CS268531B2 - Method of carboxy-alkene acid's derivatives production - Google Patents
Method of carboxy-alkene acid's derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268531B2 CS268531B2 CS87445A CS44587A CS268531B2 CS 268531 B2 CS268531 B2 CS 268531B2 CS 87445 A CS87445 A CS 87445A CS 44587 A CS44587 A CS 44587A CS 268531 B2 CS268531 B2 CS 268531B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- ester
- substituents
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 alkenyl ester Chemical class 0.000 claims description 55
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical group NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001271 cephalosporin group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- NMYMXTLRLDAYEU-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-5-phenylmethoxy-2-thiophen-2-ylpent-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C(C(=O)O)=CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NMYMXTLRLDAYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LPVVEIWSRIPWTN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1,2-oxazol-5-yl]-5-oxo-5-phenylmethoxypent-2-enoic acid Chemical compound O1N=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1C(C(O)=O)=CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LPVVEIWSRIPWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUNGRCQXMOZQMG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl formate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC=O VUNGRCQXMOZQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNLSLYKWBHYEHK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1C=O QNLSLYKWBHYEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKLLBZRKUHZZPS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1,3-thiazol-4-yl]-3-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]prop-2-enoic acid Chemical class CC(C)(C)OC(=O)COC=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(=O)OC(C)(C)C)=N1 HKLLBZRKUHZZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAGHEHQMRFEQMB-UHFFFAOYSA-N 2-ethylidenepropanedioic acid Chemical compound CC=C(C(O)=O)C(O)=O QAGHEHQMRFEQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCC(C)C NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-M 3-oxopropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CC=O OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NO1 FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHBGGQRODRURDR-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-2-phenyl-5-phenylmethoxypent-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)=CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XHBGGQRODRURDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYKNDKKKAGOXRY-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-5-phenylmethoxy-2-(1,3-thiazol-4-yl)pent-2-enoic acid Chemical compound C=1SC=NC=1C(C(=O)O)=CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DYKNDKKKAGOXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMIWQYLNOTZGX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C=[PH3] Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C=[PH3] RYMIWQYLNOTZGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- NHPYITOADAEIFY-UHFFFAOYSA-N benzhydryl formate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC=O)C1=CC=CC=C1 NHPYITOADAEIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006182 dimethyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004434 industrial solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXEJQBNEJVFMAZ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl propanethioate Chemical compound CCC(=S)OC1=CC=CC=C1 UXEJQBNEJVFMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Description
Šestičlennou monocyklickou heteroskupinu s až 2 a tony dusíku, kyslíku nebo síry/ která Je popřípadě v chráněné formě, r! znanená vodík nebo halogen, r2 značí jednoduchou vazbu nebo alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku, r3 a Rb znamenají vodík, atom alkalického kovu nebo esterotvornou skupinu, s podmínkou, že když R znamená thisalkylen, R1 Je atom halogenu, spočívá v tom, že formyloxalát obecného vzorce II kdeA six-membered monocyclic hetero group with up to 2 and tons of nitrogen, oxygen or sulfur (optionally in protected form); R 2 denotes a single bond or C 1 -C 3 alkylene, R 3 and R b denote hydrogen, an alkali metal atom or an ester-forming group, provided that when R represents thisalkylene, R 1 is a halogen atom, wherein the formyloxalate of formula (II) wherein
R a R6 mají výše uvedený význam, nebo jeho acetal podrobí wittigově reakci a získaná sloučenina se potom popřípadě převede na jinou sloučeninu spadající do rozsahu sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle navrženého řešení Jsou vhodné Jako výchozí látky pro výrobu antibakteriálně účinných kyselin 7 beta-(karboxylakenoylam ino)-3-cefem-4-karboxylových. .R @ 6 and R @ 6 are as defined above, or their acetal is subjected to a wittig reaction and the compound obtained is then optionally converted to another compound within the scope of the compounds of formula I. The compounds obtainable by the method of the invention are suitable as starting materials for antibacterially active acids beta- (carboxylakenoylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid. .
RCCOOR6 RCCOOR 6
I 1 ? 3I 1? 3
CR -R -COORJ CR - R - COOR J
R-CH-XO.T5 R-CH-XO.T 5
I нсI нс
Tento vynález se týká způsobu výroby derivátů karboxyalkenové kyseliny obecného vzorce IThe present invention relates to a process for the preparation of carboxyalkenic acid derivatives of the general formula I
RCCOOR6 RCCOOR 6
CR-R -COORJ (Ό kdeCR - R - COOR J (Ό where
R znamená fenylovou skupinu nebo pětičlennou nebo šestičlennou monocyklickou heteroskupinu obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, síry a kyslíku, popřípadě chráněnou chránící skupinou obvykle používanou v oblasti penicilinu nebo cafalosporinu, R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, r2 představuje jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, r3 a r6 znamenají atom vodíku, atom alkalického kovu, esterotvornou skupinu tvořící alkylester se 3 až 12 atomy uhlíku,. aralkylester se 7 až 15 atomy uhlíku, alkoxy formy loxy alky les ter se 3 až 8 atomy uhlíku nebo arylester se 6 až 12 atomy uhlíku, kterážto skupina je popřípadě substituována atomem halogenu a r3 popřípadě dále znamená esterotvornou skupinu tvořící alkenylester se 2 až 7 atomy uhlíku, a podmínkou, že když R znamená thiaalkylenovou skupinu, R1 značí atom halogenu· Sloučeniny vyrobítelné podle tohoto vynálezu jsou vhodné jako výchozí látky pro výrobu antibakteriálně účinných kyselin 7|3-(karboxy a lkenoylamino)-3-cefem-4-karboxylových obecného vzorce i'R represents a phenyl group or a five- or six-membered monocyclic hetero group containing one or two heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen, optionally protected by a protecting group usually used in the penicillin or cafalosporin region, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, r 2 represents a single bond or an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, r 3 and r 6 represent a hydrogen atom, an alkali metal atom, an ester-forming group forming an alkyl ester of 3 to 12 carbon atoms; (C až-C ar ) aralkyl ester, (C až-C lo lo) alkoxy, (C lo-C formy lo) alkoxy or C 6 a-Cry a (C která-Cryry) aryl group optionally substituted with halo ar 3 or C ester-C ester ester alkyl ester-forming group atoms, provided that when R is thiaalkylenovou group, R 1 represents halogen · compounds obtainable according to the invention are suitable as starting materials for the production of antibacterially active ester of 7 | 3- (carboxy and lkenoylamino) -3-cephem-4-carboxylic acid of formula I '
kde .where.
r znamená arylovou nebo heterocyklickou skupinu, r! znamená atom vodíku nebo halogenu, r2 znamená jednoduchou vazbu, alkylen, oxaalkylen nebo thiaalkylen, r3 znamená atom vodíku nebo modifikovanou karboxylovou skupinu, r4 znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu, r5 znamená atom vodíku nebo substituent v poloze 3 cefalosporinu, r6 znamená atom vodíku nebo modifikovanou karboxylovou skupinu ar is an aryl or heterocyclic group; represents hydrogen or halogen, R 2 represents a single bond, alkylene, oxaalkylene or thiaalkylen, R 3 represents hydrogen or a modified carboxyl group, R 4 is hydrogen or methoxy, R 5 represents a hydrogen atom or a substituent in the 3-position of cephalosporin, R 6 represents a hydrogen atom or a modified carboxyl group; and
X znamená atom kyslíku, síry nebo sulfinylovou skupinu·X represents an oxygen atom, a sulfur atom or a sulfinyl group ·
Nyní se vysvětlují různé významy substituentů ve sloučenině obecného vzorce i.Various meanings of the substituents in the compound of formula (i) are now explained.
