JPS62294681A - チアゾリル酢酸誘導体 - Google Patents
チアゾリル酢酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は新規チアゾリル酢酸誘導体又はその塩に関する
。
。
（発明の構成及び効果）
本発明は次の一般式（１）で示される新規チアゾリル酢
酸誘導体又はその塩に関する。
酸誘導体又はその塩に関する。
（但し、Ｒ１は保８Ｉ基、Ｒ２は水素原子又は低級アル
キル基、ｎは整数２又は３を表す。） 本発明のチアゾリル酢酸誘導体（１）は新規化合物であ
って、優れた抗菌作用を有するセファロスポリン化合物
の合成中間体として任用な化合物である。
キル基、ｎは整数２又は３を表す。） 本発明のチアゾリル酢酸誘導体（１）は新規化合物であ
って、優れた抗菌作用を有するセファロスポリン化合物
の合成中間体として任用な化合物である。
本発明のチアゾリル酢酸誘導体としては、例えば一般式
（１）において、Ｒ１がホルミル基、アセチル基、ピバ
ロイル基の如き低級アルカノイル基；クロロアセチル基
、トリフルオロアセチル基の如きモノ−、ジーもしくは
トリハロゲノ−低級アルカノイル基；メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ、−ブトキシカ
ルボニル基の如き低級アルコキシカルボニル基；ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基の如き置換もしくは非置換ベンジルオキシカ
ルボニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ
−メトキシベンジル基の如き置換もしくは非置換フェニ
ル低級アルキル基；ベンズヒドリル基、トリチル基の如
きジーもしくはトリフェニル低級アルキル基などの保護
基であり、Ｒ２が水素原子又はメチル基、エチル基、プ
ロピル基の如き低級アルキル基であり、ｎが整数２又は
３である化合物が挙げられる。これらのうち好ましい化
合物としては、一般式（１）において、Ｒ１がトリチル
基であり、Ｒ２が水素原子又はメチル基であり、ｎが整
数２又は３である化合物が挙げられる。
（１）において、Ｒ１がホルミル基、アセチル基、ピバ
ロイル基の如き低級アルカノイル基；クロロアセチル基
、トリフルオロアセチル基の如きモノ−、ジーもしくは
トリハロゲノ−低級アルカノイル基；メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ、−ブトキシカ
ルボニル基の如き低級アルコキシカルボニル基；ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基の如き置換もしくは非置換ベンジルオキシカ
ルボニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ
−メトキシベンジル基の如き置換もしくは非置換フェニ
ル低級アルキル基；ベンズヒドリル基、トリチル基の如
きジーもしくはトリフェニル低級アルキル基などの保護
基であり、Ｒ２が水素原子又はメチル基、エチル基、プ
ロピル基の如き低級アルキル基であり、ｎが整数２又は
３である化合物が挙げられる。これらのうち好ましい化
合物としては、一般式（１）において、Ｒ１がトリチル
基であり、Ｒ２が水素原子又はメチル基であり、ｎが整
数２又は３である化合物が挙げられる。
さらに好ましい化合物としては、一般式（ｒ）において
、Ｒ１がトリチル基であり、Ｒ２が水素原子であり、ｎ
が整数２である化合物が挙げられる。
、Ｒ１がトリチル基であり、Ｒ２が水素原子であり、ｎ
が整数２である化合物が挙げられる。
上記本発明のチアゾリル酢酸誘導体（１）においては、
オキシイミノ基がＺ（即ち、シン）配置である化合物が
好ましいが、該異性体（Ｚ配置）はＥ（即ち、アンチ）
異性体を少量含むものであってもよい。
オキシイミノ基がＺ（即ち、シン）配置である化合物が
好ましいが、該異性体（Ｚ配置）はＥ（即ち、アンチ）
異性体を少量含むものであってもよい。
さらに、本発明の化合物（１）は不斉炭素原子１個を存
するため２個の光学異性体が存在するが、本発明は化合
物（１）の光学異性体及びラセミ体のいずれもその範囲
に包含するものである。
するため２個の光学異性体が存在するが、本発明は化合
物（１）の光学異性体及びラセミ体のいずれもその範囲
に包含するものである。
本発明によれば、目的化合物（１）は、例えば一般式
（但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
エステル化合物と一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ２及びｎは前記と
同一意味を有する。） で示される２−オキソ化合物とを適当な溶媒（例えば、
ジメチルスルホキシド）中膜酸剤（例えば、炭酸カリウ
