CS268528B2 - Method of carboxy-alkene acid's derivatives production - Google Patents
Method of carboxy-alkene acid's derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268528B2 CS268528B2 CS859630A CS963085A CS268528B2 CS 268528 B2 CS268528 B2 CS 268528B2 CS 859630 A CS859630 A CS 859630A CS 963085 A CS963085 A CS 963085A CS 268528 B2 CS268528 B2 CS 268528B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- ester
- hydrogen
- group
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- -1 alkylidene phosphorane Chemical compound 0.000 claims description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001271 cephalosporin group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AHAZWNPTHORCEP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylmethoxy-2-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)-1,3-thiazol-4-yl]but-2-enoic acid Chemical compound C=1SC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=NC=1C(C(=O)O)=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 AHAZWNPTHORCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- UXEJQBNEJVFMAZ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl propanethioate Chemical compound CCC(=S)OC1=CC=CC=C1 UXEJQBNEJVFMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUNGRCQXMOZQMG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl formate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC=O VUNGRCQXMOZQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMIWQYLNOTZGX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C=[PH3] Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C=[PH3] RYMIWQYLNOTZGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical group ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCOCCC1=CC=CC=C1 AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKLLBZRKUHZZPS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1,3-thiazol-4-yl]-3-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]prop-2-enoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COC=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(=O)OC(C)(C)C)=N1 HKLLBZRKUHZZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAGHEHQMRFEQMB-UHFFFAOYSA-N 2-ethylidenepropanedioic acid Chemical compound CC=C(C(O)=O)C(O)=O QAGHEHQMRFEQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- HYQIZTOZBHOQCU-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-oxo-4-phenylmethoxy-2-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)-1,3-thiazol-4-yl]but-2-enoic acid Chemical compound C=1SC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=NC=1C(C(=O)O)=C(Cl)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HYQIZTOZBHOQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMHIBMXDOGVFFV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-7-oxo-7-phenylmethoxy-2-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)-1,3-thiazol-4-yl]hept-2-enoic acid Chemical compound C=1SC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=NC=1C(C(=O)O)=C(Cl)CCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HMHIBMXDOGVFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-M 3-oxopropanoate Chemical compound [O-]C(=O)CC=O OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZLMLFCJWFMZMC-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanethioic s-acid Chemical compound SC(=O)CCC1=CC=CC=C1 JZLMLFCJWFMZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQPPNYHQZAXINH-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-oxo-5-phenylmethoxy-2-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)-1,3-thiazol-4-yl]pent-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(C)C=C(C(O)=O)C(N=1)=CSC=1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LQPPNYHQZAXINH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NO1 FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHBGGQRODRURDR-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-2-phenyl-5-phenylmethoxypent-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)=CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XHBGGQRODRURDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYKNDKKKAGOXRY-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-5-phenylmethoxy-2-(1,3-thiazol-4-yl)pent-2-enoic acid Chemical compound C=1SC=NC=1C(C(=O)O)=CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DYKNDKKKAGOXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKFFTHCZGWSPRL-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-5-phenylmethoxy-2-[5-(phenylmethoxycarbonylamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]pent-2-enoic acid Chemical compound N=1SC(NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=NC=1C(C(=O)O)=CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NKFFTHCZGWSPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMYMXTLRLDAYEU-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-5-phenylmethoxy-2-thiophen-2-ylpent-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C(C(=O)O)=CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NMYMXTLRLDAYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MBTDPMUOOPANBU-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 2-(2-formylphenyl)acetate Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1CC(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MBTDPMUOOPANBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOLMOSBXUHDMFK-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[chloromethylidene(diphenyl)-$l^{5}-phosphanyl]benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C(=CC=CC=1)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)(=CCl)C1=CC=CC=C1 XOLMOSBXUHDMFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 108700041286 delta Proteins 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006182 dimethyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004434 industrial solvent Substances 0.000 description 1
- KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N iodobenzene dichloride Chemical compound ClI(Cl)C1=CC=CC=C1 KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical group CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N trichloro(deuterio)methane;trideuterio(deuteriooxy)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl.[2H]OC([2H])([2H])[2H] WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
(57) Způsob výroby derivátů karboxyalkenové kyseliny obecného vzorce I, kde
R
znamenátfenylovou skupinu nebo pětičlennounebo Šestičlennou monocyklickou heteroskupinu obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku, síry nebo kyslíku, popřípadě v chráněné formě, znamená atom vodíku nebo halogenu, znamená jednoduchou vazbu, alkylenovou, oxaalkylenovou nebo thiaalkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, a R^ znamenají vodík, atom alkalického kovu nebo esterotvornou skupiRCCOOR6 11 1 2 3 crx-r-coor-5 Cl),
R-CO-COOR6 ( II ),
ArjP=CR^-R^-COOPp ( III ) nu, spočívá v tom, že se oxalát obecného vzorce II, kde R a R° mají význam uvedený výše, podrobí Wittigově reakci zpracováním a nlkylidenfosforanem obecného vzorce III, kde
2 *1
R , R , RJ mají význam uvedený výše a Ar znamená aryl, v inertním rozpouštědle za teploty 50 až 12C °C a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I. Sloučeniny jsou vhodné jako výchozí látky pro výrobu antibakterlálně účinných kyseliny 7 beta-(karboxyalkenoylamlno7-3-cefem-4-karboxylových.
Tento vynález se týká způsobu výroby karboxyalkenové kyseliny obecného vzorce I
RCCOOR6 “12 3
CR -R -COOR^ . ( I ), kde
R znamená fenylovou skupinu nebo pštlčlennou nebo šestičlennou mono• cyklickou heteroskupinu obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom dusíku, síry a kyslíku, popřípadě chráněnou chránící skupinou dobře známou v oblasti penicilinu a cefalosporinu,
R1 znamená atom vodíku nebo halogenu,
R znamená jednoduchou vazbu, alkylenovou, oxaalkylenovou nebo thiaalkylenovou skupinu obsahující vždy 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části,
R^ a R^ znamenají atom vodíku, atom alkalického kovu nebo esterotvornou skupinu tvořící alkylester se 3 áž 12 atomy uhlíku, aralkylester se 7 až 15 atomy uhlíku, alkoxyformyloxalkylester se 3 až 8 atomy uhlíku nebo arylester se 6 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituované atomem halogenu, a
R^ popřípadě dále znamená skupinu tvořící alkenylester se 2 až 7 atomy uhlíku, s podmínkou, že když R znamená thiaalkylen, R^ značí atom halogenu.
Sloučeniny připravítelné podle tohoto vynálezu jsou vhodné jako výchozí sloučeniny pro výrobu antibakteriálně účinných kyselin 7/7 -(karboxyalkenoylamino)-3-cefem-4karboxylových obecného vzorce 1'
( ΙΌ kde
R znamená arylovou nebo heterocyklickou skupinu, ΐΛ znamená atom vodíku nebo halogenu, znamená jednoduchou vazbu, alkylen, oxaalkylen nebo thiaalkylen, znamená atom vodíku nebo modifikovanou karboxylovou skupinu, znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,
R^ znamená atom vodíku nebo substituent v poloze 3 cefalosporinu,
R^ znamená atom vodíku nebo modifikovanou karboxylovou skupinu a
X znamená atom kyslíku,, síry nebo sulfinylovou skupinu.
Nyní se vysvětlují různé významy substituentů ve sloučenině obecného vzorce I.
R je fenyl nebo heterocyklická skupina představovaná,popřípadě substituovanou pětičlennou nebo šestičlennou monocyklickou kruhovou skupinou obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku nebo síry. Reprezentativními kruhy jsou pyrryl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl a podobně. Tyto skupiny jsou popřípadě chráněny chránícími skupinami dobře známými v oblasti penicilinu a cefalosporinu. Tak mezi chránícími skupinami v chráněné aminoskupině jsou výhodné popřípadě substituované aralkylové skupiny se 7 až 20 atomy uhlíku, například benzyl, benzhydril, tri tyl, methoxybenzyl, dimethoxybenzyl,, nltrobenzyl, methy lbenzyl, dimethy lbenzyl, popřípadě substituované alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, například trichormethyl, tri chlorethyl, trlfluormethyl, tetrahydropyranyl, substituovaná fenylthioskupina, substituovaná alkylidenová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovaná aralkylidenová skupina se 7 až 14 atomy uhlíku, substituovaná cykloalkylidenová skupina s 5 až 8 atomy uhlíku, acylová skupina, například popřípadě substituovaná alkanoylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, například formyl, асе tyl, chloracetyl, trlfluoracetyl, popřípadě substituovaná nižší alkoxykarbonylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku, ve které alkylovou Část tvoří methyl, ethyl, propyl, cyklopropylethyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, trichlorethyl, pyridylmethyl, cyklopentyl, cyklohexyl, chinolylmethyl nebo podobně, popřípadě substituovaná aralkoxykarbonylová skupina s 8 až 15 atomy uhlíku, ve které aralkylovou částí je benzyl, difenylmethyl, nitrobenzyl nebo podobně a dále sukcinyl, ftaloyl, jakož i trialkylsilyl, alkoxydialkylsilyl, trialkylstannyl a podobně.
