CS268513B2

CS268513B2 - Method of 7 beta-(carboxyalkanolamino)-3-cefem-carboxyl acids production

Info

Publication number: CS268513B2
Application number: CS847528A
Authority: CS
Inventors: Yoshio Hamashima
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1983-10-04
Filing date: 1984-10-04
Publication date: 1990-03-14
Also published as: SU1720487A3; CS268528B2; SU1500163A3; CS44587A2; CS962985A2; CS752884A2; CS268527B2; HU198003B; CS963085A2; CS268531B2

Description

(57) Způsob výroby апtibakteriálně účinných kyselin 7/3-/karboxya lkenoy lamí no/-3-ce fem-4-karboxy lových obecného vzorce i kde .

R znamená arylovou nebo heterocykllckou skupinu*

R? znamená atom vodíku nebo halogenu*

R² znamená jednoduchou vazbu* alkylen, oxaalkylen nebo thlaalkylen*

R^J znamená atom vodíku nebo modifikovanou karboxylovou skupinu*

R⁴ znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu* r⁵ znamená atom vodíku nebo substituent v poloze 3 cefalosporinu,

R⁶ znamená atom vodíku nebo modifikovanou karboxylovou skupinu a

X znamená atom kyslíku, síry nebo sulfinylovou skupinu, & podmínkou* že když R znamená thiaalkylen, R¹ značí halogen* a jejich derivátů, podle navrženého řešení spočívá v tom, že se kyselina 7/3 -amino-3-cefem-4-karboxylová obecného vzorce II kde

R⁴* R⁵, R⁶ а X mají výše uvedený význam* nebo reaktivní derivát této kapitoly, amiduje kyselinou karboxylaIkonovou obecného vzorce kde

R, R * R a R mají výše uvedený význam* nebo jejím reaktivním derivátem* získaná kyselina se popřípadě neutralizuje působením běže a z chráněné kyseliny 7 /3-/karboxyalkenoylamino/-3-cefem-4-karboxy lové se popřípadě odstraní skupina chránící aminoskupinu nebo karboxyskupinu. Sloučeniny vyrobitelné podle vynálezu jsou vhodné к ošetřování bakteriálních infekcí.

(I) (II)

RCCOOH

CR¹-r2_coOR³

CS 268513 82

Tento vynález se týká způsobu výroby antibakteriálně účinných kyselin ^-/karboxya lkenoy lam ino/-3-ce fetn-4-karboxy lových obecného vzorce I

R-C-CONH

á²-coos³

(I) kde

R znamená fenylovou skupinu nebo monocyk1ickou pěti- nebo šestičlennou heteroskupinu s 1 aŽ 3 hetero amoty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, která je popřípadě substituována aminoskupinou, popřípadě chráněnou aralkyloxykarbonylovou skupinou s 8 až 15 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 12 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkanoylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, dimethyl-terč.-butylsilylovou skupinou, methoxymethýlovou akupinou nebo p-nitrobenzalovou skupinou, r¹ znamená atom vodíku nebo atom halogenu,

R znamená jednoduchou vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě rozvětvená, nebo thlomethylenovou skupinu, o /*

R° a R° znamenají atom vodíku, atom lehkého kovu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, aralkylovou skupinu se 7 až 15 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována methylovou skupinou, methoxylovou skupinou nebo, nitroskupinou, nebo znamená alkanoyloxyalkylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku, znamená atom vodíku nebo methoxylovou skupinu, r⁵ představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methoxylovou skupinu, methansulfonyloxylovou skupinu, fluorethy1thioskupinu, vinylthioskupinu, atom halogenu, methylovou skupinu, která je popřípadě substituována pyridyniovou skupinou, alkoxylovou skupinou, alkanoyloxyskupinou, karbamoyloxyskupinou, alkylthioskupinou, halogenalkylthioskupinou nebo kyanoalkylthioskupinou vždy s i až 3 atomy uhlíku nebo monocyklickou heterothioskupinou se 3 nebo 4 atomy uhlíku, kde heteroatom je zvolen ze souboru zahrnujícího atom síry a atom dusíku, a obsahuje popřípadě substituent zvolený ze souboru zahrnují. čího methylovou skupinu, aminoskupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 3 atomy ulvlíku, aminomethylovou skupinu, butoxykarbonylaminomethylovou skupinu a atom halogenu, nebo znamená vinylovou skupinu, která je popřípadě substituována kyanoskupinou, karboxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, a

X znamená -S-, -SO- nebo -0-, s podmínkou, že když R znamená thiaalkylenovou skupinu, R¹ představuje atom halogenu.

CS 268513 82

Nyní se vysvětlují jednotlivé skupiny obsažené ve sloučenině obecného vzorce I.

R jako heterocyklická skupina značí popřípadě substituovanou pětičlennou nebo šestičlennou monocyk1ickou kruhovou skupinu obsahující 1 až 3 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku nebo síry. Reprezentativními kruhy jsou pyrryl, furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazoly1, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, thiazinyl a podobně. Uvedené substituenty popřípadě mohou být stubstituovány: alkylaminoskupinou nebo chráněnou aminoskupinou. Mezi chránícími skupinami v chráněné aminoskupině jsou výhodně aralkyloxykarbonylové skupiny s 8 až 15 atomy uhlíku, kde aralkylovou částí je například benzyl, a lkoxykarbonylová skupina se 2 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, ve které alkylovou část tvoří například methyl, ethyl, propyl, cy.klopropyl ethyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, cyklopentyl, cyklohexyl, nebo podobně, alkanoylová nebo halogenalkenylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, a dále dimethy1-terc.-butylsily1, methoxyethoxymethy1 nebo p-nitrobenzaL a podobně.

R se s výhodou»volí ze souboru zahrnujícího fenyl, furyl, thienyl, oxazolyl, ' isoxazolyl, popřípadě chráněný aminoisoxazoly1, thiazolyl, popřípadě chráněný aminothiazolyl, thiadiazoly1, a aminothiadiazoly1. popřípadě chráněný aminothiazoly1 je nejvýhodnější.

R¹ jako halogen je fluor nebo chlor, zvláště chlor. S výhodou R¹ představuje atom vodíku.

Alkylenová část v R je nižší alkylenová skupina, s výhodou jde o alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, zvláště methylen.

r5 jako substituent cefalosporinů může mimo jiné být hydroxyskupina, halogen, methoxyskupina, vinylthioskupina, methyl, vinyl, kyanovinyl, substituovaný methyl nebo podobné dobře známé 3-substituenty cefalosporinů. Substituentem ve výše zvoleném methylu může být pyridiniová skupina, alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, асуloxyskupina, například acetoxyskupina nebo karbamoyloxyskupina, a lkylthioskupina, halogenalky 1 thioskupina, kyanoalkylthioskupina, monocyklická heterothioskupina, například triazolylthioskupina, methyltetrazolylthioskupina, thiadiazolylthioskupina, triazolyl, tetrazolyl, nebo podobně. R⁵ s výhodou znamená vodík, vinyl, karbamoyloxymethy1, tetrazolylthiomethy1 nebo thiadiazoly lthiomethy1.

R^ nebo Κθ jako modifikovaná karboxyskupina je s výhodou skupina vytvářející ester nebo solitvorný atom nebo každá vhodná skupina chránící karboxyskupinu nebo skupina tvořící deriváty vhodná к léčebným účelům.

X s výhodou znamená atom síry.

Skupiny chránící karboxyskupinu jsou v oblasti penicilinu a cefalosporinů známé a mohou se zavádět a odstraňovat bez škodlivého účinku na jinou Část molekuly. Reprezentantem jsou anorganické soli, například soli tvořené lithiem, sodíkem, draslíkem, hořčíkem, vápníkem, hliníkem a podobně, nebo organické bázické soli.

Výhodné R³ a R⁶ jako skupiny chránící karboxyskupinu jsou vodík, sodík, draslík, methyl, terč.-butyl, fenyl, indanyl, benzyl, methylbenzyl, nitrobenzyl nebo podobně.

Chrániči skupina není přítomna ve sloučeninách podle vynálezu a tak její struktura nemá zvláštní význam, pokud skupina dobře slouží к ochraně a tak může být nahrazena široce různorodými ekvivalentními skupinami.

Zvláště vhodné karboxyderiváty jsou látky vhodné z lékařského hlediska, mezi které se zahrnují soli lehkých kovu a farmaceuticky přijatelné estery. Výhodné lehké kovy Jsou ty, které tvoří fyziologicky přijatelné ionty a náleží do 1. až 3. skupiny 2. až 4. periody periodické tabulky. Výhodné je lithium, sodík, draslík, hořčík, vápník, hliník a podobně. Farmakologicky přijatelné estery mají antibakteriálni účinek při orálním nebo parenterálním podávání a zahrnují dobře známé alkylestery.

Oba geometrické isomery na dvojné vazbě v poloze 7 bočního řetězce jsou antibakteriálně účinné. Z nich jsou antibakteriálně účinnější ty sloučeniny, které mají R a R¹ v cis-poloze. Druhý geometrický isomer (trans) je vhodný jako meziprodukt pro výrobu odpovídajícího c is-isotneru.

přehled některých z reprezentativních sloučenin obecného vzorce i podle vynálezu je uveden dále; tyto sloučeniny nelze brát za vyčerpávající přehled sloučenin podle vyná lezu:

7β-/2 -(2-aminothiazol-4-yl)-4-karboxy-2-butanoylamino/-3-cefem-4-karboxy lová kyselina,

7/3 -/2-(2-aminothiazo1-4-yl)-4-karboxy-2-butenoylam ino/-3-methy1-3-cefem-4-karboxy lová kyselina, /3>-/2-(2-aminothiazol-4-y l)-4-karboxy-2-bu tenoylamlno/-3-viny1-3-cefem-4-karboxylová kyselina, /3“/2-(2-aminothiazo1-4-yl)-4-karboxy-2-bиtenoylanino/-3-tri fluorpropeny 1-3-ce fem-4-karboxylová kyselina,

7/3~/2-(2-aminothiazo1-4-y1)-4-karboxy-2-butenoylamino/-3-acetoxymethy1-3-ce fem-4-karboxylová kyselina,

7β-/2-/2-aminothiazo1-4-y1)-4-karboxy-2-butenoylamino/-3-karbamoyloxymethy1- 3-cefem-4-karboxylová kyselina,

7/3 -/2-(2-aminothiazo1-4-yl)-4-karboxy-2-butenoylamino/-3-methoxymethy1-3-cefem-4-karboxylová kyselina, β-/2-(2-aminothiazo1-4-yl)-4-karboxy-2-butenoylam ino/-3-methylth iomethy1-3-cefem-4-karboxylová kyselina,

7/3 -/2-(2-aminothiazo1-4-y 1 )-4-karboxy-2-butenoylamino/-3-kyanomethy1thiomethy1-3-cefem-4-karboxylová kyše 1ina, /3-/2-am inoth iazo1-4-yl)-4-karboxy-2-butenoy lam ino/-3-pyrid in ioethy1-3-ce fem-4-karboxylát,

7/3-/2-(2-aminothiazo1-4-yl)-4-karboxy-2-butenoylamino/-3-triazolylthiomethy1-3-cefem-4-karboxylová kyselina,

7/3 -/2.- (2-am inothiazo1-4-y1)-4-karboxy-2-butenoylamino/-3-thiadiazoly1thiomethy1-3-cefem-4-karboxylová kyselina,

7fi -/2-(2-aminoth iazo1-4-y1)-4-karboxy-2-butenoylamino/-3-methy1tetrazoly1th iome thy 1-3-ce fem-4-karboxy lová kyselina,

7/3 -/2-(2-am inothiazo1-4-y1)-4-karboxy-2-butanoylamino/-3-methoxy-3-cefem-4-karboxylová kyselina,

7/3 -/2<2-aminothiazo1-4-yl)-4-karboxy-2-butenoylamíno/-3-chlor-3-cefem-4-karboxy lová kyselina,

7/?-/2-(2-aminoth iazo1-4-yl)-4-karboxy-2-butenoylamino/-3-fluorethylthio-3-ce fem-4-karboxylová kyselina,

7/3 -/2-(2-aminothiazo1-4-y1)-4-karboxy-2-butenoylamíno/-3-tri fluorethylthio-3-cefem-4-karboxylová kyselina,

7/3 -/2-(2-aminothiazo1-4-yl)-5-karboxy-2-pentenoyl-amino/-3-cefem-4-karboxy lová kyše lina, /1-/2-(2-am inoth iazo 1-4-y 1 )-6-karboxy-2-hexenoy lamino/-3-ce fem-4-karboxylová kyše 1 ina, /3-/2-(2-aminothiazo1-4-yl)-4-karboxy-2-pentenoylamino/-3-cefem-4-karboxylová kysel ina,

7β -/2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-karboxy-4-methyl-2-pentenoylamino/-3-cefem-4-karboxylová kyselina a

7/1 -/2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-karboxy-3-chlor-2-butenoylam ino/-3-cefem-4-karboxylová kyselina.

Některé sloučeniny úzce příbuzné se sloučeninami podle vynálezu jsou uvedeny v japonských patentových publikacích kokoku 10 996/1967 a kokai 57-93982 a belgických patentech č. 816 408 a 888 389. Tyto sloučeniny však nepředčí sloučeniny obecného vzorce I v antibakteriálním účinku, vnitrní nebo parenterální absorbovatelnosti, vyměšování nebo podobných charakteristických vlastnostech. *

Sloučeniny obecného vzorce I jsou antibakteriálně účinné proti aerobním grampositivním bakteriím t (například Bacillus cereus, 8acillus substilis, Cyrynebacterium diphteriae, Staphyloxoccus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, enterococci) a gramnegativním bakteriím (například Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogens, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella^přrrnmorilae, Neisseria gonorrhosae, Neisseria meningitidis, Próteus mirabilis, Progeus morganii, Próteus vulgaria, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella sonnei, Yersinia enterocolitica), včetně anaerobních bakterií (například Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium nucleatum, Propionibacterium spp.. peptostreptococci, Veillonella spp.).

Zvláště vysoký antibakteriálni účinek proti gramnegativnim bakteriím, vysoká absorpce, vyměšování, distribuce a podobně jsou zřetelné. Jako léky pro ochranu nebo léčení bakteriálních infekcí se sloučeniny obecného vzorce I podávají orálně, perenterálně nebo lokálně v denní dávce od 10 mg do 6 g a jestliže je žádoucí, podávají se s obvyklými přísadami nebo povlakovými látkami, například jinými antibakteriálně účinnými látkami.

Sloučeniny jsou vhodné jako bakterieidní, bakteriostatické, desinfekční nebo zkáze nepodléhající prostředky a jsou vhodné к ošetřování nebo prevenci humánních, veterinárních nebo drůbežích infekcí způsobených senzitivními grampositivními nebo gramnegativními bakteriemi, včetně anaerobních bakterií. Kromě toho jsou sloučeniny vhodné jako inhibitory růstu bakterií na člověku, zvířeti, rostlině nebo zkáze podléhajících předmětech, přísady v potravinách podporující růst u člověka nebo zvířete nebo jako prostředky pro testování citlivosti bakterií na antibakteriálně účinné sloučeniny obecného vzorce I.

Chráněné sloučeniny obecného vzorce I jsou také vhodné jako výchozí látky pro syntézu jiných antibakteriálně účinných sloučenin obecného vzorce I.

Tento vynález se také týká způsobu ošetřování nebo chránění před humánními nebo veterinárními bakteriálními infekcemi, jako je například absces, bronchitida, dermatitida, ušní infekce, hnisavý zánět, enterithida, gastroenteritida, nasofaryngitida, osteomyelitida, pneumonitida, pneumonie, pustuloza, pyelonefritida, infekce dýchacího traktu, rýma, septikémie, zánět mandlí, ulcerace, infekce močového traktu, infekční zranění měkké tkáně, které jsou způsobeny citlivými bakteriemi, při podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I v obvyklé denní dávce 10 mg až 1 g externě, 0,2 až 5 g intravenozně nebo 0,1 až 2 g orálně v časovém intervalu 3 až 12 hodin v závislosti na infikující bakterii a podmínkách pacienta a je-li to žádoucí, zpracované s obvyklými přísadami.

Sloučenina obecného vzorce I tvořená karboxylovou kyselinou nebo její solí lehkého kovu se může podávat injekěně nebo infuzemi intravenozně, intramoskulárně nebo subkutánně, například jako injekce nebo palety, nebo podávat orálně jako orální preparáty, například kapsle, suchý sirup, emulze, granule, prášek, roztok, suspenze,

CS 268513 82 tablety nebo pokroutky, a Jestliže Je to žádoucí, ve směsi s pomocným prostředkem, například emulgačníe prostředkem. Farmakologicky účinný ester se může podávat intravenózně, intramuskulárně, subkutánně, orálně, externě nebo lokálně, například Jako ušní, nosní nebo oční lék, mast, inhalant, injekce, přípravek charakteru kaše, postřik nebo čípek.

Pokud R znamená 2-amino-4-thiazoly1, R² značí methylen, R¹, R³ R⁴ a R⁶ znamená vodík a R⁵ značí vodík, methyl, uethoxymethy1, karbamoloxymethyl, methylthiomethy1, kyanomethylthiomethyl, vinyl, fluorpropeny1, methoxy skup i nu, chlor, fluorethy1thloskupinu nebo trifluorethylthíoskupinu nebo sloučenina obecného vzorce I se absorbuje orálně stejně jako subkutánně. Farmaceuticky přijatelné estery sloučenin obecného vzorce I se také absorbují zažívacím ústrojím.

Tento vynález se dále týká anrtibakteriálně účinné farmaceutické směsi obsahující sloučeninu obecného vzorce i v různých enterálních nebo parenterálních dávkových formách samotné nebo ve směsi s nosiči nebo povlakovými látkami. Směsi mohou obsahovat 0,01 až 99 % sloučeniny obecného vzorce I rozpuštěné, dispergované nebo suspendované v pevných nebo kapalných farmaceutických nosičích.

Směsi mohou tvořit pevné prostředky, například kapsle, suchý sirup, granule, palety, pilulky, prášek, čípky, pokroutky nebo tablety, nebo kapalné prostředky, například disperze, elixír, emulze, inhalant. injekce, mast, suspenze, sirup, roztok z ampule nebo mohou být uloženy v obalech obsahujících krystaly, lyofi 1 izovaný materiál nebo prášek. Ty mohou být ochuceny nebo obarveny a kapsle, granule a tablety mohou být potaženy. Г/to prostředky mohou být ve formě jednotkové dávky.

Nosiče jsou neškodné jak ke sloučenině obecného vzorce i, tak pacientovi. Reprezentativní příklady takových nosičů jsou mimo jiné pro pevné prostředky pojivá, jako je například arabská guma, karboxymethy leeluloza, želatina, glukóza, polyvinyIpyrrolidon, alginát sodný, sorbit, Škrob, sirup nebo trakant, prostředky způsobující zvětšení objemu při navlhčování, například bentonit, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý. glycin, kaolin, laktóza, polykarboxymethylen, chlorid sodný, sorbitol. Škrob, cukr nebo mastek, ředidla, například uhličitan vápenatý, kaolin, laktóza, škrob nebo sacharóza, desintegrátory, například agar, uhličitany, laurylsulfát sodný nebo škrob, kluzné látky, například kyseliny boritá, kakoové máslo, stearát hořečnatý, parafin, polyethyleng lyко 1, oxid křemičitý, ben2oát sodný, kyselina stearová nebo mastek a smáčené prostředky, jako je například hydroxypropylencelulóza, pro roztoky rozpouštědla, například alkohol, pufr, methyloleát, podzemnicový olej, sezamový olej, nebo voda, emulgační prostředky, například arabská guma, lethicin nebo sorbitan monooleát, suspendační prostředky, například gel stearatu hlinitého, karboxymethy leelulóza. želatina, glukóze, hydrogenované tuky, hydroxyethyleelulóza, methyleelulóza , sorbitol nebo cukrový sirup, pufry, dispergační prostředky a solubi 1izační prostředky a pro oba typy ochranné prostředky, jako je například methy1-p-hydroxybenzoát nebo echyl-p~hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová, absorpční promotory, například glyzín mono- nebo dioktanoát,antioxidanty_taromatické látky, analgetika, poživatelné barvicí prostředky, stabilizační prostředky a podobně.

Všechny ze shora uvedených farmaceuticky účinných prostředků se mohou vyrábět běžnými způsfcby.

Pro obecný vzorec I uvedený výše, příklady vhodného R jsou fenyl, thienyl, tbiadiazolyl, aminothiadiazoly 1 a aminothiazoly1, přičemž aoinoskupi na může být chráněna <

benzyloxykarbonylem, terč.-methoxyethoxymethylem, formylem, chloracety 1em, nebo podobně , r! s výhodou znamená vodík, R² s výhodou znamená rozvětvený alkelen s 1 až 3 atomy uhlíku, zvláště methylen. Příklady výhodných a R^ jsou stejné nebo rozdílné skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího vodík, methyl, ethyl, terč.-butyl, benzyl, methylbenzyl a podobně.

Přednětem tohoto vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce i, který spočívá v to·, že se derivát kyseliny 7-smino-4-cefem-4-karboxylové obecného vzorce II

(П) kde

2 3

R, R¹, R a R mají výše uvedený význam a atniduje kyselinou karboxyalkanovou nebo jejím reaktivním derivátem, obecného vzorce III

R-C-COZ

I, CR¹

I ~ ~

R -COOR (И1) kde

R, R¹, R² a R³ mají výše uvedený význam a

Z představuje hydroxyskupinu nebo odštépitelnou skupinu, například atom halogenu za vzniku halogenidu, N-substituovanou aminooxyskupinu za vzniku reaktivního esteru, асу loxyskupi nu к vytvoření symetrického anhydridu nebo halogene Ikanoy loxyskupi nu, alkoxyformyloxyskup inu, alkansu 1 Гопуloxyskupi nu nebo fosfonyloxyskupinu, za vzniku asymetrického anhydridu.

a potom se popřípadě dále získaný produkt zbaví chránicí skupiny na karboxyskupině a/nebo aminoskupinč - je-1 i, přítomna - působením halogenovodíku, kyseliny trihalogenoctové, thiomočoviny, zinku a kyseliny nebo Lewisovy kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího balogenid hlinitý, halogenid titaničitý a halogenid ciničitý, je—11 zapotřebí v přítomnosti anisolu, a/nebo se převede na sůl působením vodného roztoku hydrogenuhličitanu alkalického kovu.

CS 268513 82

Amidace podle vynálezu probíhá podle tohoto reakčního schématu:

R-C-CO ¹¹ 1

CR^X

R²COOR³

COOR⁶ (II) (III)

------------------>

?⁴

R-C-CONH .·, ¹¹ 1\lCR^X

-----------------> R² _N .

I 3 У

COOR^JB .COOR ( I )

Obvyklá reakce aminu obecného vzorce II nebo jeho reaktivního derivátu s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III nebo jejím reaktivním derivátem poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její reaktivní deriváty.

Volná kyselina obecného vzorce III se nechává reagovat v přítomnosti kondenzačního prostředku, jako je karbodiimid, například N, N*-diethylkarbodiimid, N, N-dicykloheyxylkarbodiimid, karbonylová sloučenina, například karbony ldiimidazo1, isoxazoliniová sůl, асу laminosloučenina, například 2-ethoxy-1-ethoxykarbony 1-1,2-dihydrochino1 in, a podobně.