ム）の存在下１０−５０℃で反応させて一般式 （但し、Ｒ＋、ｐｚ及びｎは前記と同一意味を有する。
エステル化合物と一般式 （但し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ２及びｎは前記と
同一意味を有する。） で示される２−オキソ化合物とを適当な溶媒（例えば、
ジメチルスルホキシド）中膜酸剤（例えば、炭酸カリウ
ム）の存在下１０−５０℃で反応させて一般式 （但し、Ｒ＋、ｐｚ及びｎは前記と同一意味を有する。
）で示される化合物とし、次いで該化合物（ＩＶ）を加
水分解することにより製することができる。
水分解することにより製することができる。
また、目的化合物（１）は一般式
（但し、Ｒ１は前記と同一意味を有する。）で示される
カルボン酸化合物と２−オキソ化合物（ＩＩＩ）とを適
当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド）中膜酸剤（例えば、水素化ナトリウム）の
存在下１０−４０°Ｃで反応させることによっても製す
ることができる。
カルボン酸化合物と２−オキソ化合物（ＩＩＩ）とを適
当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド）中膜酸剤（例えば、水素化ナトリウム）の
存在下１０−４０°Ｃで反応させることによっても製す
ることができる。
前述の如く、目的化合物（Ｉ）は分子内に１個の不斉炭
素原子を存するため２種の光学異性体が存在するもので
あるが、必要とあれば、これら光学異性体は化合物（１
）を光学分割することにより取得することができる。例
えば、化合物（Ｔ）において、Ｒ１がトリチル基であり
Ｒ２が水素原子であり、ｎが２である化合物の光学異
性体は、同化合物のラセミ体とＬ−又はＤ−フェニルア
ラニンメチルエステルとを適当な溶媒（例えば、メタノ
ールとジオキサンとの混合物）中反応させてそれらのジ
アステレオマー塩を形成させ、次いで該ジアステレオマ
ー塩を分別再結晶して各々の成分に分離することにより
取得することができる。該分別再結晶により、難溶性ジ
アステレオマー塩が反応混合物から結晶として析出し、
易溶性ジアステレオマー塩が溶液中に残存することとな
る。本分別再結晶は１０−４０℃で実施するのが好まし
い。
素原子を存するため２種の光学異性体が存在するもので
あるが、必要とあれば、これら光学異性体は化合物（１
）を光学分割することにより取得することができる。例
えば、化合物（Ｔ）において、Ｒ１がトリチル基であり
Ｒ２が水素原子であり、ｎが２である化合物の光学異
性体は、同化合物のラセミ体とＬ−又はＤ−フェニルア
ラニンメチルエステルとを適当な溶媒（例えば、メタノ
ールとジオキサンとの混合物）中反応させてそれらのジ
アステレオマー塩を形成させ、次いで該ジアステレオマ
ー塩を分別再結晶して各々の成分に分離することにより
取得することができる。該分別再結晶により、難溶性ジ
アステレオマー塩が反応混合物から結晶として析出し、
易溶性ジアステレオマー塩が溶液中に残存することとな
る。本分別再結晶は１０−４０℃で実施するのが好まし
い。
前記の通り、本発明の目的化合物（１）はセファロスポ
リン化合物の合成中間体として有用である。例えば、化
合物（１）を７β−アミノ−３−（１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレートと縮合反応
させ、次いで生成物から保護基を除去することにより、
一般式（但し、Ｈｚ及びｎは前記と同一意味を有する。
リン化合物の合成中間体として有用である。例えば、化
合物（１）を７β−アミノ−３−（１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレートと縮合反応
させ、次いで生成物から保護基を除去することにより、
一般式（但し、Ｈｚ及びｎは前記と同一意味を有する。
）で示されるセファロスポリン化合物を製することがで
き、当該セファロスポリン化合物はダラム陽性菌及びダ
ラム陰性菌のいずれに対しても優れた抗菌作用を示す。
き、当該セファロスポリン化合物はダラム陽性菌及びダ
ラム陰性菌のいずれに対しても優れた抗菌作用を示す。
より具体的には、例えばストレプトコッ力スーフエカー
リス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ
） ＣＮ ４７８に対する最小発育阻止濃度（Ｍ、ＩＣ
１）〔寒天平板希釈法、３７°Ｃで２０時間培養〕を測
定したところ、上記セファロスポリン化合物において、
Ｒ２が水素原子であり、ｎが２である化合物、即ち７β
−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕
アセタミド）−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート、の左旋性異性体は前記