R se s výhodou volí ze souboru zahrnujícího fenyl, furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, popřípadě chráněný aminoisoxazolyl, thiazolyl a popřípadě chráněný aminothiazolyl. Popřípadě chráněný aminothiazolyl je nejvýhodnější.
B1 jako halogen je fluor nebo chlor, zvláště chlor. S výhodou R^ představuje atom vodíku.
Alkylenová část v R2 je nižší alkylenová skupina, s výhodou jde o alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, zvláště methylen.
R^ nebo Ηθ jako modifikovaná karboxyskupina je s výhodou skupina vytvářející ester nebo atom alkalického kovu.
Skupiny chránící karboxyskupinu jsou v oblasti penicilinu a cefalosporinu známé a mohou se zavádět a odstraňovat bez škodlivého účinku na jinou část molekuly. Reprezentantem jsou anorganické soli, například soli tvořené lithiem, sodíkem nebo draslíkem, alkylestery з ] až 12 atomy uhlíku, například ethoxymethylester, methoxyethylester, propylester, isopropylester, ethoxyethylester, butylester, isobutylester, terc.-butylester, nebo hexylester, aralkylester se 7 až 15 atomy uhlíku, např. benzylester, methylbenzylester, dimethylbenzylester, methoxybenzylester, ethoxybenzylester, nltrobenzylester, aminobenzylester, fenethylester, difenylmethylester, tritylester, ftalidylester, fenacylester, di-terc.-butylhydroxybenzylester, arylester se 6 až 12 atomy uhlíku, například fenylester, tolylester, dilsopropylfenylester, xylylester, trichlorfenylester a indanylester.
Výhodné a R^ jako skupiny chránící karboxyskupiny jsou vodík, sodík, draslík, terč.-butyl, fenyl, benzyl, halogenbenzyl, methylbenzyl nebo podobně.
Chránící skupina ve sloučeninách podle vynálezu a také její struktura nemají zvláštní význam, pokud skupina dobře slouží к ochraně a tak může být nahrazena široce různorodými ekvivalentními skupinami.
Zvláštěvýhodné karboxyderiváty jsou látky vhodné z lékařského hlediska, mezi které se zahrnují soli alkalických kovů s farmaceuticky přijatelné estery. Výhodné kovy jsou ty, které tvoří fyziologicky přijatelné ionty. Výhodné jsou lithium, sodík a draslík. Farmakologicky přijatelné estery zahrnují dobře známé alkylestery, substituované v poloze 1, 3 až 12 atomy uhlíku, například alkanoyloxyalkylestery, například acetoxymethylester, acetoxy ethylester, propionyloxyethylester, pivaloyloxymethylester, pivaloyloxyester, tetrahydrofuranylester, tetrahydropyranylester, alkoxyformy loxy alkyl estery se 3 až 8 atomy uhlíku, například ethoxykarbonyloxye thy le ster, substituované aralkylestery se 7 až 15 atomy uhlíku, například fenacylester a/nebo ftalidylester, substituované arylestery se 6 až 12 atomy uhlíku, například fenylester, xylyester nebo indanylester a 2-alkenylestery, například allylester nebo 2-oxo-l,3-dioxolenylmethylester.
Zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou takové, kde R je fenyl, thienyl, aminoisoxazolyl, a aminothiazolyl, přičemž aminoskupina může být chráněna benzyloxykarbonylem, methylbenzyloxykarbonylem, terc.-butoxykarbonylem, methoxyethoxymethylem, formylem, chloracetylem, benzylidem, dimethylaminomethylidenem, nebo podobně, 1 2
R s výhodou znamená vodík, R s výhodou znamená rozvětvený alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku, zvláště methylen. Příklady výhodných R^ a R^ jsou stejné nebo rozdílné skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, ethyl, terč.-butyl, trichlorethyl, benzyl, methylbenzyl, difenylmethyl, trityl a podobně.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrobit synteticky.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou nové sloučeniny, které se vyrábějí Wittigovou reakcí.
Způsob podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že se oxalát obecného vzorce II
R-CO-COOR6 ( II ), kde
R a mají význam uvedený výše, podrobí Wittigově reakci zpracováním a alkylidenfosforaném obecného vzorce III
Ar3P=CR1-R2-COOR3 ( III ), kde
3
R , R a R mají význam uvedený výše a
Ar znamená aryl, v inertním rozpouštědle za teploty 5θ až 120 °C a popřípadě зе ve vyrobené sloučenině obecného vzorce I esterotvorná skupina odstraní za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 a/nebo R3 znamenají atom vodíku.
Zahřívání na uvedenou teplotu obvykle trvá 10 minut až 10 hodin.
Příkladem typických rozpouštědel pro reakci jsou uhlovodíky, například pentan, hexan, oktan, benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dlchlorethan, trichlorethan nebo chlorbenzen, ethery, například diethylether, methyllsobutylether, dioxan nebo tetrahydrofurant ketony, například aceton, methylethylketon, nebo cyklohexanon, estery, například ethylacetát, isobutylacetát nebo methylbenzoát, nitrované uhlovodíky, například nitromethan nebo nitrobenzen, nitrlly, například acetonltril nebo benzonitril, amidy, například formamid, acetamid, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid, sulfoxidy, například dimethylsulfoxid, karboxylové kyseliny, například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, organické báze, například diethylamin, trlethylamin, pyridin, pikolin, kolidin nebo chinolin, alkoholy, například methanol, ethanol, propanol, hexanol, oktanol nebo benzylalkohol, nebo voda a jiná průmyslová rozpouštědla a jejich směsi.
Produkty se mohou získat z reakční směsi odstraněním nečistot, například rozpouštědel, nezreagovaných výchozích materiálů nebo vedlejších produktů obvyklými metodami, například extrakcí, odpařováním, promýváním, zahušťováním, srážením, filtrací nebo sušením a isolací produktu obvyklým zpracováním, například absorbcí, eluováním, destilací, srážením, oddělováním nebo chromatografií, nebo kombinací těchto postupů. t
V příkladech díly znamenají díly hmotnostní a ekvivalent znamená molární ekvivalent výchozího materiálu. Symboly cis a trans znamenají relativní polohu amidových a karboxylových substituoentů připojených к dvojné vazbě bočního řetězce. Fyzikálně chemické konstanty produktů jsou shrnuty v tabulkách, kde IČ uvádí hodnoty v cm“\ NMR analýzy vyjadřují hodnoty a J hodnoty ukazují konstanty udávané v Hz. V NMR analýzách směsí geometrických isomerů jsou uváděny dva signály nebo 1 více.
Obvykle se reakční směs, je-li zapotřebí, po přidání rozpouštědla, například vody, kyseliny nebo dichlormethanu, promývá, suší a odpařuje a produkt зе oddělí. Veškeré odpařování se provádějí za sníženého tlaku. .
Zkratky mají tento význam:
AOM
BH
Bu
Boc
Bzl
Chz acetoxymethyl difenylmethyl butyl terč.-butyloxykarbonyl benzyl benzyloxykarbonyl kruh v heterokruhu strukturního vzorce . aromatický kruh exo dvojná vazba v poloze 3,4 polohového isomerů v acylovém bočním řetězci v poloze 7 exo
PNB p-nitrobenzyl
РОМ pivaloyloxymethyl.
Význam dalších zkratek Je zřejmý z příkladů.
Příklad 1
Způsob výroby kyseliny 2-(2-benzyloxykarbonylaminothlazol-4-ylí-4-benzyloxykarbonyl-2-butenové /3/
CHC00CHPho
I 1 2 _______________ч
CHO /1/
/2/
CbzNH
C-COOCHPhI
CH
CH2C00CH2Ph
C-COOCH
II
CH í
CH2C00CH2Ph /3/
1. Roztok 1,94 g formy láce tátu /1/ a 1,3 ekvivalentu benzyloxykarbonylmethylidentrifenylfosforanu v 8 dílech dioxanu nebo toluenu se míchá 1 nebo 6 hodin za teploty 80 nebo 120 °C (teplota lázně). Po ochlazení se směs odpaří a odparek se čistí chromátograficky na silikagelu za použití systému benzen-ethylacetát v poměru 9 : 1· Dostane se 2,13 g propendikarboxylátu /2/. Výtěžek činí 87 Tuto látku tvoří směs 39 % cisisomeru a 61 % geometrického trans-isomeru, které se mohou oddělit opakovanou chromatografií.
IČ /CHCiy·) : 3410, 1730 cm-1 /trans/,
IČ /CHCl-j/4 : 3400, 1730 cm-1 /cis/.