Sloučenina obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu na cefamovém jádru v poloze 4 nebo v substituentu v poloze 7 muže tvořit sůl s lehkým kovem reakcí s bází nebo výměnnou reakcí s odpovídající solí lehkého kovu s jinou karboxylovou kyselinou. Postup se může provádět obvyklým způsobem, například neutralizací volné kyseliny bází, například hydroxidem, uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem lehkého kovu, a odpařením rozpouštědla, nebo působením nižšího karboxylátu lehkého kovu v polárním organickém rozpouštěd le, například alkoholu, ketonu nebo esteru a potom přidáním omezeně rozpustného méně polárního rozpouštědla к oddělení soli. Rozpouštědlo se může odstranit filtrací.

Chráněná karboxyskupina ve sloučenině obecného vzorce I se může běžně odstranit například takto;

a/ Vysoce reaktivní ester jako skupina chránicí karboxyskupinu se muže odstranit stykem ve vodném rozpouštědle a kyselinou, bází, roztokem pufru nebo iontoměničovou pryskyřicí. Když jejich reaktivita je nedostatečná, může se zvýšit obvyklým způsobem к jejich snadnějšímu odstranění, například aktivací kovem a kyselinou, vodíkem a katalyzátorem, jako je například palladium nebo nikl, dithionátem nebo kovem a kyselinou, nebo ozařováním.

b/ Aralkylester se může odstranit běžnou katalytickou redukcí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například platiny, palladia nebo niklu.

с/ Aralkylester, cyklopropyImethylester, nebo podobné estery se mohou odstranit solvolýzou minerální kyselinou, Lewisovou kyselinou, jako je například chlorid hlinitý, chlorid ciničitý nebo chlorid titaničitý, sulfonovou kyselinou, jako je například kyselina methansulfonová nebo kyselina trifltxormethansulfonovájailnou karboxylovou kyselinou, jako kyselinou trifluoroctovou nebo podobně, je-li žádoucí, v přítomnosti akceptoru kationtu.

Skupina chránící aminoskupinu ve sloučenině obecného vzorce I se muže odstranit obvyklým způsobem například takto:

Substituovaný alkyl, aralkyl, alkanoyl, například formyl, trialkylsily1, nebo podobně se mohou odstranit vodnou nebo nevodnou kyselinou. Alkoxyformy 1, například terc.-butoxykarbonyl, aralkoxyformy 1, například benzyloxykarbony 1, methylbenzyloxykarbonyl, aralkyl, například trityl nebo podobné skupiny se mohou odstranit působenínr i-e- * visový kyseliny v přítomnosti akceptoru kyseliny. Ha logenalkanoy1 nebo podobné skupiny se mohou odstranit redukcí. Některé skupiny se mohou odstranit účinkem báze.

Odstranění jiných chránících skupin pro hydroxyskup inu nebo podobné funkční skupiny sloučeniny obecného vzorce I se může provádět metodami dobře známými v oblasti chemie penicilinu a cefalosporinu, jak jsou popsány v různé vědecké a patentové literatuře.

Amidace se obvykle provádí za teploty -60 až >120 °C, s výhodou za teploty -20 až +80 °C po dobu 10 minut až 10 hodin, v rozpouštědle. Mohou se též použit jiné obvyklé podmínky, například míchání, třepání, uzavření pracovního prostoru inertním plynem nebo sušení.

Příkladem typických rozpouštědel pro reakci jsou uhlovodíky, například pcntan, hexan, oktan, benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý, dichlorethan, trichlorethan nebo chlorobenzen, ethery, například diethylether, methy1isobutylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, ketony, například aceton, methylethylketon nebo cyklohexanon, estery, například ethylacetát, isobutylácetát nebo methylbenzoát, nitrované uhlovodíky, například nitromethan, nebo nitronenzen, nitrily, například acetonitril nebo benzonitril, amidy, například formamid, acetamid, dimethy1 formámid, dimethylacetamid nebo hexanethylfoafortriamid, sulfoxidy, například dimethylsu1 foxid, karboxylové kyseliny, například kyselina mravenčí, • kyselina octová, kyseliny propionové, organická báze, například diethylamin, triethylamin, pyridin, pikolin, kolidin nebo chinolin, alkoholy, například methanol, ethanol, propanol, hexanol, oktanol nebo benzylalkoho1, nebo voda a jiná průmyslová rozpouštědla a jejich směsi.

Produkty se mohou získat z reakční směsi odstraněním nečistot, například rozpouštědel, nezreagovaných výchozích materiálů nebo vedlějších produktů, obvyklými metodami, například extrakcí, odpařováním, promýváním, zahušťováním, srážením, filtrací, nebo sušením a isolací produktu obvyklým zpracováním, například adsorbcí, eluováním destilací, srážením, oddělováním nebo chromatografii, nebo kombinací těchto postupů.

Některé sloučeniny obecného vzorce I, které jako substituent R² obsahuje methylen, jsou dobře absorbovány zažívacím ústrojím a jsou použitelné jako orální cefalosporiny. Zvláště účinné jsou ty sloučeniny, které jako R⁵ obsahují vodík, vinyl, kyanovinyl, trifluorpropeny1, acetoxymethy1, karbamoyloxymethy1 a thiadiazolylthiomethyl·- 3e třeba poznamenat, že sloučeniny obecného vzorce I, které jako substituent R obsahují jednoduchou vazbu, dimethylen a trimethylen nebo takové sloučeniny, které neobsahují

- boční řetězec, jsou prakticky centrálně neabsorbovatelné. Sloučeniny*obsahující aminoakuplntt jako R mohou tvořit sul při smíchání s kyselinou, například minerální kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, nebo karboxylovou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová.

CS 268513 82

Příklady

V příkladech 'díly' znamenají díly hmotnostní a 'ekvivalent’ znamená tnolární ekvivalent -laktamového výchozího materiálu. Symboly “cis a 'trans* znamenají relativní polohu amidových a karboxylových substituentů připojených к dvojné vazbě bočního řetězce. Fyzikálně chemické konstanty produktů jsou shrnuty v tabulkách, kde IČ uvádí hodnoty v cm¹, NMR analýzy vyjadřují hodnoty а Э hodnoty značí konstanty ve stupnici udávané v Hz. V NMR analýzách směsí geometrických isomerů jsou uváděny dva signály nebo i více.

Obvykle se reakční směs, je-li zapotřebí, po přidání rozpouštědla, například vody, kyseliny nebo dichlormethanu, promývá, suší a odpařuje a produkt se oddělí. Veškerá odpařování se provádějí za sníženého tlaku.

Zkratky mají tento význam;

AOM acetoxymethy1

QH d i fenylmethy1

Du butyl

DOC terc.-butyloxykarbony1

8z1 benzy1

Chz benzy loxykarbonyl kruh v heterokruhu strukturního vzorce aromatický kruh exo dvojná vazba v poloze 3,4 polohového isomeru v acylovém bočním řetězci v poloze 7

Me methyl

MEM methoxyethoxymethy1 ph fenyl

PMB p-methoxybenzy1

PNB p-n 1 trobenzy1

POM pi va loy loxymethyl.

příklad 1

Způsob výroby sodné soli

1. Roztok 1 g karboxylové kyseliny (1) z tabulky 2 v 6 ml 0,5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného upravený na pH 7 kyselinou chlorovodíkovu se promyje ethylacetátem, odsolí a nalije do lOml nádobky. Zde se obvyklým způsobem lyofilizuje za vzniku odpovídaje! sodné soli (2) ve formě prášku.

2. Podobným způsobem se к suspenzi 1 g karboxylové kyseliny z tabulky 2 ve vodě přidá vodný roztok uhličitanu sodného, aby se získal roztok o pH 6,5. Roztok se odsolí a vylije do lOml nádobky, kde se lyofilizuje. Získá se stejná sodná sůl, jako je uvedena výše.

3. 1 g sodné soli vyrobené za sterilních podmínek se rozpustí ve 4 ml sterilní vody a podává se dvakrát denně orálně nebo intravenózně pacientovi trpícímu infekcí

Staphy1lococcus. aureus za účelem ošetřování této choroby.

4. Vždy jedna z karboxylových kyselin uvedených v tabulce 2 se rozpustí ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zkouší se ve formě sodné soli na minimální inhibiční koncentraci (MIC) standardní metodou popsanou Japonskou společností pro chemoterapii. Stanoví se hodnoty pro 3,1 až 0,2 mikrogramu na mililitr proti Streptococcus pyogenes C-203 a pro 0,8 až 0,025 mikrogramů na mililitr proti Escherichia coli II.

Příklad 2

Způsob amidace ekvivalentem 7|3- aminos loučeniny (2) se působí na karboxylovou kyselinu odpovídající 7 β - bočnímu řetězci (3) nebo na její reaktivní derivát, získá se amid (1), například metodou, která je formou příkladu uvedena dále:

R-C-COOII

CR¹

R² COOR³

-

1. při teplotě mezi 0 °C a teplotou místnosti se míchá směs 10 objemových dílů dichlormethanu, 1,1 ekvivalentu pyridinu a 1,1 ekvivalentu karboxylové kyseliny (3) po dobu 1 až 6 hodin.

2. Za teploty 10 až 50 °C se míchá směs 10 objemových dílu ethylacetátu, 1,1 ekvivalentu di-2-pyridyldisulfidu, i_rl ekvivalentu tri feny 1fosfinu a 1,1 ekvivalentu karboxylové kyseliny (3) po dobu 2 až 6 hodin.

3. Za teploty -10 až +10 °C se míchá směs 3 objemových dílů dichlormethanu, 4 ekvivalentů 1,3 ,f>-tr ipyridin iumtr iaz intrich lor idu a 1,1 ekvivalentu karboxylové kyseliny (3) po dobu 1 až 5 hodin.

4. Směs 30 objemových dílů chloridu uhličitého, 1,5 ekvivalentu methylmorfo1 inu, 1,1 ekvivalentu trisdiethylaminofosfinu a 1,1 ekvivalentu karboxylové kyseliny (3) se udržuje za teploty -20 až +10 °C po dobu 1 až 5 hodin.

5. Směs 10 objemových dílů chloroformu a 10 objemových dílů dimethoxyethanu, 1,5 solárních dílů triethylaminu a smíšeného anhidridu kyseliny isobutoxymravenčí a karboxylové kyseliny (3) se míchá za teploty mezi -5 a +10 °C po dobu 6,5 hodin.

6. Směs 10 objemových dílů ethylacetátu, 10 objemových dílů dichlorethanu, 1,5 ekviva- lentu 4-methylmorfo1 i nu a 1,1 ekvivalentu symetrického anhydridu karboxylové kyseliny (3) se refluxuje po dobu 10 minut až 2 hodin. ‘

7. Směs 10 objemových dílů dichlormethanu* 1*5 ekvivalentu pyridinu a 1*1 ekvivalentu smíšeného anhydridu karboxylové kyseliny (3) a kyseliny methansulfonové se míchá za teploty -70 °C až teploty místnosti po dobu 1 až 3 hodin.

8. Směs 10 objemových dílu ethylacetátu* 1,5 ekvivalentu pyridinu a 1.5 ekvivalentu smíšeného anhydridu diethylhydrogenfosfátu a karboxylové kyseliny (3) se michá za teploty 0 až 10 °C po dobu 1 až 5 hodin.

9. Směs 10 objemových dílů ethylacetátu* 10 objemových dílů dichlormethanu, i ekvivalent N-aethylmorfolinu a 1*1 ekvivalentu smíšeného anhydridu karboxylové kyseliny (3) a kyseliny dichlorfosforečné se míchá 1 až 3 hodiny při teplotě mezi o °C a teplotou místnosti.

10. Směs 1*5 ekvivalentu lutidinu, Ю objemových dílů dichlormethanu a 1,1 až 2 ekvivalenty smíšeného anhydridu karboxylové kyseliny (3) a dimethylamidu kyseliny monochlorfosforečné se míchá 1 až 4 hodiny za teploty O až 30 °C.

11. Směs 5 objemových dílů dichlormethanu, 1,5 ekvivalentu anhydridu kyseliny trifluoroctové, 3 ekvivalenty pyridinu a 1,5 ekvivalentu karboxylové kyseliny (3) se míchá až 5 hodin za teploty místnosti.

12. Směs 10 objemových dílů dichlormethanu, 1,2 ekvivalentu bromidu diethylhydrogenfosfátu, 2,5 ekvivalentu 4-methylmorfolinu a 1,2 ekvivalentu karboxylové kyseliny (3) se míchá 1 až 3 hodiny při teplotě mezi O °C a teplotou místnosti.

13. Amin obsahující karboxyskupinu v poloze 4 čefemového kruhu se rozpustí v ю objemových dílech vodného roztoku hydrogenuh1iči tanu sodného (2,5 ekvivalentů), ке směsi . se přikape 1,1 ekvivalentu chloridu karboxylové kyseliny (3). Směs se udržuje 30 minut až 2 hodiny za teploty mezi -5 °C a teplotou místnosti.

14. Na amin obsahující karboxyskupi nu v poloze 4 cefemového kruhu se působí 1,2 ekvivalenty trimethylsilylchloridu a 1,2 ekvivalenty triethylaminu a poté se působí ekvivalenty pyridinu a 1,1 ekvivalentem chloridu karboxylové kyseliny (3) za teploty -30 °C po dobu 30 minut až 2 hodin a potom se výsledný silylester hydrolyzuje působením kyseliny.

15. Roztok 4 ekvivalentu pikolinu a 1,2 ekvivalentu chloridu karboxylové kyseliny (3) ve 20 objemových dílech dichlormethanu se míchá za teploty 0 až -30 °C po dobu minut a 2 hodin.

16. Směs 2 objemových dílů dimethylformamidu a 10 objemových dílů ethylacetátu se míchá s 1,1 ekvivalentem triethylaminu a 1,1 ekvivalentem chloridu karboxylové kyseliny (3) za teploty mezi 0 a 20 °C po dobu mezi 30 minutami a 3 hodinami.

17. Směs 30 objemových dílu dichlormethanu, 1,1 ekvivalentu kyar.urch lor idu, 4 ekvivalentu, pyridinu a 1,1 ekvivalentu karboxylové kyseliny (3) se míchá po dobu 5 minut až 2 hodin za teploty -30 aŽ *10 °C.

13. Směs 3 objemových dílů dichlormethanu, 1,1 ekvivalentu oxychloridu fosforečného, 1,5 ekvivalentu triethylaminu a 1,1 ekvivalentu karboxylové kyseliny (3) se míchá po dobu 20 minut až 2 hodin za teploty mezi -10 a *10 °C.

1<J. Na amin (2) se působí trimethy ls i ly Ichlor idern a akceptorem kyseliny, aby se získala odpovídající N-XrimethyLsilylsloučenina a ta se zpracuje s 1,5 ekvivalenty oxychloridu fosforečného, 1,2 ekvivalenty karboxylové kyseliny (3) a 4 ekvivalenty dimethyl.aminu v 5 dílech dichlormethanu během 30 minut až 2 hodin za teploty místnosti.

20. Směs 8 objemových dílů dichlormethanu, 1,5 ekvivalentu thionylchloridu, 2,5 ekvivalentu pyridinu a 1,1 ekvivalentu karboxylové kyseliny (3) sc míchá po dobu 1 až 5 hodin za taploty -30 až 0 °C.

CS 268513 02

21. Směs 3 objemových dílu chloroformu, 1 objemového dílu toluenu, 2 ekvivalentu pikolinu, 1 ekvivalentu oxalylchloridu a 1,1 ekvivalentu karboxylové kyseliny (3) se míchá 10 minut až 2 hodiny za teploty -50 až *10 °C.

22· Směs 20 objemových dílu dichlormethanu, 3 ekvivalentu pyridinu a 3 ekvivalentů benzotriazolylesteru karboxylové kyseliny (3) se míchá po dobu 5 až 30 hodin za teploty 10 až 50 °C.

23. Směs 20 objemových dílů dichlormethanu, 2,5 ekvivalentu 2-ethoxy-1-ethoxykarbony 1•;>1,2-dihydrochinolinu a 2 ekvivalentu karboxylové kyseliny (3) se míchá za teploty místnosti al 15 hodin.

24· Směs 10 objemových dílů dioxanu a 2 ekvivalentů fta 1imidoesteru karboxylové kyseliny (3) se míchá po dobu 2 al 8 hodin za teploty Ю až 50 °C.

25. Směs 10 objemových dílů methy1isobutylketonu a 1,5 ekvivalentu sukeinimodoesteru karboxylové kyseliny (3) se míchá po dobu 2 až 9 hodin za teploty O až 40 °C.

26. Směs 1,1 ekvivalentu karbonyldimidazolu, 10 objemových dílů tetrahydrofuranu, objemových dílů dimethyláce tamidu a 1,1 ekvivalentu karboxylové kyseliny (3) se míchá po dobu 1 až 5 hodin za teploty mezi O °C a teplotou místnosti.

27. Směs 5 objemových dílů dimethylformamidu, 1,3 ekvivalentu dimethylani 1 inu, karboxylové kyseliny a Vilsmeyerova činidla, vyrobeného z 1,1 ekvivalentu dimethylformamidu, se míchá za teploty místnosti po dobu 1 až 5 hodin.

28. Směs 10 objemových dílů dichlormethanu, 5 objemových dílů dimethy1formamidu, 1,1 ekvivalentu N,N*-dicyklohexy lkarbodiimidu, 1,2 ekvivalentu pikolinu a 1,1 ekvivalentu karboxylové kyseliny se nechá reagovat 2 hodiny až 24 hodin.

29. К roztoku obsahujícímu di fenylmethylester kyseliny 7-amino-3-(l-methyl-5-tetrazolyl)-thiomethy1-3-cefem-4-karboxylové v 50 dílech dichlormethanu, který obsahuje ekvivalent kyseliny 2-(2-benzyloxykarbonemido—4-thiazoly1)-4-benzyloxykarbony 1-2-butenové, se přidá 1 ekvivalent N,N*-dicyklohexylkarbodiimidu. Po dvouhodinovém míchání za teploty místnosti se směs odpaří, odparek se trituruje ethylácetátem, pevný podíl se odstraní filtrací a chromátografickým čištěním se dostane difenylmethy les ter kyše 1 iny 7-/2-(2-benzy loxykarbony lam i no-4-th iazo ly 1)-4-benzy loxykarbony 1-2-bu tenoy lamino/-3-(l-methy 1-5-tetrazoly 1) thiomethy 1-3-ce fem-4-karboxy lovč. Výtěžek činí 90 %.

30. К roztoku hydrochloridu chloridu kyseliny 7-amino-3-pyridiniomethy1-3-cefem-4-karboxylové ve směsi 10 dílů vody a 15 dílů dioxanu se za teploty O C přidají ekvivalenty hydrogenuhlíčitanu sodného, 1,2 ekvivalenty 2-(2-benzyloxykarbony1amino-4-thiazolyl)-4-benzyloxykarbony1-2-butanové, 1,2 ekvivalentu 1-hydroxybenzotriazolu, 1,2 ekviva'lentu N,N*-dicyklohexy lkarbod i imidu a 5 dílů dioxanu. Poté, co se smě^ míchá 3,5 hodiny za teploty O °C, se směs okyselí 5 díly IN kyseliny chlorovodíkové a filtruje. Filtrát a 50 dílů promývací kapaliny získané promytím pevného podílu acetonem, se spojí, čistí sloupcovou chromátografi i a lyofilizuje. Získá se 7-/2-(2-benzyloxykarbonylam ino-4-th iazolyl)-4-benzyloxykarbony1-2-butenoy lamino/-3-pyridiniummethy1-3-cefem-4-karboxylát. výtěžek produktu činí 50,8 příklad 3 *

Způsob odstranění chránicí skupiny z karboxyskupiny

1. Roztok terč.-butylesteru, p-methoxybenzylesteru nebo di fenylmethylesteru z tabulky 1 ve směsi 0,3 až 3 dílů dichlormethanu, 0,3 až 3 dílů kyše 1iny.trifluoroctové a 0,5 až 5 dílů anisolu se míchá 10 minut až 3 hodiny za teploty -10 až *40 °C. Roztok se odpaří, aby se odstranilo rozpouštědlo a reagencie. Odparek se promyje benzenem nebo etherem a dostane se odpovídající kyselina ve výtěžku 70 až 90

CS 268513 02

2. ‘К roztoku terc.-butylesteru, benzylesteru, p-methylbenzylesteru, p-methoxybenzy1- esteru nebo di fenylmethylesteru uvedenému v tabulce 1 ve směsi _s 5 až 9 díly dichlormethanu, a 2 až 8 dílů anisolu se přidá 3 až 12 ekvivalentů chloridu titaničitého za teploty mezi -10 až *10 °C a směs se míchá po dobu 1 až 24 hodin. Směs se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, suší a odpaří. Dostane se odpovídající volná kyselina ve výtěžku 80 až 95 %. Osou-li přítomny terč.-butoxykarbony1aminoskupina, N-terc.-butoxykarbony1-N-methoxyethoxymethylaminoskupina nebo benzy1oxykarbonylaminoskupina, dojde k odstranění chránící části a získá se aminoskupi na.

3. К roztoku terc.-butylesteru, benzylesteru,p-methy lbenzy lesteru,p-methoxybenzy lesteru nebo di fenylmethyles teru uvedenému v tabulce 1 se přidá 5 až 6 dílů 90% kyseliny mravenčí a 2 až 3 díly anisolu. Směs se míchá za teploty 50 až 60 °C po dobu až 4 hodin a získá se odpovídající karboxylové kyselina ve výtěžku 40 až 50 %.

4. К roztoku p-nitobenzylesteru z tabulky 1 v 60 dílech dichlormethanu se přidá 10 dílů kyseliny octové a 2 díly zinkového prachu. Po dvouhodinovém míchání za teploty °C se směs filtruje k odstranění pevného podílu, zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou a extrahuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se promývá kyselinou chlorovodíkovou, až se dosáhne pil 7 a poté se extrahuje dich lormethanem. Získaná organická vrstva se promyje vodou, suší a odpaří se ve vakuu. Získá se odpovídající volná kyselina ve výtěžku 60 až 80 %.

5. Stejný ester se může deester·ifikovat tím, že se protřepává s vodíkem v přítomnosti malého množství 5% palladia na aktivním uhlí v dioxanu za teploty místnosti po dobu 2 hodin.

6. К roztoku di fenylmethylesteru kyseliny 7-/2-(2-benzy loxykarbonylam ino-4-thiazoly 1)-4-benzy loxykarbony 1-2-butenoylam i no/-3-(1-methy 1-5- tetrazoly1)th iomethy1-3-ce fem-4-karboxylová ve 12 dílech anisolu se přidá 9 ekvivalentů chloridu hlinitého.

Po čtyřhodinovém míchání za teploty 0 °C se směs neutralizuje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pevný podíl se odstraní filtrací a promyje ethylacetátem. vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou, promyje ettylacetátem a vede sloupcem plněným syntetickým adsorbentem HP 20 nebo SP 207, produkovaným firmou Mitsubishi Chemical K.K. Adsorbovaný materiál se eluuje 80% methanolem a získá se kyselina 7-/2-(2-amino-4-th iazolyD-4-karboxy-2-butenoy lam ino/-3-(1-methy 1-5-tetrazoly1-thiomethy1-3-cefem-4-karboxylová. Výtěžek činí 65 %.

