JPS6078987A - アクリルアミドセフアロスポリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は次式（１）の７β−［を−カルボキシ＝λ−
（２−アミノチアゾール−ｔ−イル）アクリルアミド］
−３−セフェムーグーカルボン酸誘導体およびそのカル
ボキシ基における誘導体に関する。

（式中。

Ｒは水素原子またはアミノ保梗基。

Ｒ′は一重結合またはアルキレン基。

Ｒ２は水素またはセファロスポリン類の３位置換基をそ
れぞれ示す） 式（１）中の各基を以下に説明する。

Ｒで表わされるアミノ保護基は各種アルケニル（アセト
酢酸エステルとのエナミンを形成するものなど）、アラ
ルキル（トリチルなど）、アシル（アルカノイル、ｔ−
、ＢＯＣ，Ｃｂｚなト）、ソノ他のアミノ保護基である
。

Ｒ′で表わされるアルキレンはＣ１〜７の直鎖また□は
分枝のアルキレンなどである。

Ｒ句表わされるセファロスポリン類の３位置換基はハロ
ゲン、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニ
ルなど、セファロスポリンの３位置換基として知られて
いる基などである。ここに。

置換アルキルにおける置換基としては、ハロゲン。

ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルキル化さ
れていてもよい異項環チオ基（テトラゾリルチオ、チア
ジアゾリルチオなど）などである。

カルボキシ誘導体 カルボキシ基における誘導体には、主としてエステル、
アミド、塩などがあって、それぞれカルボキシ保護基ま
たは医薬用誘導体などとして有用である。カルボキシ保
護基としては、ペニシリン。

セファロスポリンの化学の分野で９分子中の他の部分に
不都合な変化を起こすことなく着脱ＯＪ能のものとして
知られている保護基、たとえばアラルキルエステル（ベ
ンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、メトキシ
ベンジル、エトキシベンジル、ニトロベンジル、アミノ
ベンジル、ジフェニルメチル、フタリジル、フェナシル
などのエステル）、ｆｉｌ換アルキルエステル（トリク
ロロエチル、ｔ−ブチル、アリルなどのエステル）、ア
リールエステル（ペンタクロロフェニル、インダニルな
どのエステル）、Ｎ−ヒドロキシアミノ化合物のエステ
ル（アセトンオキシム、アセトフェノンオキシム、アセ
トアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシこは（酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシフタルイミドなどとのエステル）、炭酸また
はカルボン酸との酸無水物などを構成する保護基がある
。置換アミド、置換ヒドラジドなどで反応性の高いアミ
ドも均等なカルボキシ保護基として、これに含めるもの
とする。この保護基部分は前記のような各種置換分を有
していてもよい。

これらは、最終目的物においては脱離してしまうので、
保護の目的を達するものであれば、その構造は必ずしも
重要な意味をもたないことが多く。

広範囲な均等基との交換が０１能である。

と（に有用なカルボキシ訓導体は医薬用に適するものと
して当業者によく知られている誘導体で。

主として軽金属塩と薬理学的活性エステルがある。

（薬理学的活性−エステル） 薬理学的活性エステルは主に経に１または非経口投与に
おいて強い抗菌性を示すエステル、とくに置換アルキル
エステル（アルカノイルオキシアルキルエステル、アル
コキシホルミルオキシアルキルエステル、メトキシメチ
ルエステル、テトラヒドロピラニルエステル、２−オキ
ソ−１３−ジオキソレニルメチルエステルなど）、置換
アラルキルエステル（ラエ；シルエステル、フタリジル
エステルなど）、置換アリールエステル（フェニルエス
テル、キシリルエステル、インダニルエステルなど）が
よく知られており、化合物（１）にも利用できる。

軽金属塩としては、好ましくは周期律表第１〜■属、第
２〜グ周期に属する。生理学的に受容しうるイオンとな
りうる軽金属原子の塩、とくにリチウム、ナトリウム、
カリウム、マグネシウム。

カルシウム、アルミニウムなどの塩を例示できる。

化合物（１）は、好気性、嫌気性の細菌に強い抗菌性を
示し、医薬として有用である。とくに、グラム陰性菌に
対する抗菌力や高吸収性、排泄９分布などに特性を示す
。感染症の予防、治療には。

常法により製剤化して日用量０２〜６ｙ＜注射）。

ａｚ〜ｇｙ（内用）、００１〜７０ｗｇ（外用）等を投
与する。製剤化には各種添加剤を用いうる。

また、細菌感受性試験用材にも利用できる。

保護基を有する化合物（１）は前記抗菌性化合物（Ｉ）
の合成中間体としても有用である。

（以下余白） この発明の化合物は、以下に記載の方法などを用いて製
造することもできる。

／）塩の製造 セフェム環のり位置換基がカルボキシである化合物（１
）に塩基を作用させるか、交換分解法により他種カルボ
ン酸の軽金属塩を作用させると軽金属塩である化合物（
１）を製造できる。操作法はこの分野で用いられている
方法を適用できる。たとえば、遊離酸を炭酸水素軽金属
塩で中和する方法。

アルコール、ケトン、エステルなどの極［Ｗｍ溶媒中、
低級カルボン酸アルカリ金属塩を作用させたのち、難溶
性溶媒を加えて１］的とする塩を析出させる方法などが
好ましい。

２）カルボキシ保護基の脱離 カルボキシ保護基をもつ化合物（１）は、当技術分野で
常用の脱保護反応に付して遊離カルボキシ化合物（１）
とすることができる。この脱保護反応には、たとえば下
記のような、この分野で常用の操作法を適用することが
できる。

