準ずる方法
によって容易に製造できる。上記の製造法１〜３によっ
て得られる反応生成物は公知の手段、例えば溶媒抽出，
液性変換，転溶，塩析，晶出，再結晶，クロマトグラフ
ィー等によって単離精製することができる。また反応生
成物中に保護基が含まれている場合には、必要ならばそ
の保護基を通常の方法により除去することによって化合
物（Ｉ）またはその塩が得られる。β−ラクタム，ペプ
チド合成の分野でアミノ，ヒドロキシルまたはカルボキ
シルの保護基は十分研究され、保護の方法及び脱保護の
方法は確立されている。たとえば該保護基を除去する方
法としては、酸による方法，塩基による方法，ヒドラジ
ンによる方法，還元による方法，Ｎ−メチルジチオカル
バミン酸ナトリウムによる方法等の公知の手段を適宜選
択して用いることができる。

【００３２】また、得られる化合物が遊離酸または遊離
塩基である場合には、常法に従って対応する薬理学的に
受容される塩またはエステルへ変換してもよく、得られ
る化合物が塩またはエステルである場合は常法に従って
対応する遊離酸または遊離塩基へ変換してもよい。これ
らの変換は、上記保護基の除去前あるいは除去後に行う
ことができる。上記製造法１〜３において、化合物
（Ｉ）またはその塩（シン〔Ｚ〕−体）がそのアンチ
〔Ｅ〕−異性体との混合物として得られる場合がある。
混合物から所望のシン異性体（即ち化合物（Ｉ）または
その塩）を分離するには自体公知の方法またはそれに準
ずる方法が適用される。それらの方法としては例えば溶
解性，結晶性などの差を利用した分別法，クロマトグラ
フィーによる分離法等が用いられる。

【００３３】

【実施例】以下に参考例，実施例で本発明をさらに詳し
く説明する。しかしこれらは単なる例であって本発明を
何ら限定するものではない。以下の参考例、実施例のカ
ラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（薄層ク
ロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ
観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merc
k）社製の６０Ｆ₂₅₄を、展開溶媒としてはカラムクロマ
トグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出
法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは
同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０〜２３０メ
ッシュ）を用いた。セファデックスＬＨ−２０はファル
マシア・ファイン・ケミカルズ社（Pharmacia Fine Che
micals）製である。アンバーライトＸＡＤ−II樹脂はロ
ーム・アンド・ハース社（Rohm & Hass Co.）製であ
る。ＨＰ−２０およびＳＰ−２０７樹脂は三菱化成製で
ある。LiCroprep RP-18はメルク社製である。ＮＭＲス
ペクトルは内部または外部基準としてテトラメチルシラ
ンまたは３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−２，
２，３，３−ｄ₄ナトリウム塩を用いてGemini２００
（２００ＭＨｚ）型スペクトロメーターで測定し、全δ
値をppmで示した。混合溶媒において（）内に示した
数値は各溶媒の容量混合比である。混合溶媒における％
は容量パーセントを示す。参考例、実施例中の記号は次
のような意味を有する。また、「室温」とは通常１５℃
〜３０℃程度をさすが、参考例、実施例中の「室温」は
２０〜２５℃である。 s ：シングレット brs ：ブロードシングレット brd ：ブロードダブレット d ：ダブレット t ：トリプレット q ：クワルテツトＡＢq ：ＡＢ型クワルテツト dd ：ダブルダブレット m ：マルチプレット br. ：幅広い J ：カップリング定数 ml ：ミリリーターＣＤＣl₃：重クロロホルムＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドＨz ：ヘルツＤ₂Ｏ：重水ＣＦＵ：コロニーフォーミングユニット g ：グラム mg ：ミリグラム μg ：マイクログラム

【００３４】参考例１１,５−ビス（ジフェニルメトキシ）−２−フタルイミ
ドメチル−４−ピリドン（３.７７ｇ）をエタノール
（４５ml）に懸濁し、ヒドラジン水和物（０.２３ml）
を加え、１.５時間加熱還流した。冷後不溶物をろ去
し、ろ液を濃縮後残留物にクロロホルム（３５ml）を加
え、不溶物をろ去し、ろ液を濃縮乾固した。残留物をエ
タノール（２０ml）に溶解後、水（２ml）を加えた。氷
冷下トリエチルアミン（０.３７ml）と二硫化炭素（０.
３４ml）を加え、室温で２時間撹拌した。次いでヨウ化
メチル（０.３５ml）を加え、室温で３０分間撹拌後、
析出した結晶をろ取すると１,５−ビス（ジフェニルメ
トキシ）−２−メチルチオチオカルボニルアミノメチル
−４−ピリドンが１.２６ｇ得られた。融点１７６〜１７８℃ ＩＲ（ＫＢr）：1620, 1575 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.59(3H,s),4.66(2H,d,J=
5Hz),5.84(1H,s),6.13(1H,s),6.70(1H,s),7.2~7.4(20H,
m),9.73(1H,brs)

【００３５】参考例２参考例１で得られた化合物（１.０ｇ）を水（４０ml）
に懸濁し、アジ化ナトリウム（０.３７ｇ）およびエタ
ノール（２０ml）を加えて１夜加熱還流した。不溶物を
ろ去し、ろ液を酢酸エチルで洗浄後、りん酸でpＨ３に
調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液アセトニト
リル−メタノール９：１）で精製すると１−〔（１−ジ
フェニルメトキシ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２
−イル）メチル〕−５−メルカプト−１Ｈ−テトラゾー
ルが０.２３ｇ得られた。ＩＲ（ＫＢr）：1620, 1520 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：5.37(2H,s),6.46(1
H,s),6.70(1H,s),7.2~7.6(21H,m),8.07(1H,s)

【００３６】参考例３２,５−ジメルカプト−１,３,４−チアジアゾール（５
４９mg）をジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略称
する）（１１ml）に溶かし、氷冷下かき混ぜながらトリ
エチルアミン（１.５３ml）および２−クロロメチル−
１,５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−ピリドン
（１.８６ｇ）を加えた。反応液は同温で１時間撹拌
後、水（５０ml）で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル１２０ｇ；ジクロロメタン−メタノー
ル２０：１）で精製すると２−〔〔１,５−ビス（ジフ
ェニルメトキシ）−４−ピリドン−２−イル〕メチルチ
オ〕−５−メルカプト−１,３,４−チアジアゾールが７
８０mg得られた。ＩＲ（ＫＢr）：3034, 1609, 1558, 1527, 1492, 1450
cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：3.88(2H,s),6.03(1
H,s),6.32(1H,s),6.42(1H,s),7.10~7.70(20H,m),7.79(1
H,s)