7. К suspenzi kyseliny 7-/2-(2-benzyloxykarbony1-amino-4-thiazoly1)-4-benzyloxykarbony 1-2-butenoy lamino/-3-pyridiniummethyl-3-cefem-4-karboxy lové ve 2 dílech anisolu se přidá roztok 9 ekvivalentů chloridu hlinitého ve 2 dílech anisolu za teploty 0 °C. po míchání po dobu 3,5 hodiny se směs okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou a promyje ethylácetátem. vodná vrstva se vede sloupcem plněným Dia ion HP-20. Adsorbovaný materiál se eluuje 5% acetonem a eluát se lyofilizuje. ve výtěžku 55 % se získá kyselina 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-3-karboxymethylakrylamido/-3-pyridiniomethy 1-3-cefem-4-karboxylová.

8. Stejným způsobem jako je uveden výše pod 1 až 7 se vyrobí z odpovídajících sloučenin a chráněnou karboxyskupinou uvedených v tabulce 1 sloučeniny uvedené v tabulce 2, které mají volnou karboxyskupinu.

příklad 4

Způsob odstranění chránící skupiny z aminoskupiny

1. Roztok terč.-butoxykarbonylaminosloučeniny uvedené v tabulce 1 se smíchá s 0,3 až díly dichlormethanu, 0,3 až 3 díly kyseliny trifluoroctové a 0,5 až 5 díly anisolu a vše se míchá 10 minut až 3 hodiny za teploty mezi -10 a +40 °C. Roztok se odpaří, aby se odstranilo rozpouštědlo a reagencie. odparek se promyje benzenem a dostane se odpovídající aminosloučenina z tabulky 1 nebo 2 ve výtěžku 70 až 80 %.

CS 268513 82

2. К roztoku terč .-butoxykarbony laminosloučeniny, benzyloxykarbonylaminosloučen iny, methylbenzyloxykarbony laminos loučenlny _t methoxyethoxymethylaminosloučeniny nebo tritylslouČeniny uvedené v tabulce 1, v množství i dílu, ve směsi 5 až 9 dílu dichlormethanu a 2 až 8 dílů anisolu se přidá 3 až 12 dílů chloridu hlinitého, chloridu cíničitého nebo chloridu titaničitého za teploty mezi -10 a +10 °C a směs se míchá 1 až 24 hodiny. Směs se potom extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vodná vrstva se vede sloupcem naplněným adsorbentem НР-20. Odpovídající volná aminosloučenina z tabulky 1 nebo 2 se získá ve výtěžku 60 až 80 %. Je-li přítomna terc.-butylesterová, benzylesterová, p-methylbenzylesterová„ p-methoxybenzylesterová nebo di fenylmethylesterová skupina, dojde к jejímu odstranění za vzniku volné karboxyskupiny.

3. К roztoku chloracetamidosloučeniny z tabulky 1 ve směsi 15 dílů tetrahydrofuranu a 15 dílů methanolu se přidají 4 ekvivalenty thiomočoviny nebo N-methyldithiokarbamátu a 2 ekvivalenty octanu sodného. Směs se nechá stát za teploty místnosti přes noc, poté se odpař i,zředí ethylacetátem, promyje roztokem chloridu sodného, suší a odpaří, odparek se chromatografuje a dostane se odpovídající aminosloučenina.

4. К roztoku fromamidosloučeniny, Schiffovy báze, si lylaminosloučeniny nebo trityla- minosloučeniny, uvedené v tabulce 1, v kyselině mravenčí nebo kyselině octové nebo ethanolu v množství 10 dílů se přidá 0,1 až 3 díly jednonormálni až třínormální kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá za teploty místnosti 1 až 3 hodiny. Reakční směs se odpaří, zředí dichlormethanem, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší a odpaří. Odparek se čistí běžným způsobem a dostane se odpovídající volná aminosloučenina uvedená v tabulce 1 nebo 2.

5. К roztoku benzyloxykarbonylaminosloučeniny z tabulky 1 ve 30 dílech směsi ethanolu a ethylacetátu v poměru 1:1 se přidá 0,5 dílu 5% palladia na aktivním uhlí a směs se třepe pod vodíkem, dokud se nespotřebuje výchozí materiál. Reakční směs se filtruje, aby se odstranila pevná látka a odpaří, čímž se dostane odpovídající aminosloučenina uvedená v tabulce 1 nebo 2.

Příklad 5

Způsob výroby aminové soli

К roztoku aminosloučeniny uvedené v tabulce 2 ve zředěné kyselině chlorovodíkové se přidá acetonitril. Vysrážený materiál se shromáždí filtrací a získá se odpovídající hydrochloridová adiční sůl v dobrém výtěžku.

Přípravy A přípravy karboxylových kyselin příprava A-l

Způsob výroby kyseliny 2-(2-benzyloxykarbonylaminothiazol-4-yl)-4-benzyloxykarbony 1-2-butenové (3)

ω

CbzNH

j>C00CHPh₂CH

CH₂COOCH₂Ph (2)

CbzNH

C-COOCHPh_ !„ í

CH₂C00CH₂Ph

1. Roztok formylacetátu (1) a 1,3 ekvivalentu benzyloxykarbony lmethylidentri feny 1fosforanu v 8 dílech dioxanu nebo toluenu se míchá 1 až 6 hodin za teploty 80 až 120 °C. Po ochlazení se směs odpaří a odparek se čistí chromátograficky na silikagelu. Dostane se propendikarboxylát (2). Výtěžek činí 87 %. Tuto látku tvoří směs 34 % cis-isomeru a 53 % geometrického isomeru trans, které se mohou oddělit opakovanou chromátografií.

IČ (СНС 1₃) ч) : 3410, 1730 cm^-1 (trans),

IČ (CHC1₃) >) : 3400, 1730 cm¹ (cis).

2. К roztoku produktu (2) v 10 dílech dichlormethanu se přidají 2 díly anisolu a 2 díly kyseliny trifluoroctové. Po dvouhodinovém míchání зе reakční směs odpaří’ a odparek se promyje směsí etheru a hexanu. Ve výtěžku 89 % se dostane monobenzylester dikarboxylové kyseliny (3). Takto získaná směs geometrických isomeru se muže dělit chromátograficky.

NMR (CDC1₃-CD₃-OD) (C : 3,51 (d, J = 7 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,06 (s,lH, 7,0 7,5 (m, 11H) (trans),

NMR (CDCl₃-C0₃0D) Д : 3,73 (d, 3 = 7 Hz, 2H), 5,13 (s, 2Н)₄ 7,10 (s, 1H), 7,0 - 7,5 (m, 11 H) (cis).

Podobným způsobem, jako je popsán v přípravě A-l se vyrobí diestery kyseliny buLcnové uvedené v tabulce 4 z odpovídajícího formylacetátu za použití stejných poměrů reakčnich složek a rozpouštědel, při stejné teplotě a za stejnou reakční dobu. Je-li zapotřebí, získaný e§ter se zcela nebo částečně deesterifikuje za použití obvyklého reakčního prostředku, například hydroxidu sodného pro alkylestery a tewisovy kyseliny, jako například halogenidu hlinitého, titaničitého nebo cíničitého, pro terč.-alkylestery nebo aralkylestery. Tak se získají volné kyseliny.

Příprava A-2

Kyselina 2-(2-benzyloxykarbony laminothiazol-4-y1)-3-benzyloxykarbony1-2-propenová (3)

(1)

COCOOCHPh₂

—C-COOCHPhII ²

CH ÓoOCHgPh

CbzNIÍ (2)

C-COOH

II

CH ^OOCHjFh

1. Roztok 2-oxoacetátu (1) a 1,25 ekvivalentu benzyloxykarbonylmethylidentrifenylfosforanu v 10 dílech toluenu nebo dioxanu se refluxuje 1 až 3 hodiny. Směs se odpaří a odparek se Čistí chromátograficky na silikagelu. Dostane se diester (2). Výtěžek činí 95 %.

NMR (CDC1₃) cT : 5,12 (s, 4H), 7,00 (s, 1H), 7,07 (s, lil), 7,1 - 7,5 (m, 21H).

Tento produkt je směsí cis-/trans-isomerú na dvojné vazbě.

2. Produkt (2) se rozpustí v 7 dílech dichlormethanu a smíchá s 1 dílem kyseliny trifluoroctové a 1 dílem anisolu· Po sedmihodinovém míchání za teploty 0 °C se směs odpaří a trituruje směsí etheru a hexanu a potom směsí etheru a methanolu. Dostane se trans-isomer monoesteru (3) ve výtěžku 83 %.

IČ (nujol) λ) : 1730, 1710, 1695 cm¹

MNR (CDC1₃ - C0₃0D) ' ζ : 5,17 (S, 2H) , 5,27 (S,2H),

7,07 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 1111), ppm.

3. Tento trans-isomer (3) se rozpustí v 10 dílech tetrahydrofuranu a smíchá s 1,12 ekvivalentu chloridu fosforečného. Po dvouhodinovém míchání za teploty 0 °C se směs neutralizuje 80 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá za teploty místnosti. Oddělené krystaly se odfiltrují, promyjí ethylacetátem a vodou, suspendují ve vodě, okyselí' kyselinou chlorovodíkovou a extrahují ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, suší a odpaří. Odparek se krystaluje ze směsi etheru * a hexanu a poskytne cis-isomer monoesteru (4) o teplotě tání 144 až 146 °C. Výtěžek činí 47 %.

CS 268513 В2

IČ (CHC1₃) V : 3410, 1720 cm“¹. .

NMR (CDC1₃ - C0₃0D) : 5,18 (s, 2H), 5,23 (s, 2H) ,

6,62 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,32 (s, 5H), 7,35 (s, 5H), ppm.

příprava A-3

Způsob výroby kyseliny 2-(2-benzyloxykarbonylamino-thiazo 1-4-y l)-5-benzyloxykarbony 1-2-pentenové

COCH₉C1

I

CH₉C00CHPh₂ (1)

-----------------------------=>

CH₂CH₂CH0

COOCH₂Ph (2)

ClCH₂C0CC00CHPh

CH₂CH₂^CH

COOCI<₂Ph (3)

CC00CHH1, II ^{1 2}

------------------------>

CbzNH

CH í

CH,

I ^г

CH₂COOCH₂Ph —>

CbzNH

C-COOH

II

CH <^H,

I ²

CH₂COOCH₂Ph

1, Směs 6,95 g benzhydry lesteru kyseliny 4-ch loracetooctové (1), 3_t9 g aldehydu (2), 35 ml benzenu, 0,79 ml piperidinu a 0,24 mg kyseliny octové se zahřívá na teplotu °C po dobu 3 hodin. Směs se potom promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, suší síranem hořečnatým a odpaří, odparek se chromátografuje na silikagelu při eluování benzenem a dostane se směs isomerů cis a trans v poměru 1 : 1 produktu (3) o hmotnosti 5,7 g.

2. К roztoku tohoto produktu (2) ve 30 ml ethanolu se přidá 1,1 g thiomočoviny. Po dvouhodinové míchání za teploty 50 °C se směs promyje vodou nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří. Odparek se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a za teploty 0 °C smíchá s 0,536 ml pyridinu a 0,757 ml benzy lehloroformiáteu VŠe se míchá za teploty 0 °C po dobu 1,5 hodiny, směs se promyje vodou, suší síranem ho18 řečná tým a odpaří. Odparek se čistí na silikagelu chromátograficky při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 20 : 1. Získá se 467 mg cis-isomeru a 600 mg trans-isomerů aminothiazolesteru (4), cis-isomer: IČ (CHC1₃) ý : 3400, 1720, 1540, 1440.

1385, 1280, 1160 cm“¹, trans-isomer: IČ (CHC1₃) 9 : 3400, 1720, 1540,

1440, 1385, 1280, 1160 cm’¹.

3. К isomerúm aminothiazolesteru (4) se přidá 1 díl dichlormethanu. 1 díl anisolu a 2 díly kyseliny trifluoroctové. Po dvouhodinovém míchání za teploty 0 °C směs poskytne každý isomer odpovídajícího monobenzylesteru dikarboxylové kyseliny (5).

Příprava A-4

Způsob výroby kyseliny 2-(2-benzy loxykarbonylaminothiazol-4-yl)-6-benzyloxykarbonv1-2-hexenové

COCH₂C1 (СНОСНО

COOCHPh₂ COOCH₂Ph (1) (2)

С1СН_оС0СС00СНИ1_о 2 i\| 2	N------ ; \|	C-COOCHPh?
CH	: 1	II
1 --------->	♦ !	CH
(CH₂)₃COOCH₂Ph	\s /	(chJ₃ 1 ^J
/ CbzNH		COOCH^Ph
(3)	(4)

N i	C-COOH II CH
A_s/	\| ⁽{^JH2⁾3
	1
CbzNH	COOCH₂Ph

(5)

1. Roztok 7 g esteru (1), 4,8 g aldehydu (2), 0,15 ml piperidinu a 0,3 ml kyseliny octové ve 40 ml benzenu se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 3 hodin. Smě se potom promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 05N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, suší síranem horečnatým a odpaří.

2. 6,5 g výsledného odparku (3) se rozpustí ve 35 ml ethanolu, smíchá s thiomočovinou a zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 2 hodin. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří. Odparek se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu, smíchá s 0,754 ml pyridinu a 1 ml benzylchloroformiátu a míchá za teploty 0 °c po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se promyje vodou, suší a odpaří, odparek se dělí chromatograficky na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 20 : 1. Dostane se thiazolester tvořený 470 mg trans-isomerů a 1,17 g směsi trans-/cís-isomeru v poměru 1 : 1.

Trans-isomer thiazolesteru (4): IČ	(CHC1₃)	V :	3400,
3000, 1720, 1540, 1440,	1370,	1280,	1150	cm¹,
cis-isomer thiazolesteru (4): IČ	(CIIC1)₃	V :	3400,
3000, 1720, 1540, 1440,	1370,	1280,	1150	cm“¹.

3. 470 mg thiazolesteru (4) jako produktu uvedeného ad 1 výše, se rozpustí v 15 ml dichlormethanu, smíchá s 0,611 ml anisolu a 1,22 ml kyseliny trifluoroctové a míchá za teploty 0 °C po dobu 2 hodin, po odpaření do sucha se směs trituruje směsí etheru a hexanu v poměru 1 : 1. Získá se 336 mg kyseliny thiazolkarboxylové (5).

příprava A-5

Způsob výroby kyseliny 2-(5-benzyloxykarbonylamino-1,2,4-thiadiazo 1-3-y1)-4-benzyloxy karbony 1-2-butepové

CCOOCHPn.^

II

CHOH (4) (5)

CC00CHPh_O

II ²

CH --------------->

I

CHCOOCH^Ph

CS 268513 82

CbzNH

C-COOH

II

CHCH₂COOCH₂Ph (7)

1. 6 g amino (1) se amiduje 1,2 ekvivalentu benzylchloroformiátu se 120 ml dichlormethanu obsahujícího 2,5 ekvivalentu pyridinu za teploty O °C po dobu 2 hodin. Získá se 11,2 g karbamátu (2) o teplotě tání 157 až 158 °C. Výtěžek činí 94,6 %.

2. К roztoku 25,2 ml diisobuty lam inu ve 125 ml tetrahydrofůra nu ochlazenému na teplotu -30 až -5 °C se přidá 112,3ml 1,6N hexanového roztoku n-buty 11 ithia během 21 minuty. Poté se míchá 1 hodinu 20 minut za teploty 0 °C a poté se smíchá s 11,2 g roztoku karbamátu (2) ve 150 ml tetrahydrofuranu za teploty -68 až -64 °C během 1 hodiny a 20 minut. Potom se míchá za stejné teploty další 3 hodiny. Reakce se prudce přeruší přidáním 200 g suchého ledu a postupně ohřeje až na teplotu -5 °C. Reakční směs se zředí 150 ml vody, promyje ethylacetátem, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a extrahuje dichlormethanem. Extraktový roztok se promyje vodou, suší, odpaří a zředí etherem. Dostane se 6,33 g derivátu kyseliny octové (3) o teplotě tání 172 až 173 °C.

3. к roztoku 7 g derivátu kyseliny octové (3) ve 200 ml methanolu se přidává difenyldiazomethan, dokud se dá zjistit derivát kyseliny octové (3). Směs se odpaří, aby se získal ester (4) o teplotě tání 144 až 146 °C.

4. К roztoku 4,1 g esteru (4) a 3,03 g difenylmethylformiátu ve 41 ml tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu 0 °C se přidá 1,1 g 60% hydridu sodného. Poté se provádí míchání po dobu 2 hodin 20 minut za teploty 60 °C, směs se zředí vodou, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, suší a odpaří, získá se ^,76 g aldehydu (5) ve výtěžku 63,5 %.

IČ (CHC1₃) : 3140, 1720, 1610, 1540, 128, 1080 cm“¹.

5. Roztok 781 mg aldehydu (5) a 985 mg benzy loxy karbony lme thy 1 idenfos foranu v 17 mg dioxanu se refluxuje 3 hodiny. Směs se odpaří a získá se 63L mg akrylótu (6). Výtěžek činí 63,5 %* produkt je tvořen směsí cis- a trans- isomeru v poměru 4:6. '

IČ (CHC1₃) : 3150, 1730, 1545, 1280 cm¹.

6. К roztoku 309 mg akrylátu (6) ve 4,5 ml dichlormethanu se přidá 0,3 ml anisolu a 0,6 ml kyseliny trifluoroctové. Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti se směs zředí hexanem, aby se dostal poloester (7) o hmotnosti 171 mg. Výtěžek činí

75,7 %. Produkt tvoří směs isomeru cis- a trans- v poměru 1 : 6,45. .

IČ (CIIC1₃) \) :

1730, 1621, 1540, 1280 cm¹ příprava A-6

Způsob výroby kyseliny 2-(2-benzyloxykarbonylaminothiazo1-4-y1 )-3-ch)or-3-benzyloxykarbony 1-2-propenové

C0C00CHPh₂

CbzNH’

C-COOH

II

CCl-COOCH₂Ph (3)

1. Roztok 472 mg ketonu (1) a 467 mg benzyloxykarbonylehlormethylentri feny 1fosforanu v 5 ml benzenu se zahřívá na teplotu 60 ^UC po dobu 30 minut a odpaří, odparek se krystaluje ze směsi etheru a pentanu a získá se 393 mg ch lorethylénu (2). Výtěžek činí 61 %.

2. Roztok 270 mg chlorethylénu (2) ve směsi 2 dílů anisolu a 1 dílu kyseliny trifluoroctové se nechá stát 15 minut a odpaří na 190 mg poloesteru (3). Výtěžek činí 95 %.

příprava A-7 · .

Způsob výroby kyseliny 2-(2-benzyloxykarbonylaminothiazo1-4-yl)-3-benzyloxykarbony1methylthio-3-chlor-2-propenové

COCOOCHPh₂ (1)

CbzNH

CbzNH ' (2)

CCOOCHPh.

II

CC1

I s

I

CH₂COOCH₂Ph (3)

z*

CbzNH (4)

CCOOCHPhII ²

C(C1₂)

C-COOH

II

CCl

I s

CH₂COOCH₂Ph

1. Keton (1) a dichlormethy1identrifenylfosforan se nechají reagovat způsobem popsaným ve zveřejněné japonské patentové přihlášce koka i 57-67581 a získá se dichlorethy1en (2).

2. К ledem chlazenému roztoku 395 mg dichlorethylénu (2) ve 3 ml N,N -dimethylformamidu se přidá 153 mg triethylaminu a 200 mg benzylthioglykolátu,pod ochrannou dusíkovou atmosférou. Po pětačtyřicetiminutovém míchání se směs zředí ethylácetátem, promyje vodou, suší a odpaří. Odparek se čistí chromatografický a získá se 326 mg thioetheru. Výtěžek Činí 64 %.

3. Roztok thioetheru (3) ve směsi 2 dílů kyseliny trifluoroctové a 2 dílů anisolu se nechá stát 30 minut a odpaří. Získá se poloester ve výtěžku 88 %.

příprava A-8

Způsob výroby kyseliny 2-(2-benzyloxykarbonylaminothiazo1-4-y1)-3-chlor-6-benzyloxykarbony1-2-hexenové

COCOOCHPh₂

N

CbzNH

C-COOCHPhI ^г

CC1 (CH₂)₃COOH

(2)

C-C00CHPh_o

II ²

CC1 (CH₂)₃c^oocH₂p^h

CbzNH'

N

(4)

C-COOH

II

CC1 (£k₂)₃ COOCH₂Ph

1. к suspenzi 887 mg (4-karboxybuty1)tri feny 1fosfoniumbromidu ve 3,5 ml tetrahydrofuranu se přidá 4,2 ml 1M roztoku lithium-bistrimethylsilylamidu. Po patnáctiminutovém míchání za teploty místnosti se tento roztok přikape k suspenzi 605 mg jodbenzendichloridu v tetrahydrofuranu za teploty -78 °C. Po desetiminutovém míchání za této teploty se ke směsi přidá 2,2 ml lithium-bistrimethylsilylamidu. К tomuto roztoku se přidá roztok 378 mg ketoesteru (1) ve 2 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá za teploty -78 °C po dobu 10 minut a při teplotě místnosti 1 hodinu, zředí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší a odpaří. Odparek se čistí na silikagelu chromátograficky při eluování směsí dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1. Získá se 250 mg vinylkarboxylové kyseliny (2).

IČ (CHC1₃) : 1715, 1540 cm^-1.

2. Esterifikace 353 mg kyseliny vinylkarboxylové (2) oxalylchloridem a benzylalkoholem v pyridinu se provádí obvyklým způsobem. Získá se 305 mg vinylesteru (3).

NMP. (CDC1₃) Г : 1/85 - 3,00 (m, 6H), 5,07 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,10 7,55 (m, 20H) ppm.

3. sfrěs 275 mg vinylesteru (3), 0*5 mg kyseliny trifluoroctové a 1 ml anisolu se míchá 15 minut za teploty místnosti. Dostane se 95 mg poloesteru (4).

NMR (CDC1₃ - CD₃OD) : 1,80 - 3*00 (m* 6H), 5*09 (s* 2H)*

5*26 (s* 2H), 6*85 (S* 1H)* 7*05 - 8*00 (m,

10H) ppm.

příprava A-9

Způsob výroby kyseliny 2-/2-(N-methoxyethoxymethyl-N-benzyloxykarbonylamino)thiazol-4-y l/-3-chlor-5-benzyloxykarbony 1-2-pentenové

CbzNH

CH₂COOCHPh₂ (1)

CbzN í MEM

CH₂COOCHPh₂

CH-C00CHPh_oI ²co (CH₂)₂COOH?