ａ）反応性の高いエステル、アミド、無水物などの形の
カルボキシ保護基は酸、塩基、緩衝液。

イオン交換樹脂などと水性溶液中で接触させれば脱保護
できる。反応性が低いときにも、公知の方法によって反
応性を高めれば、容易に脱保護することができる場合も
ある。代表例には、たとえばトリクロルエチルエステル
に金属と酸、　１１−ニトロベンジルエステルに接触還
元やジチオン酸塩。

フェナシルエステルに光照射などの活性化方法がある。

ｂ）アラルキルエステルは白金、パラジウム。

ニッケルなど触媒の存在下に水素を常法により作用させ
て接触還元すれば脱保護できる。

ｅ）アラルキルエステル、シクロプロピルメチルエステ
ル、スルホニルエチルエステルなどは加溶媒分解反応な
どによって脱保護できる。この反応では鉱酸、ルイス酸
（塩化アルミニウム、塩化ｘｙ：、四塩化チタンなど）
、スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸など）９強酸性カルボン酸（トリフルオロ酢
酸など）などを、要すればカチオン捕捉剤の存在下に作
用させる。

ｄ）その池、均等なカルボキシ保護基脱離法を用いるこ
とができる。

３）アミド化 アミン（ｎ）またはその反応性誘導体にカルボン酸（Ｉ
ｌｌ）またはその反応性誘導体を常法により作用させて
、目的とする化合物（１）またはその誘導体を製造する
。

アミン（ｎ）の反応性誘導体としては７位のアミノ基が
、シリル基（トリメチルンリル、メトキシジメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）、スフニル基（ト
リメチルスフニルな、！：”）　、フルキレン基（アル
デヒド、ア±トン、アセチルアセトン、アセト酢酸エス
テル、アセトアセトニトリル、アセトアセトアニリド、
シクロベンクンジオン、アセチルブチロラクトンなどと
結合した形のエナミンを形成する基）、アルキリデン基
（／−ハロアルキリデン、／−ハロアラルキリデン。

／−アルコキシアルキリデン、／−アルコキシア；；＋
＋、七１１ご−ｌ　ｌ−マ１１１１土：、−，１−７丁
）土Ｓ７アルキリテン、アルキリテノ、アラルキリテン
など）、酸（鉱酸、カルボン酸、スルポジｈ、ｆ　／（
どと〕ｇＡ　ｃＤ　形で）、外れ易いアノル基（アルカ
ノイルナト）、その他の基で活性化されたものと９分子
中の他の官能基を前記のように保護したものｌｃどを例
示てきる。

カルボン酸（Ｉｌｌ）は縮合剤［）Ｊ−ポノイｊｌ’（
Ｎ。

Ｎ′−ノエチルカーボジイミド、　Ｎ　、　Ｎ’−ンシ
クロへキノルノＪ−ポンイミド４ｃと）、カルボニル化
合物（カルボニルシイミタゾールなど）、インキサシリ
ニウム塩、アシルアミノ化合物（２−エトキノ−／−工
トキシカルボニル−１２−ジヒドロキノリンなど）その
他］の存在下に反応させる・反酸 応性誘導体は酸無水物、対１Ｗｉｔｃ水物、混合酸無水
物［鉱酸（りん酸、硫酸、炭酸半エステルなど）。

など）との混幌１モ水物など］　９分子内無水物（ケテ
ン、イソシアネートなど）、酸ハロゲン化物（酸 ハロゲン化水素との混へ無水物）など］　、酸ハロゲン
化物、活性エステル［エノールエステル（ビニルエステ
ル、イノプロペニルエステルなと）。

アリールエステル（フェニルエステル、ハロフェニルエ
ステル、ニトロフェニルエステル’、ｆ　（！’　）　
。

異項環エステル（ピリジルエステル、ヘンソトリアゾリ
ルエステルなど）、Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステル
、ジアシルヒドロキシルアミンとのエステル（Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド、＼＼＼×＼Ｘ＼Ｘ及シン＼＼＼
＼Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどとのエステル）、チ
オールエステル（アラルキルチオールエステル、テトラ
ゾリルチオールエステルなど）その池］　、活性アミド
［芳香族アミド（イミダゾール、トリアゾール、２−エ
トキシ−４２−ジヒドロキノリンなどとのアミド）、ジ
アシルアニリンなど］てＪ）る。酸捕捉剤は無機塩基（
アルカリ金属、アルカリ土類金属などの酸化物、水酸化
物、炭酸塩１重炭酸塩など）。

有機塩基（第三級アミン、芳香族塩基など、オキシラン
（アルキレンオキシド、アラルキレンオキシドなど）、
ピリジニウム塩（三塩化トリビリンニウムトリアジンな
ど）、吸着剤（セライトなど）、その他］などである。

グ）反応条件 前記合成方法（１）　−（３）は通常−３θ°Ｃ〜／θ
０°Ｃ９とくに−ユθ°Ｃ〜ｊθ°Ｃの温度で７０分間
〜７０時間かけて反応させることが多い。これらは溶媒
中、要すれば無水条件下に実施する。その他の常法は、
いずれも適用できる。

反応用溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、
オクタン、ヘンゼン、トルエン、キンレン、など）、ハ
ロゲン化炭化水素（、、、＞クロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロエタン。

トリクロロエタン、クロロメンゼンｆ、ｃど）、エーテ
ル（ジエチルエーテル、メチルイソブチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン４Ｃど）。

ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、ノクロヘキサ
ノなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸イソブチル、安
息香酸メチルなど）、二１・四次化水素にトロメタン、
ニトロベンゼンなど）、ニトリル（アセトニトリル、ベ
ンゾニトリルなど）。

ア、ミド（ホルムアミド、アシルアミノ、ジメチルホル
ムアミド、ツメチルアセ１〜アミド、ベキ−１Ｙメチル
ホスホロトリアミドなと）、スルホキノド（ノメチルス
ルホキントなと）、カルボン酸（キ酸。

酢酸、プロピオン酸など）、有機塩基（ジエチルアミン
、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン。

