CS268531B2

CS268531B2 - Method of carboxy-alkene acid's derivatives production

Info

Publication number: CS268531B2
Application number: CS87445A
Authority: CS
Inventors: Yoshio Hamashima
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1983-10-04
Filing date: 1987-01-21
Publication date: 1990-03-14
Also published as: CS963085A2; SU1720487A3; CS962985A2; CS752884A2; CS268513B2; CS268527B2; CS268528B2; HU198003B; SU1500163A3; CS44587A2

Description

Šestičlennou monocyklickou heteroskupinu s až 2 a tony dusíku, kyslíku nebo síry/ která Je popřípadě v chráněné formě, r! znanená vodík nebo halogen, r² značí jednoduchou vazbu nebo alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku, r³ a R^b znamenají vodík, atom alkalického kovu nebo esterotvornou skupinu, s podmínkou, že když R znamená thisalkylen, R¹ Je atom halogenu, spočívá v tom, že formyloxalát obecného vzorce II kde

R a R⁶ mají výše uvedený význam, nebo jeho acetal podrobí wittigově reakci a získaná sloučenina se potom popřípadě převede na jinou sloučeninu spadající do rozsahu sloučenin obecného vzorce I. Sloučeniny vyrobitelné způsobem podle navrženého řešení Jsou vhodné Jako výchozí látky pro výrobu antibakteriálně účinných kyselin 7 beta-(karboxylakenoylam ino)-3-cefem-4-karboxylových. .

RCCOOR⁶

I 1 ? 3

CR -R -COOR^J

R-CH-XO.T⁵

I нс

(11)
(13)	B2
(51)	Int.	Cl.⁴
	C 07	C 57/13
	C 07	0 501/20

Tento vynález se týká způsobu výroby derivátů karboxyalkenové kyseliny obecného vzorce I

RCCOOR⁶

CR-R -COOR^J (Ό kde

R znamená fenylovou skupinu nebo pětičlennou nebo šestičlennou monocyklickou heteroskupinu obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, síry a kyslíku, popřípadě chráněnou chránící skupinou obvykle používanou v oblasti penicilinu nebo cafalosporinu, _R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, r² představuje jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, r3 a r6 znamenají atom vodíku, atom alkalického kovu, esterotvornou skupinu tvořící alkylester se 3 až 12 atomy uhlíku,. aralkylester se 7 až 15 atomy uhlíku, alkoxy formy loxy alky les ter se 3 až 8 atomy uhlíku nebo arylester se 6 až 12 atomy uhlíku, kterážto skupina je popřípadě substituována atomem halogenu a r³ popřípadě dále znamená esterotvornou skupinu tvořící alkenylester se 2 až 7 atomy uhlíku, a podmínkou, že když R znamená thiaalkylenovou skupinu, R¹ značí atom halogenu· Sloučeniny vyrobítelné podle tohoto vynálezu jsou vhodné jako výchozí látky pro výrobu antibakteriálně účinných kyselin 7|3-(karboxy a lkenoylamino)-3-cefem-4-karboxylových obecného vzorce i'

kde .

r znamená arylovou nebo heterocyklickou skupinu, r! znamená atom vodíku nebo halogenu, r² znamená jednoduchou vazbu, alkylen, oxaalkylen nebo thiaalkylen, r³ znamená atom vodíku nebo modifikovanou karboxylovou skupinu, r⁴ znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu, r⁵ znamená atom vodíku nebo substituent v poloze 3 cefalosporinu, r⁶ znamená atom vodíku nebo modifikovanou karboxylovou skupinu a

X znamená atom kyslíku, síry nebo sulfinylovou skupinu·

Nyní se vysvětlují různé významy substituentů ve sloučenině obecného vzorce i.

R je fenyl nebo heterocyklícká skupina představovaná popřípadě substituovanou pětičlennou nebo Šestičlennou monocyklickou kruhovou skupinou obsahující 1 nebo 2 heteroatorny zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku nebo síry. Reprezentativními kruhy jsou pyrryl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazoly1, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl a podobně· Tyto skupiny jsou popřípadě chráněny chránícími skupinami dobře známými v oblasti penicilinu a cefalosporinu· Tak mezi chránícími skupinami v chráněné aminoskupině jsou výhodné popřípadě substituované aralkylové skupiny se 7 až 20 atomy uhlíku, například benzyl, benzbydril, trityl, methoxybenzyl, dimethoxybenzyl, nitrobenzyl, methylbenzyl, dimethylbenzy1, popřípadě substituované alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, například trichloremethy 1, trichlorethy1, trifluormethy1, tetrahydropyrany1, substituovaná fenylthioskupina, substituovaná alkylidenová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovaná aralkylidenová skupina se 7 až 14 atomy uhlíku, substituovaná cykloalkylldenová skupina a 5 až 8 atomy uhlíku, acylová skupina, například popřípadě substituovaná alkanoylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, například formyl, acetyl, chloracetyl, trifluoracetyl, popřípadě substituovaná nižší aIkoxykarbonylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, ve které alkylovou část tvoří methyl, ethyl, propyl, cyklopropylethy1, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, trichlorethyl, pyridylmethy1, cyklopentyl, cyklohexyl, chinolylmethy1 nebo podobně, popřípadě substituovaná araIkoxykarbonylová skupina s 8 až 15 atomy uhlíku, ve které aralkylovou částí je benzyl, difenylmethy1, nitrobenzyl nebo podobně a dále sukcinyl, ftaloyl, jakož i trialkylsilyl, alkoxydialkylsilyl, trialkylstannyl a podobně·

R se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího fenyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, popřípadě chráněný aminolsoxazoly1, thiazolyl a popřípadě chráněný aminothiazolyl· popřípadě chráněný aminothiazolyl je nejvýhodnější·

R¹ jako halogen je fluor nebo chlor, zvláště chlor. S výhodou R¹ představuje atom vodíku·

Alkylenová část v R je nižší alkylenové skupina, s výhodou jde o alky lenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, zvláště methylen.

r³ nebo R⁶ jako modifikovaná karboxyskupina je s výhodou skupina vytvářející ester nebo atom alkalického kovu· .

