JPH0145473B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 （但し、R¹は水素原子又は低級アルキル基、
R³はカルボキシ基又は式―COO^-で示される基を
表し、R²はR³がカルボキシ基である場合にはア
セトキシ基又は（１―メチル―1H―テトラゾー
ル―５―イル）チオ基、R³が式―COO^-で示され
る基である場合には式

【式】で示され る基を表し、Ｙは水素原子、ヒドロキシメチル基
又はカルバモイル基、ｎは整数２又は３を表す。）
で示される7β―〔（Ｚ）―２―（２―アミノチア
ゾール―４―イル）―２―オキシイミノ―アセタ
ミド〕―３―セフエム―４―カルボン酸化合物も
しくはその薬理的に許容しうる塩に関する。 本発明の新規セフアロスポリン化合物（）も
しくはその薬理的に許容しうる塩はグラム陽性菌
及びグラム陰性菌を含む広範囲の各種微生物に対
し優れた抗菌活性を有し、抗菌剤として有用な医
薬化合物である。例えば、該化合物（）は前記
グラム陽性菌やグラム陰性菌より惹起される各種
感染症治療剤として、人間を含む哺乳動物の化学
療法剤として、或いは動物飼料の栄養補給剤とし
て用いることができる。 上記本発明の化合物（）においては、オキシ
イミノ基の異性配置がＺ（すなわち、シン）配置
である化合物が好ましい。また本発明の化合物
（）においてはＺ（すなわち、シン）異性体が最
良の生物学的性質を有するが、該異性体（Ｚ配
置）はＥ（すなわち、アンチ）異性体を少量含む
ものであつてもよい。 より具体的には、本発明の化合物（）として
は、一般式（）において、例えばR¹が水素原
子又はメチル基、エチル基、プロピル基の如き低
級アルキル基であり；R²はR³がカルボキシ基で
ある場合にはアセトキシ基又は（１―メチル―
1H―テトラゾール―５―イル）チオ基であるか、
或いはR³が式―COO^-で示される基である場合に
は式

【式】で示される基であり、Ｙは水 素原子、ヒドロキシメチル基又はカルバモイル基
であり；ｎが整数２又は３である化合物が挙げら
れる。これらのうち好ましい化合物としては、一
般式（）において、R¹が水素原子又はメチル
基であり；R²はR³がカルボキシ基である場合に
はアセトキシ基又は（１―メチル―1H―テトラ
ゾール―５―イル）チオ基であるか、或いはR³
が式―COO^-で示される基である場合には式

【式】で示される基であり、Ｙは水素原 子、ヒドロキシメチル基又はカルバモイル基であ
り；ｎが整数２又は３である化合物が挙げられ
る。他の好ましい化合物としては、一般式（）
において、R¹が水素原子又はメチル基であり；
R²はR³がカルボキシ基である場合には（１―メ
チル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ基で
あるか、或いはR³が式―COO^-で示される基であ
る場合には式

【式】で示される基であ り、Ｙは水素原子、３―ヒドロキシメチル基、４
―ヒドロキシメチル基又は４―カルバモイル基で
あり；ｎが整数２又は３である化合物が挙げられ
る。さらに他の好ましい化合物としては、一般式
（）において、R¹が水素原子であり、R²が式

【式】で示される基であり、R³が式― COO^-で示される基であり、Ｙが水素原子、３―
ヒドロキシメチル基、４―ヒドロキシメチル基又
は４―カルバモイル基であり、ｎが整数２である
化合物が挙げられる。またより好ましい化合物と
しては、一般式（）において、R¹が水素原子
であり、R²が式

【式】で示される基、 R³が式―COO^-で示される基、Ｙが水素原子、ｎ
が整数２である化合物、即ち7β―｛（Ｚ）―２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―〔（２
―ピロリドン―３―イル）オキシイミノ〕アセタ
ミド｝―３―（１―ピリジニオメチル）―３―セ
フエム―４―カルボキシレート又はその薬理的に
許容しうる塩が挙げられる。またとりわけ好まし
い化合物としては、一般式（）において、R¹
が水素原子、R²が式

【式】で示されれる 基、R³が式―COO^-で示される基、Ｙが水素原
子、ｎが整数２である化合物の左旋性異性体、即
ち7β―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾール―
４―イル）―２―〔（（3S）―２―ヒドリドン―
３―イル）オキシイミノ〕アセタミド｝―３―
（１―ピリジニオメチル）―３―セフエム―４―
カルボキシレート又はその薬理的に許容しうる塩
が挙げられる。 本発明によれば、セフアロスポリン化合物
（）は一般式 （但し、R⁴は保護基を表わし、R¹及びｎは前
記と同一意味を有する。） で示される化合物もしくはその反応性誘導体と一
般式 （但し、R⁵はR²がアセトキシ基又は（１―メ
チル―1H―テトラゾール―５―イル）チオ基で
ある場合にはカルボキシ基又は保護されたカルボ
キシ基、R²が式

【式】で示される基であ る場合には式―COO^-で示される基を表わし、R²
及びＹは前記と同一意味を有する。） で示される化合物もしくはその塩とを縮合反応さ
せて一般式 （但し、R¹，R²，R⁴，R⁵及びｎは前記と同一
意味を有する。） で示される化合物とし、次いで該化合物（）か
ら保護基を除去することにより製することができ
る。 また、化合物（）のうち一般式 （但し、R⁶は（１―メチル―1H―テトラゾー
ル―５―イル）チオ基又は式

【式】で示 される基を表わし、R¹，R³，Ｙ及びｎは前記と
同一意味を有する。） で示されるセフアロスポリン化合物は、一般式 （但し、R⁷は水素原子又は保護基を表わし、
R¹及びｎは前記と同一意味を有する。） で示される化合物もしくはその塩と一般式 （但し、Ｙは前記と同一意味を有する。） で示されるピリジン化合物もしくは（１―メチル
―５―メルカプト）テトラゾール又はそれらの塩
とを反応させ、R⁷が保護基である場合にはさら
に該保護基を除去することによつても製すること
ができる。 上記製法において、保護基R⁴又はR⁷としては、
ペプチド合成化学の分野でアミノ基の保護基とし
て通常用いられる種々の保護基を使用することが
できる。このような保護基としては、例えばホル
ミル基、アセチル基、ピバロイル基の如き低級ア
ルカノイル基；クロロアセチル基、トリフルオロ
アセチル基の如きモノー・ジー又はトリハロゲノ
ー低級アルカノイル基；メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、tert.―ブトキシカルボニ
ル基の如き低級アルコキシカルボニル基；ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ―メトキシベンジルオ
キシカルボニル基の如き置換もしくは非置換ベン
ジルオキシカルボニル基；ベンジル基、Ｐ―メト
キシベンジル基、３，４―ジメトキシベンジル基
の如き置換もしくは非置換フエニル低級アルキル
基；ベンズヒドリル基、トリチル基の如きジ―又
はトリフエニル低級アルキル基などが挙げられ
る。一方、化合物（）又は（）においてR⁵
が保護されたカルボキシ基である場合、カルボキ
シ基の保護基としては加水分解、酸処理、還元の
如き通常の処理により容易に除去しうる保護基を
用いるのが好ましい。このような保護基として
は、例えばメチル基、エチル基、tert.―ブチル基
の如き低級アルキル基；ベンジル基、ｐ―メトキ
シベンジル基、ｐ―ニトロベンジル基の如き置換
もしくは非置換フエニル低級アルキル基；ベンズ
ヒドリル基；トリメチルシリル基の如きトリ低級
アルキルシリル基などが挙げられる。また、R⁵
がカルボキシ基である場合には、化合物（）は
当該縮合反応に先だつてその塩に変換するのが好
ましい。化合物（）、化合物（）及び（１―
メチル―５―メルカプト）テトラゾールの塩とし
ては、例えばナトリウム塩、カリウム塩の如き無
機塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩
の如き有機アミン塩が好適に挙げられる。また、
化合物（）には一般式 （但し、※は炭素原子が不斉炭素原子であるこ
とを意味し、R¹及びｎは前記と同一意味を有す
る。） で示される基が不斉炭素原子を有するため２個の
光学異性体が存在するが、化合物（）は光学異
性体及びラセミ体のいずれも本発明の目的に使用
することができる。さらに、本願明細書及び特許
請求の範囲において、化合物（），（―ａ），
（），（）又は（）のうちR¹が水素原子であ
りｎが２である化合物の左旋性異性体とは前記化
合物の不斉炭素原子の絶対配置がＳ―配置である
ことを意味し、また右旋性異性体とは前記化合物
の不斉炭素原子の絶対配置がＲ―配置であること
を意味する。 化合物（）もしくはその反応性誘導体と化合
物（）もしくはその塩との縮合反応は常法によ
り容易に実施することができる。例えば、遊離の
化合物（）と化合物（）との縮合反応は適当
な溶媒中脱水剤の存在下に実施することができ
る。脱水剤としては、例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、Ｎ―エチル―N′―（３―ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド、オキシ塩化
リン、三塩化リン、塩化チオニル、シユウ酸クロ
リド、トリフエニルホスフインなどが好適に挙げ
られる。また、ジメチルホルムアミドとオキシ塩
化リン、ジメチルホルムアミドとシユウ酸クロリ
ド、ジメチルホルムアミドとホスゲン、、或いは
ジメチルホルムアミドと塩化チオニルから調製さ
れるヴイルスマイヤ試薬を本脱水剤として使用す