2. К roztoku 1,16 g tohoto produktu /2/ v 10 dílech dichlormethanu se přidají 2 díly anisolu a 2 díly kyseliny trifluoroctové. Po dvouhodinovém míchání se reakční směs odpaří a odparek se promyje směsí etheru a hexanu, к odstranění matečného louhu. Ve výtěžku 89 % se dostane 0,76 g monobenzylesteru dikarboxylové kyseliny /3/. Takto získaná směs geometrických isomerů cis a trans v poměru 1 : 3 se může dělit chromátografleky na silikagelu za použití systému benzen-ethylacetát v poměru 1 : 1.
NMB /CDClj-CDjOD/ (Гt 3,51 (d, J-Ί Hz, 2H), 5,13 (з, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,0-7,5 (m, 11H) (trans),
NMR /CDC1 -CD OD /; 3,73 (d, J=7 Hz, 2H), 5,13 (з, 2H),
7,10 (з, 1H), 7,0-7,5 (m, 11 H) (cis).
Podobným způsobem, jako je zde popsáno se vyrobí diestery kyseliny butanové uvedené v tabulce 1, z odpovídajícího formylacetátu za použití stejných poměrů reakčních složek a rozpouštědel, při stejné teplotě a za stejnou reakční dobu. Je-li zapotřebí, získaný ester se zcela nebo částečně deesterifikuje za použití obvyklého reakčního prostředku, například hydroxidu sodného pro akylestery a Lewisovy kyseliny, jako například halogenidu hlinitého, titaničitého nebo cíničitého, pro terč.-alkylestery nebo aralkylestery. Tak se získájí volné kyseliny.
Příklad 2 . Způsob výroby kyseliny 2-(2-benzyloxykarbonylaminothiazol-4-yl)-3-benzyloxykarbonyl-2-propenové /3/
COCOOCHPhg
C-C00CHPh2
COOCH2Ph
CbzNH
C-COOH
II
CH s
COOCHgPh
CbzNH /3/
C-COOH
C00CH2Ph /4/
1. Roztok 6,5 g 2-oxoacetátu /1/ s 1,25 ekvivalentu benzyloxykarbonylmethylidentrifenylfosforánu v 10 dílech toluenu nebo dioxanu se refluxuje 1 nebo 3 hodiny za teploty 105 nebo 120 °C (teplota lázně). Směs se odpaří a odparek čistí chromatograficky na silikagelu za použití systému benzen-ethylacetát v poměru 20 : 1. Dostane se
7,9 g diesteru /2/. Výtěžek činí 95 %.
NMR /CDClj/ 5,12 (s, 4H), 7,00 (s, IH), 7,07 (s, IH),
7,1-7,5 (m, 21H).
Tento produkt je směsí cis- a trans-isomerá na dvojné vazbě, v poměru nestanoveném přesně.
2. 1,45 g produktu /2/ se rozpustí v 7 dílech dichlormethanu a smíchá s 1 dílem kyseliny trifluoroctové a 1 dílem anisolu. Po sedmihodinovém míchání za teploty 0 °C se směs odpaří a trituruje směsí etheru a hexanu a potom směsí etheru a methanolu. Dostane se 4,46 g trans-isomerů monoesteru /3/ ve výtěžku 83 %.
IČ /nujol/ У : 17,30, 1710, 1695 cm-1.
NMR (CDC13-CD3OD) : 5,17 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,07, (s, IH), 7,2-7,5 (m, 11H) ppm. '
3. 1,14 g tohoto trans-isomeru /3/ se rozpustí v 10 dílech tetrahydrofuranu a smíchá’ s 1,12 ekvivalentu chloridu fosforečného. Po dvouhodinovém míchání ža teploty 0 °C se směs neutralizuje 80 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá za teploty místnosti. Oddělené krystaly se odfiltrují, promyjí ethylácetátem a vodou, suspendují ve vodě, okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahují ethylacetátem. Extrakce se promyje vodou, suSÍ a odpaří. Odparek se krystaluje ze směsi etheru a hexanu a poskytne 0,534 g cis-isomeru monoesteru /4/ o teplotě tání 144 až 146 °C. Výtěžek činí 47
IČ (CHC13) : 34,10,1720 cm-1.
NMR (CDC13 + CD3OD) сГ: 5,18 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,62 (s, IH), 7,15 (s, IH), 7,32 (s, 5H), 7,35 (s, 5H) ppm.
Příklad 3
Způsob výroby kyseliny 2-(5-benzyloxykarbonylamino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-4-benzyloxykarbonyl-2-butenové
CbzNH
/3/ сн2соон
CH2Č00CHPh2
снон
OCOOCHPhg
CCOOCHPh, II CH
CbzNH
CH2C00CH2Ph /6/
CbzNH
C-COOH
I
CHCH2C00CH2Ph /7/
1. 6 g aminu /1/ se wniduje ekMválentu benzylchloroformiátu se 120’ml dichlor- methanu obsahujícího 2,5 ekvivalentů pyridinu za teploty 0 °C po dobu 2 hodin. Získá se 11,2 g karbamátu /2/ o teplotě tání 157 až 158 °C. Výtěžek činí 94,6 %.
2. К roztoku 25 >2 ml dli sobu ty laminu ve 125 ml tetrahydrofuranu ochlazeném na teplotu -30 až -5 °C se přidá 112,3 ml 1,6 N hexanového roztoku n-butyllithia během 21 minuty. Poté se míchá 1 hodinu 20 minut za teploty 0 °C a potom se smíchá s 11,2 g roztoku karbamátu /2/ ve 150 ml tetrahydrofuranu za teploty -68 až -64 °C během 1 hodiny a 20 minut. Potom se míchá za stejné teploty dalSÍ 3 hodiny. Reakce se prudce přeruší přidáním 200 g suchého ledu a postupně se ohřeje až na teplotu -5 °C. Reakění směs se zředí 150 ml vody, promyje ethylacetátem, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a extrahuje dichlormethanem. Extraktový roztok se promyje vodou, suSí, odpaří a zředí etherem. Dostane se 6,33 g derivátu kyseliny octové /3/ o teplotě tání 172 až 173 °C.
CS 268526 B2
3. К roztoku 7 g derivátu kyseliny octové /3/ ve 200 ml methanolu se přidává difenyldiazomethan za teploty místnosti, dokud se dá zjistit derivát kyseliny octové /3/. Směs se odpaří, aby ae získalo 8,5 g esteru /4/ o teplotě tání 144 až 146 °C.
4* К roztoku 4,1 g esteru /4/ a 3,03 g didenylmethylfarmiátu ve 41 ml tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu 0 °C ae přidá 1,1 g 60% hydridu sodíku. Poté se provádí míchání po dobu 2 hodin 20 minut za teploty 60 °C, směs se zředí vodou, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethýlacetátem. Extrakt se promyje vodou, suSí a odpaří. Získá se 2,76 g aldehydu /5/ ve výtěžku 63,5
IČ (CHCl3)ý : 3140, 1720, 1610, 1540, 1280, 1080 cm-1.
5. Roztok 781 mg aldehydu /5/ a 985 mg benzyloxykarbonylmethylidenfosforanu v 17 ml dioxanu ae zahřívá pod zpětným chladičem 3 hodiny. Směs se odpaří a získá se 631 mg ekrylátu /6/. Výtěžek činí 63,5 produkt je tvořen směsí cis- a trans-isomeru v poměru 4 : 6.
IČ (CHCip·^ : 3150, 1730, 1545, 1280 его-1.
6. К roztoku 309 mg akrylátu /6/ ve 4,5 ml dichlormethanu se přidá 0,3 ml anisolu a 0,6 ml kyseliny trilluoroctové. Po jednoho dinovém míchání za teploty místnosti se směs zředí hexanem, aby se dostal poloester /7/ o hmotnosti 171 mg. Výtěžek činí 75,7 %. Produkt tvoří směs isomerů cis a trans v poměru 1 : 6,45.
IČ (CHCl-j) 9 : 1730, 1621, 1540, 1280 cm-1.
Příklad 4
Způsob výroby kyseliny 2-(2-benzyloxykarbonylaminothiazol-4-yl)-3-chlor-3-benzyloxykarbonyl-2-propenové
Cbzl /1/
C-C00CHPho II
CCI
CbzNH /2/
C00CH2Ph
C-COOH
Cb:
/3/
1. Roztok 472 mg ketonu /1/ a 467 mg benzyloxykarbonylchlormethylentrifenylfosforanu v 5 ml benzenu se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 30 minut a odpaří. Odparek se krystaluje ze směsi etheru a pentanu a získá se 393 mg chlorethylenu /2/. Výtěžek činí
%. U tohoto produktu se nepodařilo stanovit žádnou konstantu, avšak kondenzací s cefemaminem se dostane cefalosporin poskytující uspokojivou analýzu.
2. Roztok· 270 mg chlorethylenu /2/ ve směsi 2 dílů anisolu a 1 dílu kyseliny trifluoroctové se nechá stát 15 minut a odpaří na 190 mg poloeateru /3/· Výtěžek, činí 95 %.