СН-С00СНН1_о

I ² co (CH₂) ₂COOCH₂Ph

C-C00CHPh_o

II cci i (сн₂)₂соосн₂рь (5)

С-СОШ

II

СС1

I (CH₂)₂COOCH₂Ph (6)

1. К roztoku 115 mg aminoesteru (1) v 1 ml Ν,Ν-dimethy1formamidu se přidá 45 mg uhličitanu draselného a 0,043 ml methoxyethoxymethy lchloridu. Vše se míchá za teploty místnosti 1,5 hodiny, smés se zředí kyselinou chlorovodíkovou obsahující led a extrahuje ethylacetátem* Extrakt se promyje vodou, suší a odpaří, odparek se čřští na silikagelu chromatograficky, aby se dostal methoxyethoxymethylaminoester (2). výtěžek produktu činí 74

NMR (CDC1₃) í J 3,25 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 5,28 (S, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,68 (s, IH) ppm.

2. К 1,4 ml 0,3M roztoku 1 ithium-bistrimethylsilylamidu v tetrahydrofuranu se přidá roztok 100 mg methoxyethoxymethylaminoesteru (2) v 1 ml tetrahydrofuranu za teploty -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Po patnáctiminutovém míchání se k roztoku přidá roztok 22 mg anhydridu kyseliny jantarové v 0,5 ml tetrahydrofuranu. po padesátiminutovém míchání za teploty -78 °C se reakční směs okyselí 0,5 ml 4N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, suší a odpaří, odparek se čistí chromátograficky na silikagelu. Ve výtěžku 64 % se dostane ketocster (3) a ve výtěžku 24 % aminoester (1).

. NMR (COC1₃) : 3,27 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 5,50

5,65 (2 x s, 2H), 9,4(široký, IH), ppm.

3- К roztoku 541 mg ketoesteru (3) v 5 ml benzenu se přidá 1,81 ml O.485M roztoku methoxidu sodného v methanolu. Po pětiminutovém míchání se směs odpaří. Odparek se rozpustí v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a míchá s 0,149 ml benzylbromidu za míchání při teplotě místnosti po dobu 5,5 hodiny. Vše se nechá stát přes noc a poté podrobí obvyklému zpracování chromátografií na silikagelu. Získá se ketodiester (4). Výtěžek produktu činí 33

NMR (CDClg) У : 3,26 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 5,32 (s,

2H), 5,55,5,63 (2 x s, 2H) ppm.

4. К roztoku 284 mg trifenylfosfinu ve 4 ml tetrahydrofuranu ochlazeného na teplotu -15 °C se přidá 1,27 ml 0,85M roztoku chloru v chloridu uhličitém, 0,152 ml triethylaminu a roztok 160 mg katodiesteru (4), ve 2 ml tetrahydrofuranu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá 6,5 hodiny a poté podrobí obvyklému zpracování a chromátografuje na silikagelu. Ve výtěžku 67 % se dostane chlordiester (5).

Získaný produkt je směsí geometrických isomerů cis a trans v poměru 1 : 1.

IČ (CIIC1₃) ý : 172 cm¹.

5. К ledově chladnému roztoku 109 mg chlordiesteru (5) v 1 ml anisolu se přidá 0,3 ml kyseliny trifluoroctové. Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti se směs odpaří a odparek se čistí chromátograficky na silikagelu, čímž se získá 112 mg soli chlormonoesteru (6) s kyselinou trifluoroctovou. Tento produkt je směsí geometrických isomerů cis a trans v poměru 1 ; 1.

IČ (CHC1₃) У : 3350, 1720, 1680 cm^-1.

příprava A-10

Způsob výroby kyseliny 2-(5-benzyloxykarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-y1)-3-benzyloxykarbony1-2-propenové (4)

CbzNH

CH₂COOCHPh₂

(1)

P--------------COCOOCHPhj

I

CbzNH (2)

CbzNH ^X	Λ ¹	C-C00CHPh_oII CH J С00СН₂И1
	(3)

CbzNH

C-COOH

II

CH í

COOCHjPh (4a,b)

1. К roztoku 1,012 g esteru (1) v 10 ml dioxanu se přidá 0,66 g oxidu se leničitého. Po dvouhodinovém míchání za teploty 100 °C se směs zfiltruje. Filtrát se odpaří a odparek se rozpustí v etheru a čistí na silikagelu chromátograficky za eluování směsí hexanu a acetonu v poměru 3:2. Ve výtěžku 98,3 % se získá 1,025 g ketoesteru (2)·

IČ (nujol) Q : 330, 1720, 1240, 1085 cm¹.

2. Roztok 1,025 g ketoesteru (2) a 1,06 g benzylesteru kyseliny trifenylfosforanilidenoctové ve 20 ml dioxanu se míchá za teploty 100 °C 2 hodiny a poté se odpaří. Odparek se čistí chromátograficky na silikagelu při eluování směsí acetonu a hexanu v poměru 3:1 až 3 : 2. Ve výtěžku 93 % se dostane 1,24 g diesteru (3) o teplotě tání 173 až 174 °C.

3. К roztoku 348 mg diesteru (3) v 4,7 ml dichlormethanu se přidá 0,35 ml anisolu a 0,76 ml kyseliny trifluoroctové. Po jednohodinovém míchání za teploty místnosti se směs odpaří a promyje se etherem. Získá se 147 mg cis-monoesteru (4a) ve výtěžku 58,3 %. Produkt má teplotu tání 201 až 202 °C. Promývací kapalina se odpaří, promyje hexanem a krystaluje ze směsi etheru a hexanu. Dostane se 98 mg trans-monoesteru (4b) o teplotě tání 155 až 156 °C. Výtěžek produktu činí 38,9

Příprava A-11

Způsob výroby kyseliny 2-(2-terč.-butoxykarbony laminothiazo1-4-yl)-4-methy1-4-benzy1oxykarbony1-2-pentenové (3)

BOCN

CH₂C00CHPh₂

(1)

CC00CHPh_o

II .

CH i

PhCH₂00CC(CH₃)₂ (2)

C-COOH

II

CH

PhCH₂00CC(CH₃)₂ (3)

CS 268513 82

1. К roztoku 628 mg acetátu (1) v 16 ml tetrahydrofuranu se za chlazení na. -50 θα přidá 282 mg terc.-butoxidu draselného, po pětiminutovém míchání se směs snríďhá,s 0x32 ml benzyl-/2-formy 1-2,2-dimethylacetátu/, poté se míchá 20 minut, během 5‘«inub/ohřejé na teplotu místnosti, neutralizuje 10% kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší a odpaří. Odparek se rozpustí v 10 ml benzenu, smíchá s 0,36 ml DBU, míchá za teploty místnosti 4 hodiny, neutralizuje 10% kyselinou chlorovodíkovou, promyje vodou, suší, odpaří, rozpustí v 10 ml benzenu, smíchá s 10 ml vodného roztoku obsahujícího 250 ml siřičitanu sodného a míchá 24 hodiny. Benzenová vrstva se promyje vodou, suší, odpaří a čistí chromátografií na silikagelu, aby se získal diester (2). Látku tvoří

431 mg cis-isomeru (59% výtěžek) a 158 mg trans-isomerů (22% výtěžek).

IČ (CHCl^) : 3410, 1725 cm¹ (cis isomer).

IČ (CHC1₃) : 3400, 1720 cm¹ (trans-isomer).

2. К roztoku 431 mg c is- isomerů d iestheru (2) v 8 ml dichlormethanu se přidá směs 1,2 ml anisolu s 1,2 ml kyseliny trifluoroctové. Po tříhodinovém mícháni za teploty 0 °C se směs odpaří a čistí na silikagelu chromátograficky. ve výtěžku 77 % se dostane

242 mg monoesteru (3) o teplotě tání 158 až 160 °C (za rozkladu), po rekrysta 1 i žáci z benzenu.

3. к roztoku 237 mg trans-isomerů diesteru (2) ve 4 ml dichlormethanu se přidá 0,6 ml anisolu a 0,6 ml kyseliny trifluoroctové. Vše se míchá za teploty o °C po dobu 3,5 hodiny, směs se odpaří a čistí na silikagelu chromátograficky. ve výtěžku 57 % se získá 98 mg trans-isomeru monoesteru (3) o teplotě tání 175 až 177 °C (za rozkladu), po rckrysta 1izaci z benzenu.

Příprava A-12

Způsob výroby kyseliny 2-(2-terč.-butoxykarbonylaminothiazo1-4-y1)-3-terč.-buLoxykarbonylmethoxy-2-propanové (7)

CH₂C00H

BocNH (1)

CH₂C00TCE

C-CCOTCE

II choh (3)

Ν--------rr /О

BocNH (5)

СН-СООТСЕ

I

CHSPh

I

0CH₂C00Bu-t

С-СООТСЕ •II

CH0CH₂C00Bu-t cis (6) cis/trans ------->

N

BocNH

C-COOH

II

CH

0CH₂C00Bu-t (7)

1. К suspenzi 11 g kyseliny octové (1) ve 120 ml dichlormethanu se přidá 90 ml triethylaminu. Směs se ochladí na -78 °C, smíchá s 4,87 ml 2,2,2-trichlorethy1/chlorformiátu/ a 432 mg Ν,Ν-dimethylaminopyridinu, míchá 10 minut za teploty 0 °C a 2 hodiny za teploty místnosti, zředí ethylacetátem, promyje vodou, suší a odpaří. Odparek se čistí ha silikagelu chromatograficky *za eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 9 : 1. Ve výtěžku 66 % se získá 9,10 g trichlorethylesleru (2).

IČ (CHClg) 0 : 3400, 1760, 1720, 1150 cm¹.

2. К suspenzi 2,88 g hydridu sodného v 80 ml tetrahydrofuranu se přikape roztok 9,10 g trichlorethylesteru (2) a 6,21 g 2,2,2-tr ich lorethy 1-formiátu ve 34 ml tetrahydrofuranu. po dvouhodinovém míchání za teploty místnosti se směs zředí ethylacetátem, okyselí 5,3 ml kyseliny octové, promyje vodou, suší a odpaří. Odparek se krystaluje z petroletheru a dostane se 4,49 g formylesteru (3). Výtěžek produktu je 46 %.

IČ (CHC1₃) : 3420, 1735, 1620 cm¹.

3. К ledem chlazenému roztoku 4,49 g formylesteru (3) ve 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 426 mg 60% hydridu sodného. Směs se míchá, dokud neustane vývoj plynu a poté se smíchá s 3,15 g terc.-butylbromacetátu, udržuje za teploty místnosti přes noc, zředí ethylácetátem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší, zahustí, a čistí chromátograficky na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátů v poměru 19 : 1 až 2 : 1. Ve výtěžku 53 % se dostane 3,03 g diesteru (4).

IČ (CHC1₃) У : 34.00, 1723, 1630, 1150, 1120 cm^-1.

4. К roztoku 3,03 g diesteru (4) ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,70 ml benzenthiolu a 0,79 ml triethylaminu. Směs se míchá za teploty místnosti 3,5 hodiny, zahustí a čistí na silikagelu chromatografií za použití elučního systému benzen - ethylacetát v poměru 9:1 až 8 : 2. Ve výtěžku 92 % se získá 3,36 g fenylthiopropionátu (5).

Získaný produkt je směsí dvou geometrických isomerú v poměru 7 : 3.

IČ (CHC1₃) : 3400, 1750, 1725, 1155, 1120 cm^-1.

5. К roztoku 3,15 g feny)thiopropionátu ve 35 ml dichlormethanu ochlazenému na teplotu -40 °C se přidá 1,07 g 80% kyseliny m-chlorperoxybenzoové. Směs se míchá za teploty -40 °C 10 minut a za teploty místnosti opět 10 minut, zředí se ethylácetátem, smíchá s 2% vodným roztokem hydrogensiřiči tanu sodného a míchá za teploty místnosti 5 minut. Organická vrstva se odebere, promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší, odpaří a rozpustí ve 150 ml benzenu a refluxuje 15 minut. Potom se směs promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší, zahustí a Čistí na silikagelu chromatograficky při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 9:1 až 1 : 1. Ve výtěžku 45 % se získá diester (6) o hmotnosti 1,13 g.

IČ (CHC1₃) : 3420, 1730, 1620, 1540, 1153, 1140 cm^-1.

6. к roztoku 0,80 g diesteru (6) v 8 ml kyseliny octové se přidá 2,0 g zinkového prachu, po jednohodinovém míchání za teploty místnosti se reakční směs zředí dichlormef.hanem, smíchá s 2N kyselinou chlorovodíkovou, míchá 10 minut za teploty místnosti, filtruje k odstranění pevného podílu a organická vrstva se odebere. Tato vrstva se promyje vodou, suší a odpaří. Získá se tak 605 mg Z-isomeru monoesteru (7). Výtěžek je 100 %.

IČ(CHC1₃) V* : 3400, 3550 - 2500, 1725, 1620, 1150 cm¹.

E-isomer se získá z matečných louhů. Ve 30% výtěžku se dostane 750 mg E-isomeru monoesteru (7).

IČ (KBr) \)

3420, 1742, 1710, 1610, 1130 cm

CS 268513 02 příprava А-^з

Způsob výroby kyseliny 2-(2-bcnzyloxykarbonylaminothiazo1-4-y1)-4-benzyloxykarbony 1pcntenové

CbzNH

C-COOCHPh₉

CHOH

(1)

C-COOCHPh_

C00CH₂Ph

C----COOH

ΙΓ- h

OH — C_____

I

C00CH₂ Ph ^CH3

1. Roztok 1,46 g hydroxymethylénu o 2,5 g benzy loxykarbony le thy 1 ident.r i feny 1 fos Гогапи ve 20 ml toluenu $e míchá za teploty 80 °C po dobu 19 hodin a za teploty 110 °C po dobu 4 hodin a potom odpaří, odparek se čistí chromatograficky na silikagelu. Ve výtěžku 43 % se získá 0,808 g diesteru (2).

NMR (CDC1₃) : 1,15 (d, J = 7 Hz. 1,5H), 1,71 (s,

1,511), 4,90 (d, 3 = 9 Hz, O,5H), ppm.

2. К roztoku diesteru (2) ve 20 ml dichlormethanu se přidá 3 ml anisolu a 3 ml kyseliny trifluoroctové. Po tříhodinovém míchání za teploty místnosti se směs odpaří a trituruje směsí hexanu a etheru, čímž se ve výtěžku 85 % získá 508 mg nonoesteru (3).

IČ (CHC1₃) : 3400, 1725 cm^-1.

Příprava A-14

Způsob výroby kyseliny 2-(thiazo1-4-y1)-4-benzyloxykarbony1-2-buCenové (3)

C-COOCHPh₉II

CHOH (1)

N-------		- C-C00CHPh_o 11 ^Z	N------	------- C-COOH
·		II —	—* II	11
		CH	ks/'	CH
		CH₂C00CH₂Ph		1н₂соосн₂рь
	(2)			(3)

1. К roztoku 11,5 g formylesteru (1) ve 220 ml benzenu se přidá 19,5 g benzyloxykarbony lmethy1idenfosforanu. Vše se 7 až 10 hodin refluxuje, směs se odpaří na polovinu aŽ třetinu objemu a čistí chromátograficky na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 30 : 1. Ve výtěžku 97 % se získá diester (2), který je směsí geometrických isomerů cis a trans.

IČ (CHC1₃) \J> : 1720 cm^-1.

2. К roztoku 15,0 g diesteru (2) ve 150 ml dichlormethanu se přidá 32 ml kyseliny tri fluoroctové za teploty 0 °C. Vše se míchá za teploty místnosti 1,5 hodiny a směs se odpaří. Odparek se míchá v hexanu, zředí ethylacetátem a extrahuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Extrakt se okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 až 4 a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší, odpaří a trituruje směsí etheru a hexanu v poměru 1 : 1. Ve výtěžku 55 % se získá monoester (3). Tento produkt tvoří směs geometrických isomerů cis a trans v poměru 1 : 1.

NMR (COC1₃ - CD₃0D) : 3,53, 3,76 (d, □ = 8 Hz,

2H), 5,13, 5,15 (2 x s, 2H), 7,23, 7,38 (2 x t, □ = 8 IIZ, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,57,

7,61 (d, 5 = 2 Hz, 1H), 8,79, 8,82 (d, □ = 2 Hz, 1H), ppm.

CS 268513 02

Příprava A-15

Způsob výroby kyseliny 2-(3-terc.-butoxykarbonylamino-5-isoxazolyl)-4-benzyloxykarbony1-2-butenové (7) .

HOOC

PhCH₂OOCCH₂CH

NHBOC (7)

1. Roztok 56 g 3-amino-5-methylisoxazolu (1) v di-terc.-butylpyrokarbonátu se míchá za teploty 105 až 110 °C po dobu 17 hodin. Směs se odpaří a zředí etherem a vodou. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší a odpaří. Odparek se promyje petroletherem a dostane se 75 g terc.-butylkarbonylaminu (2) o teplotě tání 108 až 109 °C.

2. К roztoku 23,4 ml diisopropylam inu v 90 ml tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu -20 °C a udržovanému pod dusíkovou atmosférou se přidá 25 ml 1,6N hexanového roztoku n-buty11 ithia. Po patnáctiminutovém míchání se směs ochladí na teplotú -78 °C a během 2 minut smíchá s 8,3 g roztoku terč.-butoxykarbonylam inu ve 40 ml telrahydrofuranu. Vše se míchá 1 hodinu a reakce prudce přeruší vnesením 20 g suchého ledu. Směs se odpaří, odparek se rozpustí ve vodě, promyje etherem, okyselí kyselino chlorovodíkovou za chlazení leden a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se* promyje vodou, suší a odpaří. Odparek se promyje etherem a dostane se 4,35 g derivátu kyseliny octové (3) o teplotě tání 173 až 174 °C (za rozkladu).

3. К roztoku derivátu kyseliny octové (3) ve 200 ml dichlormethanu se přidá 8,63 ml triethylaminu za teploty 0 Roztok se ochladí na teplotu -78 °C a smíchá s 13,1 g trichlorethy 1/chloroformiátu/ a 0,76 g 4-dimethylaminopyridinu a míchá 15 minut. Směs se ohřeje na teplotu místnosti, ponechá přes noc, odpaří, zředí vodou a extrahuje ethýlacetátem. Extrakt se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, odpaří a čistí chromátografií na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 3 : 1. Získá se 19 g trichlorethylesteru (4) o teplotě tání 146 až 147 °C.

4. К suspenzi 6,72 g 60% hydridu sodného ve 220 ml tetrahydrofuranu se za teploty -30 až -10 °C přidá roztok trich lorethy lesteru (4) a 14,4 ml trichlorethy1/formiátu/ ve 100 ml tetrahydrofůra nu během 40 minut. Vše se 1,5 hodiny míchá a směs se vylije na ledově chladnou kyselinu chlorovodíkovou a extrahuje ethýlacetátem. Extrakt se promyje vodou, nasyceným roztokem chlodiru sodného, suš íodpaří, promyje petroletherem a dostane se 17,45 g hydroxymethy1idenové sloučeniny (5) o teplotě tání vyšší než 210 °C.

5. Roztok 8,06 hydroxymethy1idenové sloučeniny (5) a 11,1 g benzyloxykarbonylmethy 1 identrifeny 1 fosforanu ve 350 ml dioxanu se míchá za teploty 55 °C po dobu 9 hodin. Směs se odpaří, rozpustí ve vodě a ethylacetátu, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší, odpaří a čistí chromátograficky na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 1:0 až 15 : 1. získá se 6,35 g diesteru (6)

3410, 2950, 1735, 1607, 1585 cm

6. К roztoku 1,85 g diesteru (6) ve 20 ml dichlormethanu se přidá 5 g zinku a 20 ml kyseliny octové za teploty 0 °C. Po čtyřicetiminutovém míchání se směs vylije do dichlormethanu a zředěné kyseliny chlorovodíkové, filtruje к odstranění pevného podílu a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší, odpaří a čistí na silikagelu chromátograficky při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 3 : 1. Získá se 0,25 g monokarboxylové kyseliny (7).

IČ (KBr) \) : 3400, 3250, 2960, 1736, 1618 cm¹.

příprava A-16

Způsob výroby kyseliny 2-feny1-4-benzyloxykarbony1-2-butenové (3)

Ph-C-C00CHPh₂ ·> Ph-C-C00CHPh₂

CHOH

(1) (2)

Ph-C-OOH

C-I

II

CH nywCH₂C00CH₂Ph (3)

1. К roztoku 1,94 g di fenylmethyleateru kyseliny 2-formy 1 fenyloctové ve 20 ml dioxanu se za teploty místnosti přidá 3,16 g benzy loxykarbonylmethy1identri feny 1 fosforanu. Po padesátiminutovém míchání za teploty 60 až 65 °C se směs zahustí a čistí na silikagelu chromátograficky při eluování dichlormethanem. Ve výtěžku 61 % se dostane 1,81 g diesteru (2).

NMR (CDC1₃) (Г : 3,18, 3,58 (2 x s, J = 8 Hz, 2H),

5,12, 5,24 (2 x s, 2H), 6,93 (s, 1H), ppm.

2. К roz toku“*l, 79 g diesteru (2) ve 40 ml dichlormethanu se přidá 4 ml anisolu a 4 ml kyseliny trifluoroctové za teploty 0 °C. Vše se 2,5 hodiny míchá a směs se odpaří a trituruje hexanem. Ve výtěžku 73 % se dostane 0,84 g monoesteru (3). Tento produkt je tvořen směsí geometrických isomerů cis a trans v poměru 17 : 83.

IČ (CHC1₃) : 1730, 1690 cti'¹.

příprava A-17

Způsob výroby kyseliny 2-(2-thionyl)-4-benzyloxykarbony1-2-butenové (2)

(1)

II

CH r\J CH₂C00CH₂Ph (2)

3,3 g diesteru (1) vyrobeného stejným způsobem jako v přípravě A-16 se rozpustí v 60 ml dichlormethanu a smíchá se 7 ml anisolu a 7 ml kyseliny trifluoroctové za teploty místnosti. Λ/še se míchá 2,5 hodiny, odpaří a trituruje hexanem. Výsledná pevná látka se čistí za použití směsi hexan - ether. Ve výtěžku 56 % se dostane 1,19 g monoesteru (2).

Oiester (1): IČ (ClIClg) 0 : 1730, prehyb, 1722, 1165 cm^-1. Monoester (2) : IČ (ClIClg) J : 1730, 1695 cm^-1.

Příprava в

Způsob zavedení substituentů do polohy 3

Příprava B-l

Způsob výroby p-nitrobenzylesteru kyseliny 7 -amino-3-(2,2,2-trifluorethy lthio)-3-cefem-4-karboxylové (3)

COOPNB (1)

PhCH^CONH

CF

COOPNB (3)

1* К suspenzi 1,86 g merkeptidu stříbrného ve 45 ml hexamethylamidu kyseliny fosforečné se přidá 0,96 g jodidu sodného· Po padesátiminutovém míchání za teploty místnosti pod dusíkovou*atmosférou se směs smíchá s 2,95 g trifluorethylesteru kyseliny trifluoroctové. Poté se reakční směs míchá 1 hodinu za teploty místnosti, vylije do ledové vody a extrahuje ethylacetátem· Extrakt se promyje vodou, suší a odpaří· Odparek se čistí na silikagelu chromatograficky při eluování směsí.benzenu a ethylacetátu v poměru 2 : 1· Získá se 1,03 g sulfidu (2) o teplotě tání 159 až 160 °C.