ることもできる。溶剤としては、例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロ
ロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセタミド、酢酸エチル、
ピリジン、水などを好適に使用することができ
る。本反応は−50℃〜50℃、好ましくは−30℃〜
20℃で実施するのが適当である。 また、化合物（）の反応性誘導体と化合物
（）もしくはその塩との縮合反応は適当な溶媒
中脱酸剤の存在又は非存在下に実施することがで
きる。化合物（）の反応性誘導性としては、例
えば化合物（）の酸ハライド（例えば、酸クロ
リド、酸ブロミド）、混酸無水物（例えば、化合
物（）と炭酸アルキルエステルとの混酸無水
物）、活性エステル（例えば、Ｐ―ニトロフエニ
ルエステル、２，４―ジニトロフエニルエステ
ル、サクシンイミドエステル、フタルイミドエス
テル、ベンゾトリアゾールエステル、２―ピロリ
ドン―１―イルエステル）、酸アジド、酸アミド
（例えば、イミダゾールアミド、４―置換―イミ
ダゾールアミド、トリアゾールアミド）などが好
適に挙げられる。溶媒としては、例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロ
ロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセタミド、酢酸エチル、
ピリジン、アセトン、水などを好適に使用するこ
とができる。また脱酸剤としては、水酸化アルカ
リ金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム）、炭酸水素アルカリ金属
（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム）、トリアルキルアミン（例えば、トリメチル
アミン、トリエチルアミン）Ｎ，Ｎ―ジアルキル
アニリン（例えば、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ―ジエチルアニリン）、ピリジン、Ｎ―ア
ルキル―ホルモリン（例えば、Ｎ―メチルモルホ
リン）などが好適に挙げられる。本反応は−50℃
〜〜50℃、好ましくは−30℃〜20℃で実施するの
が適当である。 かくして得られる化合物（）から保護基を脱
離するには、例えば加水分解、加溶媒分解、酸処
理、還元の如き常法により容易に実施することが
できる。例えば、保護基R⁴がホルミル基、アセ
チル基、tert.―ブトキシカルボニル基、トリチル
基又はベンズヒドリル基であり、カルボキシ基の
保護基がtert.―ブチル基又はベンズヒドリル基で
ある場合、これら保護基は化合物（）を酸で処
理することにより除去することができる。酸とし
ては、例えばギ酸トリフルオロ酢酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸、塩酸、臭化
水素などが挙げられ、とくにトリフルオロ酢酸を
好適に使用することができる。本反応は適当な溶
媒又は無溶媒中で実施することができ、溶媒とし
ては例えば、水、メタノール、エタノール、酢
酸、ジオキサンなどを使用することができる。本
反応は−30℃〜70℃、好ましくは０℃〜30℃で実
施するのが適当である。なお、本反応において、
酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合には、ア
ニソールの存在下に実施するのが好ましい。ま
た、保護基R⁴がベンジルオキシカルボニル基、
ｐ―メトキシベンジルオキシカルボニル基、ベン
ジル基、ｐ―メトキシベンジル基又は３，４―ジ
メトキシベンジル基であり、カルボキシ基の保護
基がベンジル基、ｐ―メトキシベンジル基又はｐ
―ニトロベンジル基である場合、これら保護基の
除去は化合物（）を水素ガス気流中触媒の存在
下に接触還元することにより実施することができ
る。触媒としては、例えばパラジウム―炭酸バリ
ウム、パラジウム・炭素、パラジウム黒などが好
適に挙げられる。本接触還元反応は適当な溶媒中
常圧乃至加圧下０℃〜100℃、とくに10℃〜40℃
で実施するのが好ましい。溶媒としては、例えば
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、
水などを好適に用いることができる。保護基R⁴
がトリフルオロアセチル基、ピバロイル基、メト
キシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であ
り、カルボキシ基の保護基がメチル基又はエチル
基である場合、これら保護基は化合物（）を加
水分解することにより除去することができる。化
合物（）の加水分解は常法により実施すること
ができ、例えば適当な溶媒（例えば、メタノー
ル、エタノール、水）中アルカリ試薬（例えば、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）又は酸（例
えば、塩酸、臭化水素酸）で処理することにより
実施することができる。本加水分解は０℃〜70
℃、好ましくは10℃〜30℃で実施するのが適当で
ある。さらに、保護基R⁴がクロロアセチル基で
ある場合、該保護基は適当な溶媒中化合物（）
をチオ尿素で処理することにより除去することが
できる。溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール、水などを好適に使用することができる。
本反応は20℃〜80℃、好ましくは20℃〜50℃で実
施するのが適当である。 一方、化合物（）もしくはその塩と式

【式】（但し、Ｙは前記と同一意味を有 する）で示されるピリジン化合物又は（１―メチ
ル―５―メルカプト）テトラゾール或いはそれら
の塩との反応は適当な溶媒中容易に実施すること
ができる。溶媒としては、例えば水、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチル
アセタミド、或いはこれら溶媒の混合溶媒などを
好適に用いることができる。本反応は０℃〜100
℃、好ましくは20℃〜80℃で実施するのが適当で
ある。また、本反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化
カリウム、炭酸水素ナトリウム又はリン酸緩衝溶
液の存在下に実施するのが好ましい。 かくして得られる化合物において、R⁷が保護
基である化合物の保護基の除去は上記化合物
（）から保護基を除去する方法と同様にして実
施することができる。 なお、本発明の原料化合物（）は新規化合物
であり、例えば一般式 （但し、R⁴は前記と同一意味を有する。） で示される化合物と一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子をを表わし、R¹及
びｎは前記と同一意味を有する。） で示される化合物とを適当な溶媒（例えば、ジメ
チルスルホキシド）中アルカリ試薬（例えば、炭
酸カリウム）の存在下10℃〜50℃で反応させて一
般式 （但し、R¹，R⁴及びｎは前記と同一意味を有
する。） で示される化合物とし、次いで該化合物（）を
加水分解することにより製することができる。ま
た、化合物（）は化合物（）を加水分解して
一般式 （但、R⁴は前記と同一意味を有する。） で示される化合物とし、次いで該化合物（）と
一般式 （但し、R¹，ｎ及びＸは前記と同一意味を有
する。）で示される化合物とを適当な溶媒（例え
ば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド）中脱酸剤（例えば、水素化ナトリウム）の存
在下10℃〜40℃で反応させることによつても製す
ることができる。なお、前記した如く、化合物
（）は一般式 （但し、※は炭素原子が不斉炭素原子であるこ
とを意味し、R¹及びｎは前記と同一意味を有す
る。）で示される基が不斉炭素原子を有するため、
２個の光学異性体を含むものである。これら光学
異性体は当該化合物を光学分割することにより、
各光学異性体に分離することができる。例えば、
化合物（）においてR¹が水素原子、ｎが整数
２、R⁴がトリチル基である化合物は、該化合物
（）のラセミ体をＬ―又はＤ―フエニルアラニ
ンメチルエステルと適当な溶媒（例えば、メタノ
ールとジオキサンとの混液）中で反応させて当該
化合物のジアステレオマーを形成させ、次いで該
ジアステレオマーを分別再結晶し難溶性塩を結晶
として又易溶性塩を溶液中から各々採取すること
により、各成分に分離することができる。本分別
再結晶は10℃〜40℃で実施するのが好ましい。 本発明のセフアロスポリン化合物（））もし
くはその薬理的に許容しうる塩は、ストレプトコ
ツカス（Streptococcus）属（例えば、ストレプ
トコツカス・フエカーリス（S.faecalis）、ストレ
プトコツカス・ニユーモニエ（S.pneumoniae）、
スタフイロコツカス（Staphylococcus）属（例
えば、スタフイロコツカス・アウレウス（S.
aureus）、スタフイロコツカス・エピデルミデイ
ス（S.epidermides））及びシユードモナス
（Pseudomonas）属（例えば、シヨードモナス・
アエルギノーザ（P.aeruginosa）、シユードモナ
ス・ピユチダ（P.putida）、シユードモナス・ス
タツツエリ（P.stutzeri））などに属する広範囲の
種々の細菌に対し優れた抗菌活性を示し、特にグ
ラム陽性菌及びグラム陰性菌の両方に対し優れた
抗菌活性を示すという特徴がある。例えば、スト
レプトコツカス・フエカーリス（Streptoccoccus
faecalis）CN478に対する最小発育阻止濃度（M.