【００３７】参考例４参考例３において２−クロロメチル−１,５−ビス（ジ
フェニルメトキシ）−４−ピリドンの代わりに２−クロ
ロメチル−１−メトキシ−５−（４−メトキシベンジル
オキシ）−４−ピリドンを用いて同様に反応すると２−
〔〔１−メトキシ−５−（４−メトキシベンジルオキ
シ）−４−ピリドン−２−イル〕メチルチオ〕−５−メ
ルカプト−１,３,４−チアジアゾールが得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．７６（３Ｈ，
ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），
４．９１（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．９
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ）

【００３８】参考例５参考例３において２，５−ジメルカプト−１,３,４−チ
アジアゾールの代わりに４−シアノ−３,５−ジメルカ
プトイソチアゾールジナトリウム塩を用いて同様に反
応すると４−シアノ−３−〔〔１,５−ビス（ジフェニ
ルメトキシ）−４−ピリドン−２−イル〕メチルチオ−
５−メルカプトイソチアゾールが得られた。ＩＲ（ＫＢr）：2200, 1608, 1556, 1321 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：3.97(2H,s),6.02(1
H,s),6.32(1H,s),6.39(1H,s),7.1-7.65(20H,m),7.73(1
H,s)

【００３９】参考例６２−ヒドロキシメチル−５−（４−メトキシベンジルオ
キシ）−４−ピロン（２.６２ｇ）をジクロロメタン
（４８ml）に溶かし、室温でかき混ぜながらｐ−トルエ
ンスルホン酸（１００mg）を加えた。混合物に３,４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２.２８ml）を滴下した後、
室温で３時間撹拌した。反応液を重曹水、食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をエーテルで結晶化し、得られた結晶をろ取すると５
−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（テトラヒド
ロピラン−２−イル）オキシメチル−４−ピロンが無色
結晶として１.８５ｇ得られた。融点９５〜９６℃ ＩＲ（ＫＢr）：3070, 2940, 1650, 1620, 1510, 1450,
1210, 1020 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：1.4~1.8(6H,m),3.4~
3.55(1H,m),3.65~3.85(4H,m),4.40(2H,ABq,J=14Hz),4.0
7(1H,br),4.86(2H,s),6.38(1H,s),6.93(2H,d,J=8Hz),7.
33(2H,d,J=8Hz),8.16(1H,s)

【００４０】参考例７参考例６で得られた化合物（１.７３ｇ）をメタノール
（５０ml）に溶かし、室温でかき混ぜながら１−（２−
アミノエチル）−５−メルカプト−１Ｈ−テトラゾール
塩酸塩（３.６２ｇ）と２Ｎ水酸化ナトリウム（２０m
l）を加えた。混合物は室温で５日間、４０℃で５日間
撹拌した後、酢酸エチルで洗浄した。３Ｎ塩酸でpＨ２
とし、酢酸エチルとＴＨＦ（３：１）の混液で抽出し、
抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル１００ｇ；ジクロロメタン−エタノ
ール）で精製すると５−メルカプト−１−〔２−〔５−
（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）オキシメチル−４−ピリドン−１−
イル〕エチル−１Ｈ−テトラゾールが淡黄色結晶として
１.３８ｇ得られた。融点１１６〜１１７℃ ＩＲ（ＫＢr）：2940, 1630, 1570, 1510, 1240, 1030
cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：1.4~1.8(6H,m),3.65
~3.8(1H,m),3.76(3H,s),4.25~4.60(4H,m),4.7~4.8(3H,
m),6.21(1H,s),6.93(2H,d,J=8Hz),7.35(2H,d,J=8Hz),7.
36(1H,s)

【００４１】参考例８参考例１及び２において１,５−ビス（ジフェニルメト
キシ）−２−フタルイミドメチル−４−ピリドンの代わ
りに１−メトキシ−５−（４−メトキシベンジルオキ
シ）−２−フタルイミドメチル−４−ピリドンを用いて
同様に反応すると５−メルカプト−１−〔〔１−メトキ
シ−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリド
ン−２−イル〕メチル〕−１Ｈ−テトラゾールが得られ
た。融点１７２〜１７５℃ ＩＲ（ＫＢr）：1605, 1550, 1510 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：3.77(3H,s),4.11(3
H,s),4.95(2H,s),5.53(2H,s),5.94(1H,s),6.96(2H,d,J=
8.4Hz),7.37(2H,d,J=8.4Hz),8.17(1H,s)

【００４２】参考例９参考例３において２，５−ジメルカプト−１，３，４−
チアジアゾールの代わりに２，４−チアゾリジンジチオ
ンを用いて同様に反応すると２−〔〔１，５−ビス（ジ
フェニルメトキシ）−４−ピリドン−２−イル〕メチル
チオ〕−４−メルカプトチアゾールが得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：3332, 3244, 1608, 1560 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：3.62(2H,brs), 5.84
(1H,s), 6.26(1H,s), 6.43(1H,s), 7.05~7.50(20H,m),
7.73(1H,s)

【００４３】参考例１０参考例３において２，５−ジメルカプト−１，３，４−
チアジアゾールの代わりに３，５−ジメルカプト−４−
メチル−１，２，４−トリアゾールを用いて同様に反応
すると３−〔〔１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−
４−ピリドン−２−イル〕メチルチオ〕−５−メルカプ
ト−４−メチル−１，２，４−トリアゾールが得られ
た。ＩＲ（ＫＢｒ）：1610, 1562, 1520 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：3.44(3H,s), 3.78(2H,
s), 5.93(1H,s), 6.13(1H,s), 6.63(1H,s), 6.89(1H,
s), 7.15~7.45(20H,m)

