JPH07179474A - 新規セフェム化合物、その製造法およびその抗菌組成物 - Google Patents
新規セフェム化合物、その製造法およびその抗菌組成物Info
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- JPH07179474A JPH07179474A JP26831694A JP26831694A JPH07179474A JP H07179474 A JPH07179474 A JP H07179474A JP 26831694 A JP26831694 A JP 26831694A JP 26831694 A JP26831694 A JP 26831694A JP H07179474 A JPH07179474 A JP H07179474A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 緑膿菌をはじめ、グラム陽性菌およびグラム
陰性菌に対して幅広い抗菌活性を示すとともに、良好な
血中持続性を有するセフェム化合物を得る。 【構成】 一般式（III）で代表される、−ＣＨ２−Ｓ
−Ａ−Ｙ−Ｂなる置換基を３位に有するセフェム化合物
またはその塩、その製造法ならびに当該化合物またはそ
の塩を含有する抗菌組成物。 〔式中、Ａは隣接する硫黄原子とは炭素原子で結合する
二価の非イオン型芳香族複素環基を示し、Ｂは【化１】
の式で表される基を示し、Ｙは結合手または硫黄原子、
酸素原子、ＮＨ、ＣＯＮＨ、二価の鎖状低級炭化水素基
を示し、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アミノ基などを
示し、Ｒ２はヒドロキシル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基を示し、ＱはＮ，ＣＨなどを示し、Ｒ３は水
素原子、炭化水素基を示し、Ｒ４はエステル化されてい
てもよいカルボキシル基を示し、ｐは０〜２の整数を示
す〕
陰性菌に対して幅広い抗菌活性を示すとともに、良好な
血中持続性を有するセフェム化合物を得る。 【構成】 一般式（III）で代表される、−ＣＨ２−Ｓ
−Ａ−Ｙ−Ｂなる置換基を３位に有するセフェム化合物
またはその塩、その製造法ならびに当該化合物またはそ
の塩を含有する抗菌組成物。 〔式中、Ａは隣接する硫黄原子とは炭素原子で結合する
二価の非イオン型芳香族複素環基を示し、Ｂは【化１】
の式で表される基を示し、Ｙは結合手または硫黄原子、
酸素原子、ＮＨ、ＣＯＮＨ、二価の鎖状低級炭化水素基
を示し、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アミノ基などを
示し、Ｒ２はヒドロキシル基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基を示し、ＱはＮ，ＣＨなどを示し、Ｒ３は水
素原子、炭化水素基を示し、Ｒ４はエステル化されてい
てもよいカルボキシル基を示し、ｐは０〜２の整数を示
す〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れた抗菌作用を有す
る新規セフェム化合物およびその塩に関する。本発明の
セフェム化合物およびその塩は抗菌剤として用いられ
る。
る新規セフェム化合物およびその塩に関する。本発明の
セフェム化合物およびその塩は抗菌剤として用いられ
る。
【０００２】
【従来の技術】近年、セフェム核の３位に非イオン型芳
香族複素環チオメチル基を有するセフェム化合物におい
て、前記複素環の置換基として下記式で表わされる基を
有する化合物が、緑膿菌に対して強い抗菌活性を有する
ことが報告されている。
香族複素環チオメチル基を有するセフェム化合物におい
て、前記複素環の置換基として下記式で表わされる基を
有する化合物が、緑膿菌に対して強い抗菌活性を有する
ことが報告されている。
【０００３】
【化３】 ［式中、Ｍは酸素原子または基ＮＲ0 を示し、前記Ｒ0
は水素原子またはＣ1-4アルキル基を示す］ 例えば、特開昭６３−１８５９８５号公報には、セフェ
ム核の３位に、［５−（４−ヒドロキシフェニル）−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル］チオメチル、
［１−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチ
ル］テトラゾール−５−イル］チオメチル、［１−［２
−カルボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル］
テトラゾール−５−イル］チオメチル、［１−（２−カ
ルボキシメチル−４，５−ジヒドロキシフェニル）テト
ラゾール−５−イル］チオメチル基の置換基を有するセ
フェム化合物が開示されており、実施例にその製造例が
記載されている。また、前記公報には、セフェム核の３
位の置換基に下記式で表わされる基を有する化合物につ
いての記載もなされている。しかし、前記化合物につい
ては、一般的な記載のみであって、具体的な製造例はな
く、ましてその薬効については何ら確認されていない。
は水素原子またはＣ1-4アルキル基を示す］ 例えば、特開昭６３−１８５９８５号公報には、セフェ
ム核の３位に、［５−（４−ヒドロキシフェニル）−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル］チオメチル、
［１−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチ
ル］テトラゾール−５−イル］チオメチル、［１−［２
−カルボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル］
テトラゾール−５−イル］チオメチル、［１−（２−カ
ルボキシメチル−４，５−ジヒドロキシフェニル）テト
ラゾール−５−イル］チオメチル基の置換基を有するセ
フェム化合物が開示されており、実施例にその製造例が
記載されている。また、前記公報には、セフェム核の３
位の置換基に下記式で表わされる基を有する化合物につ
いての記載もなされている。しかし、前記化合物につい
ては、一般的な記載のみであって、具体的な製造例はな
く、ましてその薬効については何ら確認されていない。
【０００４】
【化４】 ［式中、Ｍは前記と同じ］ また、特開平２−２５６６８３号公報には、セフェム核
の３位に、ｏ−ジヒドロキシフェニル基で置換された複
素環チオメチル基を有するセフェム化合物が開示され、
実施例においてその製造例が記載されている。しかし、
前記複素環チオメチル基の置換基として、下記式で表わ
される基を有するセフェム化合物については開示も示唆
もされていない。
の３位に、ｏ−ジヒドロキシフェニル基で置換された複
素環チオメチル基を有するセフェム化合物が開示され、
実施例においてその製造例が記載されている。しかし、
前記複素環チオメチル基の置換基として、下記式で表わ
される基を有するセフェム化合物については開示も示唆
もされていない。
【０００５】
【化５】 ［式中、Ｍは前記と同じ］ 一方、特開平４−２２１３８８号公報には、セフェム核
の３位の置換基として、下記式で表わされる基を有する
セフェム化合物が開示されている。
の３位の置換基として、下記式で表わされる基を有する
セフェム化合物が開示されている。
【０００６】
【化６】 ［式中、ｎは０〜２の整数を示し、Ｒは水素原子、−Ｃ
ＯＯ- 、エステル残基で置換されていてもよいカルボキ
シル基、−ＣＯＮＨ2 または−ＣＮを示す］ また、特開平４−２７０２９０号公報には、セフェム核
の３位の置換基として、下記式で表わされる基を有する
セフェム化合物が開示されている。
ＯＯ- 、エステル残基で置換されていてもよいカルボキ
シル基、−ＣＯＮＨ2 または−ＣＮを示す］ また、特開平４−２７０２９０号公報には、セフェム核
の３位の置換基として、下記式で表わされる基を有する
セフェム化合物が開示されている。
【０００７】
【化７】 ［式中、Ｒa はヒドロキシル基または保護されたヒドロ
キシル基を示し、Ｒb は水素原子、Ｏ- 、ヒドロキシル
基または保護されたヒドロキシル基を示す］ しかし、これらは、何れも、イオン型芳香族複素環であ
るピリジニウム環が硫黄原子に結合したチオメチル基を
３位に有するセフェム化合物に関するものである。
キシル基を示し、Ｒb は水素原子、Ｏ- 、ヒドロキシル
基または保護されたヒドロキシル基を示す］ しかし、これらは、何れも、イオン型芳香族複素環であ
るピリジニウム環が硫黄原子に結合したチオメチル基を
３位に有するセフェム化合物に関するものである。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】現在、多種のセフェム
化合物が市販されている。しかし、それらの化合物の抗
菌活性は未だ十分に満足できるものではなく、グラム陽
性菌およびグラム陰性菌に対して幅広く優れた抗菌作用
を有する化合物の開発が望まれている。また、特に、難
治性疾患の起炎菌である緑膿菌に対して強い抗菌活性を
有すると共に、良好な血中持続性を有する抗菌剤の出現
が期待されている。
化合物が市販されている。しかし、それらの化合物の抗
菌活性は未だ十分に満足できるものではなく、グラム陽
性菌およびグラム陰性菌に対して幅広く優れた抗菌作用
を有する化合物の開発が望まれている。また、特に、難
治性疾患の起炎菌である緑膿菌に対して強い抗菌活性を
有すると共に、良好な血中持続性を有する抗菌剤の出現
が期待されている。
【０００９】したがって、本発明の目的は、グラム陽性
菌およびグラム陰性菌に対して幅広い抗菌活性を有する
セフェム化合物およびその製造法を提供することにあ
る。
菌およびグラム陰性菌に対して幅広い抗菌活性を有する
セフェム化合物およびその製造法を提供することにあ
る。
【００１０】本発明の他の目的は、緑膿菌に対して強い
抗菌活性を示すとともに、良好な血中持続性を有するセ
フェム化合物およびその製造法を提供することにある。
抗菌活性を示すとともに、良好な血中持続性を有するセ
フェム化合物およびその製造法を提供することにある。
【００１１】本発明のさらに他の目的は、前記のような
優れた特性を有する抗菌組成物を提供することにある。
優れた特性を有する抗菌組成物を提供することにある。
【００１２】
【発明の構成】本発明者らは、前記目的を達成するた
め、セフェム核の３位に非イオン型芳香族複素環チオメ
チル基を有するセフェム化合物において、前記複素環の
置換基として、従来合成されたことがなく、また薬効に
ついて確認されたことのないピリドニル基を有する化合
物につき鋭意研究を重ねた結果、下記式
め、セフェム核の３位に非イオン型芳香族複素環チオメ
チル基を有するセフェム化合物において、前記複素環の
置換基として、従来合成されたことがなく、また薬効に
ついて確認されたことのないピリドニル基を有する化合
物につき鋭意研究を重ねた結果、下記式
【００１３】
【化８】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、置換されていてもよい低級ア
ルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基また
は置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ2 はヒドロ
キシル基、置換されていてもよい低級アルキル基または
置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、ｐは０
〜２の整数を示し、ヒドロキシル基は保護されていても
よい］で表わされる基を有するセフェム化合物を新規に
合成するとともに、これらの化合物が予想外にも強い抗
菌活性および良好な血中持続性を有することを見いだ
し、本発明を完成した。
ルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基また
は置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ2 はヒドロ
キシル基、置換されていてもよい低級アルキル基または
置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、ｐは０
〜２の整数を示し、ヒドロキシル基は保護されていても
よい］で表わされる基を有するセフェム化合物を新規に
合成するとともに、これらの化合物が予想外にも強い抗
菌活性および良好な血中持続性を有することを見いだ
し、本発明を完成した。
【００１４】すなわち本発明は、下記式（ＩＩ） −ＣＨ2 −Ｓ−Ａ−Ｙ−Ｂ （ＩＩ） ［式中、Ａはさらに置換基を有していてもよく、隣接す
る硫黄原子とは炭素原子で結合する二価の非イオン型芳
香族複素環基を示し、Ｂは下記式
る硫黄原子とは炭素原子で結合する二価の非イオン型芳
香族複素環基を示し、Ｂは下記式
【００１５】
【化９】 （式中の記号は前記と同意義を示す）で表される基を示
し、Ｙは結合手または硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、ＣＯ
ＮＨ、もしくはこれらを介在してもよい二価の鎖状低級
炭化水素基を示す］で表される置換基を３位に有するセ
フェム化合物（以下、化合物（Ｉ）と略称する）または
その塩を提供する。
し、Ｙは結合手または硫黄原子、酸素原子、ＮＨ、ＣＯ
ＮＨ、もしくはこれらを介在してもよい二価の鎖状低級
炭化水素基を示す］で表される置換基を３位に有するセ
フェム化合物（以下、化合物（Ｉ）と略称する）または
その塩を提供する。
【００１６】前記化合物（Ｉ）又はその塩は、セフェム
核を有する化合物であって、その３位に前記式（ＩＩ）
で表わされる基を有していればよく、セフェム核の２，
４，７および８位の置換基の種類は、特に制限されず、
通常のセフェム化合物の置換基であってもよい。
核を有する化合物であって、その３位に前記式（ＩＩ）
で表わされる基を有していればよく、セフェム核の２，
４，７および８位の置換基の種類は、特に制限されず、
通常のセフェム化合物の置換基であってもよい。
【００１７】前記化合物（Ｉ）またはその塩は、下記式
（ＩＩＩ）
（ＩＩＩ）
【００１８】
【化１０】 ［式中、ＱはＮ、ＣＨまたはＣＸ1 （Ｘ1 はハロゲン原
子を示す）を示し、Ｒ3は水素原子または置換されてい
てもよい炭化水素基を示し、Ｒ4 はエステル化されてい
てもよいカルボキシル基を示し、Ａ、Ｂ、Ｙは前記と同
意義を示す］で表される化合物であってもよい。
子を示す）を示し、Ｒ3は水素原子または置換されてい
てもよい炭化水素基を示し、Ｒ4 はエステル化されてい
てもよいカルボキシル基を示し、Ａ、Ｂ、Ｙは前記と同
意義を示す］で表される化合物であってもよい。
【００１９】前記非イオン型芳香族複素環基は、窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を
１〜４個含む５〜６員芳香族複素環の構成原子に結合し
た水素原子を２個除いた基であってもよい。好ましい前
記非イオン型芳香族複素環基には、５員芳香族複素環基
などが含まれる。また、好ましい前記非イオン型芳香族
複素環基には、少なくとも窒素原子を２〜４個含む５員
芳香族複素環基などが含まれる。さらに、好ましい前記
非イオン型芳香族複素環基には、チアジアゾールまたは
テトラゾールより水素原子を２個除いた基などが含まれ
る。
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を
１〜４個含む５〜６員芳香族複素環の構成原子に結合し
た水素原子を２個除いた基であってもよい。好ましい前
記非イオン型芳香族複素環基には、５員芳香族複素環基
などが含まれる。また、好ましい前記非イオン型芳香族
複素環基には、少なくとも窒素原子を２〜４個含む５員
芳香族複素環基などが含まれる。さらに、好ましい前記
非イオン型芳香族複素環基には、チアジアゾールまたは
テトラゾールより水素原子を２個除いた基などが含まれ
る。
【００２０】また、好ましい前記化合物（Ｉ）またはそ
の塩には、Ｒ1 が水素原子または置換されていてもよい
低級アルキル基であり、かつｐが０である化合物または
その塩；Ｒ1 が置換されていてもよいアミノ基であり、
かつｐが０である化合物またはその塩；Ｒ1 が水素原子
または低級アルキル基であり、かつＲ2 がヒドロキシル
基または置換されていてもよい低級アルコキシ基である
化合物またはその塩などが含まれる。
の塩には、Ｒ1 が水素原子または置換されていてもよい
低級アルキル基であり、かつｐが０である化合物または
その塩；Ｒ1 が置換されていてもよいアミノ基であり、
かつｐが０である化合物またはその塩；Ｒ1 が水素原子
または低級アルキル基であり、かつＲ2 がヒドロキシル
基または置換されていてもよい低級アルコキシ基である
化合物またはその塩などが含まれる。
【００２１】本発明は、また、下記式（ＩＶ） −ＣＨ2 −Ｒ10 （ＩＶ） ［式中、Ｒ10はヒドロキシル基、アシルオキシ基、ハロ
ゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリール
スルホニルオキシ基を示す］で表される置換基を３位に
有するセフェム化合物またはその塩と、下記式（Ｖ） ＨＳ−Ａ−Ｙ−Ｂ （Ｖ） ［式中の各記号は前記と同意義を示す］で表される化合
物またはその塩とを反応させて、前記化合物（Ｉ）また
はその塩を得るセフェム化合物またはその塩の製造法を
提供する。
ゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリール
スルホニルオキシ基を示す］で表される置換基を３位に
有するセフェム化合物またはその塩と、下記式（Ｖ） ＨＳ−Ａ−Ｙ−Ｂ （Ｖ） ［式中の各記号は前記と同意義を示す］で表される化合
物またはその塩とを反応させて、前記化合物（Ｉ）また
はその塩を得るセフェム化合物またはその塩の製造法を
提供する。
【００２２】本発明は、さらにまた、前記化合物（Ｉ）
またはその塩を含有する抗菌組成物を提供する。
またはその塩を含有する抗菌組成物を提供する。
【００２３】前記式中、Ａは、−Ｙ−Ｂ（式中の記号は
前記と同意義を示す）以外にさらに置換基を有していて
もよい二価の非イオン型芳香族複素環基を示し、隣接す
る硫黄原子（Ｙで示されるものも含む）とは該複素環基
を構成する炭素原子で結合する。このようなＡで示され
る二価の非イオン型芳香族複素環基には、窒素原子、酸
素原子、硫黄原子、リン原子等のヘテロ原子を１〜４個
含む５〜６員芳香族複素環の構成原子に結合した水素原
子を２個除いた基などが含まれる。
前記と同意義を示す）以外にさらに置換基を有していて
もよい二価の非イオン型芳香族複素環基を示し、隣接す
る硫黄原子（Ｙで示されるものも含む）とは該複素環基
を構成する炭素原子で結合する。このようなＡで示され
る二価の非イオン型芳香族複素環基には、窒素原子、酸
素原子、硫黄原子、リン原子等のヘテロ原子を１〜４個
含む５〜６員芳香族複素環の構成原子に結合した水素原
子を２個除いた基などが含まれる。
【００２４】前記二価の非イオン型芳香族複素環基とし
ては、例えば、チアゾール、イソチアゾール、チアジア
ゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリ
ミジン、ピリダジン、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チ
オフェン、フラン、ピラジン、トリアジンなどから水素
原子を２個除いて誘導された基などが挙げられる。
ては、例えば、チアゾール、イソチアゾール、チアジア
ゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリ
ミジン、ピリダジン、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チ
オフェン、フラン、ピラジン、トリアジンなどから水素
原子を２個除いて誘導された基などが挙げられる。
【００２５】これらの芳香族複素環基は置換基を有して
いてもよい。前記置換基として、例えば、低級アルキル
基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル等のＣ1-6 アルキル基など）、低級アルケニ
ル基（例えば、ビニル、ブテニル、プロペニル等のＣ
2-6 アルケニル基など）、アミノ基、モノまたはジ低級
アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ等のモノまたはジＣ1-6 アルキルア
ミノ基など）、アミジノ基、アシル基（例えば、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル等のＣ1-6 アルカノイル基
など）、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキルカ
ルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカ
ルバモイル、ジメチルカルバモイル等のモノまたはジＣ
1-6 アルキルカルバモイル基など）、カルバモイルオキ
シ基、スルファモイル基、モノまたはジ低級アルキルス
ルファモイル基（例えば、メチルスルファモイル、エチ
ルスルファモイル、ジメチルスルファモイル基等のモノ
またはジＣ1-6 アルキルスルファモイル基など）、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ1-6 アル
コキシカルボニル基など）、ヒドロキシル基、低級アル
コキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ等のＣ1-6 アル
コキシ基など）、低級アルケニルオキシ基（例えば、ア
リルオキシ、２−ブテニルオキシ等のＣ2-6 アルケニル
オキシ基など）、メルカプト基、低級アルキルチオ基
（例えば、メチルチオ、エチルチオ等のＣ1-6 アルキル
チオ基など）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ハロゲ
ン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）などが
挙げられる。前記置換基の数は好ましくは１〜３であっ
て、複数の置換基の場合には、それらは同一であっても
異なっていてもよい。また、前記置換基は芳香族複素環
基の環を構成する炭素原子または窒素原子のいずれに置
換していてもよい。
いてもよい。前記置換基として、例えば、低級アルキル
基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル等のＣ1-6 アルキル基など）、低級アルケニ
ル基（例えば、ビニル、ブテニル、プロペニル等のＣ
2-6 アルケニル基など）、アミノ基、モノまたはジ低級
アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジメチルアミノ等のモノまたはジＣ1-6 アルキルア
ミノ基など）、アミジノ基、アシル基（例えば、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル等のＣ1-6 アルカノイル基
など）、カルバモイル基、モノまたはジ低級アルキルカ
ルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカ
ルバモイル、ジメチルカルバモイル等のモノまたはジＣ
1-6 アルキルカルバモイル基など）、カルバモイルオキ
シ基、スルファモイル基、モノまたはジ低級アルキルス
ルファモイル基（例えば、メチルスルファモイル、エチ
ルスルファモイル、ジメチルスルファモイル基等のモノ
またはジＣ1-6 アルキルスルファモイル基など）、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ1-6 アル
コキシカルボニル基など）、ヒドロキシル基、低級アル
コキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ等のＣ1-6 アル
コキシ基など）、低級アルケニルオキシ基（例えば、ア
リルオキシ、２−ブテニルオキシ等のＣ2-6 アルケニル
オキシ基など）、メルカプト基、低級アルキルチオ基
（例えば、メチルチオ、エチルチオ等のＣ1-6 アルキル
チオ基など）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ハロゲ
ン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）などが
挙げられる。前記置換基の数は好ましくは１〜３であっ
て、複数の置換基の場合には、それらは同一であっても
異なっていてもよい。また、前記置換基は芳香族複素環
基の環を構成する炭素原子または窒素原子のいずれに置
換していてもよい。
【００２６】好ましい基Ａには、窒素原子、酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５
〜６員芳香族複素環の構成原子に結合した水素原子を２
個除いた基が含まれる。なかでも、二価の５員芳香族複
素環基などが好ましく、特に、例えば、チアジアゾール
環、テトラゾール環などの少なくとも窒素原子２〜４個
含む５員芳香族複素環の構成原子に結合した水素原子を
２個除いた基などが好ましい。
よび硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５
〜６員芳香族複素環の構成原子に結合した水素原子を２
個除いた基が含まれる。なかでも、二価の５員芳香族複
素環基などが好ましく、特に、例えば、チアジアゾール
環、テトラゾール環などの少なくとも窒素原子２〜４個
含む５員芳香族複素環の構成原子に結合した水素原子を
２個除いた基などが好ましい。
【００２７】前記式中、ＹにおけるＣＯＮＨは、−ＣＯ
ＮＨ−または−ＮＨＣＯ−を意味する（左側をＡと結合
する側とする。以下同じ）。また、Ｙにおける二価の鎖
状低級炭化水素基には、直鎖もしくは分枝鎖状の炭素数
１〜６のアルキレン基、炭素数２〜６のアルケニレン基
などが含まれる。前記炭素数１〜６のアルキレン基とし
ては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン基などが例示できる。また、前記炭素数２
〜６のアルケニレン基としては、例えば、ビニレン、プ
ロペニレン、ブテニレン基などが例示できる。
ＮＨ−または−ＮＨＣＯ−を意味する（左側をＡと結合
する側とする。以下同じ）。また、Ｙにおける二価の鎖
状低級炭化水素基には、直鎖もしくは分枝鎖状の炭素数
１〜６のアルキレン基、炭素数２〜６のアルケニレン基
などが含まれる。前記炭素数１〜６のアルキレン基とし
ては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン基などが例示できる。また、前記炭素数２
〜６のアルケニレン基としては、例えば、ビニレン、プ
ロペニレン、ブテニレン基などが例示できる。
【００２８】前記二価の鎖状低級炭化水素基は、硫黄原
子、酸素原子、ＮＨ、ＣＯＮＨを介在して、基Ａおよび
基Ｂと結合していてもよい。前記「介在」とは、硫黄原
子、酸素原子、ＮＨまたはＣＯＮＨが、少なくとも１
つ、前記鎖状低級炭化水素基の末端または中間に存在す
ることを意味する。このような基として、例えば、−Ｓ
−ＣＨ2 −、−Ｓ−（ＣＨ2 ）2 −、−Ｓ−（ＣＨ2 ）
3 −、−ＣＨ2 −Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −Ｏ
−、−ＮＨ−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＮＨ−、−ＣＯＮＨ
−ＣＨ2 −、−ＮＨＣＯ−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＮＨＣ
Ｏ−、−ＣＨ2 −ＣＯＮＨ−、−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −
などが例示できる。
子、酸素原子、ＮＨ、ＣＯＮＨを介在して、基Ａおよび
基Ｂと結合していてもよい。前記「介在」とは、硫黄原
子、酸素原子、ＮＨまたはＣＯＮＨが、少なくとも１
つ、前記鎖状低級炭化水素基の末端または中間に存在す
ることを意味する。このような基として、例えば、−Ｓ
−ＣＨ2 −、−Ｓ−（ＣＨ2 ）2 −、−Ｓ−（ＣＨ2 ）
3 −、−ＣＨ2 −Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −Ｏ
−、−ＮＨ−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＮＨ−、−ＣＯＮＨ
−ＣＨ2 −、−ＮＨＣＯ−ＣＨ2 −、−ＣＨ2 −ＮＨＣ
Ｏ−、−ＣＨ2 −ＣＯＮＨ−、−ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ2 −
などが例示できる。
【００２９】これらのうち、好ましいＹには、下記式 −（ＣＨ2 ）m − または −Ｓ−（ＣＨ2 ）n − で表わされる基などが含まれる。上記式中、ｍ、ｎは０
〜３の整数を表わす。なかでも、基Ｙとして、上記式
中、ｍ、ｎがそれぞれ１である基、特にｍが１である基
などが好ましい。
〜３の整数を表わす。なかでも、基Ｙとして、上記式
中、ｍ、ｎがそれぞれ１である基、特にｍが１である基
などが好ましい。
【００３０】前記基ＢのＲ1 およびＲ2 における低級ア
ルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｔ−ブチル等の直鎖状または分岐鎖状のＣ1-6 アル
キル基などが含まれる。Ｒ1 におけるシクロアルキル基
には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなどのＣ3-8 シクロアルキル基など
が含まれる。また、Ｒ2 における低級アルコキシ基に
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ1-6 アルコ
キシ基などが含まれる。
ルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｔ−ブチル等の直鎖状または分岐鎖状のＣ1-6 アル
キル基などが含まれる。Ｒ1 におけるシクロアルキル基
には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなどのＣ3-8 シクロアルキル基など
が含まれる。また、Ｒ2 における低級アルコキシ基に
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ1-6 アルコ
キシ基などが含まれる。
【００３１】前記低級アルキル基、シクロアルキル基お
よび低級アルコキシ基は置換基を有していてもよい。こ
のような置換基としては、例えば、前記芳香族複素環基
が有していてもよい置換基として例示した、低級アルケ
ニル基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ
基、アミジノ基、アシル基、カルバモイル基、モノまた
はジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルオキシ
基、スルファモイル基、モノまたはジ低級アルキルスル
ファモイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級アル
ケニルオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、
スルホ基、シアノ基、アジド基、ハロゲン原子などのほ
か、ハロゲン原子、低級アルキル基などの置換基を有し
ていてもよいアリール基（例えばフェニル、ナフチル基
など）等が挙げられる。前記置換基の数は好ましくは１
〜３であり、置換基が複数の場合には、それらは同一で
あっても異なっていてもよい。
よび低級アルコキシ基は置換基を有していてもよい。こ
のような置換基としては、例えば、前記芳香族複素環基
が有していてもよい置換基として例示した、低級アルケ
ニル基、アミノ基、モノまたはジ低級アルキルアミノ
基、アミジノ基、アシル基、カルバモイル基、モノまた
はジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルオキシ
基、スルファモイル基、モノまたはジ低級アルキルスル
ファモイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級アル
ケニルオキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、
スルホ基、シアノ基、アジド基、ハロゲン原子などのほ
か、ハロゲン原子、低級アルキル基などの置換基を有し
ていてもよいアリール基（例えばフェニル、ナフチル基
など）等が挙げられる。前記置換基の数は好ましくは１
〜３であり、置換基が複数の場合には、それらは同一で
あっても異なっていてもよい。
【００３２】また、Ｒ1 におけるアミノ基が有していて
もよい置換基としては、例えば、前記芳香族複素環基が
有していてもよい置換基として例示した、低級アルキル
基、低級アルケニル基、アシル基、カルバモイル基、モ
ノまたはジ低級アルキルカルバモイル基、スルファモイ
ル基、モノまたはジ低級アルキルスルファモイル基、低
級アルコキシカルボニル基などが例示できる。前記置換
基の数は好ましくは１または２であって、置換基が複数
の場合には、それらは同一であっても異なっていてもよ
い。
もよい置換基としては、例えば、前記芳香族複素環基が
有していてもよい置換基として例示した、低級アルキル