I.C.）〔寒天平板希釈法、37℃で20時間培養〕を
測定したところ、本発明の7β―｛（Ｚ）―２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―〔（２
―ピロリドン―３―イル）オキシイミノ〕アセタ
ミド｝―３―（１―ピリジニオメチル）―３―セ
フエム―４―カルボキシレート（ｌ―異性体）及
び7β―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾール―
４―イル）―２―〔（１―メチル―２―ピロリド
ン―３―イル）オキシイミノ〕アセタミド｝―３
―〔（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イ
ル）チオメチル〕―３―セフエム―４―カルボン
酸は前記細菌に対しそれぞれ12.5及び25μg／mlの
M.I.C.を示す。また、化合物（）もしくはその
塩は、バシラス（Bacillus）属（例えば・バシラ
ス・サブチリス（B.subtilis））、エシエリキア
（Escherichia）属（例えば、エシエリキア・コリ
（E.coli））、クレプシエラ（Klebsiella）属（例え
ば、クレブシエラ・ニユーモニエ（K.
pneumoniae））、エンテロバクター
（Enterobacter）属（例えば、エンテロバクタ
ー・アエロゲネス（E.aerogenes）、エンテロバ
クター・クロアカエ（E.cloacae））、セレイシア
（Serratia）属（例えば、セレイシア・マルセツ
センス（S.marcescens））などに属する細菌に対
しても優れた抗菌活性を示す。 さらに、本発明のセフアロスポリン化合物
（）もしくはその塩は、シトロバクター
（Citrobacter）属、プロテウス（Proteus）属、
シゲラ（Shigella）属、ヘモフイルス
（Haemophilus）属、サルモネラ（Salmonella）
属に属する細菌に対しても優れた抗菌活性を示
す。さらにまた、セフアロスポリン化合物（）
もしくはその塩は生体組織での吸収性が良く、ま
た治療効果が長期間持続するため、スタフイロコ
ツカス・アウレウスやシユードモナス・アエルギ
ノーザを含む種々の細菌の感染症に対しても優れ
た防禦効果を示すという特徴がある。また、化合
物（）もしくはその塩は種々のβ―ラクタマー
ゼ産生細菌に対し安定性が良く、とくにプロテウ
ス・ブルガリス（Proteus vulgaris）により産生
されるβ―ラクタマーゼに対し安定性が良い。さ
らに、化合物（）もしくはその塩は低毒性であ
り、高い安全性を示す。例えば、7β―｛（Ｚ）―
２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
〔（２―ピロリドン―３―イル）オキシイミノ〕ア
セタミド｝―３―（１―ピリジニオメチル）―３
―セフエム―４―カルボキシレート（ｌ―異性
体）をSD系雄性ラツトに投与量1000mg／Kgで14
日間連続的に皮下投与してもラツトの死亡例は認
められなかつた。 本発明のセフアロスポリン化合物（）は医薬
として使用する場合、遊離化合物としても、また
その薬理的に許容しうる塩としても使用すること
ができる。薬理的に許容しうる塩としては、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、ア
ルミニウム塩の如き非毒性金属塩；トリアルキル
アミン（例えば、トリエチルアミン）の如き非毒
性アミンとの塩；塩酸、臭化水素酸の如き無機酸
との塩；シユウ酸、酒石酸の如き有機酸との塩な
どが挙げられる。これら塩は、例えば化合物
（）を水性溶媒中室温付近で等量のアルカリ試
薬又は酸で処理することにより容易に取得するこ
とができる。セフアロスポリン化合物（）もし
くはその塩は経口的にも非経口的（例えば、静脈
内、筋肉内、皮下）にも投与することができる。 本発明の化合物（）もしくはその塩の１日当
りの投与量は、患者の年令、体重、状態および疾
患の種類によつても異なるが、通常、１日当りの
投与量は体重１Kg当り約0.002〜約0.2ｇ、好まく
は0.01〜0.04ｇが適当である。 本発明の化合物（）もしくはその塩を医薬と
して使用する場合前記化合物（）を経口もしく
は非経口投与に適した医薬賦形剤と結合又は混合
した医薬製剤として使用することができる。この
ような賦形剤としては、例えばゼラチン、ラクト
ース、グルコース、塩化ナトリウム、デン粉、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、その
他通常の賦形剤などを好適に使用することができ
る。医薬製剤は錠剤、被覆剤、丸剤、カプセルの
如き固型剤であつてもよく、溶液、けん濁液、乳
液の如き液剤であつてもよい。これら医薬製剤は
殺菌され及び／又は安定剤、湿潤剤、乳化剤の如
き補助剤を含むものであつてもよい。 尚、本明細書において、低級アルキル基とは炭
素数１〜４のアルキル基を意味する。 以下、実施例を示して本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例に限定される
ものではない。 実施例 １ （抗菌活性、in vitro） 下記検体化合物の最小発育阻止濃度（M.I.C.，
μg／ml）をミユーラー・ヒントン寒天（Mueller
−Hinton agar）（MHA；ニツスイ社製）培地
を使用して寒天平板希釈法（日本化学療法学会標
準法）により測定して求めた。その結果は下記第
１又は２表に示す通りである。 化合物 化 学 名 １ 7β―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾ
ール―４―イル）―２―〔（２―ピロリ
ドン―３―イル）オキシイミノ〕アセタ
ミド｝―３―（１―ピリジニオメチル）
―３―セフエム―４―カルボキシレート
（ｌ―異性体） ２ 7β―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾ
ール―４―イル）―２―〔（２―ピロリ
ドン―３―イル）オキシイミノ〕アセタ
ミド｝―３―（１―ピリジニオメチル）
―３―セフエム―４―カルボキシレート ３ 7β―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾ
ール―４―イル）―２―〔（２―ピロリ
ドン―３―イル）オキシイミノ〕アセタ
ミド｝セフアロスポラン酸（ｌ―異性
体）・ナトリウム塩 ４ 7β―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾ
ール―４―イル）―２―〔（２―ピロリ
ドン―３―イル）オキシイミノ〕アセタ
ミド｝セフアロスポラン酸・ナトリウム
塩 ５ 7β―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾ
ール―４―イル）―２―〔（２―ピロリ
ドン―３―イル）オキシイミノ〕アセタ
ミド｝―３―〔（１―メチル―1H―テト
ラゾール―５―イル）チオメチル〕―３
―セフエム―４―カルボン酸・ナトリウ
ム塩 ６ 7β―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾ
ール―４―イル）―２―〔（２―ピロリ
ドン―３―イル）オキシイミノ〕アセタ
ミド｝―３―（４―カルバモイル―１―
ピリジニオメチル）―３―セフエム―４
―カルボキシレート ７ 7β―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾ
ール―４―イル）―２―（２―ピロリド
ンン―３―イル）オキシイミノ〕アセタ
ミド｝―３―（４―ヒドロキシメチル―
１―ピリジニオメチル）―３―セフエム
―４―カルボキシレート ８ 7β―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾ
ール―４―イル）―２―〔（２―ピロリ
ドン―３―イル）オキシイミノ〕アセタ
ミド｝―３―（３―ヒドロキシメチル―
１―ピリジニオメチル）―３―セフエム
―４―カルボキシレート ９ 7β―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾ
ール―４―イル）―２―〔（１―メチル
―２―ピロリドン―３―イル）オキシイ
ミノ〕アセタミド｝―３―〔（１―メチ
ル―1H―テトラゾール―５―イル）チ
オメチル〕―３―セフエム―４―カルボ
ン酸・ナトリウム塩 10 7β―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾ
ール―４―イル）―２―〔（２―ピペリ
ドン―３―イル）オキシイミノ〕アセタ
ミド｝―３―〔（１―メチル―1H―テト
ラゾール―５―イル）チオメチル〕―３
―セフエム―４―カルボン酸・ナトリウ
ム塩

【表】

【表】 実施例 ２ （マウスにおける細菌感染症防禦効果） 雄性マウス（１群：10匹、体重：20±１ｇ）に
非治療対照マウスを24時間以内に死亡させるに十
分な各種細菌を腹腔内に接種した。これら細菌は
６％ムチン加生理食塩液にけん濁して接種した。
菌接種１時間後に検体化合物を筋肉内投与し、菌
接種７日後の生存率より、検体化合物の50％有効
量（ED₅₀，mg／Kg）をプロビツト（Probito）法
によつて求めた。結果は下記第３表に示す通りで
ある。尚、検体化合物は実験例１と同じであり、
また第３表中には実験例１と同様にして測定した
検体化合物のM.I.C.（μｇ／ml）も併記した。

【表】

【表】 (注)：＊：カツコ内の数値は検体化合物の最小
発育阻止濃度(M.I.C.μg／ml)を表
わす。
実施例 １ (1) オキシ塩化リン18.2ｇをジメチルホルムアミ
ド9.2mlに氷冷・かく拌下に滴下し、該混合物