【００４４】参考例１１１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−５−（４−メ
トキシベンジルオキシ）−４−ピリドン（７．０ｇ）を
ＤＭＦ（１００ｍｌ）に懸濁し、無水炭酸カリウム
（４．１９ｇ）と２−（テトラヒドロピラ−２−イル）
オキシエチルブロミド（６．３３ｇ）を加えて室温で２
０時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物にジクロロメタン
と飽和食塩水を加えて振り混ぜた後、有機層を分取し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル１５０ｇ，酢酸エチル−エタノール＝３：１）
で精製すると泡状物（８．７１ｇ）が得られた。得られ
た泡状物（７．４８ｇ）をジクロロメタン（２００ｍ
ｌ）に溶解し、四塩化炭素（３５．６ｍｌ）を加え、つ
いで−７０℃にてヘキサメチルホスホラストリアミド
（４．３５ｍｌ）を加えた。反応液を室温に戻し、１５
時間撹拌した後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去すると
６−クロロメチル−３−（４−メトキシベンジルオキ
シ）−１−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシエトキシ〕−４−ピリドンが油状物として９．０９
ｇ得られた。得られた油状物をＤＭＦ（７５ｍｌ）に溶
解し、フタルイミドカリウム（３．７５ｇ）を加えて室
温で１５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物に
酢酸エチル、水を加えて振り混ぜた後有機層を分取し
た。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧下濃縮乾固すると３−（４−メトキシベンジルオキ
シ）−６−フタルイミドメチル−１−〔２−（テトラヒ
ドロピラン−２−イル）オキシエトキシ〕−４−ピリド
ンが泡状物として７．９０ｇ得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ: 1.4~1.9(6H,m), 3.45~3.
95(2H,m), 3.81(3H,s),4.00 and 4.07(2H,each t,J=4H
z), 4.42(2H,t,J=4Hz), 4.6~4.7(1H,m), 4.92(2H,s),
5.07(2H,s), 6.13(1H,s), 6.88(2H,d,J=9Hz), 7.32(2H,
d,J=9Hz), 7.34(1H,s), 7.75~7.95(4H,m)

【００４５】参考例１２参考例１及び２において１，５−ビス（ジフェニルメ
トキシ）−２−フタルイミドメチル−４−ピリドンの代
わりに参考例１１で得られた化合物を用いて同様に反応
すると５−メルカプト−１−〔〔５−（４−メトキシベ
ンジルオキシ）−１−〔２−（テトラヒドロピラン−２
−イル）オキシエトキシ〕−４−ピリドン−２−イル〕
メチル〕−１Ｈ−テトラゾールが得られた。融点１４５〜１４７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：2940, 1615, 1560, 1520 cm^-1 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ: 1.3~1.8(6H,m), 3.
2~3.5(2H,m), 3.76(3H,s), 3.8~4.0(2H,m), 4.5~4.6(2
H,m), 4.6~4.7(1H,m), 4.94(2H,s), 5.57(2H,s),5.80(1
H,s), 6.95(2H,d,J=8Hz), 7.35(2H,d,J=8Hz), 8.07(1H,
s)

【００４６】参考例１３１−（２−アミノエチル）−５−メルカプト−１Ｈ−テ
トラゾール塩酸塩（２．７２ｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（１５ｍｌ）に溶かし、３−（４−メトキシベ
ンジルオキシ）−２−メチル−４−ピロン（１．８５
ｇ）のエタノール（３８ｍｌ）溶液を加えて４日間加熱
還流した後、減圧下に濃縮した。残留物に水と酢酸エチ
ルを加え、振り混ぜた後水層を分取した。水溶液を氷冷
下２Ｎ塩酸でｐＨ１〜２に調整すると結晶が析出した。
酢酸エチルとＴＨＦを加えてかき混ぜた後結晶をろ取
し、希塩酸、水で順次洗浄すると５−メルカプト−１−
〔２−〔３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−メ
チル−４−ピリドン−１−イル〕エチル〕−１Ｈ−テト
ラゾール（９７６ｍｇ）が得られた。ＩＲ（ＫＢr）：3425, 3000, 2960, 2930, 2830, 1620,
1585, 1540, 1515 cm^-1 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）
δ: 2.20(3H,s), 3.76(3H,s), 4.42~4.58(4H,m),4.92(2
H,s), 6.30(1H,d,J=7Hz), 6.91(2H,d,J=9Hz), 7.32(2H,
d,J=9Hz), 7.49(1H,d,J=7Hz)

【００４７】参考例１４参考例１３において１−（２−アミノエチル）−５−メ
ルカプト−１Ｈ−テトラゾール塩酸塩の代わりに３−
（２−アミノエチル）−５−メルカプト−１，２，４−
チアジアゾール臭化水素酸塩を用いて同様に反応すると
５−メルカプト−３−〔〔３−（４−メトキシベンジル
オキシ）−２−メチル−４−ピリドン−１−イル〕エチ
ル〕−１，２，４−チアジアゾールが得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：3425, 2930, 2830, 2720, 2625, 161
0, 1560, 1510 cm^-1 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ: 2.33(3H,s), 3.13(2
H,t,J=7Hz), 3.76(3H,s), 4.49(2H,t,J=7Hz), 4.99(2H,
s), 6.73(1H,d,J=7Hz), 6.93(2H,d,J=9Hz), 7.35(2H,d,
J=9Hz), 7.97(1H,d,J=7Hz)

【００４８】参考例１５３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−メチル−４
−ピロン（９．８５ｇ），グリシン（３．０ｇ）および
水（４４０ｍｌ）の混合物に水酸化ナトリウム（４．０
ｇ）とエタノール（２００ｍｌ）を加え室温で７日間撹
拌した。濃塩酸でｐＨ２に調整後、減圧下に約２００ｍ
ｌまで濃縮し、析出した結晶をろ取し、水洗すると２−
〔３−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−メチル−
４−ピリドン−１−イル〕酢酸（７．２２ｇ）が得られ
た。ＩＲ（ＫＢｒ）： 3047, 1691, 1635, 1250 cm^-1 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ:2.04(3H,s), 3.75(3
H,s), 4.78(2H,s), 4.96(2H,s), 6.16(1H,d,J=8Hz), 6.
95~7.0(2H,m), 7.25~7.4(2H,m), 7.57(1H,d,J=8Hz)

【００４９】参考例１６参考例１５で得られた化合物（９０９ｍｇ）をＤＭＦ
（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（４０８ｍｇ）とジジクロヘキシルカルボ
ジイミド（６３６ｍｇ）を加え３０分間撹拌した。この
反応液に２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−チ
アジアゾール（４０２ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）を加え
て、室温で一夜撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液に水を
加えて析出した結晶をろ取し、水、酢酸エチルで順次洗
浄すると２−メルカプト−５−〔２−〔３−（４−メト
キシベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピリドン−１
−イル〕アセタミド〕−１，３，４−チアジアゾール
（８９０ｍｇ）が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）： 3462, 1709, 1624, 1416, 1383 cm^-1 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ: 2.01(3H,s), 3.75(3
H,s), 4.86(2H,s), 4.95(2H,s), 6.15(1H,d,J=8Hz), 6.
85~6.95(2H,m), 7.25~7.40(2H,m), 7.55(1H,d,J=8Hz)

【００５０】参考例１７参考例１６において２−アミノ−５−メルカプト−１，
３，４−チアジアゾールの代わりに１−アミノ−５−メ
ルカプト−１Ｈ−テトラゾールを用いて同様に反応する
と５−メルカプト−１−〔２−〔３−（４−メトキシベ
ンジルオキシ）−２−メチル−４−ピリドン−１−イ
ル〕アセタミド〕−１Ｈ−テトラゾールが得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：3427, 1716, 1626, 1554, 1512 cm^-1 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．２５（３Ｈ，
ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，
ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）