R je fenyl nebo heterocyklícká skupina představovaná popřípadě substituovanou pětičlennou nebo Šestičlennou monocyklickou kruhovou skupinou obsahující 1 nebo 2 heteroatorny zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku nebo síry. Reprezentativními kruhy jsou pyrryl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazoly1, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl a podobně· Tyto skupiny jsou popřípadě chráněny chránícími skupinami dobře známými v oblasti penicilinu a cefalosporinu· Tak mezi chránícími skupinami v chráněné aminoskupině jsou výhodné popřípadě substituované aralkylové skupiny se 7 až 20 atomy uhlíku, například benzyl, benzbydril, trityl, methoxybenzyl, dimethoxybenzyl, nitrobenzyl, methylbenzyl, dimethylbenzy1, popřípadě substituované alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, například trichloremethy 1, trichlorethy1, trifluormethy1, tetrahydropyrany1, substituovaná fenylthioskupina, substituovaná alkylidenová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovaná aralkylidenová skupina se 7 až 14 atomy uhlíku, substituovaná cykloalkylldenová skupina a 5 až 8 atomy uhlíku, acylová skupina, například popřípadě substituovaná alkanoylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, například formyl, acetyl, chloracetyl, trifluoracetyl, popřípadě substituovaná nižší aIkoxykarbonylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, ve které alkylovou část tvoří methyl, ethyl, propyl, cyklopropylethy1, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, trichlorethyl, pyridylmethy1, cyklopentyl, cyklohexyl, chinolylmethy1 nebo podobně, popřípadě substituovaná araIkoxykarbonylová skupina s 8 až 15 atomy uhlíku, ve které aralkylovou částí je benzyl, difenylmethy1, nitrobenzyl nebo podobně a dále sukcinyl, ftaloyl, jakož i trialkylsilyl, alkoxydialkylsilyl, trialkylstannyl a podobně·R is a phenyl or heterocyclic group represented by an optionally substituted 5 or 6 membered monocyclic ring group containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur. Representative rings are pyrryl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl and the like. These groups are optionally protected by protecting groups well known in the penicillin and cephalosporin areas. amino is preferably optionally substituted C7-C20 aralkyl groups, for example benzyl, benzbydril, trityl, methoxybenzyl, dimethoxybenzyl, nitrobenzyl, methylbenzyl, dimethylbenzyl, optionally substituted alkyl groups of 1 to 8 carbon atoms, for example trichloromethyl, trichloroethyl, trifluoromethyl, tetrahydropyranyl, substituted phenylthio, substituted alkylidene of 1 to 8 carbon atoms, substituted aralkylidene of 7 to 14 carbon atoms, substituted cycloalkylldene and 5 to 8 carbon atoms, acyl, for example optionally substituted alkanoyl C 1 -C 8 -carbonyl, for example formyl, acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, optionally substituted lower C 2 -C 12 alkoxycarbonyl, wherein the alkyl moiety is methyl, ethyl, propyl, cyclopropylethyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl , trichloroethyl, pyridylmethyl, cyclopentyl, cyclohexyl, quinolylmethyl or the like, an optionally substituted C 8 -C 15 alkoxycarbonyl group in which the aralkyl moiety is benzyl, diphenylmethyl, nitrobenzyl or the like and further succinyl, phthaloyl, and trialkylsilyl, trialkylsilyl, trialkylsilyl, trialkylsilyl, trialkylsilyl, alike·
R se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího fenyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, popřípadě chráněný aminolsoxazoly1, thiazolyl a popřípadě chráněný aminothiazolyl· popřípadě chráněný aminothiazolyl je nejvýhodnější·Preferably R is selected from the group consisting of phenyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, optionally protected aminolsoxazoles, thiazolyl and optionally protected aminothiazolyl.
R1 jako halogen je fluor nebo chlor, zvláště chlor. S výhodou R1 představuje atom vodíku·R 1 as halogen is fluorine or chlorine, especially chlorine. Preferably R 1 represents a hydrogen atom.
Alkylenová část v R je nižší alkylenové skupina, s výhodou jde o alky lenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, zvláště methylen.The alkylene moiety in R is a lower alkylene group, preferably an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, especially methylene.
r3 nebo R6 jako modifikovaná karboxyskupina je s výhodou skupina vytvářející ester nebo atom alkalického kovu· .R 3 or R 6 as a modified carboxy group is preferably an ester-forming group or an alkali metal atom.
Skupiny chránící karboxyskupinu jsou v oblasti penicilinu a cefalosporinu známé a mohou se zavádět a odstraňovat bez škodlivého účinku na jinou Část molekuly· Reprezentantem jsou anorganické soli, například soli tvořené lithiem, sodíkem nebo draslíkem, alkylestery s 3 až 12 atomy uhlíku, například ethoxymethylester, methoxyethylester, propylester, isopropylester, ethoxyethylester, butylester, isobutylester, terc.-butylester, nebo hexylester, aralkylester se 7 až 15 atomy uhlíku, například benzylester, methylbenzylester, dimethylbenzylester, methoxybenzylester, ethoxybenzylester, nitrobenzylester, aminobenzylester, fenethylester, difenylmethylester, tritylester, ftalidylester, fenacylester, dl-terc.-butylhydřoxybenzylester, arylester se 6 až 12 atomy uhlíku, například fenylester, tolylester, diisopropylfenylester, xylylester, trichlorfenylester a indanylester·Carboxy protecting groups are known in the field of penicillin and cephalosporin and can be introduced and removed without detrimental effect on another Part of the molecule · Representative are inorganic salts, for example lithium, sodium or potassium salts, alkyl esters of 3 to 12 carbon atoms, , propyl, isopropyl, ethoxyethyl, butyl, isobutyl, tert-butyl or hexyl, aralkyl of 7 to 15 carbon atoms, e.g. phenacyl ester, dl-tert-butylhydroxybenzyl ester, aryl of 6 to 12 carbon atoms, for example, phenyl ester, tolyl ester, diisopropylphenyl ester, xylyl ester, trichlorophenyl ester and indanyl ester;
Výhodné R3 a R6 jako skupiny chránicí karboxyskupiny jsou vodík, sodík, draslík, terč.-butyl, fenyl, benzyl, halogenbenzy1, methylbenzyl nebo podobně·Preferred R 3 and R 6 as carboxy protecting groups are hydrogen, sodium, potassium, tert-butyl, phenyl, benzyl, halobenzyl, methylbenzyl or the like.
Chránicí skupina ve sloučeninách podle vynálezu a také její struktura nemají zvláštní význam, pokud skupina dobře slouží к ochraně a tak může být nahrazena široce různorodými ekvivalentními skupinami·The protecting group in the compounds of the invention, and also its structure, are of no particular importance as long as the group is well protected and can thus be replaced by widely diverse equivalent groups.
Mezi zvláště vhodné karboxyderiváty se zahrnují soli alkalických kovů a farmaceuticky přijatelné estery, výhodné kovy jsou ty, které tvoří fyziologicky přijatelné ionty· Výhodné jsou lithium, sodík a draslík. Farmakologicky přijatelné estery zahrnu jí dobře známé alkylestery, substituované v poloze 1, 3 až 12 atomy uhlíku, například alkanoyloxyalkylestery, například acetoxymethylester, асеtoxyethylestert propionyloxyethylester, pivaloyloxymethylester, pivaloyloxyester, tetrahydrofůrylester, tetrahydropyranýlester, alkoxyformyloxyalkylestery se 3 až 8 atomy uhlíku, například ethoxykarbonyloxyethylester, substituované aralkylestery se 7 až 15 atomy uhlíku, například fenacylester a/nebo ftalidylester, substituované arylestery se 6 až 12 atomy uhlíku, například fenylester, xylylester nebo indanylester a 2-alkenylestery, například allylester nebo 2-oxo-l,3-dioxolenyImethylester.Particularly suitable carboxy derivatives include alkali metal salts and pharmaceutically acceptable esters, preferred metals being those which form physiologically acceptable ions. Lithium, sodium and potassium are preferred. Pharmacologically acceptable esters it shall include the well-known alkyl esters substituted in position 1, 3 to 12 carbon atoms, for example alkanoyloxy, for example acetoxymethyl, асеtoxyethylester t propionyloxyethylester, pivaloyloxymethyl, pivaloyloxyester, tetrahydrofůrylester, tetrahydropyranyl, alkoxyformyloxyalkylestery 3 to 8 carbon atoms such as ethoxycarbonyloxyethyl, substituted (C až-C) aralkyl esters, for example phenacyl and / or phthalidyl esters, substituted C 6-C a aryl esters, for example, phenyl, xylyl or indanyl esters, and 2-alkenyl esters, for example allyl or 2-oxo-1,3-dioxolenylmethyl esters.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové, kde R je fenyl, thienyl, aminoisoxazoly1 a animothiazoly1, přičemž aminoskupina může být chráněna benzyloxykarbonylem, methylbenzyloxykarbonylem, terč.-butoxykarbony lem, methoxyethoxymethýlem, formylem, chloracetylem, benzylidem, dimethylamlnomethylidenem nebo benzylidenea, dimethylaminomethylidenem nebo podobně, R a výhodou znamená atom vodíku, R a výhodou znamená rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, zvláště methylen· o AParticularly preferred compounds of formula I are those wherein R is phenyl, thienyl, aminoisoxazolyl, and animothiazolyl, wherein the amino group may be protected by benzyloxycarbonyl, methylbenzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, methoxyethoxymethyl, formyl, chloroacetyl, benzylide, dimethylaminomethylidene or dimethylaminomethylidene R is preferably hydrogen, R is preferably branched alkylene of 1 to 3 carbon atoms, especially methylene A
Příklady vhodných R a R jsou stejné nebo rozdílné skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylovou, ethylovou, terc.-butylovou, trichlorethylovou, benzylovou, methylbenzylovou, dlfenyImethylovou, tritylovou nebo podobnou skupinu.Examples of suitable R and R are the same or different groups selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, tert-butyl, trichloroethyl, benzyl, methylbenzyl, diphenylmethyl, trityl or the like.
Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí syntetickým postupem.The compounds of the invention are prepared by a synthetic process.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou nové látky, ke kterým se dá dospět Wittigovou reakcí·The compounds of the formula I are novel substances which can be obtained by the Wittig reaction.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v tom, Že se formyloxylát obecného vzorce IIThe process for the preparation of the compounds of the formula I according to the invention is characterized in that the formyloxylate of the formula II is used
R-CH-C00R6 R-CH-C00R 6
CHO (П)/ kdeCHO (П) / where
R a r6 mají výše uvedený význam, nebo jeho acetal podrobí wittigově reakci zpracováním s alkylidenfosforanem obecného vzorce IIIR < 6 > and R < 6 > are as defined above, or the acetal thereof is subjected to a Wittig reaction by treatment with an alkylidene phosphorane of formula III
Ar3P»CH-R2-C00R3 (III)/ kde .Ar 3 P · CH-R 2 -COO R 3 (III) / where.
R2 a R3 mají výše uvedený význam aR 2 and R 3 have the abovementioned meaning and
Ar znamená arylovou skupinu, v inertním rozpouštědle za teploty 50 až 120 °C a popřípadě se z vyrobené sloučeniny obecného vzorce I odstraní esterotvorná skupina za vnizku sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 a/nebo R6 znamenají atom vodíku a ostatní substituenty mají výše uvedený význam nebo se vzniklá sloučenina obecného vzorce I halogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená atom halogenu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou alkalickou sůl·Ar is an aryl group, in an inert solvent at a temperature of 50 to 120 ° C, and optionally the ester-forming group is removed from the compound of formula I to form a compound of formula I wherein R 3 and / or R 6 are hydrogen and the other substituents or wherein the resulting compound of formula (I) is halogenated to form a compound of formula (I) wherein R 1 is a halogen atom and the other substituents are as defined above, or the obtained compound of formula (I) is converted to its alkali salt.
Zahřívání na uvedenou teplotu trvá obvykle 10 minut až 10 hodin.Heating to this temperature typically takes from 10 minutes to 10 hours.
Přikladen typických rozpouštědel pro reakcí jsou uhlovodíky, například pentan, hexan, oktan, benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, například dichlorethan, trichlorethan, dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý nebo chlorbenzen, ethery, například diethylether, methylisobutylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, ketony, například aceton, methylethylketon nebo cyklohexanon, estery, například ethylacetát, isobutylacetát nebo methylbenzoát, nitrované uhlovodíky, například nitromethan nebo nitrobenzen, nitrily, například acetonítril nebo benzonitril, amiMy, například formamid, acetamid, dinethylromamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid, sulfoxIdy, například dimethylsulfoxid, karboxylové kyseliny, například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, organická báze, například diethylamin, triethylamin, pyridin, pikolin, kolidin nebo chinolín, alkoholy, například methanol, ethanol, propanol, hexanol, oktanol nebo benzylalkohol, nebo voda a jiná průmyslová rozpouštědla a jejich směsi·Examples of typical solvents for the reaction are hydrocarbons such as pentane, hexane, octane, benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, trichloroethane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride or chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, methyl isobutyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, , for example acetone, methyl ethyl ketone or cyclohexanone, esters such as ethyl acetate, isobutyl acetate or methyl benzoate, nitrated hydrocarbons such as nitromethane or nitrobenzene, nitriles such as acetonitrile or benzonitrile; carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, organic bases such as diethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, collidine or quinoline, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, hexanol, octa nol or benzyl alcohol, or water and other industrial solvents and mixtures thereof ·
Produkty se nohou získat z reakční směsi odstraněním nečistot, například rozpouštědel, nezreagovaných výchozích materiálů nebo vedlejších produktů obvyklými metodami, například extrakcí, odpařováním, promýváním, zahušťováním, srážením, filtrací nebo sušením a ieolací produktu obvyklým zpracováním, například adsorbcí, eluováním, destilací, srážením, oddělovánín nebo chromatografií, nebo kombinací těchto postupů·The products can be recovered from the reaction mixture by removing impurities such as solvents, unreacted starting materials or by-products by conventional methods such as extraction, evaporation, washing, concentration, precipitation, filtration or drying and isolation of the product by conventional processing such as adsorption, elution, distillation, precipitation , separation or chromatography, or a combination of these processes ·
Způsob podle vynálezu ilustrují, avšak nijak neomezují připojené příklady praktického provedení.The process of the present invention is illustrated, but not limited, by the accompanying examples.
V příkladech díly znamenají díly hmotnostní a 'ekvivalent znamená molární ekvivalent výchozího materiálu· symboly cis* a trans* znamenají relativní polohu amidových a karbocylových substituentů připojených к dvojné vazbě bočního řetězce. Fyzikálně chemické konstanty produktů jsou shrnuty a IČ uvádí hodnoty v cm“1, NMR analýzy vyjadřují hodnoty / a 3 hodnoty ukazují konstanty udávané v Hz. V NMR analýzách směsí geometrických isomerů, signály štěpené na dva nebo více signálů ukazují na chemické posúny.In the examples, parts are parts by weight and the equivalent is the molar equivalent of the starting material. Cis * and trans * are the relative positions of the amide and carbocyl substituents attached to the side chain double bond. The physicochemical constants of the products are summarized and the IR gives values in cm -1 , NMR analyzes express the values and 3 values show the constants given in Hz. In NMR analyzes of mixtures of geometric isomers, signals cleaved into two or more signals point to chemical shifts.
Obvykle se reakční směs, je-li zapotřebí, po přidání rozpouštědla, například vody, kyseliny nebo dichlormethanu, promývá, suší a odpařuje a produkt se oddělí. Veškerá odpařování se provádějí za sníženého tlaku.Usually, the reaction mixture is washed, dried and evaporated after addition of a solvent, for example water, acid or dichloromethane, and the product is separated. All evaporations are carried out under reduced pressure.
V textu a reakčních schématech mají zkratky tento význam:In the text and reaction schemes, the abbreviations have the following meanings:
AOM acetoxymethylAOM acetoxymethyl
BH difenylmethy1BH diphenylmethyl
Bu butylBu butyl
Boc terc.-butyloxykarbony1Boc tert-butyloxycarbonyl
Bzl benzylBzl benzyl
Cbz benzyloxykarbony 1 kruh v heterokruhu strukturního vzorce aromatický kruh exo dvojná vazba v poloze 3,4 polohového isomerů v acylovém bočním řetězci v poloze 7Cbz benzyloxycarbones 1 ring in the hetero ring of structural formula aromatic ring exo double bond at position 3,4 of the positional isomers in the acyl side chain at position 7
Me methylMe methyl
MEM methoxyethoxymethy1 ph fenylMEM methoxyethoxymethyl phenyl
PMB p-methoxybenzylPMB p-methoxybenzyl
PNB p-nitrobenzylPNB p-nitrobenzyl
POM piva loyloxymethy1.POM of loyloxymethy1 beer.
Další významy zkratek jsou zřejmé z příkladů.Other meanings of the abbreviations are evident from the examples.
CS 268531 82CS 268531 82
Příklad 1Example 1
Způsob výroby kyseliny 2-(2-benzyloxykarbonylamlnothiazol-4-yl)-4-benzyloxykarbony 1-2-butanové (3)Process for the preparation of 2- (2-benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl) -4-benzyloxycarbonyl-2-butanoic acid (3)
C-COOCHFh^C-COOCHF2H4
IIII
CH iCH i
CH-CCCCh^FnCH-CClCH3 Fn
CbzNHCbzNH
C-COOHC-COOH
IIII
CHCH
CH2C00CH2PhCH 2 C00CH 2 Ph
1. Roztok 1,94 g formy lacetá tu (1) a 1,3 ekvivalentu benzyloxykarbonylmethylidentrifeny1fosforanu v 8 dílech dioxanu nebo toluenu se míchá 1 nebo 6 hodin za teploty 80 nebo 120 °C (obě teploty). Po ochlazení se směs odpaří a odparek se čistí chromatograficky na silikagelu za použití systému benzen-ethylacetát v poměru : 1. Dostane se propendikarboxylát (2) o hmotnosti 2,13 g. Výtěžek Činí 87 %. Tuto látku tvoří směs 39 % cís-isomeru a 61 % geometrického isomerů trans, které se mohou oddělit opakovanou chromatografií.A solution of 1.94 g of the form of lacetate (1) and 1.3 equivalents of benzyloxycarbonylmethylidentrifenylphosphorane in 8 parts of dioxane or toluene is stirred for 1 or 6 hours at 80 or 120 ° C (both temperatures). After cooling, the mixture was evaporated and the residue was purified by chromatography on silica gel using benzene-ethyl acetate (1: 1) to give 2.1 g of propenedicarboxylate (2). Yield 87%. This is a mixture of 39% cis-isomer and 61% geometric trans isomers, which can be separated by repeated chromatography.