細菌に対し１２．５μｇ／ｍｌのＭ、１．Ｃ，を示すの
に対し、セフメツキシム（化学名ニアβ−（（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（、メト
キシイミノ〕アセタミド）−３−（（１−メチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）チオメチルツー３−セフェ
ム−４−カルボン酸）及びセフタジジム（化学名ニアβ
−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−カルボキシプロップ−２−イルオキシイミ
ノ）アセタミド〕−３−（１−ピリジニオメチル）−３
−セフェム−４−カルボキシレート）のＭ、１．Ｃ，は
前記細菌に対しそれぞれ１００μｇ／ｍ１以上である。
リス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ
） ＣＮ ４７８に対する最小発育阻止濃度（Ｍ、ＩＣ
１）〔寒天平板希釈法、３７°Ｃで２０時間培養〕を測
定したところ、上記セファロスポリン化合物において、
Ｒ２が水素原子であり、ｎが２である化合物、即ち７β
−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕
アセタミド）−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート、の左旋性異性体は前記
細菌に対し１２．５μｇ／ｍｌのＭ、１．Ｃ，を示すの
に対し、セフメツキシム（化学名ニアβ−（（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（、メト
キシイミノ〕アセタミド）−３−（（１−メチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）チオメチルツー３−セフェ
ム−４−カルボン酸）及びセフタジジム（化学名ニアβ
−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−カルボキシプロップ−２−イルオキシイミ
ノ）アセタミド〕−３−（１−ピリジニオメチル）−３
−セフェム−４−カルボキシレート）のＭ、１．Ｃ，は
前記細菌に対しそれぞれ１００μｇ／ｍ１以上である。
なお、本明細書において、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基又は低級アルカノイル基とは、それぞれ炭素数１
−４のアルキル基、アルコキシ基又はアルカノイル基を
意味する。
キシ基又は低級アルカノイル基とは、それぞれ炭素数１
−４のアルキル基、アルコキシ基又はアルカノイル基を
意味する。
実施例１
（１） ＣＺ）−２−（２−）フチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルエス
テル１５．８ｇをジメチルスルホキシド７０ｍ１に溶解
し、該溶液に無水炭酸カリウム５．８ｇを加える。混合
物を室温で２０分間かく拌する。混合物に３−ブロモ−
２−ピロリドン６．６ｇを加え、室温で２０時間かく拌
する。反応混合物を水８００ｍ１に注加し、析出晶をろ
取後水で洗浄する。結晶をクロロホルムに溶解し、該溶
液を水で洗浄後乾燥する。クロロホルム液を減圧下に濃
縮して溶媒を留去する。残香に酢酸エチル１００ｍ１を
加え、該混合物を室温で放置する。析出品をろ取し、乾
燥することにより、（Ｚ）−２−（２−）フチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３
−イル）オキシイミノ〕酢酸エチルエステル１６．０ｇ
を得る。
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルエス
テル１５．８ｇをジメチルスルホキシド７０ｍ１に溶解
し、該溶液に無水炭酸カリウム５．８ｇを加える。混合
物を室温で２０分間かく拌する。混合物に３−ブロモ−
２−ピロリドン６．６ｇを加え、室温で２０時間かく拌
する。反応混合物を水８００ｍ１に注加し、析出晶をろ
取後水で洗浄する。結晶をクロロホルムに溶解し、該溶
液を水で洗浄後乾燥する。クロロホルム液を減圧下に濃
縮して溶媒を留去する。残香に酢酸エチル１００ｍ１を
加え、該混合物を室温で放置する。析出品をろ取し、乾
燥することにより、（Ｚ）−２−（２−）フチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３
−イル）オキシイミノ〕酢酸エチルエステル１６．０ｇ
を得る。
Ｍ、ｐ、 ２０９−２１０°Ｃ
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｈ）δ：
１．３０ （３１１，ｔ＋ Ｊ＝７ｔｌｚ）、
２．１−２．６ （２Ｈ，ｍ）、 ３．１−３．６