Příklad 5
Způsob výroby kyseliny 2-(2-benzyloxykarbonylaminothiazol-4-yl)-3-chlor-6-benzyloxykarbonyl-2-hexenové
C-C00CHPho
CC1 —------------>
ί (CH2)3C00H
/2/
/3/
/4/
C-COOCHPhI
CC1 (CH2)3C00CH2Ph
C-COOH
Ϊ
CC1 í
(CH2)3COOCH2Ph
1. К suspenzi 887 mg (4-karboxybutyl)-trifenylfosfoniumbromidu ve 3,5 ml tetrahydrofuranu se přidá 4,2 ml 1M roztoku lithium-bistrimethylsilylamidu. Po patnáctiminutovém míchání za teploty místnosti se tento roztok přikape k suspenzi 605 mg jodbénzendichloridu v tetrahydrofuranu za teploty -78 °C. Po desetiminutovém míchání za této teploty se ke směsi přidá 2,2 ml lithium-bistrimethylsilylamidu. К tomuto roztoku se přidá roztok 378 mg ketoesteru /1/ ve 2 ml tetrahydrofuranu. Směe se míchá za teploty -78 °C po dobu 10 minut a při teplotě místnosti 1 hodinu, zředí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylačetátem. Extrakt se vysuší a odpaří. Odparek se čiBtí na silikagelu chromatografický při eluování směsí dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1: 1. Získá se 250 mg vinylkarboxylové kyseliny /2/.
IC (CHC13) S : 1715, 1540 cm-1.
2. Esterifikace 353 mg kyseliny vinylkarboxylové /2/ oxalylchloridem a benzylalkoholem v pyridinu se provádí obvyklým způsobem. Získá ee 305 mg vinylesteru /3/.
NMR (CDClj) 1,85 - 3,00 (о, 6H), 5,07 (s. 2H),
5,25 (s, 2Я), 6,48 (β, 1H), 7,05 (s. 1H),
7,10 - 7,55 (m, 20H), ppm.
3. Směs 275 mg vinylesteru /3/, 05 ml kyseliny trifluoroctové a 1 ml anisolu se míchá 15 minut za teploty místnosti. Dostane se 95 mg poloesteru /4/.
NMR (CDClj + CD-jOD) : 1,80 - 3,00 (m, 6H), 5,09 (a, 2H), 5,26 (в, 2H), 6,85 (β, 1H), 7,05 - 8,00 (m, 10H) ppm.
Příklad 6
Způsob výroby kyseliny 2-(5-benzyloxykarbonylamino-l>2,4-thiadiazol-3-yl)-3-benzyloxykarbonyl-2-propenové
CH2C00CHPh2
C0C00CHPh2
------------------у
C-C00CHPho
CH í
COOCHgPh
C-COOH
II
CH
COOCHgPh /4а,Ь/
1< К roztoku 1,012 g esteru /1/ v 10 ml dioxanu se přidá 0,66 g oxidu selenČitého. Po dvouhodinovém míchání za teploty místnosti se směs filtruje a filtrát odpaří· Odparek se rozpustí v etheru a Čistí chromatograf icky na silikagelu. za eluování směsí hexanu a acetonu v poměru 3 : 2. Získá se 1,025 g ketoesteru /2/ ve výtěžku 38,3
IC (nujol) 9 : 3380, 1720, 1240, 1085 cm“1.
2. Roztok 1,025 g ketoesteru /2/ a 1,06 g benzylesteru kyseliny trifeňylfoeforanilidenoctové ve 20 ml dioxanu se míchá za teploty 100 °C po dobu 2 hodin a odpaří. Odparek se čistí na silikagelu chromatograficky za eluování směsí acetonu a hexanu у poměru 3 x 1 až 3 : 2. Získá se 1,24 g diesteru /3/ ve výtěžku 93
Teplota téní činí 173 až 174 °C.
3. К roztoku 348 mg diesteru /3/ ve 4,7 ml dichlormethanu se přidá 0,35 ml anisolu a 0,76 ml kyseliny trifluoroctové. Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti se směs odpaří a promyje etherem. Získá se 147 mg cis-monoesteru /4а/. Výtěžek činí
58,3 %, teplota tání: 201 až 202 °C. Promývací kapalina se odpaří, promyje hexanem a krystaluje ze směsi etheru a hexanu. Dostane se 98 mg trans-monoesteru /4Ь/ o teplotě tání 155 až 156 °C. Výtěžek činí 38,9 %·
Příklad 7
Způsob výroby kyseliny 2-(2-terc.-butoxykarbonylaminothiazol-4-yl)-3-terc.-butoxykarbonylmethoxy-2-propenové
ch2cooh
ch2cootce
C-COOTCE
II
CHOH
C-COOTCE
II
CH0CH2C00Bu-t trans
/5/
BocNH /6/ с-соотсе
CH0CH2C00Bu-t cis >
C-COOH
II
CH i
OCH2COOBu-t
1. К suspenzi 11 g derivátu kyseliny octové /1/ ve 120 ml dichlormethanu se přidá ml triethylaminu. Směs se ochladí na teplotu -78 °C, míchá s 4,87 ml 2,2,2-trichlorethyl fchlorformiátuj a 43 mg Ν,Ν-dimethylaminopyridinu za teploty 0 °C po dobu 10 minut a za teploty místnosti 2 hodiny, zředí ethylacetátem, promyje vodou, suší a odpaří. Odparek se Čistí na 10% vodném silikagelu chromatografický za použití směsi benzenu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 k eluování. Získá se 9>10 g trichlorethylesteru /2/. Výtěžek činí 66 %.
IČ (СЯС13)9 : 3400, 1760, 1720, 1150 ca-1.
2. К suspenzi 2,88 g hydridu sodíku v 80 ml tetrahydrofuranu se přikape roztok
9,10 g trichlorethylesteru /2/ a 6,21 g 2,2,2-trichlorethylformiátu v 34 ml tetrahydrofuranu. Po míchání za teploty místnosti se směs^zředí ethylacetátem, okyselí 5,3 ml kyseliny octové, promyje vodou, suší a odpaří. Odparek se krystaluje z petroletheru. Získá se 4,49 g formylesteru /3/ ve výtěžku 46 %.
IČ (CHC13)9 : 3420, 1735, 1620 cm-1.
3. К ledově chladnému roztoku 4,49 g formylesteru /3/ ve 40 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 426 mg 60% hydridu sodíku. Směs se míchá dokud neustane vývoj plynu, smíchá s 3,15 g terc.-butylbromacetátu, udržuje za teploty místnosti přes noc, zředí ethylacetátem, promyje roztokem chloridu sodného, suší, odpaří a čistí na silikagelu chromatografický za eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 19 : 1 až 2 : 1. Získá se 3,03 g diesterů /4/ ve výtěžku 53 %.
IČ (CHC13)·)) : 3400, 1723, 1630, 1150, 1120 cm“1.
4. К roztoku 3,03 g diesterů /4/ ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,70 ml thiofenolu a 0,79 ml triethylaminu. Směs se míchá za teploty místnosti 3,5 hodiny, odpaří a čistí chromatograficky na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poaéru 9 : 1 až 8 : 2. Získá se 3,36 g fenylthiopropionátu /5/ ve výtěžku 92 %.
Produktem. Je směs dvou geometrických isomerů v poměru 7:3·
IČ (CHC13) ý : 3400, 1750, 1725, 1155, 1120 ca'1.
5. К roztoku 3,15 β f enylthiopropionátu v 35 ml d i chloru ethanu ochlazeném na teplotu —40 °C se přidá 1,07 g 80% kyseliny m-chlorperbenzoové. Směs se míchá za teploty
-40 °C po dobu 10 minut a za teploty místnosti 10 minut, zředí ethylacetátem, smíchá s 2% vodným roztokem hydrogensiřiČitanu sodného в míchá za teploty místnosti 5 minut. Organická vrstva se oddělí, promyje 5 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suěí, odpaří, rozpustí ve 150 ml benzenu a vaří pod zpětným chladičem 15 minut. Směs se promyje 5 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, suěí, odpaří a čistí na silikagelu za eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 9 : 1 až 1 : 1. Získá se 1,13 g dieteru /6/. Výtěžek činí 45 $·
IČ (CHCip·} : 3420, 1730, 1620, 1540, 1153, 1140 cm-1.
6. К roztoku 0,80 g diesteru /6/ v 8 ml kyseliny octové se přidají 2,0 g zinkového prachu. Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti se směs zředí dichlormethanem, smíchá s 2N kyselinou chlorovodíkovou, míchá 10 minut za teploty místnosti, filtruje k odstranění pevného podílu a organická vrstva se vyjme. Tato vrstva se promyje vodou, suěí a odpaří. Zíaká se 605 mg cis-isomeru monoesteru /7/. Výtěžek činí 100 %.