【００５１】実施例１７β−〔２−（５−アミノ−１，２,４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミ
ド〕−３−〔〔１−〔（１,５−ジヒドロキシ−４−ピ
リドン−２−イル）メチル〕−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル〕チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウム

【化３７】１−〔（１−ジフェニルメトキシ−５−ヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イル）メチル〕−５−メルカプト−１
Ｈ−テトラゾール（９１mg）をＤＭＦ（２ml）に懸濁
し、トリエチルアミン（０.０５ml）を加えて溶解し
た。この溶液を、氷冷下７β−〔２−（５−アミノ−
１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−
メトキシイミノアセタミド〕−３−ヒドロキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（１４６mg）
のＤＭＦ（３ml）溶液を加え、ついでエチルｏ−フェニ
レンホスフェート（１３２mg）を加え２時間撹拌した。
減圧下溶媒を留去し、残留物に氷冷下トリフルオロ酢酸
（２ml）とアニソール（０.５ml）を加えて１.５時間撹
拌した。反応液にエチルエーテル（４ml）を加えて、生
じた固形物をろ取した。この固形物をアセトニトリル−
水（１：１）に溶解しpＨ７に調整した後減圧下に濃縮
した。濃縮液をＳＰ−２０７カラムクロマトグラフィー
（ＳＰ−２０７７０ml；アセトニトリル−水８：９
２）で精製後凍結乾燥すると表題化合物が得られた。ＩＲ（ＫＢr）：1765, 1620 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．９２（３Ｈ，
ｓ），４．２５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．
８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．５４（２Ｈ，
ｓ），５．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５＆９Ｈｚ），６．
０４（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈｓ）

【００５２】実施例２７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔〔５
−〔（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）メチルチオ〕−１,３,４−チアジアゾール−２−イ
ル〕チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム

【化３８】７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
（３６３mg）および２−〔〔１,５−ビス（ジフェニル
メトキシ）−４−ピリドン−２−イル〕メチルチオ〕−
５−メルカプト−１,３,４−チアジアゾール（７４６m
g）をＤＭＦ（５ml）に溶かし、０℃でかき混ぜながら
エチルｏ−フェニレンホスフェート（１.２ｇ）を加え
た。反応液は１時間撹拌した後シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル１２０ｇ）に付し、アセトニ
トリル−水の混液（１：０→７：１）で溶出した。溶出
液を減圧濃縮後凍結乾燥した。得られた粉末をジクロロ
メタン（５ml）に懸濁し、０℃でアニソール（１ml）と
トリフルオロ酢酸（６ml）を順次加えて２時間撹拌し
た。反応液を濃縮後、イソプロピルエーテルを加えて析
出した固形物をろ取し、水（１００ml）を加えて１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液でpＨ７に調整した。この水溶液
をエーテルで洗浄後約５０mlまで濃縮し、ＸＡＤ−２カ
ラムクロマトグラフィー（ＸＡＤ−２１５０ml；エタ
ノール−水０→１０％）で精製後凍結乾燥した。得ら
れた粉末をＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（ＬＨ
−２０６００ml；水）で再精製後凍結乾燥すると表題
化合物が９１mg得られた。ＩＲ(ＫＢr)：3425, 1765, 1659, 1610, 1529, 1400, 1
358, 1178, 1041 cm^-1.¹H-NMR(D₂Ｏ）δ：3.62(2H,ABq,
J=17.8Hz),4.00(3H,s),4.28(2H,ABq,J=13.4Hz),4.40(2
H,s),5.19(1H,d,J=4.6Hz),5.79(1H,d,J=4.6Hz),6.56(1
H,brs),7.04(1H,s),7.60(1H,brs)

【００５３】実施例３７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミ
ド〕−３−〔〔４−シアノ−３−〔（１,５−ジヒドロ
キシ−４−ピリドン−２−イル）メチルチオ〕イソチア
ゾール−５−イル〕チオメチル〕−３−セフェム−４−
カルボン酸ナトリウム

【化３９】７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミ
ド〕−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ナトリウム（３４９mg）と４−シアノ−３−
〔〔１,５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−ピリド
ン−２−イル〕メチルチオ〕−５−メルカプトイソチア
ゾール（６７１mg）をＤＭＦ（４ml）に溶かし、０℃で
かき混ぜながらエチルｏ−フェニレンホスフェート
（０.８ｇ）を加えた。反応液は０℃で２.５時間撹拌し
た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル１００ｇ）に付し、アセトニトリル−水の混液（１：
０→２０：１）で溶出した。溶出液を減圧濃縮後凍結乾
燥した。得られた粉末をジクロロメタン（１０ml）に懸
濁し、０℃でアニソール（１ml）とトリフルオロ酢酸
（５ml）を順次加えて１.５時間撹拌した。反応液を減
圧濃縮し、残留物を水（１００ml）で希釈後、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液でpＨ７に調整した。この水溶液を
酢酸エチルで洗浄した後約５０mlまで減圧下濃縮した。
得られた水溶液をＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー
（ＨＰ−２０１５０ml；エタノール−水０→２０
％）で精製後凍結乾燥すると表題化合物が８０mg得られ
た。ＩＲ（ＫＢr）：2200, 1763, 1616, 1520, 1480, 1041
cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：3.63(2H,ABq,J=18Hz),4.08(3
H,s),4.26(2H,ABq,J=13Hz),4.47(2H,s),5.21(1H,d,J=4.
6Hz),5.83(1H,d,J=4.6Hz),6.88(1H,s),7.81(1H,s)

【００５４】実施例４７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミ
ド〕−３−〔〔５−〔（１,５−ジヒドロキシ−４−ピ
リドン−２−イル）メチルチオ〕−１,３,４−チアジア
ゾール−２−イル〕チオメチル〕−３−セフェム−４−
カルボン酸ナトリウム

【化４０】実施例２において７β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミ
ド〕−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ナトリウムの代わりに７β−〔２−（５−アミノ
−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２
−メトキシイミノアセタミド〕−３−ヒドロキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウムを用いて同
様に反応すると表題化合物が得られた。ＩＲ（ＫＢr）：3385, 3219, 1762, 1672, 1616, 1572,
1406, 1043 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：3.92(3H,s),4.2~4.4
(3H,m),4.65~4.8(1H,m),5.0~5.1(1H,m),5.67(1H,d,J=5H
z),7.68(1H,brs)