（２１１，ｍ）、 ４．３４ （２１１，Ｑ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、 ４．９０ （ＩＩＩ。
２．１−２．６ （２Ｈ，ｍ）、 ３．１−３．６
（２１１，ｍ）、 ４．３４ （２１１，Ｑ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、 ４．９０ （ＩＩＩ。
ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、 ６．５３ （ｉｌｌ、
ｓ）、 ７．０−７．６ （１７１１，ｍ）（２
） （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オ
キシイミノ〕酢酸エチルエステル１６．０ｇをメタノー
ル１６０ｍ１と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍ１と
の混液に加え、該混合物を３０分間加熱還流する。冷後
、析出品をろ取し、メタノールで洗浄する。結晶を水３
０ＴＩｌｌにけん濁し。
ｓ）、 ７．０−７．６ （１７１１，ｍ）（２
） （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オ
キシイミノ〕酢酸エチルエステル１６．０ｇをメタノー
ル１６０ｍ１と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍ１と
の混液に加え、該混合物を３０分間加熱還流する。冷後
、析出品をろ取し、メタノールで洗浄する。結晶を水３
０ＴＩｌｌにけん濁し。
該けん濁液を２Ｎ塩酸でｐ１１３とする。析出品をろ取
し、乾燥することにより、 （Ｚ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロ
リドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸１１．４ｇを得
る。
し、乾燥することにより、 （Ｚ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロ
リドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸１１．４ｇを得
る。
Ｍ、ｐ、 １５０−１５３℃ （分解）Ｎ Ｍ Ｒ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １．８−２．４ （２１１，ｍ）、 ２．９−３．４
（２１１，ｍ）、 ４．６３ （１！１、 ｔ、 Ｊ＝
７ｔｌｚ）、 ６．７６ （ＩＩＩ、 ｓＬ ６．９−
７．６ （１５１１，ｍ）、 ７．８５ （Ｉｌｌ、
ｓ）、 ８．７０ （ｉｌｌ、 ｂｒｏａｄ ｓ）実施
例２ （１）（Ｚ）−２−（２−１−ジチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３−イル）オ
キシイミノ〕酢酸３０ｇ及びメタノール６０ｍ１をＬ−
フェニルアラニンメチルエステル１０．５ｇ含有ジオキ
サン１００ｍ１に加え、該混合物を５０゛Ｃに加熱して
前記酸を溶解させる。この溶液にジオキサン７００ｍ１
を加え、該混合物を室温で５時間かく拌する。析出品を
ろ取（ろ液を”ろ液Ｉ”と称する）シ、得られた粗製物
（１４，３ｇ）をメタノール２４ｍ１に溶解する。この
溶液にジオキサン２８０ｎ＋１を加え、該混合物を室温
で４時間かく拌する。析出品をろ取（ろ液を゛ろ液■”
と称する）することにより、 （Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−ピ
ロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸（ｊｌ’−異
性体） ・Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩１
２．２ｇを得る。
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １．８−２．４ （２１１，ｍ）、 ２．９−３．４
（２１１，ｍ）、 ４．６３ （１！１、 ｔ、 Ｊ＝
７ｔｌｚ）、 ６．７６ （ＩＩＩ、 ｓＬ ６．９−
７．６ （１５１１，ｍ）、 ７．８５ （Ｉｌｌ、
ｓ）、 ８．７０ （ｉｌｌ、 ｂｒｏａｄ ｓ）実施
例２ （１）（Ｚ）−２−（２−１−ジチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３−イル）オ
キシイミノ〕酢酸３０ｇ及びメタノール６０ｍ１をＬ−
フェニルアラニンメチルエステル１０．５ｇ含有ジオキ
サン１００ｍ１に加え、該混合物を５０゛Ｃに加熱して
前記酸を溶解させる。この溶液にジオキサン７００ｍ１
を加え、該混合物を室温で５時間かく拌する。析出品を
ろ取（ろ液を”ろ液Ｉ”と称する）シ、得られた粗製物