IČ (CHCl-j) 9 : 3400, 3550 - 2500, 1725, 1620, 1150 cm-1.
Z matečného louhu se dostane 750 mg trans-isomeru /7/. Výtěžek činí 30 %.
IČ (KBr) 9 : 3420, 1742, 1710, 1610, 1130 cm1.
Příklad 8
Způsob výroby kyseliny 2-/2-benzyloxykarbonylaminothiazol-4-yl/-4-benzyloxykarbonylpentenové
C-C00CHPh2
сн«Ьсн/ COOCH2Ph
COOH
C00CH2Ph
1. Roztok 1,46 g hydroxymethylenu a 2,5 g benzyloxykarbonylethylideatrifenylfoeforánu ve 20 ml toluenu ee míchá za teploty 80 °C po dobu 19 hodin a za teploty 110 °C po dobu 4 hodin a potom se odpaří. Odparek se Čistí chromatograficky na silikagelu za použití systému benzen-ethylacetát v poměru 2 : 1. Ve výtěžku 43 % se získá 0,808 g diesteru /2/ (/L. 2ί3)ΖΔ 3(4) = 1:1).
NMR (CDC13)·) : 1,15 (d, J=7 Hz,1,5 H), 1,71 (в, 1,5 H), 4,90 (d, J=9 Hz, 0,5H) ррш.
2. К roztoku di esteru /2/ ve 20 ml dichlormethanu se přidají 3 ml ani sólu a 3 ml kyseliny trifluoroctové. Po tříhodinovém míchání za teploty místnosti se směs odpaří a trituruje směsí hexanu a etheru, Čímž se ve výtěžku 85 % získá 508 mg monoesteru /3/ (Δ2(3)/Δ3(4) =1:1).
IČ (CHC13)ý : 3400, 1725 cm-1.
Příklad 9
Způsob výroby kyseliny 2-( thiazol-4-yl)-4-benzyloxykarbonyl-2-butenové
N------,---------- C-COOH cit ϊ
CH2COOCH2Ph /3/
1. К roztoku 11,5 g formylesteřu /1/ ve 220 ml benzenu se přidá 19>5 g benzyloxykarbonylmethylidenfosforanu. V5e se vaří za teploty 85 °C pod zpětným chladičem, směs se odpaří na polovinu až třetinu objemu a čistí chromatograficky na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 30 : 1. Ve výtěžku 97 % ве získá diester /2/, který je směsí geometrických isomerů cis a trans v poměru 1:1.
IČ (CHC13)9 : 1720 сш_г.
ČS 268528 B2
2. К roztoku 15 >0 g diesteru /2/ ve 150 ml dichlormethanu ae přidá 32 ml kyseliny trifluoroctová za teploty 0 °C. VSe se míchá za teploty místnosti 1,5 hodiny a směs se odpaří· Odparek se míchá v hexanu» zředí ethylacetátem a extrahuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Extrakt se okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 až 4 a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suSÍ, odpaří a trituruje směsí etheru a hexanu v poměru 1 : 1. Ve výtěžku 55 % se získá monoester /3/. Tento produkt tvoří směs geometrických isomerů cis a trans v poměru 1:1.
NMR (CDC13 - CD30D) F: 3,53, 3,76 (d, J=8 Hz, 2H), 5,13, 5,15 (2 χ β, 2H) , 7,?3,
7,38 (2 x t, J=8 Hz, IH), 7,35 (в, 5H), 7,57, 7,61 (d, J=2 Hz, IH), 8,79, 8,82 (d, J=2 Hz, IH) ppm.
Príklsd 10
Způsob výroby kyseliny ?-(3-terc.-butoxykarbonylamino-5-isoxazolyl)-4-benzyloxykerbcnyl-2-butenové .
NHBoc
NHBoc
NHBoc
NHBoc /5/
PhCH200CH2CH
ТСЕООСС
NHBoc /6/
NHBoc
1. Roztok 56 g 3-amino-5-methylisoxazolu /1/ v di-terc.-butylpyrokarbonátu se míchá za teploty 105 až 110 °C po dobu 17 hodin. Směs se odpaří a zředí etherem a vodou. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší a odpaří. Odparek se promyje petroletherem a dostane se 75 g terč .-bu ty lkarbonyl aminu /2/ o teplotě tání 108 až 109 °C.
2. К roztoku 23,4 ml diisopropylaminu v 9P ml tetrahydrofuranu ochlazenénuna teplotu -20 °C a udržovanému pod dusíkovou atmosférou se přidá 125 ml 1,6 N hexanového roztoku n-butyllithia. Po patnáctiminutovém míchání se směs ochladí na teplotu -78 °C a během 2 minut smíchá 8 8,3 g roztoku terc.-butoxykarbonylaminu ve 40 ml tetrahydrofuranu.
Věe ae míchá 1 hodinu a reakce prudce přeruěí 20 g suchého ledu. Směs se odpaří, odparek se rozpustí ve vodě, promyje etherem, okyselí kyselinou chlorovodíkovou za chlazení ledem a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, suší a odpaří. Odparek se promyje etherem a dostane se 4,35 g derivátu kyseliny octové /3/ o teplotě tání 173 až 174 °C (za rozkladu).
3,63 ml
13,1 6
3. К roztoku derivátu kyseliny octové /3/ ve 200 ml dichlormethanu se přidá triethylaminu za teploty 0 °C. Roztok se ochladí na teplotu -78 °C a smíchá s trichlorethyl QchloroformiátuJ a 0,76 g 4-dimethylaminopyridinu a míchá 13 minut. Směs se ohřeje na teplotu místnosti, ponechá přes noc, odpaří, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem·. Extrakt se promyje a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, odpaří a čistí chromatografií na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 3 : 1. Získá se 19 g trichlorethylesteru /4/ o teplotě tání 146 až 147 °C.
4.
К suspenzi 6,72 g 60% hydridu sodíku ve 220 ml tetrahydrofuranu se za teploty -30 až -10 °C přidá roztok trichlorethylesteru /4/ a 14,4 ml trichlorethyl [formiátuj ve 100 ml fetrahydrofuranu během 40 minut. Vše se 1,5 hodiny míchá a směs se vylije na ledově chladnou kyselinu chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší, odpaří, promyje petroletherem a dostane se 17,45 g hydroxymethylidenové sloučeniny /5/ o teplotě tání vyšší než 210 °C.
5. Roztok 8,06 g hydroxymethylidenové sloučeniny /3/ v 11,1 g benzyloxykarbonylmethylidentrifenylfosforanu ve 350 ml dioxanu se míchá za teploty 55 °C po dobu 9 hodin. Směs se odpaří, rozpustí ve vodě a ethylacetátu, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší, odpaří a čistí chromatograficky na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 1 : 0 až 15 : 1. Získá se 6,35 g diesteru /6/. Ιδ (CHC13)9 : 3410, 2950, 1735, 1607, 1585 cm1.
ČS 268528 B2
6. К roztoku 1,85 β diesteru /6/ ve 20 ml dichlormethanu se přidá 5 g zinku a 20 ml kyseliny octové za teploty 0 °C. Po čtyřicetiminutovém mícháni se směs vylije do dichlormethanu a zředěné kyseliny chlorovodíkové, filtruje к odstranění pevného podílu a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem čhloridu sodného, suáí, odpaří a čistí na silikagelu chromatograficky při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 3 : 1. Získá se 0,25 g monokarboxylové kyseliny /7/.
Ιδ (KBr) P : 3400, 3250, 2960, 1736, 1619 cm-1.
Produkty /6/ a /7/ jsou čisté isomery.
Třebaže se nedá uvést s jistotou, jde pravděpodobně o trans-isomery.
Příklad 11
Způsob výroby kyseliny 2-fenyl-4-benzyloxykarbonyl-2-butenové
Ph-C-C00CHPho
CHOH /1/
Ph-C-COOCHPh, и
CH /v-^CH2C00CH2Ph /2/
Ph-C-COOH
II
CH <wwCH2C00CH2Ph /3/ diesteru /2/.
NMR (CDC13) :
1. К roztoku 1,94 g difenylmethylesteru kyseliny 2-formylfenyloctové ve 20 ml dioxanu se za teploty místnosti přidá 3,16 g benzyloxykarbonylmethylidentrifenylfosforánu. Po pádesátiminutovém míchání za teploty 60 až 65 °C se směs zahustí a čistí na silikagelu chromatograficky při eluování dichlormethanem. Ve výtěžku 61 % se dostane 1,81 g
3,18, 3,58 (2 x d, J = 8Hz, 2H), 5,12, 5,24 (2 x s, 2H), 6,93 (в, IH) ppm.
2. К roztoku 1,79 g diesteru /2/ ve 40 ml dichlormethanu se přidá 4 ml anisolu a ml kyseliny trifluoroctové za teploty 0 °C. Vše se 2,5 hodiny míchá a směs se odpaří a triturujj hexanem. Ve výtěžku 73 % se dostane 0,84 g monoesteru /3/. Tento produkt je tvořen směsí geometrických .isomerů cis a trans v poměru 17 : 83.