コリシン、キノリンなど）、アルコール（ヌクノール。

エタノール、プロパツール、ヘキサノール。

オクタツール、ベンジルアルコールなど）、水、その他
の系列に属する工業用溶媒またはその混合物を例示でき
る。

ｊ）後処理 目的とする生成物は反応液から未反応原料、副生成物、
溶媒などの夾雑物を抽出、蒸発、洗ｆｆ（。

濃縮、沈澱１口過、乾燥＼などの常法により除去したの
ち、吸着、溶離、蒸留、沈澱、析出、り１コマトゲラフ
イーなど、常用の後処理法を組合せて処理すれば単離す
ることができる。

乙）実施例 以下に実施例を示して本発明の詳細な説明する。

生成物の物理定数は１表にまとめて記載した。

表中、　ＩＲハ、　ｃｍ　’値ｔ、　、ＮＭＲＩＬδ（
＋＋’ｉ　ヲ、　Ｊ　ｆ＋＋Ｔ　ｉ；ｉ結合定数を１１
．！値で示す。

実施例中、量を表わす部は原料Ｉ′Ｊ−ラクタム／ＩＴ
ｉは部に対する重量の割合を１モル当ｊ３に数は原料β
−ラククム１モルに対するモル数を示す。

実施例中の後処理には１通常は反応液に、必要に応じて
水、酸、ジクロロメタンなどの溶媒を加え９分液したの
ち、有機層を水ｂシ、乾燥、減圧濃縮して得られる残留
物を、必冴ならンリカゲル・クロマトグラフィーで精製
したのち、結晶化、沈澱９口過などで採取する方法／（
どを組合わせて用いる。生成物の物理定数の測定値は別
途合成品の値と一致する。

（使用した略号）　：　Ｐｌｉ−フェニル。

実施例／（ナトリウム塩） 力Ｊｌ／　ホン！”１　ｇをθｊ％炭酸水素ナトリウム
水乙ｍｅにとかし、塩酸でｐＨ７とし、酢酸エチルで洗
い、脱塩したのち、／θゴバイアルに入れ、常法により
凍結乾燥すれば、対応するすトリウム塩の粉末を得る。

無菌条件下に製造した上記ナトリウム塩／ｇを注射用蒸
留水９ｇにとかし、ブドー球菌５Ｌａｐｈｙｌ−盟盟丑
＝感染症の患行に−Ｌに回づつ静脈注射まｔコは経口投
与すれば、この感染′１１Ｌを治療することができる。

このナトリウム塩をとり１日本化学療法学会所定の方法
に準じ最小発育阻止濃度を測定すれば。

Ｈに対してθｇ〜０θ２！；ｐｙ／ｍｌの範囲の価を示
す。

実施例２（アミド化） （１）７−アミノ−３−（／−メチル−ｊ−テトラゾリ
ル）チオメチル−３−セフェム−グーカルホン酸ジフェ
ニルメチルエステルをλ−（２−ベンジルオキシカルボ
ンアミド−グーチアゾリル）−３−ベンジルオキシカル
ボニルメチルアクリル酸１モル当量を含むジクロロメタ
２５０重量部にとかし、Ｎ、Ｎ／−ジシクロへキシルカ
ーポジイミド１モル当量を加え、室温で２時間かきまぜ
たのち。

反応液を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル中かきませ
、不溶物を’ｔＦ去する。ｌＪ−’液をカフトクロマ１
−グラフィーにより精１１−レ＋、ｆ　、　７−　Ｅ２
−（２−ベンンルオキシ力ルポニルアミノーグーチアゾ
リル）−３−ペンジルオキシノＪルポニルメチルアクリ
ルアミド］−３−（／−ノチルーｊ−テトラノ゛リル）
チオメチル−３−士フエムーＶ−カルボン酸ジフェニル
メチルエステルを得ル。収率：ソθ％。

（２）　７−アミノ−３−ピリジニウムメチル−３−セ
フェム−ｔ〜カルボン酸塩酸塩り１コリドを水／θ屯量
部とジオキサン／３；重量部の混液にとかし。

水冷下にかきまぜながら炭酸水素すトリウム２モル当ｍ
、２　（−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−グー
チアゾリル）−３−ベンジルオキシカルボニルメチルア
クリル酸／２モル当量、／−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール１２モル当量およびＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカー
ポジイミド１２モル当量をジオキサン５重量部にとかし
て加え、同温で３ｊ時間かきまぜる。反応液に／Ｎ−塩
酸５重量部を加えて濾過し、残渣をアセトン３０重量部
で洗う。戸、洗液を合し、ノリ力ゲル上クロマトグラフ
ィーにより精製、凍結乾燥すれば　７−１２−＜２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−グーチアゾリル）−３
−ベンンルオキシカルボニルメチルアクリルアミド］−
３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−グーカルボキ
ンレートを得る。収率：ｊＯざ％。

（３）前記（１）または（２）と同一の条件下、第−表
の化合物を合成できる。

実施例３（脱エステル化） （ＯＨ，Ｃ，Ｈ，０ＣＨＪ−ｐまたはＣ）ＬＰｈユニス
テル）（１）　ｐ−メトキシベンジルエステルまたはジ
フェニルメチルエステル／部をジクロロメタン０３〜３
部、トリフルオロ酢酸９３〜３部およびアニソールθ３
−ｊ部に溶かし、−／θ〜弘０°Ｃで７θ分〜３時間か
きまぜる。反応液を減圧下に濃縮して溶媒と試薬を留去
し、残留物をベンゼンで洗えば対応する遊離酸を７θ〜
９０％の収率で製造できる。。

（２）前記エステル／部をジクロロメタンｊ〜Ｙａとア
ユノール２〜ｇ部の混液にとかし、−１０〜１０°Ｃて
塩化アルミニウム、四塩化スズまたは四ＪＩ１．１　化
チタニウム３ルフ２モル当１１１を加えたのら。