を25℃〜35℃で30分間かく拌する。該混合物を
０℃に冷却後、クロロホルム100mlを加え、更
に−35℃に冷却する。この混合物に（Ｚ）―２
―（２―トリチルアミノチアゾール―４―イ
ル）―２―〔（２―ピロリドン―３―イル）オ
キシイミノ〕酢酸（―異性体）20ｇ及びトリ
エチルアミン5.6mlのＮ，Ｎ―ジメチルアセタ
ミド160ml溶液を−35℃〜−25℃で滴下し、同
温で20分間かく拌する。反応混合物に７―アミ
ノセフアロスポラン酸溶液（この溶液は７―ア
ミノセフアロスポラン酸16ｇ、トリメチルクロ
ロシラン48ｇ、ピリジン35.6ml及びＮ，Ｎ―ジ
メチルアセタミド160mlの混合物を10℃〜20℃
で２時間かく拌することにより調製される）を
−35℃〜−20℃でかく拌下に滴下する。混合物
を同温で20分間かく拌した後、該混合物を氷水
２中に注入し激しくかく拌する。析出沈殿を
ろ取し、水、酢酸エチル、エーテルで順次洗浄
後減圧乾燥することにより、7β―｛（Ｚ）―２
―（２―トリチルアミノチアゾール―４―イ
ル）―２―〔（２―ピロリドン―３―イル）オ
キシイミノ〕アセタミド｝セフアロスポラン酸
（―異性体）26.5ｇを無色粉末として得る。 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.06（3H，ｓ），2.1−2.5（2H，ｍ），3.1−3.4
（2H，ｍ），3.45（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），3.75
（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），4.6−5.02（3H，ｍ），
5.17（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.6−5.9（1H，ｍ），
6.81（1H，ｓ），7.1−7.6（15H，ｍ）7.97（1H，
ｓ），8.88（1H，br，ｓ），9.64（1H，ｄ，Ｊ＝
６Hz） (2) ヨウ化ナトリウム67.5ｇ及びピリジン10.9ｇ
を水18mlとジメチルホルムアミド18mlとの混液
に加え、該混合物を80℃に加熱する。混合物に
7β―｛（Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチア
ゾール―４―イル）―２―〔（２―ピロリドン
―３―イル）オキシイミノ〕アセタミド｝セフ
アロスポラン酸（―異性体）11.5ｇを加え、
該混合物を80℃で35分間かく拌する。冷後、反
応混合物に氷水90mlを加え、該混合物を酢酸エ
チルで洗浄する。混合物を減圧下に濃縮して酢
酸エチルを留去した後10％塩酸で液性をPH２と
する。析出晶をろ取し、水で洗浄後乾燥するこ
とにより、7β―｛（Ｚ）―２―（２―トリチル
アミノチアゾール―４―イル）―２―〔（２―
ピロリドン―３―イル）オキシイミノ〕アセタ
ミド｝―３―（１―ピリジニオメチル）―３―
セフエム―４―カルボキシレート（―異性
体）11.9ｇを淡黄色粉末として得る。 (3) 7β―｛（Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチ
アゾール―４―イル）―２―〔（２―ピロリド
ン―３―イル）オキシイミノ〕アセタミド｝―
３―（１―ピリジニオメチル）―３―セフエム
―４―カルボキシレート（―異性体）5.5ｇ
を80％ギ酸水溶液90mlに溶解し、該溶液を室温
で１時間かく拌する。反応液を減圧下に濃縮後
残査に水200mlを加える。不溶物をろ去し、ろ
液を酢酸エチルで洗浄後減圧下に濃縮して酢酸
エチルを留去する。残査（水溶液）を非イオン
性吸着樹脂（商品名：ダイヤイオンHP−20、
三菱化成社製）200mlを充填したカラムに導通
する。カラムを水で洗浄後20％メタノール水溶
液で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮乾固す
る。残査をアセトンで粉末としてろ取すること
により、7β―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチア
ゾール―４―イル）―２―〔（２―ピロリドン
―３―イル）オキシイミノ〕アセタミド｝―３
―（１―ピリジニオメチル）―３―セフエム―
４―カルボキシレート（―異性体）1.6ｇを
淡黄色粉末として得る。 本左旋性異性体の絶対配置に基く表示：
（6R，7R）―７―（Ｚ）―２―（２―アミノ
チアゾール―４―イル）―２―〔（3S）―２―
ピロリドン―３―イル）オキシイミノ〕アセタ
ミド―３―（１―ピリジニオメチル）―３―セ
フエム―４―カルボキシレート NMR（D₂O）δ： 2.2−2.7（2H，ｍ），3.1−3.8（4H，ｍ），5.05
（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），5.28（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.36（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），5.63（1H，ｄ，
Ｊ＝14Hz），5.87（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.98
（1H，ｓ），8.10（2H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz），8.57
（1H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz），8.98（1H，ｄ，Ｊ＝7.5
Hz） 〔α〕²⁰ _D−38.0゜（Ｃ＝１、水） 実施例 ２ オキザリルクロリド1.81ｇをジメチルホルムア
ミド1.15ml含有クロロホルム45ml溶液に−５℃〜
０℃で加え、該混合物を同温で15分間かく拌す
る。混合物に（Ｚ）―２―（２―トリチルアミノ
チアゾール―４―イル）―２―〔（２―ピロリド
ン―３―イル）オキシイミノ〕酢酸（−異性
体）4.90ｇ及びトリエチルアミン0.97ｇのクロロ
ホルム45ml溶液を−30℃で加え、同温で５分間か
く拌する。この混合物に7β―アミノ―３―（１
―ピリジニオメチル）―３―セフエム―４―カル
ボキシレートのクロロホルム溶液（この溶液は前
記セフエム化合物、２塩酸塩5.8ｇをクロロホル
ム45mlにけん濁し、該けん濁液にＮ，Ｏ―ビス
（トリメチルシリル）アクタミド12.7mlを加え前
記塩を溶解させることにより調製する）を−30℃
〜−10℃で加える。混合物を同温で30分間かく
拌、減圧下に濃縮乾固する。残査に80％ギ酸水溶
液100mlを加え、該混合物を室温で１時間かく拌
する。混合物に水110mlを加え、不溶物をろ去す
る。ろ液を酢酸エチルで洗浄後減圧下に濃縮乾固
する。残査を水に溶解し、該溶液を非イオン性吸
着樹脂（商品名：ダイヤイオンHP−20、三菱化
成社製）を充填したカラムに導通する。カラムを
水で洗浄後20％メタノール水溶液で溶出する。溶
出液を減圧下に濃縮乾燥固する。残査をアセトン
で粉末とし、ろ取することにより、7β―｛（Ｚ）
―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２
―〔（２―ピロリドン―３―イル）オキシイミノ〕
アセタミド｝―３―（１―ピリジニオメチル）―
３―セフエム―４―カルボキシレート（―異性
体）2.22ｇを得る。 本品の物理化学的性質は実施例１の(3)で得た標
品と一致した。 実施例 ３ (1) （Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチアゾー
ル―４―イル）―２―〔（２―ピロリドン―３
―イル）オキシイミノ〕酢酸3.2ｇをテトラヒ
ドロフラン60mlにけん濁し、該けん濁液に７―
アミノセフアロスポラン酸tert―ブチルエステ
ル2.05ｇ、１―ヒドロキシベンゾトリアゾール
1.27ｇ及びジシクロヘキシルカルボジイミド
1.93ｇを加え室温で３時間かく拌する。不溶物
をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮する。残査を酢
酸エチルに溶解し、該溶液を１％塩酸、５％炭
酸水素ナトリウム水及び水で順次洗浄する。酢
酸エチル液を乾燥後減圧下に濃縮乾固する。残
査をシリカゲルクロマトグラフイー（溶媒、ク
ロロホルム：メタノール＝98.5：1.5）で精製
することにより、7β―｛（Ｚ）―２―（２―ト
リチルアミノチアゾール―４―イル）―２―
〔（２―ピロリドン―３―イル）オキシイミノ〕
アセタミド｝セフアロスポラン酸tert.―ブチル
エステル4.3ｇを淡黄色粉末として得る。 M.p.135−154℃（分解） NMR（CDCl₃）δ： 1.52（9H，ｓ），2.02（3H，ｓ），2.2−2.7（2H，
ｍ），3.0−3.5（4H，ｍ），4.5−5.3（4H，ｍ），
5.6−6.0（1H，ｍ），6.70（1H，ｓ），6.9−7.5
（17H，ｍ），8.4−8.7（1H，broad） (2) 7β―｛（Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチ
アゾール―４―イル）―２―〔（２―ピロリド
ン―３―イル）オキシイミノ〕アセタミド｝セ
フアロスポラン酸tert.―ブチルエステル1.0ｇ
をトリフルオロ酢酸20ml及びアニソール１mlの
混液に加え、該混合物を室温で20分間かく拌す
る。混合物を減圧下に濃縮してトリフルオロ酢
酸を留去する。残査にエーテルを加え、析出粉
末をろ取する。粉末を水10mlにけん濁し、該け
ん濁液に炭酸水素ナトリウムを前記粉末が溶解
する迄加える。得られる溶液を酢酸エチルで洗
浄後、非イオン性吸着樹脂（商品名：アンバー