Ifi (CHCl3)ý : 1730, 1690 cm-1.
Příklad 12
Způsob výroby kyseliny 2-(2-thienyl)-4-benzyloxykarbonyl-2-butenové
C-COOCHPh2
Ih />^€H2C00CH2Ph /1/
3,3 β diesteru /1/ vyrobeného stejným způsobem jako v příkladu 11 se rozpustí v 60 ml dichlormethanu a smíchá se 7 ml ani sólu a 7 ml kyseliny trifluoroctové za teploty místnosti. Váe se míchá 2,5 hodiny, odpaří a trituruje hexanem. Výsledná pevná látka se čistí za použití směsi hexan - ether. Ve výtěžku 56 % se dostane 1,19 g monoesteru /2/. .
Diester /1/: IČ (CHCl-j)9 : 1730 přehyb, 17??, 1165 cm-1.
Monoester /?/: IČ (CHCljJl) : 1730, 1695 cm-1.
Tabulka 1
Kyseliny s bočním řetězcem a jejich deriváty obecného vzorce
□- C-COOR1 • t
Íh2C00R2
| Čís. | Ř | R1 | R2 | IČ /nujol/J^ :cm-1 | NMR <T: ppm |
| 1 | Boc /cis/ | H | H | 3120, 1700j 1675 t.t. 153 až 154 °C /rozklad/ | 1,50 /s, 9Н/, 3,45 /d, J=7,5 Hz/, 7,00 /t, J=7,5 Hz, 1Н/ 7,13 /s, 1Н/, .7,13 1H// CD3S0CD3J7 |
| 2 | Boc /trans/ | H | H | 3150, 1700, 1630 1600, t.t. 165 až 167 °C /rozklad/ | 1,49 /s, 9Н/, 3,41 /d, J=7,5 Hz, 2Н/, 6,89 /t, J=7,5 Hz, 1Н/, 7,08 /s, 1Н/ Z7CD.jS0CD.ji7 |
| 3 | Chz | H | H | 3200, 1738, 1715 1690, t.t. 169 až 172 °C /rozklad/ | 3,44, 3,50 /2xd, J=8Hz,2H/, 5,25 /s, 2Н/, 7,07, 7,35 /2xt, J=8 Hz, 1Н/, 7,12 /s, 1Н/, 7,38 /široký, 5Н/ ZTcdci3-cd3od27 |
| 4 | HCO | H | H | 3400, 1718, 1690, 1630, 1550, t.t. 168 °C /rozklad/ | 3,45, 3,63 /2xd, J=7,5 Hz, 2Н/, 7,14, 7,32 /2xt, J=7,5 Hz, 1Н/, 7,23, 7,25 /2xs, 1Н/, 8,51 /s, 1RZ~CDC13-CD3OD27 |
| 5 | cich2co | H | H | 3100, 1720, 1685 1620, t.t. 153 až 155 °C /rozklad/ | 3,45 /d, J=8 Hz, 2Н/, 4,37 /s, 2Н/, 6,97, 7,05 /2xt, J=8 Hz, 1Н/, 7,23, 7,27 /2xs, 1H/Z~CD3SOCD37 |
| 6 | Boc | H | Bzl | 3160, 1740, 1724 1700, 1678, 1255 1168 | 3,95 /d, J=7,5 Hz, 2Н/, 5,50 /s, 2Н/, 7,26 /t, J=7,5 Hz, 1Н/, 7,30 /široký 1Н/, 7,49 /з, 1Н/, 7,75 /з, 5Н/, 1186 /široký, 1Н/ 27 CD.jS0CD.j57 |
| 7 | HCO /2 cis: 1 trans/ | H | terc.- -Bu | 3150, ЗЮ0, 1720 1690, 1635, t.t.185 až 188 °C | 1,40 /s,9H/, 3,43 /d, J=7 Hz, 2Н/, 6,89, 7,00 /2xt, H=7Hz, 1Н/, 720, 7,26 /2xs, 1Н/, 8,48 /s, 1Н/ Z7CD.jS0CD.jJ7 |
| 8 | HCO | H | Bzl | 1735, 1680, 1620 t.t. 153 až 155 °C /rozklad/ | 3,69 /d, J=7Hz, 2Н/, 5,12/s, 2Н/, 7,17 /t, J=7 Ηζ,ΙΗ/, 7,21 /з, 1Н/, 7,32, /з, 5Н/, 8,46 /з, 1Н/ 27 CD-jSOCDjZZ |
Tabulka 1 - pokračování
| ————————————— | ———————————————— | ——----------- | ||
| čís. R | R1 | R2 | IČ /nujol/Р zem“1 | NMR : ppn |
| -------------------—---— | ||||
| 9 C1CH2CO | H | Me | nestanoven·. | 3,39, /d, J=7,5 Hz, 2Н/j 3,70 /а, ЗН/, 4,24 /а, 2Н/, 7,11 /а, 1Н/, 7,23 /t, J=7,5 Hz,. 1Н/, 9,37 /široký, 2Н/ |
£CDCLj_Z
| 10 | cich2co | H | Bzl | 1726, 1685, 1160 t.t. 155 °c /rozklad/ | 3,95, 4,01 /2xd, J=7,5 Hz, 2Н/, 4,71 /а, 2Н/, 5,45, 5,47 /2«, 2Н/, 7,28, 7,40 /2xt, J= 7,5 Hz, 1Н/, 7,58, 7,65 /2x3, 1Н/, 7,70 /з, 5Н/, 12,9 /široký, 1Н/ £CD3SOCD3^ |
| 11 | Chz | H | Me | 3400 až 2300, 1740 | 3,58 až 3,73 /ш, 2Н/, 3,63 /з, ЗН/, 5,27 Zs, 2Н/, 7,03 až 7,4б /М, 7Н/ ZTcd3socd3Z7 |
| . 12 | Chz | H | terč -Bu | 3160 až 2200, 1720, 1680, 1635 t.t. 169 až 171 °C | 1,42 /з, 9Н/, 3,53 /d, J=7 Hz, 2Н/, 5,29 /з, 1Н/, 7,27 /t, J=7Hz, 1Н/, 7,35 /з, 1Н/, 7,30 až 7,50 /а, 5Н/ Z7cd3codc3Z7 |
| 13 | Chz | H | terc.- -Bu | nestanoveno | 1,44 /s, 9Н/, 3,53 /d, J=7 Hz, 2Н/, 5,27 /з, 2Н/, 7,13 /t, J=7 Hz, 1Н/, 7,24 /s, 1Н/, 7,30 až 7,47 /о, 5Н/ Zcdci3í7 |
| 14 | Chz /2 cis: 1 trans/ | H | Me- Bzl | 3150 až 2050, 1720 1670, 1620, 1570 t.t. 160 až 163 °C | 2,33 /s, ЗН), 2,53, 2,70 /2xd, J=8 Hz, 2Н/, 5,11 /з, 2Н/, 5,26 /s, 2Н/, 6,99 až 7,40 /m, 10Н/, £ČDC13 - CD-jCO Ξ7 |
| 15 | Chz /2 cis: 3 trans/ | H | Bzl | 1725, 1675, 1620 1575, t.t. 164 až 166 °C | 3,51, 3,73 /2xd, J=7 Hz, 2Н/, 5,13 /з, 2Н/, 5,26 /s, 2Н/, 7,06, 7,10 /2xs, 1Н/, 7,0 až 7,5 /в, 11Н/ ZTCDC13-CD3ODJ7 |
| 16 | H . /HCl-sůl/ | Me | H | 3330 až 2450, 1720 1680, 1630 | 3,39 /d, J=7 Hz, 2H, 3,73 /s, ЗН/, 6,88 /з, 1Н/, 7,25 /t, J=7 Hz, 1Н/ Z~cd3socd3 J7 |
| 17 | Chz | H | PMB | 1720, 1575, 1515 t.t. 145 až 148 °C | 3,80 /d, J=8 Hz, 2Н/, 3,90 /s, ЗН/, 5,20 /з, 2Н/, 5,33 /з, 2Н/, 7,00 /з, 1Я/, 6,85 až 7,60 /в, ЮН/ ZTCdci3-cd3odZ7 |
| 1Θ | H /HCl-sál/ | Me | Me | 3200, 1720, 1625 1605 Z7chci327 | 3,44 /d, J=7 Hz, 2Н/, 3,75 /s, ЗН/, 3,85, 3,88 /2x3, ЗН/, 6,70, 6,75 /2x3, 1Н/, 6,97, 7,43 /2xt, J= 7 Hz, 1Н/ ZZSdci3-cd3odV |
Tabulka 1 - pokračování
| ČÍS. | R | H1 | R2 | IČ /nujol/Х :cm^ | NMR ppm |