７〜３時間かきまぜる。反応Ｍを希塩酸と水で洗い、乾
燥したのち濃縮すれば、対応する遊離酸をざＯ〜９３’
／、の収率で製造できる。１ｔが１．−ブトキシカルボ
ニルまたはベンジルオキシカルボニルのときは、脱保護
されて水素と置換される。

（３）７−　［，２−（２−ヘンシルオキシカルボニル
アミノ−グーチアゾリル）−３−ベンジルオキシカルボ
ニルメチルアクリルアミド°］−３−Ｃ’／−メチル−
ｊ−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−弘−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルにアニソール７２重
量部と塩化アルミニウム９モル当量を加え、０°Ｃでｔ
時間かきまぜる。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水で
中和し、不溶物を瀘去し、Ｐ液を酢酸エチルで洗う。水
層を塩酸々性とし、酢酸エチルで洗い、水層をＩ（Ｐ　
２０のカラムに吸着する。これをざ０％ツクノールで溶
出すれば、７−［２−（，２−アミノ−グーチアゾリル
）−３−カルボキンメチルアクリルアミドｊ３−（／−
メチル−５−テドノノ゛リル）チオメチル−３−セフェ
ム−グーカルホン酸を得ル。収率：６５％。

（４）７−［，２−（２−ペンシルオキシカルボニルア
ミノー弘−チアソ゛リル＞−３−ペンンルオキシカルボ
ニルメチルアクリルアミド］−３−ビリンニウムメチル
−３−セフェム−グーカルホン酸をアニソール２重量部
に懸濁し、水冷下に塩化アルミニウム２モル当量を含む
アニソール２重量部を加えて３ｔ時間かきまぜる。反応
液に７０％塩酸を加え、酢酸エチルで洗う。水層をダイ
ヤイオン１４　Ｐ　−２０のカラムに通す。吸着物を３
％アヤ１〜ン水で溶出し、凍結乾燥すれば’７、−　［
：ｚ　−Ｃ２，−アミノ−グーチアゾリル）−３−カル
ボキンメチルアクリルアミド］−３−ピリジニウムメチ
ル−３−セフェム−弘−カルボン酸を得る。収率：５Ｓ
％。

（５）前記（１）〜（４）と同様にして第二表の化合物
を合成できる。

製ノ告１列／ （１）、２−（，２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−グーチアゾリル）〜２２−ボルミル酸ノフェニルメチ
ルエステルとペンシルオキシカルボニルメチリテントリ
フェニルホスフィン７３モル当爪をジオキサンざ重量部
にとかし、７００°Ｃて乙時間かきまぜる。反応液を濃
縮し、残渣をンリノノゲルクロマトグラフイ−により精
製すればλ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
クーチアゾリル）−３−ベンジルオキシカルボニルメチ
ルアクリル酸ジフェニルメチルエステルざ７％ヲ得ル。

このうち、３’１％か３３’　１１体＋　５３　’／；
Ｈがａ　ＩＩ　Ｌ　ｉ体で。

精製を繰返せば相互に単回Ｅできる。

ＩＲ（ＣＨＣ７！ｊ）　：　３’ｌ／θ、／７３のｔｒ
ｉ−’（ａｉｌ、　ｉ　）ＩＲ（ＣＩ（Ｃ７！ｊ）：　
３弘θ０．／７３θｔ：ｍ　’　（ｓ　７口）。

この生成物をジクロロブタン１０重量部にとかし、アニ
ソール２重量部とトリフルオロ酢酸２重量部を加え、室
温で２時間かき、！、ぜる。反応液を濃縮し、残渣をエ
ーテル・ヘキサン混液で洗浄すればλ−（２−ベンジル
オキシカルポニルアミノ−グーチアゾリル）−３、−−
−＼ンレルオキー！Ｊルホニルメチルアクリル酸を得る
。収’Ｉ　：　Ｊ’　９θＯＯＮＭＲ（ＣＤＣリ−ＣＤ
、ＯＤ）：３．３／（ｄ　、Ｊニア　［１ｙ、　、　２
ＪＩ　）　。

５、／３（ｓ　、２Ｌ［，５，２６（８、，２Ｈ）、７
．０乙（８，ハ■）。

７０〜７５（Ｉｌｌ、／／Ｉ（）（ａｎｔｉ）。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３−ＣＤ３０Ｄ）　：　３．７３　（
ｔｌ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　、２Ｈ）　。

３、／３Ｃｓ　、２Ｈ）、！；、２乙（δ、、２Ｈ）、
７／θ（ｓ、／Ｈ）。

７０〜７５（ｍ、　／／Ｈ）（５ｙ１１）。

これら異性体はクロマトグツフィーてｔ１ｉ離できる。

製造例２ （１）２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ｇ
−−チアゾリル）′−２−オキソ酢酸ノフエＪ−ルメチ
ルエステルにベンジルオキシカルボニルメチリデントリ
フェニルホスフィン／、２５モル当量をノオキサン７０
重量部にとかし、７時間加熱還流する。反応液を濃縮し
、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ〜により精製すれ
ば２、−、　（２−ヘンノルオキシカルボニルアミノ−
グーチアゾリル）−３−ベンジルオキシカルボニルメチ
ルアクリル酸ノフェニルメチルエステルを１１）　ル。