2« К ledově chladnému roztoku 690 mg sulfidu (2) ve 22 ml dichlormethanu se přidá

675 mg chloridu fosforečného a 0,288 ml pyridinu. Po dvouhodinovém mícháni za teploty místnosti se směs ochladí na -40 °C, zředí 22 ml methanolu, míchá za teploty

CS 268513 D2

O °C po dobu 2 hodin, smíchá s 0,5 ml vody a odpaří, odparek se tríturuje etherem za oddělení pevného podílu, který se suspenduje v dichlormethanu, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a odpaří. Získá se 562 mg aminu (3).

IČ (CHC1₃) \) : 3300 široký, 1775, 1735 cm^-1.

Příprava B-2

Způsob výroby p-nitrobenzylesteru kyseliny 7/3 -amino-3-(2-fluoroethylthio)-3-cefem-4-karboxylové (4)

COOPNB (1)

COOPNB (3) h₂n

COOPNB (4)

CS 268513 82

1. К suspenzi 2 g merkaptidu stříbrného (1) v 60 ml hexamethylamidu kyseliny fosforečné se přidá 2,95 g 2-fluorethylesteru kyseliny p-toluensulfonové a 2,02 g jodidu sodného. Vše se udržuje za teploty místnosti 4,5 hodiny a poté se vylije na 100 ml ledové vody a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, suší, odpaří, rozpustí v dichlormethanu a zředí etherem. Oddělí se thioether (2) o teplotě tání 144 až 149 °C, který se získá ve výtěžku 87,8 %.

IČ (CHCH₃) : 3400, 1780, 1720, 1680, 1630 cm^-1.

2. К roztoku 1,54 g thioetheru (2) v 38,5 ml dichlormethanu se přidá 0,52 ml pyridinu a 1,207 g chloridu fosforečného. Vše se udržuje 2,5 hodiny za teploty místnosti, reakční směs se ochladí na teplotu -40 °C, zředí 38,5 ml isobutanolu, 3 hodiny udržuje na teplotě 0 °C a filtruje. Ve výtěžku 91 % se oddělí krystaly hydrochloridu aminu (3).

IČ (nujol) : 3140, 2645, 2585, 1773, 1604, 1500, 1512,

1492, 1460 cm^-1.

3. Směs 1,186 g hydrochloridu aminu (3), 50 ml ethylacetátu, 1,107 g hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml vody se michá za teploty 0 °C. Organická vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší a odpaří, ve výtěžku 94,2 % se dostane amin (4).

IČ (CHC1₃) 9 : 3400, 1772, 1726, 1602, 1513 cm^-1.

Příprava В - 3

Způsob výroby p-nitrobenzylesteru kyseliny 7 β -amino-3-viny1-thio-3-cefem-4-karboxylové (4)

PhCH₂C0NH

'cOOPNB (1)

COOPNB (2)

COOPNB (3)

1. К roztoku 9,38 g 3-enolu (1) ve 120 «1 acetonitrilu se přidá 6,57 g d i feny 1/ch lorfosfátu/ a 2,97 g diisopropylaminoethanu. Po dvouhodinovém míchání se tato směs smíchá s 3,16 g 2-(benzénsulfiny1)ethanthiolu, 2,19 g diisopropylaminoethanu a 6 ml acetnonitrilu a vše se míchá 2,5 hodiny za teploty -40 až -25 °C. Směs se vylije na ledově chladnou kyselinu chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje vodou, suší a odpaří. Odparek se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a etheru. Získá se 6,84 g sulfoxidu (2) o teplotě tání 174 až 175’°C.

2. Roztok 2 g sulfoxidu (2) ve 40 ml 1,1,2-trichlorethanu se refluxuje 11 hodin pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se zahusti a krystaluje z etheru. Získá se 1,38 g vinylthioetheru (3) o teplotě tání 193 až 194 °C.

3. К míchanému, ledové chladnému roztoku 440 mg vinylthioetheru (3) V 15 ml dichlormethanu se přidá 358 mg chloridu fosforečného a 149 mg pyridinu pod dusíkovou atmosférou. Po dvouhodinovém míchání za teploty místnosti se reakční směs ochladí na teplotu -40 °C, zředí 15 ml methanolu a míchá za teploty 0 °C 2 hodiny. Směs se smíchá s 1 ml vody, odpaří, promyje etherem, suspenduje v dichlormethanu, promyje 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, suší a odpaří. Odparek se rekrystaluje ze směsi dichlormethanu a etheru. Získá se 204 mg aminu (4) o teplotě tání 152 až 154 °C.

Příprava B-4

Způsob výroby kyseliny 7 -/2-(2-aminothiazol-4-y1)-4-karboxy-2-butenamido/-3-kyanomethy 1 th iomethyl-3-ccfem-4-karboxy lové (5)

(1)

(2)

(3)

CbzNH

C-CONH

II CH

I

CH, 1

ČOOBu-t

(4)

C-CONH

COOH

(5)

CS 268513 B2 41

1. к roztoku 340 mg brommethylové sloučeniny (2), která byla vyrobena amidací aminu (1) podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 2, ve 3 ml N-N-dimethy1formamidu se přidá za teploty -70 °C ethanolový roztok kyanomethylmerkaptidu sodného, který byl vyroben ze 71 mg kyanomethy1/thiolacetátu/ a ethoxidu sodného vethanolu. po dvouhodinovém míchání za teploty -65 až -70 °C se směs vylije na ethylacetát, promyje vodou, suší a odpaří. Odparek se Čistí chromatografií na silikagelu při eluování směsi benzenu a ethylacetátu v poměru 3 : 1. Ve výtěžku 57,2 % se dostane oxid (3).

2. К roztoku 690 mg oxidu (3) v 10 ml ecetonu se přidá 883 mg jodidu draselného a 0,339 ml acetyIchloridu za teploty -35 °C. Po devadesátiminutovém míchání za teploty -20 až -25 °C se směs zředí ethylacetátem, promyje zředěným roztokem thiosíranu sodného a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší a odpaří, aby se ve výtěžku 85,6 % získal sulfid (4).

3. к roztoku 550 mg sulfidu (4) v 10 ml anizolu se přidá roztok 1,24 g chloridu hlinitého v 5 ml anizolu za teploty -30 °C. Po tříhodinovém mícháni se směs zředí kyselinou chlorovodíkovou a promyje ethylacetátem. Vodná vrstva sc čistí na syntetickém adsorbentu HP 20 (Mitsubishi Chemical К. K.) a eluuje, aby sc získala kyselina aminokarboxylová (5) ve výtěžku 74,4

Příprava B-5

Způsob výroby di fenyImethylesteru kyseliny 7 -amino-3-(3,3,3-tri Г1uor-1-propeny 1 )-3-cefem-4-karboxylové (3)

CH=CHCF₃

C00CHPh₂ (2)

(3)

1. Ke 4 ml ethy1-hemiketalu trifluoracetaldehydu se přidává po kapkách při zahřívání na teplotu 165 °C kyselina fosforečná, uvolňovaný trifluoracetaldehyd se kondenzuje za teploty -78 °C a rozpustí v 6 ml ethylacetátu.

2. К suspenzi 1,38 9 fosforanu (1) ve směsi 60 ml dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 5 : 1 ochlazené na teplotu -70 °C se přidá roztok připravený jak je popsáno . ad 1) výše. Po desetiminutovém míchání za teploty -70 °C a třicetiminutovém míchání za teploty místnosti se směs zahustí, odparek se čistí chromátograficky na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 9 : 1. Ve výtěžku 91 % se . dostane trifluorpropen (2).

IČ (CHC1₃) : 3380, 1787, 1722, 1682 cm^-1.

3. К roztoku 292 mg trifluorpropenu (2),v 5 ml benzenu se přidá 89 mikrolitrů pyridinu a 208 mg chloridu fosforečného. Po dvouhodinovém míchání za teploty místnosti se směs zředí 5 ml methanolu. Vše se dále míchá 15 minut, reakční směs se zředí vodou s ledem, neutralizuje a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, suší, a odpaří, ve výtěžku 65 % se dostane amin (3).

Příprava D - 6 гризоЬ výroby

-karboxylové

rmethylthio-3-cefeт-д-

(1)

C00CHPh₂ (5)

(6)

1. К suspenzi 22,8 g glykolátu (1) ve 300 ml dichlormethanu se přidá 4,63 ml pyridinu a 4 ml thionylchloridu za teploty -20 až -23 °C během 24 minut. Po deset im inu tovém mícháni zo teploty -20 °C a třicetiminutovém míchání za teploty o °C se reakční smčs promyje ledovou vodou a suší síranem hořečnatým. к roztoku se-přidá 4,63 ml pyridinu a 13 g trifenylfosfinu. Po dvouhodinovém míchání za teploty místnosti a dvouhodinovém refluxu se smčs promyje vodou a čistí na silikagelu chromatografický při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 2 ; 1. Získá se 20,13 g esteru fosforanilidenu (2).

2. К roztoku 16,65 g esteru fos forani 1 ideou (2) v 80 ml dioxanu se přidá 99^ roztok 5,87 g monohydrátu chloristanu stříbrného v 19 ml vody a 7,96 ml 60% vodného roztoku kyseliny chloristé za teploty místnosti. Po jednohodinovém míchání se smčs >zředi dichlormethanem a ledovou vodou. Organická vrstva se vyjme, promyje vodou, suší a odpaří, aby se získal merkaptid stříbrný (3).

3. К roztoku cierkaptidu stříbrného (3) ve 100 ml hexamethylamidu kyseliny fosforečné se přidá 3,95 g l-(di f luormethy lth io)-3-ch loracetonu (4) a 3,55 g jodidu sodného. Po dvouhodinovém míchání za teploty místnosti se reakční směs zředí ethylacetátem a vodou. Organická vrstva se vyjme, promyje vodou, suší a odpaří, odparek s^ čisti na silikagelu chromatografický při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 1 : 1. Získá se keton (5).

Výše zmíněný l-(difluormethy1thio)-3-chloraceton (4) se může vyrobit takto;

chf₂sch₂coc1-----------> chf₂sch₂coch₂c1 (4) .

К roztoku diazomethanu ve 200 ml etheru, vyrobenému z 20,6 g N-nitrosemethylmoČoviny, se přikape roztok 10 g difluormethylthioacetylehloridu ve 20 ml etheru během minut za chlazení ledem. Po dvacetiminutovém míchání za teploty O °C a dvouhodinovém míchání za teploty místnosti se směs během 30 minut sytí chlorovodíkem za chlazení ledem. Reakční smčs se zředí vodou, etherová vrstva se vyjme, promyje vodou, suší, zahustí a destiluje. Z reakcí předcházejících za teploty varu 52 až °C při tlaku 133 Pa se získá bezbarvá kapalina.

4. К roztoku 8,388 g ketonu (5) ve 200 ml toluenu se přidá 180 mg hydrochinonu a vše se refluxuje 14 hodin. Po odpaření toluenu se směs Čistí chromátograficky na silikagelu při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 2 : 1. Získá se 4,42 g cefemu (6).

NMR (COC1₃) : 3,58 (s, 3H), 3,73 (s, 2H).

5. К ledově chladnému roztoku 4,42 g cefemu (6) v 80 ml dichlormethanu a přidá 1,35 pyridinu a 3,17 g chloridu fosforečného. Po desetiminutovém míchání Za teploty 0 a devadesátiminutovém míchání za teploty místnosti se směs ochladí na teplotu -45 až -55 °C, smíchá se 110 ml chladného methanolu, míchá 30 minut za teploty 0 °C, zředí ledovou vodou a neutralizuje. Organická vrstva se vyjme, promyje vodou, suší a zahustí. Odparek se čistí na silikagelu chromátografií při eluování směsí benzenu a ethylacetátu v poměru 2 : 1. Získá se 2,686 g aminu (7).

Г : 1,73 (široký, 2П) ppm

NMR (COC1₃)

CS 268513 82

Tabulka 1 (1)

Způsob výroby esterů, tj. sloučenin obecného vzorce i

(I)

Zkratky:

Výchozí látky: ’

Q*NH₂ = cefalosporinové aminové jádro obsahuj Q⁵CO * 7-boční řetězec acylového zbytku

Struktura:

Ac = acety.l

Et = ethyl

MEM x methoxyethoxymethy1

Ms = methansu1fony1

Reakční složka;

EEDQ = 2-ethoxy-l-ethy1-1,2-dihydrochinon

DCC = dicyklohexylkarbodiimid

TFA = kysejina trifluoroctová

Doba:

h = hodina min x minuta

Vysvětlení ostatních zkratek je uvedeno před

Rozpouš tědla:

cí R⁵, R⁶ atd. chf = chloroform

DcM = dichlormethan

Di = dioxan

DMD = dimethylacetamid

DMF = dimethy1 formámid

EtAc= ethylacetát

MIK = 4-methylpěntan-2-on py = pyridin

THF = tetrahydrofuran

Pomocná složka:

ekv. = ekvivalent

Teplota_:

t. m. = teplota místnosti říkladovou částí

Čís.

c is: trans

R°

R³

R⁵

R⁶

Výchoz í látka (^m9)

Rozpouštěd lo (Kml)

Reakční složka

Pomocná s lo/ka

Doba

Teplota (°C)

Výtěžek (%)

Výtěžek (^m9)

1

H

ме

D

H

R⁶=BH 500 mg

2 OCH

TFA 0,5 ml

anisol 500 /U1

5 h

t. m.

94

340

2

c is

H

Me

H

BH

R°=SiMe₃

HOAc

EN-HC1

3h

t. m .

70

442

704 mg (vod.) ml (přebytek)

Tabulka j (1) - pokračování

Čís.

cis: trans

R°

R³

R⁵

R⁶

Výchoz í látka (mg)

Rozpouštědlo (Kml)

Reakční složka

Pomocná složka

Doba

Teplota (°O

Výtěžek (%)

Výtěžek (rng)

3

trans

H

Me

H

BH

R°=SiMe₃

HOAc

En-HCl(vod.)

2 h

t. m.

66

413

704 mg

přebytek 1 ml

4

c is

H-TFA

9 ml

H

R°=B0C,

DCH

TFA

anisol

2 h

0

84

R⁶=BH

0,5

150 /U1

300 /U1

153 mg

5

trans

H.TFA

Bzl

H

R°=B0C,

DCH

TFA

an iso 1

2h

0

76

93

R⁶=BH

0,5

150 /lil

300 /lil

153 mg

6

c is

H

Bzl

II

BH

R°=

TIIF

MeNHCSSMe

í NaOAc

přes

t. m.

22

147

C1CH CO

11

484 mg

162 mg,

noc

742

(4 ekv.)

(2 ekv.;

)

меон 11

ml

7

trans

H

Bzl

II

OH

36

269

8

c is

Cbz

u

H

BH

R³=allyl

DCH

Pd(PPh₃)₄

; ^pph3

1 h

25

94

3340

3750

30

125 mg

655 mg

(0,5 ekv.)

Na 2-ethylhexanoát

1/0 g (1,5 ekv.)

9	trans	Cbz	t-Bu	H	2H QNH₂	DCH .	Q^COCl pikolin	1 h	0	86	439
					244	5	320 mg 307 yUl (1,1 ekv.)(5 ekv.)
9	trans	Cbz	t-Bu	H	OH R⁶=H	DCH	Ph₂CN₂ MeOH 3 ml	1 h	t.m.	81	310
					300	6	190 mg

(přebytek)

R⁶=0Ms 430	DCH 6	za 1,1 g HOAC 4,3 5 h 50 (přebytek) ml	51	195
R⁶=0H 800	DCH 10	Ac₂0 0,7 ml (6 ekv.)	Py 485 /U1 24 h (6 ekv.) pro 13 H, potom míchání s NEt₃ 418 /U1 (3 ekv.)	50	391 S— 0

CS 268513 82

Tabulka 1 (1) - pokračování

Čís. cis	R°	R³ R⁵	R⁶	Výchoz í látka (^m9)	Rozpouštědlo (ml)	Reakční Pomocná Doba	Teplota (°C)	Výtěžek (Ж)	Výtěžek (mg)
	trans	složka složka

10	15:85	Cbz	CH₂-CH=CH₂ H	BH	q*nh₂ 244	DCH 7,3	0‘COOH kyanurchlorid 295 mg 135 mg 1 h (1,1 ekv.) (1,1 ekv.) Py 300 /U1 (6 ekv.)	0	79	394
11	1:1	Cbz	CHMe.CH=CH₂ H	BH	Q-NH₂ 367	DCM 7	QC00ll POC1₃ 40 (1,1 ekv.) 169 mg min 457 mg (1,1 ekv.) NEt₃ 200/Ul (1,5 ekv.)	0	83	6 39
12		Cbz	CH_o-CMe=CH_ z. II	BH	Q‘NH₂ 367	Chf • 6	0*C00H (COC1)₂ 30 457 mg 0,19 mg min (1,1 ekv)(l,5 ekv. ) To 350/Ul, pikolin 200 /U1 (2 ekv.)	-10	73	55 8
13	2:3	Cbz	сн^снвснме H	BH	Q“nh₂ 367	DCM 6	СГС00Н POC1₃ 1 h 458 mg 168 mg (1,1 ekv.) (1,1 ekv. ) Py 230/Ul (4 ekv.)	0	86	657
14	trans	Cbz	CMe₂~CH«CI<₂ H	BH	QNH₂ 367	DCM 6	О’СООП poc1₃ 1 h 437 mg 168 mg (1,1 ekv.)(l,l ekv.) Py 330/Ul (4 ekv.)	0	88	698
15	trans	Cbz	CH₂-CH»CMe₂ H	.BH	q'nii₂ 367	DCM 6	Q’COOH SOC1₂ 3 h 473 mg 295 mg (1,1 ekv.)(2,5 ekv.) Py 200y.ul (2,5 ekv.)	-10	79	617
16	směs	Cbz	CH₂-CH=CHph H	BH	q-nh₂ 367	DCM 11	Q*COOH kyanurchlorid 526 mg 203 mg 2 h (1.1 ekv.)(1,1 ekv.), Py 320/Ul (4 ekv.)	-20	85	703
17	1:4	Cbz	Bzl H	H	Q’NII₂ 200	DCM 2	Q*C00MS Py 121 mg 1 h 583 mg (1,5 ekv.)	-50	89	564

(1,1 ekv.)

CS 268513 82

Tabulka 1 (1) - pokračování

Čís· cis R° trans	R³	R⁵ R⁶ Výchoz i látka (^m9)	Rozpouštědlo (ml)	Reakční složka	Pomocná složka	Doba	Teplota (°C)	Výtěžek (%)	Výtěžek (mg)
		Q’NH₂ 200	Chf 2	QCOC1 520 mg	Me^SiCl 130 mg	2 h	-30	51	323

(1,1 ekv.)(l,2 ekv.),

NEt₃ 167/Ul (1,2 ekv.), Py 324 /U1 (4 ekv.)
	R⁶=BH 400	DCM 1/2	TFA 0,4 ml	anisol 1 h 1,2 ml	0	86	273
18	Cbz	Bzl	H	H	Q’NH₂	DCM	Q’COOMS	Py 121 mg lh	-50	87	551
					200	2	595 mg	(1,5 ekv.)

(1,1 ekv.)

Qnh₂	Chf	Q’COC1 Me₃SiCl 2 h	-30	54	34
200	2	520 mg 130 mg (1,1 ekv.)(1,2 ekv.)

NEt₃

167/Ul (1,2 ekv·)

Py 324/Ul (4 ekv.)

R⁶=BH 400

DCM 1/2

TFA 0,4 ml

an isol 1 ml

1

h

0

88

227

19

1:4 Cbz

Bzl

H

BH

QNH₂

DCM

Q’COOH

EEDQ

6

h

t. m .

65

520

367

3,6

498 mg

271 mg

(1,1 ekv.)(1,1 ekv·)

DCC 226 mg (1,1 ekv.) py 110/Ul (1,1 ekv.)

Q’nh₂ 367	DCM 7,3	Q’C0Cl pikolin 30 542 mg 380/Ul min (1,15 ekv_f)(4,1 ekv.)	0	86	690
Qnh₂	Chf	QCOOH (COC1)₂ 2 h	10	91	732
367	1/1	498 mg 140 mg

(1,1 ekv.)(1,1 ekv·), p ikolin 190/Ul (2,15 ekv·) toluen 400/Ul

Tabulka 1 (1) - pokračování

Čís. cis R° R³ trans

Výchoz í	Rozpouš-	Reakční	Pomocná	Doba Tep-	Výtě-	Výtě-
látka	tědlo	složka	s ložka	lota	žek	žek
(mg)	(ml)			(°C)	(%)	(^m9)

1:4 Cbz Bzl Η BH R⁶«0Ms DCH Zn 302 mg AcOH 1,2 5 h 50 63 69

121 2 ml, isopropanol

1,2 ml trans Cbz Bzl Η BH QNH₂ Chf Q’C00000-Bu Et^N 6 h O 59 478

366 3,7 825 mg 21O/U1 (1,5 ekv.)(1,5 ekv.) (MeOCH₂)₂

3,6 ml

20	trans Cbz	BZ 1	H	BH	qnh₂ 366	Ch f 4	Q’C00H 477 mg (1,05	(COC1)₂ 30 90/Ul min (1 ekv.)	-30	82	6o5
							ekv. )	toluen,5 ml, p ikolin 188/Ul (2 ekv.)

20	trans Cbz	Bzl	H	BH	R⁶=C1 357	DCM 4,6	Zn HOAc 3,6 895 mg ml, iPrOH 1 ,4 ml	5 h	50	54	184
					S—0	aceton	K1 AcCl 340	1,5 h	-20	87	589
					690	10	883 mg ^ul (5,5 (5 ekv.) ekv.)
21	Cbz	MeBz 1	H	BH	q-nh₂	DCM	QCOOMS Py 121 mg	1 h	-50	83	676
					366	3,7	599 mg (1,5 ekv.) (1,1 ekv.)
22	Cbz	PMB	H	BH	Q’NH₂	DCM	Q’COC1 pikolin	30	0	95	526
					244	7,3	400 mg 300 ml (1,2 ekv.)(5 ekv.)	min
					Q“NH₂	DCM	Q”C00H P0Cl₃	30	-10	92	765
					366	3,0	531 mg 170 mg	min
							(1,1 ekv.)(1,1 ekv.	)

Et₃N 210/Ul (1,5 ekv. )

Tabulka 1 (1) - pokračování

ČÍS.

c is: trans

R°

R³

R⁵

R⁶

Výchoz í lá tka (mg)

Rozpouštědlo (ml)

Reakční pomocná složka složka

Doba

Teplota (°C)

Výtěžek (%)

Výtěžek (mg)

23

trans

BOC

Bzl

H

BH

q*nh₂ 366

DCM 7,3

Q*COOH EEDQ 833 mg 618 mg (2 ekv.) (2 ekv.)

15 h

t.m.

40

306

24

c is

BOC

Bzl

H

BH

33

253

25

HCO

H

R³=tBu, R⁶=BH, 330

DCM 1,3

IFA 0,3 anisol ml 0,3 ml

30 min

t.m.

82

180

R³=R⁶=3H 102

DCM 0,5

A1C1₃ anisol 70 mg 0,5 ml (4 ekv.)

5 h

0

96

55

R³=tBu, R⁶=BII, 230

90% IICOOH anisol 1,4 ml 0,7 ml

2 h

50

68

103

26

trans

HCO

t-Bu

H

BH

0·.\Ή₂ 367

DCM 1,1

Q’COOH P0C1 342 mg 168 mg (1/1 ekv.), (1,1 ekv.) NEt₃ 209/Ul (1,5 ekv.)