【００５５】実施例５７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔〔５
−〔（５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−ピリドン−
２−イル）メチルチオ〕−１,３,４−チアジアゾール−
２−イル〕チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム

【化４１】実施例２において２−〔〔１,５−ビス（ジフェニルメ
トキシ）−４−ピリドン−２−イル〕メチルチオ〕−５
−メルカプト−１,３,４−チアジアゾールの代わりに２
−〔〔１−メトキシ−５−（４−メトキシベンジルオキ
シ）−４−ピリドン−２−イル〕メチルチオ〕−５−メ
ルカプト−１,３,４−チアジアゾールを用いて同様に反
応すると表題化合物が得られた。ＩＲ（ＫＢr）：3423, 3207, 1770, 1674, 1612, 1600,
1537, 1041 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：3.84(3H,s),4.07(3
H,s),4.41(2H,ABq,J=11.8Hz),4.50(2H,s),5.10(1H,brd,
J=5.0Hz),6.25(1H,brs),7.22(2H,brs),7.95(1H,brs),8.
58(1H,d,J=9Hz)

【００５６】実施例６７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミ
ド〕−３−〔〔５−〔（５−ヒドロキシ−１−メトキシ
−４−ピリドン−２−イル）メチルチオ〕−１,３,４−
チアジアゾール−２−イル〕チオメチル〕−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム

【化４２】実施例３において４−シアノ−３−〔〔１,５−ビス
（ジフェニルメトキシ）−４−ピリドン−２−イル〕メ
チルチオ〕−５−メルカプトイソチアゾールの代わりに
２−〔〔１−メトキシ−５−（４−メトキシベンジルオ
キシ）−４−ピリドン−２−イル〕メチルチオ〕−５−
メルカプト−１,３,４−チアジアゾールを用いて同様に
反応すると表題化合物が得られた。ＩＲ(ＫＢr)：3407, 3194, 1765, 1602, 1574, 1527, 1
403, 1385, 1360 cm^-1.¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）
δ：3.91(3H,s),4.06(3H,s),4.36(2H,ABq,J=13Hz),4.51
(2H,s),5.03(1H,d,J=4.8Hz),5.63(1H,dd,J=4.8&8.6Hz),
6.24(1H,s),7.93(1H,s),8.14(2H,brs),9.50(1H,d,J=8.6
Hz) 同様にして以下の実施例７〜１６の化合物が得られた。

【００５７】実施例７７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔〔１
−〔２−（３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−４
−ピリドン−１−イル）エチル〕−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル〕チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ナトリウム

【化４３】ＩＲ（ＫＢr）：3427, 1765, 1668, 1591, 1531, 1389,
1356, 1038 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：3.54(2H,ABq,J=17.4Hz),4.01
(3H,s),4.14(2H,ABq,J=13.2Hz),4.49(2H,s),4.5~4.7(2
H,m),5.20(1H,d,J=4.6Hz),5.78(1H,d,J=4.6Hz),6.60(1
H,s),7.04(1H,s),7.20(1H,s)

【００５８】実施例８７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミ
ド〕−３−〔〔１−〔２−（３−ヒドロキシ−６−ヒド
ロキシメチル−４−ピリドン−１−イル）エチル〕−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル〕チオメチル〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ナトリウム

【化４４】ＩＲ（ＫＢr）：3384, 1765, 1662, 1568, 1410, 1041
cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：3.53(2H,ABq,J=18Hz),4.10(3
H,s),4.13(2H,ABq,J=13.2Hz),4.49(2H,s),4.5~4.65(2H,
m),4.85~5.0(2H,m),5.19(1H,d,J=4.8Hz),5.82(1H,d,J=
4.8Hz),6.60(1H,s),7.21(1H,s)

【００５９】実施例９７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔〔１
−（１,５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕チオメチル〕
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム

【化４５】ＩＲ（ＫＢr）：1765, 1660, 1610 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：3.57(2H,ABq,J=18Hz),4.05(3
H,s),4.24(2H,ABq,J=13Hz),5.16(1H,d,J=15Hz),5.77(1
H,d,J=5Hz),5.58(2H,s),6.83(1H,s),7.02(1H,s),7.71(1
H,s)

【００６０】実施例１０７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミ
ド〕−３−〔〔１−〔（５−ヒドロキシ−１−メトキシ
−４−ピリドン−２−イル）メチル〕−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル〕チオメチル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム

【化４６】ＩＲ（ＫＢr）：1760, 1600 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：3.56(2H,ABq,J=18Hz),4.06(3
H,s),4.07(3H,s),4.27(2H,ABq,J=13Hz),5.16(1H,d,J=5H
z),5.80(1H,d,J=5Hz),5.71(2H,s),6.51(1H,s),7.98(1H,
s)

【００６１】実施例１１７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔〔１
−〔（５−ヒドロキシ−１−メトキシ−４−ピリドン−
２−イル）メチル〕−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕
チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム

【化４７】ＩＲ（ＫＢr）：1765, 1620 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：3.58(2H,ABq,J=18Hz),3.98(3
H,s),4.06(3H,s),4.26(2H,ABq,J=13Hz),5.15(1H,d,J=5H
z),5.74(1H,d,J=5Hz),5.72(2H,s),6.52(1H,s),7.01(1H,
s),7.98(1H,s)

【００６２】実施例１２７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセタミ
ド〕−３−〔〔１−〔（５−ヒドロキシ−１−メトキシ
−４−ピリドン−２−イル）メチル〕−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル〕チオメチル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム

【化４８】ＩＲ（ＫＢr）：1765, 1620 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
４．０６（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
１３Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．
１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），６．５２（１
Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ）

【００６３】実施例１３７β−〔２−（５−アミノ−１，２,４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセタミ
ド〕−３−〔〔４−シアノ−３−〔（１,５−ジヒドロ
キシ−４−ピリドン−２−イル）メチルチオ〕イソチア
ゾール−５−イル〕チオメチル〕−３−セフェム−４−
カルボン酸ナトリウム

【化４９】ＩＲ（ＫＢr）：3417, 3200, 1765, 1614, 1529 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：1.26(3H,t,J=7Hz),
4.1~4.25(3H,m),4.43(2H,brs),4.5~4.7(1H,m),5.09(1H,
d,J=4.4Hz),5.6~5.75(1H,m),6.63(1H,brs),7.66(1H,br
s),8.13(2H,brs),9.45~9.60(1H,m)

【００６４】実施例１４７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセタミ
ド〕−３−〔〔１−〔（１,５−ジヒドロキシ−４−ピ
リドン−２−イル）メチル〕−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル〕チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウム

【化５０】ＩＲ（ＫＢr）：1770, 1670, 1620 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：1.32(3H,t,J=7Hz),3.43(1H,
d,J=18Hz),3.72(1H,d,J=18Hz),4.09(1H,d,J=13Hz),4.37
(1H,d,J=13Hz),4.35(2H,q,J=7Hz),5.15(1H,d,J=5Hz),5.
66(2H,s),5.80(1H,d,J=5Hz),7.09(1H,s),7.91(1H,s)

【００６５】実施例１５７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシメトキシイミノア
セタミド〕−３−〔〔１−〔（５−ヒドロキシ−１−メ
トキシ−４−ピリドン−２−イル）メチル〕−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル〕チオメチル〕−３−セフェム−
４−カルボン酸ナトリウム

【化５１】ＩＲ（ＫＢr）：1770, 1665, 1610 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：3.43(3H,s),3.42(1H,d,J=18H
z),3.71(1H,d,J=18Hz),4.07(3H,s),4.14(1H,d,J=13Hz),
4.39(1H,d,J=13Hz),5.18(1H,d,J=5Hz),5.66(2H,s),5.72
(2H,s),5.83(1H,d,J=5Hz),6.52(1H,s),8.00(1H,s)

【００６６】実施例１６７β−〔２−（５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセタミ
ド〕−３−〔〔１−〔（５−ヒドロキシ−１−メトキシ
−４−ピリドン−２−イル）メチル〕−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル〕チオメチル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム

【化５２】ＩＲ（ＫＢr）：1765, 1670, 1610 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：3.39(1H,d,J=18Hz),3.70(1H,
d,J=18Hz),4.07(3H,s),4.16(1H,d,J=13Hz),4.37(1H,d,J
=13Hz),5.17(1H,d,J=5Hz),5.72(2H,s),5.84(1H,d,J=5H
z),6.52(1H,s),8.00(1H,s)

【００６７】実施例１７７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミ
ド〕−３−〔〔４−〔（１，５−ジヒドロキシ−４−ピ
リドン−２−イル）メチルチオ〕チアゾール−２−イ
ル〕チオメチル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム

【化５３】実施例３において４−シアノ−３−〔〔１，５−ビス
（ジフェニルメトキシ）−４−ピリドン−２−イル〕メ
チルチオ〕−５−メルカプトイソチアゾールの代わりに
４−〔〔１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−ピ
リドン−２−イル〕メチルチオ〕−２−メルカプトチア
ゾールを用いて同様に反応すると表題化合物が得られ
た。ＩＲ（ＫＢｒ）：3188, 1765, 1666, 1616, 1529 cm^-1 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：3.63(2H,ABq,J=18Hz), 4.09
(3H,s), 4.14(2H,s), 4.20(2H,ABq,J=14Hz), 5.19(1H,
d,J=5Hz), 5.80(1H,d,J=5Hz), 6.41(1H,s), 7.46(1H,
s), 7.86(1H,s)

【００６８】実施例１８７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミ
ド〕−３−〔〔５−〔（１，５−ジヒドロキシ−４−ピ
リドン−２−イル）メチルチオ〕−４−メチル−１，
２，４−トリアゾール−３−イル〕チオメチル〕−３−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム

【化５４】実施例３において４−シアノ−３−〔〔１，５−ビス
（ジフェニルメトキシ）−４−ピリドン−２−イル〕メ
チルチオ〕−５−メルカプトイソチアゾールの代わりに
２−〔〔１，５−ビス（ジフェニルメトキシ）−４−ピ
リドン−２−イル〕メチルチオ〕−５−メルカプト−４
−メチル−１，２，４−トリアゾールを用いて同様に反
応すると表題化合物が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）： 3317, 1763, 1672, 1618, 1531 cm^-1 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：3.53(3H,s), 3.63(2H,ABq,J=
18Hz), 4.01(2H,ABq,J=13Hz), 4.09(3H,s), 4.25(2H,
s), 5.17(1H,d,J=5Hz), 5.80(1H,d,J=5Hz), 6.63(1H,
s), 7.89(1H,s)

【００６９】実施例１９７β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔〔１
−〔５−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエチルオキ
シ）−４−ピリドン−２−イル〕メチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル〕チオメチル〕−３−セフェム−４−
カルボン酸ナトリウム

【化５５】実施例２において２−〔（１，５−ビス（ジフェニルメ
トキシ）−４−ピリドン−２−イル〕メチルチオ〕−５
−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールの代わりに
５−メルカプト−１−〔〔５−（４−メトキシベンジ
ル）−１−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシエトキシ〕−４−ピリドン−２−イル〕メチル〕−
１Ｈ−テトラゾールを用いて同様に反応すると表題化合
物が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：1765, 1665, 1605, 1570, 1535 cm^-1 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：3.42(1H,d,J=18Hz), 3.71(1
H,d,J=18Hz), 3.89(2H,t,J=5Hz), 3.99(3H,s), 4.15(1
H,d,J=13Hz), 4.37(1H,d,J=13Hz), 4.43(2H,t,J=5Hz),
5.16(1H,d,J=5Hz), 5.76(1H,d,J=5Hz), 5.77(2H,s), 6.
43(1H,s), 7.01(1H,s), 8.00(1H,s)

【００７０】実施例２０７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミ
ド〕−３−〔〔１−〔５−ヒドロキシ−１−（２−ヒド
ロキシエチルオキシ）−４−ピリドン−２−イル〕メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕チオメチル〕−３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム

【化５６】実施例３において４−シアノ−３−〔〔１，５−ビス
（ジフェニルメトキシ）−４−ピリドン−２−イル〕メ
チルチオ〕−５−メルカプトイソチアゾールの代わりに
５−メルカプト−１−〔〔５−（４−メトキシベンジ
ル）−１−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシエトキシ〕−４−ピリドン−２−イル〕メチル〕−
１Ｈ−テトラゾールを用いて同様に反応すると表題化合
物が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：1765, 1670, 1600, 1570, 1530 cm^-1 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d₆) δ：3.41(1H,d,J=18Hz), 3.71
(1H,d,J=18Hz), 3.89(2H,t,J=5Hz), 4.08(3H,s), 4.15
(1H,d,J=13Hz), 4.36(2H,d,J=13Hz), 4.44(2H,t),5.16
(1H,d,J=5Hz), 5.77(2H,s), 5.81(1H,d,J=5Hz), 6.43(1
H,s), 8.01(1H,s)

【００７１】実施例２１７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミ
ド〕−３−〔〔１−〔２−（３−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−ピリドン−１−イル）エチル〕−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル〕チオメチル〕−３−セフェム−４−
カルボン酸ナトリウム