＋ｔｘ　４’　？　ｓ　％。

ＮＭＲ（ＣＤＣす）：　５／ｌ　（ｓ　、　４０１）　
、　７θ０（Ｍ、／１１）。

７θ７（ｓ、／Ｈ）、７／〜７５　（ｏ＋　、　、２／
　ＩＩ　）。

この生成物は二重結合におけるｓ　ｙ　ＩＩ−ａ　ＩＩ
　Ｌ　ｉ異性体混合物である。

（２）前記生成物をジグ００１フ２フ重１１動部にとか
し。

アニソール／重量部とトリフル第１」酢酸／重量部を加
え、０°Ｃで７時間かきまぜる。反応液を濃縮し、残留
物をエーテル−ヘキサン混液とエーテルーメタノール混
液で洗うと２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
＝ｔ〜チアゾリル’）−３−ベンジルオキシカルボニル
メチルアクリル酸のアンチ異性体を得る。収率：ざ３％
。

ＩＲ（Ｎｕ　ｊｏ　ｌ　）　：　／　７３θ、／７１０
．／１，９．！；ｃｍ　ＯＮＭＲ（ＣＤ（ＪＪ＋ＣＤｊ
ＯＤ）　：、５：／７（ｓ　、２１１）　、！；、２７
Ｃｓ・、２Ｈ）、’Ｚθ７（ｓ、／Ｈ）、７２〜７Ｊ　
（ｍ　、　／　／　Ｈ）　ｐ　ｐｕｂ（３）この生成物
をテトラヒト０フフ２フ０重量部にとかし、五塩化りん
／／２モル当！ｊｋを加え、ｏ’ｃで２時間かきまぜる
。反応液にｊ％炭酸水素ナトリウム水♂０−を加え、室
温でかきまぜる。生成する結晶を枦取し、酢酸エチルと
水で洗い、水に懸濁し、塩酸々性としたのち酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃縮する。残留物
をエーテル−ヘキサン混液から結晶化させると２−＜２
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−弘−チアゾリル）
−３−ベンジルオキシカルボニルメチルアクリル酸のシ
ン異性体を得る。収率ニゲ７％。

苧、／弘グ〜／グ乙℃。

ＩＲ（Ｏｆ（ＣＪ、）　：　３１１１０　、　／７２０
Ｃｍ　’。

ＮＭＲ（ＣＤＣ／！　Ｊ＋ＣＤ　ＪＯＤ）　：　３．Ｉ
Ｉ　（８、２Ｈ）　、　、５：、二；ジ３（８。

２ｋｌ）、１−、Ａ２Ｃｓ、／Ｈ）、７／３Ｃｓ、／Ｈ
）、７３２Ｃｓ。

ｊ）１）　、７３！；Ｃｓ　、Ｊ［）ｐｐ亀（以下余白
） 手続補正書（自発） １．事件の表示 昭和５８年特許願第１８６６０１号 ２、発明の名称 アクリルアミドセファロスポリン類 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 住所　大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号〒５５３塩野
義製薬株式会社　特許部 乙補正の対象 特許請求の範囲の欄および発明の詳細な説明の欄 ７補正の内容 （１）明細書第１頁から第２頁の特許請求の範囲を別紙
の通りに訂正する。

（２）同第２頁ｊ行目の「グーカルボキン−」全削除す
る。

（３）同第コ頁乙〜７行目の「アクリルアミド」ヲ「カ
ルボキシアルケノイルアミノ」と訂正する。

（４）同第ス頁第１Ｏ行目の化学式を下記の通りに訂正
する。

（５）同第３頁第１行目に続けて次の文を挿入する。

「また、Ｒが水素原子のとき、酸付加塩もこのアミノ保
護基に含めるものとする。」 （６）同第３頁第ｚ行目右端の［である。ｊを［の低級
アルキレンが好ましい。」と訂正する。

（７）同第３頁／３行目の「カルボキン誘導体」を削除
する。

（８）同第グ頁第７行目の「置換」の後に［土ｆコは非
１１を換」を挿入する。

（９）同第５頁第７行目を削除する。

００同第乙頁末行の次に下記の文を１１ｆ１人する。

「化合物（Ｉ）に近縁の化合物は特公昭’１２−／θ胃
６号、特開昭３７−９３９と２号、ベルギー特許第ざ／
６゜グθｇ号、ベルギー特許第（５′ざと３ざ町・など
に記載されているが、これらは医薬としての効果、吸収
。

排泄などの特性が仁合物（Ｉ）には及ばない。　」Ｑｌ
）同第７頁第を行目の「がカルボキンで」ヲ、「、７位
置換基にカルボキシの」と訂正する。

ａａ同第１グ頁第１／行目の１方法など」の次に１の常
法」を挿入する。

■同第１７頁第１７行目を削除する。

ａ＜同第７７頁第７２行目のｒ（１）、Ｊと第２０行目
の「（２１Ｊの後に、それぞれ「第−表の」を挿入する
。

αｅ同第１ざ頁第１ざ行の「ＨＰ、２０Ｊの後に「（三
菱化成（株）製合成吸着剤」を挿入する。

ＯＱ同第２グ頁の第−表を「第−表（その／）」と訂正
する。

αη同第２グ頁の次に第−表（その２）を挿入する。

（以下余白） ＱＦＩ＋同第２５頁の第二人を１第二表（その／）」と
訂正する。

（＋！Ｉ）同第２５頁のθ（に第二人（その２）を挿入
する。

（以−ド余白） （イ）同Ｆ／Ｑ頁第１行目の前に「８ｙ１１はビニル１
０トンのＮＭＲシグナルが高磁場＊　ａｎ　１．ｉは低
磁場に出る幾何異性体を示す。」を挿入する。

■υ同同第２置 （以−ド余白） 耶 糟 厘 ｌ−ブロモ酢酸ベンズヒドリルエステル（１１　６．９
３ｇとアルデヒド（２１　３．　９　９をベンゼン３　
！；　ｍｌ「Ｊ３　、ピペリジン７９ｍと酢酸２すＯｔ
ｄの存在下，ｓｏ′ｃにて３時間還流する。反応液を水
，飽和炭酸水素ナトリウム水，水，０３Ｎ塩酸，水で順
次洗い。