（１４，３ｇ）をメタノール２４ｍ１に溶解する。この
溶液にジオキサン２８０ｎ＋１を加え、該混合物を室温
で４時間かく拌する。析出品をろ取（ろ液を゛ろ液■”
と称する）することにより、 （Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−ピ
ロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸（ｊｌ’−異
性体） ・Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩１
２．２ｇを得る。
〔α） −１４，０’ （ｃ＝１．メタノール）
上記で得られた塩１２．２ｇをメタノール１２Ｏｉｌに
溶解し、該溶液に０．ＩＮ塩酸１７６＋＋＋１を加える
。混合物を水冷下に２時間かく拌する。析出品をろ取し
、メタノールで洗浄することにより。
上記で得られた塩１２．２ｇをメタノール１２Ｏｉｌに
溶解し、該溶液に０．ＩＮ塩酸１７６＋＋＋１を加える
。混合物を水冷下に２時間かく拌する。析出品をろ取し
、メタノールで洗浄することにより。
（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル） −Ｃ（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ
〕酢酸（１−異性体） ７．５ｇを得る。
ル） −Ｃ（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ
〕酢酸（１−異性体） ７．５ｇを得る。
本左旋性異性体の絶対配置に基く表示： （Ｚ）−２−
（２−１−ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（（（３Ｓ）−２−ピロリドン−３−イル）オキシイミ
ノ〕酢酸 Ｍ、ρ、 １４２−１４３℃（分解）（２） 上記（
１）で得られたろ液■及び■を合わせ、この溶液を減圧
下に濃縮乾固する。残香をメタノール２５０ｍ１に熔解
し、該溶液に０．Ｉ Ｎ塩酸４５０ｍ１を滴下する。混
合物を水冷下に２時間かく拌する。析出晶をろ取し、メ
タノールで洗浄後乾燥することにより、 （Ｚ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸（
ｄ−異性体を過剰に含む）２０ｇを得る。本島２０ｇ及
びメタノール４０ｍ１をＤ−フェニルアラニンメチルエ
ステル７．０ｇ含有ジオキサン７０ｍ１に加え、該混合
物を５０゛Ｃに加熱して前記酸を溶解する。この溶液に
ジオキサン４５０ｍ１を加え、該混合物を室温で４時間
かく拌する。析出晶をろ取し、得られる粗製物（１３，
３ｇ）をメタノール２０ｍ１に溶解する。この溶液にジ
オキサン２６０ｍ１を加え。
（２−１−ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（（（３Ｓ）−２−ピロリドン−３−イル）オキシイミ
ノ〕酢酸 Ｍ、ρ、 １４２−１４３℃（分解）（２） 上記（
１）で得られたろ液■及び■を合わせ、この溶液を減圧
下に濃縮乾固する。残香をメタノール２５０ｍ１に熔解
し、該溶液に０．Ｉ Ｎ塩酸４５０ｍ１を滴下する。混
合物を水冷下に２時間かく拌する。析出晶をろ取し、メ
タノールで洗浄後乾燥することにより、 （Ｚ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸（
ｄ−異性体を過剰に含む）２０ｇを得る。本島２０ｇ及
びメタノール４０ｍ１をＤ−フェニルアラニンメチルエ
ステル７．０ｇ含有ジオキサン７０ｍ１に加え、該混合
物を５０゛Ｃに加熱して前記酸を溶解する。この溶液に
ジオキサン４５０ｍ１を加え、該混合物を室温で４時間
かく拌する。析出晶をろ取し、得られる粗製物（１３，
３ｇ）をメタノール２０ｍ１に溶解する。この溶液にジ
オキサン２６０ｍ１を加え。
該混合物を室温で４時間かく拌する。析出品をろ取する
ことにより、 （Ｚ）−２−（２−１−ジチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３
−イル）オキシイミノ〕酢酸（ｄ−異性体）・Ｄ−フェ
ニルアラニンメチルエステル塩１２．０ ｇを得る。
ことにより、 （Ｚ）−２−（２−１−ジチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３
−イル）オキシイミノ〕酢酸（ｄ−異性体）・Ｄ−フェ
ニルアラニンメチルエステル塩１２．０ ｇを得る。
〔α） ＋１３．９’ （ｃ＝１．メタノール）
上記で得られた塩１２．０ｇをメタノール１２０ｍ１に
）容角ｔシ、３亥）容ン夜に０．Ｉ Ｎ塩酸１７４ｍ１
を力Ｕえる。混合物を水冷下に２時間かく拌する。析出
品をろ取し、メタノールで洗浄することにより、 （
Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ
〕酢酸（ｄ−異性体） ７．３ｇを得る。
上記で得られた塩１２．０ｇをメタノール１２０ｍ１に
）容角ｔシ、３亥）容ン夜に０．Ｉ Ｎ塩酸１７４ｍ１
を力Ｕえる。混合物を水冷下に２時間かく拌する。析出
品をろ取し、メタノールで洗浄することにより、 （
Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ
〕酢酸（ｄ−異性体） ７．３ｇを得る。
本右旋性異性体の絶対配置に基く表示＝ （Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（
（（３Ｒ）−２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ
〕酢酸 Ｍ、Ｐ、 １４３〜１４４℃（分解）実施例３ （１） （Ｚ）−２−（２−）グチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルエ
ステル２．７ｇをジメチルスルホキシド１２ｍ１に溶解
し、該溶液に無水炭酸カリウム１゜０ｇを窒素ガス気流
下に加える。混合物を室温で１０分間かく拌する。混合
物に１−メチル−３−ブロモ−２−ピロリドン１．２ｇ
を加え、混合物を室温で５時間かく拌する。反応混合物
を水１００ｍ１に江別し、析出品をろ取する。結晶を酢
酸エチルに溶解し、該溶液を水で洗浄後乾燥する。酢酸
エチル液を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（
（（３Ｒ）−２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ
〕酢酸 Ｍ、Ｐ、 １４３〜１４４℃（分解）実施例３ （１） （Ｚ）−２−（２−）グチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルエ
ステル２．７ｇをジメチルスルホキシド１２ｍ１に溶解
し、該溶液に無水炭酸カリウム１゜０ｇを窒素ガス気流
下に加える。混合物を室温で１０分間かく拌する。混合
物に１−メチル−３−ブロモ−２−ピロリドン１．２ｇ
を加え、混合物を室温で５時間かく拌する。反応混合物
を水１００ｍ１に江別し、析出品をろ取する。結晶を酢
酸エチルに溶解し、該溶液を水で洗浄後乾燥する。酢酸
エチル液を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。
残香をイソプロピルエーテルから再結晶し、ろ取するこ
とにより、（Ｚ）−２−（２−１−ジチルアミノチアゾ
ール４−イル）−２−（（１−メチル−２−ピロリドン
−３−イル）オキシイミノ〕酢酸エチルエステル２．１
ｇを得る。
とにより、（Ｚ）−２−（２−１−ジチルアミノチアゾ
ール４−イル）−２−（（１−メチル−２−ピロリドン
−３−イル）オキシイミノ〕酢酸エチルエステル２．１
ｇを得る。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１３）δ：
１．３０ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７１１２）、 ２．０−
２．７ （２１１，ｍ）、 ２．８８（３Ｈ，ｓ）、
３．０−３．６ （２）１． ｍ）＋ ４．３４ （２
１！、 ｑ、 Ｊ＝７１１ｚ）、 ４．９２ （ｉｌｌ
、 Ｌ、 Ｊ＝７１１ｚ）、 ６．５４ （ＩＩＬ ｓ
）、 ６．８７ （ＩＨ，ｓ）、 ７．０−７．５ （
１５１１，ｍ）（２） （Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−メチル
−２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸エチ
ルエステル２．７ｇをメタノール２７ｍ１にけん濁し、
該けん濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．９ｍｌを
加える。混合物を２０分間加熱還流する。冷後、混合物
を減圧下に濃縮してメタノールを留去する。残香に２Ｎ
塩酸を加えてｐＨ２とし、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香をエーテルで
結晶化し、ろ取することにより、（Ｚ） −２−（２−
）リチルアミノチアゾールー４−イル）−２−Ｃ（１−
メチル−２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢
酸２．１５ｇを得る。
２．７ （２１１，ｍ）、 ２．８８（３Ｈ，ｓ）、
３．０−３．６ （２）１． ｍ）＋ ４．３４ （２
１！、 ｑ、 Ｊ＝７１１ｚ）、 ４．９２ （ｉｌｌ
、 Ｌ、 Ｊ＝７１１ｚ）、 ６．５４ （ＩＩＬ ｓ
）、 ６．８７ （ＩＨ，ｓ）、 ７．０−７．５ （
１５１１，ｍ）（２） （Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−メチル