【化５７】実施例３において４−シアノ−３−〔〔１，５−ビス
（ジフェニルメトキシ）−４−ピリドン−２−イル〕メ
チルチオ〕−５−メルカプトイソチアゾールの代わりに
５−メルカプト−１−〔２−〔３−（４−メトキシベン
ジルオキシ）−２−メチル−４−ピリドン−１−イル〕
エチル〕−１Ｈ−テトラゾールを用いて同様に反応する
と表題化合物が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：3400, 2940, 1765, 1675, 1630, 153
0, 1510 cm^-1 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），
３．５０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．１０
（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈ
ｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．８
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）

【００７２】実施例２２７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミ
ド〕−３−〔〔３−〔２−（３−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−ピリドン−１−イル）エチル〕−１，２，４−
チアジアゾール−５−イル〕チオメチル〕−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム

【化５８】実施例３において４−シアノ−３−〔〔１，５−ビス
（ジフェニルメトキシ）−４−ピリドン−２−イル〕メ
チルチオ〕−５−メルカプトイソチアゾールの代わりに
５−メルカプト−３−〔〔３−（４−メトキシベンジル
オキシ）−２−メチル−４−ピリドン−１−イル〕エチ
ル〕−１，２，４−チアジアゾールを用いて同様に反応
すると表題化合物が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：3300, 2940, 1770, 1680, 1630 cm^-1 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ：2.37(3H,s), 3.39(2H,t,J=7H
z), 3.57(2H,ABq,J=18Hz), 4,08(3H,s), 4.45~4.55(4H,
m), 5.18(1H,d,J=5Hz), 5.84(1H,d,J=5Hz), 6.41(1H,d,
J=7Hz),7.43(1H,d,J=7Hz)

【００７３】実施例２３７β−〔２−(５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセタミ
ド〕−３−〔〔１−〔２−（３−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−ピリドン−１−イル）エチル〕−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル〕チオメチル〕−３−セフェム−４−
カルボン酸ナトリウム

【化５９】実施例３において７β−〔２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキ
シイミノアセタミド〕−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウムの代わりに７β−
〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセタミド〕−
３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウムを、４−シアノ−３−〔〔１,５−ビス（ジ
フェニルメトキシ）−４−ピリドン−２−イル〕メチル
チオ〕−５−メルカプトイソチアジアゾールの代わりに
５−メルカプト−１−〔２−〔３−（４−メトキシベン
ジルオキシ）−２−メチル−４−ピリドン−１−イル〕
エチル〕−１Ｈ−テトラゾールを用いて同様に反応する
と表題化合物が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：3300, 2980, 1765, 1670, 1620, 153
0, 1510 cm^-1 ¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ）δ：1.36(3H,t,J=7Hz), 2.36(3H,
s), 3.51(2H,ABq,J=18Hz), 4.11(2H,ABq,J=13Hz), 4.38
(2H,q,J=7Hz), 5.19(1H,d,J=5Hz), 5.82(1H,d,J=5Hz),
6.34(1H,d,J=7Hz),7.13(1H,d,J=7Hz)

【００７４】実施例２４７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミ
ド〕−３−〔〔５−〔２−（３−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−ピリドン−１−イル）アセタミド〕−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル〕チオメチル〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム

【化６０】実施例３において４−シアノ−３−〔〔１，５−ビス
（ジフェニルメトキシ）−４−ピリドン−２−イル〕メ
チルチオ〕−５−メルカプトイソチアゾールの代わりに
２−メルカプト−５−〔２−〔３−（４−メトキシベン
ジルオキシ）−２−メチル−４−ピリドン−１−イル〕
アセタミド〕−１，３，４−チアジアゾールを用いて同
様に反応すると表題化合物が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：3406, 1763, 1624, 1549, 1510 cm^-1 ¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ）δ：2.35(3H,s), 3.65(2H,ABq,J=1
8Hz), 4.08(3H,s), 4.13(2H,ABq,J=14Hz), 5.15~5.25(3
H,m), 5.78(1H,d,J=5Hz), 6.57(1H,d,J=7Hz), 7.67(1H,
d,J=7Hz)

【００７５】実施例２５７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセタミ
ド〕−３−〔〔１−〔２−（３−ヒドロキシ−２−メチ
ル−４−ピリドン−１−イル）アセタミド〕−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル〕チオメチル〕−３−セフェム−
４−カルボン酸ナトリウム

【化６１】実施例３において４−シアノ−３−〔〔１，５−ビス
（ジフェニルメトキシ）−４−ピリドン−２−イル〕メ
チルチオ〕−５−メルカプトイソチアジアゾールの代わ
りに５−メルカプト−１−〔２−〔３−（４−メトキシ
ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピリドン−１−イ
ル〕アセタミド〕−１Ｈ−テトラゾールを用いて同様に
反応すると表題化合物が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：3460, 1763, 1676, 1632, 1595 cm^-1 ¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ）δ：2.52(3H,s), 3.53(2H,ABq,J=1
7Hz), 4.09(3H,s), 4.17(2H,ABq,J=14Hz), 4.88(2H,s),
5.15(1H,d,J=4Hz), 5.81(1H,d,J=4Hz), 6.57(1H,d,J=7
Hz), 7.73(1H,d,J=7Hz)

【００７６】実施例２６７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−（１−カルボキシ−１−
メチルエトキシイミノ）アセタミド〕−３−〔〔１−
〔（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
メチル〕−１Ｈ−テトラゾール−５−イル〕チオメチ
ル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ジナトリウム

【化６２】７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−〔１−（４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル）−１−メチルエトキシイミ
ノ〕アセタミド〕−３−ヒドロキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム（３３０mg）および１−
〔〔１−ジフェニルメトキシ−５−（４−メトキシベン
ジルオキシ）−４−ピリドン−２−イル〕メチル〕−５
−メルカプト−１Ｈ−テトラゾール（３４５mg）をＤＭ
Ｆ（６ml）に溶かし、氷冷下エチルｏ−フェニレンホス
フェート（５５０mg）を加え１時間撹拌した。氷冷下反
応液をイソプロピルエーテル（８０ml）中に加えた。静
置後上澄液を除き、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル４０ｇ；アセトニトリル−水
９：１）で精製し、濃縮後凍結乾燥した。得られた粉末
をジクロロメタン（１０ml）に懸濁し、氷冷下アニソー
ル（０．５ml）とトリフルオロ酢酸（５ml）を加え３０
分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物にトルエン
（１０ml）を加えて再び減圧濃縮した。残留物をアセト
ニトリル−水（１：１）に溶解し、１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ７に調整後減圧濃縮した。残留水溶液
を酢酸エチルで洗浄後減圧濃縮した。残留物をＳＰ−２
０７カラムクロマトグラフィー（ＳＰ−２０７，７０m
l；水−アセトニトリル，８８：１２）で精製し、減圧
濃縮後凍結乾燥すると表題化合物が８４mg得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：1760, 1620, 1530 cm^-1 ¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ）δ：1.53(6H,s), 3.34(1H,d,J=18H
z), 3.67(1H,d,J=18Hz),4.10(1H,d,J=14Hz), 4.34(1H,
d,J=14Hz), 5.13(1H,d,J=5Hz), 5.65(2H,s), 5.81(1H,
d,J=5Hz), 7.06(1H,s), 7.89(1H,s)