硫酸マグネシウムで乾燥，減圧濃縮する。残渣をシリカ
ゲル・クロマト（ベンゼンで展開）すればンスートラン
ス（／：／）混合物（８＞３．７９を得る。

これをエタノール３０ｔｘｌにとかし，チオ尿素ｌ／ｌ
を加えて５０°Ｃで２時間加熱する。反応液を飽和重曹
水で洗い．溶媒を留去する。残渣をジクロロメタン２０
ｍ１にとかし，ピリジンｊ３６μとクロロぎ酸ベンジル
エステル７　ｊ　７ＩＪｌｅρ・ヤゝで加え。

ｌ５時間かきまぜる。反応液を水洗，硫酸マグネシウム
で乾燥し，溶媒留去する。残渣をシリカゲル・クロマト
（ベンゼン・酢酸エチルＣ２０：／）で展開）で精製す
ればアミノチアゾールエステル（４）のンス体グ６７１
１ｇとトランス体６θθダを得る。

（シス体）： ＩＲ（ＣＨＣ，５Ｊ）：　３１１００　、　／７２θ．
１５グθ，１ｔｉｙーｏ。

／３１！；．／２ざ０．７７６０ｃｍ　０（トランス体
） ＩＲ（ＣＨＣ＃３）　：　３’ｌθθ，／７２θ，１５
グθ，／ググθ。

１３ざ３．／２１０．／ｌ乙Ｑｃｍ−’。

これをジクロロメタン中．アニソール／部とトリフッ いニー せれ番。

ステル（５）を得る。　」 と添付書類の目録 別紙　１通 以七 （別　紙） 、２特許請求の範囲 （１）式（Ｉ）で表わされる７１ゴーＣ２−（，２，−
アミツナアゾール−グーイル）カルボキノアルケノイル
Ａ区ノ〕−３−セフェム−グーカル；」；ン酸誘導体お
よびそのアミノ基まｆこはカルボキン基に！りける誘導
体。

（式中。

Ｒは水素原子′ｉ、１こはアミノ保護基。

Ｒ′は一重結合まｆこはアルキレン基。

ｄは水素ま１こはセファロスポリン類の３位置換基。

をそれぞれ示す。） （２、特許請求の範囲（１）の化合物を・（」効成分と
する抗菌剤。

（３）特許請求の範囲（１）の化合物７ｉｐ　！ｉ受１
４１″細菌と接触させて殺菌する方法。

（４）特許請求の範囲（１）の化合物をアミド化、脱保
護ま１こは造塩によって製造する方法。

（以下余白） 手続補正書（自発） １、事件の表示 昭和５８年特許願第１８［１６０１号 ２、発明の名称 アクリルアミドセファロスポリン類 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 住所　大阪市福島区鷺洲５丁１」１２番４号〒５５３塩
野義製薬株式会社　特許部 （電話０６−４５８−５８６１） ｊ補正の対象 昭和ｊｆ年／／月／　、ｆｌｌｌ刊−丁続袖市１りの発
明の詳細な説明の欄。

６、補正の自答 昭和５ｇ年／／月／　、ｒ　Ｉ−Ｉイ・」手続袖ｔ１．
ｉ　；！！第７ｃｓの表に続き、下記二表を挿入する。

（以１；余１′１） 特許庁長官　殿 】、事件の表示 昭和５８年特許願第１８６６０１づ ２、発明の名称 アクリルアミドセファロスポリン類 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 住所　大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号〒５５３塩野
義製薬株式会社　特許部 （電話−０６−４５８−５８６１） 明細書および昭和３１年７２月ｌｊ日イ」手続補正書の
発明の詳細な説明の欄。

乙補正の内容 （１）明細書第１グ頁第１乙行目の「カルホン酸」の前
に１第二表の」を挿入する。

（２）昭和ｊ、ｆ年７２り／タ日イ」手続補正書箱３頁
の第−表（その３）の随２／に続き１次の諷２２〜ｌ＠
２乙のデータを挿入する。

（以下余白） （３）同第３頁の第二表（その３）のｈ２／に続き。

次の嵐２２〜ｆ４２５のデータを挿入する。

（以下余白） （４）明細男第１９頁と第２０頁の間に次の原木Ｓ１製
法を挿入する。

「 アミン製法／ （１）　（２） （ｉ）　グリコレート（／　）　２２．’ｌ　ｆｌをジ
クロルメタン３θθ献に懸濁し、ピリジン≠６３ｍ１と
塩化チオニル’Ａｗｌを一２θ〜−２３°Ｃで２ｑ分間
に加えｔこのち、−２θ°Ｃで７０分、０°Ｃで３θ分
間かきまぜる。反応液を氷水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶液にピリジンを乙３ｗｒｌとトリフェニ
ルホスフィン／３９を加えて室温２時間と還流下２時間
かきまぜる。反応液を水洗し、シリカケル上カラムクロ
マトグラフ（ベンゼン−酢酸エチルＬ　２　：　／））
で精製すればホスホラニリデンエステル（２）、２θ／
３９を得る。

（ｉｉ）ホスホラニリデンエステル（２）７６．６３ｇ
をジオキサンとθｍｌにとかし、９９％過塩素酸銀−水
和物５と７７の水７９ｍ１１Ｂ液と乙θ％過塩素酸水７
？乙ｍｅとを室温で加え、７時間かきまぜる。

反応液を氷水−ジクロロメタンに加え、有機層を分取、
水洗、乾燥後、７′８媒留去すれば銀メルカプチド（３
）を得る。

（ｍ）銀メルカプチド（３）をヘキサメチルホスホロト
リアミド１０θ＃ｌｌにとかし、これに／−ジフルオロ
メチルチオ−３−クロロアセトン（≠）　３．９　！；
ｙとよう化ナトリウム３．３！；９を加えて室温で２時
間かきまぜる。この反応液を水−酢酸エチルに注入し、
有機層を水洗、乾燥、溶媒留去する。残留物をシリカゲ
ル、クロマトグラフ（ベンゼン−酢酸エチル−／：／）
で精製すればケトン（３）を得る。