−２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸エチ
ルエステル２．７ｇをメタノール２７ｍ１にけん濁し、
該けん濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．９ｍｌを
加える。混合物を２０分間加熱還流する。冷後、混合物
を減圧下に濃縮してメタノールを留去する。残香に２Ｎ
塩酸を加えてｐＨ２とし、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香をエーテルで
結晶化し、ろ取することにより、（Ｚ） −２−（２−
）リチルアミノチアゾールー４−イル）−２−Ｃ（１−
メチル−２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢
酸２．１５ｇを得る。
Ｍ、ｐ、 １４２〜１４５℃ （分解）ＮＭＲ（口
ＭＳＯ−ｄｉ、） δ ；２．０−２．５ （２１１
，ｍ）、 ２．７７ （３１１，ｓ）、 ３．１−３．
４ （２１１、ｍ）、 ４．７８ （ＩＩＩ、 ｔ、
Ｊ・８１１２） 、 ６．８７ （ＩＩＩ、 ｓ） 、
６．９−７．５ （１６Ｈ，ｍ） 実施例４ （Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸１．３ｇをジメチルホ
ルムアミド１０＋＋＋１に溶解し、該溶液に水素化ナト
リウム（６０％油状分散物） ０．２４ｇを加える。混
合物を室温で１５分間かく拌する。混合物に３−ブロモ
−２−ピペリドン０．６５ｇを加え５該混合物を室温で
１．５時間かく拌する。反応混合物を水に江別し、該混
合物を酢酸エチルとテトラヒドロフラン（１： １）と
の混液で洗浄する。水層を１０％塩酸でｐａ＋３とし、
酢酸エチルとテトラヒドロフラン（１： １）との混液
で抽出する。抽出液を乾燥後減圧下に濃縮乾固する。残
香をエーテルで粉末とし、ろ取する。粉末（１，３ｇ）
をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒、メタノール：
クロロホルム−１：４）で精製することにより。
ＭＳＯ−ｄｉ、） δ ；２．０−２．５ （２１１
，ｍ）、 ２．７７ （３１１，ｓ）、 ３．１−３．
４ （２１１、ｍ）、 ４．７８ （ＩＩＩ、 ｔ、
Ｊ・８１１２） 、 ６．８７ （ＩＩＩ、 ｓ） 、
６．９−７．５ （１６Ｈ，ｍ） 実施例４ （Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸１．３ｇをジメチルホ
ルムアミド１０＋＋＋１に溶解し、該溶液に水素化ナト
リウム（６０％油状分散物） ０．２４ｇを加える。混
合物を室温で１５分間かく拌する。混合物に３−ブロモ
−２−ピペリドン０．６５ｇを加え５該混合物を室温で
１．５時間かく拌する。反応混合物を水に江別し、該混
合物を酢酸エチルとテトラヒドロフラン（１： １）と
の混液で洗浄する。水層を１０％塩酸でｐａ＋３とし、
酢酸エチルとテトラヒドロフラン（１： １）との混液
で抽出する。抽出液を乾燥後減圧下に濃縮乾固する。残
香をエーテルで粉末とし、ろ取する。粉末（１，３ｇ）
をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒、メタノール：
クロロホルム−１：４）で精製することにより。
（Ｚ）−２−（２−１−ジチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（（２−ピペリドン−３−イル）オキシイ
ミノ）酢酸０．１３５ｇを得る。
イル）−２−（（２−ピペリドン−３−イル）オキシイ
ミノ）酢酸０．１３５ｇを得る。
Ｍ、ｐ１４５〜１５０℃（分解）
参考例
オキザリルクロリド１．８１ｇをジメチルホルムアミド
１．１５ｍ１含有クロロホルム４５ｍ１８液に一５℃〜
０℃で加え、該混合物を同温で１５分間かく拌する。混
合物に（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキ
シイミノ〕酢酸（β−異性体）４．９０ｇ及びトリエチ
ルアミン０．９７ｇのクロロボルム４５ｍ１溶液を一３
０°Ｃで加え、同温で５分間か（拌する。この混合物に
７β−アミノ−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレートのクロロホルム溶液（こ
の溶液は前記セフェム化合物・２塩酸塩５．８ｇをクロ
ロホルム４５ａ＋１にけん濁し、該けん濁液にＮ、Ｏ−
ビス（トリメチルシリル）アセタミド１２．７ｍｌを加
えて前記塩を溶解させることにより調製する）を−３０
℃〜−１０℃で加える。混合物を同温で３０分間かく拌
後、減圧下に濃縮乾固する。残香に８０％ギ酸水溶液１
００ｍ１を加え、該混合物を室温で１時間かく拌する。