IČ (CHC13) V : 3410, 1730 си1 (trans),IR (CHCl 3 ) V: 3410, 1730 cm -1 (trans),
IČ (CHC13) V : 3400, 1730 си-1 (cis).IR (CHC1 3): 3400, 1730 си -1 (cis).
2. к roztoku 1,16 g produktu (2) v 10 dílech dichlormethanu se přidají 2 díly anisolu a 2 díly kyseliny trifluoroctové. Po dvouhodinovém míchání se reakční směs odpaří a odparek se promyje směsí etheru a hexanu к odstranění matečných louhů. Ve výtěžku 89 % se dostane 0,76 g monobenzylester dikarboxylové kyseliny (3). Takto získaná směs geometrických isomerů cis a trans v poměru 1:3 se může dělit chromatograficky na silikagelu za použití systému benzen-ethylát v poměru 1 · 1.2. 2 parts of anisole and 2 parts of trifluoroacetic acid are added to a solution of 1.16 g of product (2) in 10 parts of dichloromethane. After stirring for 2 hours, the reaction mixture was evaporated and the residue was washed with ether-hexane to remove the mother liquors. 0.76 g of dicarboxylic acid monobenzyl ester (3) is obtained in 89% yield. The thus obtained 1: 3 mixture of geometric cis and trans isomers can be separated by chromatography on silica gel using a 1: 1 benzene-ethylate system.
NMR (CDC13-COOD)7 : 3,51 (d, 3 « 7 Hz, 2 H), 5,13 (s, 2H),NMR (CDCl 3 -COOD) δ: 3.51 (d, 3-7 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H),
5,26 (β, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,0 - 7,5 (m, 11H) (trans)5.26 (β, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.0-7.5 (m, 11H) (trans)
NMR (CDCl3-CD300): 3,73 (d, 3 ° 7 Hz, 2H), 5,13 (β, 2H),NMR (CDCl 3 -CD 300 ): 3.73 (d, 37 Hz, 2H), 5.13 (β, 2H),
7,10 (a, 1H), 7,0 - 7,5 (m, 11H) (cis).7.10 (a, 1H); 7.0-7.5 (m, 11H) (cis).
Podobným způsobem, jako je popsán v tomto přikladu se vyrobí diestery kyseliny butenové uvedené v tabulce 1 z odpovídajícího formylacetátu za použití stejných poměrůIn a similar manner as described in this example, the butenic acid diesters listed in Table 1 were prepared from the corresponding formyl acetate using the same ratios.
CS 268531 82CS 268531 82
reakčních složek a rozpouštědel, při stejné teplotě a za stejnou reakční dobu. Je-li zapotřebí, získaný ester se zcela nebo částečně doesterifikuje za použití obvyklého reskčního prostředku, například hydroxidu sodného pro alkylestery a Lewisovy kyseliny, jako například halogenidu hlinitého, titaničitého nebo cíničitého, pro terč.-alkylestery Tak se získají volné kyseliny.reactants and solvents at the same temperature and time. If desired, the ester obtained is wholly or partially non-esterified using a conventional resolving agent, for example sodium hydroxide for alkyl esters and Lewis acids such as aluminum, titanium or tin (II) halide, for tert-alkyl esters.
Tabulka 1 .Table 1.
Kyseliny a boční· řetězce· a jejich deriváty obecného vzorceAcids and side chains and derivatives thereof of the general formula
CS 268531 82CS 268531 82
Tabulka 1 - pokračováníTable 1 - continued
CS 268531 82CS 268531 82
Tabulka 1 - pokračovániTable 1 - continued
IAND
CS 268531 0202
Příklad 2 .Example 2.
Způsob výroby kyseliny 2-(5-benzyloxy karbony lani no-1,2,4-thladiazol-3-y l)-4* -benzyloxykarbony1-2-butenové (7)Process for the preparation of 2- (5-benzyloxycarbonylamino-1,2,4-thladiazol-3-yl) -4'-benzyloxycarbonyl-2-butenoic acid (7)
( 1 ) (2)(1)
CC0C‘CHPho CC0C'CHPh o
II ' сновII 'снов
C-COOHC-COOH
ЙЙ
CHCH2COOCH2PhCHCH 2 COOCH 2 Ph
1. 6 g aminu (1) se amiduje 1,2 ekvivalentu benzylchloroforminátu se 120 ml dichlormethanu obsahujícího 2,5 ekvivalentů pyridinu za teploty O °C po dobu 2 hodiny. Získá se 11,2 g karbamátu (2) o teplotě tání 157 až 158 °C. Výtěžek činí 94,6 %.1. 6 g of amine (1) are amidated with 1.2 equivalents of benzyl chloroformate with 120 ml of dichloromethane containing 2.5 equivalents of pyridine at 0 ° C for 2 hours. 11.2 g of carbamate (2), m.p. 157 DEG-158 DEG C., are obtained. The yield was 94.6%.
2. К roztoku 25,2 ml diisobutylaminu ve 125 ml tetrahydrofuranu ochlazené· na teplotu -30 až -50 °C se přidá 112,3 «1 1,6N- hexanového roztoku n-buty11 ithía během 21 minu ty. poté se míchá 1 hodinu 20 minut za teploty o °C a poté se smíchá s 11,2 g roztoku karbamátu (2) ve 150 ml tetrahydrofuranu za teploty -68 až *64 °C během hodiny a 20 minut. Potom se míchá za stejné teploty další 3 hodiny. Reakce se prudce přeruší přidáním 200 g suchého ledu a postupně ohřeje až na teplotu -5 °C.2. To a solution of 25.2 mL of diisobutylamine in 125 mL of tetrahydrofuran cooled to -30 to -50 ° C was added 112.3 L of a 1.6 N-hexane solution of n-butyl lithium over 21 minutes. then stirred for 1 hour 20 minutes at 0 ° C and then mixed with 11.2 g of a solution of carbamate (2) in 150 ml of tetrahydrofuran at -68 to 64 ° C for one hour and 20 minutes. It is then stirred at the same temperature for a further 3 hours. The reaction was quenched by the addition of 200 g dry ice and gradually warmed to -5 ° C.
Reakční směs se zředí 150 ml vody, promyje ethylacetátem, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a extrahuje dichlormethanem. Extraktový roztok se promyje vodou, suší, odpaří a zředí etherem. Dostane se 6,33 g derivátu kyseliny octové (3) o teplotě tání 172 až 173 °C.The reaction mixture was diluted with 150 mL of water, washed with ethyl acetate, acidified to pH 2 with 2N hydrochloric acid, and extracted with dichloromethane. The extract solution was washed with water, dried, evaporated and diluted with ether. 6.33 g of the acetic acid derivative (3), m.p. 172 DEG-173 DEG C., are obtained.