ライトXAD−２、ローム・アンド・ハス社製）
を充填したカラムに導通する。溶出液を減圧下
に濃縮して溶媒を留去する。残査にアセトンを
加え、析出粉末をろ取することにより、7β―
｛（Ｚ）―２―アミノチアゾール―４―イル）―
２―〔（２―ピロリドン―３―イル）オキシイ
ミノ〕アセタミド｝セフアロスポラン酸・ナト
リウム塩320mgを無色粉末として得る。 NMR（D₂O）δ： 2.10（3H，ｓ），2.2−2.7（2H，ｍ），3.15−3.85
（4H，ｍ），4.6−5.00（2H，ｍ），5.01（1H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.77
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.98（1H，ｓ） 実施例 ４ ヨウ化ナトリウム13ｇ及び水４mlの混合物を80
℃でかく拌し、該混合物にピリジン3.6ｇ及び7β
―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾール―４―
イル）―２―〔（２―ピロリドン―３―イル）オ
キシイミノ〕アセタミド｝セフアロスポラン酸
3.2ｇを加え75℃〜80℃で１時間かく拌する。冷
後、反応混合物を水150mlに注加し、該混合物を
減圧下に濃縮乾固する。残査を水150mlに溶解し、
該溶液を2N塩酸でPH１とする。不溶物をろ去し、
ろ液を酢酸エチルで洗浄後2N水酸化ナトリウム
水溶液でPH６とする。この溶液を減圧下に濃縮し
て全量30mlとする。得られる溶液を非イオン性吸
着樹脂（商品名：ダイヤイオンHP−20、三菱化
成社製）を充填したカラムに導通する。カラムを
水で洗浄後、20％メタノール水溶液で溶出する。
溶出液を減圧下に濃縮乾固する。残査にアセトン
を加え、析出粉末をろ取することにより、7β―
｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―〔（２―ピロリドン―３―イル）オキ
シイミノ〕アセタミド｝―３―（１―ピリジニオ
メチル）―３―セフエム―４―カルボキシレート
0.67ｇを粉末として得る。 M.p.＞250℃ NMR（D₂O）δ： 2.2―2.7（2H，ｍ），3.1−3.7（4H，ｍ），4.9−
5.5（4H，ｍ），5.80（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.92
（1H，ｓ），7.8−9.1（5H，ｍ） 〔α〕²⁰ _D＋13.4゜（Ｃ＝1.0、水） 実施例 ５ 実施例１の(1)と同様にして得られた7β―
｛（Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチアゾール―
４―イル）―２―〔（２―ピロリドン―３―イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝セフアロスポラン酸
（−異性体）2.5ｇを80％ギ酸水溶液50mlに溶解
し、該溶液を室温で１時間かく拌する。不溶物を
ろ去し、ろ液を減圧下に濃縮乾固する。残査に水
を加え、この混合物を炭酸水素ナトリウムで中性
とする。混合物を酢酸エチルで洗浄後、水層を減
圧下に濃縮して半量とする。この水溶液を非イオ
ン性吸着樹脂（商品名：ダイヤイオンHP−20、
三菱化成社製）200mlを充填したカラムに導通す
る。カラムを水で洗浄後20％メタノール水溶液で
溶出する。溶出液を減圧下に濃縮乾固する。残査
をアセトンで粉末とし、ろ取後乾燥することによ
り、7β―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾール
―４―イル）―２―〔（２―ピロリドン―３―イ
ル）オキシイミノ〕アセタミド｝セフアロスポラ
ン酸（−異性体）、ナトリウム塩1.0ｇを淡黄色
粉末として得る。 本左旋性異性体の絶対配置に基く表示：（6R，
7R）―７―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾー
ル―４―イル）―２―〔（（3S）―２―ピロリド
ン―３―イル）オキシイミノ〕アセタミド｝セフ
アロスポラン酸・ナトリウム塩 NMR（D₂O）δ： 2.12（3H，ｓ），2.3−2.6（2H，ｍ），3.2−3.9
（4H，ｍ），4.75（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz），4.95
（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz），5.10（1H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），5.25（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.85（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），7.08（1H，ｓ） 上記で得られた化合物を実施例４と同様に処理
することにより、7β―｛（Ｚ）―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―〔（２―ピロリ
ドン―３―イル）オキシイミノ〕アセタミド｝―
３―（１―ピリジニオメチル）―３―セフエム―
４―カルボキシレート（―異性体）を得る。 実施例 ６ オキザリルクロリド1.56ｇをジメチルホルムア
ミド0.99ml含有クロロホルム39ml溶液に−５℃〜
０℃で加え、該混合物を同温で15分間かく拌す
る。混合物に（Ｚ）―２―（２―トリチルアミノ
チアゾール―４―イル）―２―〔（２―ピロリド
ン―３―イル）オキシイミノ〕酢酸（ｄ―異性
体）4.23ｇ及びトリエチルアミン0.84ｇのクロロ
ホルム39ml溶液を−30℃で加え、同温で５分間か
く拌する。この混合物に7β―アミノ―３―（１
―ピリジニオメチル）―３―セフエム―４―カル
ボキシレートのクロロホルム溶液（この溶液は前
記セフエム化合物、２塩酸塩5.0ｇをクロロホル
ム39mlにけん濁し、該けん濁液にＮ，Ｏ―ビス
（トリメチルシリル）アセタミド11mlを加えて前
記塩を溶解させることにより調製する）を−30℃
〜−10℃で加える。混合物を同温で30分間かく拌
後、混合物を減圧下に濃縮乾固する。残査に80％
ギ酸水溶液100mlを加え、該混合物を室温で１時
間かく拌する。混合物に水100mlを加え、不溶物
をろ去する。ろ液を酢酸エチルで洗浄後減圧下に
濃縮乾固する。残査を水に溶解し、該溶液を非イ
オン性吸着樹脂（商品名：ダイヤイオンHP−
20、三菱化成社製）を充填したカラムに導通す
る。カラムを水で洗浄後20％メタノール水溶液で
溶出する。溶出液を減圧下に濃縮乾固する。残査
をアセトンで粉末とし、ろ取することにより、
7β―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾール―４
―イル）―２―〔（２―ピロリドン―３―イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝―３―（１―ピリジ
ニオメチル）―３―セフエム―４―カルボキシレ
ート（ｄ―異性体）2.14ｇを得る。 本右旋性異性体の絶対配置に基く表示：（6R，
7R）―７―｛Ｚ）―２―（２―アミノチアゾー
ル―４―イル）―２―〔（（3R）―２―ピロリド
ン―３―イル）オキシイミノ〕アセタミド｝―３
―（１―ピリジニオメチル）―３―セフエム―４
―カルボキシレート NMR（D₂O）δ： 2.1−2.7（2H，ｍ），3.1−3.7（4H，ｍ），4.9−
5.5（4H，ｍ），5.79（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.92
（1H，ｓ），7.8−9.1（5H，ｍ） 〔α〕²⁰ _D＋45.7゜（Ｃ＝１、水） 実施例 ７ オキザリルクロリド0.57ｇをジメチルホルムア
ミド0.35ｇ含有クロロホルム15ml溶液に−５℃〜
０℃で加え、該混合物を同温で15分間かく拌す
る。混合物に（Ｚ）―２―（２―トリチルアミノ
チアゾール―４―イル）―２―〔（２―ピロリド
ン―３―イル）オキシイミノ〕酢酸1.54ｇ、トリ
エチルアミン0.3ｇ及びクロロホルム15mlの混合
物を−30℃〜−35℃で加え、該混合物を同温で更
に５分間かく拌する。この混合物に7β―アミノ
―３―（１―ピリジニオメチル）―３―セフエム
―４―カルボキシレートのクロロホルム溶液（こ
の溶液は前記セフエム化合物・２塩酸塩1.82ｇを
クロロホルム10mlにけん濁し、該けん濁液にＮ，
Ｏ―ビストリメチルシリル）アセタミド４mlを加
えて前記塩を溶解させることにより調製する）を
−35℃〜−30℃で加える。混合物を同温で10分間
かく拌後、−30℃〜−10℃で更に１時間かく拌す
る。混合物を減圧下に濃縮乾固する。残査に80％
ギ酸水溶液60mlを加え、該混合物を室温で１時間
かく拌する。混合物に水50mlを加え、不溶物をろ
去する。ろ液を酢酸エチルで洗浄後、減圧下に濃
縮乾固する。残査を水に溶解し、該溶液を非イオ
ン性吸着樹脂（商品名：ダイヤイオンHP−20、
三菱化成社製）を充填したカラムに導通する。カ
ラムを水で洗浄後20％メタノール水溶液で溶出す
る。溶出液を減圧下に濃縮乾固する。残査をアセ
トンで粉末とし、ろ取することにより、7β―
｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―〔（２―ピロリドン―３―イル）オキ
シイミノ〕アセタミド｝―３―（１―ピリジニオ
メチル）―３―セフエム―４―カルボキシレート
0.84ｇを得る。 本品の物理化学的性質は実施例４で得た標品と
一致した。 実施例 ８ (1) （Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチアゾー
ル―４―イル）―２―〔（２―ピロリドン―３
―イル）オキシイミノ〕酢酸4.0ｇをテトラヒ
ドロフラン30mlとＮ，Ｎ―ジメチルアミノアセ
タミド10mlとの混液に溶解し、該溶液に１―ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール1.27ｇ及びジシク
ロヘキシルカルボジイミド1.93ｇを加える。混
合物を０℃〜５℃で２時間かく拌後、該混合物
を７―アミノセフアロスポラン酸2.12ｇ及びト
リエチルアミン４ｇ含有Ｎ，Ｎ―ジメチルアセ
タミド水溶液（水含有率：15％）30mlに氷冷下
加える。混合物を同温で1.5時間かく拌後、不
溶物をろ去する。ろ液を減圧下に濃縮して溶媒
を留去する。残査を水300mlに注加し、該混合
物を炭酸水素ナトリウムでPH８とする。混合物
を酢酸エチルで洗浄後、2N塩酸でPH３とする。
混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥後
減圧下に濃縮乾固する。残査をエーテルで粉末
とし、ろ取することにより、7β―｛（Ｚ）―２
―（２―トリチルアミノチアゾール―４―イ
ル）―２―〔（２―ピロリドン―３―イル）オ
キシイミノ〕アセタミド｝セフアロスポラン酸
3.1ｇを得る。 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.03（3H，ｓ），2.1−2.5（2H，ｍ），3.0−3.7
（4H，ｍ），4.4−5.2（4H，ｍ），5.5−5.9（1H，
ｍ），6.71（1H，ｓ），7.0−7.6（15H，ｍ），7.84
（1H，ｓ），8.80（1H，broad ｓ），9.50（1H，
broad ｄ） (2) 7β―｛（Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチ
アゾール―４―イル）―２―〔（２―ピロリド
ン―３―イル）オキシイミノ〕アセタミド｝セ
フアロスポラン酸3.0ｇに80％ギ酸水溶液40ml
を加え、該混合物を室温で２時間かく拌する。
不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮乾固す
る。残査に水を加え、該混合物を炭酸水素ナト
リウムで中性とする。混合物をエーテルで洗浄
後、得られる水溶液を非イオン性吸着樹脂（商
品名：ダイヤイオンHP−20、三菱化成社製）
を充填したカラムに導通する。溶出液を減圧下
に濃縮乾固することにより、7β―｛（Ｚ）―２
―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
〔（２―ピロリドン―３―イル）オキシイミノ〕
アセタミド｝セフアロスポラン酸・ナトリウム
塩1.5ｇを得る。 本品の物理化学的性質は実施例３の(2)で得た
標品と一致した。 実施例 ９ (1) （Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチアゾー
ル―４―イル）―２―〔（２―ピロリドン―３
―イル）オキシイミノ〕酢酸3.25ｇをテトラヒ
ドロフラン200mlに溶解し、該溶液に7β―アミ
ノ―３―〔（１―メチル―1H―テトラゾール―
５―イル）チオメチル〕―３―セフエム―４―
カルボン酸ベンズヒドリルエステル3.14ｇ、１
―ヒドロキシベンゾトリアゾール1.03ｇ及びジ
シクロヘキシルカルボジイミド1.57ｇを加え
る。混合物を室温で２時間かく拌する。不溶物
をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮乾固する。残査
を酢酸エチルに溶解し、該溶液を１％塩酸、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で
順次洗浄する。酢酸エチル液を乾燥後減圧下に
濃縮乾固する。残査をシリカゲルクロマトグラ
フイー（溶媒、酢酸エチル：ベンゼン＝５：
２）で精製することにより、7β―｛（Ｚ）―２
―（２―トリチルアミノチアゾール―４―イ
ル）―２―〔（２―ピロリドン―３―イル）オ
キシイミノ〕アセタミド｝―３―〔（１―メチ
ル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチ
ル〕―３―セフエム―４―カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル3.7ｇを得る。 M.p.122−126℃（分解） NMR（CDCl₃）δ： 2.2−2.7（2H，ｍ），3.0−3.5（2H，ｍ），3.6−
3.75（2H，ｍ），3.78（3H，ｓ），4.2−4.4（2H，
ｍ），5.03（2H，ｍ），5.7−6.05（1H，ｍ），6.75
（1H，ｓ），6.88（1H，ｓ），7.1−7.5（27H，
ｍ），8.80（1H，broad） (2) 7β―｛（Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチ
アゾール―４―イル）―２―〔（２―ピロリド
ン―３―イル）オキシイミノ〕アセタミド｝―
３―〔（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル〕―３―セフエム―４―カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル860mgをトリフ
ルオロ酢酸10mlとアニソール0.5mlとの混液に
加え、該混合物を室温で20分間かく拌する。混
合物を減圧下に濃縮してトリフルオロ酢酸を留
去する。残査にエーテルを加え、析出粉末をろ
取する。粉末を水にけん濁し、該けん濁液に炭
酸水素ナトリウムを加えて粉末を溶解させる。
この溶液を酢酸エチルで洗浄後、非イオン性吸
着樹脂（商品名：アンバーライトXAD―２，
ローム・アンド・ハス社製）を充填したカラム
に導通する。溶出液を減圧下に濃縮乾固するこ
とにより、7β―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）―２―〔（２―ピロリド
ン―３―イル）オキシイミノ〕アセタミド｝―
３―〔（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル〕―３―セフエム―４―カル
ボン酸・ナトリウム塩0.3ｇを得る。 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.1−2.5（2H，ｍ），3.1−3.5（2H，ｍ）3.94
（3H，ｓ），4.2−4.5（2H，ｍ），4.6−4.8（1H，
ｍ），5.03（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.5−5.8（1H，
ｍ），6.76（1H，ｓ），7.3（2H，broad ｓ），
8.00（1H，ｓ），9.55（1H，broad） 実施例 10 7β―｛（Ｚ）―２―（２―アミチアゾール―４
―イル）―２―〔（２―ピロリドン―３―イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝セフアロスポラン酸
960mg、イソニコチン酸アミド730mg、ヨウ化ナト
リウム4.5ｇ及び水３mlの混合物を65℃〜70℃で
６時間かく拌する。冷後反応混合物に水20mlを加
え、不溶物をろ去する。ろ液を非イオン性吸着樹
脂（商品名：ダイヤイオンHP―20、三菱化成社
製）100mlを充填したカラムに導通する。カラム
を水で洗浄後20％メタノール水溶液で溶出する。
溶出液を減圧下に濃縮乾固することにより、7β
―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾール―４―
イル）―２―〔（２―ピロリドン―３―イル）オ
キシイミノ〕アセタミド｝―３―（４―カルバモ
イル―１―ピリジニオメチル）―３―セフエム―
４―カルボキシレート175mgを淡黄色粉末として
得る。 M.p.163−166℃（分解） NMR（CF₃CC₂D）δ： 2.5−3.0（2H，ｍ），3.5−4.0（4H，ｍ），5.2−
5.5（3H，ｍ），5.5−5.8（1H，ｍ），5.9−6.2
（1H，ｍ），7.35（1H，ｓ），8.4−8.7（2H，ｍ），
9.1−9.4（2H，ｍ） 実施例 11 7β―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾール―
４―イル）―２―〔（２―ピロリドン―３―イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝セフアロスポラン酸
960mg，４―ヒドロキシメチルピリジン650mg、ヨ
ウ化ナトリウム4.5ｇ及び水３mlの混合物を65℃
〜70℃で７時間かく拌する。反応後、反応混合物
を実施例10と同様に処理することにより、7β―
｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―ピロリドン―３―イル）オキシ
イミノ〕アセタミド｝―３―（４―ヒドロキシメ
チル―１―ピリジニオメチル）―３―セフエム―
４―カルボキシレート150mgを淡黄色粉末として
得る。 M.p.162−184℃（分解） NMR（D₂O）δ： 2.3―2.7（2H，ｍ），3.1−3.7（4H，ｍ），4.8−
5.0（2H，ｍ），5.03（2H，ｓ），5.24（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.3−5.6（1H，ｍ），5.83（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），6.81（1H，ｓ），7.8−8.2（2H，
ｍ），8.6−9.0（2H，ｍ） 実施例 12 7β―｛（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾール―
４―イル）―２―〔（２―ピロリドン―３―イル）
オキシイミノ〕アセタミド｝セフアロスポラン酸
960mg、３―ヒドロキシメチルピリジン650mg、ヨ
ウ化ナトリウム4.5ｇ及び水３mlの混合物を実施
例10と同様に処理することにより、7β―｛（Ｚ）
―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２
―〔（２―ピロリドン―３―イル）オキシイミノ〕
アセタミド｝―３―（３―ヒドロキシメチル―１
―ピリジニオメチル）―３―セフエム―４―カル
ボキシレート83mgを得る。 M.p.128−135℃（分解） NMR（D₂O）δ： 2.1−2.8（2H，ｍ），3.1−3.8（4H.m），4.86
（2H，ｓ），4.9−5.1（2H，ｍ），5.27（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.3−56（1H，ｍ），5.83（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），6.96（1H，ｓ），7.7−8.2（1H，
ｍ），8.3−8.6（1H，ｍ），8.6−9.1（2H，ｍ） 実施例 13 (1) （Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチアゾー
ル―４―イル）―２―〔（１―メチル―２―ピ
ロリドン―３―イル〕オキシイミノ〕酢酸1.5
ｇをテトラヒドロフラン50mlに溶解し、該溶液
に7β―アミノ―３―〔（１―メチル―1H―テト
ラゾール―５―イル）チオメチル〕―３―セフ
エム―４―カルボン酸ベンズヒドリルエステル
1.4ｇ、１―ヒドロキシベンゾトリアゾール0.6
ｇ及びジシクロヘキシルカルボジイミド0.92ｇ
を加える。混合物を室温で２時間かく拌する。
反応後、反応混合物を実施例９の(1)と同様に処
理することにより、7β―｛（Ｚ）―２―（２―
トリチルアミノチアゾール―４―イル）―２―
〔（１―メチル―２―ピロリドン―３―イル）オ
キシイミノ〕アセタミド｝―３―〔（１―メチ
ル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチ
ル〕―３―セフエム―４―カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル1.58ｇを得る。 NMR（CDCl₃）δ： 2.2―2.6（2H，ｍ），2.75（3H，ｓ），3.1−3.5
（2H，ｍ），3.5−3.8（2H，ｍ），3.84（3H，ｓ），
4.2−4.4（2H，ｍ），4.8−5.2（2H，ｍ），5.8−
6.1（1H，ｍ），6.72（1H，ｓ），6.90（1H，ｓ），
7.0−7.5（25H，ｍ），8.5−8.8（2H，broad） (2) 7β―｛（Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチ
アゾール―４―イル）―２―〔（１―メチル―
２―ピロリドン―３―イル）オキシイミノ〕ア
セタミド｝―３―〔（１―メチル―1H―テトラ
ゾール―５―イル）チオメチル〕―３―セフエ
ム―４―カルボン酸ベンズヒドリルエステル
1.5ｇをトリフルオロ酢酸10mlとアニソール1.5
mlの混液に加え、該混合物を室温で30分間かく
拌する。混合物を減圧下に濃縮してトリフルオ
ロ酢酸を留去する。残査にエーテルを加え、析
出粉末をろ取する。粉末を水15mlにけん濁し、
該けん濁液に炭酸水素ナトリウムを加えて粉末
を溶解させる。この溶液を酢酸エチルで洗浄
後、非イオン性吸着樹脂（商品名：アンバーラ
イトXAD−２，ローム・アンド・ハス社製）
を充填したカラムに導通する。溶出液を減圧下
に濃縮乾固することにより、7β―｛（Ｚ）―２
―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
〔（１―メチル―２―ピロリドン―３―イル）オ
キシイミノ〕アセタミド｝―３―〔（１―メチ
ル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチ
ル〕―３―セフエム―４―カルボン酸・ナトリ
ウム塩0.61ｇを得る。 NMR（D₂O）δ： 2.1−2.7（2H，ｍ），2.89（3H，ｓ），3.2−3.8
（4H，ｍ），4.05（3H，ｓ），4.05−4.3（2H，
ｍ），4.9−5.3（2H，ｍ），5.73（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），7.00（1H，ｓ） 実施例 14 (1) （Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチアゾー
ル―４―イル）―２―〔（２―ピペリドン―３
―イル）オキシイミノ〕酢酸0.5ｇをテトラヒ
ドロフラン10mlに溶解し、該溶液に7β―アミ
ノ―３―〔（１―メチル―1H―テトラゾール−
５―イル）チオメチル〕―３―セフエム―４―
カルボン酸ベンズヒドリルエステル0.47ｇ、１
―ヒドロキシベンゾトリアゾール0.15ｇ及びジ
シクロヘキシルカルボジイミド0.24ｇを加え
る。混合物を室温で2.5時間かく拌する。反応
後、反応混合物を実施例９の(1)と同様に処理す
るとにより、7β―｛（Ｚ）―２―（２―トリチ
ルアミノチアゾール―４―イル）―２―〔（２
―ピペリドン―３―イル）オキシイミノ〕アセ
タミド｝―３―（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチル〕―３―セフエム
―４―カルボン酸ベンスヒドリルエステル0.47
ｇを得る。 NMR（DMSO―d₆）δ： 2.00−2.5（4H，ｍ），3.0−3.3（2H，ｍ），3.6−
3.8（2H，ｍ），3.8（3H，ｓ），41−4.3（2H，
ｍ），4.6−4.8（1H，ｍ），4.9−5.4（1H，ｍ），
5.85（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝８Hz，Ｊ＝５Hz），6.71
（1H，ｓ），6.81（1H，ｓ），7.0−7.6（26H，
ｍ），9.63（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz） (2) 7β―｛（Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチ
アゾール―４―イル）―２―〔（２―ピペリド
ン―３―イル）オキシイミノ〕アセタミド｝―
３―〔（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル〕―３―セフエム―４―カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル0.4ｇをトリフ
ルオロ酢酸10mlとアニソール0.8mlとの混液に
加え、該混合物を室温で30分間放置する。混合
物を減圧下に濃縮してトリフルオロ酢酸を留去
する。残査にエーテルを加え、析出粉末をろ取
する。粉末を水にけん濁し、該けん濁液に炭酸
水素ナトリウムを加えて粉末を溶解させる。こ
の溶液を酢酸エチルで洗浄後、非イオン性吸着
樹脂（商品名：アンバーライトXAD―２，ロ
ーム・アンド・ハス社製）を充填したカラムに
導通する。カラムを水で洗浄後10％メタノール
水溶液で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮乾固
することにより、7β―｛（Ｚ）―２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）―２―〔（２―ピ
ペリドン―３―イル）オキシイミノ〕アセタミ
ド｝―３―〔（１―メチル―1H―テトラゾール
―５―イル）チオメチル〕―３―セフエム―４
―カルボン酸、ナトリウム塩0.9ｇを得る。 NMR（D₂O）δ： 1.5−2.3（4H，ｍ），3.0−3.4（2H，ｍ），３，４
−3.6（2H，ｍ），3.90（3H，ｍ），4.0−4.2（2H，
ｍ），5.03（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.63（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），5.85（1H，ｓ） 原料化合物の調製 (1) （Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチアゾー
ル―４―イル）―２―ヒドロキシイミノ酢酸エ
チルエステル15.8ｇをジメチルスルホキシド70
mlに溶解し、該溶液に無水炭酸カリウム5.8ｇ
を加える。混合物を室温で20分間かく拌する。
混合物に３―ブロモ―２―ピロリドン6.6ｇを
加え、室温で20時間かく拌する。反応混合物を
水800mlに注加し、析出晶をろ取後水で洗浄す
る。結晶をクロロホルムに溶解し、該溶液を水
で洗浄後乾燥する。クロロホルム液を減圧下に
濃縮して溶媒を留去する。残査に酢酸エチル
100mlを加え、該混合物を室温で放置する。析
出晶をろ取し、乾燥することにより、（Ｚ）―
２―（２―トリチルアミノチアゾール―４―イ
ル）―２―〔（２―ピロリドン―３―イル）オ
キシイミノ〕酢酸エチルエステル16.0ｇを得
る。 M.p.209−210℃ NMR（CDCl₃）δ： 1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.1−2.6（2H，ｍ），
3.1−3.6（2H，ｍ），4.34（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
4.90（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），6.53（1H，ｓ），7.0
−7.6（17H，ｍ） （Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチアゾール
―４―イル）―２―〔（２―ピロリドン―３―イ
ル）オキシイミノ〕酢酸エチルエステル16.0ｇを
メタノール160mlと2N水酸化ナトリウム水溶液30
mlとの混液に加え、該混合物を30分間加熱還流す
る。冷後、析出晶をろ取し、メタノールで洗浄す
る。結晶を水30mlにけん濁し、該けん濁液を2N
塩酸でPH３とする。析出晶をろ取し、乾燥するこ
とにより、（Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチ
アゾール―４―イル）―２―〔（２―ピロリドン
―３―イル）オキシイミノ〕酢酸11.4ｇを得る。 ．p.150−153℃（分解） NMR（DMSO―d₆）δ： 1.8−2.4（2H，ｍ），2.9−3.4（2H，ｍ），4.63
（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz）6.76（1H，ｓ），6.9−7.6
（15H，ｍ），7.85（1H，ｓ），8.70（1H，broad
ｓ） (2) （Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチアゾー
ル―４―イル）―２―〔（２―ピロリドン―３
―イル）オキシイミノ〕酢酸30ｇ及及びメタノ
ール60mlをＬ―フエニルアラニンメチルエステ
ル10.5ｇ含有ジオキサン100mlに加え、該混合
物を50℃に加熱して前記酸を溶解させる。この
溶液にジオキサン700mlを加え、該混合物を室
温で５時間かく拌する。析出晶をろ取（ろ液を
“ろ液”と称する）し、得られた粗製物
（14.3ｇ）をメタノール24mlに溶解する。この
溶液にジオキサン280mlを加え、該混合物を室
温で４時間かく拌する。析出晶をろ取（ろ液を
“ろ液”と称する）することにより、（Ｚ）―
２―（２―トリチルアミノチアゾール―４―イ
ル）―２―〔（２―ピロリドン―３―イル）オ
キシイミノ〕酢酸（−異性体）、Ｌ―フエニ
ルアラニンメチルエステル塩12.2ｇを得る。 〔α〕²⁵ _D−14.0゜（Ｃ＝１、メタノール） 上記で得られた塩12.2ｇをメタノール120mlに
溶解し、該溶液に0.1N塩酸176mlを加える。混合
物を氷冷下に２時間かく拌する。析出晶をろ取
し、メタノールで洗浄することにより、（Ｚ）―
２―（２―トリチルアミノチアゾール―４―イ
ル）―〔（２―ピロリドン―３―イル）オキシイ
ミノ〕酢酸（−異性体）7.5ｇを得る。 本佐旋性異性体の絶対配置に基く表示：（Ｚ）
―２―（２―トリチルアミノチアゾール―４―イ
ル）―２―〔（（3S）―２―ピロリドン―３―イ
ル）オキシイミノ〕酢酸 M.p. 142−143℃（分解） 〔α〕²⁵ _D−38.8゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミド） (3) 上記(2)で得られたろ液及びを合わせ、こ
の溶液を減圧下に濃縮乾固する。残査をメタノ
ール250mlに溶解し、該溶液に0.1N塩酸450ml
を滴下する。混合物を氷冷下に２時間かく拌す
る。析出晶をろ取し、メタノールで洗浄後乾燥
することにより、（Ｚ）―２―（２―トリチル
アミノチアゾール―４―イル）―２―〔（２―
ピロリドン―３―イル）オキシイミノ〕酢酸
（ｄ―異性体を過剰に含む）20ｇを得る。この
ようにして得られた（Ｚ）―２―（２―トリチ
ルアミノチアゾール―４―イル）―２―〔（２
―ピロリドン―３―イル）オキシイミノ〕酢酸
20ｇ及びメタノール40mlをＤ―フエニルアラニ
ンメチルエステル7.0ｇ含有ジオキサン70mlに
加え、該混合物を50℃に加熱して前記酸を溶解
する。この溶液にジオキサン450mlを加え、該
混合物を室温で４時間かく拌する。析出晶をろ
取し、得られる粗製物（13.3ｇ）をメタノール
20mlに溶解する。この溶液にジオキサン260ml
を加え、該混合物を室温で４時間かく拌する。
析出晶をろ取することにより、（Ｚ）―２―
（２―トリチルアミノチアゾール―４―イル）
―２―〔（２―ピロリドン―３―イル）オキシ
イミノ〕酢酸（ｄ―異性体）、Ｄ―フエニルア
ラニンメチルエステル塩12.0ｇを得る。 〔α〕²⁵ _D＋13.9゜（Ｃ＝１、メタノール） 上記で得られた塩12.0ｇをメタノール120mlに
溶解し、該溶液に0.1N塩酸174mlを加える。混合
物を氷冷下に２時間かく拌する。析出晶をろ取
し、メタノールで洗浄することにより、（Ｚ）―
２―（２―トリチルアミノチアゾール―４―イ
ル）―２―〔（２―ピロリドン―３―イル）オキ
シイミノ〕酢酸（ｄ―異性体）7.3ｇを得る。 本右旋性異性体の絶対配置に基く表示：（Ｚ）
―２―（２―トリチルアミノチアゾール―４―イ
ル）―２―〔（（3R）―２―ピロリドン―３―イ
ル）オキシイミノ酢酸 M.p. 143−144℃（分解） 〔α〕²⁵ _D＋37.4゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミド） (4) （Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチアゾー
ル―４―イル）―２―ヒドロキシイミノ酢酸エ
チルエステル2.7ｇをジメチルスルホキシド12
mlに溶解し、該溶液に無水炭酸カリウム1.0ｇ
を窒素ガス気流下に加える。混合物を室温で10
分間かく拌する。混合物に１―メチル―３―ブ
ロモ―２―ピロリドン1.2ｇを加え、混合物を
室温で５時間かく拌する。反応混合物を水100
mlに注加し、析出晶をろ取する。結晶を酢酸エ
チルに溶解し、該溶液を水で洗浄後乾燥する。
酢酸エチル液を減圧下に濃縮して溶媒を留去す
る。残査をイソプロピルエーテルから再結晶
し、ろ取することにより、（Ｚ）―２―（２―
トリチルアミノチアゾール―４―イル）―２―
〔（１―メチル―２―ピロリドン―３―イル）オ
キシイミノ）酢酸エチルエステル2.1ｇを得る。 NMR（CDCl₃）δ： 1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.0−2.7（2H，ｍ），
2.88（3H，ｓ），3.0−3.6（2H，ｍ），4.34（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），4.92（1H，tJ＝７Hz），6.54
（1H，ｓ），6.87（1H，ｓ），7.0−7.5（15H，ｍ） （Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチアゾール
―４―イル）―２―〔（１―メチル―ピロリドン
―３―イル）オキシイミノ〕酢酸エチルエステル
2.7ｇをメタノール27mlにけん濁し、該けん濁液
に2N水酸化ナトリウム水溶液4.9mlを加える。混
合物を20分間加熱還流する。冷後、混合物を減圧
下に濃縮してメタノールを留去する。残査に2N
塩酸を加えてPH２とし、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残査を
エーテルで結晶化し、ろ取することにより、（Ｚ）
―２―（２―トリチルアミノチアゾール―４―イ
ル）―２―〔（１―メチル―２―ピロリドン―３
―イル）オキシイミノ〕酢酸2.15ｇを得る。 M.p.142−145℃（分解） NMR（DMSO―d₆）δ： 2.0−2.5（2H，ｍ），2.77（3H，ｓ），3.1−3.4
（2H，ｍ），4.78（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），6.87
（1H，ｓ），6.9−7.5（16H，ｍ） (5) （Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチアゾー
ル―４―イル）―２―ヒドロキシイミノ酢酸
1.3ｇををジメチルホルムアミド10mlに溶解し、
該溶液に水素化ナトリウム（60％油状分散物）
0.24ｇを加える。混合物を室温で15分間かく拌
する。混合物に３―ブロモ―２―ピペリドン
0.65ｇを加え、該混合物を室温で1.5時間かく
拌する。反応混合物を水に注加し、該混合物を
酢酸エチルとテトラヒドロフラン（１：１）と
の混液で洗浄する。水層を10％塩酸でPH３と
し、酢酸エチルとテトラヒドロフラン（１：
１）との混液で抽出する。抽出液を乾燥後減圧
下に濃縮乾固する。残査をエーテルで粉末と
し、ろ取する。粉末（1.3ｇ）をシリカゲルク
ロマトグラフイー（溶媒、メタノール：クロロ
ホルム＝１：４）で精製することにより、（Ｚ）
―２―（２―トリチルアミノチアゾール―４―
イル）―２―〔（２―ピペリドン―３―イル）
オキシイミノ〕酢酸0.85ｇを得る。 M.p. 145−150℃（分解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、R¹は水素原子又は低級アルキル基、
   R³はカルボキシ基又は式―COO^-で示される基を
   表し、R²はR³がカルボキシ基である場合にはア
   セトキシ基又は（１―メチル―1H―テトラゾー
   ル―５―イル）チオ基、R³が式―COO^-で示され
   る基である場合には式【式】で示され る基を表し、Ｙは水素原子、ヒドロキシメチル基
   又はカルバモイル基、ｎは整数２又は３を表す。）
   で示される7β―〔（Ｚ）―２―（２―アミノチア
   ゾール―４―イル）―２―オキシイミノ―アセタ
   ミド〕―３―セフエム―４―カルボン酸化合物も
   しくはその薬理的に許容しうる塩。