１．１５ｍ１含有クロロホルム４５ｍ１８液に一５℃〜
０℃で加え、該混合物を同温で１５分間かく拌する。混
合物に（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキ
シイミノ〕酢酸（β−異性体）４．９０ｇ及びトリエチ
ルアミン０．９７ｇのクロロボルム４５ｍ１溶液を一３
０°Ｃで加え、同温で５分間か（拌する。この混合物に
７β−アミノ−３−（１−ピリジニオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレートのクロロホルム溶液（こ
の溶液は前記セフェム化合物・２塩酸塩５．８ｇをクロ
ロホルム４５ａ＋１にけん濁し、該けん濁液にＮ、Ｏ−
ビス（トリメチルシリル）アセタミド１２．７ｍｌを加
えて前記塩を溶解させることにより調製する）を−３０
℃〜−１０℃で加える。混合物を同温で３０分間かく拌
後、減圧下に濃縮乾固する。残香に８０％ギ酸水溶液１
００ｍ１を加え、該混合物を室温で１時間かく拌する。
混合物に水１１０ｍ１を加え。
不溶物をろ去する。ろ液を酢酸エチルで洗浄後減圧下に
濃縮乾固する。残香を水に溶解し、該溶液を非イオン性
吸着樹脂（商品名：ダイヤイオンＩＰ−２０．三菱化成
社製）を充填したカラムに４通する。カラムを水で洗浄
後２０％メタノール水溶液で溶出する。？容出液を減圧
下に濃縮乾固する。残香をアセトンで粉末とし、ろ取す
ることにより、７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イ
ル）オキシイミノ〕アセタミドｌ −３−（ｉピリジニ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（１
−異性体） ２．２２ｇを得る。
濃縮乾固する。残香を水に溶解し、該溶液を非イオン性
吸着樹脂（商品名：ダイヤイオンＩＰ−２０．三菱化成
社製）を充填したカラムに４通する。カラムを水で洗浄
後２０％メタノール水溶液で溶出する。？容出液を減圧
下に濃縮乾固する。残香をアセトンで粉末とし、ろ取す
ることにより、７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イ
ル）オキシイミノ〕アセタミドｌ −３−（ｉピリジニ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（１
−異性体） ２．２２ｇを得る。
本左旋性異性体の絶対配置に基く表示：（６Ｒ，７Ｒ）
−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（（３Ｓ）−２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミド） −３−（１−ピリジニオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート ＮＭＲ（０２０） δ： ２．２−２．７ （２Ｈ，ＩＩＩ）、 ３．１−３．８
（４Ｈ，ｍ）５．０５ （ｉｌｌ、ｔ、 Ｊ＝７１１
ｚ）、 ５．２８ （ｌｆｌ、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）。
−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（（３Ｓ）−２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕アセタミド） −３−（１−ピリジニオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート ＮＭＲ（０２０） δ： ２．２−２．７ （２Ｈ，ＩＩＩ）、 ３．１−３．８
（４Ｈ，ｍ）５．０５ （ｉｌｌ、ｔ、 Ｊ＝７１１
ｚ）、 ５．２８ （ｌｆｌ、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）。
５．３６ （ＩＬ ｄ、 Ｊ＝１４１１ｚ）、 ５．６
３ （ｌｉｔ、 ｄ、 Ｊ＝１４１１ｚ）。
３ （ｌｉｔ、 ｄ、 Ｊ＝１４１１ｚ）。
５．８７ （ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、 ６．９８
（ＩＬｓ）。
（ＩＬｓ）。
８．１０ （２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、 ８．５７
（ｉｌｌ、 ｔ、 Ｊ＝７．５１１ｚ）。
（ｉｌｌ、 ｔ、 Ｊ＝７．５１１ｚ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１は保護基、Ｒ＾２は水素原子又は低級ア
ルキル基、ｎは整数２又は３を表す。） で示されるチアゾリル酢酸誘導体又はその塩。
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