GS 268531 B2 * 3. К roztoku 7 g derivátu kyseliny octové (3) ve 200 nl methanolu se přidává za teploty místnosti difenyldiazomethan, dokud se dá zjistit derivát kyseliny octové· (3) Směs se odpaří, aby se získal ester (4) o teplotě tání 144 až 146 °C·GS 268531 B2 * 3. To a solution of 7 g of the acetic acid derivative (3) in 200 µl of methanol, add diphenyldiazomethane at room temperature until the acetic acid derivative can be detected. (3) Evaporate the mixture to obtain the ester (4) o mp 144-146 ° C ·
4· К roztoku 4,1 g esteru (4) a 3,03 g difenyImethylformiátu ve 41 ml tetrahydrofuranu ochlazeném na teplotu O °C se přidá 1,1 g 60% hydridu sodného· Poté se provádí míchání po dobu 2 hodin 20 minut za teploty 60 °C, směs se zředí vodou, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem· Extrakt se promyje vodou, suší odpaří· Získá se 2,76 g aldehydu (5) ve výtěžku 63,5 %·To a solution of 4.1 g of ester (4) and 3.03 g of diphenylmethyl formate in 41 ml of tetrahydrofuran cooled to 0 ° C, add 1.1 g of 60% sodium hydride. Then stir for 2 hours 20 minutes at room temperature. 60 ° C, diluted with water, acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate · The extract was washed with water, dried and evaporated to give 2.76 g of aldehyde (5) in 63.5% yield ·
IČ (CHC13) : 3140, 1720, 1610, 1540, 1280, 1080 cm1,IR (CHC1 3): 3140, 1720, 1610, 1540, 1280, 1080 cm 1,
5· Roztok 781 mg aldehydu (5) a 985 mg benzyloxykarbonylmethylidenfos fórenu v 17 ml dioxanu se vaří pod zpětným chladičem 3 hodiny· Směs se odpaří a získá se 631 mg akrylátu (6)· Výtěžek činí 63,5 %* produkt je tvořen směsí cis- a transisomeru v poměru 4:6.5 · A solution of 781 mg of aldehyde (5) and 985 mg of benzyloxycarbonylmethylidenephosphorous in 17 ml of dioxane is refluxed for 3 hours · The mixture is evaporated to give 631 mg of acrylate (6) · Yield 63.5% * Product consists of a mixture cis- and transisomer in 4: 6 ratio.
IČ (СНС13)^ : 3150, 1730, 1545, 1280 cra-1.IR (CDCl 3 ): 3150, 1730, 1545, 1280 cra -1 .
6· К roztoku 309 mg akrylátu (6) ve 4,5 ml dichlormethanu se přidá 0,3 ml anisolu a 0,6 ml kyseliny trifluoroctové· Po jednóhodlnovém míchání za teploty místnosti se směs zředí hexanem, aby se dostal poloester (7) o hmotnosti 171 mg· Výtěžek činí 75,7 %· Produkt tvoří směs isomeru cis a trans v poměru 1 : 6,45.6 0.3 ml of anisole and 0.6 ml of trifluoroacetic acid are added to a solution of 309 mg of acrylate (6) in 4.5 ml of dichloromethane. 171 mg · Yield 75.7% · The product is a 1: 6.45 mixture of cis and trans isomers.
IČ (CHC13)M : 1730, 1621, 1540, 1280 cm1.IR (CHC1 3) M: 1730, 1621, 1540, 1280 cm 1st
Příklad 3Example 3
Způsob výroby kyselin 2-(-2-terc.-butoxykarbonylaminothiazol-4-yl)-3-terc.-butoxykarbonylmethoxy-2-propenové (7)Process for the preparation of 2 - (- 2-tert-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl) -3-tert-butoxycarbonylmethoxy-2-propenoic acids (7)
( 1 ) ch2cooh(2) ch 2 cooh
BdcNHBdcNH
BocNHBocNH
C-CCOTCEC-CCOTCE
IIII
CHOHCHOH
trans ( 4 )trans (4)
Во c WHВо c WH
( 5 ) гн-хауск í(4) гн-хауск í
CHSPhCHSPh
IAND
OOH2COOBu-tOOH 2 COOBu-t
•C-CCOT3EC-CCOT3E
IIII
CHOCH2COOBu-t cis/transCHOCH 2 COOBu-t cis / trans
ciscis
C-COOH íC-COOH 1
CHCH
OCH.COOBu-tOCH.COOBu-t
1. К suspenzi 11 g kyseliny octové (1) ve 120 ml dichlormethanu se přidá 90 ml triethylaminu. Směs se ochladí na teplotu -78 °C, smíchá s 4,87 ml 2,2,2-trichlorethy1/chlorformiátu/ s 43 mg N,N-dimethylaminopyridinu, míchá 10 minut za teploty O °C a 2 hodiny za teploty místnosti, zředí ethylacetátem, promyje vodou, suší a odpaří· Odparek se čistí na 10% vodném silikagelu chromatografický za eluování směsí benzenu a ethylaceátu v poměru 9:1. Ve výtěžku 66 % se získá 9,10 g trichlorethylesteru (2).1. To a suspension of 11 g of acetic acid (1) in 120 ml of dichloromethane is added 90 ml of triethylamine. The mixture is cooled to -78 ° C, treated with 4.87 ml of 2,2,2-trichloroethyl (chloroformate) with 43 mg of N, N-dimethylaminopyridine, stirred at 0 ° C for 10 minutes and at room temperature for 2 hours, Dilute with ethyl acetate, wash with water, dry and evaporate. The residue is purified on 10% aqueous silica gel by chromatography eluting with 9: 1 benzene: ethyl acetate. 9.10 g of trichloroethyl ester (2) are obtained in a yield of 66%.
IČ (CHC13)Y: 3400, 1760, 1720, 1150 cm'1.IR (CHC1 3), Y: 3400, 1760, 1720, 1150 cm-first
2. К suspenzi 2,88 g hydridu sodného v 80 ml tetrahydrofuranu se přikape roztok 9,10 g trichlorethylesteru (2) a 6,21 g 2,2,2-trichlorethyl-formiátu ve 34 ml tetrahydrofuranu· Po dvouhodinovém míchání za teploty místnosti se směs žředí ethylácetátem, okyselí 5,3 ml kyseliny octové, promyje vodou, suší a odpaří. Odparek se krystaluje z petroletheru a dostane se 4,49 g formylesteru (3). Výtěžek produktu je 46 %♦2. A solution of 9.10 g of trichloroethyl ester (2) and 6.21 g of 2,2,2-trichloroethyl formate in 34 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to a suspension of 2.88 g of sodium hydride in 80 ml of tetrahydrofuran. The mixture is diluted with ethyl acetate, acidified with 5.3 ml of acetic acid, washed with water, dried and evaporated. The residue was crystallized from petroleum ether to give 4.49 g of the formyl ester (3). Yield: 46%
IČ (СНС13)У : 3420, 1735, 1620 си”1.IR (СНС1 3 ) У: 3420, 1735, 1620 си ” 1 .
3. к ledem chlazenému roztoku 4,49 g formylesteru (3) ve 40 ml Ν,Ν-dimethy1formamidu se přidá 426 mg 60% hydridu sodného. Směs se míchá dokud neustane vývoj plynu a poté se smíchá s 3,15 g terč.-butylbromacetátu, udržuje za teploty místnosti přes noc, zředí ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, sudí, odpaří a Čistí chromatograficky na silikagelu při eluování směsi benzenu a ethylacetátu v poměru 19 : 1 až 2 : 1.3. 426 mg of 60% sodium hydride are added to an ice-cooled solution of 4.49 g of the formyl ester (3) in 40 ml of Ν, Ν-dimethylformamide. The mixture was stirred until gas evolution ceased and then mixed with 3.15 g of tert-butyl bromoacetate, kept at room temperature overnight, diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution, evaporated, evaporated and purified by silica gel chromatography eluting with a mixture of benzene and ethyl acetate in a ratio of 19: 1 to 2: 1.
Ve výtěžku 53 % se dostane 3,03 g diesteru (4).3.03 g of diester (4) are obtained in 53% yield.
IČ (CHC13) V : 3400, 1723, 1630, 1150, 1120 C·“1.IR (CHC1 3): 3400, 1723, 1630, 1150, 1120 · C '1.
4. К roztoku 3,03 g diesteru (4) ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,70 ml benzenthiolu a 0,79 ml triethylaminu. Směs se míchá za teploty místnosti 3,5 hodiny, odpaří a čistí na silikagelu chromatografií za použití elučního systému benzen-ethylacetát v poměru 9 : 1 až 8 : 2. Ve výtěžku 92 % se získá 3,36 g fenyltrhlpropionétu (5).4. To a solution of 3.03 g of diester (4) in 30 ml of tetrahydrofuran is added 0.70 ml of benzenethiol and 0.79 ml of triethylamine. The mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours, evaporated and purified on silica gel using 9: 1 to 8: 2 benzene-ethyl acetate as eluent. 3.92 g of phenyltrhlpropionate (5) were obtained in 92% yield.
Získaný produkt je směsí dvou geometrických isomerů v poměru 7 : 3.The product obtained is a 7: 3 mixture of two geometric isomers.
IČ (CHC13) v s 3400, 1750, 1725, 1150, 1120 cm“1.IR (CHCl 3 ) vs 3400, 1750, 1725, 1150, 1120 cm -1 .