基、低級アルケニル基、アシル基、カルバモイル基、モ
ノまたはジ低級アルキルカルバモイル基、スルファモイ
ル基、モノまたはジ低級アルキルスルファモイル基、低
級アルコキシカルボニル基などが例示できる。前記置換
基の数は好ましくは１または２であって、置換基が複数
の場合には、それらは同一であっても異なっていてもよ
い。
【００３３】これらのうち、好ましいＲ1 としては、水
素原子；アミノ基；モノまたはジＣ1-6 アルキルアミノ
基；Ｃ1-6 アルコキシカルボニルアミノ基；アシルアミ
ノ基；カルバモイルアミノ基；およびアミノ基、前記モ
ノまたはジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、前
記低級アルコキシ基、カルバモイル基、ビニル基、シア
ノ基、カルボキシル基、前記低級アルコキシカルボニル
基、カルバモイル基または前記モノまたはジ低級アルキ
ルカルバモイル基の１または２個で置換されていてもよ
い低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、ｔ−ブチル等のＣ1-6 アルキル基など）等が挙げら
れる。なかでも、Ｒ1 として、水素原子、アミノ基、モ
ノまたはジＣ1-4 アルキルアミノ基、Ｃ1-4 アルキル基
などが特に好ましい。
素原子；アミノ基；モノまたはジＣ1-6 アルキルアミノ
基；Ｃ1-6 アルコキシカルボニルアミノ基；アシルアミ
ノ基；カルバモイルアミノ基；およびアミノ基、前記モ
ノまたはジ低級アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、前
記低級アルコキシ基、カルバモイル基、ビニル基、シア
ノ基、カルボキシル基、前記低級アルコキシカルボニル
基、カルバモイル基または前記モノまたはジ低級アルキ
ルカルバモイル基の１または２個で置換されていてもよ
い低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、ｔ−ブチル等のＣ1-6 アルキル基など）等が挙げら
れる。なかでも、Ｒ1 として、水素原子、アミノ基、モ
ノまたはジＣ1-4 アルキルアミノ基、Ｃ1-4 アルキル基
などが特に好ましい。
【００３４】また、好ましいＲ2 としては、ヒドロキシ
ル基；およびアミノ基、ヒドロキシル基、前記低級アル
コキシ基、カルバモイル基、シアノ基の１または２個で
置換されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル等のＣ1-6 アルキル基など）もし
くは低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ等のＣ1-6 アルコキシ基など）等が挙げられ
る。なかでも、ヒドロキシル基；およびヒドロキシル
基、Ｃ1-4 アルコキシ基の１または２個で置換されてい
てもよいＣ1-4 アルコキシ基などが特に好ましい。
ル基；およびアミノ基、ヒドロキシル基、前記低級アル
コキシ基、カルバモイル基、シアノ基の１または２個で
置換されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル等のＣ1-6 アルキル基など）もし
くは低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ等のＣ1-6 アルコキシ基など）等が挙げられ
る。なかでも、ヒドロキシル基；およびヒドロキシル
基、Ｃ1-4 アルコキシ基の１または２個で置換されてい
てもよいＣ1-4 アルコキシ基などが特に好ましい。
【００３５】前記基Ｂにおいて、ｐが２の場合、２つの
Ｒ2 は同一の置換基であってもよく、また異なる置換基
であってもよい。
Ｒ2 は同一の置換基であってもよく、また異なる置換基
であってもよい。
【００３６】前記基Ｂにおいて、ピリドン環に結合した
ヒドロキシル基は保護されていてもよい。前記ヒドロキ
シル基の保護基としては、例えば、β−ラクタムおよび
ペプチドの分野で使用される保護基などが挙げられる。
このような保護基として、例えば、メトキシメチル、メ
チルチオメチル、２−テトラヒドロピラニル、４−メト
キシ−４−テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、トリメチルシリ
ル、第三級ブチルジメチルシリルなどの、酸素原子と共
にエーテル結合を生成する基；アセチル、クロロアセチ
ル、ベンゾイルなどの、酸素原子とエステル結合を生成
する基などが例示できる。
ヒドロキシル基は保護されていてもよい。前記ヒドロキ
シル基の保護基としては、例えば、β−ラクタムおよび
ペプチドの分野で使用される保護基などが挙げられる。
このような保護基として、例えば、メトキシメチル、メ
チルチオメチル、２−テトラヒドロピラニル、４−メト
キシ−４−テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、トリメチルシリ
ル、第三級ブチルジメチルシリルなどの、酸素原子と共
にエーテル結合を生成する基；アセチル、クロロアセチ
ル、ベンゾイルなどの、酸素原子とエステル結合を生成
する基などが例示できる。
【００３７】前記基Ｂにおいて、基Ｙの結合位置は、Ｂ
を示す前記式においてＯＨの置換位置を５位として位置
番号を付した場合、ピリドン環の２位、３位または６位
の何れであってもよいが、好ましくは２位などである。
を示す前記式においてＯＨの置換位置を５位として位置
番号を付した場合、ピリドン環の２位、３位または６位
の何れであってもよいが、好ましくは２位などである。
【００３８】好ましい基Ｂには、（１）Ｒ1 が水素原子
または置換されていてもよい低級アルキル基であって、
ｐ＝０である基、（２）Ｒ1 が置換されていてもよいア
ミノ基であって、ｐ＝０である基、（３）Ｒ1 が水素原
子または低級アルキル基であって、Ｒ2 がヒドロキシル
基または置換されていてもよい低級アルコキシ基である
基などが含まれる。
または置換されていてもよい低級アルキル基であって、
ｐ＝０である基、（２）Ｒ1 が置換されていてもよいア
ミノ基であって、ｐ＝０である基、（３）Ｒ1 が水素原
子または低級アルキル基であって、Ｒ2 がヒドロキシル
基または置換されていてもよい低級アルコキシ基である
基などが含まれる。
【００３９】前記（１）に含まれる基Ｂの具体例として
は、例えば、５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル
基；５−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピリドン−２−
イル、１−エチル−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２
−イル、５−ヒドロキシ−１−プロピル−４−ピリドン
−２−イル、１−ブチル−５−ヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−イル、５−ヒドロキシ−１−ヘキシル−４−ピ
リドン−２−イル基などの１−Ｃ1-6 アルキル−５−ヒ
ドロキシ−４−ピリドン−２−イル基などが挙げられ
る。これらのうち、特に、５−ヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−イル基；および５−ヒドロキシ−１−メチル−
４−ピリドン−２−イル、１−エチル−５−ヒドロキシ
−４−ピリドン−２−イル基などの１−Ｃ1-4 アルキル
−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル基などが好
ましい。
は、例えば、５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル
基；５−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピリドン−２−
イル、１−エチル−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２
−イル、５−ヒドロキシ−１−プロピル−４−ピリドン
−２−イル、１−ブチル−５−ヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−イル、５−ヒドロキシ−１−ヘキシル−４−ピ
リドン−２−イル基などの１−Ｃ1-6 アルキル−５−ヒ
ドロキシ−４−ピリドン−２−イル基などが挙げられ
る。これらのうち、特に、５−ヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−イル基；および５−ヒドロキシ−１−メチル−
４−ピリドン−２−イル、１−エチル−５−ヒドロキシ
−４−ピリドン−２−イル基などの１−Ｃ1-4 アルキル
−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル基などが好
ましい。
【００４０】前記（２）に含まれる基Ｂの例としては、
例えば、１−アミノ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−
２−イル基；５−ヒドロキシ−１−メチルアミノ−４−
ピリドン−２−イル、１−ジメチルアミノ−５−ヒドロ
キシ−４−ピリドン−２−イル、１−ジエチルアミノ−
５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル、１−ブチル
アミノ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル、１
−ヘキシルアミノ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２
−イル基などのモノまたはジＣ1-6 アルキルアミノ−５
−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル基などが挙げら
れる。これらのうち、特に、１−アミノ−５−ヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−イル基；および１−ジメチルア
ミノ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル基など
のモノまたはジＣ1-4 アルキルアミノ−５−ヒドロキシ
−４−ピリドン−２−イル基などが好ましい。
例えば、１−アミノ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−
２−イル基；５−ヒドロキシ−１−メチルアミノ−４−
ピリドン−２−イル、１−ジメチルアミノ−５−ヒドロ
キシ−４−ピリドン−２−イル、１−ジエチルアミノ−
５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル、１−ブチル
アミノ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル、１
−ヘキシルアミノ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２
−イル基などのモノまたはジＣ1-6 アルキルアミノ−５
−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル基などが挙げら
れる。これらのうち、特に、１−アミノ−５−ヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−イル基；および１−ジメチルア
ミノ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル基など
のモノまたはジＣ1-4 アルキルアミノ−５−ヒドロキシ
−４−ピリドン−２−イル基などが好ましい。
【００４１】また、前記（３）に含まれる基Ｂとして
は、例えば、５，６−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２
−イル基；５−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−ピリド
ン−２−イル、６−エトキシ−５−ヒドロキシ−４−ピ
リドン−２−イル、６−ブトキシ−５−ヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イル、６−ブトキシ−５−ヒドロキシ
−４−ピリドン−２−イル基などの６−Ｃ1-6 アルコキ
シ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル基；５−
ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピ
リドン−２−イル、５−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロ
キシプロポキシ）−４−ピリドン−２−イル、５−ヒド
ロキシ−６−（４−ヒドロキシブトキシ）−４−ピリド
ン−２−イル、５−ヒドロキシ−６−（６−ヒドロキシ
ヘキシルオキシ）−４−ピリドン−２−イル基などの５
−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシ−Ｃ1-6 アルキルオキ
シ）−４−ピリドン−２−イル基；５−ヒドロキシ−６
−（２−メトキシエトキシ）−４−ピリドン−２−イ
ル、５−ヒドロキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）
−４−ピリドン−２−イル、５−ヒドロキシ−６−（３
−ヘキシルオキシプロポキシ）−４−ピリドン−２−イ
ル基などの５−ヒドロキシ−６−（Ｃ1-6 アルキルオキ
シ−Ｃ1-6 アルキルオキシ）−４−ピリドン−２−イル
基などが挙げられる。これらのうち、特に、５，６−ジ
ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル基；５−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−４−ピリドン−２−イル基などの６
−Ｃ1-4 アルコキシ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン２
−イル基；５−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエト
キシ）−４−ピリドン−２−イル基などの５−ヒドロキ
シ−６−（ヒドロキシ−Ｃ1-4 アルキルオキシ）−４−
ピリドン−２−イル基；および５−ヒドロキシ−６−
（２−メトキシエトキシ）−４−ピリドン−２−イル基
などの５−ヒドロキシ−６−（Ｃ1-4 アルキルオキシ−
Ｃ1-4 アルキルオキシ）−４−ピリドン−２−イル基な
どが好ましい。
は、例えば、５，６−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２
−イル基；５−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−ピリド
ン−２−イル、６−エトキシ−５−ヒドロキシ−４−ピ
リドン−２−イル、６−ブトキシ−５−ヒドロキシ−４
−ピリドン−２−イル、６−ブトキシ−５−ヒドロキシ
−４−ピリドン−２−イル基などの６−Ｃ1-6 アルコキ
シ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル基；５−
ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−ピ
リドン−２−イル、５−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロ
キシプロポキシ）−４−ピリドン−２−イル、５−ヒド
ロキシ−６−（４−ヒドロキシブトキシ）−４−ピリド
ン−２−イル、５−ヒドロキシ−６−（６−ヒドロキシ
ヘキシルオキシ）−４−ピリドン−２−イル基などの５
−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシ−Ｃ1-6 アルキルオキ
シ）−４−ピリドン−２−イル基；５−ヒドロキシ−６
−（２−メトキシエトキシ）−４−ピリドン−２−イ
ル、５−ヒドロキシ−６−（３−メトキシプロポキシ）
−４−ピリドン−２−イル、５−ヒドロキシ−６−（３
−ヘキシルオキシプロポキシ）−４−ピリドン−２−イ
ル基などの５−ヒドロキシ−６−（Ｃ1-6 アルキルオキ
シ−Ｃ1-6 アルキルオキシ）−４−ピリドン−２−イル
基などが挙げられる。これらのうち、特に、５，６−ジ
ヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル基；５−ヒドロキ
シ−６−メトキシ−４−ピリドン−２−イル基などの６
−Ｃ1-4 アルコキシ−５−ヒドロキシ−４−ピリドン２
−イル基；５−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエト
キシ）−４−ピリドン−２−イル基などの５−ヒドロキ
シ−６−（ヒドロキシ−Ｃ1-4 アルキルオキシ）−４−
ピリドン−２−イル基；および５−ヒドロキシ−６−
（２−メトキシエトキシ）−４−ピリドン−２−イル基
などの５−ヒドロキシ−６−（Ｃ1-4 アルキルオキシ−
Ｃ1-4 アルキルオキシ）−４−ピリドン−２−イル基な
どが好ましい。
【００４２】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩におい
て、セフェム核の７位はアシル基で置換されたアミノ基
であるのが好ましい。セフェム核の７位のアミノ基がア
シル基で置換されていると、抗菌活性が著しく向上す
る。このようなアシル基としては、例えば、従来から知
られているペニシリン誘導体の６位のアミノ基に置換し
ているアシル基や、セフェム誘導体の７位のアミノ基に
置換しているアシル基などが挙げられる。
て、セフェム核の７位はアシル基で置換されたアミノ基
であるのが好ましい。セフェム核の７位のアミノ基がア
シル基で置換されていると、抗菌活性が著しく向上す
る。このようなアシル基としては、例えば、従来から知
られているペニシリン誘導体の６位のアミノ基に置換し
ているアシル基や、セフェム誘導体の７位のアミノ基に
置換しているアシル基などが挙げられる。
【００４３】前記アシル基の好ましい例として、例え
ば、下記式（ＶＩ）
ば、下記式（ＶＩ）
【００４４】
【化１１】 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされる基、
および下記式（ＶＩＩ）
および下記式（ＶＩＩ）
【００４５】
【化１２】 ［式中、Ｒ5 は低級アルキル基を示し、Ｒ6 は水素原子
またはヒドロキシル基を示す］で表わされる基などが例
示できる。なかでも、前記アシル基として、上記式（Ｖ
Ｉ）で表わされる基などが特に好ましい。
またはヒドロキシル基を示す］で表わされる基などが例
示できる。なかでも、前記アシル基として、上記式（Ｖ
Ｉ）で表わされる基などが特に好ましい。
【００４６】前記化合物（Ｉ）またはその塩として、好
ましい化合物またはその塩には、下記式（ＩＩＩ）
ましい化合物またはその塩には、下記式（ＩＩＩ）
【００４７】
【化１３】 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされる化合
物またはその塩などが含まれる。
物またはその塩などが含まれる。
【００４８】前記式中、Ｒ3 における炭化水素基には、
例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、シクロアルキル、アラルキル、アリール基などが含
まれる。前記低級アルキル基として、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基な
どの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6 アルキル基などが挙
げられる。前記低級アルケニル基として、例えば、アリ
ル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル基などの直鎖状
または分枝鎖状のＣ2-6 アルケニル基などが挙げられ
る。前記低級アルキニル基としては、例えば、プロピニ
ル、ブチニル、ペンチニル基などの直鎖状または分枝鎖
状のＣ2-6 アルキニル基などが挙げられる。前記シクロ
アルキル基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロぺンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-7 シク
ロアルキル基などが含まれる。前記アラルキル基には、
例えば、ベンジル基などのＣ7-10アラルキル基などが含
まれる。また、前記アリール基には、フェニル基、ナフ
チル基などのＣ6-10アリール基などが含まれる。
例えば、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、シクロアルキル、アラルキル、アリール基などが含
まれる。前記低級アルキル基として、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基な
どの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6 アルキル基などが挙
げられる。前記低級アルケニル基として、例えば、アリ
ル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル基などの直鎖状
または分枝鎖状のＣ2-6 アルケニル基などが挙げられ
る。前記低級アルキニル基としては、例えば、プロピニ
ル、ブチニル、ペンチニル基などの直鎖状または分枝鎖
状のＣ2-6 アルキニル基などが挙げられる。前記シクロ
アルキル基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロぺンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-7 シク
ロアルキル基などが含まれる。前記アラルキル基には、
例えば、ベンジル基などのＣ7-10アラルキル基などが含
まれる。また、前記アリール基には、フェニル基、ナフ
チル基などのＣ6-10アリール基などが含まれる。
【００４９】前記炭化水素基は、例えば、カルボキシル
基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのア
ルコキシ部分の炭素数が１〜６のアルコキシカルボニル
基；カルバモイル基；メチルチオ、エチルチオなどの炭
素数１〜６のアルキルチオ基；スルファモイル基；アミ
ノ基；ヒドロキシル基；シアノ基；カルバモイルオキシ
基；フッ素、塩素などのハロゲン原子などの置換基で１
ないし３個置換されていてもよい。
基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのア
ルコキシ部分の炭素数が１〜６のアルコキシカルボニル
基；カルバモイル基；メチルチオ、エチルチオなどの炭
素数１〜６のアルキルチオ基；スルファモイル基；アミ
ノ基；ヒドロキシル基；シアノ基；カルバモイルオキシ
基；フッ素、塩素などのハロゲン原子などの置換基で１
ないし３個置換されていてもよい。
【００５０】これらのうち、Ｒ3 として、水素原子、低
級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル等の
Ｃ1-6 アルキル基など）、フッ素原子またはカルボキシ
ル基で１〜２個置換された前記低級アルキル基などが好
ましい。
級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル等の
Ｃ1-6 アルキル基など）、フッ素原子またはカルボキシ
ル基で１〜２個置換された前記低級アルキル基などが好
ましい。
【００５１】前記式中、ＱにおけるＸ1 のハロゲン原子
には、フッ素、塩素、臭素原子などが含まれる。これら
のうち、フッ素および塩素原子が特に好ましい。また、
好ましいＱには、Ｎ、ＣＨなどが含まれる。
には、フッ素、塩素、臭素原子などが含まれる。これら
のうち、フッ素および塩素原子が特に好ましい。また、
好ましいＱには、Ｎ、ＣＨなどが含まれる。
【００５２】前記式中、Ｒ4 は、式−ＣＯＯＲ15（式
中、Ｒ15は水素原子またはエステル残基を示す）で表わ
すことができる。前記Ｒ15で示されるエステル残基とし
ては、例えば、下記式
中、Ｒ15は水素原子またはエステル残基を示す）で表わ
すことができる。前記Ｒ15で示されるエステル残基とし
ては、例えば、下記式
【００５３】
【化１４】 ［式中、Ｒ7 は、水素原子、アルキル基、シクロアルキ
ル基またはシクロアルキルアルキル基を示し、Ｒ8 は、
水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ
基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルアルキル
基、アルケニルオキシ基またはフェニル基を示す］で表
わされる基、フタリジル基、（２−オキソ−５−メチル
−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、アルコ
キシアルキル基、アルキルチオアルキル基、第三級ブチ
ル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベン
ズヒドリル基、トリチル基、トリメチルシリル基、アリ
ル基などが例示できる。
ル基またはシクロアルキルアルキル基を示し、Ｒ8 は、
水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ
基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルアルキル
基、アルケニルオキシ基またはフェニル基を示す］で表
わされる基、フタリジル基、（２−オキソ−５−メチル
−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、アルコ
キシアルキル基、アルキルチオアルキル基、第三級ブチ
ル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベン
ズヒドリル基、トリチル基、トリメチルシリル基、アリ
ル基などが例示できる。
【００５４】前記アルキル基、シクロアルキルアルキル
基、アルコキシアルキル基及びアルキルチオアルキル基
におけるアルキル基としては、例えば、炭素数１〜６の
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基（例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２，２−ジ
メチルプロピル基など）等が挙げられる。前記シクロア
ルキル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルア
ルキル基におけるシクロアルキル基としては、例えば、
炭素数３〜７のシクロアルキル基（例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル基など）等が挙げられる。前記アル
コキシ基、アルコキシアルキル基におけるアルコキシ基
としては、例えば、炭素数１〜１０の直鎖状または分枝
鎖状のアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキ
シ、デシルオキシ基など）等が挙げられる。また前記ア
ルケニルオキシ基としては、例えば、炭素数２〜７の直
鎖状または分枝鎖状のアルケニルオキシ基（例えば、ア
リルオキシ基など）等が挙げられる。
基、アルコキシアルキル基及びアルキルチオアルキル基
におけるアルキル基としては、例えば、炭素数１〜６の
直鎖状または分枝鎖状のアルキル基（例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２，２−ジ
メチルプロピル基など）等が挙げられる。前記シクロア
ルキル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルア
ルキル基におけるシクロアルキル基としては、例えば、
炭素数３〜７のシクロアルキル基（例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル基など）等が挙げられる。前記アル
コキシ基、アルコキシアルキル基におけるアルコキシ基
としては、例えば、炭素数１〜１０の直鎖状または分枝
鎖状のアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキ
シ、デシルオキシ基など）等が挙げられる。また前記ア
ルケニルオキシ基としては、例えば、炭素数２〜７の直
鎖状または分枝鎖状のアルケニルオキシ基（例えば、ア
リルオキシ基など）等が挙げられる。
【００５５】これらのうち、特に好ましいエステル残基
Ｒ15としては、経口投与に適した生物学的に不安定なエ
ステル誘導体を与える基が挙げられる。このような基と
して、例えば、アセトキシメチル基、１−アセトキシエ
チル基、１−アセトキシプロピル基、ピバロイルオキシ
メチル基、１−イソプロピルオキシカルボニルオキシエ
チル基、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエ
チル基、フタリジル基、（２−オキソ−５−メチル−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等が好都合
に用いられる。
Ｒ15としては、経口投与に適した生物学的に不安定なエ
ステル誘導体を与える基が挙げられる。このような基と
して、例えば、アセトキシメチル基、１−アセトキシエ
チル基、１−アセトキシプロピル基、ピバロイルオキシ
メチル基、１−イソプロピルオキシカルボニルオキシエ
チル基、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエ
チル基、フタリジル基、（２−オキソ−５−メチル−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等が好都合
に用いられる。
【００５６】本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、薬学
的に許容される塩が好ましい。前記塩として、例えば、
化合物（Ｉ）の無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機
酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸と
の塩などが用いられる。
的に許容される塩が好ましい。前記塩として、例えば、
化合物（Ｉ）の無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機
酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸と
の塩などが用いられる。
【００５７】前記無機塩基との塩の好適な例としては、
例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類
金属塩；およびアルミニウム塩、アンモニウム塩などが
挙げられる。前記有機塩基との塩の好適な例としては、
例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙
げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、
例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が
挙げられる。
例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類
金属塩；およびアルミニウム塩、アンモニウム塩などが
挙げられる。前記有機塩基との塩の好適な例としては、
例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙
げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、
例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が
挙げられる。
【００５８】また、前記無機酸との塩の好適な例として
は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸な
どとの塩が挙げられる。前記有機酸との塩の好適な例と
しては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマ
ル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
前記酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、
アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられ
る。
は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸な
どとの塩が挙げられる。前記有機酸との塩の好適な例と
しては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマ
ル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
前記酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、
アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられ
る。
【００５９】これらの塩のうち、無機塩基、有機塩基、
塩基性アミノ酸などの塩基との塩は、例えば、化合物
（Ｉ）のセフェム核の４位がカルボキシル基で置換され
ている場合、７位のアミノ基に置換しているアシル基の
一部（たとえばＲ3 等）、基Ａ、基Ｂなどにカルボキシ
ル基、フェノール性ヒドロキシル基等の酸性基が存在す
る場合など、化合物（Ｉ）が分子内に酸性基を有してい
る場合に形成される。
塩基性アミノ酸などの塩基との塩は、例えば、化合物
（Ｉ）のセフェム核の４位がカルボキシル基で置換され
ている場合、７位のアミノ基に置換しているアシル基の
一部（たとえばＲ3 等）、基Ａ、基Ｂなどにカルボキシ
ル基、フェノール性ヒドロキシル基等の酸性基が存在す
る場合など、化合物（Ｉ）が分子内に酸性基を有してい
る場合に形成される。
【００６０】また、前記塩のうち、無機酸、有機酸、酸
性アミノ酸などの酸との塩は、例えば、化合物（Ｉ）の
セフェム核の７位のアミノ基に置換しているアシル基の
一部（たとえばＲ3 等）、基Ａ、基Ｂなどにアミノ基等
の塩基性基が存在する場合など、化合物（Ｉ）が分子内
に塩基性基を有している場合に形成される。
性アミノ酸などの酸との塩は、例えば、化合物（Ｉ）の
セフェム核の７位のアミノ基に置換しているアシル基の
一部（たとえばＲ3 等）、基Ａ、基Ｂなどにアミノ基等
の塩基性基が存在する場合など、化合物（Ｉ）が分子内
に塩基性基を有している場合に形成される。
【００６１】なお、本発明の化合物（Ｉ）が、遊離のカ
ルボキシル基などの酸性基と、置換されていてもよいア
ミノ基などの塩基性基とを有している場合には、分子内
塩を形成する場合がある。このような塩も本発明に含ま
れる。
ルボキシル基などの酸性基と、置換されていてもよいア
ミノ基などの塩基性基とを有している場合には、分子内
塩を形成する場合がある。このような塩も本発明に含ま
れる。
【００６２】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、例
えば、下記に示す製造法１〜４の方法等により製造する
ことができる。
えば、下記に示す製造法１〜４の方法等により製造する
ことができる。
【００６３】［製造法１］下記式（ＩＶ） −ＣＨ2 −Ｒ10 （ＩＶ） ［式中、Ｒ10は、ヒドロキシル基、アシルオキシ基、ハ
ロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリー
ルスルホニルオキシ基を示す］で表される置換基を３位
に有するセフェム化合物（以下、化合物（ＶＩＩＩ）と
略称する）またはその塩と、下記式（Ｖ） ＨＳ−Ａ−Ｙ−Ｂ （Ｖ） ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
またはその塩とを反応させることにより、化合物（Ｉ）
またはその塩を製造することができる。
ロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリー
ルスルホニルオキシ基を示す］で表される置換基を３位
に有するセフェム化合物（以下、化合物（ＶＩＩＩ）と
略称する）またはその塩と、下記式（Ｖ） ＨＳ−Ａ−Ｙ−Ｂ （Ｖ） ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
またはその塩とを反応させることにより、化合物（Ｉ）
またはその塩を製造することができる。
【００６４】原料として用いる前記化合物（ＶＩＩ
Ｉ）、前記化合物（Ｖ）またはそれらの塩が、アミノ
基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基等の反応性基
を有している場合には、前記反応性基は後述する保護基
によって保護されていてもよい。これらの保護基は、反
応後、必要に応じて、常法により除去することができ
る。
Ｉ）、前記化合物（Ｖ）またはそれらの塩が、アミノ
基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基等の反応性基
を有している場合には、前記反応性基は後述する保護基
によって保護されていてもよい。これらの保護基は、反
応後、必要に応じて、常法により除去することができ
る。
【００６５】前記化合物（ＶＩＩＩ）の塩としては、例
えば、反応の促進、反応で生成する酸の中和、あるいは
原料成分の溶解性の向上に寄与するような塩基との塩な
どが用いられる。このような塩として、例えば、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等の有機塩基との塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩などの無機
塩基との塩；およびアンモニウム塩などが挙げられる。
また、上記の塩基は前記目的のため、化合物（ＶＩＩ
Ｉ）と共に反応混合物中に添加してもよい。その場合の
塩基の添加量は、通常、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対
して１〜５モル程度である。
えば、反応の促進、反応で生成する酸の中和、あるいは
原料成分の溶解性の向上に寄与するような塩基との塩な
どが用いられる。このような塩として、例えば、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等の有機塩基との塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩などの無機
塩基との塩；およびアンモニウム塩などが挙げられる。
また、上記の塩基は前記目的のため、化合物（ＶＩＩ
Ｉ）と共に反応混合物中に添加してもよい。その場合の
塩基の添加量は、通常、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対
して１〜５モル程度である。
【００６６】前記化合物（Ｖ）の塩としては、例えば、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の
無機酸付加塩；例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩等の有機酸付加塩；例えば、トリエチルアミン塩、ト
リブチルアミン塩等の有機塩基付加塩；例えば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩等の無機塩基付加塩等が用いられ
る。
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の
無機酸付加塩；例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩等の有機酸付加塩；例えば、トリエチルアミン塩、ト
リブチルアミン塩等の有機塩基付加塩；例えば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩等の無機塩基付加塩等が用いられ
る。
【００６７】以下、Ｒ10が(1) ヒドロキシル基、(2) ア
シルオキシ基、および(3) ハロゲン原子、アルキルスル
ホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基の各
場合について、本製造法をより詳細に説明する。
シルオキシ基、および(3) ハロゲン原子、アルキルスル
ホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基の各
場合について、本製造法をより詳細に説明する。
【００６８】（１）Ｒ10がヒドロキシル基の場合 この場合、前記化合物（Ｖ）またはその塩の使用量は、
化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩１モルに対して、例え
ば１〜１０モル、好ましくは１〜５モル程度である。反
応は、通常、反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、ホ
ルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソブチ
ル、プロピオン酸メチル等のエステル類；アセトニトリ
ル、プロピオニトリル等のニトリル類；ニトロメタン、
ニトロエタン等のニトロ化合物類；アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類；ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、一種ま
たは二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。好ま
しい有機溶媒には、例えば、ジクロロメタン、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、ホルムアミド、ジメチル
ホルムアミド等；ジメチルホルムアミドとアセトニトリ
ルの混合溶媒；ジクロロメタンとアセトニトリルの混合
溶媒；ジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合溶媒
等が含まれる。
化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩１モルに対して、例え
ば１〜１０モル、好ましくは１〜５モル程度である。反
応は、通常、反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、ホ
ルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソブチ
ル、プロピオン酸メチル等のエステル類；アセトニトリ
ル、プロピオニトリル等のニトリル類；ニトロメタン、
ニトロエタン等のニトロ化合物類；アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類；ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、一種ま
たは二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。好ま
しい有機溶媒には、例えば、ジクロロメタン、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリル、ホルムアミド、ジメチル
ホルムアミド等；ジメチルホルムアミドとアセトニトリ
ルの混合溶媒；ジクロロメタンとアセトニトリルの混合
溶媒；ジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合溶媒
等が含まれる。
【００６９】反応を促進させるために、例えば、特開昭
５８−１２４７９３号公報に記載されている環状リン化
合物、あるいは亜リン酸エステル等の反応促進剤を用い
ることができる。このような反応促進剤として、例え
ば、下記式（ＩＸ）
５８−１２４７９３号公報に記載されている環状リン化
合物、あるいは亜リン酸エステル等の反応促進剤を用い
ることができる。このような反応促進剤として、例え
ば、下記式（ＩＸ）
【００７０】
【化１５】 ［式中、Ｒ11はフェニル基または低級アルコキシ基を示
す］で表わされる環状リン化合物などが挙げられる。
す］で表わされる環状リン化合物などが挙げられる。
【００７１】前記Ｒ11の低級アルコキシ基には、例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ等の炭素数１〜４のアルコキシ基などが含まれ
る。前記式（ＩＸ）で表わされる環状リン化合物のなか
でも、例えば、メチルｏ−フェニレンホスフェート、エ
チルｏ−フェニレンホスフェート、２−フェニル−２−
オキソ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホール等が好
ましい。
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソ
ブトキシ等の炭素数１〜４のアルコキシ基などが含まれ
る。前記式（ＩＸ）で表わされる環状リン化合物のなか
でも、例えば、メチルｏ−フェニレンホスフェート、エ
チルｏ−フェニレンホスフェート、２−フェニル−２−
オキソ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホール等が好
ましい。
【００７２】前記環状リン化合物（ＩＸ）の使用量は、
化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩１モルに対して、例え
ば約１〜１０モル、好ましくは１〜６モル程度である。
化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩１モルに対して、例え
ば約１〜１０モル、好ましくは１〜６モル程度である。
【００７３】反応に前記環状リン化合物（ＩＸ）を用い
る場合、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩、化
合物（Ｖ）またはその塩、および化合物（ＩＸ）を、前
記の有機溶媒中で反応させる。より具体的には、化合物
（ＶＩＩＩ）またはその塩と化合物（Ｖ）またはその塩
とを有機溶媒中で混合し、次いで化合物（ＩＸ）または
その有機溶媒溶液を添加するか、あるいは化合物（Ｖ）
またはその塩と化合物（ＩＸ）とを有機溶媒中で混合
し、次いで化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩またはそ
れらの有機溶媒溶液を添加する等により、反応を行うこ
とができる。
る場合、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩、化
合物（Ｖ）またはその塩、および化合物（ＩＸ）を、前
記の有機溶媒中で反応させる。より具体的には、化合物
（ＶＩＩＩ）またはその塩と化合物（Ｖ）またはその塩
とを有機溶媒中で混合し、次いで化合物（ＩＸ）または
その有機溶媒溶液を添加するか、あるいは化合物（Ｖ）
またはその塩と化合物（ＩＸ）とを有機溶媒中で混合
し、次いで化合物（ＶＩＩＩ）もしくはその塩またはそ
れらの有機溶媒溶液を添加する等により、反応を行うこ
とができる。
【００７４】反応温度は、原料化合物（ＶＩＩＩ）また
はその塩、化合物（Ｖ）またはその塩、反応促進剤（例
えば、環状リン化合物（ＩＸ）など）、有機溶媒、塩基
などの量、種類等によって異なるが、通常−８０〜６０
℃程度である。反応時間は１分〜２４時間程度である。
はその塩、化合物（Ｖ）またはその塩、反応促進剤（例
えば、環状リン化合物（ＩＸ）など）、有機溶媒、塩基
などの量、種類等によって異なるが、通常−８０〜６０
℃程度である。反応時間は１分〜２４時間程度である。
【００７５】（２）Ｒ10がアシルオキシ基の場合 前記アシルオキシ基としては、例えば、アセトキシ基、
アセトアセトキシ基、ジクロロアセトキシ基などのハロ
ゲン、フェニル、Ｃ1-6 アルカノイル基等で置換されて
いてもよいＣ1-6 アルカノイルオキシ基等が用いられ
る。
アセトアセトキシ基、ジクロロアセトキシ基などのハロ
ゲン、フェニル、Ｃ1-6 アルカノイル基等で置換されて
いてもよいＣ1-6 アルカノイルオキシ基等が用いられ
る。
【００７６】この場合、前記化合物（Ｖ）またはその塩
の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩１モルに
対して、通常約１〜５モル、好ましくは１〜３モル程度
である。
の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩１モルに
対して、通常約１〜５モル、好ましくは１〜３モル程度
である。
【００７７】反応は、通常、水、もしくは水と混合しう
る有機溶媒と水との混合溶媒、または反応に悪影響のな
い有機溶媒中で行われる。水と混合しうる有機溶媒とし
ては、例えば、アセトンなどのケトン類；メタノール、
エタノールなどのアルコール類；アセトニトリルなどの
ニトリル類などが例示できる。前記反応に悪影響のない
有機溶媒としては、例えば、前記（１）Ｒ10がヒドロキ
シル基である場合に用いられる溶媒として例示したエー
テル類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、ニトリル類
等が好適に用いられる。
る有機溶媒と水との混合溶媒、または反応に悪影響のな
い有機溶媒中で行われる。水と混合しうる有機溶媒とし
ては、例えば、アセトンなどのケトン類；メタノール、
エタノールなどのアルコール類；アセトニトリルなどの
ニトリル類などが例示できる。前記反応に悪影響のない
有機溶媒としては、例えば、前記（１）Ｒ10がヒドロキ
シル基である場合に用いられる溶媒として例示したエー
テル類、ハロゲン化炭化水素類、ケトン類、ニトリル類
等が好適に用いられる。
【００７８】反応溶媒として、水、または水と混合しう
る有機溶媒と水との混合溶媒を用いる場合には、反応
は、ｐＨ２〜８、好ましくは中性付近すなわちｐＨ５〜
８程度で行うのが有利である。反応は、約１０〜１００
℃、好ましくは約３０〜８０℃程度の温度範囲で行われ
る。反応時間は、反応温度によって異なるが、通常１０
分から７０時間程度である。
る有機溶媒と水との混合溶媒を用いる場合には、反応
は、ｐＨ２〜８、好ましくは中性付近すなわちｐＨ５〜
８程度で行うのが有利である。反応は、約１０〜１００
℃、好ましくは約３０〜８０℃程度の温度範囲で行われ
る。反応時間は、反応温度によって異なるが、通常１０
分から７０時間程度である。
【００７９】一方、反応溶媒として有機溶媒を用いる場
合には、反応を促進させるために、酸、酸の付加物、ま
たは水とハロゲン化燐化合物の存在下に反応を行っても
よい。反応を促進させるために用いる酸として、好まし
い酸には、例えば、三弗化硼素、メタンスルホン酸等が
含まれる。また、好ましい酸の付加物として、例えば、
三弗化硼素・ジエチルエーテル錯塩等が挙げられる。好
ましいハロゲン化燐化合物として、四塩化ジホスホリ
ル、ジクロルリン酸等が挙げられる。反応は、−４０〜
１００℃、好ましくは−２０〜８０℃程度の温度範囲で
行われる。反応時間は、反応温度によって異なるが１０
分から７０時間程度である。
合には、反応を促進させるために、酸、酸の付加物、ま
たは水とハロゲン化燐化合物の存在下に反応を行っても
よい。反応を促進させるために用いる酸として、好まし
い酸には、例えば、三弗化硼素、メタンスルホン酸等が
含まれる。また、好ましい酸の付加物として、例えば、
三弗化硼素・ジエチルエーテル錯塩等が挙げられる。好
ましいハロゲン化燐化合物として、四塩化ジホスホリ
ル、ジクロルリン酸等が挙げられる。反応は、−４０〜
１００℃、好ましくは−２０〜８０℃程度の温度範囲で
行われる。反応時間は、反応温度によって異なるが１０
分から７０時間程度である。
【００８０】（３）Ｒ10が、ハロゲン原子、アルキルス
ルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基の
場合 この場合、反応は溶媒中で行うのが好ましい。好ましい
溶媒としては、例えば、前記（１）Ｒ10がヒドロキシル
基である場合に用いられる溶媒として例示したエーテル
類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水
素類、アミド類、ケトン類、ニトリル類の他、水やメタ
ノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類等
が挙げられる。
ルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基の
場合 この場合、反応は溶媒中で行うのが好ましい。好ましい
溶媒としては、例えば、前記（１）Ｒ10がヒドロキシル
基である場合に用いられる溶媒として例示したエーテル
類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水
素類、アミド類、ケトン類、ニトリル類の他、水やメタ
ノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類等
が挙げられる。
【００８１】化合物（Ｖ）またはその塩の使用量は、化
合物（ＶＩＩＩ）またはその塩１モルに対して、通常約
１〜５モル、好ましくは１〜３モル程度である。反応
は、−１０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃程度の
温度範囲で行われる。反応時間は、通常３０分〜１５時
間程度、好ましくは１〜５時間程度である。
合物（ＶＩＩＩ）またはその塩１モルに対して、通常約
１〜５モル、好ましくは１〜３モル程度である。反応
は、−１０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃程度の
温度範囲で行われる。反応時間は、通常３０分〜１５時
間程度、好ましくは１〜５時間程度である。
【００８２】反応を促進するため、脱ハロゲン化水素剤
（または、脱アルキルスルホン酸剤もしくは脱アリール
スルホン酸剤）の存在下に反応を行うこともできる。こ
のような脱ハロゲン化水素剤等として、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等の無機塩基；例えば、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メ
チルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミ
ン；例えば、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン
等のピリジン類；例えば、プロピレンオキシド、エピク
ロルヒドリン等のアルキレンオキシド等が挙げられる。
（または、脱アルキルスルホン酸剤もしくは脱アリール
スルホン酸剤）の存在下に反応を行うこともできる。こ
のような脱ハロゲン化水素剤等として、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等の無機塩基；例えば、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メ
チルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の第三級アミ
ン；例えば、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン
等のピリジン類；例えば、プロピレンオキシド、エピク
ロルヒドリン等のアルキレンオキシド等が挙げられる。
【００８３】また、化合物（Ｖ）またはその塩が塩基性
基を有する場合には、前記化合物（Ｖ）またはその塩自
身を脱ハロゲン化水素剤等として働かせてもよい。この
場合には、化合物（Ｖ）を、化合物（ＶＩＩＩ）または
その塩１モルに対して２モル以上使用するのが好まし
い。
基を有する場合には、前記化合物（Ｖ）またはその塩自
身を脱ハロゲン化水素剤等として働かせてもよい。この
場合には、化合物（Ｖ）を、化合物（ＶＩＩＩ）または
その塩１モルに対して２モル以上使用するのが好まし
い。
【００８４】Ｒ10で示されるハロゲン原子には、塩素、
臭素、ヨウ素原子等が含まれる。好ましいハロゲン原子
は、ヨウ素原子などである。Ｒ10がハロゲン原子である
化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は、例えば、特開昭５
８−５７３９０号公報に記載の方法またはそれに準ずる
方法等を用いて容易に製造できる。
臭素、ヨウ素原子等が含まれる。好ましいハロゲン原子
は、ヨウ素原子などである。Ｒ10がハロゲン原子である
化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は、例えば、特開昭５
８−５７３９０号公報に記載の方法またはそれに準ずる
方法等を用いて容易に製造できる。
【００８５】Ｒ10で示されるアルキルスルホニルオキシ
基には、メシルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ基等の、ハロゲン原子などの置換基で１〜３個
置換されていてもよいＣ1-6 アルキルスルホニルオキシ
基などが含まれる。また、Ｒ10で示されるアリールスル
ホニルオキシ基には、ベンゼンスルホニルオキシ基、ト
シルオキシ基などのＣ6-10アリールスルホニルオキシ基
などが含まれる。
基には、メシルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ基等の、ハロゲン原子などの置換基で１〜３個
置換されていてもよいＣ1-6 アルキルスルホニルオキシ
基などが含まれる。また、Ｒ10で示されるアリールスル
ホニルオキシ基には、ベンゼンスルホニルオキシ基、ト
シルオキシ基などのＣ6-10アリールスルホニルオキシ基
などが含まれる。
【００８６】本製造法１において、原料として用いられ
る前記式（Ｖ）で表わされる化合物は、例えば、式ＨＳ
−Ａ−Ｑ1 で表される化合物と、式Ｑ2 −Ｂで表される
化合物とを、例えば等モル量用い、ホルムアミド、ジメ
チルホルムアミド等のアミド類等の溶媒中で反応させる
ことによって製造できる。なお、上記式中、Ｑ1 および
Ｑ2 は互いに反応してＹを形成する基を示し、Ａ、Ｂお
よびＹは前記と同意義を示す。この反応の反応温度は−
１０〜１００℃程度、反応時間は通常３０分から１５時
間程度である。また、化合物（Ｖ）は、例えば、「ケミ
ストリー・オブ・ヘテロサイクリック・コンパウンズ
“Chemistry of Hetrocyclic Compounds”」（ジョン・
ウイリー＆サンズ“John Wiley & Suns ”）、または
「アドバンス・イン・ヘテロサイクリック・ケミストリ
ー“Adv. Hetrocycl. Chem. ”」（アカデミック・プレ
ス“Acadmic Press ”）等に記載された方法に基づいて
も容易に製造できる。さらに、化合物（Ｖ）は後記する
参考例に記載された方法またはその類似の方法によって
も製造できる。
る前記式（Ｖ）で表わされる化合物は、例えば、式ＨＳ
−Ａ−Ｑ1 で表される化合物と、式Ｑ2 −Ｂで表される
化合物とを、例えば等モル量用い、ホルムアミド、ジメ
チルホルムアミド等のアミド類等の溶媒中で反応させる
ことによって製造できる。なお、上記式中、Ｑ1 および
Ｑ2 は互いに反応してＹを形成する基を示し、Ａ、Ｂお
よびＹは前記と同意義を示す。この反応の反応温度は−
１０〜１００℃程度、反応時間は通常３０分から１５時
間程度である。また、化合物（Ｖ）は、例えば、「ケミ
ストリー・オブ・ヘテロサイクリック・コンパウンズ
“Chemistry of Hetrocyclic Compounds”」（ジョン・
ウイリー＆サンズ“John Wiley & Suns ”）、または
「アドバンス・イン・ヘテロサイクリック・ケミストリ
ー“Adv. Hetrocycl. Chem. ”」（アカデミック・プレ
ス“Acadmic Press ”）等に記載された方法に基づいて
も容易に製造できる。さらに、化合物（Ｖ）は後記する
参考例に記載された方法またはその類似の方法によって
も製造できる。
【００８７】［製造法２］本発明の化合物（Ｉ）のう
ち、セフェム核の７位にアシルアミノ基を有する化合物
またはその塩は、対応するセフェム核の７位にアミノ基
を有する化合物またはその塩を、通常のセフェム誘導体
の製造に用いられるアシル化反応に付すことによって製
造することができる。このアシル化反応に使用するアシ
ル化剤は、通常のセフェム誘導体の製造に用いられるア
シル化剤等が好適に使用されうる。
ち、セフェム核の７位にアシルアミノ基を有する化合物
またはその塩は、対応するセフェム核の７位にアミノ基
を有する化合物またはその塩を、通常のセフェム誘導体
の製造に用いられるアシル化反応に付すことによって製
造することができる。このアシル化反応に使用するアシ
ル化剤は、通常のセフェム誘導体の製造に用いられるア
シル化剤等が好適に使用されうる。
【００８８】例えば、前記式（ＩＩＩ）で表わされる化
合物またはその塩は、式（Ｘ）
合物またはその塩は、式（Ｘ）
【００８９】
【化１６】 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされる化合
物またはその塩と、式（ＸＩ）
物またはその塩と、式（ＸＩ）
【００９０】
【化１７】 ［式中、Ｒ9 は保護されていてもよいアミノ基を示し、
Ｒ3 、Ｑは前記と同意義を示す］で表わされる化合物又
はそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応さ
せ、さらに必要に応じて保護基を除去することによって
製造することができる。
Ｒ3 、Ｑは前記と同意義を示す］で表わされる化合物又
はそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応さ
せ、さらに必要に応じて保護基を除去することによって
製造することができる。
【００９１】上記式（Ｘ）および（ＸＩ）において、Ｒ
3 、Ａ、Ｂで示される基中にアミノ基、ヒドロキシ基、
カルボキシル基等が存在する場合、これらは保護基で保
護されていることが好ましい。
3 、Ａ、Ｂで示される基中にアミノ基、ヒドロキシ基、
カルボキシル基等が存在する場合、これらは保護基で保
護されていることが好ましい。
【００９２】前記アミノ基の保護基（前記Ｒ9 に用いら
れる保護基も含む）としては、例えばβ−ラクタムおよ
びペプチドの分野で使用される保護基が適宜に採用され
うるが、なかでも、例えば、ホルミル、クロロアセチ
ル、第三級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、２−トリメチルシリル
エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル、トリチル基等が好ましい。また、ヒドロキ
シ基の保護基としては、例えば、クロロアセチル、ベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、メチルチオメチル、メトキ
シメチル、トリメチルシリル、第三級ブチルジメチルシ
リル、２−テトラヒドロピラニル、４−メトキシ−４−
テトラヒドロピラニル等が挙げられる。さらに、カルボ
キシル基の保護基としては、例えば、ベンジル、ベンツ
ヒドリル、トリチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニト
ロベンジル、第三級ブチル等が例示できる。
れる保護基も含む）としては、例えばβ−ラクタムおよ
びペプチドの分野で使用される保護基が適宜に採用され
うるが、なかでも、例えば、ホルミル、クロロアセチ
ル、第三級ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、２−トリメチルシリル
エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル、トリチル基等が好ましい。また、ヒドロキ
シ基の保護基としては、例えば、クロロアセチル、ベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、メチルチオメチル、メトキ
シメチル、トリメチルシリル、第三級ブチルジメチルシ
リル、２−テトラヒドロピラニル、４−メトキシ−４−
テトラヒドロピラニル等が挙げられる。さらに、カルボ
キシル基の保護基としては、例えば、ベンジル、ベンツ
ヒドリル、トリチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニト
ロベンジル、第三級ブチル等が例示できる。
【００９３】化合物（Ｘ）の塩としては、例えば、前記
化合物（ＶＩＩＩ）の塩の場合と同様な塩基との塩等が
用いられる。また、それらの塩基は、化合物（Ｘ）と共
に添加してもよく、その場合の塩基の添加量は、通常、
化合物（Ｘ）１モルに対して約１〜１０モル、好ましく
は１〜５モル程度である。
化合物（ＶＩＩＩ）の塩の場合と同様な塩基との塩等が
用いられる。また、それらの塩基は、化合物（Ｘ）と共
に添加してもよく、その場合の塩基の添加量は、通常、
化合物（Ｘ）１モルに対して約１〜１０モル、好ましく
は１〜５モル程度である。
【００９４】前記化合物（ＸＩ）のカルボキシル基にお
ける反応性誘導体としては、例えば、慣用の方法に従っ
て製造できる酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性
エステル、活性チオエステル等が挙げられる。前記酸ハ
ライドとしては、例えば、酸クロリド、酸ブロミド等が
用いられる。前記酸無水物としては、例えば、モノ低級
アルキル炭酸混合無水物等が用いられる。前記活性アミ
ドとしては、例えば、ピラゾール、イミダゾール、４−
置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベンゾトリア
ゾール等とのアミドが用いられる。前記活性エステルと
しては、例えば、メトキシメチルエステル、ベンゾトリ
アゾールエステル、４−ニトロフェニルエステル、２，
４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエ
ステル、ペンタクロロフェニルエステル等のエステルの
ほか、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドン、Ｎ−ヒド
ロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等
とのエステル等が用いられる。また、前記活性チオエス
テルとしては、例えば、２−ピリジルチオール、２−ベ
ンゾチアゾリルチオールなどの複素環チオール等とのチ
オエステル等を用いることができる。
ける反応性誘導体としては、例えば、慣用の方法に従っ
て製造できる酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性
エステル、活性チオエステル等が挙げられる。前記酸ハ
ライドとしては、例えば、酸クロリド、酸ブロミド等が
用いられる。前記酸無水物としては、例えば、モノ低級
アルキル炭酸混合無水物等が用いられる。前記活性アミ
ドとしては、例えば、ピラゾール、イミダゾール、４−
置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、ベンゾトリア
ゾール等とのアミドが用いられる。前記活性エステルと
しては、例えば、メトキシメチルエステル、ベンゾトリ
アゾールエステル、４−ニトロフェニルエステル、２，
４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエ
ステル、ペンタクロロフェニルエステル等のエステルの
ほか、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドン、Ｎ−ヒド
ロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド等
とのエステル等が用いられる。また、前記活性チオエス
テルとしては、例えば、２−ピリジルチオール、２−ベ
ンゾチアゾリルチオールなどの複素環チオール等とのチ
オエステル等を用いることができる。
【００９５】上記反応において、化合物（ＸＩ）または
そのカルボキシル基における反応性誘導体の使用量は、
化合物（Ｘ）またはその塩１モルに対して、１モル以
上、好ましくは１〜４モル程度である。本反応は通常溶
媒中で行なわれる。溶媒としては、例えば、水；アセト
ン等のケトン類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジクロロ
メタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類
等が挙げられる。これらの溶媒は、一種又は二種以上適
当な割合で混合して用いてもよい。
そのカルボキシル基における反応性誘導体の使用量は、
化合物（Ｘ）またはその塩１モルに対して、１モル以
上、好ましくは１〜４モル程度である。本反応は通常溶
媒中で行なわれる。溶媒としては、例えば、水；アセト
ン等のケトン類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類；アセトニトリル等のニトリル類；ジクロロ
メタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類
等が挙げられる。これらの溶媒は、一種又は二種以上適
当な割合で混合して用いてもよい。
【００９６】前記化合物（ＸＩ）を遊離のカルボン酸の
まま、またはその塩の形で反応に供する場合には、縮合
剤の存在下に反応を行うのが好ましい。前記縮合剤とし
ては、カルボン酸とアミンから対応するアミドを合成す
る際に通常用いられる縮合剤、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等が用いられる。
まま、またはその塩の形で反応に供する場合には、縮合
剤の存在下に反応を行うのが好ましい。前記縮合剤とし
ては、カルボン酸とアミンから対応するアミドを合成す
る際に通常用いられる縮合剤、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等が用いられる。
【００９７】また、上記反応において、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩；
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ
金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の第三級アミン；ピリジ
ン、ピコリン、ルチジン、コリジン等のピリジン類等の
塩基の存在下に反応を行うこともできる。これらの塩基
は、反応の促進、反応で生成する酸の中和、原料成分の
溶解性の向上などに寄与し得る。前記塩基の使用量は、
通常、化合物（Ｘ）またはその塩１モルに対して、約
０．０１〜１０モル、好ましくは０．１〜５モル程度で
ある。反応温度は特に限定されないが、通常−３０〜５
０℃程度で行われることが多い。反応時間は数分から数
十時間程度（例えば５分から３０時間）である。
トリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩；
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ
金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の第三級アミン；ピリジ
ン、ピコリン、ルチジン、コリジン等のピリジン類等の
塩基の存在下に反応を行うこともできる。これらの塩基
は、反応の促進、反応で生成する酸の中和、原料成分の
溶解性の向上などに寄与し得る。前記塩基の使用量は、
通常、化合物（Ｘ）またはその塩１モルに対して、約
０．０１〜１０モル、好ましくは０．１〜５モル程度で
ある。反応温度は特に限定されないが、通常−３０〜５
０℃程度で行われることが多い。反応時間は数分から数
十時間程度（例えば５分から３０時間）である。
【００９８】なお、上記反応の原料化合物（Ｘ）、（Ｘ
Ｉ）またはその反応性誘導体は、それ自体公知の方法
（例えば、特開昭５３−３４７９５号公報、特開昭５３
−３４７９４号公報、特開昭５２−１２５１９０号公
報、特開昭５４−７６５９１号公報、特開昭５７−２０
９２９２号公報、特開昭５２−１０２２９３号公報、特
公昭５８−２２０３９号公報、特開昭６２−２７３９４
５号公報など参照）またはそれに準ずる方法等によって
容易に製造できる。
Ｉ）またはその反応性誘導体は、それ自体公知の方法
（例えば、特開昭５３−３４７９５号公報、特開昭５３
−３４７９４号公報、特開昭５２−１２５１９０号公
報、特開昭５４−７６５９１号公報、特開昭５７−２０
９２９２号公報、特開昭５２−１０２２９３号公報、特
公昭５８−２２０３９号公報、特開昭６２−２７３９４
５号公報など参照）またはそれに準ずる方法等によって
容易に製造できる。
【００９９】［製造法３］前記式（ＩＩＩ）で表わされ
る化合物またはその塩において、ＱがＣＨを示す化合物
またはその塩は、下記式（ＸＩＩ）
る化合物またはその塩において、ＱがＣＨを示す化合物
またはその塩は、下記式（ＸＩＩ）
【０１００】
【化１８】 ［式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ａ、Ｂ、Ｙは前記と同意義を示
し、Ｘはハロゲン原子を示す］で表される化合物または
その塩とチオ尿素とを反応させることによって製造する
ことができる。
し、Ｘはハロゲン原子を示す］で表される化合物または
その塩とチオ尿素とを反応させることによって製造する
ことができる。
【０１０１】前記基Ｘのハロゲン原子には、塩素、臭
素、ヨウ素原子などが含まれる。化合物（ＸＩＩ）の塩
としては、前記製造法１の項で記載した化合物（ＶＩＩ
Ｉ）の塩と同様の塩（有機塩基の塩、無機塩基の塩、ア
ンモニウム塩）などを用いることができる。
素、ヨウ素原子などが含まれる。化合物（ＸＩＩ）の塩
としては、前記製造法１の項で記載した化合物（ＶＩＩ
Ｉ）の塩と同様の塩（有機塩基の塩、無機塩基の塩、ア
ンモニウム塩）などを用いることができる。
【０１０２】本反応は通常溶媒中で行われる。溶媒とし
ては、前記のエーテル類、アルコール類、アミド類など
が用いられる。チオ尿素の使用量は、化合物（ＸＩＩ）
またはその塩１モルに対して、通常約１〜５モル、好ま
しくは１〜３モル程度である。反応は、約０〜１００
℃、好ましくは２０〜６０℃の温度範囲で行われる。反
応時間は通常３０分から１５時間程度、好ましくは１〜
５時間程度である。
ては、前記のエーテル類、アルコール類、アミド類など
が用いられる。チオ尿素の使用量は、化合物（ＸＩＩ）
またはその塩１モルに対して、通常約１〜５モル、好ま
しくは１〜３モル程度である。反応は、約０〜１００
℃、好ましくは２０〜６０℃の温度範囲で行われる。反
応時間は通常３０分から１５時間程度、好ましくは１〜
５時間程度である。
【０１０３】原料化合物（ＸＩＩ）またはその塩は、下
記式（ＸＩＩＩ）
記式（ＸＩＩＩ）
【０１０４】
【化１９】 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物
またはその塩、もしくはそれらのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体と、前記化合物（Ｘ）またはその塩と
を、例えば、前記製造法２で述べたアシル化方法にした
がって反応させることにより容易に製造することができ
る。
またはその塩、もしくはそれらのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体と、前記化合物（Ｘ）またはその塩と
を、例えば、前記製造法２で述べたアシル化方法にした
がって反応させることにより容易に製造することができ
る。
【０１０５】なお、原料化合物（ＸＩＩＩ）またはその
反応性誘導体は、それ自体公知の方法（例えば、前記製
造法２で例示した公報等参照）またはそれに準ずる方法
によって容易に製造することができる。
反応性誘導体は、それ自体公知の方法（例えば、前記製
造法２で例示した公報等参照）またはそれに準ずる方法
によって容易に製造することができる。
【０１０６】［製造法４］また、化合物（Ｉ）またはそ
の塩は、下記式（ＸＩＶ）
の塩は、下記式（ＸＩＶ）
【０１０７】
【化２０】 ［式中、Ｒ12は水素原子またはヒドロキシル基の保護
基、Ｒ13は置換されていてもよい低級アルキル基を示
し、Ａ、Ｙは前記と同意義を示す］で表される置換基を
３位に有するセフェム化合物（以下、化合物（ＸＶ）と
略称する）またはその塩を、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒中、必要に応じてＲ14ＯＨ（Ｒ14は置換されていて
もよい低級アルキル基を示す）で示される低級アルコー
ルの存在下反応させ、必要に応じて保護基を除去するこ
とにより得ることができる。
基、Ｒ13は置換されていてもよい低級アルキル基を示
し、Ａ、Ｙは前記と同意義を示す］で表される置換基を
３位に有するセフェム化合物（以下、化合物（ＸＶ）と
略称する）またはその塩を、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒中、必要に応じてＲ14ＯＨ（Ｒ14は置換されていて
もよい低級アルキル基を示す）で示される低級アルコー
ルの存在下反応させ、必要に応じて保護基を除去するこ
とにより得ることができる。
【０１０８】式（ＸＩＶ）において、Ｒ12で示されるヒ
ドロキシル基の保護基としては、慣用の保護基、例え
ば、前記基Ｂにおけるヒドロキシル基の保護基として例
示した基などが用いられる。Ｒ13およびＲ14で示される
置換されていてもよい低級アルキル基としては、前記Ｒ
1 およびＲ2 で示される置換されていてもよい低級アル
キル基と同様の基が用いられる。
ドロキシル基の保護基としては、慣用の保護基、例え
ば、前記基Ｂにおけるヒドロキシル基の保護基として例
示した基などが用いられる。Ｒ13およびＲ14で示される
置換されていてもよい低級アルキル基としては、前記Ｒ
1 およびＲ2 で示される置換されていてもよい低級アル
キル基と同様の基が用いられる。
【０１０９】反応に用いられる溶媒としては、前記製造
法２において例示した溶媒などが使用できる。溶媒は、
一種または二種以上適当な割合で混合して用いてもよ
い。反応温度は特に限定されないが、通常−２０〜６０
℃程度で行われることが多い。反応時間は数分から数十
時間程度（例えば５分から３０時間）である。原料化合
物（ＸＶ）は、例えば、特願平５−１７６４２６号に記
載の方法によって合成できる。
法２において例示した溶媒などが使用できる。溶媒は、
一種または二種以上適当な割合で混合して用いてもよ
い。反応温度は特に限定されないが、通常−２０〜６０
℃程度で行われることが多い。反応時間は数分から数十
時間程度（例えば５分から３０時間）である。原料化合
物（ＸＶ）は、例えば、特願平５−１７６４２６号に記
載の方法によって合成できる。
【０１１０】上記の製造法１〜４によって得られる反応
生成物は、公知の分離精製手段、例えば、溶媒抽出、液
性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィ
ー等によって単離精製することができる。また、反応生
成物中に保護基が含まれている場合には、必要ならばそ
の保護基を通常の方法により除去することにより、化合
物（Ｉ）またはその塩を得ることができる。アミノ基、
ヒドロキシル基またはカルボキシル基の保護及び脱保護
は、β−ラクタム、ペプチド合成などの分野で確立され
ている各種方法により行うことができる。例えば、該保
護基を除去する方法として、酸による方法、塩基による
方法、ヒドラジンによる方法、還元による方法、Ｎ−メ
チルジチオカルバミン酸ナトリウムによる方法等の公知
の手段を適宜選択して用いることができる。
生成物は、公知の分離精製手段、例えば、溶媒抽出、液
性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィ
ー等によって単離精製することができる。また、反応生
成物中に保護基が含まれている場合には、必要ならばそ
の保護基を通常の方法により除去することにより、化合
物（Ｉ）またはその塩を得ることができる。アミノ基、
ヒドロキシル基またはカルボキシル基の保護及び脱保護
は、β−ラクタム、ペプチド合成などの分野で確立され
ている各種方法により行うことができる。例えば、該保
護基を除去する方法として、酸による方法、塩基による
方法、ヒドラジンによる方法、還元による方法、Ｎ−メ
チルジチオカルバミン酸ナトリウムによる方法等の公知
の手段を適宜選択して用いることができる。
【０１１１】また、上記方法によって得られる化合物が
遊離酸または遊離塩基である場合には、常法に従って対
応する薬理学的に受容される塩またはエステルへ変換し
てもよく、得られる化合物が塩またはエステルである場
合は、常法に従って対応する遊離酸または遊離塩基へ変
換してもよい。これらの変換は、上記保護基の除去前あ
るいは除去後に行うことができる。
遊離酸または遊離塩基である場合には、常法に従って対
応する薬理学的に受容される塩またはエステルへ変換し
てもよく、得られる化合物が塩またはエステルである場
合は、常法に従って対応する遊離酸または遊離塩基へ変
換してもよい。これらの変換は、上記保護基の除去前あ
るいは除去後に行うことができる。
【０１１２】上記製造法１〜４において、得られた化合
物（Ｉ）またはその塩に、例えば幾何異性体などの異性
体が含まれている場合がある。例えば、前記式（ＩＩ
Ｉ）の化合物またはその塩を製造する際、所望のシン
［Ｚ］−体が、その幾何異性体であるアンチ［Ｅ］−体
との混合物として得られる場合がある。このような異性
体混合物から所望の異性体を分離するには、それ自体公
知の方法またはそれに準ずる方法が適用される。このよ
うな方法として、例えば、異性体間の溶解性、結晶性な
どの差を利用した分別法、クロマトグラフィーによる分
離法などが用いられる。
物（Ｉ）またはその塩に、例えば幾何異性体などの異性
体が含まれている場合がある。例えば、前記式（ＩＩ
Ｉ）の化合物またはその塩を製造する際、所望のシン
［Ｚ］−体が、その幾何異性体であるアンチ［Ｅ］−体
との混合物として得られる場合がある。このような異性
体混合物から所望の異性体を分離するには、それ自体公
知の方法またはそれに準ずる方法が適用される。このよ
うな方法として、例えば、異性体間の溶解性、結晶性な
どの差を利用した分別法、クロマトグラフィーによる分
離法などが用いられる。
【０１１３】本発明の化合物（Ｉ）およびその塩は、臨
床分離株菌を含むグラム陽性及びグラム陰性細菌（緑膿
菌を含む）に対して優れた抗菌活性を示す価値ある抗生
物質であり、種々の細菌によって引起される感染を治療
及び予防する人および家畜用の抗菌剤として使用でき
る。また、化合物（Ｉ）またはその塩は、毒性、副作用
が極めて低く、しかも投与後の血中濃度が長時間高濃度
で保持され、優れた持続性を有する。
床分離株菌を含むグラム陽性及びグラム陰性細菌（緑膿
菌を含む）に対して優れた抗菌活性を示す価値ある抗生
物質であり、種々の細菌によって引起される感染を治療
及び予防する人および家畜用の抗菌剤として使用でき
る。また、化合物（Ｉ）またはその塩は、毒性、副作用
が極めて低く、しかも投与後の血中濃度が長時間高濃度
で保持され、優れた持続性を有する。
【０１１４】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、薬
学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤
などの液状製剤として経口または非経口的に投与するこ
とができる。
学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤
などの液状製剤として経口または非経口的に投与するこ
とができる。
【０１１５】薬学的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げら
れ、固形製剤において、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤などが、また、液状製剤において、溶剤、溶解補助
剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが適宜
配合される。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、
着色剤、甘味剤などの製剤添加物を常法に従って用いる
こともできる。
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げら
れ、固形製剤において、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤などが、また、液状製剤において、溶剤、溶解補助
剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などが適宜
配合される。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、
着色剤、甘味剤などの製剤添加物を常法に従って用いる
こともできる。
【０１１６】前記賦形剤の好適な例としては、例えば、
乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロ
ース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適
な例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが
挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば、結晶
セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ
る。崩壊剤の好適な例としては、例えば、デンプン、カ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボ
キシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。溶剤
の好適な例としては、例えば、注射用水、アルコール、
プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモ
ロコシ油などが用いられる。溶解補助剤の好適な例とし
ては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレング
リコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタ
ノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエ
タノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム
などが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例え
ば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩
化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステア
リン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキ
シメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが
例示できる。等張化剤の好適な例としては、例えば、塩
化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙
げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙
げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えば、ベン
ジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例と
しては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロ
ロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコ
ール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗
酸化剤の好適な例としては、例えば、亜硫酸塩、アスコ
ルビン酸などが挙げられる。さらに、製剤に他の活性成
分（例えばβ−ラクタム系抗生物質など）を混合してよ
り広いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とすることもで
きる。
乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロ
ース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適
な例としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが
挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば、結晶
セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ
る。崩壊剤の好適な例としては、例えば、デンプン、カ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボ
キシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。溶剤
の好適な例としては、例えば、注射用水、アルコール、
プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモ
ロコシ油などが用いられる。溶解補助剤の好適な例とし
ては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレング
リコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタ
ノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエ
タノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム
などが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例え
ば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩
化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステア
リン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキ
シメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが
例示できる。等張化剤の好適な例としては、例えば、塩
化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙
げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙
げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えば、ベン
ジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例と
しては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロ
ロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコ
ール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗
酸化剤の好適な例としては、例えば、亜硫酸塩、アスコ
ルビン酸などが挙げられる。さらに、製剤に他の活性成
分（例えばβ−ラクタム系抗生物質など）を混合してよ
り広いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とすることもで
きる。
【０１１７】化合物（Ｉ）またはその塩を含む製剤は、
細菌感染症治療剤として、例えば、人や他の哺乳動物の
呼吸器感染症、尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、
腸内感染症、産婦人科感染症、耳鼻科感染症、外科感染
症等の治療および予防に用いることができる。化合物
（Ｉ）またはその塩の１日投与量は、患者の状態や体
重、投与の方法等により異なるが、非経口投与では、成
人体重１ｋｇ当り、活性成分（化合物（Ｉ）またはその
塩）として０．５〜８０ｍｇ程度、好ましくは２〜４０
ｍｇ程度であり、毎日１回または２回に分けて静脈また
は筋肉内注射により投与するのが適当である。また、経
口投与における投与量は、成人体重１ｋｇ当り、活性成
分（化合物（Ｉ）またはその塩）１〜１００ｍｇ程度、
好ましくは２．５〜５０ｍｇ程度であり、１日当り１回
または２回に分けて投与するのが適当である。
細菌感染症治療剤として、例えば、人や他の哺乳動物の
呼吸器感染症、尿路感染症、化膿性疾患、胆道感染症、
腸内感染症、産婦人科感染症、耳鼻科感染症、外科感染
症等の治療および予防に用いることができる。化合物
（Ｉ）またはその塩の１日投与量は、患者の状態や体
重、投与の方法等により異なるが、非経口投与では、成
人体重１ｋｇ当り、活性成分（化合物（Ｉ）またはその
塩）として０．５〜８０ｍｇ程度、好ましくは２〜４０
ｍｇ程度であり、毎日１回または２回に分けて静脈また
は筋肉内注射により投与するのが適当である。また、経
口投与における投与量は、成人体重１ｋｇ当り、活性成
分（化合物（Ｉ）またはその塩）１〜１００ｍｇ程度、
好ましくは２．５〜５０ｍｇ程度であり、１日当り１回
または２回に分けて投与するのが適当である。
【０１１８】
【発明の効果】本発明のセフェム化合物およびその塩
は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して幅広い抗
菌活性を有する。また、特に緑膿菌に対して強い抗菌活
性を示すとともに、良好な血中持続性を有する。
は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して幅広い抗
菌活性を有する。また、特に緑膿菌に対して強い抗菌活
性を示すとともに、良好な血中持続性を有する。
【０１１９】本発明の製造法によれば、前記のような優
れたセフェム化合物およびその塩を効率的に得ることが
できる。
れたセフェム化合物およびその塩を効率的に得ることが
できる。
【０１２０】本発明の抗菌組成物は、前記のような優れ
た特性を有するセフェム化合物またはその塩を含むた
め、人および動物における病原性細菌により生じる種々
の疾病の予防ならびに治療に使用できる。
た特性を有するセフェム化合物またはその塩を含むた
め、人および動物における病原性細菌により生じる種々
の疾病の予防ならびに治療に使用できる。
【０１２１】
【実施例】以下に参考例、実施例および試験例により本
発明をより詳しく説明するが、これらは単なる例であっ
て本発明を何ら限定するものではない。
発明をより詳しく説明するが、これらは単なる例であっ
て本発明を何ら限定するものではない。
【０１２２】なお、参考例および実施例において、カラ
ムクロマトグラフィーによる溶出操作は、流出液をＴＬ
Ｃ（薄層クロマトグラフィー）により分析しながら行っ
た。ＴＬＣ分析では、ＴＬＣプレートとしてメルク（Me
rck ）社製の６０Ｆ254 を、展開溶媒としてカラムクロ
マトグラフィーの溶出溶媒と同じ溶媒を、検出法として
ＵＶ検出器を採用した。また、カラム用シリカゲルとし
て、メルク社製のキーゼルゲル６０（７０〜２３０メッ
シュ）を用いた。さらに、カラム用充填剤として、ファ
ルマシア・ファイン・ケミカルズ社（Pharmacia Fine C
hemicals）製のセファデックスＬＨ−２０、ローム・ア
ンド・ハース社（Rohm & Hass Co. ）製のアンバーライ
トＸＡＤ−II樹脂、三菱化成（株）製のＨＰ−２０およ
びＳＰ−２０７樹脂、メルク社製のLiCroprep RP-18 を
用いた。
ムクロマトグラフィーによる溶出操作は、流出液をＴＬ
Ｃ（薄層クロマトグラフィー）により分析しながら行っ
た。ＴＬＣ分析では、ＴＬＣプレートとしてメルク（Me
rck ）社製の６０Ｆ254 を、展開溶媒としてカラムクロ
マトグラフィーの溶出溶媒と同じ溶媒を、検出法として
ＵＶ検出器を採用した。また、カラム用シリカゲルとし
て、メルク社製のキーゼルゲル６０（７０〜２３０メッ
シュ）を用いた。さらに、カラム用充填剤として、ファ
ルマシア・ファイン・ケミカルズ社（Pharmacia Fine C
hemicals）製のセファデックスＬＨ−２０、ローム・ア
ンド・ハース社（Rohm & Hass Co. ）製のアンバーライ
トＸＡＤ−II樹脂、三菱化成（株）製のＨＰ−２０およ
びＳＰ−２０７樹脂、メルク社製のLiCroprep RP-18 を
用いた。
【０１２３】ＮＭＲスペクトルは、内部または外部基準
物質としてテトラメチルシランまたは３−（トリメチル
シリル）プロピオン酸−２，２，３，３−ｄ4 ナトリウ
ム塩を用い、Gemini２００（２００ＭＨｚ）型スペクト
ロメーターにより測定した。δ値はppm で示した。混合
溶媒において、括弧内の数値は各溶媒の容量混合比を示
す。混合溶媒における％は容量パーセントを示す。参考
例、実施例中の記号は下記の意味を示す。また、「室
温」とは通常１５℃〜３０℃程度をさすが、下記の参考
例、実施例中の「室温」は２０〜２５℃を示す。
物質としてテトラメチルシランまたは３−（トリメチル
シリル）プロピオン酸−２，２，３，３−ｄ4 ナトリウ
ム塩を用い、Gemini２００（２００ＭＨｚ）型スペクト
ロメーターにより測定した。δ値はppm で示した。混合
溶媒において、括弧内の数値は各溶媒の容量混合比を示
す。混合溶媒における％は容量パーセントを示す。参考
例、実施例中の記号は下記の意味を示す。また、「室
温」とは通常１５℃〜３０℃程度をさすが、下記の参考
例、実施例中の「室温」は２０〜２５℃を示す。
【０１２４】ｓ ：シングレット ｄ ：ダブレット ｔ ：トリプレット ｑ ：カルテツト ＡＢq ：ＡＢ型カルテツト ｄｄ ：ダブル ダブレット ｍ ：マルチプレット ｂｒ. ：幅広い Ｊ ：カップリング定数 ｓｈ ：ショルダー 参考例１ 2,5-ジメルカプト-1,3,4- チアジアゾール（2.25g ）を
ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略称する）（40
ml）に溶解し、氷冷下、攪拌しながらトリエチルアミン
（2.09ml）および2-クロロメチル-5-(4-メトキシベンジ
ルオキシ)-4-ピロン(4.21g) を加えた。反応混合液を同
温で２時間撹拌した後、水(50ml ）とジクロロメタン(5
0ml)を加え、析出物を濾過し、エーテルで洗浄すること
により、2-メルカプト-5-[[5-(4-メトキシベンジルオキ
シ)-4-ピロン-2- イル] メチルチオ]-1,3,4-チアジアゾ
ールを得た。 IR (KBr) : 1637, 1601, 1518, 1450, 1250, 1209 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ: 3.76(3H,s), 4.36(2H,s), 4.84
(2H,s), 6.41(1H,s), 6.9 〜7.0(2H,m), 7.25 〜7.4(2
H,m), 8.21(1H,s) 参考例２ 参考例１で得られた化合物(1.0g)をメタノール(20ml)に
溶解し、０℃で４０％メチルアミン−メタノール溶液(5
ml) を加え、０℃で２０分間、室温で２時間撹拌した。
不溶物を濾過により除去した後、濾液を１Ｎ塩酸でｐＨ
４〜５に調整した。析出した固形物を濾取し、水、酢酸
エチルで順次洗浄した後、乾燥することにより、2-メル
カプト-5-[[5-(4-メトキシベンジルオキシ)-1-メチル-4
- ピリドン-2- イル] メチルチオ]-1,3,4-チアジアゾー
ルが570mg 得られた。 IR (KBr) : 1614, 1558, 1516, 1292, 1248 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ: 3.69(3H,s), 3.76(3H.s). 4.40
(2H,s), 6.24(1H,s), 6.94(2H,d,J=8.6Hz), 7.34(2H,d,
J=8.6Hz), 7.62(1H,s) 参考例３ 参考例２において、メチルアミン−メタノール溶液に代
えて、２５％アンモニア水を用いて同様に反応すること
により、2-メルカプト-5-[[5-(4-メトキシベンジルオキ
シ)-4-ピリドン-2- イル] メチルチオ]-1,3,4-チアジア
ゾールが得られた。 IR (KBr) : 1614, 1537, 1516, 1493, 1282, 1248, 117
4, 1053 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ: 3.76(3H,s), 4.30(2H,s), 5.01
(2H,s), 6.6-6.7(1H,m),6.94(2H,d,J=8.6Hz), 7.36(2H,
d,J=8.6Hz), 7.75 -7.9(1H,m) 参考例４ 2-ヒドロキシメチル-5-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-
ピロン(7.86g) をメタノール(150ml) に懸濁し、1,1-ジ
メチルヒドラジン(3.0ml) を加えて1 週間加熱還流した
後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル 100g,アセトニトリル／水＝１
／０→１５／１) で精製した後、アセトニトリルで結晶
化した。酢酸エチルを加えた後、結晶を濾取し、酢酸エ
チルで洗浄することにより、1-ジメチルアミノ-2- ヒド
ロキシメチル-5-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-ピリド
ンが2.25g 得られた。 融点152-154 ℃ IR(KBr): 3220, 1620, 1565, 1510 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：2.68(6H,s), 3.76(3H,s), 4.45
(2H,d,J=6Hz), 4.95(2H,s), 5.34(1H,t,J=6Hz), 6.16(1
H,s), 6.93(2H,d,J=9Hz), 7.36(2H,d,J=9Hz), 7.78(1H,
s) 参考例５ 参考例４で得られた化合物(2.50g) 、フタルイミド(1.2
1g) およびトリフェニルホスフィン(2.15g) をＤＭＦ(3
5ml)に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシラート(1.43
g) のＤＭＦ(5ml) 溶液を５分間で滴下した。反応混合
液を室温で１５時間撹拌した後、水(300ml) に加えて酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、減
圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル 130g,エタノール／酢酸エチル＝１／
７) で精製することにより、1-ジメチルアミノ-5-(4-メ
トキシベンジルオキシ)-2-フタルイミドメチル-4- ピリ
ドンが1.60g 得られた。 融点198 〜200 ℃ IR(KBr): 3475, 2990, 2960, 2925, 2870, 1770, 1720,
1625, 1595 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：2.75(6H,s), 3.75(3H,s), 4.80
(2H,s), 4.95(2H,s), 5.82(1H,s), 6.93(2H,d,J=9Hz),
7.36(2H,d,J=9Hz), 7.85-7.95(5H,m) 参考例６ 参考例５で得られた化合物(1.60g) をエタノール(17ml)
に懸濁し、抱水ヒドラジン(185mg) を加えて８０℃で
２．５時間撹拌した。冷却した後、析出した不溶物を濾
過により除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣にクロロホ
ルム(25ml)を加えて不溶物を濾過により除去し、濾液を
減圧下で濃縮乾固することにより結晶が得られた。この
結晶をエタノール(35ml)と水(3.5ml) の混液に溶解し
て、氷冷下、攪拌しながらトリエチルアミン(523mg) 、
次いで二硫化炭素(422mg) を加えて室温で２時間撹拌し
た。ヨウ化メチル(786mg) を加えて室温で10分間撹拌し
た後、減圧下、溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルと
水を加えて振り混ぜた後、有機層を分取した。有機層を
乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールと水
の混液(1:1, 130ml)に懸濁し、アジ化ナトリウム(720m
g) を加えて８０℃で３．５時間撹拌した。反応混合液
を約20mlまで濃縮後、水と酢酸エチルを加えて振り混ぜ
た。分取した水層に酢酸エチル(30ml)を加え、氷冷下、
２０％リン酸でｐＨ３に調整後、室温で３時間撹拌し
た。析出した結晶を濾取し、水、酢酸エチルで洗浄する
ことにより、1-[[1-ジメチルアミノ-5-(4-メトキシベン
ジルオキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチル]-5-メルカプ
ト-1H-テトラゾールが863mg 得られた。 IR(KBr): 3420, 2960, 2930, 2830, 2790, 1615, 1565,
1555, 1515 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：2.71(6H,s), 3.75(3H,s), 4.98
(2H,s), 5.48(2H,s), 5.88(2H,s), 6.94(2H,d,J=9Hz),
7.37(2H,d,J=9Hz), 8.01(1H,s) 参考例７ 参考例４で得られた化合物に代えて、4-ジフェニルメチ
ルオキシ-2- ヒドロキシメチル-5-(4-メトキシベンジル
オキシ) ピリジン-1- オキシドを用いる以外は、参考例
５と同様に反応することにより、4-ジフェニルメチルオ
キシ-5-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-フタルイミドメ
チルピリジン-1- オキシドが得られた。 IR(KBr): 3425, 3060, 2935, 1770, 1720, 1615, 1615
cm-1 1 H-NMR(CDCl3 ) δ：3.82(3H,s), 4.95(2H,s), 5.04(2
H,s), 6.01(1H,s), 6.35(1H,s), 6.89(2H,d,J=8.8Hz),
7.33-7.09(12H,m), 7.93-7.79(4H,m), 7.97(1Hs) 参考例８ 参考例５で得られた化合物に代えて、参考例７で得られ
た化合物を用いる以外は、参考例６と同様に反応するこ
とにより、1-[[4-ジフェニルメチルオキシ-5-(4-メトキ
シベンジルオキシ)-1-オキソピリジン-2- イル] メチ
ル]-5-メルカプト-1H-テトラゾールナトリウム塩が得ら
れた。 IR(KBr): 3360, 1620, 1520, 1430, 1380, 1290 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：3.77(3H,s), 5.16(2H,s), 5.28
(2H,s), 6.18(1H,s), 6.46(1H,s), 6.97(2H,d,J=8.8H
z), 7.33-7.24(10H,m), 7.40(2H,d,J=8.8Hz), 8.21(1H,
s) 参考例９ 参考例８で得られた化合物(3.4g)をアセトン(50ml)に溶
解し、4-アセトキシベンジルクロリド(1.1g)を加え４時
間加熱還流した。冷却後、析出物を濾過により除去し、
濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル−エタノール(15:
1)) で精製することにより、5-(4- アセトキシベンジル
チオ)-1-[[4-ジフェニルメチルオキシ-5-(4-メトキシベ
ンジルオキシ)-1-オキソピリジン-2- イル] メチル]-1H
- テトラゾールが2.1g得られた。 IR(KBr): 3400, 1760, 1610, 1515, 1430 cm-1 1 H-NMR(CDCl3 ) δ：2.28(3H,s), 3.83(3H,s), 4.45(2
H,s), 5.07(2H,s), 5.41(2H,s), 6.06(1H,s), 6.24(1H,
s), 6.91(2H,d,J=8.8Hz), 7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.43-7.
25(14H,m), 7.93(1H,s) 参考例１０ 参考例９で得られた化合物(2.1g)をトルエン(30ml)に溶
解し、ブロム酢酸ｔ−ブチル(3.6g)を加えて６０℃で１
５時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル=1/1) で精製することにより、5-(4- アセトキシ
ベンジルチオ)-1-[[4-ジフェニルメチルオキシ-5-(4-メ
トキシベンジルオキシ)-1-ピリジン-2- イル] メチル]-
1H- テトラゾールが404mg 得られた。 IR(KBr): 3450, 1760, 1615, 1590, 1515, 1455 cm-1 1 H-NMR(CDCl3 ) δ：2.28(3H,s), 3.82(3H,s), 4.41(2
H,s), 5.11(2H,s), 5.25(2H,s), 6.18(1H,s), 6.54(1H,
s), 6.88(2H,d,J=8.6Hz), 7.01(2H,d,J=8.4Hz),7.39-7.
24(14H,m), 8.10(1H,s) 参考例１１ 参考例１０で得られた化合物(404mg) をエタノール(10m
l)に溶解し、氷冷下、攪拌しながら１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液(9.2ml) を加えて、室温で２時間撹拌した。反
応混合液に酢酸エチルと水を加えて振り混ぜた後、有機
層を分取し、食塩水で水洗した。乾燥した後、減圧下に
溶媒を留去し、残留物にエーテル(20ml)を加えた。析出
物を濾取し、エーテルで洗浄することにより、1-[[4-ジ
フェニルメチルオキシ-5-(4-メトキシベンジルオキシ)-
1-ピリジン-2- イル] メチル]-5-メルカプト-1H-テトラ
ゾールが272mg 得られた。 IR(KBr): 3400, 1610, 1590, 1520, 1395, 1300, 1250
cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：3.76(3H,s), 5.15(2H,s), 5.21
(2H,s), 6.37(1H,s), 6.95(2H,d,J=8.8Hz), 7.10(1H,
s), 7.45-7.24(12H,m), 8.11(1H,s) 参考例１２ 5-メルカプト-1H-テトラゾール(2.97g) をDMF(29ml) に
溶解し、氷冷下、攪拌しながらトリエチルアミン(4.06m
l)、4-アセトキシベンジルクロリド(4.89g) およびヨウ
化ナトリウム(4.35g) を加えた。反応混合液を室温で２
日間撹拌した後、水(300ml) に注入し、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥した後減圧濃縮
した。残渣にエーテルと石油エーテルの混液(2:1) を加
えて結晶化した後、結晶を濾取することにより、5-(4-
アセトキシベンジルチオ)-1H- テトラゾールが4.64g 得
られた。 融点135-136 ℃ IR(KBr): 3070, 2900, 2710, 1755, 1500, 1375 cm-1 1 H-NMR(CDCl3 +DMSO- d6 ) δ：2.29(3H,s), 4.49(2H,
s), 7.03(2H,d,J=8.4Hz), 7.41(2H,d,J=8.4Hz) 参考例１３ 参考例１２で得られた化合物(2.50g) をDMF(25ml) に溶
解し、氷冷下、攪拌しながらトリエチルアミン(1.54m
l)、2-クロロメチル-5-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-
ピロン(2.81g) およびヨウ化ナトリウム(1.50g) を加え
た。反応混合液を室温で１６時間撹拌した後、水(200m
l) を加えｐＨ２に調整した。酢酸エチルで抽出し、抽
出液を食塩水で洗浄した後乾燥した。減圧下に溶媒を留
去した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100
g,酢酸エチル／ヘキサン=2/1) で精製することにより、
無色泡状物(2.79g) が得られた。この泡状物(2.73g) を
エタノール(50ml)に懸濁し、濃アンモニア水(50ml)およ
びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）(20ml)を加えて６０℃
で１８時間撹拌後、減圧下濃縮乾固した。残渣に水を加
えてｐＨ２．５に調整した後、析出物を濾取した。得ら
れた固形物を水および酢酸エチルで洗浄することによ
り、2-[[5-(4- メトキシベンジルオキシ)-4-ピリドン-2
- イル] メチル]-5-メルカプト-2H-テトラゾールが1.77
g 得られた。 IR(KBr): 3070, 2480, 2330, 1920, 1850, 1610, 1580,
1510, 1480 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：3.75(3H,s), 5.06(2H,s), 5.81
(2H,s), 6.80(1H,s), 6.94(2H,d,J=8.4Hz), 7.37(2H,d,
J=8.4Hz), 8.06(1H,s) 参考例１４ 参考例６において、1-ジメチルアミノ-5-(4-メトキシベ
ンジルオキシ)-2-フタルイミドメチル-4- ピリドンに代
えて、1-メトキシ-5-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-フ
タルイミドメチル-4- ピリドンを用い、同様に反応する
ことにより、5-メルカプト-1-[[1- メトキシ-5-(4-メト
キシベンジルオキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチル]-1H
- テトラゾールが得られた。 融点172-175 ℃ IR(KBr): 1605, 1550, 1510 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：3.77(3H,s), 4.11(3H,s), 4.95
(2H,s), 5.53(2H,s), 5.94(1H,s), 6.96(2H,d,J=8.4H
z), 7.37(2H,d,J=8.4Hz), 8.17(1H,s) 参考例１５ 1-ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-5-(4-メトキシベン
ジルオキシ)-4-ピリドン(7.0g)をDMF(100ml)に懸濁し、
室温で炭酸カリウム(4.19g) を加え、次いで、2-テトラ
ヒドロピラニルオキシエチルブロミド(6.33g) を加えた
後、同温度で24時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を乾燥した後、減圧濃縮し、残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 150g,酢酸
エチル→酢酸エチル／エタノール＝1/0 →3/1 ）で精製
することにより、2-ヒドロキシメチル-5-(4-メトキシベ
ンジル)-1-(2- テトラヒドロピラニルオキシエトキシ)-
4-ピリドンが8.29g 得られた。 IR(Neat): 3300, 2925, 1735, 1670, 1610, 1560, 1510
cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：1.4-1.6(6H,m), 3.4-3.9(4H,m),
3.76(3H,s), 4.37(2H,t,J=4Hz), 4.50(2H,d,J=6Hz),
4.6-4.7(1H,m), 4.90(2H,s), 5.51(1H,t,J=6Hz),6.14(1
H,s), 6.93(2H,d,J-9Hz), 7.33(2H,d,J=9Hz), 7.84(1H
s) 参考例１６ 参考例４で得られた化合物に代えて、参考例１５で得ら
れた化合物を用いる以外は、参考例５と同様に反応する
ことにより、5-(4- メトキシベンジル)-2-フタルイミド
メチル-1-(2-テトラヒドロピラニルオキシエトキシ)-4-
ピリドンが得られた。 IR(KBr): 3500, 3080, 2950, 1790, 1730, 1615, 1590
cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：1.4-1.8(6H,m), 3.4-4.0(4H,m),
3.77(3H,s), 4.55-4.70(3H,m), 4.93(2H,s), 5.16(2H,
s), 6.31(1H,s), 6.95(2H,d,J=9Hz), 7.35(2H,d,J=9H
z), 7.86(4H,s), 8.02(1H,s) 参考例１７ 参考例５で得られた化合物に代えて、参考例１６で得ら
れた化合物を用いる以外は、参考例６と同様に反応する
ことにより、5-メルカプト-1-[[5-(4-メトキシベンジ
ル)-1-(2- テトラヒドロピラニルオキシエトキシ)-4-ピ
リドン-2- イル]メチル]-1H- テトラゾールが得られ
た。 IR(KBr): 2940, 1615, 1560, 1520 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：1.3-1.8(6H,m), 3.2-3.5(2H,m),
3.76(3H,s), 3.8-4.0(2H,m), 4.5-4.5(2H,m), 4.6-4.7
(1H,m), 4.92(2H,s), 5.57(2H,s), 5.80(1H,s),6.95(2
H,s,J=8Hz), 7.35(2H,d,J-8Hz), 8.07(1H,s) 参考例１８ 参考例１２で得られた化合物(2.25g) をDMF(25ml) に溶
解し、氷冷下、攪拌しながらトリエチルアミン(1.39m
l)、2-クロロメチル-5-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-
ピロン(2.54g) およびヨウ化ナトリウム(1.50g) を添加
した。反応混合液を室温で24時間撹拌した後、水(200m
l) を添加し、3N塩酸でpH2 に調整した。酢酸エチルで
抽出し、抽出液を食塩水で洗浄した後、乾燥した。減圧
下に溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル 100g,酢酸エチル／ヘキサン=2/1) で精製する
ことにより、5-(4アセトキシベンジルチオ)-1-[[5-(4-
メトキシベンジルオキシ)-4-ピロン-2- イル] メチル]-
1H- テトラゾールを無色泡状物として0.80g 得た。 IR(KBr): 3090, 2970, 2830, 1755, 1650, 1630, 1590,
1515 cm-1 1 H-NMR(CDCL3 ) δ：2.29(3H,s), 3.80(3H,s), 4.52(2
H,s), 4.96(2H,s), 5.09(2H,s), 6.31(1H,s), 6.88(2H,
d,J=8.8Hz), 7.03(2H,d,J=8.6Hz), 7.28(2H,d,J=8.8H
z), 7.36(2H,d,J=8.6Hz), 7.44(1H,s) 参考例１９ 参考例１８で得られた化合物(760mg) をエタノール(14m
l)とTHF(6ml)との混液に溶解し、濃アンモニア水(20ml)
を添加して60℃で18時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固
した。残渣に水(5ml) を加えて3N塩酸でpH2.5 に調整し
た後、析出物を濾取した。得られた固形物を水および酢
酸エチルで洗浄することにより、1-[[5-(4- メトキシベ
ンジルオキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチル]-5-メルカ
プト-1H-テトラゾールが無色固形物として486mg 得られ
た。 IR(KBr): 3280, 3080, 2900, 2630, 1817, 1640, 1610,
1540, 1515cm -1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ: 3.75(3H,s), 5.05(2H,s). 5.40
(2H,s), 6.66(1H,s), 6.93(2H,d,J=8.7Hz), 7.37(2H,d,
J=8.7Hz), 8.00(1H,s) 実施例１ 7β-[2-(2- アミノチアゾール-4- イル)-(Z)-2-メトキ
シイミノアセタミド]-3-[[5-[(5-ヒドロキシ-1- メチル
-4- ピリドン-2- イル) メチルチオ]-1,3,4-チアジアゾ
ール-2- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カルボン酸
ナトリウム
ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略称する）（40
ml）に溶解し、氷冷下、攪拌しながらトリエチルアミン
（2.09ml）および2-クロロメチル-5-(4-メトキシベンジ
ルオキシ)-4-ピロン(4.21g) を加えた。反応混合液を同
温で２時間撹拌した後、水(50ml ）とジクロロメタン(5
0ml)を加え、析出物を濾過し、エーテルで洗浄すること
により、2-メルカプト-5-[[5-(4-メトキシベンジルオキ
シ)-4-ピロン-2- イル] メチルチオ]-1,3,4-チアジアゾ
ールを得た。 IR (KBr) : 1637, 1601, 1518, 1450, 1250, 1209 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ: 3.76(3H,s), 4.36(2H,s), 4.84
(2H,s), 6.41(1H,s), 6.9 〜7.0(2H,m), 7.25 〜7.4(2
H,m), 8.21(1H,s) 参考例２ 参考例１で得られた化合物(1.0g)をメタノール(20ml)に
溶解し、０℃で４０％メチルアミン−メタノール溶液(5
ml) を加え、０℃で２０分間、室温で２時間撹拌した。
不溶物を濾過により除去した後、濾液を１Ｎ塩酸でｐＨ
４〜５に調整した。析出した固形物を濾取し、水、酢酸
エチルで順次洗浄した後、乾燥することにより、2-メル
カプト-5-[[5-(4-メトキシベンジルオキシ)-1-メチル-4
- ピリドン-2- イル] メチルチオ]-1,3,4-チアジアゾー
ルが570mg 得られた。 IR (KBr) : 1614, 1558, 1516, 1292, 1248 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ: 3.69(3H,s), 3.76(3H.s). 4.40
(2H,s), 6.24(1H,s), 6.94(2H,d,J=8.6Hz), 7.34(2H,d,
J=8.6Hz), 7.62(1H,s) 参考例３ 参考例２において、メチルアミン−メタノール溶液に代
えて、２５％アンモニア水を用いて同様に反応すること
により、2-メルカプト-5-[[5-(4-メトキシベンジルオキ
シ)-4-ピリドン-2- イル] メチルチオ]-1,3,4-チアジア
ゾールが得られた。 IR (KBr) : 1614, 1537, 1516, 1493, 1282, 1248, 117
4, 1053 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ: 3.76(3H,s), 4.30(2H,s), 5.01
(2H,s), 6.6-6.7(1H,m),6.94(2H,d,J=8.6Hz), 7.36(2H,
d,J=8.6Hz), 7.75 -7.9(1H,m) 参考例４ 2-ヒドロキシメチル-5-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-
ピロン(7.86g) をメタノール(150ml) に懸濁し、1,1-ジ
メチルヒドラジン(3.0ml) を加えて1 週間加熱還流した
後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル 100g,アセトニトリル／水＝１
／０→１５／１) で精製した後、アセトニトリルで結晶
化した。酢酸エチルを加えた後、結晶を濾取し、酢酸エ
チルで洗浄することにより、1-ジメチルアミノ-2- ヒド
ロキシメチル-5-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-ピリド
ンが2.25g 得られた。 融点152-154 ℃ IR(KBr): 3220, 1620, 1565, 1510 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：2.68(6H,s), 3.76(3H,s), 4.45
(2H,d,J=6Hz), 4.95(2H,s), 5.34(1H,t,J=6Hz), 6.16(1
H,s), 6.93(2H,d,J=9Hz), 7.36(2H,d,J=9Hz), 7.78(1H,
s) 参考例５ 参考例４で得られた化合物(2.50g) 、フタルイミド(1.2
1g) およびトリフェニルホスフィン(2.15g) をＤＭＦ(3
5ml)に溶解し、ジエチルアゾジカルボキシラート(1.43
g) のＤＭＦ(5ml) 溶液を５分間で滴下した。反応混合
液を室温で１５時間撹拌した後、水(300ml) に加えて酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、減
圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル 130g,エタノール／酢酸エチル＝１／
７) で精製することにより、1-ジメチルアミノ-5-(4-メ
トキシベンジルオキシ)-2-フタルイミドメチル-4- ピリ
ドンが1.60g 得られた。 融点198 〜200 ℃ IR(KBr): 3475, 2990, 2960, 2925, 2870, 1770, 1720,
1625, 1595 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：2.75(6H,s), 3.75(3H,s), 4.80
(2H,s), 4.95(2H,s), 5.82(1H,s), 6.93(2H,d,J=9Hz),
7.36(2H,d,J=9Hz), 7.85-7.95(5H,m) 参考例６ 参考例５で得られた化合物(1.60g) をエタノール(17ml)
に懸濁し、抱水ヒドラジン(185mg) を加えて８０℃で
２．５時間撹拌した。冷却した後、析出した不溶物を濾
過により除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣にクロロホ
ルム(25ml)を加えて不溶物を濾過により除去し、濾液を
減圧下で濃縮乾固することにより結晶が得られた。この
結晶をエタノール(35ml)と水(3.5ml) の混液に溶解し
て、氷冷下、攪拌しながらトリエチルアミン(523mg) 、
次いで二硫化炭素(422mg) を加えて室温で２時間撹拌し
た。ヨウ化メチル(786mg) を加えて室温で10分間撹拌し
た後、減圧下、溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルと
水を加えて振り混ぜた後、有機層を分取した。有機層を
乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールと水
の混液(1:1, 130ml)に懸濁し、アジ化ナトリウム(720m
g) を加えて８０℃で３．５時間撹拌した。反応混合液
を約20mlまで濃縮後、水と酢酸エチルを加えて振り混ぜ
た。分取した水層に酢酸エチル(30ml)を加え、氷冷下、
２０％リン酸でｐＨ３に調整後、室温で３時間撹拌し
た。析出した結晶を濾取し、水、酢酸エチルで洗浄する
ことにより、1-[[1-ジメチルアミノ-5-(4-メトキシベン
ジルオキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチル]-5-メルカプ
ト-1H-テトラゾールが863mg 得られた。 IR(KBr): 3420, 2960, 2930, 2830, 2790, 1615, 1565,
1555, 1515 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：2.71(6H,s), 3.75(3H,s), 4.98
(2H,s), 5.48(2H,s), 5.88(2H,s), 6.94(2H,d,J=9Hz),
7.37(2H,d,J=9Hz), 8.01(1H,s) 参考例７ 参考例４で得られた化合物に代えて、4-ジフェニルメチ
ルオキシ-2- ヒドロキシメチル-5-(4-メトキシベンジル
オキシ) ピリジン-1- オキシドを用いる以外は、参考例
５と同様に反応することにより、4-ジフェニルメチルオ
キシ-5-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-フタルイミドメ
チルピリジン-1- オキシドが得られた。 IR(KBr): 3425, 3060, 2935, 1770, 1720, 1615, 1615
cm-1 1 H-NMR(CDCl3 ) δ：3.82(3H,s), 4.95(2H,s), 5.04(2
H,s), 6.01(1H,s), 6.35(1H,s), 6.89(2H,d,J=8.8Hz),
7.33-7.09(12H,m), 7.93-7.79(4H,m), 7.97(1Hs) 参考例８ 参考例５で得られた化合物に代えて、参考例７で得られ
た化合物を用いる以外は、参考例６と同様に反応するこ
とにより、1-[[4-ジフェニルメチルオキシ-5-(4-メトキ
シベンジルオキシ)-1-オキソピリジン-2- イル] メチ
ル]-5-メルカプト-1H-テトラゾールナトリウム塩が得ら
れた。 IR(KBr): 3360, 1620, 1520, 1430, 1380, 1290 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：3.77(3H,s), 5.16(2H,s), 5.28
(2H,s), 6.18(1H,s), 6.46(1H,s), 6.97(2H,d,J=8.8H
z), 7.33-7.24(10H,m), 7.40(2H,d,J=8.8Hz), 8.21(1H,
s) 参考例９ 参考例８で得られた化合物(3.4g)をアセトン(50ml)に溶
解し、4-アセトキシベンジルクロリド(1.1g)を加え４時
間加熱還流した。冷却後、析出物を濾過により除去し、
濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル−エタノール(15:
1)) で精製することにより、5-(4- アセトキシベンジル
チオ)-1-[[4-ジフェニルメチルオキシ-5-(4-メトキシベ
ンジルオキシ)-1-オキソピリジン-2- イル] メチル]-1H
- テトラゾールが2.1g得られた。 IR(KBr): 3400, 1760, 1610, 1515, 1430 cm-1 1 H-NMR(CDCl3 ) δ：2.28(3H,s), 3.83(3H,s), 4.45(2
H,s), 5.07(2H,s), 5.41(2H,s), 6.06(1H,s), 6.24(1H,
s), 6.91(2H,d,J=8.8Hz), 7.02(2H,d,J=8.8Hz),7.43-7.
25(14H,m), 7.93(1H,s) 参考例１０ 参考例９で得られた化合物(2.1g)をトルエン(30ml)に溶
解し、ブロム酢酸ｔ−ブチル(3.6g)を加えて６０℃で１
５時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル=1/1) で精製することにより、5-(4- アセトキシ
ベンジルチオ)-1-[[4-ジフェニルメチルオキシ-5-(4-メ
トキシベンジルオキシ)-1-ピリジン-2- イル] メチル]-
1H- テトラゾールが404mg 得られた。 IR(KBr): 3450, 1760, 1615, 1590, 1515, 1455 cm-1 1 H-NMR(CDCl3 ) δ：2.28(3H,s), 3.82(3H,s), 4.41(2
H,s), 5.11(2H,s), 5.25(2H,s), 6.18(1H,s), 6.54(1H,
s), 6.88(2H,d,J=8.6Hz), 7.01(2H,d,J=8.4Hz),7.39-7.
24(14H,m), 8.10(1H,s) 参考例１１ 参考例１０で得られた化合物(404mg) をエタノール(10m
l)に溶解し、氷冷下、攪拌しながら１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液(9.2ml) を加えて、室温で２時間撹拌した。反
応混合液に酢酸エチルと水を加えて振り混ぜた後、有機
層を分取し、食塩水で水洗した。乾燥した後、減圧下に
溶媒を留去し、残留物にエーテル(20ml)を加えた。析出
物を濾取し、エーテルで洗浄することにより、1-[[4-ジ
フェニルメチルオキシ-5-(4-メトキシベンジルオキシ)-
1-ピリジン-2- イル] メチル]-5-メルカプト-1H-テトラ
ゾールが272mg 得られた。 IR(KBr): 3400, 1610, 1590, 1520, 1395, 1300, 1250
cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：3.76(3H,s), 5.15(2H,s), 5.21
(2H,s), 6.37(1H,s), 6.95(2H,d,J=8.8Hz), 7.10(1H,
s), 7.45-7.24(12H,m), 8.11(1H,s) 参考例１２ 5-メルカプト-1H-テトラゾール(2.97g) をDMF(29ml) に
溶解し、氷冷下、攪拌しながらトリエチルアミン(4.06m
l)、4-アセトキシベンジルクロリド(4.89g) およびヨウ
化ナトリウム(4.35g) を加えた。反応混合液を室温で２
日間撹拌した後、水(300ml) に注入し、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥した後減圧濃縮
した。残渣にエーテルと石油エーテルの混液(2:1) を加
えて結晶化した後、結晶を濾取することにより、5-(4-
アセトキシベンジルチオ)-1H- テトラゾールが4.64g 得
られた。 融点135-136 ℃ IR(KBr): 3070, 2900, 2710, 1755, 1500, 1375 cm-1 1 H-NMR(CDCl3 +DMSO- d6 ) δ：2.29(3H,s), 4.49(2H,
s), 7.03(2H,d,J=8.4Hz), 7.41(2H,d,J=8.4Hz) 参考例１３ 参考例１２で得られた化合物(2.50g) をDMF(25ml) に溶
解し、氷冷下、攪拌しながらトリエチルアミン(1.54m
l)、2-クロロメチル-5-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-
ピロン(2.81g) およびヨウ化ナトリウム(1.50g) を加え
た。反応混合液を室温で１６時間撹拌した後、水(200m
l) を加えｐＨ２に調整した。酢酸エチルで抽出し、抽
出液を食塩水で洗浄した後乾燥した。減圧下に溶媒を留
去した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100
g,酢酸エチル／ヘキサン=2/1) で精製することにより、
無色泡状物(2.79g) が得られた。この泡状物(2.73g) を
エタノール(50ml)に懸濁し、濃アンモニア水(50ml)およ
びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）(20ml)を加えて６０℃
で１８時間撹拌後、減圧下濃縮乾固した。残渣に水を加
えてｐＨ２．５に調整した後、析出物を濾取した。得ら
れた固形物を水および酢酸エチルで洗浄することによ
り、2-[[5-(4- メトキシベンジルオキシ)-4-ピリドン-2
- イル] メチル]-5-メルカプト-2H-テトラゾールが1.77
g 得られた。 IR(KBr): 3070, 2480, 2330, 1920, 1850, 1610, 1580,
1510, 1480 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：3.75(3H,s), 5.06(2H,s), 5.81
(2H,s), 6.80(1H,s), 6.94(2H,d,J=8.4Hz), 7.37(2H,d,
J=8.4Hz), 8.06(1H,s) 参考例１４ 参考例６において、1-ジメチルアミノ-5-(4-メトキシベ
ンジルオキシ)-2-フタルイミドメチル-4- ピリドンに代
えて、1-メトキシ-5-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-フ
タルイミドメチル-4- ピリドンを用い、同様に反応する
ことにより、5-メルカプト-1-[[1- メトキシ-5-(4-メト
キシベンジルオキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチル]-1H
- テトラゾールが得られた。 融点172-175 ℃ IR(KBr): 1605, 1550, 1510 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：3.77(3H,s), 4.11(3H,s), 4.95
(2H,s), 5.53(2H,s), 5.94(1H,s), 6.96(2H,d,J=8.4H
z), 7.37(2H,d,J=8.4Hz), 8.17(1H,s) 参考例１５ 1-ヒドロキシ-2- ヒドロキシメチル-5-(4-メトキシベン
ジルオキシ)-4-ピリドン(7.0g)をDMF(100ml)に懸濁し、
室温で炭酸カリウム(4.19g) を加え、次いで、2-テトラ
ヒドロピラニルオキシエチルブロミド(6.33g) を加えた
後、同温度で24時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を乾燥した後、減圧濃縮し、残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 150g,酢酸
エチル→酢酸エチル／エタノール＝1/0 →3/1 ）で精製
することにより、2-ヒドロキシメチル-5-(4-メトキシベ
ンジル)-1-(2- テトラヒドロピラニルオキシエトキシ)-
4-ピリドンが8.29g 得られた。 IR(Neat): 3300, 2925, 1735, 1670, 1610, 1560, 1510
cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：1.4-1.6(6H,m), 3.4-3.9(4H,m),
3.76(3H,s), 4.37(2H,t,J=4Hz), 4.50(2H,d,J=6Hz),
4.6-4.7(1H,m), 4.90(2H,s), 5.51(1H,t,J=6Hz),6.14(1
H,s), 6.93(2H,d,J-9Hz), 7.33(2H,d,J=9Hz), 7.84(1H
s) 参考例１６ 参考例４で得られた化合物に代えて、参考例１５で得ら
れた化合物を用いる以外は、参考例５と同様に反応する
ことにより、5-(4- メトキシベンジル)-2-フタルイミド
メチル-1-(2-テトラヒドロピラニルオキシエトキシ)-4-
ピリドンが得られた。 IR(KBr): 3500, 3080, 2950, 1790, 1730, 1615, 1590
cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：1.4-1.8(6H,m), 3.4-4.0(4H,m),
3.77(3H,s), 4.55-4.70(3H,m), 4.93(2H,s), 5.16(2H,
s), 6.31(1H,s), 6.95(2H,d,J=9Hz), 7.35(2H,d,J=9H
z), 7.86(4H,s), 8.02(1H,s) 参考例１７ 参考例５で得られた化合物に代えて、参考例１６で得ら
れた化合物を用いる以外は、参考例６と同様に反応する
ことにより、5-メルカプト-1-[[5-(4-メトキシベンジ
ル)-1-(2- テトラヒドロピラニルオキシエトキシ)-4-ピ
リドン-2- イル]メチル]-1H- テトラゾールが得られ
た。 IR(KBr): 2940, 1615, 1560, 1520 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：1.3-1.8(6H,m), 3.2-3.5(2H,m),
3.76(3H,s), 3.8-4.0(2H,m), 4.5-4.5(2H,m), 4.6-4.7
(1H,m), 4.92(2H,s), 5.57(2H,s), 5.80(1H,s),6.95(2
H,s,J=8Hz), 7.35(2H,d,J-8Hz), 8.07(1H,s) 参考例１８ 参考例１２で得られた化合物(2.25g) をDMF(25ml) に溶
解し、氷冷下、攪拌しながらトリエチルアミン(1.39m
l)、2-クロロメチル-5-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-
ピロン(2.54g) およびヨウ化ナトリウム(1.50g) を添加
した。反応混合液を室温で24時間撹拌した後、水(200m
l) を添加し、3N塩酸でpH2 に調整した。酢酸エチルで
抽出し、抽出液を食塩水で洗浄した後、乾燥した。減圧
下に溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル 100g,酢酸エチル／ヘキサン=2/1) で精製する
ことにより、5-(4アセトキシベンジルチオ)-1-[[5-(4-
メトキシベンジルオキシ)-4-ピロン-2- イル] メチル]-
1H- テトラゾールを無色泡状物として0.80g 得た。 IR(KBr): 3090, 2970, 2830, 1755, 1650, 1630, 1590,
1515 cm-1 1 H-NMR(CDCL3 ) δ：2.29(3H,s), 3.80(3H,s), 4.52(2
H,s), 4.96(2H,s), 5.09(2H,s), 6.31(1H,s), 6.88(2H,
d,J=8.8Hz), 7.03(2H,d,J=8.6Hz), 7.28(2H,d,J=8.8H
z), 7.36(2H,d,J=8.6Hz), 7.44(1H,s) 参考例１９ 参考例１８で得られた化合物(760mg) をエタノール(14m
l)とTHF(6ml)との混液に溶解し、濃アンモニア水(20ml)
を添加して60℃で18時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固
した。残渣に水(5ml) を加えて3N塩酸でpH2.5 に調整し
た後、析出物を濾取した。得られた固形物を水および酢
酸エチルで洗浄することにより、1-[[5-(4- メトキシベ
ンジルオキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチル]-5-メルカ
プト-1H-テトラゾールが無色固形物として486mg 得られ
た。 IR(KBr): 3280, 3080, 2900, 2630, 1817, 1640, 1610,
1540, 1515cm -1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ: 3.75(3H,s), 5.05(2H,s). 5.40
(2H,s), 6.66(1H,s), 6.93(2H,d,J=8.7Hz), 7.37(2H,d,
J=8.7Hz), 8.00(1H,s) 実施例１ 7β-[2-(2- アミノチアゾール-4- イル)-(Z)-2-メトキ
シイミノアセタミド]-3-[[5-[(5-ヒドロキシ-1- メチル
-4- ピリドン-2- イル) メチルチオ]-1,3,4-チアジアゾ
ール-2- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カルボン酸
ナトリウム
【０１２５】
【化２１】 7β-[2-(2- アミノチアゾール-4- イル)-(Z)-2-メトキ
シイミノアセタミド]-3-ヒドロキシメチル-3- セフェム
-4- カルボン酸ナトリウム(392mg) および5-メルカプト
-2-[[5-(4-メトキシベンジルオキシ)-1-メチル-4- ピリ
ドン-2- イル]メチルチオ]-1,3,4-チアジアゾール(550m
g) をDMF(4ml)に懸濁し、０℃で攪拌しながらトリエチ
ルアミン(0.19ml)を加えて溶解した後、エチルｏ−フェ
ニレンホスフェート(1.2g)を加えた。
シイミノアセタミド]-3-ヒドロキシメチル-3- セフェム
-4- カルボン酸ナトリウム(392mg) および5-メルカプト
-2-[[5-(4-メトキシベンジルオキシ)-1-メチル-4- ピリ
ドン-2- イル]メチルチオ]-1,3,4-チアジアゾール(550m
g) をDMF(4ml)に懸濁し、０℃で攪拌しながらトリエチ
ルアミン(0.19ml)を加えて溶解した後、エチルｏ−フェ
ニレンホスフェート(1.2g)を加えた。
【０１２６】反応液を０℃で1 時間撹拌した後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 120g)に付
し、アセトニトリル−水の混液(1:0→ 9:1) で溶出し
た。溶出液を減圧濃縮した後、凍結乾燥した。得られた
粉末をジクロロメタン(10ml)に懸濁し、０℃でアニソー
ル(2ml) とトリフルオロ酢酸(4ml) を順次加えて１．５
時間撹拌した。反応混合液を濃縮した後、水(100ml) を
加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整し
た。この水溶液を酢酸エチルで洗浄した後、約50mlまで
濃縮し、HP-20 カラムクロマトグラフィー(HP-20 150m
l; エタノール／水＝０→１０％）で精製した後、凍結
乾燥した。得られた粉末をLH-20 カラムクロマトグラフ
ィー(LH-20 600ml; 水) で再精製した後、凍結乾燥する
ことにより、表題化合物が92mg得られた。 IR (KBr) : 3423, 1765, 1662, 1610, 1566, 1531, 138
3, 1039 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ: 3.59(2H,ABq,J=17.6Hz), 3.87(3H,
s), 3.99(3H,s), 4.22(2H,ABq,J=14Hz), 4.43(2H,s),
5.17(1H,d,J=4.8Hz), 5.77(1H,d,J=4.8Hz), 6.42(1H,
s), 7.01(1H,s), 7.63(1H,s) 実施例２ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-[[5-[(5-ヒドロキ
シ-4- ピリドン-2- イル) メチルチオ]-1,3,4-チアジア
ゾール-2- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カルボン
酸ナトリウム
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 120g)に付
し、アセトニトリル−水の混液(1:0→ 9:1) で溶出し
た。溶出液を減圧濃縮した後、凍結乾燥した。得られた
粉末をジクロロメタン(10ml)に懸濁し、０℃でアニソー
ル(2ml) とトリフルオロ酢酸(4ml) を順次加えて１．５
時間撹拌した。反応混合液を濃縮した後、水(100ml) を
加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整し
た。この水溶液を酢酸エチルで洗浄した後、約50mlまで
濃縮し、HP-20 カラムクロマトグラフィー(HP-20 150m
l; エタノール／水＝０→１０％）で精製した後、凍結
乾燥した。得られた粉末をLH-20 カラムクロマトグラフ
ィー(LH-20 600ml; 水) で再精製した後、凍結乾燥する
ことにより、表題化合物が92mg得られた。 IR (KBr) : 3423, 1765, 1662, 1610, 1566, 1531, 138
3, 1039 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ: 3.59(2H,ABq,J=17.6Hz), 3.87(3H,
s), 3.99(3H,s), 4.22(2H,ABq,J=14Hz), 4.43(2H,s),
5.17(1H,d,J=4.8Hz), 5.77(1H,d,J=4.8Hz), 6.42(1H,
s), 7.01(1H,s), 7.63(1H,s) 実施例２ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-[[5-[(5-ヒドロキ
シ-4- ピリドン-2- イル) メチルチオ]-1,3,4-チアジア
ゾール-2- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カルボン
酸ナトリウム
【０１２７】
【化２２】 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-ヒドロキシメチル
-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム(436mg) と5-メ
ルカプト-2-[[5-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-ピリド
ン-2- イル] メチルチオ]-1,3,4-チアジアゾール(590m
g) をDMF(5ml)に懸濁し、０℃で攪拌しながらエチルｏ
−フェニレンホスフェート(1.0g)を加えて、同温にて１
時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル 150g)に付し、アセトニトリル−水の混液
(1/0→ 20/1)で溶出した。溶出液を減圧濃縮した後、凍
結乾燥した。得られた粉末をジクロロメタン(10ml)に懸
濁し、０℃にてアニソール(1ml) およびトリフルオロ酢
酸(5ml) を順次加えて１時間撹拌した。反応混合液を減
圧濃縮し、残留物を水(100ml) で希釈した後、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した。この水溶液を
酢酸エチルで洗浄した後、約50mlまで減圧下に濃縮し
た。得られた水溶液をHP-20 カラムクロマトグラフィー
(HP-20 150ml; エタノール−水 ０→２０％）で精製し
た後、凍結乾燥することにより表題化合物が88mg得られ
た。 IR(KBr): 3284, 1765, 1662, 1610, 1552, 1387, 1356,
1041 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：3.91(3H,s), 4.29(2H,brd,J=3.8
Hz), 4.41(2H,ABq,J=13.2Hz), 5.03(1H,d,J=4.8Hz), 5.
68(1H,dd,J=4.8&8.6Hz), 6.5-6.75(1H,m), 7.56(1H,br
s), 8.12(2H,brs), 9.53(1H,d,J=8.6Hz) 実施例３ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-[[5-[(5-ヒドロキ
シ-1- メチル-4- ピリドン-2- イル) メチルチオ]-1,3,
4-チアジアゾール-2- イル] チオメチル]-3-セフェム-4
- カルボン酸ナトリウム
(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-ヒドロキシメチル
-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム(436mg) と5-メ
ルカプト-2-[[5-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-ピリド
ン-2- イル] メチルチオ]-1,3,4-チアジアゾール(590m
g) をDMF(5ml)に懸濁し、０℃で攪拌しながらエチルｏ
−フェニレンホスフェート(1.0g)を加えて、同温にて１
時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル 150g)に付し、アセトニトリル−水の混液
(1/0→ 20/1)で溶出した。溶出液を減圧濃縮した後、凍
結乾燥した。得られた粉末をジクロロメタン(10ml)に懸
濁し、０℃にてアニソール(1ml) およびトリフルオロ酢
酸(5ml) を順次加えて１時間撹拌した。反応混合液を減
圧濃縮し、残留物を水(100ml) で希釈した後、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した。この水溶液を
酢酸エチルで洗浄した後、約50mlまで減圧下に濃縮し
た。得られた水溶液をHP-20 カラムクロマトグラフィー
(HP-20 150ml; エタノール−水 ０→２０％）で精製し
た後、凍結乾燥することにより表題化合物が88mg得られ
た。 IR(KBr): 3284, 1765, 1662, 1610, 1552, 1387, 1356,
1041 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：3.91(3H,s), 4.29(2H,brd,J=3.8
Hz), 4.41(2H,ABq,J=13.2Hz), 5.03(1H,d,J=4.8Hz), 5.
68(1H,dd,J=4.8&8.6Hz), 6.5-6.75(1H,m), 7.56(1H,br
s), 8.12(2H,brs), 9.53(1H,d,J=8.6Hz) 実施例３ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-[[5-[(5-ヒドロキ
シ-1- メチル-4- ピリドン-2- イル) メチルチオ]-1,3,
4-チアジアゾール-2- イル] チオメチル]-3-セフェム-4
- カルボン酸ナトリウム
【０１２８】
【化２３】 実施例１において、 7β-[2-(2- アミノチアゾール-4-
イル)-(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-ヒドロキシ
メチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウムに代え
て、 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イ
ル)-(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-ヒドロキシメ
チル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウムを用い、同
様に反応することにより表題化合物が得られた。 IR(KBr): 3386, 2945, 1765, 1672, 1626, 1556, 1529,
1041 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：3.74(3H,s), 3.91(3H,s), 4.41
(2H,ABq,J=13.2Hz), 4.51(2H,s), 5.09(1H,d,J=4.6Hz),
5.71(1H,dd,J=4.6&8.4Hz), 6.34(1H,brs), 7.55(1H,br
s), 8.12(2H,brs), 8.52(1H,dJ=8.4Hz) 実施例４ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-エトキシイミノアセタミド]-3-[[5-[(5-ヒドロキ
シ-4- ピリドン-2- イル) メチルチオ]-1,3,4-チアジア
ゾール-2- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カルボン
酸ナトリウム
イル)-(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-ヒドロキシ
メチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウムに代え
て、 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イ
ル)-(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-ヒドロキシメ
チル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウムを用い、同
様に反応することにより表題化合物が得られた。 IR(KBr): 3386, 2945, 1765, 1672, 1626, 1556, 1529,
1041 cm-1 1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ：3.74(3H,s), 3.91(3H,s), 4.41
(2H,ABq,J=13.2Hz), 4.51(2H,s), 5.09(1H,d,J=4.6Hz),
5.71(1H,dd,J=4.6&8.4Hz), 6.34(1H,brs), 7.55(1H,br
s), 8.12(2H,brs), 8.52(1H,dJ=8.4Hz) 実施例４ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-エトキシイミノアセタミド]-3-[[5-[(5-ヒドロキ
シ-4- ピリドン-2- イル) メチルチオ]-1,3,4-チアジア
ゾール-2- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カルボン
酸ナトリウム
【０１２９】
【化２４】 実施例２において、 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジ
アゾール-3- イル)-(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-
3-ヒドロキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリ
ウムに代えて、 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾ
ール-3- イル)-(Z)-2-エトキシイミノアセタミド]-3-ヒ
ドロキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム
を用い、同様に反応することにより表題化合物が得られ
た。 IR(KBr): 3421, 2983, 1763, 1612, 1605 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：1.34(3H,t,J=7Hz), 3.60(2H,ABq,J
=18Hz), 4.22(2H,ABq,J=12.6Hz), 4.36(2H,q,J=7Hz),
5.18(1H,d,J=4.8Hz), 5.83(1H,d,J=4.8Hz), 6.57(1H,
s), 7.62(1H,s) 実施例５ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-[[1-[(5-ヒドロキ
シ-4- ピリドン-2- イル) メチル]-1H- テトラゾール-5
- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カルボン酸ナトリ
ウム
アゾール-3- イル)-(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-
3-ヒドロキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリ
ウムに代えて、 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾ
ール-3- イル)-(Z)-2-エトキシイミノアセタミド]-3-ヒ
ドロキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム
を用い、同様に反応することにより表題化合物が得られ
た。 IR(KBr): 3421, 2983, 1763, 1612, 1605 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：1.34(3H,t,J=7Hz), 3.60(2H,ABq,J
=18Hz), 4.22(2H,ABq,J=12.6Hz), 4.36(2H,q,J=7Hz),
5.18(1H,d,J=4.8Hz), 5.83(1H,d,J=4.8Hz), 6.57(1H,
s), 7.62(1H,s) 実施例５ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-[[1-[(5-ヒドロキ
シ-4- ピリドン-2- イル) メチル]-1H- テトラゾール-5
- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カルボン酸ナトリ
ウム
【０１３０】
【化２５】 実施例２において、5-メルカプト-2-[[5-(4-メトキシベ
ンジルオキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチルチオ]-1,3,
4-チアジアゾールに代えて、1-[[4-ジフェニルメトキシ
-5-(4-メトキシベンジルオキシ) ピリジン-2- イル] メ
チル]-5-メルカプト-1H-テトラゾールナトリウム塩を用
い、同様に反応することにより表題化合物が得られた。 IR(KBr): 3430, 1760, 1670, 1620, 1560, 1520, 1400,
1360 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：3.38(1H,d,J=17.8Hz), 3.66(1H,d,
J=17.8Hz), 4.08(1H,d,J=13.2Hz), 4.09(3H,s), 4.38(1
H,d,J=13.2Hz), 5.12(1H,d,J=4.8Hz), 5.64(2H,s), 5.8
1(1H,d,J=4.8Hz), 6.61(1H,s), 7.66(1H,s) 実施例６ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-(1- カルボキシ-1- メチルエトキシイミノアセタ
ミド)]-3-[[2-[(5- ヒドロキシ-4- ピリドン-2- イル)
メチル]-2H- テトラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セ
フェム-4- カルボン酸ジナトリウム
ンジルオキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチルチオ]-1,3,
4-チアジアゾールに代えて、1-[[4-ジフェニルメトキシ
-5-(4-メトキシベンジルオキシ) ピリジン-2- イル] メ
チル]-5-メルカプト-1H-テトラゾールナトリウム塩を用
い、同様に反応することにより表題化合物が得られた。 IR(KBr): 3430, 1760, 1670, 1620, 1560, 1520, 1400,
1360 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：3.38(1H,d,J=17.8Hz), 3.66(1H,d,
J=17.8Hz), 4.08(1H,d,J=13.2Hz), 4.09(3H,s), 4.38(1
H,d,J=13.2Hz), 5.12(1H,d,J=4.8Hz), 5.64(2H,s), 5.8
1(1H,d,J=4.8Hz), 6.61(1H,s), 7.66(1H,s) 実施例６ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-(1- カルボキシ-1- メチルエトキシイミノアセタ
ミド)]-3-[[2-[(5- ヒドロキシ-4- ピリドン-2- イル)
メチル]-2H- テトラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セ
フェム-4- カルボン酸ジナトリウム
【０１３１】
【化２６】 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-[1-(4-メトキシベンジルオキシカルボニル)-1-メ
チルエトキシイミノアセタミド]]-3- ヒドロキシメチル
-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム(314mg) と5-メ
ルカプト-2-[[5-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-ピリド
ン-2- イル] メチル]-2H- テトラゾール(272mg) をDMF
(5ml)に溶解し、氷冷下、攪拌しながらエチルｏ−フェ
ニレンホスフェート(1.0g)を加えた。反応混合液を室温
で２時間撹拌した後、イソプロピルエーテル(150ml) を
加えてさらに30分間撹拌した。生成した油状物をデカン
テーションで採取し、ジクロロメタン(10ml)に溶解し
た。氷冷下、アニソール(1ml)とトリフルオロ酢酸(15m
l)を加え、同温で30分間撹拌した後、減圧下濃縮した。
残留物を水とテトラヒドロフランの混液に溶解し、１Ｎ
水酸化ナトリウムでｐＨ６．８に調整した後、酢酸エチ
ルで洗浄した。水溶液を減圧濃縮した後、残留液をHP-2
0 カラムクロマトグラフィー(HP-20 250ml, エタノール
／水＝０→２０％）およびLH-20 カラムクトマトグラフ
ィー(LH-20 1 ,水で溶出) で精製した後、凍結乾燥する
ことにより、表題化合物が105mg 得られた。 IR(KBr): 1760, 1660, 1595, 1570, 1520, 1400 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：1.54(3H,s), 1.55(3H,s), 3.60(2
H,ABq,J=18Hz), 4.16(2H,ABq,J=13.8Hz), 5.05(1H,d,J=
4.8Hz), 5.80(1H,d,J=4.8Hz), 5.89(2H,ABq,J=15.2Hz),
6.77(1H,s), 7.71(1H.s) 実施例７ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-カルボキシメトキシイミノアセタミド)]-3-[[2-
[(5- ヒドロキシ-4- ピリドン-2- イル) メチル]-2H-
テトラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カ
ルボン酸ジナトリウム
(Z)-2-[1-(4-メトキシベンジルオキシカルボニル)-1-メ
チルエトキシイミノアセタミド]]-3- ヒドロキシメチル
-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム(314mg) と5-メ
ルカプト-2-[[5-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-ピリド
ン-2- イル] メチル]-2H- テトラゾール(272mg) をDMF
(5ml)に溶解し、氷冷下、攪拌しながらエチルｏ−フェ
ニレンホスフェート(1.0g)を加えた。反応混合液を室温
で２時間撹拌した後、イソプロピルエーテル(150ml) を
加えてさらに30分間撹拌した。生成した油状物をデカン
テーションで採取し、ジクロロメタン(10ml)に溶解し
た。氷冷下、アニソール(1ml)とトリフルオロ酢酸(15m
l)を加え、同温で30分間撹拌した後、減圧下濃縮した。
残留物を水とテトラヒドロフランの混液に溶解し、１Ｎ
水酸化ナトリウムでｐＨ６．８に調整した後、酢酸エチ
ルで洗浄した。水溶液を減圧濃縮した後、残留液をHP-2
0 カラムクロマトグラフィー(HP-20 250ml, エタノール
／水＝０→２０％）およびLH-20 カラムクトマトグラフ
ィー(LH-20 1 ,水で溶出) で精製した後、凍結乾燥する
ことにより、表題化合物が105mg 得られた。 IR(KBr): 1760, 1660, 1595, 1570, 1520, 1400 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：1.54(3H,s), 1.55(3H,s), 3.60(2
H,ABq,J=18Hz), 4.16(2H,ABq,J=13.8Hz), 5.05(1H,d,J=
4.8Hz), 5.80(1H,d,J=4.8Hz), 5.89(2H,ABq,J=15.2Hz),
6.77(1H,s), 7.71(1H.s) 実施例７ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-カルボキシメトキシイミノアセタミド)]-3-[[2-
[(5- ヒドロキシ-4- ピリドン-2- イル) メチル]-2H-
テトラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カ
ルボン酸ジナトリウム
【０１３２】
【化２７】 実施例６において、 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジ
アゾール-3- イル)-(Z)-2-[1-(4-メトキシベンジルオキ
シカルボニル)-1-メチルエトキシイミノアセタミド]]-3
- ヒドロキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリ
ウムに代えて、7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾ
ール-3- イル)-(Z)-2-(tert-ブチルオキシカルボニルメ
トキシイミノ) アセタミド]-3-ヒドロキシメチル-3- セ
フェム-4- カルボン酸ナトリウムを用い、同様に反応す
ることにより、表題化合物が得られた。 IR(KBr): 1760, 1660, 1610, 1560, 1400 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：3.58(2H,ABq,J=17.6Hz), 4.16(2H,
ABq,J=13.4Hz), 4.67(2H,s), 5.04(1H,d,J=4.8Hz), 5.8
2(1H,d,J=4.8Hz), 5.89(2H,ABq,J=15Hz), 6.76(1H,s),
7.70(1H,s) 実施例８ 7β-[2-(2- アミノチアゾール-4- イル)-(Z)-2-メトキ
シイミノアセタミド]-3-[[1-[(1-ジメチルアミノ-5- ヒ
ドロキシ-4- ピリドン-2- イル) メチル]-1H-テトラゾ
ール-5- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カルボン酸
ナトリウム
アゾール-3- イル)-(Z)-2-[1-(4-メトキシベンジルオキ
シカルボニル)-1-メチルエトキシイミノアセタミド]]-3
- ヒドロキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリ
ウムに代えて、7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾ
ール-3- イル)-(Z)-2-(tert-ブチルオキシカルボニルメ
トキシイミノ) アセタミド]-3-ヒドロキシメチル-3- セ
フェム-4- カルボン酸ナトリウムを用い、同様に反応す
ることにより、表題化合物が得られた。 IR(KBr): 1760, 1660, 1610, 1560, 1400 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：3.58(2H,ABq,J=17.6Hz), 4.16(2H,
ABq,J=13.4Hz), 4.67(2H,s), 5.04(1H,d,J=4.8Hz), 5.8
2(1H,d,J=4.8Hz), 5.89(2H,ABq,J=15Hz), 6.76(1H,s),
7.70(1H,s) 実施例８ 7β-[2-(2- アミノチアゾール-4- イル)-(Z)-2-メトキ
シイミノアセタミド]-3-[[1-[(1-ジメチルアミノ-5- ヒ
ドロキシ-4- ピリドン-2- イル) メチル]-1H-テトラゾ
ール-5- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カルボン酸
ナトリウム
【０１３３】
【化２８】 実施例１において、5-メルカプト-2-[[5-(4-メトキシベ
ンジルオキシ)-1-メチル-4- ピリドン-2- イル] メチル
チオ]-1,3,4-チアジアゾールに代えて、1-[[1-ジメチル
アミノ-(5-メトキシベンジルオキシ)-4-ピリドン-2- イ
ル] メチル]-5-メルカプト-1H-テトラゾールを用い、同
様に反応することにより、表題化合物が得られた。 IR(KBr): 3404, 1763, 1664, 1606, 1576, 1533 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：2.53(3H,s), 2.56(3H,s), 3.64(2
H,ABq,J=18.4Hz), 4.00(3H,s), 4.31(2H,ABq,J=13.5H
z), 5.20(1H,d,J=4.6Hz), 5.62(2H,s), 5.78(1H,d,J=4.
6Hz), 6.70(1H,s), 7.03(1H,s), 7.96(1H,s) 実施例９ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-[[1-[(1-ジメチル
アミノ-5- ヒドロキシ-4- ピリドン-2- イル)メチル]-1
H- テトラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セフェム-4-
カルボン酸ナトリウム
ンジルオキシ)-1-メチル-4- ピリドン-2- イル] メチル
チオ]-1,3,4-チアジアゾールに代えて、1-[[1-ジメチル
アミノ-(5-メトキシベンジルオキシ)-4-ピリドン-2- イ
ル] メチル]-5-メルカプト-1H-テトラゾールを用い、同
様に反応することにより、表題化合物が得られた。 IR(KBr): 3404, 1763, 1664, 1606, 1576, 1533 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：2.53(3H,s), 2.56(3H,s), 3.64(2
H,ABq,J=18.4Hz), 4.00(3H,s), 4.31(2H,ABq,J=13.5H
z), 5.20(1H,d,J=4.6Hz), 5.62(2H,s), 5.78(1H,d,J=4.
6Hz), 6.70(1H,s), 7.03(1H,s), 7.96(1H,s) 実施例９ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-[[1-[(1-ジメチル
アミノ-5- ヒドロキシ-4- ピリドン-2- イル)メチル]-1
H- テトラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セフェム-4-
カルボン酸ナトリウム
【０１３４】
【化２９】 実施例２において、5-メルカプト-2-[[5-(4-メトキシベ
ンジルオキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチルチオ]-1,3,
4-チアジアゾールに代えて、1-[[1-ジメチルアミノ-(5-
メトキシベンジルオキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチ
ル]-5-メルカプト-1H-テトラゾールを用い、同様に反応
することにより表題化合物が得られた。 IR(KBr): 3350, 1765, 1675, 1580, 1520 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：2.53(3H,s), 2.56(3H,s), 3.63(2
H,ABq,J=18Hz), 4.09(3H,s), 4.31(2H,ABq,J=14Hz), 5.
19(1H,d,J=5Hz), 5.61(2H,s), 5.82(1H,d,J=5Hz), 6.69
(1H,s), 7.95(1H,s) 実施例１０ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-エトキシイミノアセタミド]-3-[[1-[(1-ジメチル
アミノ-5- ヒドロキシ-4- ピリドン-2- イル)メチル]-1
H- テトラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セフェム-4-
カルボン酸ナトリウム
ンジルオキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチルチオ]-1,3,
4-チアジアゾールに代えて、1-[[1-ジメチルアミノ-(5-
メトキシベンジルオキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチ
ル]-5-メルカプト-1H-テトラゾールを用い、同様に反応
することにより表題化合物が得られた。 IR(KBr): 3350, 1765, 1675, 1580, 1520 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：2.53(3H,s), 2.56(3H,s), 3.63(2
H,ABq,J=18Hz), 4.09(3H,s), 4.31(2H,ABq,J=14Hz), 5.
19(1H,d,J=5Hz), 5.61(2H,s), 5.82(1H,d,J=5Hz), 6.69
(1H,s), 7.95(1H,s) 実施例１０ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-エトキシイミノアセタミド]-3-[[1-[(1-ジメチル
アミノ-5- ヒドロキシ-4- ピリドン-2- イル)メチル]-1
H- テトラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セフェム-4-
カルボン酸ナトリウム
【０１３５】
【化３０】 実施例９において、 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジ
アゾール-3- イル)-(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-
3-ヒドロキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリ
ウムに代えて、 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾ
ール-3- イル)-(Z)-2-エトキシイミノアセタミド]-3-ヒ
ドロキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム
を用い、同様に反応することにより表題化合物が得られ
た。 IR(KBr): 3400, 1760, 1670, 1575, 1530, 1390, 1360,
1040 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：1.34(3H,t,J=7.4Hz), 2.53(3H,s),
2.56(3H,s), 3.48(1H,d,J=17.6Hz), 3.79(1H,d,J=17.6
Hz), 4.17(1H,d,J=13.2Hz), 4.36(2H,q,J=7.4Hz), 4.44
(1H,d,J=13.2Hz), 5.20(1H,d,J=4.8Hz), 5.61(2H,s),
5.82(1H,d,J=4.8Hz), 6.71(1H,s), 7.96(1H,s) 実施例１１ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-[[1-[(5-ヒドロキ
シ-6- メトキシ-4- ピリドン-2- イル) メチル]-1H- テ
トラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カル
ボン酸ナトリウム
アゾール-3- イル)-(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-
3-ヒドロキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリ
ウムに代えて、 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾ
ール-3- イル)-(Z)-2-エトキシイミノアセタミド]-3-ヒ
ドロキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム
を用い、同様に反応することにより表題化合物が得られ
た。 IR(KBr): 3400, 1760, 1670, 1575, 1530, 1390, 1360,
1040 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：1.34(3H,t,J=7.4Hz), 2.53(3H,s),
2.56(3H,s), 3.48(1H,d,J=17.6Hz), 3.79(1H,d,J=17.6
Hz), 4.17(1H,d,J=13.2Hz), 4.36(2H,q,J=7.4Hz), 4.44
(1H,d,J=13.2Hz), 5.20(1H,d,J=4.8Hz), 5.61(2H,s),
5.82(1H,d,J=4.8Hz), 6.71(1H,s), 7.96(1H,s) 実施例１１ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-[[1-[(5-ヒドロキ
シ-6- メトキシ-4- ピリドン-2- イル) メチル]-1H- テ
トラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カル
ボン酸ナトリウム
【０１３６】
【化３１】 １） 5- メルカプト-1-[[1- メトキシ-5-(4-メトキシベ
ンジルオキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチル]-1H- テト
ラゾール(1.88g) をDMF(20ml) に懸濁し、トリエチルア
ミン(0.7ml) を加えて溶解した。この溶液に、０℃で、
7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-ヒドロキシメチル
-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム(3.27g) のDMF
(20ml) 溶液に加え、ついでエチル o- フェニレンホス
フェート(4.50g) を加えた。反応液を同温で30分間撹拌
した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に氷冷下トリ
フルオロ酢酸(30ml)とアニソール(5ml) を加え30分間撹
拌した後、エーテル(120ml)を加えて生じた固形物を濾
取した。得られた固形物をアセトニトリル- 水(1:1)に
溶解し、重曹水でpH7 に調整した後減圧濃縮した。濃縮
液をSP-207カラムクロマトグラフィー(SP-207 70ml;
水：アセトニトリル＝ 90:10) で精製した後、凍結乾燥
することにより、 7β-[2-(5- アミノ1,2,4-チアジアゾ
ール-3- イル)-(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-
[[1-[(5-ヒドロキシ-1- メトキシ-4- ピリドン-2- イ
ル) メチル]-1H- テトラゾール-5- イル] チオメチル]-
3-セフェム-4-カルボン酸ナトリウムが粉末として1.02g
得られた。
ンジルオキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチル]-1H- テト
ラゾール(1.88g) をDMF(20ml) に懸濁し、トリエチルア
ミン(0.7ml) を加えて溶解した。この溶液に、０℃で、
7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-ヒドロキシメチル
-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリウム(3.27g) のDMF
(20ml) 溶液に加え、ついでエチル o- フェニレンホス
フェート(4.50g) を加えた。反応液を同温で30分間撹拌
した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に氷冷下トリ
フルオロ酢酸(30ml)とアニソール(5ml) を加え30分間撹
拌した後、エーテル(120ml)を加えて生じた固形物を濾
取した。得られた固形物をアセトニトリル- 水(1:1)に
溶解し、重曹水でpH7 に調整した後減圧濃縮した。濃縮
液をSP-207カラムクロマトグラフィー(SP-207 70ml;
水：アセトニトリル＝ 90:10) で精製した後、凍結乾燥
することにより、 7β-[2-(5- アミノ1,2,4-チアジアゾ
ール-3- イル)-(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-
[[1-[(5-ヒドロキシ-1- メトキシ-4- ピリドン-2- イ
ル) メチル]-1H- テトラゾール-5- イル] チオメチル]-
3-セフェム-4-カルボン酸ナトリウムが粉末として1.02g
得られた。
【０１３７】２）１）で得られた粉末(269mg) をDMF(3m
l)に溶解し、メタノール(1ml) を加え室温で16時間撹拌
した。エーテル(30ml)を加え静置した後、上澄液を除
き、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 5
0g, アセトニトリル/ 水=85/15) で精製した後、 SP-20
7 カラムクロマトグラフィー(SP-207 50ml, 水/ アセト
ニトリル＝88/12) で再精製することにより、表題化合
物が46mg得られた。 IR(KBr): 1765, 1670, 1620 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：3.23(1H,d,J=18Hz), 3.50(1H,d,J=
18Hz), 3.80(3H,s), 4.04(1H,d,J=14Hz), 4.07(3H,s),
4.36(1H,d,J=14Hz), 5.03(1H,d,J=5Hz), 5.50(2H,s),
5.79(1H,d,J=5Hz), 6.60(1H,s) 元素分析値: C21 H20 N11 O8 S3 Na ・3H2 O として 計算値: C,34.66; H,3.60; N,21.17 実測値: C,34.65; H,3.54; N,21.47 実施例１２ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-[[[1-[5-ヒドロキ
シ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチ
ル]-1H- テトラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セフェ
ム-4- カルボン酸ナトリウム
l)に溶解し、メタノール(1ml) を加え室温で16時間撹拌
した。エーテル(30ml)を加え静置した後、上澄液を除
き、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 5
0g, アセトニトリル/ 水=85/15) で精製した後、 SP-20
7 カラムクロマトグラフィー(SP-207 50ml, 水/ アセト
ニトリル＝88/12) で再精製することにより、表題化合
物が46mg得られた。 IR(KBr): 1765, 1670, 1620 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：3.23(1H,d,J=18Hz), 3.50(1H,d,J=
18Hz), 3.80(3H,s), 4.04(1H,d,J=14Hz), 4.07(3H,s),
4.36(1H,d,J=14Hz), 5.03(1H,d,J=5Hz), 5.50(2H,s),
5.79(1H,d,J=5Hz), 6.60(1H,s) 元素分析値: C21 H20 N11 O8 S3 Na ・3H2 O として 計算値: C,34.66; H,3.60; N,21.17 実測値: C,34.65; H,3.54; N,21.47 実施例１２ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-[[[1-[5-ヒドロキ
シ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチ
ル]-1H- テトラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セフェ
ム-4- カルボン酸ナトリウム
【０１３８】
【化３２】 実施例１１の２）において、メタノールに代えて、2-メ
トキシエタノールを用い、同様に反応することにより表
題化合物が得られた。 IR(KBr): 1765, 1670, 1615 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：3.25(1H,d,J=18Hz), 3.51(1H,d,J=
18Hz), 3.51(3H,s), 3.65-3.75(2H,m), 4.07(3H,s), 4.
07(1H,d,J=14Hz), 4.34(1H,d,J=14Hz), 4.25-4.35(2H,
m), 5.04(1H,d,J=5Hz), 5.49(2H,s), 5.79(1H,d,J=5H
z), 6.67(1H,s) 元素分析値: C23 H24 N11 O9 S3 Na ・4H2 O として 計算値: C,34.98; H,4.08; N,19.51 実測値: C,35.18; H,3.73; N,19.55 対応する原料化合物をそれぞれ用い、実施例１２と同様
にして実施例１３、１４および１５の化合物を得た。
トキシエタノールを用い、同様に反応することにより表
題化合物が得られた。 IR(KBr): 1765, 1670, 1615 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：3.25(1H,d,J=18Hz), 3.51(1H,d,J=
18Hz), 3.51(3H,s), 3.65-3.75(2H,m), 4.07(3H,s), 4.
07(1H,d,J=14Hz), 4.34(1H,d,J=14Hz), 4.25-4.35(2H,
m), 5.04(1H,d,J=5Hz), 5.49(2H,s), 5.79(1H,d,J=5H
z), 6.67(1H,s) 元素分析値: C23 H24 N11 O9 S3 Na ・4H2 O として 計算値: C,34.98; H,4.08; N,19.51 実測値: C,35.18; H,3.73; N,19.55 対応する原料化合物をそれぞれ用い、実施例１２と同様
にして実施例１３、１４および１５の化合物を得た。
【０１３９】実施例１３ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-[[[1-[5-ヒドロキ
シ-6-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-ピリドン-2- イル]
メチル]-1H- テトラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セ
フェム-4- カルボン酸ナトリウム
(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-[[[1-[5-ヒドロキ
シ-6-(3-ヒドロキシプロポキシ)-4-ピリドン-2- イル]
メチル]-1H- テトラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セ
フェム-4- カルボン酸ナトリウム
【０１４０】
【化３３】 IR(KBr): 1765, 1670, 1610 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：1.86(2H,quintet,J-6Hz), 3.23(1
H,d,J=18Hz), 3.49(1H,d,J=18Hz), 3.64(2H,t,J=6Hz),
4.08(3H,s), 4.06(1H,d,J=14Hz), 4.26(2H,t,J=6Hz),
4.35(1H,d,J=14Hz), 5.03(1H,d,J=5Hz), 5.50(2H,s),
5.80(1H,d,J=5Hz),6.65(1H,s) 元素分析値: C23 H24 N11 O9 S3 Na ・3H2 O として 計算値: C,35.80; H,3.92; N,19.96 実測値: C,35.78; H,3.94; N,20.00 実施例１４ 7β-[2-(2- アミノチアゾール-4- イル)-(Z)-2-メトキ
シイミノアセタミド]-3-[[1-[(5,6-ジヒドロキシ-4- ピ
リドン-2- イル) メチル]-1H- テトラゾール-5- イル]
チオメチル]-3-セフェム-4- カルボン酸ナトリウム
H,d,J=18Hz), 3.49(1H,d,J=18Hz), 3.64(2H,t,J=6Hz),
4.08(3H,s), 4.06(1H,d,J=14Hz), 4.26(2H,t,J=6Hz),
4.35(1H,d,J=14Hz), 5.03(1H,d,J=5Hz), 5.50(2H,s),
5.80(1H,d,J=5Hz),6.65(1H,s) 元素分析値: C23 H24 N11 O9 S3 Na ・3H2 O として 計算値: C,35.80; H,3.92; N,19.96 実測値: C,35.78; H,3.94; N,20.00 実施例１４ 7β-[2-(2- アミノチアゾール-4- イル)-(Z)-2-メトキ
シイミノアセタミド]-3-[[1-[(5,6-ジヒドロキシ-4- ピ
リドン-2- イル) メチル]-1H- テトラゾール-5- イル]
チオメチル]-3-セフェム-4- カルボン酸ナトリウム
【０１４１】
【化３４】 IR (KBr) : 1760, 1625 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ: 3.51(2H,ABq,J=18Hz), 3.99(3H,
s), 4.24(2H,ABq,J=13Hz), 5.07(1H,d,J=5Hz), 5.51(2
H,s), 5.75(1H,d,J=5Hz), 6.23(1H,s), 7.02(1H,s) 実施例１５ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-4- イル)-
(Z)-2-エトキシイミノアセタミド]-3-[[1-[(5,6-ジヒド
ロキシ-4- ピリドン-2- イル) メチル]-1H- テトラゾー
ル-5- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カルボン酸ナ
トリウム
s), 4.24(2H,ABq,J=13Hz), 5.07(1H,d,J=5Hz), 5.51(2
H,s), 5.75(1H,d,J=5Hz), 6.23(1H,s), 7.02(1H,s) 実施例１５ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-4- イル)-
(Z)-2-エトキシイミノアセタミド]-3-[[1-[(5,6-ジヒド
ロキシ-4- ピリドン-2- イル) メチル]-1H- テトラゾー
ル-5- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カルボン酸ナ
トリウム
【０１４２】
【化３５】 IR (KBr) : 1765, 1620 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ: 1.32(3H,t,J=7Hz), 3.52(2H,ABq,J
=18Hz), 4.23(2H,ABq,J=13Hz), 4.35(2H,q,J=7Hz), 5.1
1(1H,d,J=5Hz), 5.80(1H,d,J=5Hz), 5.46(2H,s), 6.13
(1H,s) 実施例１６ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-[[[1-[5-ヒドロキ
シ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-ピリドン-2-イル] メ
チル]-1H- テトラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セフ
ェム-4- カルボン酸ナトリウム
=18Hz), 4.23(2H,ABq,J=13Hz), 4.35(2H,q,J=7Hz), 5.1
1(1H,d,J=5Hz), 5.80(1H,d,J=5Hz), 5.46(2H,s), 6.13
(1H,s) 実施例１６ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-[[[1-[5-ヒドロキ
シ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-ピリドン-2-イル] メ
チル]-1H- テトラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セフ
ェム-4- カルボン酸ナトリウム
【０１４３】
【化３６】 １）実施例１１の１）において、5-メルカプト-1-[[1-
メトキシ-5-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-ピリドン-2
- イル] メチル]-1H- テトラゾールに代えて、5-メルカ
プト-1-[[5-(4-メトキシベンジルオキシ)-1-[(2-テトラ
ヒドロピラニルオキシ) エトキシ]-4-ピリドン-2- イ
ル] メチル]-1H- テトラゾールを用い、同様の操作を行
うことにより、 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾ
ール-3- イル)-(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-
[[[1-[5-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-ピリ
ドン-2- イル] メチル]-1H- テトラゾール-5- イル] チ
オメチル]-3-セフェム-4- カルボン酸ナトリウムが得ら
れた。
メトキシ-5-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-ピリドン-2
- イル] メチル]-1H- テトラゾールに代えて、5-メルカ
プト-1-[[5-(4-メトキシベンジルオキシ)-1-[(2-テトラ
ヒドロピラニルオキシ) エトキシ]-4-ピリドン-2- イ
ル] メチル]-1H- テトラゾールを用い、同様の操作を行
うことにより、 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾ
ール-3- イル)-(Z)-2-メトキシイミノアセタミド]-3-
[[[1-[5-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-ピリ
ドン-2- イル] メチル]-1H- テトラゾール-5- イル] チ
オメチル]-3-セフェム-4- カルボン酸ナトリウムが得ら
れた。
【０１４４】２）１）で得られた化合物(100mg) を水(5
0ml)に溶解し、 pH7に調整した後、室温で6 時間撹拌し
た。反応混合液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロトマトグラフィー（シリカゲル 30g, 水／アセ
トニトリル＝15/85) で精製した後、 SP-207 カラムク
ロトマトグラフィー(SP-207 60ml, 水/ アセトニトリル
＝88/12)で再精製し、凍結乾燥することにより表題化合
物が8mg 得られた。
0ml)に溶解し、 pH7に調整した後、室温で6 時間撹拌し
た。反応混合液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロトマトグラフィー（シリカゲル 30g, 水／アセ
トニトリル＝15/85) で精製した後、 SP-207 カラムク
ロトマトグラフィー(SP-207 60ml, 水/ アセトニトリル
＝88/12)で再精製し、凍結乾燥することにより表題化合
物が8mg 得られた。
【０１４５】1H-NMR (D2 O) δ：3.24(1H,d,J=18Hz),
3.47(1H,d,J=18Hz), 3.81(2H,t,J=5Hz), 4.08(3H,s),
4.04(1H,d,J=14Hz), 4.26(2H,t,J=5Hz), 4.37(1H,d,J=1
4Hz),5.02(1H,d,J=5Hz), 5.51(2H,s), 5.80(1H,d,J=5H
z), 6.68(1H,s) 対応する原料化合物をそれぞれ用い、実施例１６と同様
にして実施例１７、１８および１９の化合物を得た。
3.47(1H,d,J=18Hz), 3.81(2H,t,J=5Hz), 4.08(3H,s),
4.04(1H,d,J=14Hz), 4.26(2H,t,J=5Hz), 4.37(1H,d,J=1
4Hz),5.02(1H,d,J=5Hz), 5.51(2H,s), 5.80(1H,d,J=5H
z), 6.68(1H,s) 対応する原料化合物をそれぞれ用い、実施例１６と同様
にして実施例１７、１８および１９の化合物を得た。
【０１４６】実施例１７ 7β-[2-(2- アミノチアゾール-4- イル)-(Z)-2-メトキ
シイミノアセタミド]-3-[[[1-[5-ヒドロキシ-6-(2-ヒド
ロキシエトキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチル]-1H- テ
トラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カル
ボン酸ナトリウム
シイミノアセタミド]-3-[[[1-[5-ヒドロキシ-6-(2-ヒド
ロキシエトキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチル]-1H- テ
トラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カル
ボン酸ナトリウム
【０１４７】
【化３７】 IR(KBr): 1765, 1610 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：3.25(1H,d,J=18Hz), 3.48(1H,d,J=
18Hz), 3.81(2H,t,J=5Hz), 4.04(1H,d,J=14Hz), 4.25(2
H,t,J=5Hz), 4.38(1H,d,J=14Hz), 5.02(1H,d,J=5hz),
5.50(2H,s), 5.76(1H,d,J=5Hz), 6.67(1H,s), 7.00(1H,
s) 実施例１８ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-エトキシイミノアセタミド]-3-[[[1-[5-ヒドロキ
シ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-ピリドン-2-イル] メ
チル]-1H- テトラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セフ
ェム-4- カルボン酸ナトリウム
18Hz), 3.81(2H,t,J=5Hz), 4.04(1H,d,J=14Hz), 4.25(2
H,t,J=5Hz), 4.38(1H,d,J=14Hz), 5.02(1H,d,J=5hz),
5.50(2H,s), 5.76(1H,d,J=5Hz), 6.67(1H,s), 7.00(1H,
s) 実施例１８ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-エトキシイミノアセタミド]-3-[[[1-[5-ヒドロキ
シ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-4-ピリドン-2-イル] メ
チル]-1H- テトラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セフ
ェム-4- カルボン酸ナトリウム
【０１４８】
【化３８】 IR(KBr): 1765, 1610 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：1.31(3H,t,J=7Hz), 3.26(1H,d,J=1
8Hz), 3.49(1H,d,J=18Hz), 3.82(2H,t,J=5Hz), 4.05(1
H,d,J=13Hz), 4.26(2H,t,J=5Hz), 4.35(2H,q,J=7Hz),
4.38(1H,d,J=13Hz), 5.04(1H,d,J=5Hz), 5.50(2H,s),
5.79(1H,d,J=5Hz),6.68(1H,s) 実施例１９ 7β-[2-(2- アミノチアゾール-4- イル)-(Z)-2-エトキ
シイミノアセタミド]-3-[[[1-[5-ヒドロキシ-6-(2-ヒド
ロキシエトキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチル]-1H- テ
トラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カル
ボン酸ナトリウム
8Hz), 3.49(1H,d,J=18Hz), 3.82(2H,t,J=5Hz), 4.05(1
H,d,J=13Hz), 4.26(2H,t,J=5Hz), 4.35(2H,q,J=7Hz),
4.38(1H,d,J=13Hz), 5.04(1H,d,J=5Hz), 5.50(2H,s),
5.79(1H,d,J=5Hz),6.68(1H,s) 実施例１９ 7β-[2-(2- アミノチアゾール-4- イル)-(Z)-2-エトキ
シイミノアセタミド]-3-[[[1-[5-ヒドロキシ-6-(2-ヒド
ロキシエトキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチル]-1H- テ
トラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カル
ボン酸ナトリウム
【０１４９】
【化３９】 IR(KBr): 1765, 1660, 1615 cm-1 1 H-NMR (D2 O) δ：1.29(3H,t,J=7Hz), 3.26(1H,d,J=1
8Hz), 3.48(1H,d,J=18Hz), 3.81(2H,t,J=5Hz), 4.03(1
H,d,J=14Hz), 4.25(2H,q,J=7Hz), 4.26(2H,t,J=7Hz),
5.03(1H,d,J=5Hz), 5.50(2H,s), 5.76(1H,d,J=5Hz), 6.
67(1H,s), 7.00(1H,s) 元素分析値: C24 H25 N10 O9 S3 Na ・3H2 O として 計算値: C,37.40; H,4.05; N,18.17 実測値: C,37.47; H,4.00; N,18.12 実施例２０ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-(1- カルボキシ-1- メチルエトキシイミノアセタ
ミド)]-3-[[1-[(5- ヒドロキシ-4- ピリドン-2- イル)
メチル]-1H- テトラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セ
フェム-4- カルボン酸ジナトリウム
8Hz), 3.48(1H,d,J=18Hz), 3.81(2H,t,J=5Hz), 4.03(1
H,d,J=14Hz), 4.25(2H,q,J=7Hz), 4.26(2H,t,J=7Hz),
5.03(1H,d,J=5Hz), 5.50(2H,s), 5.76(1H,d,J=5Hz), 6.
67(1H,s), 7.00(1H,s) 元素分析値: C24 H25 N10 O9 S3 Na ・3H2 O として 計算値: C,37.40; H,4.05; N,18.17 実測値: C,37.47; H,4.00; N,18.12 実施例２０ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-(1- カルボキシ-1- メチルエトキシイミノアセタ
ミド)]-3-[[1-[(5- ヒドロキシ-4- ピリドン-2- イル)
メチル]-1H- テトラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セ
フェム-4- カルボン酸ジナトリウム
【０１５０】
【化４０】 実施例６において、5-メルカプト-2-[[5-(4-メトキシベ
ンジルオキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチル]-2H- テト
ラゾールに代えて、5-メルカプト-1-[[5-(4-メトキシベ
ンジルオキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチル]-1H- テト
ラゾールを用い、同様に反応することにより、表題化合
物を得た。 IR(KBr): 1760, 1670, 1595, 1570, 1520, 1400 cm-1 1 H-NMR(D 2 O) δ：1.53(6H,s), 3.39(1H,d,J=17.7H
z), 3.65(1H,d,J=17.7Hz), 4.08(1H,d,J=13.3Hz), 4.36
(1H,d,J=13.3Hz), 5.13(1H,d,J=4.5Hz), 5.64(2H,s),
5.18(1H,d,J=4.5Hz), 6.60(1H,s), 7.66(1H,s) 実施例２１ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-カルボキシメトキシイミノアセタミド)]-3-[[1-
[(5- ヒドロキシ-4- ピリドン-2- イル) メチル]-1H-
テトラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カ
ルボン酸ジナトリウム
ンジルオキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチル]-2H- テト
ラゾールに代えて、5-メルカプト-1-[[5-(4-メトキシベ
ンジルオキシ)-4-ピリドン-2- イル] メチル]-1H- テト
ラゾールを用い、同様に反応することにより、表題化合
物を得た。 IR(KBr): 1760, 1670, 1595, 1570, 1520, 1400 cm-1 1 H-NMR(D 2 O) δ：1.53(6H,s), 3.39(1H,d,J=17.7H
z), 3.65(1H,d,J=17.7Hz), 4.08(1H,d,J=13.3Hz), 4.36
(1H,d,J=13.3Hz), 5.13(1H,d,J=4.5Hz), 5.64(2H,s),
5.18(1H,d,J=4.5Hz), 6.60(1H,s), 7.66(1H,s) 実施例２１ 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾール-3- イル)-
(Z)-2-カルボキシメトキシイミノアセタミド)]-3-[[1-
[(5- ヒドロキシ-4- ピリドン-2- イル) メチル]-1H-
テトラゾール-5- イル] チオメチル]-3-セフェム-4- カ
ルボン酸ジナトリウム
【０１５１】
【化４１】 実施例６において、 7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジ
アゾール-3- イル)-(Z)-2-[1-(4-メトキシベンジルオキ
シカルボニル)-1-メチルエトキシイミノアセタミド]]-3
- ヒドロキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリ
ウムに代えて、7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾ
ール-3- イル)-(Z)-2-(tert-ブチルオキシカルボニルメ
トキシイミノ) アセタミド]-3-ヒドロキシメチル-3- セ
フェム-4- カルボン酸ナトリウムを用いるとともに、5-
メルカプト-2-[[5-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-ピリ
ドン-2- イル] メチル]-2H- テトラゾールに代えて、5-
メルカプト-1-[[5-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-ピリ
ドン-2- イル] メチル]-1H- テトラゾールを用い、同様
に反応することにより、表題化合物を得た。 IR(KBr): 1760, 1675, 1600, 1520, 1400 cm-1 1 H-NMR(D 2 O) δ：3.35(1H,d,J=17.8Hz),3.64(1H,d,J
=17.8Hz), 4.09(1H,d,J=13.5Hz),4.35(1H,d,J=13.5Hz),
4.67(2H,S), 5.12(1H,d,J=4.8Hz), 5.64(2H,brs), 5.8
3(1H,d,J=4.8Hz), 6.60(1H,s), 7.69(1H,s) 試験例１ 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） 試験化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：minimal inhi
bitory concentration）を寒天希釈法（agar dilution
method）により求めた。試験化合物として、実施例６、
１０、１６および１８で得られた化合物を用いた。ま
た、試験菌として、シュードモナス・アエルギノサ Ｐ
９（P. aeruginosa P9）およびシュードモナス・アエル
ギノサ ＮＣ−５（P. aeruginosa NC-5）を用いた。
アゾール-3- イル)-(Z)-2-[1-(4-メトキシベンジルオキ
シカルボニル)-1-メチルエトキシイミノアセタミド]]-3
- ヒドロキシメチル-3- セフェム-4- カルボン酸ナトリ
ウムに代えて、7β-[2-(5- アミノ-1,2,4- チアジアゾ
ール-3- イル)-(Z)-2-(tert-ブチルオキシカルボニルメ
トキシイミノ) アセタミド]-3-ヒドロキシメチル-3- セ
フェム-4- カルボン酸ナトリウムを用いるとともに、5-
メルカプト-2-[[5-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-ピリ
ドン-2- イル] メチル]-2H- テトラゾールに代えて、5-
メルカプト-1-[[5-(4-メトキシベンジルオキシ)-4-ピリ
ドン-2- イル] メチル]-1H- テトラゾールを用い、同様
に反応することにより、表題化合物を得た。 IR(KBr): 1760, 1675, 1600, 1520, 1400 cm-1 1 H-NMR(D 2 O) δ：3.35(1H,d,J=17.8Hz),3.64(1H,d,J
=17.8Hz), 4.09(1H,d,J=13.5Hz),4.35(1H,d,J=13.5Hz),
4.67(2H,S), 5.12(1H,d,J=4.8Hz), 5.64(2H,brs), 5.8
3(1H,d,J=4.8Hz), 6.60(1H,s), 7.69(1H,s) 試験例１ 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） 試験化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ：minimal inhi
bitory concentration）を寒天希釈法（agar dilution
method）により求めた。試験化合物として、実施例６、
１０、１６および１８で得られた化合物を用いた。ま
た、試験菌として、シュードモナス・アエルギノサ Ｐ
９（P. aeruginosa P9）およびシュードモナス・アエル
ギノサ ＮＣ−５（P. aeruginosa NC-5）を用いた。
【０１５２】段階希釈法により希釈した各試験化合物の
水溶液０．２５ｍｌをシャーレ（petridish ）に採り、
これにミューラーヒントン アガー（Muller-Hinton ag
ar）９．７５ｍｌを注いで混合した。この混合寒天プレ
ート上に、試験菌の懸濁液（約１０6 ＣＦＵ／ｍｌ）を
塗沫した。３７℃で一夜培養（incubation）した後、試
験菌の増殖状況を観察し、試験菌の増殖を完全に阻止し
た試験化合物の最低濃度をＭＩＣとした。結果を表１に
示す。
水溶液０．２５ｍｌをシャーレ（petridish ）に採り、
これにミューラーヒントン アガー（Muller-Hinton ag
ar）９．７５ｍｌを注いで混合した。この混合寒天プレ
ート上に、試験菌の懸濁液（約１０6 ＣＦＵ／ｍｌ）を
塗沫した。３７℃で一夜培養（incubation）した後、試
験菌の増殖状況を観察し、試験菌の増殖を完全に阻止し
た試験化合物の最低濃度をＭＩＣとした。結果を表１に
示す。
【０１５３】
【表１】
Claims (11)
- 【請求項１】 下記式 −ＣＨ2 −Ｓ−Ａ−Ｙ−Ｂ ［式中、Ａはさらに置換基を有していてもよく、隣接す
る硫黄原子とは炭素原子で結合する二価の非イオン型芳
香族複素環基を示し、Ｂは下記式 【化１】 （式中、Ｒ1 は、水素原子、置換されていてもよい低級
アルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基ま
たは置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ2は、ヒ
ドロキシル基、置換されていてもよい低級アルキル基ま
たは置換されていてもよい低級アルコキシ基を示し、ｐ
は０〜２の整数を示し、ヒドロキシル基は保護されてい
てもよい）で表される基を示し、Ｙは結合手または硫黄
原子、酸素原子、ＮＨ、ＣＯＮＨ、もしくはこれらを介
在してもよい二価の鎖状低級炭化水素基を示す］で表さ
れる置換基を３位に有するセフェム化合物またはその
塩。 - 【請求項２】 下記式 【化２】 ［式中、ＱはＮ、ＣＨまたはＣＸ1 （Ｘ1 はハロゲン原
子を示す）を示し、Ｒ3は水素原子または置換されてい
てもよい炭化水素基を示し、Ｒ4 はエステル化されてい
てもよいカルボキシル基を示し、Ａ、Ｂ、Ｙは請求項１
記載と同意義を示す］で表される化合物またはその塩で
ある請求項１記載のセフェム化合物またはその塩。 - 【請求項３】 非イオン型芳香族複素環基が、窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を
１〜４個含む５〜６員芳香族複素環の構成原子に結合し
た水素原子を２個除いた基である請求項１または２に記
載のセフェム化合物またはその塩。 - 【請求項４】 非イオン型芳香族複素環基が５員芳香族
複素環基である請求項１または２に記載のセフェム化合
物またはその塩。 - 【請求項５】 非イオン型芳香族複素環基が、少なくと
も窒素原子を２〜４個含む５員芳香族複素環基である請
求項１または２に記載のセフェム化合物またはその塩。 - 【請求項６】 非イオン型芳香族複素環基がチアジアゾ
ールまたはテトラゾールより水素原子を２個除いた基で
ある請求項１または２に記載のセフェム化合物またはそ
の塩。 - 【請求項７】 Ｒ1 が水素原子または置換されていても
よい低級アルキル基、ｐが０である請求項１記載のセフ
ェム化合物またはその塩。 - 【請求項８】 Ｒ1 が置換されていてもよいアミノ基、
ｐが０である請求項１記載のセフェム化合物またはその
塩。 - 【請求項９】 Ｒ1 が水素原子または低級アルキル基、
Ｒ2 がヒドロキシル基または置換されていてもよい低級
アルコキシ基である請求項１記載のセフェム化合物また
はその塩。 - 【請求項１０】 下記式 −ＣＨ2 −Ｒ10 ［式中、Ｒ10はヒドロキシル基、アシルオキシ基、ハロ
ゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリール
スルホニルオキシ基を示す］で表される置換基を３位に
有するセフェム化合物またはその塩と、下記式 ＨＳ−Ａ−Ｙ−Ｂ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｙは請求項１記載と同意義を示す］で
表される化合物またはその塩とを反応させて、請求項１
記載のセフェム化合物またはその塩を得るセフェム化合
物またはその塩の製造法。 - 【請求項１１】 請求項１記載のセフェム化合物または
その塩を含有する抗菌組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27494593 | 1993-10-05 | ||
| JP5-274945 | 1993-10-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07179474A true JPH07179474A (ja) | 1995-07-18 |
Family
ID=17548749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26831694A Withdrawn JPH07179474A (ja) | 1993-10-05 | 1994-10-05 | 新規セフェム化合物、その製造法およびその抗菌組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07179474A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003065991A3 (en) * | 2002-02-05 | 2003-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | N-substituted3-hydroxy-4-pyridinones and pharmaceuticals containing thereof |
-
1994
- 1994-10-05 JP JP26831694A patent/JPH07179474A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003065991A3 (en) * | 2002-02-05 | 2003-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | N-substituted3-hydroxy-4-pyridinones and pharmaceuticals containing thereof |
| US6825204B2 (en) | 2002-02-05 | 2004-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted 3-hydroxy-4-pyridinones and pharmaceuticals containing thereof |
| US6932960B2 (en) | 2002-02-05 | 2005-08-23 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | N-substituted 3-hydroxy-4-pyridinones and pharmaceuticals containing thereof |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20020115 |