なお、／−ジフルオロメチルチオ−３−クロロアセトン
（り）は次のようにし°Ｃ合成できる。

ＣＨＦユ５ＣＨ２ＣＯＣ１−Ｃｆ（Ｆ２ＳＣＨ２ＣＯＣ
Ｈ，Ｃ１（４’） Ｎ−ニトロソメチル尿素２θ６ダから調製したジアゾメ
クンのエーテル２００ｍ１ｍ液にジフルオロメチルチオ
酢酸塩化物１０ｆ／のニー７　Ｊｌ／　２０　ｍｌ溶液
を水冷下に２θ分間に滴下し、同温で２θ分間、室温で
２時間かきまぜる。次いで塩化水素ガスを水冷下３０分
間導入する。反応液に氷水を加え、エーテル層を分取、
水洗、乾燥し、溶媒留去したのち減圧蒸留すればｂｐ、
３ｚ〜ｊ３°Ｃの無色液体として（グ）を得る。

（乙） （ｉｖ）ケトンＣ！；）１３とｆ’ｌをトルエン２θＯ
ｍｌにとかし、ハイドロキノン／δ：　ｏ　ＩＮｑを加
え、／１時間加熱還流する。トルエンを減圧留去し、残
留物をシリカゲル・クロマトグラフ（ベンゼン−酢酸エ
チル−２：／）で精リスればセフェムＣＡ）　’Ａ’１
２ｇを得る。ＮＩＶＩＲ（ＣＤＣ１い：　３．３１　（
ｓ　、　、２１１　）　、　３．７３（Ｓ、２ｌ−１）
。

（ｖ）セフェム＜１．）ｌＡ’１２Ｑをジクロロメタン
どθｗｔｌにとかし、氷冷下、ピリジン１３３　ｔｙｒ
ｔと五塩化りん３．　／　７９とを加え、θ”Ｃで７０
分１１−および室温で９０分間かきまぜる。これに水冷
メタノール／１０ｗ１を一１１ｔｓ〜−５５°Ｃで加え
、０℃で３θ分間かきまぜる。反応液に氷水を加え、ジ
クロロメタン層を分取する。これを水洗−乾燥、溶媒留
去する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフ（ヘンセン
−６１酸エチル−２：／）で精製すればアミン（７）２
６ざ乙ｇをイ４る。Ｎへ□ｔＲ（ＣＤＣ１、）　：　／
、７３（ｂｒ、　ｓ　、　、２Ｈ）。

アミン製法コ ／）銀メルカプチド（ＩＬ２ｇのへキサメチルホスホロ
トリアミド乙０ｔｔｔｌ懸濁液にｐ−）ルエンスルホン
酸２−フルオロエチルエステル２．９３ｆｌとよう化ナ
トリウムユθ２ｇを加え、ｌＡＳ時間室温に保つ。反応
液を氷水／θＯｍｌに注ぎ、酢酸エチルて抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後、減王（１□蓮縮する。

残留物をジクロロメタンにとかし、エーテルでうすめる
とチオエーテル（２）が析出する。望、　／ｇｇ〜／グ
９’Ｃｏ収率：ざ７ｇ％。

Ｉ　Ｒ（Ｃｌ−１ｃＩ　、　）　：　３’ｌθθ、／７
ｊ−θ、　／７２θ、／乙ｊ−θ。

７６０３ｃｍ　０ （３） 、２）チオエーテル（２）　ｌ　ｊ　Ｖ　’ｌをジクロ
ロメタン３　Ｋ　３　ｔｔｔｌにとかし、ピリジン０３
２ｍ１と五塩化りん１２０７ｆｌを加え２．３時間室温
に保つ。反応液を一グθ°Ｃに冷却し、イソブタノール
３１３ｗｔ１を加え、３時間０°Ｃに保つ。析出品を１
取すればアミン塩酸塩（３）を得る。収率：９ｌ％。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ　）：　３／’１０．２６’ｌ−！；
、２３ｇ３．１７７３゜／６θｑ、／６θθ、　／３；
／２．　／’１９２．　／４＃；θＯＩＬ　”。

（以下余白） ３）アミン塩酸塩＜３’）ｌ／ざ６ｇに酢酸エチル５０
ｍ１と炭酸水素ナトリウム／／θ７ｙの水３０ｍｔｍ液
を加え、０°Ｃでかきまぜる。有機層を炭酸水素ナトリ
ウム水と水で洗い、乾燥後、減圧＃縮すればアミン（１
１，）を得る。収率：９１．．２％。

ＩＲ（Ｃ１（Ｃｌ　、　）　：３弘００．／７７２．／
７２．６　、／１．０２゜／！；／３ｃｍ　。

アミン製法３ ／）トリフルオロアセトアルテヒ１−のエチルへミケタ
ール’ｌ　ｍｌを／乙Ｓ″Ｃに加熱しｒこ燐酸中に滴下
し１発生するトリフルオロアセトアルテヒドを一７♂°
Ｃに冷却して液化し、　ｉ！ｉｔ−酸エチル６ｍｌにと
かす。

、２）ホスホランＣｆ）／３１１をレクロロメタンー酢
酸エチル（５：／）混故乙Ｏｍｌにけんｔごくさせ。

−７０°Ｃに冷却し、上記／）の＋６ｉ［を加え、７０
分間かきまぜたのち、室温で３０分かきまぜる。

反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカケル・クロマトグラ
フィー（ベンゼン−酢酸エチノｌ／＝？：／）で精製す
ればトリフルオロプロペン（，２）をｆｌ＋る。

収率：９／％。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）：３３と０　、／７．１５’７　、
／７２２　、／乙ざ２ｃｍ　０３）トリフルオロプロペ
ン（２）　、２９２　Ｉｒ１ｆをベンゼン！；　ｍｅに
とかし、７０°Ｃでピリジン１９ｔｉｌと五塩化りんノ
θざｍｙとを那え、２時間室温でかきまぜたのち１反応
液にメタノール３　ｙｎｉを加える。７３分かきまぜた
のち、氷水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水洗、乾燥し、減圧濃縮すればアミン（３）を得る。収
率、乙ｊ％。　」以」− 手続ネ巾ｊモ」山Ｆ（自発） １、事件の表示 昭和５８年特許願第１８６６０１号 ２、発明の名称 アクリルアミドセファロスポリン類 ３゜補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　大阪府大阪市東区道修町３丁口１２番地ンオノキ
ｔイヤク 名称（１９２）塩野義製薬株式会社 ヨシトン　カズオ 代表者　吉　利　−ｊｄｌｉ ４、代理人 住所　大阪市福島区鷺洲５丁Ｌ１１２番４号〒５５３塩
野義製薬株式会社　特許部 ５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （１）　明細書第１２頁第１行目の次に下記の文を挿入
する。

前記カルボン酸（ｍ）とその誘導体は新規物質であって
、下記反応式により１）ホルミル酢酸（■）またはその
誘導体とカルホキ・ノアルキリデントリアリールホスホ
ラン（ｖ）またはその誘導体とのウイテイヒ反応によっ
て非共役エステル（ＶＩ）またはその誘導体とし、その
二重結合を転位して共役酸（Ｉｌ［）またはその誘導体
を製造する方法、（式中、Ｒ６、Ｒ′は水素またはカル
ボキシ保護基、Ｔｈは保護アミノチアゾール基） ２）オキサレート（■）またはその反応性誘導体とカル
ボキシアルキリデントリアリールポスポラン（ＩＸ）ま
たはその誘導体とのウィディヒ反応により共役酸（ＩＩ
Ｉ）またはその誘導体とする方法、３）その他の方法に
より製造することができる。

前記Ｒ　＠　、　Ｒ　７がカルボキシ保護基である場合
には、適当な公知方法を用い、酸、塩基、ルイス酸とカ
チオン捕捉剤、水素と還元触奴などを用いて部分的にま
たは全部の保護基を脱離することができる。

（２）　同第１４頁第２行目に続いて次の文を挿入する
。

立体異性体混合物のＮＭＲにおいては、その異性化に起
因してシグナルが分裂することがある。

この場合は各々の化学シフトを「、」で区切って併記し
シグナルの型記号の前に分裂数と１×」記号を付して表
現した。

（３）　同第１４頁第１４目に続き、次の記載を挿入す
る。

「 ＡＯＭ＝アセトキシメチル基、 ＢＨ＝ジフェニルメチル基、 Ｂｕ＝ブチル基、 ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル基、 Ｂｚｌ＝ベンジル基、 Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル基、Ｍｅ繁メチル基
、 ｎｄ＝測定せず、 ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル基、 ＰＮＢ．−ｐ−二トロベンジル基、 ＰＯＭ＝ピバロイルオキシメチル基、 異項環内の輪＝当該環の芳香性を示す。

（４）　同第１５頁第５行目を次の通りに訂正する。

第二表のカルボン酸を上記のように中和して製造したナ
トリウム塩または第二表のナトリウム塩をとり、日本化
学療法学会所 （５）同第１６頁第９行目の「ラム」を１オ」と訂正す
る。

（６）同第１７頁第５行目の１ウム」を１オ」と訂正す
る。

（７）　同第１９頁末行に続けて下記文を挿入する。

「 実施例　４　（エステル化） （ピバロイルオキシメチルエステル） 第−表または第二表のカルボン酸のカリウム塩をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド２〜５部にとかし、ピバリン酸
ヨードメチルエステル１〜２当量を寒剤冷却下に加える
。１５分〜２時間かきまぜたのち、反応液を酢酸エチル
でうすめ、氷水と炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥し
、濃縮する。

残留物を酢酸エチルから結晶化すれば、対応する第三表
のピバロイルオキシメチルエステルを得る。

前記カリウム塩をナトリウム塩に換えて同条件下に反応
許せても、同じ生成物を得る。

（８）　同第２１頁第１０行目の次ぎに下記記載を挿入
する。

前記と同様にして，対応する２−ホルミル酢酸エステル
とカルボキシアルキリデントリフェニルホスホラン誘導
体からウイテイヒ反応によって第四表のジエステルを製
造できる。

このようにして生成したジエステルは常法による完全ま
たは部分的加水分解により、対応する第四表のカルボン
酸を与える。

（９）　同第２４頁茶箱ら第２５頁の第−表〜第二表お
よび昭和５８年１１月１８日付手続補正書第（１７〉お
よび（１９）項ならびに昭和５８年１２月２９日付手続
補正書第（２）および■項により挿入した表を次の第−
表〜第四表と交換する。

（以下余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（１＞で表わされる７β−［グーカルボキシ−
   ２−（２−アミノチアゾール−ｔ−イル）アクリルアミ
   ド］−３−セフェムーグーカルボン酸誘導体およびその
   カルボキシ基における誘導体。 （式中。 Ｒは水素原子またはアミノ保護基。 Ｒは一重結合またはアルキレン基。 Ｒ２は水素またはセファロスポリン類の３位置換基。 をそれぞれ示す） 、（２、特許請求の範囲（１）の化合物を右動成分とす
   る抗菌剤。 （３）特許請求の範囲（１）の化合物を感受性細菌と接
   触させて殺菌する方法。 （４）特許請求の範囲（１）の化合物をアミド化、脱保
   護または造塩によって製造する方法。