5. К roztoku 3,15 g fenylthíopropionátu (5) ve 35 ml dichlormethanu ochlazenému na teplotu -40 °C se přidá 1,07 g 80% kyseliny m-chlorperoxybenzoové. Směs se míchá za teploty -40 °C 10 minut a za teploty místnosti opět 10 minut, zředí se ethylacetátem míchá s 2% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a míchá za teploty místnosti minut. Organická vrstva se odebere, promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší, odpaří a rozpustí ve 150 ml benzenu a refluxuje 15 minut, potom se směs promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší, odpaří a čistí na silikagelu chromatograficky při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 až 1 : 1. Ve výtěžku 45 % se získá diester (6) o hmotnosti 1,13 g.5. To a solution of 3.15 g of phenylthiopropionate (5) in 35 ml of dichloromethane cooled to -40 ° C was added 1.07 g of 80% m-chloroperoxybenzoic acid. The mixture was stirred at -40 ° C for 10 minutes and at room temperature again for 10 minutes, diluted with ethyl acetate with 2% aqueous sodium bisulfite solution and stirred at room temperature for minutes. The organic layer is collected, washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried, evaporated and dissolved in 150 ml of benzene and refluxed for 15 minutes, then the mixture is washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, It is dried, evaporated and purified on silica gel, eluting with a 9: 1 to 1: 1 mixture of benzene and ethyl acetate. Yield: 1.13 g (45%).
IČ (CHC13) V : 3420, 1730, 1620, 1540, 1153, 1140 cm“1.IR (CHCl 3 ) ν: 3420, 1730, 1620, 1540, 1153, 1140 cm -1 .
6. К roztoku 0,80 g diesteru (6) v 8 ml kyseliny octové se přidá 2,0 g zinkového prachu. Po jednohodlnovém míchání za teploty místnosti se reakční směs zředí dichlormethanem, smíchá s 2N kyselinou chlorovodíkovou, míchá 10 minut za teploty místnosti, filtruje k odstranění pevného podílu a organická vrstva se odebere. Tato vrstva se promyje vodou, suší a odpaří. Získá se tak 605 mg cis-iso-meru monoesteru (7). Výtěžek Je 100 %.6. To a solution of 0.80 g of diester (6) in 8 ml of acetic acid add 2.0 g of zinc dust. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was diluted with dichloromethane, treated with 2N hydrochloric acid, stirred at room temperature for 10 minutes, filtered to remove solids and the organic layer was collected. This layer was washed with water, dried and evaporated. There was thus obtained 605 mg of the cis-isomer of the monoester (7). Yield 100%.
IČ (CHC13) *9 : 3400, 3550 - 2500, 1725, 1620, 1150 cm“1.IR (CHC1 3) * 9: 3400, 3550-2500, 1725, 1620, 1150 cm '1.
trans-lsomer se získá z matečných louhu. Ve 30% výtěžku se dostane 750 mg E-isomeru monoesteru (7).the trans-isomer is obtained from the mother liquor. 750 mg of the E-isomer of the monoester (7) is obtained in 30% yield.
IČ (KBr) 0 : 3420, 1742, 1710, 1610, 1130 cm“1.IR (KBr) 0: 3420, 1742, 1710, 1610, 1130 cm -1 .
CS 268531 B1 příklad 4CS 268531 B1 Example 4
Způsob výroby kyseliny 2-(2-benzyloxykarbonylaminothiazol-4-yl)-4-bcnzyloxykarbony lpěn tanové (3)Process for the preparation of 2- (2-benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl) -4-benzyloxycarbonylpentanoic acid (3)
( 2 )(2)
CbzNH . · · CC0CH2Ph ( 3 )CbzNH. CC0CH 2 Ph (3)
1· Roztok 1,45 g hydroxymethylénu (1) a 2,5 g benzyloxykarbonylethylidentrlfenylfosforanu ve 20 ml toluenu se míchá za teploty 80 °C po dobu 19 hodin a za teploty no °C po dobu 4 hodin a potom se odpaří· odparek se čistí chromátograficky na silikagelu za použití systému benzen ethylacetát v poměru 2 : 1· ve výtěžku 43 % se získá 0,808 g diesteru (2), který obsahuje sloučeniny A 2(3) a A 3(4) v pOmgru j : 1 · A solution of 1.45 g of hydroxymethylene (1) and 2.5 g of benzyloxycarbonylethylidentrilephenylphosphorane in 20 ml of toluene is stirred at 80 ° C for 19 hours and at no ° C for 4 hours and then evaporated. chromatography on silica gel with benzene ethyl acetate 2: 1 · in 43% yield was obtained 0.808 g of diester (2), which contains compound 2 (3) and a 3 (4) VP Om ru g j:
NMR (С0С13) (Г : 1,15 (d, 3-7 Hz, 1,5H), 1,71 (s, 1,5H),NMR (CDCl 3 ) (δ: 1.15 (d, 3-7 Hz, 1.5H), 1.71 (s, 1.5H),
4,90 (d, 3=9 Hz, 0,5 H) ppm·4.90 (d, 3 = 9 Hz, 0.5 H) ppm ·
2· К roztoku diester (2) ve 20 ml dichlormethanu se přidá 3 ml anisolu a 3 ml kyseliny trifluoroctové. po tříhodinovém míchání za teploty místnosti se směs odpaří a trituruje směsí hexanu a etheru, čímž se ve výtěžku 85 % získá 508 mg monoesteru (3), který obsahuje sloučeniny A a A 3(4) v poměru i · i.To a solution of diester (2) in 20 ml of dichloromethane is added 3 ml of anisole and 3 ml of trifluoroacetic acid. After three hours stirring at room temperature the mixture was evaporated and triturated with hexane and ether to give in 85% yield 508 mg of monoester (3), which comprises Compound A and 3 (4) in the ratio i · i.
IČ (CHC13) : 3400, 1725 cm1.IR (CHC1 3): 3400, 1725 cm 1st
Příklad 5Example 5
Způsob výroby kyseliny 2-( thiazol-4-y1)-4-benzyloxykarbony1-2-butenové (3)Process for the preparation of 2- (thiazol-4-yl) -4-benzyloxycarbonyl-2-butenoic acid (3)
N------1-- C-COOCH Pho |l 0 ч s 7 CHCH ( 1 )N ------ 1-- C-COOCH Ph o | 10 ч s 7 CHCH (1)
N-------C-COOCHPh э N ------- C-COOCHPh э
QT i _LQT i _L
CH2COOOH2?h tyCH 2 COOOH 2 ? H
1. К roztoku 11,5 g formylesteru (1) ve 220 ml benzenu se přidá 19,5 g benzyloxykarbony lmethy1idenfosforanu. Vše se refluxuje za teploty 85 °C po dobu 7 hodin, směs se odpaří na polovinu aŽ třetinu objemu a čistí chromatografický na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 30 : 1. Ve výtěžku 97 % se získá diester (2) o hmotnosti 15,5 g, který je směsí geometrických isomerů cis a trans v poměru 1:1.1. To a solution of 11.5 g of the formyl ester (1) in 220 ml of benzene is added 19.5 g of benzyloxycarbonylmethylidenephosphorane. The mixture is refluxed at 85 ° C for 7 hours, evaporated to half to one third the volume, and purified by chromatography on silica gel, eluting with benzene / ethyl acetate (30: 1). Yield 97%. 15.5 g, which is a 1: 1 mixture of geometric cis and trans isomers.
IČ (CHC13) 9 : 1720 c·*1·IR (CHC1 3) 9: 1 720 * 1 · c ·
2. К roztoku 15,0 g diesteru (2) ve 150 ml dichlormethanu se přidá 32 ml kyseliny trifluoroctové ze teploty 0 °C. Vše se míchá za teploty místnosti 1,5 hodiny a směs se odpaří. Odparek se míchá v hexanu, zředí ethylacetátem a extrahuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Extrakt se okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 až 4 a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší, odpaří a trituruje směsí etheru a hexanu v poměru 1 : 1. Ve výtěžku 55 % se získá monoester (3). Tento produkt tvoří směs geometrických isomerů cis a trans v poměru 1 : 1.2. To a solution of 15.0 g of diester (2) in 150 ml of dichloromethane was added 32 ml of trifluoroacetic acid from 0 ° C. Stir at room temperature for 1.5 h and evaporate. The residue was stirred in hexane, diluted with ethyl acetate and extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate. The extract was acidified to pH 3-4 with 10% hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was dried, evaporated and triturated with 1: 1 ether: hexane to give the monoester (3) in 55% yield. This product is a 1: 1 mixture of geometric cis and trans isomers.
NMR (CDC13-CD3OD) £ : 3,53, 3,76 (d, 3»8 Hz, 2H), 5,13, 5,15 (2 x β, 2H), 7,23, 7,38 (2xt, 3-8 Hz, 1H), 7,35 (β, 5H), 5,57, 7,61 (d, 3«2 Hz, 1H) pp·.NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δ: 3.53, 3.76 (d, 3-8 Hz, 2H), 5.13, 5.15 (2 x β, 2H), 7.23, 7, 38 (2 x, 3-8 Hz, 1 H), 7.35 (β, 5 H), 5.57, 7.61 (d, 3 → 2 Hz, 1 H) pp ·.