【００７７】試験例１最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）試験化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：minimal inhi
bitory concentration）は寒天希釈法（agar dilution
method）により決定された。すなわち、段階希釈法によ
り希釈した試験化合物の水溶液０.２５mlをシャーレ（p
etridish）に注ぎ、次にミューラーヒントンアガー
（Muller-Hinton agar）９.７５mlを注いで混ぜる。そ
の混合寒天プレート上に、試験菌の懸濁液（約１０⁶Ｃ
ＦＵ／ml）を塗沫する。３７℃で一夜培養（incubatio
n）した後、試験液の増殖を完全に阻止する試験化合物
の最低濃度をＭＩＣとする。

【表１】 ─────────────────────────────────── ＭＩＣ（μg／ml） ───────────────────────── 試験菌実施例３実施例10 実施例12 実施例26 の化合物の化合物の化合物の化合物 ─────────────────────────────────── P. aeruginosa P9 0.1 0.2 0.2 0.025 P. aeruginosa NC-5 0.05 0.1 0.2 ０．００６ ───────────────────────────────────

【００７８】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩はス
ペクトルの広い抗菌活性および良好な血中持続性を有
し、人および動物における病原性細菌により生ずる種々
の疾病の予防ならびに治療のために使用されうる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式 −ＣＨ₂−Ｓ−Ａ−Ｙ−Ｂ〔式中、Ａはさらに置換基を有していてもよく隣接する
硫黄原子とは炭素原子で結合する二価の非イオン型芳香
族複素環基を、Ｙは結合手または硫黄原子，酸素原子，
ＮＨ，ＣＯＮＨ，ＳＯ₂ＮＨまたはこれらを介在しても
よい二価の鎖状低級炭化水素基を、Ｂは式【化１】（式中、Ｒ³は水素原子または置換されていてもよい低
級アルキル基を、Ｒ⁴およびＲ⁴’は水素原子、水酸基、
置換されていてもよい低級アルキル基、カルボキシル基
またはカルバモイル基を示す）で表される基を示す〕で
表される置換基を３位に有するセフェム化合物またはそ
の塩。
【請求項２】式【化２】〔式中、ＱはＮ，ＣＨ，ＣＣｌまたはＣＦを、Ｒ¹は水
素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ²
はエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ａ、
ＹおよびＲ³は請求項１記載と同意義を示す〕で表され
るセフェム化合物またはその塩である請求項１記載の化
合物。
【請求項３】式【化３】〔式中、Ａ、Ｙ、Ｒ⁴およびＲ⁴’は請求項１記載と同意
義を、Ｑ，Ｒ¹およびＲ²は請求項２記載と同意義を示
す〕で表される化合物またはその塩である請求項１記載
の化合物。
【請求項４】芳香族複素環基が５員芳香族複素環基であ
る請求項１ないし３記載の化合物。
【請求項５】芳香族複素環基が窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５ま
たは６員芳香族複素環の構成原子に置換する水素原子を
２個除いた基である請求項１ないし３記載の化合物。
【請求項６】芳香族複素環基がチアゾール、イソチアゾ
ール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、
ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イ
ソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジ
アゾール、チオフェン、フラン、ピラジンまたはトリア
ジンより水素原子を２個除いた基である請求項１ないし
３記載の化合物。
【請求項７】Ｙが式−Ｓ−(ＣＨ₂)_n−，−(ＣＨ₂)_n−ま
たは−(ＣＨ₂)_n−ＣＯＮＨ−（式中、ｎは０ないし３の
整数を示す）で表される基で、Ｒ³が水素原子またはア
ミノ基、水酸基、ビニル基、シアノ基、カルボキシル
基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基もし
くはモノまたはジ低級アルキルカルバモイル基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基である請求項２記載の化
合物。
【請求項８】Ｙが式−Ｓ−(ＣＨ₂)_n−，−(ＣＨ₂)_n−ま
たは−(ＣＨ₂)_n−ＣＯＮＨ−（式中、ｎは０ないし３の
整数を示す）で表される基で、Ｒ⁴およびＲ⁴'が各々水
素原子またはアミノ基、水酸基、カルバモイルオキシ基
もしくはシアノ基で置換されていてもよい低級アルキル
基である請求項３記載の化合物。
【請求項９】Ｒ⁴'が水素原子である請求項１記載の化合
物。
【請求項１０】式【化４】〔式中、Ｑ¹はＮまたはＣＨを、Ｒ¹²は水素原子または
Ｃ_1-4アルコキシ基あるいはカルボキシル基で置換され
ていてもよいＣ_1-6アルキル基を、Ｒ²はエステル化され
ていてもよいカルボキシル基を、Ａ¹はチアゾール、イ
ソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾールまたはテ
トラゾールより水素原子を２個除いた基を、Ｙ¹は−Ｃ
Ｈ₂−，−ＣＨ₂ＣＨ₂−，−Ｓ−ＣＨ₂−または−ＮＨＣ
Ｏ−ＣＨ₂−を、Ｂ¹は式【化５】（式中、Ｒ³⁰、Ｒ⁴⁰およびＲ⁴⁰'は各々水素原子または
水酸基で置換されていてもよいＣ_1-4アルキル基を示
す）で表される基を示す〕で表されるセフェム化合物ま
たはその塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】Ｑ¹がＮで、Ｒ¹²がカルボキシル基で置
換されていてもよいＣ_1-4アルキル基で、Ａ¹が【化６】で、Ｒ³⁰が水素原子またはメチル基である請求項１０記
載の化合物。
【請求項１２】式 −ＣＨ₂−Ｒ¹⁰ 〔式中、Ｒ¹⁰は水酸基、アシルオキシ基またはハロゲン
原子を示す〕で表される置換基を３位に有するセフェム
化合物またはその塩と式ＨＳ−Ａ−Ｙ−Ｂ〔式中の各記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表さ
れる化合物またはその塩とを反応させることを特徴とす
る請求項１記載の化合物の製造法。
【請求項１３】請求項１記載の化合物を含有する抗菌組
成物。