20 min г

-10

91

600

27

1:2

HCO

BH

H

BH

R³=R⁶=H 88

DCM 0,7

Phc\'₂ MeOH (2 ekv.) 1,7 ml

1 h

t.m.

72

111

28

1:2

c1ch₂

00 BH

II

R³=Bz1, R⁶ = H 235

DCM 2,1

SnCl anisol 424 mg 1,9 ml (1 ekv.)

1 h

10

89

176

29

0 1CH₂

CD Bz 1

H

II

R³=Bzl, R⁶ = BH 530

DCM 0,16

TFA anisol 1,6 m1 2,65 m 1

10 min

10

87

358

30

5:6

C1CH₂

CO

H

BH

q^r\h₂ 367

DCM 1,1

QCOOII Р0С1 (1,1 ekv.) 168 mg 434 mg (1,1 ekv.) Et₃ 209 mg (1,5 ekv.)

2h

10

90

669

31

trans

tBuSiMe₂ Bzl

II

BH

nh₂- 132 ng

DCM

t-BuSiMe,,Cl NEt₃ 70 2 h 75 mg (3,5 ekv.) (2,5 ekv.)

t.m.

2 5

39

Tabulka 1 (1) - pokračování

Čís. cis:	R° R³	R⁵ R⁶ Výchoz i látka (mg)	Rozpouštědlo (ml)	Reakční složka	Pomocná složka	Doba	Teplota (°C)	Výtěžek (%)	Výtěžek (»>g)
	trans
32	c is	tBuSiMe	H BH NH₂-	OCM	t-BuSiMe	₂cl NEt₃70	2 h	t · m.	24	38
		Bzl	132 mg	2	75 mg	70 .ul

(2,5 ekv.) (2,5 ekv.)

33	1:3	Cbz	Bzl	Me BH	qnh₂ 696	Chf 64	Q*C00000iBu NEt₃ 3h 1111 mg 380/Ul (1,1 ekv.) (1,5 ekv.) меосн₂)₂ 6,4 ml	10	69	1028
34	1:2	Cbz	Bzl	CH=CH₂ BH	Q*nh₂ ¹¹⁷⁷	DCM 23	Q*COC1 pikolin 30 1691 mg 13 ml min	-10	88	2180

(1,2 ekv.) (4 ekv.)

35

2:1

Cbz

Bzl

CH=CHCN(Z)

DCM 1 Λ

Q*COOH 183 mg (1,1 ekv.

2,4,6- -trioxy. )-1,3,5- -tr iaz in 1,3,5-tr i — pyridiniumtr ich lorid 622 mg (4 ekv.)

4 h

0

89

280

BH

•Q\H₂ 154

36

2:1

Cbz

Bzl

CH=CHCN(Z)

R⁶=BH

OCM

IFA 0,4

anisol

10

0

86

147

H

213

0,60

ml

0,4 ml

min

37

Cbz

Bzl

CH=CHOOOt-Bu

<Γ\ιι₂

DCH

CTCOOMS

Py 80/Ul

3 h

0

82

512

(E) BH

332

3,3

405 mg

(1,5 ekv.)

(1,1 ekv.

)

38

Cbz

Bzl

CH=CH00t-Bu

R⁶=CH

DCH

TFA

anisol

40

0

80

197

(E) II

300

10

0,3 ml

0,6 ml

min

39

Cbz

Bzl

CH=CHCF₃

Q*nh₂

EtAC

0COC1

NEt₃

30

0

52

647

(SE-.ZZ) BH

640

6,5

720 mg

213/U1,

min

(1,1 ekv.)(1,1 ekv.)

		-	DMF 1,2 ml .
40	Cbz	Bzl CH=CHCF₃ BH		36	44 8

Tabulka 1 (1) - pokračování

ČÍ3.	cis: trans	R°	R³	R⁵ R⁶	Výchoz í látka (<ng)	Rozpouštědlo (ml)	Reakční složka	Pomocná složka	•Doba Teplota (°C)	Výtěžek	Výtěžek (mg)
41	1:2	cbz	Bzl	ch₂nc₅ ^h ₅:	Q“nh₂	^H2°	Q*COOH	NaHCO₃	3,5 h 0	51	389
				Cl	327	3	(1,1 ekv.	)168 mg
				H			497 mg	(2 ekv.)

ОСС 247 mg (1,2 ekv·), 1-hydroxybenzotriazol

162 mg (1,2 ekv·) dioxan 3 ml

42	c is	Cbz	Bzl CH₂0Me BH	(ΓΝΗ₂ 1030	DCM 10	Q’C000P0Cl₂ N-methyl- 1 h 1,68 g morfolin t.m. (1,1 ekv.) 253/Ul (1 ekv.) EtOAc 10 ml	29	614
43	trans	Cbz	Bz)	CH₂0Me BH	53	1123
44		Cbz	Bzl	CH₂0C0Me BH	QNH₂ 3510	DCM 40	0'COOH (F₃COO)₂O 4h t.m. 3985 mg 2,52 ml (1,1 ekv.)(1,5 ekv.) Py 1,94 ml (3 ekv.)	69	4820
45	1:10	Cbz	Bzl	cii₂oconh₂ BH	q’nh₂ 2640	DCM 25	QCOOII DCC 1,36 g 4 h t.m. 2988 mg (1,1 ekv.)	69	3620

(1,1 ekv.) Py 729/Ul (1,5 ekv.)

EEDQ 1,63 g (1,1 ekv.)

46	Cbz	Bzl	CH₂SMe BH	Q’NH₂ 282	DCM 10	Q*COOH ^p0Cl₃ 30 328 mg 112 mg min (1,1 ekv.)(l,l ekv.) NEt₃ 138/Ul (1,5 ekv.)	10	87	4 95
47	Cbz	Bzl	CH₂SCH₂CN	R⁶®ClÍ₂Br	DMF	ASSCH₂CN EtOH 3 ml, 2 h	-70	57	194
			BH	640	3	(1,6 ekv.) NaH 15 mg
			*			71 mg (1,6 ekv.)
48	Cbz	Bzl	CH₂SCHF₂	q-nh₂	DMF	О’СООН Me₂NPh 4 h	t.m.	71	510
			8I<	371	1,9	398 mg 132/U1

(1,1 ekv.)(1,3 ekv.) сГме^СП 82 mg (1,1 ekv.)

CS 268513 02

Tabulka 1 (1)- pokračování

Čís. cis: R°	R³	R⁵ R⁶ Výchozí	Rozpouš-	Reakční	Pomocná	Doba Tep-	Výtě-	Výtě-
trans		látka	tědlo	složka	složka	lota	žek	žek
		(mg)	(ml)			(°c)		(mg)

Q*nh₂

1160

DCM

Q*COOMs Py 293 ml 3 h 0 1*41 g (1*5 ekv.) (1,1 ekv?)

1503

3:5

MeCbz MeBzl BH

O‘nh₂

1050

DCM

Q’C00P0ClNMe₂

1*34 g lutidin 4 h t.m. 60 1216 (1*1 ekv.)

295/Ul (1*5 ekv.)

1:1

Cbz	Oz 1	BH	q’nh₂	EtAC
			750	7,5
	N	N

Py 250/Ul 2 h 0 53 745

Q‘COOPO(OEt)*

1*33 g (1,5 ekv.) (1*5 ekv.)

3000 20

Q*COOH РОСЦ

3*00 g 1,018 g (1,1 ekv.) (1,1 ekv.)

NEt 1264/Ul (1,5 ekv.)

5230

52	Cbz Bzl BH N N ЛЛ CH₂S Me	Q’\'H₂ 770	DCM 7,7	Q*COOH 749 mg (1,1 ekv,	DCC 342 mg 2 h t.m. 57 (1,1 ekv.)* ,) p iko 1 in 180^υ1 (1,2 ekv.) DMF 3,9 ml	812
		0·\Ή₂	DCM	o*coon	P0Ci₃	1 h 0 96	5507
		3100	20	3,014 g	1,018 g

(1,1 ekv.),NEt₃ (1,1 ekv.)

1264/Ul (1,5 ekv.)

53 1:1 Cbz Bzl BOC QNH₂ MIK	QCOON(COCH₂)₂ 5 h t.m. 51	1252
i hI ^{1423 15}	141 g (11 ekv.)

CH^S * ' BH

54 1:1 Cbz Dzl	BH Q’NH₂	DCM	Q‘COC1 pikolin	2 h 0	96	1252
N N	612	12	564 mg 0,39 ml
NHBOC \ 1		(1,2 ekv.) (4 ekv.)
CH₂S	\ CH₂

Tabulka 1 (1) - pokračování

Čís. cis:

R°

R³

R⁵ R⁶

Výchoz í lá tka (mg)

Rozpouštědlo (ml)

Reakční složka

Pomocná s ložka

Doba

Teplota (°C)

Výtěžek (%)

Výtěžek (^ro9)

trans

55

cis

Cbz

Bzl

BH

Q*NH₂

OCM

QC00H

DCC 330 mg

2 h

t.m.

38

565

. MeN |i

N —lí

793

40

726 mg

(1 ekv.)

л

N

(1 ekv.)

л

^CH2^S

56

trans

Cbz

Bzl

56

834

57

Cbz ->

•Bzl

OMe BH

q'nh₂·

OCM

QCDC1

pikolin 200/UÍ

-10

95

418

210

4,2

300 mg

(4 ekv.)

30

(1,2 ekv.

)

min

58

Cbz

Bzl

0S0₂ Ne

q’nh₂

DCM

QC00H

(Et0)₂P0Br

1 h

t · m .

75

232

BII

159

1,6

187 mg

90 mg

(1,2 ekv.) (1,2 ekv.) 1-methylmorfolin

	88/U1 (2,5 ekv.)
59	1:2	Cbz	Bzl	cl BH	Q”NH₂ 802	OCM 8	QCOOH OCC přes 993 mg 454 mg noc (1,1 ekv.)	t.m. 67	1120

(1,1 ekv.), p iko1in

250/U1 (1,2 ekv.), DMF 4 ml
60	BOC	Bzl	Cl PNB	q-nh₂	Di ’	Q’C00NSt 8 h t.m.	50	58
	2-cefemový	isomer	56	0,5	94 mg
						(1,1 ekv.)
61	MeCbz		sch₂ch₂f	0’NH	DCM	О’СООН kyanurchlorid 10	97	361
		MeBzl	PNB	176	5,3	224 mg 86 mg 10 (1,1 ekv.) min
						(1,1 ekv.) Py 134^υ1 (4 ekv.)
62	MeCbz		sch₂ch₂f	q-nh₂	Chf	Q’C00000iBu 5 h 0	80	725
		MeBzl	BH	445	4,5	638 mg NEt₃ 209/Ul (1,1 ekv.)
						(1,5 ekv.), (MeOCII₂)₂ 4,5 ml
63	1:1 Cbz	Bzl	SCH₂CF₂	QNH₂	DCM	Q’COO-1- Py 120/U1 přes t.m. -benzotria- noc .	64	283
			PNB	225	4,5

zolyl (3 ekv.)

855 mg (3 ekv.)

Tabulka 1 (1)- pokračování

Čís.	cis: R°	R³	R⁵ R⁶	Výchoz í	Rozpouš-	Reakční	Pomocná Doba	Tep-	Výtě-	Výtě-
	trans			látka	tědlo	složka	složka	lo ta	žek	žek
				(^m9 )	(ml)			(°C)	(%)	(^m9)
64	Cbz	DZ1	SCH₂CF₂	R⁶=PN0	DCM	Zn	H0Ac 2,5 ml 2 h	0	59	127
			H	254	15	508 mg
65	Cbz	Ozl	SCH-CH₂	Q’nh₂	DCM	Q*C00H	kyanurichlorid	0	90	385
			BH	210	6,3	249 mg	94 mg 30

(1,1 ekv.) min (1,1 ekv.) py 150/U1 (4 ekv.)

66 .	Cbz	Bzl	SCH=CH₂	Q’NH₂	DCM	О’СООП	kyanurchlor id	0	48	1515
			PNB	1500	22	1898 mg	387 mg 30
					(1,1 ekv.	► ) min (1,1 ekv.) Py 615 ,ul (4 ekv.)

Tabulka 1 (2)

Způsob výroby esterů, tj. sloučenin obecného vzorce i

C-CONH

R“COOR³

(I)

Čís. cis: R° R¹ R² R³ R⁵ R^{6 v}Ý^cho2Ítrans ^létka (mg) cis Cbz II

Bzl Me BII Q“NI<₂

1900

R0Zpouštědlo (ml)	Reakční složka	Pomocná složka	Doba	Teplota (°C)	Výtěžek (%)	Výtěžek (mg)
DCM	QCOOH	DCC 1015 mg	pres	t.m.	76	3047
19	2415 mg	(1,1 ekv.)	noc

(1,1 ekv.) pikolin 578/Ul (1,2 ekv.), DMF 950/U1 cis Cbz II

Bzl CH=CH₂ 0ΊΝΗ₂ ³⁹¹

DCM

QCOOH

877 mg (2 ekv.)

EEDQ 618 mg (2,5 ekv.) přes t.m. 51 noc

415

3

c is

Cbz H

—

Bzl CH осоме BII

QNH₂ 2640

DCM 78

Q('00ll kyanurchlor id 1 h 2910 mg 224 mg (1,1 ekv.) (1,1 ekv.) 1952/Ul (4 ekv.)

0

6

318

4

trans

Cbz

H

-

Bzl

CH

OCOMe BH

54

2799

5

c is

Cbz

II

CH₂CH₂

Bzl

H

BH

Q“NH

DCM

QCOOH SOC1₂ 107/Ul 3 h

0

23

188

367

3

514 mg (1,5 ekv.), py

(1,1 ekv.) 203 ,ul (2,5 ' ekv.)

6

trans

Cbz

H

CH₂CH₂

Bzl

H

BII

50

408

7

Cbz

H

xCHMe

Bzl

H

BH

Q*NH

Chf

Q*COOH pikolin 484/Ul 1 h

-10

56

457

367

lei

514 mg (2 ekv. )(COC1)₂

cxo Cbz H xCHMe Bzl H bh (1,1 ekv.) 85/Ul (1 ekv.),

To 360/Ul

CS 268513 02

Tabulka 1 (2) - pokračování

čís.

c i3: trans

R°

R¹

R² R³

R⁵

R⁶

Výchoz i látka (mg)

Rozpouštědlo (ml)

Reakčn í složka

Pomocná Do- složka ba

Teplota (°C)

Výtěžek (%)

Výtěžek (^m9)

9

cis

Cbz

H

(ch₂)₃ Bzl

H

BH

Qnh₂ 366

Cbf 1Д

QCOOH 528 mg (1,1 ekv.)

pikolin 1 h 193 .ul (2ekv.),(COC1)₂ 127 mg (1 ekv.)

-10

21

174

10

trans

Cbz

H

<^CH2>3

33

273

Bzl

H

BH

TO 37/Ul

11

c is

В0С

H

x2Me₂ Bzl

H

BH

Q*nh₂ 366

EtAC 3,7

(<Tco)₂o 961 mg (1,1 ekv.

N-methylmor fo1in ¹⁵¹/^ul 30 )(1,5 ekv.), _min (C1CH₂)_O 3,7 ml

re f 1.

28

222

12

trans

DOC

H

х2ме₂

BH

42

334

Bzl

H

13

3:2

Cbz

Cl

-- Bzl

II

BH

Q’NH₂ 366

OCM 3,7

Q“COOH 520 mg (1,1 ekv.

EEDQ 272 mg, (1,1 ekv. ) DOC 228 mg,(1,1 5 h 0 )ekvj, py 121/Ul (1,5 ekv.)

72

591

14

1:1

Cbz

Cl

CH₂CH₂

M-MEM

Bzl

H

BH

N-MEM-Q* NIH₉ 366

EtAC 3,7

Q*CDC1 610 mg

MEt₃ 153/Ul (1,1 2 ekv.) ONF 730/Ul

h 0

83

740

15

Cbz

Cl

(C₂)₃

Bzl

H

BH

Q’nh₂ 366

Chf 1Д

Q’C00H 566 mg

pikolin 202/Ul 1 h (2 ekv.),(COC1)₂

-10

61

527

(1,1 ekv.

) 85^υ1 (1 ekv.), To 370/Ul

16

Cbz

Cl

scn₂ Ozl

H

BH

Q’NH₂ 366

Chf 1Д

QC00H 570 mg (1,1 ekv.

pikolin 202/úl 2 h (2 ekv.),(C0C1)₂ ) 85/Ul, (1 ekv.), To 370/Ul

-10

68

589

Tabulka 1 (3)

Způsob výroby esterů,

C-CONH

R²COOBzl

(I)

čís.

cis:

X

R¹

R²

R⁴

R⁵

Výchoz í

ROZ-

Reakční pomocná

Do-

Tep-

Výtě-

trans

látka

pouš-

složka složka

ba

lo-

žek

(mg)

těd-

ta

(%)

(^m9)

lo

(°O

(ml)

1

c is

scw.

H

CH_O <_

H

QNH₂

DCM

0'COOH S0C.l₂ 213/U1

1 h

0

91

1485

751

6

996 mg (1,5 ekv.) (1,1 ekv.)

2

trans

so^

H

CH₂

H

qnh₂

DCM

Q’COOH SOC1₂ 213/U1 996 mg (1,5 ekv.)

1 h

0

88

1436

751

6

(1,1 ekv.)

3

trans

sop

H

CH₂

H

Q’nh₂

DCM

Q’COOH SOC1₂ 213/Ul

1 h

0

87

1409

751

6

996 mg (1,5 ekv.) (1,1 ekv.)

4

so

II

^CH2

H

CII₂SCH₂CN

Q’nh₂

DCM

QCOOH (F₃C00)₂0 315

mg

t.m.

78

699

462

2,3

678 mg (1,5 ekv.), (1,5 ekv.) Py 245/Ul

2 h

(3 ekv.)

4	SO H	CH₂ H CH₂SCH₂CN R⁵=CH₂	DMF	acsch₂cn	EtOII 5 ml,	3 h -70	53	237
		ВГ 455	5	99 mg	NaH 21 mg
				(1,5 ekv.	) (1,5 ekv.)

Qnh₂

507

DCM Q’C00ll (F₃C00)₂0 3 h t.m. 70 658

2,5 679 mg 315 mg (1,5 ekv.) (1,5 ekv.), Py 245^ul (3 ekv.)

sop> h	CH₂ H	OH	Q’NH₂	DCM	Q’COOPONMe Cl
			130	1,3	113 mg lutidin 49^υ1 1 h t.m. 61	167
					(2 ekv.) (1,5 ekv.)

7	1:1	0	H	CH₂ OMe CH=CH₂	Q’NH₂ 408	DCM 8,2	Q’CDC1 565 mg	pikolin 377 ml 1 h -10 94 (4 ekv.)	791
							(1,2 ekv.	)

Tabulka 1 (3) - pokračování

Čís.	cis; X R¹ trans	R² R⁴ R⁵	Výchoz i látka (^m9)	Rozpolíš* tědlo (ml)	Reakční složka	Pomocná 3 ložka	Do- Tepba lo- (°C)	Výtěžek (%)	Výtěžek (^m9)
8	1:1 0 H	CH₂ оме	Q‘nh₂	DCM	Q’COC1	pikolin 621	ml 2 h -10	93	1446
		MeN N 1 11	840	16	1115 mg	(4 ekv.)
		/AJ			(1,2 ekv.	)
		CH₂S

CS 268513 D2

Tabulka 1 (4)

Způsob výroby esterů, tj. sloučenin obecného vzorce I

čís.	c is: trans	R	R²	R⁵	Výchoz í lá tka (mg)	RozpOUŠted— lo (ml)	Reakční Pomocná složka složka	Doba	Teplota (°C)	Výtěžek (%)	Výtěžek (mg)
1	1:3	Ph	^CH2	H	QNH₂	THF	QCOOH karbonyldiimidazo1	t.m.	68	439
					367	3,7	326 mg 132 mg (1,1 ekv.) (1,1 ekv.)	3 h
							. DMA 1,8 ml
2	trans	th ieny1	ch₂	H	q’nh₂	DCH	Q’COOH DCC 227 mg	přes	t.m.	74	4 82
					367	3,7	333 mg pikolin	noc
							(1,1 ekv.) íl^¹mg^kV‘^

(1,2 ekv.), DMF 1,9 ml

3	1:4	thienyl CH_ ^z MeN---N	Q-NH₂ 494	DCH 46	Q’COOH 333 mg	DCC 227 mg přes t.m 79 (1,1 ekv.) ^ПСС	616
					(1,1 ekv.	Jpikolin 117/Ul
		_r CH₂S ™				(1,2 ekv.), DMF 1,9 ml

cn₂ H

Q^rNH₂ DCM Q’C00P0NMe₂C1

367 3,7 630 mg lutidin 169/U1 (1,5 ekv.) (1,1 ekv.) 3 h t.m. 73 549

1:1 thiazo1-4-у1

CH₂ H

Q”NH₂	DCM	Q’C00Ms	Py 122/U1 (1,5 ekv.)
367	3,7	584 mg	1 b 0	84	548
		(1,5 ekv.	)

Tabulka 1 (4)- pokračování

čís. cis: R	R² R⁵	Výchozí	ROZ-	Reakční	Pomocná	Do.	Tep-	Výtě-	Výtě-
trans		látka	pouš-	složka	složka	ba	lo-	žek	žek
		(ng)	těd-				ta	(%)	(rag)
			lo				(°C)

(ml) trar.s N0₂-p

I

PbCH=N

CH₂ H nh₂222 dcm p-no₂c₆n₄cho

61 mg p-MeC₆N₄S0₂H 5,7 mg (1,2 ekv.) (0,1 ekv.) 7 h refl. 30 80 cis _N

N0₂-p

I PbCH=N

CH₂ H	NH₂- 300	DCM 12	p-no₂ ^c6^h4^ch° 82 mg p-MeCJLSO^ 5,7 mg
			(1.2 ekv.) (0,1 ekv.) _{7 h refb 3}_	126

1:1

CbzNH

CH₂ H	0‘мц	DCM	Q’COOII	DCC 228 mg (1,1 ekv.),
	367	3,7	500 mg	EEDQ 272 mg _{3 h}	602
			(1,1 ekv.)	i (1,1 ekv.).
				Py 120/Ul (1,1 ekv.)

Q'NH₂ DCM Q*COOII DCC 228 mg (1,1 ekv.)

367 3,7 184 mg EEDQ 272 mg ₃ h t (1,1 ekv.) (1,1 ekv.)

120/Ul (1,1 ekv.)

CS 268513 82

Tabulka 2 (1)

Způsob výroby karboxylových kyselin

Zkra tky;

Na-sůl = produkt se neutralizuje vodným roztokem NaHCOg, (2 ekv.) a získaný roztok se vede sloupcem adsorbentu a lyofilizuje na pevnou sodnou sůl.