Příklad 6Example 6
Způsob výroby kyseliny 2-(3-terc.-butoxykarbonylamino-5-isoxazolyl)-4-benzyloxykarbony 1-2-butenové (7)Process for the preparation of 2- (3-tert-butoxycarbonylamino-5-isoxazolyl) -4-benzyloxycarbonyl-2-butenoic acid (7)
λΉ303λΉ303
----->----->
HOCHBOY
oO
IIII
NHBONHBO
TwoOOCTwoOOC
_____________NH3C 2 PhCH,OOCCH,CH У ,7_____________NH 3 C 2 PhCH, OOCCH, CH У, 7
--------> 2 --------> 2
НО ОСС ( 7 )НО ОСС (6)
1· Roztok 56 g 3-amlno-5-иеthy1isoxazolu (1) v diterc.-butylpyrokarbonátu se míchá za teploty 105 aŽ 110 °C po dobu 17 hodin. Směs sc odpaří etherem a vodou. Organická vrstva se oddělí, promyje postupně vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suáí a odpaří. Odparek se promyje petroletherem a dostane se 75 g terč.-butylkarbonylaminu (2) o teplotě tání 108 až 109 °C·A solution of 56 g of 3-amino-5-methylisoxazole (1) in di-tert-butylpyrocarbonate is stirred at 105-110 ° C for 17 hours. The mixture was evaporated with ether and water. The organic layer was separated, washed sequentially with water, dilute hydrochloric acid, water and saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue is washed with petroleum ether to give 75 g of tert-butylcarbonylamine (2), m.p. 108-109 ° C.
2. К roztoku 23,4 ml diisopropylaminu v 90 ml tetrahydrofuranu ochlazeném na teplotu -20 °C a udržovanému pod dusíkovou atmosférou se přidá 125 ml 1,6 N hexanového roztoku n-buthy11 ithia. Po patnáctiminutovém míchání se směs ochladí na teplotu -78 °C a během 2 minut smíchá s 8,3 g roztoku terč.-butoxykarbonylam inu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Věe se míchá 1 hodinu a poté přidá 20 g suchého ledu a roztok se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě, promyje etherem, okyselí kyselinou chlorovodíkovou za chlazení ledem a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, suáí a odpaří. Odparek se promyje etherem a dostane se 4,35 g derivátu kyseliny octové (3) o teplotě tání 173 až 174 °C (za rozkladu).2. To a solution of 23.4 mL of diisopropylamine in 90 mL of tetrahydrofuran cooled to -20 ° C and maintained under nitrogen atmosphere was added 125 mL of a 1.6 N hexane solution of n-butyl lithium. After stirring for 15 minutes, the mixture was cooled to -78 ° C and treated with 8.3 g of a solution of tert-butoxycarbonylamino in 40 ml of tetrahydrofuran over 2 minutes. After stirring for 1 hour, 20 g dry ice was added and the solution was evaporated. The residue was dissolved in water, washed with ether, acidified with hydrochloric acid under ice-cooling, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and evaporated. The residue was washed with ether to give 4.35 g of the acetic acid derivative (3), m.p. 173-174 ° C (dec.).
3. К roztoku derivátu kyseliny octové (3) ve 200 ml dichlormethanu se přidá 8,63 ml triethylaminu za teploty O °C. Roztok se ochladí na teplotu -78 °C a smíchá s 13,1 g trichlorethy1/chloroformiátu/ a 0,76 g 4-dimethy laminopyridinu a míchá . 15 minut. Směs se ohřeje na teplotu místnosti, ponechá přes noc, odpaří, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, odpaří a Čistí chromátografií na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 3 : 1. Získá se 19 g trichlorethylesteru (4) o teplotě tání 146 aŽ 147 °C.3. To a solution of the acetic acid derivative (3) in 200 ml of dichloromethane add 8.63 ml of triethylamine at 0 ° C. The solution is cooled to -78 ° C and mixed with 13.1 g of trichloroethyl (chloroformate) and 0.76 g of 4-dimethylaminopyridine and stirred. Fifteen minutes. The mixture was warmed to room temperature, left overnight, evaporated, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with dilute hydrochloric acid, aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution, evaporated and purified by silica gel chromatography eluting with benzene / ethyl acetate (3: 1) to give 19 g of trichloroethyl ester (4), m.p. to 147 ° C.
4. К suspenzi 6,72 g 60% hydridu sodného ve 220 ml tetrahydrofuranu se za teploty -30 až -10 °C přidá roztok trichlorethy lesteru (4) a 14,4 ml trichlorethy1/formiátu/ ve 100 ml tetrahydrofuranu během 40 minut. V$e se 1,5 hodiny míchá a směs se vylije na ledově chladnou kyselinu chlorovodíkovou a extrahuje ethýlacetátem· Extrakt se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší, odpaří, promyje petroletherem a dostane se 17,45 g hydroxymethy1Idenové sloučeniny (5) o teplotě tání vyěěí než 210 °C·4. To a suspension of 6.72 g of 60% sodium hydride in 220 ml of tetrahydrofuran at -30 to -10 ° C, add a solution of trichloroethyl ester (4) and 14.4 ml of trichloroethyl formate in 100 ml of tetrahydrofuran over 40 minutes. After stirring for 1.5 hours the mixture was poured onto ice-cold hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, saturated sodium chloride solution, dried, evaporated, washed with petroleum ether to give 17.45 g of hydroxymethylidene compound (5). Melting points greater than 210 ° C
5· Roztok 8,06 g hydroxymeth 11 idenové sloučeniny (5) a 11,1 g benzyloxykarbonylmethy1identrifenylfosforánu ve 350 ml dioxanu ae míchá za teploty 55 °C po dobu 9 hodin· Směs se odpaří, rozpustí ve vodě a ethylacetátu, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší, odpaří a čistí chromátografleky na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 1 : O až 15 : 1· Získá se 6,35 g diesteru (6)·5 · A solution of 8.06 g of hydroxymethyllidene compound (5) and 11.1 g of benzyloxycarbonylmethylidentiphenylphosphorane in 350 ml of dioxane and stirred at 55 ° C for 9 hours. , aqueous sodium bicarbonate solution, water and saturated sodium chloride solution, dried, evaporated and purified by chromatography on silica gel eluting with 1: 0 to 15: 1 benzene / ethyl acetate · 6.35 g of diester (6) were obtained.
IČ (CHC13) : 3410, 2950, 1735, 1607, 1585 c·’1.IR (CHC1 3): 3410, 2950, 1735, 1607, 1585 · c 'first
6· К roztoku 1,85 g diesteru (6) ve 20 ml dichlormethanu se přidá 5 g zinkového prachu a 20 ml kyseliny octové za teploty o °C· Po Čtyřicetiminutovém míchání se směs vylije do dichlormethanu a zředěné kyseliny chlorovodíkové, filtruje k odstranění pevného podílu a extrahuje dichlormethanem· Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suěí, odpaří a čistí se na silikagelu chromátograficky při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 3 : 1· Získá se 0,25 g moňokarboxylové kyseliny (7). .6 · To a solution of 1.85 g diester (6) in 20 ml dichloromethane add 5 g zinc dust and 20 ml acetic acid at 0 ° C. After stirring for 40 minutes, pour the mixture into dichloromethane and dilute hydrochloric acid, filter to remove solid. The extract was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried, evaporated and purified on silica gel by chromatography eluting with a 3: 1 mixture of benzene and ethyl acetate. 0.25 g of monocarboxylic acid (7) was obtained. .
IČ (KBr) : 3400, 3250, 2960, 1736, 1618 ca1.IR (KBr): 3400, 3250, 2960, 1736, 1618 c and the first
Produkt (6) a (7), i když to není jisté, jsou pravděpodobně trans-isomery.The product (6) and (7), although not certain, are probably trans-isomers.
Příklad 7Example 7
Způsob výroby kyseliny 2-feny1-4-benzyloxykarbony1-2-butenové (3)Process for preparing 2-phenyl-4-benzyloxycarbonyl-2-butenoic acid (3)
Ph-C-COOHPh-C-COOH
IIII
CH /WvvCH2C00CH2Ph ( 3 )CH / WvvCH 2 C00CH 2 Ph
1· К roztoku 1·94 g d i feny lmethy lesteru kyseliny 2-formy1fenyloctové ve 20 ml dioxanu se za teploty místnosti přidá 3,16 g benzyloxykarbonylmethylidentrifenylfosforanu·3.16 g of benzyloxycarbonylmethylidentiphenylphosphorane at room temperature are added to a solution of 1 · 94 g of 2-formylphenylacetic acid di-methyl ester in 20 ml of dioxane.
Po padesátiminutovém míchání za teploty 60 až 65 °C se směs odpaří a čistí na sílikagelu chromátograficky při eluování dichlormethanem· Ve výtěžku 61 % se dostaneAfter stirring for fifty minutes at 60-65 ° C, the mixture was evaporated and purified on silica gel by chromatography eluting with dichloromethane.
1,81 g diesteru (2)·1.81 g diester (2) ·
NMR (COC13) V : 3/1θ* 3,58 (2xd, 0-8 Hz, 2H), 5,12, 5,24 (2xs, 2H), 6,93 (s, 1H) ppm·NMR (COCl 3 ) δ : 3 / 1θ * 3.58 ( 2xd , 0-8 Hz, 2H), 5.12, 5.24 (2xs, 2H), 6.93 (s, 1H) ppm ·
2· к roztoku 1,79 g diesteru (2) ve 40 «1 dichlormethanu se přidá 4 ml anisolu a 4 ml kyseliny trifluoroctové za teploty o °C· Vše se 2,5 hodiny míchá a směs se odpaří a trituruje hexanem· Ve výtěžku 73 % se dostane 0,84 g monoesteru (3). Tento produkt je tvořen směsí geometrických isomerů cis a trans v poměru 17 : 83·2 ml of anisole and 4 ml of trifluoroacetic acid at 0 DEG C. are added to a solution of 1.79 g of diester (2) in 40 ml of dichloromethane. The mixture is stirred for 2.5 hours and the mixture is evaporated and triturated with hexane. 73% yielded 0.84 g of the monoester (3). This product is a 17: 83 mixture of geometric cis and trans isomers ·
IČ (CHC13) 'Ý : 1730, 1690 C·*1.IR (CHC1 3), Y: 1730, 1690 · C. * 1
příklad 8Example 8
Způsob výroby kyseliny 2-(2-thienyl)-4-benzyloxykarbony1-2-butenové (2)Process for the preparation of 2- (2-thienyl) -4-benzyloxycarbonyl-2-butenoic acid (2)
C-COOHC-COOH
IIII
CHCH
COOOH^HiCOOOH ^ Hi
3,3 g diesteru (1) vyrobeného stejným způsobem jako v příkladu 7 se rozpustí v 60 ml dichlormethanu a smíchá se 7 ml anisolu a 7 ml kyseliny trifluoroctové za teploty místnosti· Vše se míchá 2,5 hodiny, odpaří a trituruje hexanem· Výsledná pevná látka se čistí za použití směsi hexan - ether· Ve výtěžku 56 % se dostane 1,19 g monoesteru (2)·3.3 g of the diester (1) produced in the same manner as in Example 7 are dissolved in 60 ml of dichloromethane and mixed with 7 ml of anisole and 7 ml of trifluoroacetic acid at room temperature. Stir for 2.5 hours, evaporate and triturate with hexane. the solid is purified using hexane-ether · 1.19 g of the monoester (2) is obtained in a yield of 56% ·
Dieater (1): IČ (СНСЦ) : 1730 přetiyb, 1722, 1165 ca1. Monoeeter (2): IČ (CHC13)9 : 1730, 1695 ca“1.Dieater (1): IR (СНСЦ): 1730 overload, 1722, 1165 ca 1 . Monoeeter (2): IR (CHC1 3) 9: 1730, 1695 ca '1.
PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION
Claims (8)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58186601A JPS6078987A (en) | 1983-10-04 | 1983-10-04 | Acrylamidocephalosporins |
JP59018563A JPS60163884A (en) | 1984-02-03 | 1984-02-03 | Carboxyalkenamidocephalosporin |
CS847528A CS268513B2 (en) | 1983-10-04 | 1984-10-04 | Method of 7 beta-(carboxyalkanolamino)-3-cefem-carboxyl acids production |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS44587A2 CS44587A2 (en) | 1989-06-13 |
CS268531B2 true CS268531B2 (en) | 1990-03-14 |
Family
ID=26355257
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS847528A CS268513B2 (en) | 1983-10-04 | 1984-10-04 | Method of 7 beta-(carboxyalkanolamino)-3-cefem-carboxyl acids production |
CS859630A CS268528B2 (en) | 1983-10-04 | 1985-12-20 | Method of carboxy-alkene acid's derivatives production |
CS859629A CS268527B2 (en) | 1983-10-04 | 1985-12-20 | Method of 7 beta-(carboxyalkenolamino)-3-cefem-4-carboxyl acids production |
CS87445A CS268531B2 (en) | 1983-10-04 | 1987-01-21 | Method of carboxy-alkene acid's derivatives production |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS847528A CS268513B2 (en) | 1983-10-04 | 1984-10-04 | Method of 7 beta-(carboxyalkanolamino)-3-cefem-carboxyl acids production |
CS859630A CS268528B2 (en) | 1983-10-04 | 1985-12-20 | Method of carboxy-alkene acid's derivatives production |
CS859629A CS268527B2 (en) | 1983-10-04 | 1985-12-20 | Method of 7 beta-(carboxyalkenolamino)-3-cefem-4-carboxyl acids production |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CS (4) | CS268513B2 (en) |
HU (1) | HU198003B (en) |
SU (2) | SU1500163A3 (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
-
1984
- 1984-10-03 SU SU843805283A patent/SU1500163A3/en active
- 1984-10-03 HU HU871310A patent/HU198003B/en unknown
- 1984-10-04 CS CS847528A patent/CS268513B2/en unknown
-
1985
- 1985-12-20 CS CS859630A patent/CS268528B2/en unknown
- 1985-12-20 CS CS859629A patent/CS268527B2/en unknown
-
1986
- 1986-10-24 SU SU864028353A patent/SU1720487A3/en active
-
1987
- 1987-01-21 CS CS87445A patent/CS268531B2/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS268527B2 (en) | 1990-03-14 |
CS752884A2 (en) | 1989-06-13 |
CS268513B2 (en) | 1990-03-14 |
CS268528B2 (en) | 1990-03-14 |
CS44587A2 (en) | 1989-06-13 |
CS962985A2 (en) | 1989-06-13 |
SU1720487A3 (en) | 1992-03-15 |
SU1500163A3 (en) | 1989-08-07 |
HU198003B (en) | 1989-07-28 |
CS963085A2 (en) | 1989-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR880002684B1 (en) | Process for preparing carboxy alkenic acid and it's derivatives | |
JPH0326197B2 (en) | ||
JP2009114202A (en) | Phosphonocephem derivative, method for producing the same, and use thereof | |
FR2503712A1 (en) | CEPHALOSPORINE COMPOUNDS AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION | |
WO2004058695A1 (en) | Novel intermediates for synthesis of cephalosporins and process for preparation of such intermediates | |
JPH0333712B2 (en) | ||
RU2056425C1 (en) | Cephalosporin derivatives or their pharmaceutically acceptable acid-additive salts and methods of their synthesis | |
KR870001291B1 (en) | Process for preparing cephalosporins | |
EP0043546B1 (en) | 7-oxo-cephalosporins and 6-oxo-penicillins, their analogues and process for their preparation | |
HU195664B (en) | Process for producing cepheme derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH03264590A (en) | Novel cephalosporin derivative | |
KR870002181B1 (en) | Method for preparing cephalosporin | |
CS268531B2 (en) | Method of carboxy-alkene acid's derivatives production | |
US4604387A (en) | 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides, and a procedure for their preparation | |
US4148997A (en) | 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
EP0185221B1 (en) | Process for the preparation of aminothiazolylacetic-acid derivatives | |
JP3927262B2 (en) | Cephem compound, production method thereof and antibacterial composition | |
JPH05213968A (en) | Carbamoylation of diacetylcephalosporanic acid | |
JPH0745411B2 (en) | Method for producing carboxamide | |
JPH0733776A (en) | New production of cephalosporin antibiotic | |
SU1130167A3 (en) | Method of obtaining 3-thiovinylcephalosporins or their salts with alkali metals or their additive salts with nitrogen-containing organic bases | |
JP2567799B2 (en) | Carboxyalkenoic acid and its derivatives | |
JP2859630B2 (en) | Method for producing thiadiazolylacetic acid derivative and intermediate thereof | |
CH627756A5 (en) | Process for the preparation of 3-acyloxymethylcephem compounds | |
GB1602876A (en) | Method for producing cepham compounds |