Skupiny chránící karboxyskupinu jsou v oblasti penicilinu a cefalosporinu známé a mohou se zavádět a odstraňovat bez škodlivého účinku na jinou Část molekuly· Reprezentantem jsou anorganické soli, například soli tvořené lithiem, sodíkem nebo draslíkem, alkylestery s 3 až 12 atomy uhlíku, například ethoxymethylester, methoxyethylester, propylester, isopropylester, ethoxyethylester, butylester, isobutylester, terc.-butylester, nebo hexylester, aralkylester se 7 až 15 atomy uhlíku, například benzylester, methylbenzylester, dimethylbenzylester, methoxybenzylester, ethoxybenzylester, nitrobenzylester, aminobenzylester, fenethylester, difenylmethylester, tritylester, ftalidylester, fenacylester, dl-terc.-butylhydřoxybenzylester, arylester se 6 až 12 atomy uhlíku, například fenylester, tolylester, diisopropylfenylester, xylylester, trichlorfenylester a indanylester·

Výhodné R³ a R⁶ jako skupiny chránicí karboxyskupiny jsou vodík, sodík, draslík, terč.-butyl, fenyl, benzyl, halogenbenzy1, methylbenzyl nebo podobně·

Chránicí skupina ve sloučeninách podle vynálezu a také její struktura nemají zvláštní význam, pokud skupina dobře slouží к ochraně a tak může být nahrazena široce různorodými ekvivalentními skupinami·

Mezi zvláště vhodné karboxyderiváty se zahrnují soli alkalických kovů a farmaceuticky přijatelné estery, výhodné kovy jsou ty, které tvoří fyziologicky přijatelné ionty· Výhodné jsou lithium, sodík a draslík. Farmakologicky přijatelné estery zahrnu jí dobře známé alkylestery, substituované v poloze 1, 3 až 12 atomy uhlíku, například alkanoyloxyalkylestery, například acetoxymethylester, асеtoxyethylester_t propionyloxyethylester, pivaloyloxymethylester, pivaloyloxyester, tetrahydrofůrylester, tetrahydropyranýlester, alkoxyformyloxyalkylestery se 3 až 8 atomy uhlíku, například ethoxykarbonyloxyethylester, substituované aralkylestery se 7 až 15 atomy uhlíku, například fenacylester a/nebo ftalidylester, substituované arylestery se 6 až 12 atomy uhlíku, například fenylester, xylylester nebo indanylester a 2-alkenylestery, například allylester nebo 2-oxo-l,3-dioxolenyImethylester.

Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové, kde R je fenyl, thienyl, aminoisoxazoly1 a animothiazoly1, přičemž aminoskupina může být chráněna benzyloxykarbonylem, methylbenzyloxykarbonylem, terč.-butoxykarbony lem, methoxyethoxymethýlem, formylem, chloracetylem, benzylidem, dimethylamlnomethylidenem nebo benzylidenea, dimethylaminomethylidenem nebo podobně, R a výhodou znamená atom vodíku, R a výhodou znamená rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, zvláště methylen· o A

Příklady vhodných R a R jsou stejné nebo rozdílné skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylovou, ethylovou, terc.-butylovou, trichlorethylovou, benzylovou, methylbenzylovou, dlfenyImethylovou, tritylovou nebo podobnou skupinu.

Sloučeniny podle vynálezu se vyrábějí syntetickým postupem.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou nové látky, ke kterým se dá dospět Wittigovou reakcí·

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v tom, Že se formyloxylát obecného vzorce II

R-CH-C00R⁶

CHO (П)/ kde

R a r6 mají výše uvedený význam, nebo jeho acetal podrobí wittigově reakci zpracováním s alkylidenfosforanem obecného vzorce III

Ar₃P»CH-R²-C00R³ (III)/ kde .

R² a R³ mají výše uvedený význam a

Ar znamená arylovou skupinu, v inertním rozpouštědle za teploty 50 až 120 °C a popřípadě se z vyrobené sloučeniny obecného vzorce I odstraní esterotvorná skupina za vnizku sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ a/nebo R⁶ znamenají atom vodíku a ostatní substituenty mají výše uvedený význam nebo se vzniklá sloučenina obecného vzorce I halogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ znamená atom halogenu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou alkalickou sůl·

Zahřívání na uvedenou teplotu trvá obvykle 10 minut až 10 hodin.

Přikladen typických rozpouštědel pro reakcí jsou uhlovodíky, například pentan, hexan, oktan, benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, například dichlorethan, trichlorethan, dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý nebo chlorbenzen, ethery, například diethylether, methylisobutylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, ketony, například aceton, methylethylketon nebo cyklohexanon, estery, například ethylacetát, isobutylacetát nebo methylbenzoát, nitrované uhlovodíky, například nitromethan nebo nitrobenzen, nitrily, například acetonítril nebo benzonitril, amiMy, například formamid, acetamid, dinethylromamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid, sulfoxIdy, například dimethylsulfoxid, karboxylové kyseliny, například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, organická báze, například diethylamin, triethylamin, pyridin, pikolin, kolidin nebo chinolín, alkoholy, například methanol, ethanol, propanol, hexanol, oktanol nebo benzylalkohol, nebo voda a jiná průmyslová rozpouštědla a jejich směsi·

Produkty se nohou získat z reakční směsi odstraněním nečistot, například rozpouštědel, nezreagovaných výchozích materiálů nebo vedlejších produktů obvyklými metodami, například extrakcí, odpařováním, promýváním, zahušťováním, srážením, filtrací nebo sušením a ieolací produktu obvyklým zpracováním, například adsorbcí, eluováním, destilací, srážením, oddělovánín nebo chromatografií, nebo kombinací těchto postupů·

Způsob podle vynálezu ilustrují, avšak nijak neomezují připojené příklady praktického provedení.

V příkladech díly znamenají díly hmotnostní a 'ekvivalent znamená molární ekvivalent výchozího materiálu· symboly cis* a trans* znamenají relativní polohu amidových a karbocylových substituentů připojených к dvojné vazbě bočního řetězce. Fyzikálně chemické konstanty produktů jsou shrnuty a IČ uvádí hodnoty v cm“¹, NMR analýzy vyjadřují hodnoty / a 3 hodnoty ukazují konstanty udávané v Hz. V NMR analýzách směsí geometrických isomerů, signály štěpené na dva nebo více signálů ukazují na chemické posúny.

Obvykle se reakční směs, je-li zapotřebí, po přidání rozpouštědla, například vody, kyseliny nebo dichlormethanu, promývá, suší a odpařuje a produkt se oddělí. Veškerá odpařování se provádějí za sníženého tlaku.

V textu a reakčních schématech mají zkratky tento význam:

AOM acetoxymethyl

BH difenylmethy1

Bu butyl

Boc terc.-butyloxykarbony1

Bzl benzyl

Cbz benzyloxykarbony 1 kruh v heterokruhu strukturního vzorce aromatický kruh exo dvojná vazba v poloze 3,4 polohového isomerů v acylovém bočním řetězci v poloze 7

Me methyl

MEM methoxyethoxymethy1 ph fenyl

PMB p-methoxybenzyl

PNB p-nitrobenzyl

POM piva loyloxymethy1.

Další významy zkratek jsou zřejmé z příkladů.

CS 268531 82

Příklad 1

Způsob výroby kyseliny 2-(2-benzyloxykarbonylamlnothiazol-4-yl)-4-benzyloxykarbony 1-2-butanové (3)

C-COOCHFh^

II

CH i

CH-CCCCh^Fn

CbzNH

C-COOH

II

CH

CH₂C00CH₂Ph

1. Roztok 1,94 g formy lacetá tu (1) a 1,3 ekvivalentu benzyloxykarbonylmethylidentrifeny1fosforanu v 8 dílech dioxanu nebo toluenu se míchá 1 nebo 6 hodin za teploty 80 nebo 120 °C (obě teploty). Po ochlazení se směs odpaří a odparek se čistí chromatograficky na silikagelu za použití systému benzen-ethylacetát v poměru : 1. Dostane se propendikarboxylát (2) o hmotnosti 2,13 g. Výtěžek Činí 87 %. Tuto látku tvoří směs 39 % cís-isomeru a 61 % geometrického isomerů trans, které se mohou oddělit opakovanou chromatografií.

IČ (CHC1₃) V : 3410, 1730 си¹ (trans),

IČ (CHC1₃) V : 3400, 1730 си^-1 (cis).

2. к roztoku 1,16 g produktu (2) v 10 dílech dichlormethanu se přidají 2 díly anisolu a 2 díly kyseliny trifluoroctové. Po dvouhodinovém míchání se reakční směs odpaří a odparek se promyje směsí etheru a hexanu к odstranění matečných louhů. Ve výtěžku 89 % se dostane 0,76 g monobenzylester dikarboxylové kyseliny (3). Takto získaná směs geometrických isomerů cis a trans v poměru 1:3 se může dělit chromatograficky na silikagelu za použití systému benzen-ethylát v poměru 1 · 1.

NMR (CDC1₃-COOD)7 : 3,51 (d, 3 « 7 Hz, 2 H), 5,13 (s, 2H),

5,26 (β, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,0 - 7,5 (m, 11H) (trans)

NMR (CDCl₃-CD₃00): 3,73 (d, 3 ° 7 Hz, 2H), 5,13 (β, 2H),

7,10 (a, 1H), 7,0 - 7,5 (m, 11H) (cis).

Podobným způsobem, jako je popsán v tomto přikladu se vyrobí diestery kyseliny butenové uvedené v tabulce 1 z odpovídajícího formylacetátu za použití stejných poměrů

CS 268531 82

reakčních složek a rozpouštědel, při stejné teplotě a za stejnou reakční dobu. Je-li zapotřebí, získaný ester se zcela nebo částečně doesterifikuje za použití obvyklého reskčního prostředku, například hydroxidu sodného pro alkylestery a Lewisovy kyseliny, jako například halogenidu hlinitého, titaničitého nebo cíničitého, pro terč.-alkylestery Tak se získají volné kyseliny.

Tabulka 1 .

Kyseliny a boční· řetězce· a jejich deriváty obecného vzorce

Čís.	R	R¹	R²	IČ (nujol) : c·“¹	NMR £ :pp*
1	BOC (cl«)	H	H	3120, 1700, 1675 t.t. 153 až 154°C (rozklad)	1,50 (а, 9H), 3,45 (d, 3-7,5 Hz, 2H), 7,00 (t, 3-7,5 HZ, 1H), 7,13 (8, 1H). 7,13 (а, 1H) /C0₃SOC0₃/
2	Boc (trans)	H	H	3150, 1700, 1630, 1600, t.t. 165 až 167 °C (rozklad)	1,49 (а, 9H), 3,41 (d, 3-7,5 Hz, 2H), 6,89 (t, 3-7,5 HZ, 1H), 7,08 (в, 1H) /С0₃«)С0₃/
3	Chz	H	H	3200, 1738, 1715 1690, t.t. 169 až 172 °C (rozklad)	3,44, 3,50, (2xd, 3-8 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,07, 7,35 (2xt, 3»8 Hz, 1H), 7,12 (a,lH), 7,38 (Široký, 5H /CDC1₃-C0₃00/
4	HCO	H	H	3400, 1718, 1690, 1630, 1550 t.t. 168 °C (rozklad)	3,45, 3,63 (2xd, 3-7,5 Hz, 2H), 7,14, 7,32 (2xt, □-7,5 HZ, 1H), 7,23, 7,25 (2xa, 1H), 8,51 (a, 1H) /CDC1₃-CD₃00/
5	C1CH₂CO	H	H	3100, 1720, 1685, 1620, t.t. 153 až 155 °C (rozklad)	3,45 (d, 3-8 Hz, 2H), 4,37 (а, 2H), 6,97, 7,05 (2xt, 3-8 HZ, 1H), 7,23, 7,27 (2xs, 1H) /co₃soco₃/
6	Boc	H	Bzl	3160, 1740, 1724 1700, 1678, 1255 1168	3,95 (d, 3-7,5 HZ, 2H), 5,50 (а, 2H), 7,26 (t, 3-7,5 HZ, 1H), 7,30 (íiroký, 1H), 7,49 (а, 1H), 7,75 (а, 5H), 11,86 (íiroký, 1H), /CD₃SOC0₃/
7	HCO (2 cis : 1 trans)	H	terč. -Bu	- 3150, 3100, 1720, 1690, 1635 t.t. 185 až 188 °C	1,40 (в, 9H), 3,43 (ď, 3-7 Hz, 2H), 6,89, 7,00 (2xt, 3-7 Hz, 1H), 7,20, 7,26 (2хз, 1H), 8,84 (a, in) /co₃soco₃/
8	HCO	H	Bzl	1735, 1680, 1620, t.t. 153 až 155 °C (rozklad) -	3,69 (d, 3-7 HZ, 2H), 5,12 (a, 2H), 7,17 (t, 3-7 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,32 (а, 5H), 8,46 (a, in) /co₃soco₃/
9	ClCHjCO	H	Me	nestanoveno	3,39 (d, 3-7,5 Hz, 2H), 3,70 (а, 3H), 4,24 (a, 2H), 7,11 (а, 1H), 7,23 (t, 3-7,5 Hz, 1H), 9,37 (íiroký, 2H) /С0С1₃/ '
10	C1CH₂CO	H	Bzl	1726, 1685, 1160 t.t. 155 °C (rozklad)	3,95, 4,01 (2xd, 3-7,5 Hz, 2H), 4,71 (а, 2H), 5,45, 5,47 (2xa, 2H), 7,28, 7,40 (2xt, 3-7,5 Hz, 1H), 7,58, 7,65 (2xa, 1H), 7,70 (в, 5H), 12,9 (široký, 1H) /CD₃S0CD₃/

CS 268531 82

Tabulka 1 - pokračování

čí·.	R	R¹	R²	IČ (nujol) V : ce“¹	NMR (f : ρρ·
11	Cbz	H	Me	3400 až 2300, 1740, 1550	3,58 až 3,73 (·, 2Η), 3,63 (·. 3Η), 5,27 (», 2Η), 7,03 až 7,46 (·, 7Η), /COjSOCOg/
12	Cbz	H	terč. -Bu	- 3160 až 2200, 1720, 1680, 1635, t.t. 169 až 171 °C	1,42 (а, 9Η), 3,53 (d, 3-7 Hz, 2H), 5,29 (а, 1H), 7,27 (t, 3-7 Hz, 1H), 7,35 (·, 1H), 7,30 až 7,50 (., 5H) /С0₃С0С0₃/
13	Chz (cle)	H	terč. -Bu	- nestanoveno	1,44 (а, 9H), 3,53 (d, 3-7 Hz, 2H), 5,27 (а, 2H), 7,13 (t, 3-7 HZ, 1H), 7,24 (β, 1H), 7,30 až 7,47 (а, 5H) /С0С1₃/
14	Chz (2 cis: 1 trans)	H	Me- Bz 1	3150 až 2050, 1720, * 1670, 1620, 1570, t.t. 160 až 163 °C	2,33 (в, ЗН), 2,53, 2,70 (2xd, 3-8 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,99 až 7,40 (·, 10H) /сос1₃со₃со/
15	Chz (2 cis; 3 trans)	H	Bz 1	1725, 1675, 1620, 1575 t.t. 164 až 166 °C	3,51, 3,73 (2xd, >7 Hz, 2H), 5,13 (в, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,06, 7,10 (2xs, 1H), 7,0 až 7,5 (·, 11H) /CDC1₃-CD₃OD/
16	H (HCl-sůl)	Me	H	3330 až 2450, 1720 1680, 1630	3,39 (d, 3-7 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,25 (t, 3»7 Hz, 1H) /CD₃SOCD₃/
17	Chz	H	PMB	1720, 1575, 1515, t.t. 145 až 148 °C	3,90 (d, 3*8 HZ, 2H), 3,90 (8, 3H), 5,20 (8, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,85 až 7,60 (·, 10 H) (CDC1₃-CD₃OO/
18	H (HCl-sul)	Me	Me	3200, 1720, 1625 1605 /СНСН₃/	3,44 (d, J’7 HZ, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,85, 3,88 (2X8, 3H), 6,70, 6,75 (2X8, 1H), 6,97, 7,43 (2xt, 3«7 Hz, 1H) /CDCl₃-CD₃0D/
19	Boc (trans)	Me	Me	3415, 1720, 1541, 1155 /СНС1₃/	1,52 (β, 9H), 3,54 (d, 3-6,5 Hz, 2H), 3,64, (8, 3H, 3,76 (8, 3H), 7,11 (β, 1H), 7,18 (t, 3*6,5 Hz, 1H), 9,12 (Široký, 1H) /С0С1₃/
20	Boc (cle)	Me	Me	3410, 1720, 1541, 1150 /СНС1₃/	1,51 (а, 9H), 3,54 (d, 3-6,5 Hz, 2H), 3,69 (8, 3H), 8,83 (8, 3H), 7,03 (8, 1H), 7,08 (t, 3-6,5 Hz, 1H), 9,12 (široký, 1H) /CDCl^
21	Chz	Me	Me	3390, 1720, 1540 /снс1₃/	3,41, 3,48 (2xd, 3-8 Hz, 2H), 3,65, 3,73, 3,69 3,83 (4X8, 6H), 5,24 (s, 2H), 7,00 až 7,37 (, 7H) /CDC1₃/
22	Chz	Et	Et	3395, 1720 /сос1₃/	1,19, 1,20, 1,22, 1,30 (4xt, 3«8 Hz, 6H), 3,34, 3,42 (2xd, 3*8 Hz, 2H), 4,08, 4,12, 4,15, 4,24 (4xq, 3-8 Hz, 4H), 5,21, 5,22, 5,24 (3xa, 2H), 7,03, 7,13 (2xt, 3-8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,31 (s, 3H), 10,15 (široký, 1H) /С0СЦ/

CS 268531 82

Tabulka 1 - pokračováni

čís.	R	R¹	R²	IČ (nujol) V : c·*¹	NMR (f : pp·
23	Chz	8zl	Bz 1	3400, 1725 /снс1₃/	3,31, 3,42 (2xd, 3*7 Hz, 2H), 5,01, 5,03, 5,11 5,17 (4XS, 6H), 6,96 až 7,30 (», 17H), 10,19 (široký, IH) /CDCl^
24	Chz	PMB	Bz 1	nestanoveno	3«40 (d, 3-7 Hz, 2H), 3,75 (a, 3H), 5,10 (a, 2H), 5,15 (a, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,8 až 7,4 (·, 16H) /CDC1₃/
25	Chz	BH	Bzl	3490, 1725 /CDCiy	3,34, 3,40 (2xd, 3-7 Hz, 2H), 5,02, 5,05, 5,09, 5,17 (4xs, 4H), 6,8 až 7,4 (Μ, 23H), 9,90 (Široký, IH) /CDC1₃/
26	HCO (trans)	Me	Me	3380, 3140, 1722, 1705, 1695 /СНС1₃/ t.t. 100 °C	3,46 (d, 3-7,5 Hz, 2H), 3,66 (a, 3H), 3,78 (a, 3H), 7,05 (a, IH), 7,24 (t, 3-7,5 Hz, IH) 8,49 . (s, IH) /coci₃/
27	HCO (cis)	Me	Me	3390, 3150, 1715, 1700, 1535 /СНС1₃/	3,56 (d, 3-7,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,84, (s, 3H), 7,02 (t, 3’7 HZ, IH), 7,12 (8, IH), 8,55 (s, 1H) /CDC1₃/
28	HCO (cis)	ме	terč. - -Bu	3380, 1710, 1540 /снс1₃/ t.t. 101 až 104 °C	1,47 (s, 9H), 3,50 (d, 3-7 Hz, 2H), 3,86 (а, 3H), 7,07 (t, 3-7 HZ, IH), 7,13 (8, 1H), 8,60 (8, IH) /сос 1₃/
29	HCO (trans)	Me	terč. - -Bu	nestanoveno	1,44 (а, 9H), 3,27 (d, 3-7 Hz, 2H), 3,80 (а, 3H), 7,05 (a, IH), 7,31 (t, 3-7 Hz, IH), 8,52 (a, IH), /coci₃/
30	ClCHgCO	Me	Me	nestanoveno	3,50 (d, 3-6,5 HZ, 2H), 3,68 (а, 3H), 3,79 (», 3H), 4,25 (а, 2H), 7,24 (a, IH), 7,24 (t, 3-6,5
					Hz, IH) /CDCl^
31	CICHjCO (cis)	Me	Me	3470,1725, 1715, 1680, 1535 /снс1₃/	3,60 (d, 3-7 Hz, 2H), 3,75 (а, 3H), 3,87 (a, 3H), 4,27 (a, 2H), 7,18 (a, IH), 7,18 (t, 3-7 Hz, IH) /CDC1₃/
32	^ph3^C(3 cis: 2 trans)	Me	Me	3380, 1720, .1703, 1500, 1480, 1425 /снс1₃/	3,43 (d, 3*6,5 Hz, 2H), 3,26, 3,64 (2xa, 3H), 3,70, 3,75 (2xa, 3H), 6,44, 6,63 (2xa, IH), 6,54, 6,70 (2xa, IH), 7,01 (t, 3-6,5 Hz, IH), 7,25 (a, 15H) /С0С1₃/

I

CS 268531 02

Příklad 2 .

Způsob výroby kyseliny 2-(5-benzyloxy karbony lani no-1,2,4-thladiazol-3-y l)-4* -benzyloxykarbony1-2-butenové (7)

( 1 ) (2)

CC0C‘CHPh_o

II ' снов

C-COOH

Й

CHCH₂COOCH₂Ph

1. 6 g aminu (1) se amiduje 1,2 ekvivalentu benzylchloroforminátu se 120 ml dichlormethanu obsahujícího 2,5 ekvivalentů pyridinu za teploty O °C po dobu 2 hodiny. Získá se 11,2 g karbamátu (2) o teplotě tání 157 až 158 °C. Výtěžek činí 94,6 %.

2. К roztoku 25,2 ml diisobutylaminu ve 125 ml tetrahydrofuranu ochlazené· na teplotu -30 až -50 °C se přidá 112,3 «1 1,6N- hexanového roztoku n-buty11 ithía během 21 minu ty. poté se míchá 1 hodinu 20 minut za teploty o °C a poté se smíchá s 11,2 g roztoku karbamátu (2) ve 150 ml tetrahydrofuranu za teploty -68 až *64 °C během hodiny a 20 minut. Potom se míchá za stejné teploty další 3 hodiny. Reakce se prudce přeruší přidáním 200 g suchého ledu a postupně ohřeje až na teplotu -5 °C.

Reakční směs se zředí 150 ml vody, promyje ethylacetátem, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a extrahuje dichlormethanem. Extraktový roztok se promyje vodou, suší, odpaří a zředí etherem. Dostane se 6,33 g derivátu kyseliny octové (3) o teplotě tání 172 až 173 °C.

GS 268531 B2 * 3. К roztoku 7 g derivátu kyseliny octové (3) ve 200 nl methanolu se přidává za teploty místnosti difenyldiazomethan, dokud se dá zjistit derivát kyseliny octové· (3) Směs se odpaří, aby se získal ester (4) o teplotě tání 144 až 146 °C·

4· К roztoku 4,1 g esteru (4) a 3,03 g difenyImethylformiátu ve 41 ml tetrahydrofuranu ochlazeném na teplotu O °C se přidá 1,1 g 60% hydridu sodného· Poté se provádí míchání po dobu 2 hodin 20 minut za teploty 60 °C, směs se zředí vodou, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem· Extrakt se promyje vodou, suší odpaří· Získá se 2,76 g aldehydu (5) ve výtěžku 63,5 %·

IČ (CHC1₃) : 3140, 1720, 1610, 1540, 1280, 1080 cm¹,

5· Roztok 781 mg aldehydu (5) a 985 mg benzyloxykarbonylmethylidenfos fórenu v 17 ml dioxanu se vaří pod zpětným chladičem 3 hodiny· Směs se odpaří a získá se 631 mg akrylátu (6)· Výtěžek činí 63,5 %* produkt je tvořen směsí cis- a transisomeru v poměru 4:6.

IČ (СНС1₃)^ : 3150, 1730, 1545, 1280 cra^-1.

6· К roztoku 309 mg akrylátu (6) ve 4,5 ml dichlormethanu se přidá 0,3 ml anisolu a 0,6 ml kyseliny trifluoroctové· Po jednóhodlnovém míchání za teploty místnosti se směs zředí hexanem, aby se dostal poloester (7) o hmotnosti 171 mg· Výtěžek činí 75,7 %· Produkt tvoří směs isomeru cis a trans v poměru 1 : 6,45.

IČ (CHC1₃)M : 1730, 1621, 1540, 1280 cm¹.

Příklad 3

Způsob výroby kyselin 2-(-2-terc.-butoxykarbonylaminothiazol-4-yl)-3-terc.-butoxykarbonylmethoxy-2-propenové (7)

( 1 ) ch₂cooh

BdcNH

BocNH

C-CCOTCE

II

CHOH

trans ( 4 )

Во c WH

( 5 ) гн-хауск í

CHSPh

I

OOH₂COOBu-t

•C-CCOT3E

II

CHOCH₂COOBu-t cis/trans

cis

C-COOH í

CH

OCH.COOBu-t

1. К suspenzi 11 g kyseliny octové (1) ve 120 ml dichlormethanu se přidá 90 ml triethylaminu. Směs se ochladí na teplotu -78 °C, smíchá s 4,87 ml 2,2,2-trichlorethy1/chlorformiátu/ s 43 mg N,N-dimethylaminopyridinu, míchá 10 minut za teploty O °C a 2 hodiny za teploty místnosti, zředí ethylacetátem, promyje vodou, suší a odpaří· Odparek se čistí na 10% vodném silikagelu chromatografický za eluování směsí benzenu a ethylaceátu v poměru 9:1. Ve výtěžku 66 % se získá 9,10 g trichlorethylesteru (2).

IČ (CHC1₃)Y: 3400, 1760, 1720, 1150 cm'¹.

2. К suspenzi 2,88 g hydridu sodného v 80 ml tetrahydrofuranu se přikape roztok 9,10 g trichlorethylesteru (2) a 6,21 g 2,2,2-trichlorethyl-formiátu ve 34 ml tetrahydrofuranu· Po dvouhodinovém míchání za teploty místnosti se směs žředí ethylácetátem, okyselí 5,3 ml kyseliny octové, promyje vodou, suší a odpaří. Odparek se krystaluje z petroletheru a dostane se 4,49 g formylesteru (3). Výtěžek produktu je 46 %♦

IČ (СНС1₃)У : 3420, 1735, 1620 си”¹.

3. к ledem chlazenému roztoku 4,49 g formylesteru (3) ve 40 ml Ν,Ν-dimethy1formamidu se přidá 426 mg 60% hydridu sodného. Směs se míchá dokud neustane vývoj plynu a poté se smíchá s 3,15 g terč.-butylbromacetátu, udržuje za teploty místnosti přes noc, zředí ethylacetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, sudí, odpaří a Čistí chromatograficky na silikagelu při eluování směsi benzenu a ethylacetátu v poměru 19 : 1 až 2 : 1.

Ve výtěžku 53 % se dostane 3,03 g diesteru (4).

IČ (CHC1₃) V : 3400, 1723, 1630, 1150, 1120 C·“¹.

4. К roztoku 3,03 g diesteru (4) ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,70 ml benzenthiolu a 0,79 ml triethylaminu. Směs se míchá za teploty místnosti 3,5 hodiny, odpaří a čistí na silikagelu chromatografií za použití elučního systému benzen-ethylacetát v poměru 9 : 1 až 8 : 2. Ve výtěžku 92 % se získá 3,36 g fenyltrhlpropionétu (5).

Získaný produkt je směsí dvou geometrických isomerů v poměru 7 : 3.

IČ (CHC1₃) v s 3400, 1750, 1725, 1150, 1120 cm“¹.

5. К roztoku 3,15 g fenylthíopropionátu (5) ve 35 ml dichlormethanu ochlazenému na teplotu -40 °C se přidá 1,07 g 80% kyseliny m-chlorperoxybenzoové. Směs se míchá za teploty -40 °C 10 minut a za teploty místnosti opět 10 minut, zředí se ethylacetátem míchá s 2% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a míchá za teploty místnosti minut. Organická vrstva se odebere, promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší, odpaří a rozpustí ve 150 ml benzenu a refluxuje 15 minut, potom se směs promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší, odpaří a čistí na silikagelu chromatograficky při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 až 1 : 1. Ve výtěžku 45 % se získá diester (6) o hmotnosti 1,13 g.

IČ (CHC1₃) V : 3420, 1730, 1620, 1540, 1153, 1140 cm“¹.

6. К roztoku 0,80 g diesteru (6) v 8 ml kyseliny octové se přidá 2,0 g zinkového prachu. Po jednohodlnovém míchání za teploty místnosti se reakční směs zředí dichlormethanem, smíchá s 2N kyselinou chlorovodíkovou, míchá 10 minut za teploty místnosti, filtruje k odstranění pevného podílu a organická vrstva se odebere. Tato vrstva se promyje vodou, suší a odpaří. Získá se tak 605 mg cis-iso-meru monoesteru (7). Výtěžek Je 100 %.

IČ (CHC1₃) *9 : 3400, 3550 - 2500, 1725, 1620, 1150 cm“¹.

trans-lsomer se získá z matečných louhu. Ve 30% výtěžku se dostane 750 mg E-isomeru monoesteru (7).

IČ (KBr) 0 : 3420, 1742, 1710, 1610, 1130 cm“¹.

CS 268531 B1 příklad 4

Způsob výroby kyseliny 2-(2-benzyloxykarbonylaminothiazol-4-yl)-4-bcnzyloxykarbony lpěn tanové (3)

( 2 )

CbzNH . · · CC0CH₂Ph ( 3 )

1· Roztok 1,45 g hydroxymethylénu (1) a 2,5 g benzyloxykarbonylethylidentrlfenylfosforanu ve 20 ml toluenu se míchá za teploty 80 °C po dobu 19 hodin a za teploty no °C po dobu 4 hodin a potom se odpaří· odparek se čistí chromátograficky na silikagelu za použití systému benzen ethylacetát v poměru 2 : 1· ve výtěžku 43 % se získá 0,808 g diesteru (2), který obsahuje sloučeniny A ²(³) a A ³(4) v p_Omg_ru j _:

NMR (С0С1₃) (Г : 1,15 (d, 3-7 Hz, 1,5H), 1,71 (s, 1,5H),

4,90 (d, 3=9 Hz, 0,5 H) ppm·

2· К roztoku diester (2) ve 20 ml dichlormethanu se přidá 3 ml anisolu a 3 ml kyseliny trifluoroctové. po tříhodinovém míchání za teploty místnosti se směs odpaří a trituruje směsí hexanu a etheru, čímž se ve výtěžku 85 % získá 508 mg monoesteru (3), který obsahuje sloučeniny A a A ³(⁴) _v poměru i · i.

IČ (CHC1₃) : 3400, 1725 cm¹.

Příklad 5

Způsob výroby kyseliny 2-( thiazol-4-y1)-4-benzyloxykarbony1-2-butenové (3)

N------1-- C-COOCH Ph_o |l ⁰ ч _s 7 ^CHCH ( 1 )

N-------C-COOCHPh _э

QT i _L

CH₂COOOH₂?h ty

1. К roztoku 11,5 g formylesteru (1) ve 220 ml benzenu se přidá 19,5 g benzyloxykarbony lmethy1idenfosforanu. Vše se refluxuje za teploty 85 °C po dobu 7 hodin, směs se odpaří na polovinu aŽ třetinu objemu a čistí chromatografický na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 30 : 1. Ve výtěžku 97 % se získá diester (2) o hmotnosti 15,5 g, který je směsí geometrických isomerů cis a trans v poměru 1:1.

IČ (CHC1₃) 9 ^: 1⁷²⁰ c·*¹·

2. К roztoku 15,0 g diesteru (2) ve 150 ml dichlormethanu se přidá 32 ml kyseliny trifluoroctové ze teploty 0 °C. Vše se míchá za teploty místnosti 1,5 hodiny a směs se odpaří. Odparek se míchá v hexanu, zředí ethylacetátem a extrahuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Extrakt se okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 až 4 a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší, odpaří a trituruje směsí etheru a hexanu v poměru 1 : 1. Ve výtěžku 55 % se získá monoester (3). Tento produkt tvoří směs geometrických isomerů cis a trans v poměru 1 : 1.

NMR (CDC1₃-CD₃OD) £ : 3,53, 3,76 (d, 3»8 Hz, 2H), 5,13, 5,15 (2 x β, 2H), 7,23, 7,38 (2xt, 3-8 Hz, 1H), 7,35 (β, 5H), 5,57, 7,61 (d, 3«2 Hz, 1H) pp·.

Příklad 6

Způsob výroby kyseliny 2-(3-terc.-butoxykarbonylamino-5-isoxazolyl)-4-benzyloxykarbony 1-2-butenové (7)

λΉ303

----->

HOCH

o

II

NHBO

TwoOOC

_____________NH3C 2 PhCH,OOCCH,CH У ,7

--------> ²

НО ОСС ( 7 )

1· Roztok 56 g 3-amlno-5-иеthy1isoxazolu (1) v diterc.-butylpyrokarbonátu se míchá za teploty 105 aŽ 110 °C po dobu 17 hodin. Směs sc odpaří etherem a vodou. Organická vrstva se oddělí, promyje postupně vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suáí a odpaří. Odparek se promyje petroletherem a dostane se 75 g terč.-butylkarbonylaminu (2) o teplotě tání 108 až 109 °C·

2. К roztoku 23,4 ml diisopropylaminu v 90 ml tetrahydrofuranu ochlazeném na teplotu -20 °C a udržovanému pod dusíkovou atmosférou se přidá 125 ml 1,6 N hexanového roztoku n-buthy11 ithia. Po patnáctiminutovém míchání se směs ochladí na teplotu -78 °C a během 2 minut smíchá s 8,3 g roztoku terč.-butoxykarbonylam inu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Věe se míchá 1 hodinu a poté přidá 20 g suchého ledu a roztok se odpaří. Odparek se rozpustí ve vodě, promyje etherem, okyselí kyselinou chlorovodíkovou za chlazení ledem a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, suáí a odpaří. Odparek se promyje etherem a dostane se 4,35 g derivátu kyseliny octové (3) o teplotě tání 173 až 174 °C (za rozkladu).

3. К roztoku derivátu kyseliny octové (3) ve 200 ml dichlormethanu se přidá 8,63 ml triethylaminu za teploty O °C. Roztok se ochladí na teplotu -78 °C a smíchá s 13,1 g trichlorethy1/chloroformiátu/ a 0,76 g 4-dimethy laminopyridinu a míchá . 15 minut. Směs se ohřeje na teplotu místnosti, ponechá přes noc, odpaří, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, odpaří a Čistí chromátografií na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 3 : 1. Získá se 19 g trichlorethylesteru (4) o teplotě tání 146 aŽ 147 °C.

4. К suspenzi 6,72 g 60% hydridu sodného ve 220 ml tetrahydrofuranu se za teploty -30 až -10 °C přidá roztok trichlorethy lesteru (4) a 14,4 ml trichlorethy1/formiátu/ ve 100 ml tetrahydrofuranu během 40 minut. V$e se 1,5 hodiny míchá a směs se vylije na ledově chladnou kyselinu chlorovodíkovou a extrahuje ethýlacetátem· Extrakt se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší, odpaří, promyje petroletherem a dostane se 17,45 g hydroxymethy1Idenové sloučeniny (5) o teplotě tání vyěěí než 210 °C·

5· Roztok 8,06 g hydroxymeth 11 idenové sloučeniny (5) a 11,1 g benzyloxykarbonylmethy1identrifenylfosforánu ve 350 ml dioxanu ae míchá za teploty 55 °C po dobu 9 hodin· Směs se odpaří, rozpustí ve vodě a ethylacetátu, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší, odpaří a čistí chromátografleky na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 1 : O až 15 : 1· Získá se 6,35 g diesteru (6)·

IČ (CHC1₃) : 3410, 2950, 1735, 1607, 1585 c·’¹.

6· К roztoku 1,85 g diesteru (6) ve 20 ml dichlormethanu se přidá 5 g zinkového prachu a 20 ml kyseliny octové za teploty o °C· Po Čtyřicetiminutovém míchání se směs vylije do dichlormethanu a zředěné kyseliny chlorovodíkové, filtruje k odstranění pevného podílu a extrahuje dichlormethanem· Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suěí, odpaří a čistí se na silikagelu chromátograficky při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 3 : 1· Získá se 0,25 g moňokarboxylové kyseliny (7). .

IČ (KBr) : 3400, 3250, 2960, 1736, 1618 ca¹.

Produkt (6) a (7), i když to není jisté, jsou pravděpodobně trans-isomery.

Příklad 7

Způsob výroby kyseliny 2-feny1-4-benzyloxykarbony1-2-butenové (3)

Ph-C-COOCHPh_ II	Ph-C~COOCHPh₂
II CHOH --------	-	II CH /Wt/wCH₂C00CH₂Ph
( 1 )		( 2 )

Ph-C-COOH

II

CH /WvvCH₂C00CH₂Ph ( 3 )

1· К roztoku 1·94 g d i feny lmethy lesteru kyseliny 2-formy1fenyloctové ve 20 ml dioxanu se za teploty místnosti přidá 3,16 g benzyloxykarbonylmethylidentrifenylfosforanu·

Po padesátiminutovém míchání za teploty 60 až 65 °C se směs odpaří a čistí na sílikagelu chromátograficky při eluování dichlormethanem· Ve výtěžku 61 % se dostane

1,81 g diesteru (2)·

NMR (COC1₃) V ^{: 3}/1θ* 3,58 (^2xd, 0-8 Hz, 2H), 5,12, 5,24 (2xs, 2H), 6,93 (s, 1H) ppm·

2· к roztoku 1,79 g diesteru (2) ve 40 «1 dichlormethanu se přidá 4 ml anisolu a 4 ml kyseliny trifluoroctové za teploty o °C· Vše se 2,5 hodiny míchá a směs se odpaří a trituruje hexanem· Ve výtěžku 73 % se dostane 0,84 g monoesteru (3). Tento produkt je tvořen směsí geometrických isomerů cis a trans v poměru 17 : 83·

IČ (CHC1₃) 'Ý : 1730, 1690 C·*¹.

příklad 8

Způsob výroby kyseliny 2-(2-thienyl)-4-benzyloxykarbony1-2-butenové (2)

C-COOH

II

CH

COOOH^Hi

3,3 g diesteru (1) vyrobeného stejným způsobem jako v příkladu 7 se rozpustí v 60 ml dichlormethanu a smíchá se 7 ml anisolu a 7 ml kyseliny trifluoroctové za teploty místnosti· Vše se míchá 2,5 hodiny, odpaří a trituruje hexanem· Výsledná pevná látka se čistí za použití směsi hexan - ether· Ve výtěžku 56 % se dostane 1,19 g monoesteru (2)·

Dieater (1): IČ (СНСЦ) : 1730 přetiyb, 1722, 1165 ca¹. Monoeeter (2): IČ (CHC1₃)9 : 1730, 1695 ca“¹.

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims

1. Způsob výroby derivátů karboxyalkenové kyseliny obecného vzorce I

RCCOOR⁶

II» 3 ,

CR -R -COOÍt kde .

r znamená fenylovou skupinu nebo pětičlennou nebo šestičlennou полосукНекой heteroskupinu obsahující jeden nebo dva heteroatorny zvolené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, síry a kyslíku, popřípadě chráněnou chráničí skupinu obvykle používanou v oblasti penicilinu nebo cefalosporinu, r¹ znamená atom vodíku nebo atom halogenu, r³ znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, r³ a R⁶ znamenají atom vodíku, atom alkalického kovu, esterovou skupinu tvořící alkylester se 3 až 12 atomy uhlíku, aralkylester se 7 až 15 atomy uhlíku, alkoxyformyloxyalkylester se 3 až 8 atomy uhlíku nebo arylester se 6 až 12 atomy uhlíku, kterážto skupina je popřípadě substituována atomem halogenu a r³ popřípadě dále znamená esterotvornou skupinu tvořící alkenylester se 2 až 7 atomy uhlíku, s podmínkou, že když R znamená thiaalkylenovou skupinu, R¹ značí atom halogenu, vyznačující se tím, že se formyloxalát obecného vzorce li

R-CH-COOR⁶ | ( II )

CHO kde

R a R⁶ mají výše uvedený význam, nebo jeho ácetal podrobí wittigově reakci zpracováním s alkylidenfosforenem obecného vzorce III

Ar₃P«CH-R²-C00R³ ( III )

CS 268531 B1 kde

R² a R³ mají výše uvedený význam a

Ar znamená arylovou skupinu, v inertním rozpouštědle za teploty 50 až 120 °C a popřípadě se z vyrobené sloučeniny obecného vzorce 1 esterotvorná skupina odstraní za vzniku sloučeniny obecného

Q β vzorce I, kde R a/nebo R znamenají atom vodíku a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, nebo se vzniklá sloučenina obecného vzorce i halogenuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, kde R* znamená atom halogenu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou alkalickou sůl·

2· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce I, kde R a/nebo R znamenají esterotvornou skupinu významu uvedeného v bodě 1, tato skupina odstraňuje působením kyseliny, Lewisovy kyseliny a&ceptoru kationtů, báze nebo vodíku v přítomnosti katalyzátoru v inertním rozpouštědle za teploty -50 až.4100 °C.

3· Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená aminothiazoly1 popřípadě chráněný benzyloxykarbonylem, terč·-butoxykarbonylem, methylbenzyloxykarbony1 formy lem, chloracetylem nebo benzolem a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1·

4· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, tek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, mají význam uvedený v bodě 1.

že se za použití příslušných výchozích lákde R¹ znamená vodík a ostatní substituenty

5· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích lá2 tek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde r znamená popřípadě rozvětvený alkylen 8 až 3 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.

6· Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích 162 tek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená methylen a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1·

7* Způsob podle některého z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích 16tek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená vodík, methyl, terc.-butyl, benzy1, methylbenzy1, p-methoxybenzy1 nebo p-nitrobenzy1 a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.

8· Způsob podle některého z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R^ znamená vodík, difenylmethy1 nebo p-methoxybenzy1 a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.