MIC = minimální inhibiční koncentrace proti E. еоФт^ЕС—14 v ^ug/ml

R³ R³	_R6 Výchozí látka	Rozpouš-	Reakční	Pomocná	Do-	Tep-	Výtě-	Výtě-
(mg )	tědlo	s ložka	složka	ba	lo-	žek	žek
		(ml)				ta	(%)	(mg)
						(°O

1	1:1	H	II	H	R°=Cbz, R³=tBu, DCM R⁶=BH, 766 10	AlCl„ anisol 10 ml 1,2 g (9 ekv.)	30 min	t. m .	79 MIC	328 0,1
2	c is	íl HC1	H	II	R = H 2500 -	GN-IIC1 7,5 ml (přebytek)	1 h	10	72	1800
3	cis	H	(1	H	R°=BOC, R³=Bz1,aniso1 R⁶=BH 766 13	А1СЦ 1,6 g (12 ekv.)	2 h	0	82	338

R°=Cbz,R³=CH₂CH=CH₂

R⁶=BH 375	toluen 4	А1СЦ anisol 800 mg (12 ekv.)	2 ml	6 h	t. m.	61	140
R°=Cbz,	to luen	А1СЦ anisol	n	ml	3	h	20	80	164
R³=CHMeCH=CH₂	4 '	800 mg
R⁶=BH 382		(12 ekv.)
R°=Cbz,	anisol	^A1C13			8	h	t. m.	67	145
R³=CH„CMe=CH_o (- 2 4.	8	800 mg
R =BH 382		(12 ekv.

R°=Cbz, R³=CH₂CH=CHMe,

R⁶=BH 230	toluen	А1СЦ anisol 1,2 ml 5 h t.m. 60	83
	2,4	360 mg
		(9 ekv.)

CS 268513 82

Tabulka 2 (1)

ČÍS. Cis: R^J R	R° Výchozí látka	Rozpouš- Reakční	Pomocná	Do-	Tep-	Výtě-	Výtě-
trans	(“9)	tědlo složka	složka	ba	lo-	žek	žek
		(ml)			ta (°C)	(X)	(mg)

R°=Cbz, anisol AlClj 4 h t.m. 85 348

R³«CMe₂CH=CH₂ 10 800 mg

R⁶=BH 779 (6 ekv.)

R°=Cbz, R³=CH₂CH=CMe₂ R⁶=BH 779	toluen 8	A1C1₃ anisol 8 ml 800 mg	3 h	t.m.	90	370
R°=Cbz, R³=CH₂CH=CHPh, R⁶=BH 238	toluen 2,3	A1C1₃ anisol 1,2 ml 350 mg (9 ekv.)	4 h	t.m.	59	78
R°=Cbz,	aniso1	Alcl,	3 h	5	71	291
R³=t-Bu. R⁶=H	10	500 mg
300		(9 ekv.)
R°=TFA-H, R³=Bzl,	an isol 7	A1C1₃ 400 mg	2 h	0	56	115
R⁶=H 364		(3 ekv.)
R°=H, R³=Dzl, R⁶=BII 222	anisol 5	Ald₃ 400 mg (9 ekv.)	4 h	0	75	101
R°=Cbz, R³=H, R⁶=IJH, 355	aniso1 10,5	A1C1₃ 500 mg (9 ekv.)	2 h	30	85	174
R°=Cbz, R³=0zl R⁶=ll 317	,anisol 15	А1C1₃ 500 mg (9 ekv.)	4 h	t.m.	80	165
- R°=Cbz, R³=steBzl
R =BH 2030	anisol 30	TiCl₄ 4,12 ml (15 ekv	.)	3 h	10 54	549
R°=Cbz,R³=PM0 R⁶=0H 3000	aniso1 30	A1C1₃ 4330 mg (9 ekv.	) 3 h	3	92	1360
R°=IIC0, R³=ll,	HOAC	1N4IC1	přes	t.m.	73	623
R⁶=ll 911	2,5	10 «1 (přebytek)	noc
R°=C1CH„CO₄, R³=H, R =H	TUP 5	thiomo-EtOII 5 ml, IL.O čovína 2 ml, NaOAc,	přes noc	t.m.	46	95
		155 mg 240 mg (3 ekv.)

Tabulka 2 (1) - pokračování

Výchozí látka Rozpouš- Reakční Pomocná (mg) tědlo složka složka (ml) ta (%) (^m9)

Čís. cis: R° R³ trans

Doba teploVýtěžek

Výtěžek cis Η H

H R°=p-NO₂-benza1 anisol A1C1₃ pro 3H při 5°C 8 h t.m. 25 R³=Bzl, R⁶=BH 10 400 mg se získá R=p-0₂N400 (6 ekv.)-benza1, R³=H,

R⁶=H 207 mg (76

%), potom se zpracuje s 20% HC1 (2 ml) v acetonu (2.Ш1)

R°=Cbz, aceton

R³=Bzl, R⁶=BH 1,5 ml

2-cefem 157

Zn

392 mg (přebytek)

HOAc 1,5 ml,- 5.h 50 produkt se zbaví 3-cefem ochranné skupiny jako uvedeno výše

R°=H

MIC=0,05

1:1 И ме

II R°=cbz,

R³=Bzl, R⁶=BH 7

364 an isol ^Alcl3

770 mg (13 ekv.)

410=1,6

1:1 H CH=CH,

H R°=Cbz,

R³=BZ1, R⁶=BII 70

3213 anisol

А1СЦ

9/4 g (18 ekv.)

2,5 h

O

836

MIC=0,8

1:1 H CH=CHCN (Z) H R°=Cbz,

R³=Bzl, R⁶=H

234 anisol

SnCl.

500/U1 (13 ekv.) h O

MIC=0,2

1:1 H CH=CIIC00ll (E)

II

R°=Cbz,

R³=Bzl, R⁶=BH 3,5

246 aniso1

SnCl _A

875/Ul (18 ekv.) h O

MIC=1,6

1:1 H CH=CHCF, (IZ;2E)'

II R°=Cbz, R³=Bzl, R⁶=BH

150 anisol A1C1₃

336 mg (15 ekv.) h 0 24 20

MIC=0,8

Tabulka 2 (1) - pokračování

Čís.

c is: trans

R³

R⁵

R⁶

Výchoz í (<ng)

látka 1

Rozpouš- Reakční pomocná

Doba

Teplota (°O

Výtě- Výtěžek žek (X) (nig)

tčdlo (ml)

složka složka

9

1:1

H

CH=CHCF₃ (Z)

H

R°=Cbz, R³=Bzl,

R⁶=BH

anisol 3

A1C1₃ 290 mg

3 h

0

43 31

130

(15 ekv.)

MIC=0,8

10

112

H

ch₂nc₆h₆®

Θ ·

R°=Cbz, R³=Bzl,

R⁶=BH

anisol 1/5

A1C1₃ 150 mg

3,

, 5 h

t.m.

55 137

381

(9 ekv.)

MIC=O,1

11

2:3

H

СЩОме

II

R°=Cbz R³=Bzl,

R⁶=BH

ме\0₂ 1,5

AlCl^ anisol 6 460 mg

m 1

4 h

0

72 65

170

(17 ekv.)

\II = 1,6

12

3:5

H

СЩОСОме

II

R°=Cbz, R³=Bzl,

R⁶=BII

anisol 12

A1C1 1.13 g

3 h

0

68 155

410

(18 ekv.)

MIC=O,1

13

2:3

H

сщосомщ

H

R°=Cbz, R³=Bzl,

R⁶=BIÍ

Me\’0₂ 1,5

AlClg anisol 1 137 mg

ml

přes 5 h

60 20

60

(15 ekv.)

MIC=0,05

14

1:1

N3

CH₂SMe

Na

R°=Cbz, R³=Bzl,

R⁶=BII

anisol 8

SnCl. Na-sůl 4 0,84 ml

24 h

0

74 158

393

(15 ekv.)

MTC=3,1

15

H

CH₂SCH₂CM

H

R°=cbz, R³=Bzl,

R⁶=BII

anisol 15

A1C1- 1.2Д

3 h

0

74 228

*

550

(15 ekv.)

A

MIC=1,6

II Cil₀SCHF₀

II R°=Cbz,

R³=Bzl, R⁶=BII 7

678

DCM

SnCK anisol 7 ml 4

1,34 ml меМО_э 1 ml (15 ekv.)

146

MIC=3,1

Tabulka 2 (1> - pokračování

Čís. cis: R³ R⁵ trans

2000

R⁶

Výchoz í	lá tka	Rozpouš-	Reakční pomocné	Do-	Tep-	Výtě-	Výtě-
(mg)	tědlo	složky složky	ba	lota	žek	žek
		(ml)			(°C)	(%)	(mg)
R°=Cbz,		anisol	A1C1_O Na-sůl	4 h	0	59	91
R³=Bzl_/	R⁶=BH	7	667 mg
270			(17 ekv.)

MIC=0,2
R°=MeCbz, R³=MeBzl, R⁶=BII 312	DCM 4	SnCl₄572/Ul (15 ekv	anisol 177/U1, 7 h мемо₂ 1 ml Na-sůl .)	0	47 82
MIC=0,2
R°=MeCbz,	aceton	AcC 1	KI 432 mg (4 ekv.)
R³=MeBz1	5	78 mg	produkt se 2 h	0	87 371
R⁶=BH		(2 ekv.	)zbaví ochranné
sul foxid 470			skupiny jako uvedeno výše
R°=Cbz, R³=Bzl, R⁶=BH	an iso1 35	SnC 1 3,8 ml	22 h	0	4 S 554

(15 ekv.)

R°=Cbz, R³=Bzl, R⁶=BH 1755	anisol 29	SnCl₄ 3,26 ml (15 ekv. )	21 h	0	43 442
						MIC=O,2
R°=Cbz, R³=Bzl,	R⁶=BH	anisol 7,5	SnCl₄ 813 ,ul	20 h	0	47 122

(15 ekv.)

438

Μ10=0,2

22 1:1 II H N---N АЛЛ CH₂S CH₂	R°=cbz, R³=Bzl, R⁶=B!I 460	DCM 4	SnCl₄ MeN0₂ 4 ml, 23 h 0 840/Ul anisol 7,6 ml (15 ekv.)	53 145 MIC=(),1
23 1-1 11 H	R°=Cbz _t	anisol	AlClj 4 h 0	55 110
- MoN-- N	R³=Bžl, R⁶=BH	6,5	650 mg
i ¹¹	340		(13 ekv.) /

ЛУ”

MIC=O,1

Tabulka 2 (1) - pokračování

Čís.	c is: trans	R³	R⁵	R⁶	Výchozí látka (mg)	Rozpouš- Reakční Pomocná Oo-	Teplota (°C)	Výtěžek (Й)	Výtěžek (^m9)
tědlo (ml)	složka - složka ba
24	3:5	H	OMe	H	R°=Cbz,	anisol	AlCL· 3,5	h
					R³=Bzl, R⁶=BH	12	1,55 g	5	58	185
					598		(16 ekv.)
									MIC=1₍	,6
25	3:5	H	Cl	H	R°=Cbz,	anisol	A1C1, 3 h	5	58	120
					R³=Bzl, R⁶=BH	11	bl 9
					386		(18 ekv.
									MIC=O₍	,8
26	1:2	H	SCH₂CH₂F	H	R°=MCCbz,	Zn (1,15 g) (přebytek) a HOAc		64	69
					R³=MeBz1	(8,6 ml	v DCM (8,6 ml) po 4 h při 0	°c,

potom přebytek di fenyldiazomethanu (203 mg)] produkt (R=Mecbz, R³=MeDzl, R⁶=0H 317 mg) se zpracuje $ SnCl₄, 0,26 ml (10 ekv.) v DCM (1 ml) a Me\0., (1 ml) v anisolu (0,24 ml) za 5 h při -30

R⁶=PNB 574 °C

MIC = 1,6

3:7 Na SCH₂CF₃

Na

R°=Cbz,

R³=Bzl, R⁶=P\'B

670

Zn 1,3 g (přebytek) a HOAC 7 ml 45 163 v DCM 35 ml po 2.5 h při 0 °C. 530 mg pro- _____________ duktu (R°=Cbz, R³=Bzl, R^=H 536 mg) se MIC=3,1 zpracuje s А1СЦ, 1,38 g (10 ekv.) v anisolu 10 ml po 2,5 b při 0 °C. Na-sul

4:5 H SCH=CH₂

H R°=Cbz,

R³=Bzl, ’ R⁶=PNP

750

Zn 1,5 g (přebytek a HOAc 7 ml v DCM 60 130 ml po 2 h při o °C, potom s přebyt- --------------kem di fenyldiazoraethanu. 400 mg produktu MIC=25 (R=Cbz, R³=Bzl, R⁶=BH 516 mg) se zpracuje s SnCl , 1,82 g (9 ekv.) v anisolu . - ·» · o ml pres noc při o C.

Tabulka 2 (2)

Způsob výroby karboxylových kyselin

Čís.

c is:

R¹

R²

R³ R⁵

R⁶

výchoz í látka (mg)

Rozpouštědlo (ml)

Reakční Pomocná složka složka

Do- Tep- Výtě- Vytě-

ba

lo- ta

žek' žek (*) (^m9)

1

c is

H

-

H

ме

II

R°=Cbz R³=Bz1

anisol 4,5

^A1C13 500 mg

4 h

0

39 42

R

R⁶=BH

(14 ekv.)

213

MIC=1,6

2

c is

II

-

H

CH=CH₂

II

R°=Cbz, R³=Bz1

anisol

A1C1₃ 400 mg

4 h

0

32 31

r⁴=bh

(13 ekv.)

190

MIC=0,4

3

c is

H

-

II

CH₂0C0Me

II

R°=Cbz,

anisol

A1_C1₃

4 h

O

52 32

R =Bzl,

O

240 mg

R⁶=BH

(14 ekv.)

MIC=0,1

4

trans

H

-

H

CH₂OCOMe

Η

R°=Cbz,

DCM

A1C1₃ anisol

3,5

h

R =Bzl,

2

530 mg 4 ml

0

36 66

R⁶=BH

(10 ekv_f)

336

MIC=1,6

5,

c is

H

CH₂CH₂

Na

Η

Na

R°=Cbz, O

anisol

A1C1₃ Na-súl

3 h

0

40 50

R =Bzl, R⁶=BH

5

473 mg

MIC=0,2

243

6

trans

H

CH₂CH₂

Na

Η

Na

R°=Cbz, o

anisol

A1C1₃ Na-sůl

3 h

0

54 65

R =Bz 1

5

497 mg

R⁶=BH

(13 ekv.

MIC=O,4

231

Tabulka 2 (2) - pokračování

Čís.

c is: trans

R¹ R²

R^{3 4} R⁵

R⁶

Výchozí látka (9)

Rozpóuštědlo (ml)

Reakčn í s ložka

Pomocná s ložka

Doba

Teplota (°C)

Výtě- Výt žek žek (%.) (mg

7 *

1:1

H >снме

Na H

Na

R°=Cbz, R³»Bzl, R⁶=0H

anisol 10

SnCl. 4 650/U1 (15 ekv.)

Na-súl

18

h 0

65

103

305

MIC=O,1

8

exo

H >CHMe

Na H

Na

R°=Cbz, R³s0zl, R⁶=BH

anisol 10

SnCl. 4 650/Ul (15 ekv.)

Na-sú1

20

h 0

48

75

300

MIC=O,1

trans H (^сн2^з ^H

Na R°«Cbz, R³=Bzl,	anisol 7	A1C1₃ Na-sul 831 mg	4 h 0	60 130
R⁶=OH		(13 ekv.)
413				MIC=0,8

cis H (£^2^3 Na H

Na R°=Cbz, R³sBzl,	anisol 5	A1C1₃ Na-súl 612 mg	4 h o	35 70
R⁶=BH		(12 ekv.
304				MIC=0,2

cis H >CMe₂

Na H

Na R°=BOC,	anisol	A1C1₃ Na-súl	4 h 0	44 93
R³=Bzl	11	850 mg
R⁶=BH		(13 ekv.)
384			MIC=O,8

12	trans	II	>CMe₂	Na H	Na	R°=BOC, R³=BZ1, R⁶=8H
						120
13	cis	II	CO₂	Na ll	Na	R°«H, R³=H, R⁶=H
						300

anisol БпСц Na-sul přes

270/Ul noc 0 47 31 (15 ekv.) __________

MTC=25

Щ0 20%DC 1 Na-súl 24 h t.m. 38 115

1 ml

1:1 Cl - H 11

H R°sCbz_f anisol SnCl₄

R³^Bzl, 3 320/Ul

R⁶=BH (15 ekv.)

145 přes 5 42 31 noc

MIC=0,2

1:1 Cl (CH₂)₂ Η II

H R°=Cbz, anisol SnCl₄

R³=Bzl, 1,2 181/U1

R⁶*BH (N-MUM)78 přes 5 41 16 noc

MIC=1,6

CS 268513 D2

Tabulka 2 (2) - pokračování

Čís.

c is

R¹

íT

R³

R⁵

R⁶

Výchoz í

Rozpouš-

Reakční

Pomocná

Do-

Tep-

Výté- Výtě

trans

látka

tědlo

složka

s ložka

ba

lo-

žek žek

(mg)

(<nl)

ta

(X) (mg)

(°C)

16

10:1

cl

(CH₂)₃

Na

H

Na

R°=Cbz,

an isol

SnCl₄

Na-súl

přes

t.m.

62 47

R³=Bzl R⁶=BH

2,5

28O/U1 (15 ekv.)

noc

137

MIC*3₍1

17

cl

SCH₂

H

11

H

R°=Cbz,

anisol

SnCl,

přes

t. m ·

69 41

R³=Bzl,

3

230/Ul (15 ekv.)

noc

R⁶=BH

MIC=0,8

3:2

H

(CH₂)₃

H

R°=Cbz,

DCM

TFA

anisol

1 h

t. m.

80 386

R³=BZ1,

5

3 ml

0,5 ml

R⁶=BH

(přebytek)

MIC=O,2

725

MICeO,8

Tabulka 2 (3)

Způsob výroby karboxylových kyselin

Čís.

c is: trans

X

R¹

R²

R³

R⁴

R⁵

R⁶

Výchozí látka (ⁿ9)

Rozpouštědlo (ml)

Reakční složka

Pomocná s ložka

Doba

Tep- Výtě- Vý

lo- ta (°C)

žek (%)

že’ (^m

18

1:2

50Л H

^C,,2

Na

H

Η

Na

R°=Cbz, O

anisol

A1C1₃

Na-sůl

4

h

0

66

72

R =Bz1,

6

600 mg

R⁶=Bh

(18 ekv.)

MIC =

0*8

210

19

1:1

50|!

, H

CH₂

Na

H

Η

Na

R°=Cbz,

anisol

Л1С1₃

Na-sůl

4

h

0

45

63

R =Bz 1

10

750 mg

R⁶=BII

(17 ekv.)

269

20

2:3

0

H

Cil₂

Na

OMe

CH=CH₂

Na

R°=Bzl, o

anisol

А1СЦ

Na-sůl

3

h

0

63

12Í

R =Bzl

11

904 mg

R⁶=BH

(15 ekv.)

MIC =

50

380

21

1:1

0

H

CH₂

H

OMe

MeN----

N H ||

R°=Cbz, O

anisol

A1C13

5

h

0

55

10C

L

i

R =Bzl,

8

570 mg

л

R⁶=BH

(13 ekv.)

сн₂

s

309

MIC=6*3

22	1:1	0	H CH_O Na OMe MeN----N Na 1 J	R°=ll R³=H,	H₂0 1	NallC0_?(2 ekv.)	potom lyof111-	5 h f.m. 99	103
				R⁶=H			zace
			CH₂S	100

Tabulka 2 (4)

Způsob výroby karboxylových kyselin

č 1 a *

cis; trans

R

R²

R³

R⁵

R⁶

Výchozí lá tka (mg)

Rozpouštěl lo (ml)

Reakční složka

Pomocná s ložka

Do- Tep- výtě- Výtě.-

ba

lo- ta (°C)

žek žek (%) (mg)

1

trans

Ph

CH₂

Na

H

Na

R³=Bzl, R⁶=BH

anisol 6

SnCl. 4 800/Ul (10 ekv.

Na-sůl

4 h

0

49 136

462

MIC=1OO

2

trans

2-thieny1

^CH2

Na

H

N3

R³=Bzl r⁴=dii 540

anisol 6,5

SnCl, 4 970/Ul (10 ekv.)

Na-sůl

4 h

0

66 215

MIC=25 '

3

2:8

2-thieny1

ch₂

Na

MsN__ r

Na N

R³=Bzl, R⁶=BI 1

anisol 6

SnCl, 4 730/Ul

Na-sůl

24 h

0

67 217

4 85

(1O ekv.)

Μ1C = 12,5

CH₂S

Na R³=Bzl, R⁶=BII, 237 anisol AICI3 Na-sůl

500 mg (10 ekv.)

MIC = 1,6

H R³=Bzl, R⁶=BH

500 anisol SnCl,

1,5 <nl (18 ekv. ) h 5 38 100

V.IC=6_Z3

CIL, Na H Na

N7 Cbz, anisol

R³=Bzl, 0,5

R⁶=BH

228

SnCl Na-sůl

ЗОО/Ul (15 ekv.) h 43 51

1-2 ___________

MIC=0,2 h₂n

II II П Ν-Cbz, anisol SnCl₄

R³=Bz 1, 1,1 138/Ul

R⁶=BII (15 ekv.) h 0 90

CS 268513 82

Tabulka 3

Farmaceuticky přijatelné estery

COOR⁶

ČÍS.	C is: R° R³trans	R⁶ Výchozí látka RozpouŠ-	Reakční Pomocná složka složka	Do- ba	Teplota (°c)	Výtč- Výtč
(°g)	tědlo (ml)	žek (λ.)	žek (mg)
1	cis 11 II	POM R°=cbz,	anisol	A1C1₃	1 h	0	47	109
		R³=BZ1,	*8,5	0,6 g
		R⁶=POM		(10 ekv.)

330 mg

R°=H, R³=H, DMF

R⁶-ll 410 mg 10

POM-jod X’a₂CO^ 318 mg

252/U1 (3 ekv.) (1,5 ekv.) h -5 21 123

1:1 Η H

POM R°=Cbz, DCM SnC1 ⁴

R -Bzl 13 585 ^ul

R⁶=POM (10 ekv.)

375 mg h 5 63 165

1:1 Η H

POM R°=ll, R³=H, DMF

R⁶=H 205 mg 5

POM jodid K_oC0₃ 200 mg 1 h -5 44 115

190/Ul (3 ekv.) (1,5 ekv.)

3	1:1	H	POM	POM	R°=ll, R³=ll, R®=H 205 mg	DMF 5	POM jodid 317/U1 (2,5 ekv.)	K₂C0₃ 200 mg (3 ekv.)	Ího	11	35
4	1:1	H	AOM	лом	R°=ll, R³=ll, л	DMF	AOM jodid	K₂C0₃ 200 mg	1 h -5	8	23
					R -II 205 mg	3	167/U1	(3 ekv.)
							(2,5 ekv.)
5	1:1	Cbz	Bzl	POM	R°=Cbz,	DMF	POM jodid	К Ct-hexanoát	2 h
					'R³=DZ1, R⁶=H	4	152/Ul	138 mg	-10	87	565
					476 mg		(1,2 ekv.)	(1,1 ekv.)

Reakční podmínky používané v přiložených tabulkách

Amidace

7-Aminocefamové deriváty se amiduji působením odpovídající karboxylové kyseliny (1 až 2 ekvivalenty) v přítomnosti kondenzačního činidla, například hydrogenuhličitanu sodného, pyridinu, pikolinu, dimethylaninilinu, N-methylmorfolinu, triethylaminu, trifluoracetanhydridu, 2-ethoxy-l-ethoxykarbony1-1,2-dihydrochinolinu, Ν,Ν-dlcyklohexy1karbodiimidu, karbonyldiimidazolu, 1-hydroxybenzotriazolu, oxychloridu fosforečného, thionylchloridu, oxalylehloridu, Ν,Ν-dimethy1forma·idu, enolchloridu, 2,4,6-trihydroxy-1,3,5-tripyridinium,1,3,5-triazintrichloridu, diethylfosforylbromidu nebo kyanurchloridu (1 až 6 ekvivalentů) v rozpouštědle (například toluen, chloroform, dichlornethan, dioxan, tetrahydrofuran, diaethylformamid, dimethylacetauid nebo voda) po dobu 10 minut až 15 hodin (nebo přes noc) za teploty -30 °C až teploty místnosti*

Jinak se na výchozí látku působí chloridem kyseliny, symetrickým nebo asymetrickým anhydridem, například odvozenými od kyseliny methansulfonové, kyseliny isobutoxymre- < věnčí, kyseliny diethoxyfosfoniové, kyseliny dichlorfosfoniové nebo kyseliny dimethylaminochlorfosfonové, (1,1 až 1,5 ekvivalentů) nebo esterem (například 1-hydroxybenzotriazolu, N-hydroxysukcinimidu nebo N-hydroxyftalimidu (1,1 až 3 ekvivalentů) v přítomnosti báze, například triethylaminu, pyridinu, pikolinu, lutidinu nebo N-methylmorfolinu, (1,5 až 5 ekvivalentu) v rozpouštědle například chloroformu, dichlormethanu, dichlorethanu, dioxanu, methy1isobutylketonu, ethylacetátu, dimethylformamidu, nebo dimethoxyethanu, po dobu 30 minut až přes noc za teploty -50 °C až teploty zpětného toku dichlorethanu.

Tvorba воlí

Na karboxylovou kyselinu se působí zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 až 1,1 ekvivalentu) ve vodě, vždy za teploty místnosti.

Odstranění chránící skupiny

Chráněná sloučenina se zbaví chránících skupin zpracováním s komplexem palladia trifenylfosfinem, popřípadě v přítomnosti 2-ethy1-hexanoátu, s Lewisovou kyselinou (například chloridem hlinitým, chloridem cíničitým, chloridem titaničitým), s karboxylovou kyselinou (například kyselinou mravenčí nebo kyselinou trifluoroctovou) nebo 8 redukujícím kovem (například zinkem) v rozpouštědle (například toluenu, dichlormethanu, anisolu, nitromethanu nebo kyselině octové) po dobu 10 minut až 24 hodin za teploty O až 50 °C, nebo s thiomočovinou, methyl-/N-methyIxanthátem/ (3 až 4 ekvivalenty) nebo 8 kyselinou chlorovodíkovou v rozpouštědle (například tetrahydrofuranu, ethanolu, methanolu, vodě, acetonu nebo kyselině octové) po dobu 8 hodin až přes noc za teploty místnosti.

Následující tabulka ilustruje způsob výroby dalších sloučenin podle vynálezu.

CS 268513 82

Tabulka 4

Kyseliny s boční· řetězce· a jejich deriváty obecného vzorce

Čís. R	R¹	R²	IČ (nujol) : сю“¹	NMR : pp·
t.t.
1	BOC (ci·)	H	H	3120. 1700, 1675 t.t. 153 až 154 °C (rozklad)	1,50 (a, 9H), 3,45 (d, 0-7,5 Hz, 2H), 7,00 (t, 0-7,5 HZ 1H), 7,13 (а, 1H), 7,13 (a, 1H) /CDgSOCDy
2	BOC (trans)	H	H	3150, 1700, 1630, 1600, t.t. 165 až až 167 °C (rozklad)	1,49 (a, 9H), 3,41 (d, 0-7,5 Hz, 2H), 6,89 (t, 0-7,5 Hz, 1H), 7,08 (а, 1H) /CO-jSOCDg/
3	Chz	H	H	3200. 1738. 1715 1690 t.t. 169 až 172 °C (rozklad)	3.44. 3.50. (2xd, 0-8 Hz, 2H), 5,25 (а, 2H), 7,07, 7,35 (2xt, 0=8 Hz, 1H), 7,12 (а, 1H), 7,38 (široký, 5H), /С0С1₃-С0₃00/
4	HCC	H	H	3400. 1718, 1690. 1630/ 1550 t.t. 168 °C (rozklad)	3,45, 3,63 (2xd, 0-7,5 Hz, 2H), 7,14, 7,32 (2xt, 07,5 Hz, 1H), 7,23, 7,25 (2xa, 1H), 8,51 (а, 1H) /сос1₃-со₃оо/
5	C1CH₂CO	H	H	3100. 1720, 1685, 1620, t.t. 153 ež 155 °C (rozklad)	3,45 (d, 0-8 Hz, 2H). 4,37 (β, 2H), 6,97, 7,05 (2xt, 0-8 Hz, 1H), 7,23, 7,27 (2xa, 1H) /CD^SOCDy
6	BOC	H	Bzl	3160, 1740, 1724, 1700, 1678/ 1255, 1168	3,95 (d, 0-7.5 Hz, 2H), 5,50 (s, 2H), 7,26 (t, 0-7,5 Hz, 1H), 7,30 (široký, 1H), 7,49 (β, 1H), 7,75 (e, 5H), 11,86 (široký, 1H) /CD^OCO^
7	HCO (2 cis: 1 trans)	H	terč. -Bii	- 3150, 3100, 1720, 1690, 1635 t.t. 185 až 188 °C	1,40 (а, 9H), 3,43 (d, 0-7 Hz, 2H), 6,89 , 7,00 ( 2xt, 0-7 Hz, 1H), 7,20, 7,26 (2хэ, 1H), 8,48 (а, 1H) /co^ocoy
8 <·-	HCO- «··	H	Bzl	1735, 1680, 1620, t.t. 153 až 155 °C (rozklad	3,69 (d, 0-7 Hz, 2H), 5,12 (а, 2H), 7,17 (t, 0-7 Hz, 1H). 7,21 (а, 1H), 7,32 (а, 5H), 8,46 (a, 1H) /C0₃S0CD₃/
9	C1CH₂CO	H	Me	nestanoveno	3,39 (d, 0-7,5 Hz, 2H), 3,70 (а, 3H), 4,24 (а, 2H), 7,11 (a, 1H), 7,23 (t, 0-7,5 Hz, 1H), 9,37 (široký, 2H) /CDClg/
10	C1CH₂CO	H	Bzl	1726, 1685, 1160, t.t. 155 °C (rozklad)	3,95, 4,01 (2xd, 0-7,5 Hz, 2H), 4,71 (а, 2H), 5,45, 5,47 (2X3, 2H), 7,28, 7,40 (2xt, 0-7,5 Hz, 1H), 7,58, 7,65 (2xa, 1H), 7,70 (а, 5H), 12,9 (široký, 1H) /CD^COy
11	Chz	H	Me	3400 až 2300, 1740, 1550	3,58 až 3,73 (β, 2H), 3,63 (a, 3H), 5,27 (a, 2H), 7,03 až 7,46 («, 7H) /СОдвОСОд/

tabulka 4 - pokračování

ČÍS.	R	R¹	R²	IČ (nujol) ; си¹ t.t.	NMR : ppn
12	Chz	H	terč. -Bu	- 3160 až 2200, 1720, 1680, 1635 t.t. 169 až 171 °C	1,42 (β, 9H), 3,53 (d, 3-7 Hz, 2H), 5,29 (β, ΙΗ), 7,27 (t, 3=7 Hz, ΙΗ), 7,35 (a, 1H), 7,30 až 7,50 (a, 5H), /COgCOCOg/
13	Chz (cis)	H	terc.- -Bu	nestanoveno	1,44 (β, 9H), 3,53 (d, 3-7 Hz, 2H), 5,27 (a, 2H), 7,13 (t, 3-7 Hz, 1H), 7,24 (8, 1H), 7,30 až 7,47 (a, SH), /С0С1₃/
14	Chz	H	Me-	3150 až 2050, 1720,	2,33 (а, 3H), 2,53, 2,70 (2xd, 3-8 Hz, 2H), 5,11 (a,
	(2 cis: 1 trans)		Bzl	1670, 1620, 157X1, . t.t. 160 až 163 °C	2H>, 5,26 (а, 2H), 6,99 až 7,40 (а, 10H), /CDClg- - - CD₃CĎ/
15	Chz (2 cis: 3 trans)	H	Bzl	1725, 1675, 1620, .1575 t.t. 164 až 166 °C	3,51, 3,73 (2xd, 3=7 Hz, 2H), 5,13 (8, 2H), 5,26 (a, 2H), 7,06, 7,10 (2χβ, 1H), 7,0 až 7,5 (в, 11H) /СОСl₃-CD₃0D/
16	H (HCl-sůl)	Me	H	3330 až 2450, 1720 1680, 1630	3,39 (d, 3=7 Hz, 2H), 3,73 (a, 3H), 6,88 (а, 1H), 7,25 (t, 3=7 HZ, 1H) /CDgSOCOj/
17	Chz	H	PMB	1720, 1575, 1515 t.t. 145 až 148 °C	3,80 (d, 3=8 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,20 (а, 2H), 5,33 (а, 2H), 7,00 (8, 1H), 6,85 až 7,60 (m, 10H) /СОС1₃-С0₃00/
18	H (HCl-súl)	Me	Me	3200, 1720, 1625, 1605 /CHCly	3,44 (d, 3=7 Hz, 2H), 3,75 (a, 3H), 3,85, 3,88 (2xs, 3H), 6,70, 6,75 (2X3, 1H), 6,97, 7,43 (2xt, 3=7 Hz, ιη) /coci₃-co₃oo/
19	BOC (trans)	Me	ме	3415, 1720, 1541, 1155 /CHClg/	1,52 (s, 9H), 3,54 (d, 3=6,5 Hz, 2H), 3,64 (8, 3H), 3,76 (β, 3H), 7,11 (β, 1H), 7,18 (t, 3=6,5 Hz, 1H), 9,12 (Široký, 1H) /CDC1₃/
20	BOC (cla)	Me	Me	3410, 1720, 1541, 1150 /СНС1₃/	1,51 (β, 9H), 3,54 (d, 3=6,5 Hz, 2H), 3,69 (β, 3H), 3,83 (a, 3H), 7,03 (а, 1H), 7,08 (t, 3=6,5 Hz, 1H), 9,12 (Široký, 1H) /CDC1₃/
21	Chz	Me	Me	3390, 1720, 1540 /снс1₃/	3,41, 3,48 (2xd, 3-8 Hz, 2H), 3,65, 3,73, 3,69, 3,83 (4xa, 6H), 5,24 (β, 2H), 7,00 až 7,37 (и, 7H), /coci₃/
22	Chz	Et	Et	3395, 1720 /СНС1^/	1,19, 1,20, 1,22, 1,30 (4xt, 3-8 Hz, 6H), 3,34, 3,42 (2xd, 3-8 Hz, 2H), 4,08, 4,12, 4,15, 4,24 (4xq, 3-8 Hz, 4H), 5,21, 5,22, 5,24 (3xe, 2H), 7,03, 7,13 (2xt, 3=8 HZ, 1H), 7,03 (а, 1H), 7,31 (а, 5H), 10,15 (Široký, 1H), /CDC1₃/
23	Chz	Bzl Bzl	3400, 1725 /снс1₃/	3,31, 3,42 (2xd, 3-7 HZ, 2H), 5,01, 5,03, 5,11, 5,17 (4X8, 6H), 6,96 až 7,30 (η, 17H), 10,19 (Široký, 1H), /COClg/

tabulka 4 - pokračování

ČÍS.	R	R¹	R²	IČ (nujol) : cm“¹ t.t.	NMR : ppm
24	Chz	PMB	Bzl	nestanoveno	3,40 (d, 0-7 Hz, 2H), 3,75 (а, 3H), 5,10 (s, 2H), 5,15 (s. 2H), 5,20 (а, 2H), 6,8 až 7,4 (·, 16H) /CDCly
25	Chz	BH	Bzl	3490, 1725 - /COClj/	3,43, 3,40 (2xd, 0=7 Hz, 2H), 5,02, 5,05, 5,09, 5,17 (4X8, 4H), 6,8 až 7,4 (·, 23H), 9,90 (Široký, 1H) /CDCly
26	HCO (trans)	Me	Me	3380, 3140, 1722, 1705, 1695 /СНС1₃/, t.t. 100 °C	3,46 (d, 0-7,5 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,78 (э, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,24 (t, 0-7,5 Hz, 1H), 8,49 (β, 1H), /CDClg/
27	HCO (cle)	Me	Me	3390, 3150, 1715, 1700, 1535 /CHClg/	3,56 (d, 0=7,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,84 (а, 3H), 7,02 (t, 0-7 Hz, 1H), 7,12 (β, 1H), 8,55 (з, 1H), /CDCly
28	HCO (Cis)	Me	terč -Bu	.- 3380, 1710, 1540 /CHCl-j/ t.t. 101 až 104 °C	1,47 (s, 9H), 3,50 (d, 0-7 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,07 (t, 0=7 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 8,60 (s, 1H) /сос1₃/
29	HCO (trans)	Me	terč. -Bu	- nestanoveno	1,44 (s, 9H), 3,27 (d, 0=7 Hz, 2H), 3,80 (β, 3H), 7,05 (s. 1H), 7,31 (t, 0=7 Hz, 1H), 8,52 (β, 1H), /COCl./
30	ClCH₂C0 (trans)	Me	Me	nestanoveno	3,50 (d, 0-6,5 Hz, 2H), 3,68 (a, 3H), 3,79 (3, 3H), 4,25 (3, 2H), 7,24 (β, 1H), 7,24 (t, 0=6,5 Hz, 1H) /CDClj/
31	C1CH,CO (cis)	Me	Me	3470, 1725, 1715, 1680, 1535 /снс1₃/	3,60 (d, 0=7 Hz, 2H), 3,75 (a, 3H), 3,87 (a, 3H), 4,27 (a, 2H), 7,18 (а, 1H), 7,18 (t, 0=7 Hz, 1H) /CDClg/
32	^Ph3^C(3 cis: 2 trans)	Me	Me	3380, 1720, 1703, 1500, 1480, 1425 /снс1₃/	3,43 (d, 0=6,5 Hz, 2H), 3,26, 3,64 (2xa, 3H), 3,70, 3,75 (2X8, 3H), 6,44, 6,63 (2xs, 1H), 6,54, 6,70 2X3, 1H), 7,01 (t, 0=6,5 Hz, 1H), 7,25 (в, 15H), /CDC1₃/

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1· Způsob výroby kyseliny 7 -/karboxyalkenoylamino/-3-cefem-4-karboxylových

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1· Způsob výroby kyseliny 7 -/karboxyalkenoylamino/-3-cefem-4-karboxylových obecného vzorce I

CS 268513 82 (I) kde

R znamená fenylovou skupinu nebo monocyklickou pěti- nebo Šestičlennou heteroskupinu 8 1 až 3 heteroatomy zvolenými ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry a popřípadě substituovanou aminoskupinou, která je popřípadě chráněna aralkyloxy-karbonylovou skupinou s 8 až 15 atomy uhlíku v aralkylové části, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 12 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinou 8 1 až 8 atomy uhlíku, halogenalkanoylovou skupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, dimethyl-terc.-butylsilylovou skupinou, methoxyethoxymethylovou skupinou nebo p-nitrobenzalovou skupinou,

R¹ znamená atom vodíku nebo atom halogenu,

R² představuje jednoduchou vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě rozvětvená, nebo thiomethylenovou skupinu,

R³ a R⁶ znamenají atom vodíku, atom lehkého kovu, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, aralkylovou skupinu se 7 až 15 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována methylovou skupinou, methoxylovou skupinou nebo nitroskupinou, nebo znamená alkanoyloxyalkylovou skupinu se 2 až 12 atomy uhlíku,

R⁴ znamená atom vodíku nebo methoxylovou skupinu,

R³ představuje atom vodíku, hydroxylovou skupinu, methoxylovou skupinu, methansulfonyloxylovou skupinu, fluorethylthioskupinu, vinylthioskupinu, atom halogenu, methylovou skupinu, která je popřípadě substituována pyridiniovou skupinou, alkoxylovou skupinou, alkanoyloxyskupinou, karbamoyloxyskupinou, alkylthioskupinou, halogenalkylthioskupinou, kyanoalkylthioskupinou, vždy s 1 až 3 atomy uhlíku, monocyklickou heterothioskupinou se 3 nebo 4 heteroatorny zvolenými ze souboru zahrnujícího atom síry a atom dusíku, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího methylovou skupinu, aminoskupinu, alkoxykarbony lam inoskup inu, в 1 až 3 atomy uhlíku, aminomethylovou skupinu, butoxykarbony1aminomethylovou skupinu a atom halogenu, nebo znamená vinylovou skupinu, která je popřípadě substituována substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího kyanoskupinu, karboxyskupinu, butoxykarbonylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu, a

X znamená skupinu -S-, -SO-, nebo -0-, s podmínkou, že když R znamená thiaalkylenovou skupinu, R¹ znamená atom halogenu.

CS 268513 82

79 vyznačující ae tím, že ae derivát kyseliny 7-amlno-3-cefe»-4-karboxylové obecného vzorce II (II) kde

X, R⁴, R⁵ a R⁶ nají výše uvedený význam, amiduje kyselinou karboxyalkenovou nebo Jejím reaktivní» deriváte», obecného vzorce III

R-C-COZ (III)

,2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde 7-acylaaidová dvojná vazba má amldosubstituent a karboxysubstituent v poloze cis.

2 3

R -COOR kde

R, R¹, R² a R³ nají výše uvedený význam a

Z představuje hydroxyskupinu nebo odš těpítelnou skupinu, například atom halogenu za vzniku halogenidu, N-substituovanou aninoxyskupinu za vzniku reaktivního esteru, acyloxyskupinu к vytvoření symetrického anhydridu nebo halogenalkanoyloxyskupinu, alkoxyformyloxyskupinu, alkansulfonyloxyskupinu nebo fosfonyloxyskupinu, za vzniku asymetrického anhydridu, a potom se popřípadě dále získaný produkt zbaví chránicí skupiny na karboxyskupíně a/nebo aainoskupině, pokud jsou přítomny, působením haiogenovodíku, kyseliny trihalogenoctové, thiomočoviny, zinku a kyseliny nebo Lewisovy kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího halogenid hlinitý, halogenid titaničitý a halogenid ciničitý, je-li zapotřebí v přítomnosti anisolu, a/nebo se převede na sul působením vodného roztoku hydrogenuhličitanu alkalického kovu.

3. způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená fenylovou, fůrylovou, thienylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, thiazolylovou nebo thiadiazolylovou skupinu nebo zvláště, kde R značí aminoisoxazolylovou nebo aminothiazolylovou skupinu, popřípadě chráněnou skupinu vymezenou v bodě 1 a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tín, Že se za použiti příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R znanená aninoth iazoly lovou skupinu popřípadě chráněnou skupinu vysazenou v bodě 1 a ostatní substituenty nají význan uvedený v bodě 1.

5· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tín, že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obecného vzorce i, kde R¹ znavená aton vodíku nebo chloru a ostatní substituenty sají význan uvedený v bodě 1.

6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tín, že se. za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R² znanená popřípadě rozvětvenou alkylenovou skupinu a 1 až 3 atomy uhlíku a ostatní substituenty nají význan uvedený v bodě 1.

7, Způsob podle bodu 1, vyznačující se tis, že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R⁴ znanená aton vodíku, a ostatní substituenty nají význan uvedený v bodě 1.

8· Způsob podle bodu 1, vyznačující se tín, že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R⁵ znanená aton vodíku, vinylovou, kyanovinylovou, acetoxynethylovou, karbamoloxynethylovou, triazolylthiomethy lovou, methyltetrazoly1thiooethylovou nebo thiadiazolyIthionethylovou skupinu popřípadě substituovanou aninoskupinou, aninonethylenovou nebo «ethylenovou skupinu, a ostatní substituenty mají význan uvedený v bodě 1.

9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tín, že se za použití příslušných výchozích

О Ж? ‘ látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde R a/nebo R znanená aton vodíku, aton alkalického kovu nebo skupinu farnaceut icky přijatelného esteru, vynezeného v bodě 1, a ostatní substituenty mají význan uvedený v bodě 1.

10. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tín, že se za použití příslušných výchozích o c látek vyrábí sloučenina obecného vzorce i, kde R a/nebo R znanená skupinu tvořící alkylester nebo aralkylester, vymezený v bodě 1, a ostatní substituenty mají význan uvedený v bodě 1.

11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tín, že se za použití příslušných výchozích látek vyrábí sloučenina obecného vzorce I, kde X znanená aton síry a ostatní substituenty mají význan uvedený v bodě 1.

Způsob výroby 7 β> -/karboxyalkenoy lamino/-3-cefem-4-karboxy lových kyselin

Způsob výroby kyselin 7 (b -/karboxyalkenoylamino/-3-cefem-4-karboxylových obecného vzorce I, kde r znamená fenyl nebo nonocyklickou heteroskupinu s 1 - 3 dusíky, kyslíky nebo atony síry a je popřípadě substituována aninoskupinou, popřípadě chráněnou С/8-15/ aralkyloxykarbonylem, С/2-12/ alkoxykarbonylem, С/1-8/ alkanoylem, С/1-8/ halogenalkanoylem, dimethyl-terc.-butyl-silylem, methoxyethoxymethyle· nebo p-nitrobenzalea, r¹ značí vodík nebo halogen, r² znamená jednoduchou vazbu, С/1-3/ alkylen nebo thiomethylen,

R³ a r6 značí vodík, lehký kov, С/1-8/ alkyl, С/2-7/ alkenyl, popřípadě substituovaný fenylem nebo popřípadě substituovaný С/7-15/ aralkyl, r⁴ znaeená vodík nebo nethoxyskupinu, r5 značí vodík, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, methansulfonyloxyskupinu, fluorthioskupinu, vinylthioskupinu, halogen, popřípadě substituovaný methyl, nebo popřípadě substituovaný vinyl a

X znamená -S-, -SO- nebo -0-, spočívá v tom, že se derivát kyseliny 7-amino-3-cefem-4-karboxy lové obecného vzorce II kde

X, R⁴, R⁵ a R⁶ mají výše uvedený význam, amiduje kyselinou ksrboxyalkenovou nebo její reaktivním derivátem, obecného vzorce lil kde

R, r1, R² a R³ mají výěe uvedený význam a

Z představuje hydroxyskupinu nebo odštěpítelnou skupinu a získaná kyselina se popřípadě neutralizuje působením báze a z chráněné kyseliny se popřípadě odstraní skupina chránicí aminoskupinu nebo karboxyskupinu.

Sloučeniny vyrobitelné podle vynálezu Jsou vhodné к ošetřování bakteriálních infekcí.

CS 288513 B2