| 19 | Boc /trans/ | Me | Me | 3415, 1720, 1541 1155 ZZCHCl.j.7 | 1,52 /з, 9Н/, 3,54 /d, J=6,5O Hz, 2Н/, 3,64 /з, ЗН/, 3,76 /s, ЗН/, 7,11 /з, 1Я/, 7,18 /t, J=6,5 Hz, 1Н/, 9,12 /široký, 1Н/ /•cdci3.7 |
| 20 | Boc /cis/ | Me | Me | 3410, 1720, 1541, 1150 ZTchci3J7 | 1,51 /з, 9Н/, 3,54 /d, J=6,5 Hz, 2Н/, 3,69 /з, ЗН/, 3,83 /з, ЗН/, 7,03 /s, 1Я/, 7,08 /t, J=6,5 Hz.lH/, 9,12 /široký, 1Н/ |
Z*cdci3J7
| 21 | Chz ’ | Me | Me . | 3390, 1720, 1540 /Zchci3_7 | 3,41, 3,48 /2cd, J=8 Hz, 2Н/, 3,65, 3,73; 3,69, 3,83 /4X3, 6Н/, 5,24 /s, 2Н/, 7,00 až 7,37 /m, 7H/Z“ČDC13_7 |
| 22 | Chz | Et | Et | 3395, 1720 · Z?hci3.7 | 1,19, 120, 1,22, 1,30 /4xt, J=8Hz, 6Н/, 3,34, 3,42 /2xd, J=8 Hz, 2Н/, 4,08, 4,12, 4,15, 4,24 /4xq, J=8 H2, 4Н/, 5,21, 5,22, 5,24 /3xs, 2Н/, 7,03, 7,13 /2xt, J=8 Hz, 1Н/, 7,03 /з, 1Н/, 7,31 /s, 5Н/, 10,15 /široký, 1Н/ Z7CDC1-JJ7 |
| 23 | Chz | Bzl | Bzl | 3400, 1725 ZChci3J7 | 3,31, 3,42 /2xd, J=7 Hz, 2Н/, 5,01, 5,03, 5,11, 5,17 /4x3, 6Н/, 6,96 až 7,30 /п, 17Н/, 10,19 /široký, 1Н/ Z“CDC13J7 |
| 24 | Chz | PNB | Bzl | nestanoveno | 3,40 /d, J=7 Hz, 2 Н/, 3,75 /з, ЗН/, 5,10 /з, 2Н/, 5,15 /з, 2Н/, 5,20 /з, 2Н/, 6,8 až 7,4 /т, 16 Н/ Z“CDC13_7 |
| 25 | Chz | BH | Bzl | 3490, 1725 Z7CDC13J7 | 3,34, 3,40 /2xd, J=7 Hz, 2Н/, 5,02, 5,05, 5,09, 5,17 /4хз, 4Н/, 6,8 až 7,4 /т, 23Н/, 9,90 /široký, он/ Z7cdci3.7 |
| 26 | HCO /trans/ | Me | Me | 3380, 3140, 1722, 3,46 /d, J=7,5 Hz, 2Н/, 3,66 /з, ЗН/, 3,78 1705, 1695 /;СНС1327 /з, ЗН/, 7,05 /s, 1Н/, 7,24 /t, J=7,5 Hz, t.t. 100 °C 1Н/, 8,49 /з, 1H /TCDCl^Z? | |
| 27 | HCO /cis/ | Me | Me | 3390, 3150, 1715 1700, 1535 / CHClj | 3,56 /d, J=7,0 Hz, 2Н/, 3,73 /s, ЗН/, 3,84 / /з, ЗН/, 7,02 /t, ď=7 Hz, 1Н/, 7,12 /з, 1Н/, 8,55 /з, 1Н/, ZTcdci3_7 |
| 28 | HCO /cis/ | Me | terč.- -Bu | 3380, 1710, 1540 ZTchci3J7 t.t. 101 až 104 °C | 1,47 /з, 9Н/, 3,50 /d, J=7 Hz, 2Н/, 3,86 /s, ЗН/, 7,07 /t, J=7 Hz, 1Н/, 7,13 /з, 1Я/, 8,60 /s, 1Н/ Z7cdci3J7 |
Tabulka 1 - pokračování
| Cis. | R | R1 | R2 | IČ /nujol/^: cm^ | NMR : ppm |
| 29 | HCO /trans/ | Me | terc.- -Bu | nestanoveno | 1,44 /з, 9Н/, 3,27 Zd, J=7 Hz, 2Н/, 3,80 /з, ЗН/, 7,05 /з, 1Н/, 7,31 /t, J=7 Hz, 1Н/, 8,52 /з, 1Н/, ZODC13J7 |
| 30 | C1CH2CO /trans/ | Me | Me | nestanoveno | 3,50 /d, J=6,5 Hz, 2Н/, 3.6B /з, ЗН/, 3,79 /з, ЗН/, 4,25 /з, 2Н/, 7,24 /s, 1Н/, 7,24 /t, J=6,5 Hz, 1Я/ /“СЭС13У |
| 31 | cich2co /cis/ | Me | Me | 3470, 1725, 1715 1680, 1535 Zchci3_7 | 3,60 /d, J=7 Hz,2H/, 3,75 /s, ЗН/, 3,87 /з, ЗН/, 4,27 /s, 2Н/, 7,18 /s, 1Н/, 7,18 /t, J=7 Hz, 1Н/ £CDC13 |
| 32 | Ph3C /3 cis: 2 trans/ | Me | Me | 3380, 1720, 1703, 1500, 1480, 1425 ’ Z7chci3J7 | 3,43 /d, J=6,5 Hz, 2Н/, 3,26, 3,64 Z2xs, ЗН/, 3,70, 3,75 /2хз, ЗН/, 6,44, 6,63 /2x3,1 ži/, 6,54, 6,70 /2x3, 1Н/, 7,01 /t, J=6,5 Hz, 1Н/, 7,25 /s, 15Н/ Z7cdci3_7 ' |
| 33 | Cbz (1 cis: 2 trans) | H | CHO 1 2 CH CH2 | 3515, 2480(3), 1736 1549, 1305, 1086 (chci3). t.t. 122-130 °C. | 3,35 (d, J=8 Hz, 4/3H), 3,68 (d, J=8 Hz, 2/3H), 4,56 (d, J=6 Hz, 2H), 5,11-5,37 (□, 4H), 5,65-6,15 (m, 1H), 6,90-7,41 (m, 7H), 9,82 (š, 2H) ΖΌϋ013_7. |
| 34 | Cbz (1 cis: 5 trans) | H | CHMe 1 CH Йн2 | 3420, 2500(3), 1732, 1549, 1302, 1087 (CHClj). t.t. 127-131 °C. | 1,16 (d, J=7 Hz, 1/2H), 1,29 (d, J=7 Hz, 5/2H), 3,46 (d, J=8 Hz, 5/3H), 3,68 (d, J=8 Hz, 1/3H), 5,05-5,49 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 5,66-6,02 (a, 1H), 7,08-7,57 (a, 7H) Z7CDCl3-CD30D_7. |
| •35 | Cbz (9 cis: 11 trans) | H | CH CMe ch2 | 3420, 1736, 1548 1307, 1085, (CHC13) t.r. 120-123 °C. | 1,73 (з.ЗН), 3,52 (d, J=8,5 Hz, 11/10H). 3,73 (d, J=8,5 Hz, 9/10H), 4,54 (s, 2H), 4,95 (δ.3, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,99-7,46 (m, 7H) |
Z7cdci3-cd3od27.
| 36 Cbz H * | CH | 3415, 1732, 1548 | 1,67 (d, J=6 Hz, 3H), 3,44 (d, |
| (1 cis | 1 CH | 1304, 1076 (CHC13) | J=8 Hz, 8/5H), 3,64 (d, J=8 Hz, 2/5H), |
| 4 trans) | &HMe | t.t. 139-142 °c. | 4,49 (d, J=6 Hz, 2H), 5,23 (з, 2H), |
| (rozklad) | 5,35-6,05 (m, 2H), 7,05-7,41 (ш, 7H) | ||
| £ CDC13-CDC13Z7 |
Tabulka 1 - pokračování
| Čís. | R R1 | R2 | li (nujol^y: cm“^ | NMR cf'; ppm |
| 37 | Obz H | EMe2 | 3175, 2520 (3), 1732, | 1,98 (з. 3H), 2,03 (з, 3H), 3,82 |
| (1 cis: | 1 CH | 1659, Ю71 | (d,_ J=8 Hz, 4/3H), 3,86 (d, J=8 Hz, | |
| 2 trans) | t.t. 167-168 eC | 2/3H), 4,87 (d, J=7 Hz, 2H), 5,64 | ||
| (rozklad) | (s, 2H), 5,52-5,71 (ш, 1H), 7,21 | |||
| (t, J=8 Hz, 1/3H), 7,65-7,69 (m, |
5+2/3H) ZTCD3SOCI)3-CD3ODJ7.
| 38 | Cbz (1 cis: 2 trans) | H | CH2 CH n CMe2 | 3150-2200, 1725, 1675, 1620, 1585 t.t. 170-171 °C. | 1,67 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 3,22 (d, J=7 Hz, 2H), 4,54 (3d. , J=8 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 5,30 (3.t., J=8 Hz, 1H), 6,38 (з, 1H), 6,99 <s, 1H), 7,40 (m, J=7 Hz, 6H) ZTcd3socd3J7. |
| 39 | Obz | H | CHI CH | nestanoveno | TLC Z“EtOAc/CHCl3 (1:1).7 Hf=0,2 |
fiHPh
Poznámka:
Substituenty uvedené v tabulce 1 se mají к substituentům ve sloučenině obecného vzorce I takto
Tabulka odpovídá ve sloučenině obecného vzorce I
Claims (8)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů karboxyalkenové kyseliny obecného vzorce IRCCOOR6CR-^-R^COOR3 ( I ) kdeR znamená fenylovou skupinu nebo pět^člennou nebo šestičlennou monocyklickou heteroskupinu obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující atom dusíku, síry a kyslíku, popřípadě chráněnou chránicí skupinou dobře známou v oblasti penicilinu a cefalosporinu, r! znamená atom vodíku nebo halogenu,R znamená jednoduchou vazbu, alkylenovou, oxaalkylenovou леЬо thiaalkylenovou skupinu obsahující vždy 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, .R^ a R 6 znamenají atom vodíku, atom alkalického kovu nebo esterotvornou skupinu tvořící alkylester se 3 až 12 atomy uhlíku, aralkylester se 7 až 15 atomy uhlíku, alkoxyformyloxyalkylesteru se 3 až 8 atomy uhlíku nebo arylester se 6 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituované atomem halogenu aR^ popřípadě dále znamená skupinu tvořící alkenylester se 2 až 7 atomy uhlíku, s podmínkou,že když R znamená thiaalkylen, R^ značí atom halogenu, vyznačující se tím, že oxalát obecného vzorce IIR-CO-COOR6 ( II ) kdeR a r6 mají význam uvedený výše, podrobí Wittigově reakci zpracováním a alkylidenfosforanem obecného vzorce IIIAr3P=CR1-R?-COOR3 kde ( III )R , R a R mají význam uvedený výše aAr znamená aryl, v inertním rozpouštědle za teploty 50 až 120 °C a popřípadě se ve vyrobené sloučenině obecného vzorce I esterotivní skupina odstraní za vniku sloučeniny obecného vzorce I, kde r3 a/ nebo R^ znamenají atom vodíku, nebo se produkt halogenu je nebo převede na svou alkalickou sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se odstraní skupina chránicí karboxyskupinu r3 nebo R^ působením kyseliny, Lewisovy kyseliny a akceptoru kationtů, báze nebo vodíku s katalyzátoru v inertním rozpouštědle za teploty -50 až -»-100 °C.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená aminothiazolyl popřípadě chráněný benzyloxy karbony lem, terc.-butoxykarbonylem, methylbenzyloxykarbonylformylem, chloracetylem nebo benzalem a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující ве tím, že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I. kde R1 znamená vodík a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodá 1.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím·, že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R2 znamená popřípadě rozvětvený alkylen в 1 až 3 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
- 6. Způsob podle bodu 5 vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R? znamená methylen a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
- 7. Způsob podle některého z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R3 znamená vodík, methyl, terc.-butyl, benzyl, methylbenzyl, p-methoxybenzyl nebo p-nitrobenzyl a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
- 8. Způsob podle některého z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R6 znamená vodík, difenylmethyl nebo p-methoxybenzyl a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58186601A JPS6078987A (ja) | 1983-10-04 | 1983-10-04 | アクリルアミドセフアロスポリン類 |
| JP59018563A JPS60163884A (ja) | 1984-02-03 | 1984-02-03 | カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン |
| CS847528A CS268513B2 (en) | 1983-10-04 | 1984-10-04 | Method of 7 beta-(carboxyalkanolamino)-3-cefem-carboxyl acids production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS963085A2 CS963085A2 (en) | 1989-06-13 |
| CS268528B2 true CS268528B2 (en) | 1990-03-14 |
Family
ID=26355257
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS847528A CS268513B2 (en) | 1983-10-04 | 1984-10-04 | Method of 7 beta-(carboxyalkanolamino)-3-cefem-carboxyl acids production |
| CS859629A CS268527B2 (en) | 1983-10-04 | 1985-12-20 | Method of 7 beta-(carboxyalkenolamino)-3-cefem-4-carboxyl acids production |
| CS859630A CS268528B2 (en) | 1983-10-04 | 1985-12-20 | Method of carboxy-alkene acid's derivatives production |
| CS87445A CS268531B2 (en) | 1983-10-04 | 1987-01-21 | Method of carboxy-alkene acid's derivatives production |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS847528A CS268513B2 (en) | 1983-10-04 | 1984-10-04 | Method of 7 beta-(carboxyalkanolamino)-3-cefem-carboxyl acids production |
| CS859629A CS268527B2 (en) | 1983-10-04 | 1985-12-20 | Method of 7 beta-(carboxyalkenolamino)-3-cefem-4-carboxyl acids production |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS87445A CS268531B2 (en) | 1983-10-04 | 1987-01-21 | Method of carboxy-alkene acid's derivatives production |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (4) | CS268513B2 (cs) |
| HU (1) | HU198003B (cs) |
| SU (2) | SU1500163A3 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
-
1984
- 1984-10-03 HU HU871310A patent/HU198003B/hu unknown
- 1984-10-03 SU SU843805283A patent/SU1500163A3/ru active
- 1984-10-04 CS CS847528A patent/CS268513B2/cs unknown
-
1985
- 1985-12-20 CS CS859629A patent/CS268527B2/cs unknown
- 1985-12-20 CS CS859630A patent/CS268528B2/cs unknown
-
1986
- 1986-10-24 SU SU864028353A patent/SU1720487A3/ru active
-
1987
- 1987-01-21 CS CS87445A patent/CS268531B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS963085A2 (en) | 1989-06-13 |
| SU1720487A3 (ru) | 1992-03-15 |
| CS962985A2 (en) | 1989-06-13 |
| CS752884A2 (en) | 1989-06-13 |
| CS268513B2 (en) | 1990-03-14 |
| CS268527B2 (en) | 1990-03-14 |
| CS268531B2 (en) | 1990-03-14 |
| HU198003B (en) | 1989-07-28 |
| SU1500163A3 (ru) | 1989-08-07 |
| CS44587A2 (en) | 1989-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880002684B1 (ko) | 카르복시알켄산 및 그의 유도체의 제조방법 | |
| TWI644908B (zh) | 二氮雜二環辛烷衍生物之製法及其中間體 | |
| CH646978A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer hydroxylamin-substituierter aliphatischer phosphonsaeuren. | |
| CH630073A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-azetidinonverbindungen. | |
| JPH0333712B2 (cs) | ||
| RU2126379C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОПЕНТАН- ИЛИ ЦИКЛОПЕНТЕН -β- АМИНОКИСЛОТ И ИХ СОЛИ, КОМПОЗИЦИЯ, АКТИВНАЯ В ОТНОШЕНИИ ШТАММОВ S.AUREUS CANDIDA И TRICHOPHYTON | |
| US4246405A (en) | Method for preparation of β-lactam compound | |
| CH628900A5 (fr) | Procede de preparation de thio-oximes derivees de cephalosporines et de penicillines. | |
| DD244557A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-propenyl-cephalosporansaeure und deren ester | |
| US4699979A (en) | 7-amino-3-propenylcephalosporanic acid and esters thereof | |
| DE68913498T2 (de) | 1,1-dioxo-cephem-4-carbothiolsäure-derivate. | |
| US4708825A (en) | Process for the production of penicillins | |
| CS268528B2 (en) | Method of carboxy-alkene acid's derivatives production | |
| KR870002181B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| EP0185221B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminothiazolessigsäurederivaten | |
| EP0465879B1 (en) | Derivatives of 4-(2,4-difluoro-biphenylyl)-2-methyl-4-oxo-butanoic acid | |
| KR870001070B1 (ko) | 비스-에스테르 항균제의 제조방법 | |
| CH624390A5 (en) | Process for preparing alpha-ketocarboxylic acid compounds | |
| CH630633A5 (en) | Processes for the preparation of cephalosporin derivatives. | |
| US4816580A (en) | Improved method for preparing penicillanic acid derivatives | |
| US5338868A (en) | Process for preparing alpha-amino-phenylacetic acid-trifluoromethane sulfonic acid mixed anhydrides | |
| CH638781A5 (de) | Verfahren zur herstellung von beta-lactamen. | |
| DD243283A5 (de) | Verfahren zur herstellung von carboxyalkensaeuren | |
| CH633290A5 (en) | Process for preparing derivatives of 7-oxo-1,3-diazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid |