HU198003B

HU198003B - Process for producing carboxy-alkenic acid derivatives substituted with heterocyclic or phenyl groups

Info

Publication number: HU198003B
Application number: HU871310A
Authority: HU
Inventors: Yoshio Hamashima
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1983-10-04
Filing date: 1984-10-03
Publication date: 1989-07-28
Also published as: SU1500163A3; SU1720487A3; CS962985A2; CS963085A2; CS268527B2; CS44587A2; CS268531B2; CS268528B2; CS268513B2; CS752884A2

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új karboxi-alkénsavak, cisz- és transz-izomeijeik, valamint savaddíciós sóik előállítására. A képletben R fenil-, 2-tienil- vagy 4-tiazolilcsoport vagy 2-amiηο-4-tiazolil-, 5-amino-, l,2,4-tiadiazol-3-il- vagy

3-amino-5-izoxazolil-csoport, amelyek az aminocsoporton formil-, terc-butoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, klór-acetil- vagy trifenil-metilcsoporttal védettek lehetnek,

R* hidrogén- vagy halogénatom,

R² 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, vagy ha R fenilcsoporttól eltérő, egyes kötés is lehet,

R³ hidrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 14 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-2 szénatomos alkil)-csoport és

R⁴ hidrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport, triklór-etíl-csoport, difenil-metilcsoport, adott esetben 14 szénatomos alkil-vagy 14 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(14 szénatomos alkil)-csoport.

Az (I) általános képletű karboxi-alkénsavak értékes közbülső vegyületek antibakteriális hatású (karboxi-alkenoil)-amino-cefem-karbonsav-származékok előállítására (T/36 129 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés).

Az (I) általános képletben R előnyösen 2-amino4-tiazolil-csoport, és az aminocsoport benziloxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, formil-, klór-acetil- vagy trifenil-metil-csoporttal lehet védve, R¹előnyösen hidrogénatom, R² előnyösen 1-3 szénatomos, adott esetben elágazó alkiléncsoport. elsősorban metiléncsoport.

Az (1) általános képletben R és R² jelentésében megadott megszorítással kizárt fenil-maleinsavat a Chem. Abstr. 100, 174 753 W (1984) referátum ismerteti.

A kettőskötés következtében a vegyületek geometriai izomerek alakjában is elfordulhatnak.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítására több eljárás alkalmas.

a) Az egyik eljárás szerint egy (II) általános képletű vegyületet — R és R⁴ a fenti jelentésűek, kivéve az R⁴ hidrogénatom jelentést - egy (III) általános képletű alkilidén-foszforánnal - R¹, R² és R³ a fenti jelentésű és Ar arilcsoport — a Wittig reakció körülményei között reagáltatunk.

A reakciót közömbös oldószerben 30 és 130 C között, előnyösen 50-120°C-on végezhetjük. A reakcióidő a kiindulási anyagok reakcióképességétől függően 10 perctől 10 óráig terjed.

b) Egy további eljárás szerint - ha R² alkiléncsoport - egy (IV) általános képletű vegyületet - R és R^ a fenti jelentésű - vagy enolját vagy acetálját egy (V) általános képletű alkilidén-triaril-foszforánnal — Ar és R³ a fenti jelentésűek R²⁰ egyeskötés vagy

1-3 szénatomos alkiléncsoport - szintén a Wittig reakció körülmények között reagáltatunk.

A reakciót 30-130°C-on, előnyösen 50-120°Con közömbös oldószerben végezhetjük. A reakcióidő 10 perctől 10 óráig terjed. A reakció során nem konjugált észter képződik, amelynek kettős kötése spontán migrációval szolgáltatja a kívánt konjugált észtert.

Egy további módszer szerint egy (VI) általános képletű karbonsavésztert adott esetben N-védett (VII) általános képletű tiokarbamiddal reagáltatunk. A képletekben R , R² R³ és R⁴ a fenti jelentésű, Hal halogénatom és R²¹ hidrogénatom vagy aminovédőcsoport.

Utóbbi eljárással olyan (I) általános képletű vegyület állítható elő, amelynek képletében R adott esetben védett amino-tiazolilcsoport azaz (Vili) általános képletű vegyület.

A gyűrűzárási reakciót 30-90°C-on célszerűen alkoholban való melegítéssel végezzük. A reakcióidő általában 1-5 óra.

Ha (I) általános képletű mono- vagy dikarbonsavat kívánunk előállítani, akkor a fenti eljárásokkal kapott (1) általános képletű vewületről, amelynek képletében R⁴, vagy R³ és R⁴ hidrogénatomtól eltérő, azaz karboxil-védőcsoport, a védőcsoportok szokásos módszerekkel, például savval, bázissal, Lewis savval és kation-megkötővel, katalitikus hidrogénezéssel vagy más ismert módszerrel eltávolítjuk.

Hasonlóképpen ha R jelentésében szabad aminocsoportot tartalmazó heterociklusos csoportot kívánunk előállítani, akkor az aminocsoportot védő csoportot, például a (Vili) általános képletű vegyületben az R²¹ jelű csoportot szokásos módszerekkel eltávolíthatjuk.

Az eltávolítást a már korábban ismertetett szokásos módszerekkel végezhetjük.

Az (I) általános képletű vegyületek - ha R aminocsoportot tartalmaz - szervetlen és szerves savakkal savaddíciós sókat képezhetnek.

A találmány szerinti eljárásokban oldószerként szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, éterek, ketonok, észterek, nitro-szénhidrogének, nitrilek, amidok, szulfoxidok, karbonsavak, szerves bázisok és alkoholok, víz és ezek elegyek használhatók.

Az eljárásokkal kapott termékeket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetjük el, és szükség esetén tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek geometriai izonwrjeit ismert módszerekkel, például kromatografálással választhatjuk szét az egyes izomerekre.

Ugyan a gyógyászatilag hatásos cefem-származékok előállításához mindkét Izomer egyformán alkalmas, hatásosabbnak bizonyultak a cisz-izomerek.

Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak cefém-származékok 7-helyzetű aminocsoportjának acilezésére. A találmány szerinti eljárás szemléltetésére a következő példák szolgálnak.

A példákban a rész tömegrészt jelent. A táblázatban használt rövidítések jelentése: bp. · bomláspont, BOC = terc-butoxi-karbonil-, Bzl = benzil-, Cbz = benziloxi-karbonil-, Me = metil-, op. = olvadáspont, pH = fenil-, PMB = p-metoxi-benzu,

1. példa

4-/Benziloxi-karbonil/-2- ^2-(/benziloxl-karbonil/-amino)4-tiazolil} -2-buténsav előállítása .

1) 2- )2-(/BenziIoxi-karbonll/-amino)4-tiazolilf -2-formil-ecetsav-/difenil-metil/-észter és 1,3 ekvivalens /benziloxi-karbonil/-metilidén-trifenil-foszforán 8 rész dioxánnal vagy toluollal készült oldatát 80120°C-on 1-6 óra hosszat keverjük. Lehűtés után az elegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítva 4-/benzHoxi-karbonil/-2- |^2-(/benziloxi-karbonil/-amlno)4-tiazolilj -2-2198 003

-buténsav/difenil-metil/észtert kapunk. Kitermelés: 87%. A termék 34% cisz és 53 % transz geometriai izomer elegye, amelyek ismételt kromatografia után választhatók szét.

Az infravörös spektrum adatai (CHCU) v : 3410, 1730 cm 1 (transz). ^v : 3400, 1730 cm¹ (cisz).

2) Az 1. pontban kapott 4-/benziloxi-karbonil/-2- ^2-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazolilj -2-buténsav-/difenil-metil/-észter 10 rész diklór-metánnal készített oldatához 2 rész anizolt és 2 rész trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, utána bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és hexán elegyével mossuk, így a dikarbonsav monobenzil-észter származékát kanjuk, a 2- {2-(/benziloxi-karboniI/-aniino)-4-tiazolilt -4-/benziloxi-karbonil/-2-buténsavat. Kitermelés: 89%. A geometriai izomerek kromatogrfiásan szétválaszthatók.

A magmágneses rezoncigspektrum adatai (CDCU-CD.OH): $ 3,51 (d, J = 7Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,26(s, 2H), 7,06 (s, Hí), 7,0-7,5 (m, 1 III) (transz), δ. 3,73 (d, J = 7Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,10 (s,

1H), 7,0 7,15 (m, 11H), (cisz).

Az 1. példához hasonló módszerrel állíthatunk elő a táblázatban felsorolt valamennyi diésztert a megfelelő formii-acetátból ugyanolyan reagensés oldószerarányokat használva, ugyanolyan reakcióhőmérsékleten, ugyanolyan reakcióidőt alkalmazva. A kapott észtert kívánt esetben teljesen vagy részben hasítjuk valamilyen szokásos reagenssel, például nátrium-hidroxiddal alkil-észterek esetében és valamilyen Lewis-sawal (például alumínium-, titánvagy ón-halogeniddel) terc-alkil- vagy arai kil-észterek esetében, így a szabad savakat kapjuk.

2. példa

3-/Benziloxi-karbonil/-2- ^2-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazolil} -2-propénsav.

1) 2- ^2-(/'Bcnziloxi-karbonil/-anino)-4-tiazolilj 2-oxo-ecetsav-/difenil-metil/-észter és 1,25 ekvivalens (/benziloxi-karbonil)-metilidén)-trifenil-foszforán 10 rész toluollal vagy dioxánnal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 1-3 óra hosszat forraljuk. Az elegyet bepároljuk, és a /naradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. így 2- Í2-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazoIift -3-(/difenil-metoxi/-karbonil)-2-propénsav-/difenil-metil/-észtert kapunk. Kitermelés: 95%.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai

ÍCDCL·):

Ő : 5,12 (s, 4H), 7,00 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,1)

7,5 (m, 21H).

A termék cisz-transz izomerek keveréke.

2) A termékként kapott 2- [2-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazolil j -3-(/difenil-metoxi/-karbonil)-2-prpénsav/difenil-metil/-észtert 7 rész diklór-metánban oldjuk, és 1 rész trifluor-ecetsavat és 1 rész anizolt adunk hozzá. Az elegyet 0°C-on 7 óra hosszat keverjük, utána bepároljuk, és dietil-éter és hexán elegyével, majd dietil-éter és metanol elegyével eldörzsöljük így a monoészter, a 2- ^2-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazoIil} -3-(/difenil-metoxi/-karbonil)-2-propénsav transz Izomerét kapjuk. Kitermelés:

83%.

Az infravörös spektrum adatai (Nujol): 0 :1730,1710,1695 cm¹.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDi U * CD-OD).

^δ : 5Π7 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,2 7,5 (m, 1ÍH), ppm.

3) Ezt a 2- 5 2-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazolii j -3-(/fflfenil-inetoxi/-karbonil)-2-propénsav-transz-izomert 10 rész tetrahidrofuránban oldjuk, és 1,12 ekvivalens foszfor-pentakloridot adunk hozzá. Az e’ ’yet 0°C-on 2 óra hosszat keveijük, utána 80 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és szobahőmérsékleten keveijük. A kivált kristályokat kiszűrjük, etil-acetáttal és vízzel mossuk, vízben szuszpendáljuk, sóig savval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk.

Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítva a monoészter, a 2- [2-(,’benzi!oxi-kar bonil/-amino-4-tiazolilj -3-(/difenil-metoxi/-karbonII)-2-propénsav cisz-izomerét kapjuk. Kitermelés: 47%.

Olvadáspont: 144-146°C.

Az infravörös spektrum adatai (CHCU).

9-.3410, 1720 cm¹.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCk · CD-,OD):

δ ♦ 3,1» (s, 2Π), 5,23 (s, 2H), 6,62 (s, 111), 7,15 25 (s, 1H), 7,32 (s, 5H), 7,35 (s, 5H), ppm.

3. példa „Q 5-/BenziIoxi-karbonU/-2- ^2-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazoli) 1 2-pentensav előállítása.

1) 6,95 g 4-klór-acetecetsav-/difenil-metil/-észter, 3,9 g 3-formil-propionsav-benzil-észter, 35 ml benzol, 0,79 ml piperidin és 0,24 mg ecetsav elegyét 50°C-on 3 óra hosszat melegítjük. Az elegyet vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-ol Jattal, vízzel 0,5 n sósavoldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen benzollal eluálva kromatograáljuk, így 5,7 g 5-(benzíloxi-karbonil)-2-(klóracetil)-2-penténsav-(difenil-metil)-észtert kapunk cisz- és transz-izomerek (1:1) keverékeként.

2) Az 1) pontban kapott termék 30 ml etanollal készült oldatához 1,1 g tiokarbamldot adunk. Az elegyet 2 óra hosszat 50°C-ori keverjük, majd az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot 20 ml diklór45 metánban feloldjuk, majd 0°C-on hozzáadunk 0,536 ml piridint és 0,757 ml klór-hangyasav-benzilésztert. 1,5 óra hosszat 0°C-on keverjük, majd az elegyet vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen beng« zol és etilacetát 20 : 1 tf. elegyével eluálva tisztítjuk. 467 mg visz-izomerből és 600 mg transz-izomerből álló 5-/benziloxi-karbonil/-2- ^-2-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazolil} -2-penténsav-/dlfenil-metil/-észtert kapunk.

A cisz-izomer infravörös spektruma (kloroform⁵⁵ ^3400, 1720,1540,1441,1385,1280, 1160 cm .

A transz-izomer infravörös spektruma (kloroformban):

δ: 3400, 1720, 1540, 1440, 1385, 1280, 1160 cm’¹.

-33) Az előbbi pontban kapott 5-/benziloxi-karboníI/-2- · £ 2-(/benzíIoxi-karboniI/-amino)-4-tíazoIiÍJ -2-penténsav-7difenil-metil/-észter-izomerekhez külön-külön diklór-metánt, 1 rész anizolt és 2 rész trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyeket 0°C-on 2 óra hosszat hagyjuk állni, így a megfelelő dikarbonsav-monobenzil-észter, az 5-/benzi]oxi-karbonil/-2- ^2-2-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazolil] -2-penténsav egyes izomeijeit kapjuk.

4. példa

5-/Benziloxi-karbonill-2- ^-2-(/benziloxi-karbonil/-amÍno)-4-tiazolil^2-hexénsav előállítása.

1) 7 g 4-klór-ecetsav-/difenil-metil/-észter, 4,8 g 4-formil-vajsav-benzil-észter, 0,15 ml piperidin & 0,3 ml ecetsav 40 ml benzollal készített oldatát 50°C-on 3 óra hosszat melegítjük. Az elegyet vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 0,5 n sósavoldattal és vízzel mossuk, magnézíum-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

2) A maradékként kapott 6,5 g 6-/benziloxi-karbonil/-2-/klór-acetil/-2-hexénsav-/difenil-metil/-észtert mietanolban oldjuk, tiokarbamidot adunk hozzá, és 50^öC-on 2 óra hosszat melegítjük. Az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és bepároljuk. A maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, 0,754 ml piridinnel és 1 ml klór-hangyasav-benzil-észterrel elegyítjük, és 0°C-on 1,5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen benzol : etil-acetát (20 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 6-/benziloxi-karbonil/-2- ^-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazolil 1 -2-penténsav-/difenil-metil/-észtert kapunk, 470 mg transz-izomert és 1,17 g transz-cisz (1:1) elegyet.

Az infravörös spektrum adatai (CHCIj): (transzizomer):

v. 3400, 3000, 1720, 1440, 1370, 1280, 1150 cm'¹ (cisz-izomer) o: 3400, 3000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280, 1150 cm'¹.

3) 470 mg előbbiek szerint előállított 6-/benziloxi-karbonil/-2- ?2-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazoliÍJ -2-hexénsav-/aifenil-metil/-észtert oldunk 15 ml diklór-metánban, hozzáadunk 0,611 ml anizolt és 1,22 ml trifluor-ecetsavat, és 0°C-on 2 óra hosszat keverjük. Utána az elegyet szárazra pároljuk, az elegyet dietil-éter és hexán (1:1) elegyével eldörzsöljük, így 336 mg 6-/benziloxi-karbonil/-2fc- (/benziloxi-karbonil/-amino)“4-tiazolil j 2-hexénsavat kapunk.

5. példa

4-/Benziloxi-karbonil/-2- V 5-(/benzíloxi-karbonil/-amino)-l ,2,4-tiadiazol-3-ilH2-Duténsav előállítása.

1) 6 g 5-amino-3-metil-l,2,4-triadiazolt acileziink 1,2 ekvivalens klór-hangyasav-benzil-észterrel 120 ml diklór-metán és 2,5 ekvivalens piridin elegyében 0^öC-on 2 óra hosszáig keverve, 11,2 g 5-(/benziloxi-karbonil/-amino)-3-metil-l ,2,4-tiadiazolt kapunk. Olvadáspont: 157-158°C Kitermelés: 94,6%

2) 25,2 ml diizobutil-amin 125 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához —30°C és —5°C közötti hőmérsékleten 21 perc alatt hozzáadunk 112,3 ml

1,6 a hexános butil-lítium oldatot. Az elegyet 0°Con 1 óra 20 percig keverjük, utána 1 óra 20 perc alatt hozzáadjuk -68°B és 64°C közötti hőmérse’kieten 11,2 g 5-(/benziloxikarbonif/-amino ). 3-metil-1,2,4-tiadiazol 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és ugyanezen a hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk 200 g szárazjeget, és lassan felmelegítjük -5°C-ig. A reakcióelegyet 150 ml vízzel hígítjuk, etil-acetáttal mossuk. 2 n sósavoldattal pH 2-ig savanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és dietil-éterrel hígítva 6,33 g 54/benziloxi-karbonil/-amino)-l,2,4-tiadiazol-341 ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja: 1721.73°C.

3) 7 g(5- (/benziloxi-karbonil/-amino)-l,2,4-tiadiazol-3-ilj -ecetsav 200 ml metanollal készített oldalához addig adunk difenil-diazometánt, amíg nem mutatható már ki a kiindulási ecetsav. Az elegyet bepárolva y 5-(/benziloxi-karbori!/-amino)-l ,2,4-tiazdia7ol~3-il}-ecetsav-/difenil-metíl/-észtert kapunk. Olvadáspont: 144-146°C.

4) 4,1 g ^5-(/benziloxi-karbonil/-ammo)-l,2,4-tiadia· zol-3-ií)-ecetsav-/difenil-metil/észter és 3,03 g (dlfenil-metil)-formiát 41 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0°C-ra hűtjük, és hozzáadunk 1,1 g 60%-os nátrium-hidridet Az elegyet 60°C-on 2 óra 20 percig keverjük, utána vízzel hígítjuk, 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így 2,76 g 2-|5-(/benziloxi-karboniol/-amino)-l ,2,4-tiadiazol-3-il^ -3-hidroxi-2-propéneav-/ -difenil-metil/-észtert kapunk. Kitermelés: 63,5%.

Az infravörös spektrum adatai (CHCk): ,

V. 3140, 1720, 1610, 1540, 1280/ 1080 cm'¹.

5) 781 mg 2- £s-(/benziloxi-karbonil/-amino}-l>2,4-tiadiazol-3-ilj -3-hidroxi-2-propénsav-/difenil-metil/-észter és 985 mg /benziloxi-karbonil/-metilidén-foszforán 27 ml dioxánrial készített oldatát 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet bepárolva 631 mg 4-/benziloxi-karbontl/-2- £ 5-(/benziloxi-karbonU/-amino)-l,2,4-tiadiazol-3-il} -2-buténsav-/difenil-metil/-észtert kapunk. Kitermelés 63,5%. A termék cisz- és transz-izomerek (4 :6) keveréke.

6) 309 mg 4-/benziloxi-karbonil/-2- 5-(/benziloxi-karbonil/-amino)-l ,2,4-tiadiazol-3-il J 2-buténsav-/difenil-metil/-észter 4,5 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,3 ml anizolt és 0,6 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd hexánnal hígítjuk, így 171 mg 4-/benzi]oxi karbonil/-2- [5-(/benziloxi-karbonil/-amino)-l ,2,4-tiadiazol-3-il} -2-buténsavat kapunk. Kitermelés: 75,7%. A termék dszés transz-izomerek (1 :6,45 ) keveréke.

, Az infravörös spektrum adatai,(CHCk): ^v : 1730,1621,1540,1280 cm'¹.

6. példa

3-/Benziloxi-karbonil/-2- 2-(/benziloxi-karboniI/-amino)-4-tiazolil]-3-kIór-2-propénsav

1) 472 mg 2- £2-(/benziIoxi-karbonil/-amino)-4-tíazolil} -2-oxo-ecetsav-/difeniI-metil/-észter és 467 mg (/benziloxi-karbonil/ klór-metilén)-trifenil-foszforán 5 ml benzollal készített oldatát 30 percig melegítjük 60°C-on, majd tiepároljuk. A maradékot dietil-éter és pentán elegyéből kristályosítva 393 mg 3-/benziloxi-karbonil/-2- ^2-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazolin -3-klór-2-propénsav-/difenil-metilj-észtert kapunk. Kitermelés: 61%.

2) 270 mg 3-/benziloxi-karbonil/-2- ^2-(/benziloxi-karbonil/-amlno)-4-tiazolil-} 3-klór-2-propénsavj-difenil-metilj-észter 2 rész anizol és 1 rész trifluor-ecetsav elegyével készített oldatát 15 percig hagyjuk állni, majd bepároljuk. így 190 mg 3-/benziIoxi-karbonil/-2- í 2-(/benziloxj-karbonil/-amino)- 4-tiazolil} -3-klor-2-propénsavat kapunk. Kitermelés: 95%.

7. példa

6-/Benziloxi-karbonil/-2- 12-(/benziloxi-karbonil/-ammo)-4-tiazolil^-3-klór-2-hexénsav.

1) 887 mg /4-karboxi-butil/-trifenil-foszfónium-bromid 3,5 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 4,2 ml 1 mólos lítium-bisz/trimetil-sziul/-amidot adunk. Szobahőmérsékleten 15 percig keveijük, utána az oldatot cseppenként hozzáadjuk 605 mg jód-benzol-diklorid tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához —78°C-on. Az elegyhez 10 perc -78°C-on való keverés után 2,2 ml ntium-bisz/trimetil-szilil/-amidot adunk. Az oldathoz hozzáadjuk 378 mg

2- í 2-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazolil} 2-oxo-ecersav-/difenil-metil/-észter 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 10 percig -78°C-on és utána szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük, maid híg sósavoldattal hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szililagélen diklór-metán és etil-acetát (1:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 250 mg 2- ^2-(/benziloxi-karbonil/-amino)4-tiazolil} -6-karboxj-3-klór-2-hexénsav-difenilmetil-észtert kapunk.

Az infravörös spektrum adatai (CHCU): v·. 1715,1540 cm-1.

2) 353 mg 2- 2-(/benziloxi-karbonil/-amino}-4-tiazolih6-karboxi-3-klór-2-hexénsav-difenilmetil-észtert piridin jelenlétében oxalil-kloriddal és benzilalkohollal a szokásos módon észterezünk, így 305 mg 6-/benziloxi-karbonil/-2- ) 2-(/benziloxi-karbonil/' -amino)-4-tiazolil 3-klór-2-hexénsav-/difenil-metilj-észtert kapunk.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCk):

* 1,B5 - 3,00 (m, 6H), 5,07 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,10-7,55 (m, 20H), ppm.

3) 275 mg 6-/benziloxi-karbonil/-2- 2-(/benziloxi-karboniV-amino)-4-tiazolil^ -3-klór-2-hexánsav-/difenil-metilj-észter 0,5 ml trifluor-ecetsav és 1 ml anizol elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, így feldolgozás után 95 mg 6-/benziíoxi-karbonií/-2- í 2-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazolilj -3-klór-2-heXánsavat kapunk.

A magmágneses rezonanciaspektrum (CDC1, ♦ CD,OD) adatai: ^J

8- Ι,ΈΟ-3,00 (m, 6H), 5,09 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,05-8,00 (m, 10H), ppm.

8. példa

3-/Benziloxi-karbonll/-2- )5- (/benziloxi-karbonil/-amino)-l,2,4-tiadiazol-3-il5 2-proépénsav előállítása.

1) 1,012 g ^5- (/benziloxi-karbonil/-amino)-l ,2,4 -tiadiazol-3-il $ -ecetsav-/difenil-metil/-észter 10 ml dioxánnal készült oldatához 0,66 g szelén-dioxidot adunk. Az elegyet 2 óra hosszat keveijük 100°C -on, majd megszüljük. A szárletet bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és sziiikagélen hexán és aceton (3 : 2) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 1,025 g 2-5-(/benziloxi-karbo nil/-amino)-l,2,4-tiadiazol-341 2-oxo-ecetsav/difenil-metil/-észtert kapunk. Kitermelés: 98,3%.

Az infravörös spektrum (nujol) adatai:

:3380,1720,1240, 1085 cm'¹.

2) 1,025 g 2- [5-(/benziloxi-karbonil/-amino)-l,2,-4-tiadiazol-3-iy-2-oxo-ecetsav-/difenil-metil/-észter & 1,06 g trifenil-foszforanilidén-ecetsav-benzil-észter 20 ml dioxánnal készített oldatát 100°C-on 2 óra hosszat keveijük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen aceton és hexán (3 : 1 )-tőI (3 : 2)-ig változó arányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,24 g 3-/benziloxi-karboniV-2- [5-(/benziloxi-karbonil/-amino)-l ,2,4-t iadiazol-3-il] -2-propénsav-/difenil-metil/-észtert kapunk. Kitermelés: 93%. Olvadáspont: 173 174°C.

3) 348 mg 3-/benziloxi-karboniI/-2- (5-(/benzik>xi-karbonil/-amino)-l ,2,4-tiadi az.ol-3-il^ -2-propénsav-/ /difenil-metil/-észter 4,7 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,35 ml anizolt és 0,76 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük, utána bepároljuk, és dietil-éterrel mosva 147 mg cisz-3-/benziloxi-karbonil/-2- i 5-f/benziloxi-karbonil/-amino)-l ,2,4-tiadiazol-3-if) -2-propénsavat kapunk. Kitermelés: 58,3%. Olvadáspont: 201-202 C. A mosófolyadékot bepároljuk, hexánnal mossuk, és dietil -éter és hexán elegyéből kristályosítva 98 mg transz-3-/benziloxi-karbonil/-2- £ S-Obenziloxi-karboniV-aminoyi^/f-tiadiazol-S4(] -2-propénsavat kapunk. Kitermelés: 38,9%. Olvadáspont: 155-156°C.

9. példa

4-/Benziloxi-karbonil/-2- ^2-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazolil} -penténsav előáll ítása.

1) 1,46 g 2- [2-(/benz.iloxi-karbonil/-amino/>4-tiazoliQ-3-hidroxi-2-propéníav-/difenil-metil/-észter és 2,5 g (/benziloxi-karbonil/-etilidén)-trifenil-foszforén 20 ml toluollal készített oldatát 80°C-on 19 óra hosszat és 110°C-on 4 óra hosszat keverjük, és utána bepároljuk. A maradékot sziiikagélen kromatografálva tisztítjuk, így 0,808 g 4-/benziloxi-karboni]/-2- [ 2-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazolií} -penténsav-/difenil-metil/-észtert kapunk. Kitermelés: 43%.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCk):

F. 1715 (d, J = 7Hz, 1, 5H), 1,71 (s, 1,5H), 4,90 (d, J = 9 Hz, 0,5 H) ppm.

2) A 4-/benziloxi-karbonil/-2- £ 2-(/benziloxi-karbonil/-amino)-4-tiazolil] -penténsav-/difenil-metil/-észter 20 ml diklór-metánnal készített oldatához 3 ml anizolt és 3 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keveijük, bepároljuk, és hexán és dietil-éter elegyével eldörzsölve

-5508 mg 4-/benziloxi-karbonil/-2- £ 2-(/benziloxi-karbónil/-amino)-4-tiazolilJ -penténsavat kapunk. Kitermelés: 85%.

Az infravörös spektrum (CHClo) adatai:

: 3400,1725 cm.

10. példa

4-/Benziloxi-karbonil/-2-/4-tiazolil/-2-buténsav előállítása

1) 11,5 g 3-hidroxi-2-/4-tiazolll/-2-propénsav-/difenil-metil/-észter 220 ml benzollal készített oldatához 19,5 g (/benziloxi-karbonil/-metilidén)-foszforánt adunk. Az elegyet 7—10 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, utána felére - harmadára bepároljuk, és szilikagélen benzol : etil-acetát (30 : 1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, Így 15,5 g 4-/benzüoxi-karbonil/-2-/4-tiazolíl/-2-buténsav-/difenil-metil/-észtert kapunk. Kitermelés: 97%. A tennék cisz és transz geometriai izomerek keveréke.

Az infravörös spektrum (CHCL) adatai:

: 1720 cm-1.

2) 15,0 g 4-/benziloxi-karbotiil/-2-/4-tÍazoliI/-2-buténsav/difenil-metity-észter 150 ml diklór-metánnal készített oldatához 0°C-on 32 ml trifluor· -ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keveijiik, majd bepároljuk. A maradékot hexánnal keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az extraktumot 10%-os sósavoldattal pH 3 és 4 közé savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és dietil-éter és hexán (1: 1) elegyével eldörzsölve kapjuk a 4-/benzüoxi-karbonil/-2-/4-tiazolil/-2-buténsavat. Kitermelés: 55%. A termék cisz és transz geometriai izomerek (1 :1) keveréke.

A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCL-CD.,0D):

: 3)53, 3,76 (d, J « 8Hz, 2H), 5,13, 5,15 (2xs, 2H), 7,23, 7,38 (3xt, J = 8Hz, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,57,7,61 (d, J =-2 Hz, 1H0, 8,79,8,82 (d, J = 2Hz, 1H), ppm.

11. példa

4-/Benziloxi-karbonil/-2- |3-(/terc-butoxI-karbonil/-amino)-5-izoxazolilj -2-buténsav előállítása

1) 56 g 3-amino-5-metil-izoxazol di/terc-butil/-dikarbonáttal készített oldatát 10—110°C-on 17 órahoszszat keverjük. Az elegyet bepároljuk, és dietil-éterrel hígítjuk, és vízzel elegyítjük. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel, híg sósavoldattal, vízzel és nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot petroléterrel mossuk, így 75 g 3-(/terc-butoxí-karboníl/-amlno)-5-metíl-izpxazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 108-109°C.

2) 23,4 ml diizopropil-amin 90 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -20°C-on nitrogénjáz alatt hozzáadunk 125 ml hexános 1,6 n butil-lrtium-oldatpt. Az elegyet 15 percig keveijük, utána lehűtjük -78°Cra, és 2 perc alatt hozzáadjuk 8,3 g 3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino>5-metil-lzoxazol 40 ml tetrahidrofuránnal készített .oldatát, 1 óra hosszat keverjük, 20 g szárazjéggel leállítjuk a reakciót, majd bepároljuk az elegyet. A maradékot vízben oldjuk, dietil-éterrel mossuk, jeges hűtés közben sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel lemosva 4,35 g^- (/terc-butoxi-karbonil/-amino)-5-izoxazoliíJ -ecetsavhoz jutunk, amelynek olvadáspontja: 173-174°C (bomlási.

3) 3- (/terc-butoxi-karbonil'-amino)-5-izoxazolilj-qyetsav 200 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 C-on 8,63 ml trietil-amint adunk. Az elegyet lehűtjük —78°C-ra, hozzáadunk 13,1 g klór-hangyasav-/2,2,2-triklór-etil/-észtert és 0,76 g 4-/dimetil-amino/-piridint, és 15 percig keverjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre félmelegedni, éjszakán át áüni hagyjuk, bepároljuk, vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot híg sósavoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal , vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, bepároljuk, és szilikagélen benzol, etil-acetát (3:1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk. így 19 g ).3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino).5-izoxazolil}ecetsav-/2,2,2-triklór-etil/-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja: 146-147°C.

4) 6,72 g 60%-os nátrium-hidrid-diszperzió 220 ml tetrahidrofuránnal készített diszperziójához -30°C és -10°C közötti hőmérsékleten 40 perc alatt hozzáadjuk). 3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)-5-izoxazolilj •ecetsav-/2,2,2-triklór-etil/-észter és 14,4 ml /2,2,2triklór-etity-formiát 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 1,5 óra keverés után jeges sósavoldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháijuk. Az extraktumot vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk és petroléterrel lemossuk. Ilymódon 17,45 g 2- ) 3-(/terc-butoxi-karboni!/-amino)-5-izoxazolil J -3-mdroxi-2-propénsav-/2,2,2-triklór-etil/-észtert kapunk, amely 210°C felett olvad.

5) 8,06 g 2- [ 3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)-5-izoxazolil J -3-hidroxi-2propénsav-/2,2,2-triklór-etil/-észter és 11,1 g (/benztloxi-karbonil/-metilidén)-trifenil-foszforán 350 ml díoxánnal készített oldatát 55^öC-on 9 óra hosszat keveijük. Az elegyet bepároljuk, víz és etil-acetát elegyével oldjuk, híg sósavoldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen benzol és etil-acetát (1 : O)-tól (15 : l)-ig változó arányú elegy ével eluálva kromatografáljuk, így 6,35 g 4-/benziloxi-karbanil/-2- í 3-(/terc-butoxi-karbonil/-amÍno)-5-izoxazolij}· -2-buténsav-/2,2,2-triklór-etil/-észtert kapunk.

Az infravörös spektrum adatai (CHCL):

: 3410, 2950,1735,1607,1585 cm<

6) 1,85 g 4-/benziloxi-karbonil/-2- £ 3-{/terc-butoxi-karbonil/-amino)-5-izoxazolil} 2-buténsav-/2,2,2-triklór-etil/-észter 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 0°C-on 5 g cinket és 20 ml ecetsavat adunk. Az elegyet 40 perc keverés után diklór-metánban öntjük, sósavoldattal higítjuk, a szilárd anyagot kiszűrjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és szilikagélen benzol : etil-acetát (3 : 1) elegy eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 0,25 g 4-/benziloxi-karbQnil/-2- {3-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)-5-izoxazolil}-2-buténsavat kapunk.

Az infravörös spektrum (KBr) adatai:

: 3400, 3850, 2960,1736,1618 cm'.

-6198 003

12. példa

4-/Benziloxi-karbonil/-2-fenil-2-buténsav előállítása. 1- 1,94 g 2-fenil-3-hidroxi-2-propénsav-/difenil-metil/-észter 20 ml dioxánnal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 3,16 g (/benziloxi-karbonil/-metilidén)-trifenil-foszforánt. Az elegyet 6065°C-on 50 percig keverjük, utána bepároljuk, és szilikagélen oiklór-metán-eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 1,81 g 4-/benzfioxi-karbonil/-2-fenil-2-buténsav-/difenil-metil/-észtert kapunk. Kitermelés: 61%.

A magmágneses rezonanciaspektrum (CDCl-i) sdstsi· : 34 8, 3,58 (2xd, J = 8Hz, 2H), 5,24 (2xs, 2H), 6,93 (s, 1H), ppm.

2) 1,79 g 4-/benziloxi-karbonil/-2-fenil-2-buténsav-/difenil-metil/-észter 40 ml diklór-metánnal készített oldatához 0°C-on 4 ml anizolt és 4 ml trifluorecetsavat adunk. Az elegyet 2,5 óra hosszat keverjük, utána bepároljuk, és hexánnal eldörzsöljük. Ilymódon 0,84 g 4-/benziloxi-karbonil/-2-fenil-2-buténsavat kapunk. Kitermelés: 73%. Ez cisz és transz geometriai izomerek (17 : 83) keveréke.

Az infravörös spektrum (CHCU) adatai:

:1730,1690 cm . ^J

13. példa

4-/Benziloxi-karbonil/-2-/2-tiemÍ/-2-buténsav-előálUtása.

A 12. példához hasonló módszerrel előállított 3,3 g 4-/benziloxi-karbonil/-2-/2-tienil/-2-buténsav-/ -difenil-metil/-észtert oldunk 60 ml diklór-metánban, hozzáadunk 0°C-on 7 ml anizolt és 7 ml trifluor-ecetsavat, 2,5 óra hosszat keverjük, bepároljuk, és hexánnal eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot hexán és dietil-éter elegyével tisztítva l,19g4-/benziloxi-karbonil/-2-/2-tienil/-2-buténsavat kapunk. Kitermelés: 56%.

Az infravörös spektrum a datai (CHCk):

(diészter kiindulási anyag): 1730 sh, 1722, 1165 cm-1. (mqnoészter végtermék) : 1730,

1695 cm ¹

A példákban leírtakkal analóg módon előállított transz-4-/benziloxi-karbonilj-2-/2-(/terc-butoxi-karbonil/-amino)-4-tiazolil/4-metil-2-penténsav olvadáspontja: benzolból átkristályosítva 175—177°C. (bomlik).

Az R benzilcsoport eltávolítása

A benzilészter 1 : 2 tf. aránvú diklórmetán anizol-eleggyel készült oldatához Ó°C-on 8 egyenérték alumínium-kloridot adunk, majd egy óra hosszat 0°C-on keverjük, az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, híg sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extrahiíljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepárolva a megfelelő szabad savat kapjuk.

(Vili) általános képlet

	R²¹	R³	R⁴	IR (Nujol) v. cm'¹	7- NMR δ: ppm
1	BOC	H	H	3120,1700, 1675,	1,50 (s, 9H), 3,45 (d, J-7,5Hz, 2H)
	(dsz}			bp 153-154°C	7,00 (t, J-7,5 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H)
					/cd₃socd₃/
2	BOC	H	H	3150, 1700, 1630,	l,49(s,9H), 3,41 (d, J-7,5 Hz, 2H),
	(transz)			1600,	6,89(t, J-7,5 Hz, lH), 7,08(s, lH),
				bp 165—167 C	/cd₃socd₃/
3	Cbz	H	H	3200, 1738, 1715,	3,44 3,50, (2xd, J«8Hz, 2H), 5,25
				1690,	(s, 2H), 7,07,7,35 (2xt, J=8Hz, lH),
				bp 169-172 C	7,12 (s, lH), 7,38 (brs, 5H)
					/cdci₃*cd₃od/
4	HCO	H	H	3400,1718,1690,	3,45, 3,63 (2xd, J-7,5 Hz, 2H), 7,14
	1			1630,1550,	7,32 (2xt, J-7,5Hz, lH), 7,23, 7,25
				bp 168°C	(2xs, 1H), 8,51 (s, 1H)
					ÍCDd₃+CD₃OD/
5	CICH.CO	H	H	3100,1740,1685,	3,45 (d, J-8Hz, 2H), 4,37 (s, 2H),
				1620	6,97,7,05 (2xt, J-8Hz, 1H), 7,23,
				bp.153-155°C	7,27 (2xs,lH)
					/CD₃SOCD₃j
6	BOC	H	Bzl	3160, 1740, 1724,	3,95 (d, J-7,5Hz, 2H), 5,50 (s, 2H),
				1700,1678,1255,	7,26 (t, J» 7,5Hz, lH), 7,30 (brs, IH),
				1168	7,49 (s, 1H), 7,75 (s, 5H), 11,86
					(brs, lH)
					/cd₃socd₃/

198 003 (VIII) általános képlet

R^J1	R³	R⁴	IR (Nujol) r: cm'¹
l HCO	H	t-Bu	3150,3100,1720,
(2 dsz, 1 transz)			1690,1635
			op. 185-188°C
HCO	H	Bzl	1735,1680,1620,
1			bp. lS3-l55^eC
ClCH-jCO ²I	H	Me
C1CH,CO	H	Bzl	1726,1685,1160,
²\|			bp.155°C
Cbz	H	Me	3400-2300,1740,.
			1550
Cbz	H	t-Bu	3160-2200, 1720,
(transz)			1680,1635
			op.169-171 °C
Cbz	H	t-Bu
(dsz)
Cbz	H	Me-	3150-2050,1720,
(2 dsz, 1 transz)		Bzl	1670,1620,1570
			op.160-163°C
Cbz	H	Bzl	1725,1675, 1620,
(2 dsz, 3 transz)			1575
			op. 164—165°C
H	Me	H	3330-2450,1720,
(Ha só)			1680,1630
Cbz	H	PMB	1720, 1575, 1515,
			op.145-148^eC
H	Me	Me	3200,1720,1625,
(Hasó)			1605
-			(CHO₃)

NMR δ: ppm

I, 40(5,911),3,43((1,1.7112,211), 6,89, 7,00 (2xt, J«7Hz, IH), 7,20, 7,26(2xs, IH), 8,48 (s, IH) /cd₃socd₃/

3,69 (d, J-7Hz, 2H),5,12(», 2H),

7,17 (t,J.7Hz,lH), 7,2l(s, IH),

7.32 (s, 5H), 8,46 (s, lH) /cd₃socd₃/

3.39 (d, J.7,5Hz, 2H), 3,70 (s, 3H),

24 (s, 2H), 7,11 (s, lH), 7,23 (t,

J. 7,5Hz,lH), 9,37 (brs. 2H)

ICDGjl

3,95,4,01 (2xd, J-7,5Hz, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,45, 5,47 (2xs, 2H). 7,28,

7.40 (2xt, J«7,5Hz, IH), 7,58 7,65 (2xs, IH) 7,70 (s, 5H), 12,9 (brs, IH) jcd₃socd₃/

3,58-3,73 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 5,27 (t, 2H), 7,03 -7,46 (m, 7H) /cd₃socd₃/

1,42 (s,9H), 3,53 (d, J.7Hz, 2H), 5,29(8, IH), 7,27 (t, J-7Hz, IH),

7,35 kJ#, 7,30-7,50 (m, 5H) /cd₃cocd₃/

1.44 (s, 9H), 3,53 (d, J.7Hz, 2H),

5,27 (s,2H), 7,13 (t, J«7Hz, lH),

7,24 (s.lH), 7,30-7,47 (m,5H) ICDQ₃I

2.33 (s,3H), 2,53,2,70 (2xd, J«8Hz, 2H), 5,11 (s,2H), 5,26 (s, 2H), 6,997,40 (m, 10H) /cdci₃-cd₃od/

3,51,3,73 (2xd, J-7 Hz, 2H), 5,13 ís, 2H) 5,26(s, 2H), 7,06,7,30 (2xs, IH), 7,0-7,5 (m, 1 lH) /cdci₃-cd₃od/

3,39 (d, J=7Hz, 2H), 3,73 (s,'3H),

6,88 (s, lH), 7,25 (t,J«7Hz, lH), /CD₃SOCD₃/

3,80 (d, J«8Hz,2H), 3,90(s, 3H),

5,20 (s, 2H) 5,33 (s, 2H), 7,00 (s, lH), 6,85—7,60 (m, 10H) /cdq₃cd₃od/

3.44 (d,J«7Hz, 2H), 3,75 (s, 3H),

85,3 88 (2xs, 3H), 6,70,6,75 (2xs, 1H), 6,97, 7,43 (2xt, J.?Hz, lH) /CDC1₃-CD₃OD/

198 003

BOC (transz)	Me	Me	3415, 1720, 1541, 1155 (CHQ₃)	1,52 (s, 9H), 3,54 (d, J<5Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 7,11 (s, 1H), 7,18(t,J-6,5Hz, 1H), 9,12 (brs, íH) ICDCIjl
BOC (cisz)	Me	Me	3410,1720,1541, 1150 (CHCLg)	1,51 (_s,9H),3,54(d, J-6,SHz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7.03 (s, 1H), 7,08 (t, J<,,5Hz, 1H), 9,12 (brs. 1H) /CDC1₃/ l
Cbz	Me	Me	3390, 1720, 1540, (CHOj)	3,41,3,48 (2xd, J-8Hz, 2H), 3,65 3,73,3,69,3,83 (4xs, 6H), 5,24 (s, 2H), 7,00-7,37 (m,7H) /cdci₃i
Cbz	Et	Et	3395,1720 (CHClj)	1,19,1,20,1,22, l,30(4xt,J-8Hz,6H), 3,34, 3,42 (2xd, J«8Hz, 2H), 4,08, 4,12, 4.15.4.24 (4xq, J«8Hz, 4H), 5,21,5,22, 5.24 (3xs, 2H), 7,03, 7,13 (2xt, J-8Hz, 1H), 7,03 (s,lH), 7,31 (_S,5H), 10,15 (brs, 1H) ícdq₃/
Cbz	Bzl	Bzl	3400,1725 (CHC1₃)	3,31,3,42 (2xd,J-7Hz, 211),5,01 5,03,5,11,5,17 (4xs, 6H), 6,96-7,30 (m,17H), 10,19 (brs. 1H) /cdci₃/
Cbz	PMB	Bzl		3,40 (d,J.7Hz,2H), 3,75 (s,3H), 5,10 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,20 (s, 2H),6,8-7,4(m, 16H) /cdci₃/
Cbz	BH	Bzl	3490,1725 (CDQ₃)	3,34,3,40 (2xd, J-7Hz, 2H), 5,02, 5,05, 5,09, 5,17 (4xs,4H), 6,8-7,4 (m, 23H),9,90 (brs. lH) /CDCI3/
HCO (transz)	Me	Me	3380,3140,1722, 1705,1695 (CHO₃) ioo°c	3,46(d, J-7,5Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 7,05 (s, lH),7,24(t, J»7,5Hz, 1H), 8,49 (s, 1H) /cdci₃/
hÍo (cisz)· 1	Me	Me	3390,3150,1715 1700,1535 (CHC1₃)	3,56 (d, J.7 Hz, 2H), 3,73 (5,3H), 3,84 (s,3H), 7,02 (t,J-7Hz, lH), 7,12 (s, 1H), 8,55 (s, 1H) /cdci₃/
HCO (cisz)· hÍ» (transz)	Me	t-Bu	3380,1710,1540, (CHC1J op. 101—1O4°C	1,47 (s, 9H), 3,50 (d, J-7Hz, 2H), 3,86 (s,3H), 7,07 (tJ=7Hz, lH), 7,13 (s,lH), 8,60 (s, 1H) /cdci₃/
Me	t-Bu		1,44 (s, 9H), 3,27 (d, J-7Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,31 (t, J«7Hz, 1H), 8,52 (s, lH) /cdci₃/
cich₂co (transz)	Me	Me		3,50 (d, J<5Hz, 2H), 3,68 (_s> 3H), 3,79 js,3H), 4,25 (,2ίή, 7,24(8,1H), 7,24 (t, J«6,5Hz, 1H) /CDCty

-9198 003 (VIII) általános képlet _(R¹ hidrogénatom, R² CHj -)_

R²' R³ R⁴ ÍR (Nujol)v: cm'¹ NMR δ:ppm

C1CH₇CO Me (cisz)

Me

3470,1725,1715, 1680,1535 (CHC1₃)

3,60 (d, J-7Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,27 (s, 2H),7,l8(s. 1H), 7,18 (t, J-7Hz, 1H) /cdci₃/

PhqC- Me (3<2sz, 2 transz)

Me

3380,1720,1703, 1500,1480, 1425 (CHC1₃)

3,43 (d, J<5Hz, 2H), 3,26, 3,64, (2xs, 3H), 3,70, 3,75 (2xs, 3H), 6,44,6,63 (2xs, 1H), 6,54,6,70 (2xs, IH), 7,01 (t, J-6,5Hz, 1H), 7,25 (s, 1SH)

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletü karboxi-alkénsavak - a képletben 25

R fenil-, 2-tienil- vagy 4-tiazolilcsoport vagy 2-amiηο-4-tiazolil-, 5-amlno-l ,2,4-tiadiazol-3-il-, vagy 3-amino-5-izoxazolil-csoport, amelyek az aminocsoporton formil-, terc-butoxl-karbonil-, benziloxi-karbonil-, klór-acetil- vagy trifehil-metilcsoporttal védettek lehetnek.

R¹ hidrogén- vagy halogénatom,

R² 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, vagy ha R fenilcsoporttól eltérő, egyes kötés is lehet,

R³ hidrogénatom 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 35 adott esetben 1-4 szénatomos alkoxlcsoporttal szubsztituált fenil-(l-2 szénatomos alkil)-csoport és

R⁴ hidrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport, triklór-etilcsoport, difenil-metílcsoport, adott esetben 14 szénato'mos alkil- vagy 14 szénatomos 40 alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(14 szénatomos alkil)-csoport-, dsz- és transz-izomerjeik, valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállításéra, ahol R, R*, R2 és R³ a fenti R⁴ a fenti jelen- 45 tésű a hidrogénatom kivételével egy (II) általános képletü vegyületet — R és R⁴ a fenti jelentésű, egy (III) általános képletü alkilldén-foszforánnal - R¹ és R² fenti jelentésű, Ar arilcsoport, R³a fenti jelentésű - Wittig reakcióban reagáltatunk, jq vagy

b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R² 14 szénatomos alkiléncsoport, jelentése hidrogénatom, R, R¹ R³ és R⁴az a) eljárásnál megadott, egy (IV) általános képletü formil-vegyületet - R és R⁴ a fenti jelentésű - vagy 55 enolját vagy acetálját egy (V) általános képletü alkindén-triaril-foszforánnal - Ár az a) eljárásnál megadott jelentésű, R²0 egyeskötés vagy 1-3 szénatomos alkiléncsoport, R³ az a) eljárásnál megadott — Wittig reakcióban reagáltatunk, majd kívánt esetben egy a) vagy b) eljárással kapott, R³ helyén H- 60

-t tartalmazó vegyületet észterezünk, vagy

c) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R adott esetben a tárgyi körben meghatározott, védett 2-amiino4-tiazolil-csoport, R¹ -R⁴ az a) eljárásnál megadott, egy (VI) általános képletü vegyület R¹, R², R³, R⁴ az a) eljárásnál megadott, ά Hal halogénatom - egy adott esetben N-védett (VII) általános képletü tiokarbamiddal — R²¹ hidrogénatom vagy a tárgyi körben meghatározott amino-védőcsoport — reagáltatunk, amenynyiben R²1 hidrogénatom, az amino-védőcsoportot kívánt esetben utólag bevisszük a molekulába, majd kívánt esetben olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R³ és/vagy R⁴ hidrogénatom és/vagy R jelentésében az aminocsoport szabad, az a)-c) eljárások bármelyikével kapott (1) általános képletü vegyületben az R³ és/vagy R⁴ karboxi-védőcsoportot és/vagy R jelentésében az amino-védőcsoportot eltávolítjuk.

kívánt esetben egy kapott izomerelegyet dszés transz-izomerekre szétválasztunk, kívánt esetben egy kapott (I) általános képletü vegyületet savaddíciós sójává átalakítunk. Elsőbbsége: 1984.02.03.)

2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás azzal jellemezve, hogy közömbös oldószer jelenlétében 50-120°C-on reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.02.03.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a védőcsoportok eltávolításával savval és kation-megkötővel, bázissal, vagy katalitikus hidrogénezéssel közömbös oldószer jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1984.02.03.)

4. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás azzal jellemezve, hogy 30-90°C-on alkohol jelenlétében reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.02.03.)

5. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R adott esetben az 1. igénypont tárgyi körében meghatározott módon védett 2-amino4-riazolil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.02.03.)

6. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyan

-10198 003 (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R¹ hidrogénatom és R² adott esetben elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkiléncsoport, 5 előnyösen metiléncsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984.02.03.)

7. Eljárás az (I) általános képletű karboxi-alkénsavak - a képletben

R 2-amino-4-tíazolilcsoport, amely az aminocsopor- 1*· tón főmül-, terc-butoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, klór-acetil-, vagy trifenil-metilcsoporttal védett,

R¹ hidrogénatom,

R² egyes kötés vagy 1-4 szénatomos alkiléncso- p port,

R benzilcsoport és

R⁴ hidrogénatom vagy difenil-metilcsoport -, cisz- és transz-izomeijeik előállítására, azzal jelleme zve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet - R a fenti jelentésű és R⁴ difenil-metil-csoport egy (III) általános képletű alkilidén-foszforánnal - R¹, R² és R³a fenti, Ar arilcsoport — Wittig reakcióban reagáltatunk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R² 1-4 szénatomos alkiléncsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet R a fenti és R* difenil-metilcsoport- — egy (V) általános képletű „ alkilidén-triaril-foszforánnal - Ar és R³ az a) eljárásnál megadott, R²⁰ egyes kötés vagy 1-3 szénatomos alkiléncsoport — Wittig reakcióban reagáltatunk, majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületről az R⁴ difenil-metilcsoportot eltávolítjuk, kívánt esetben egy kapott izomerelegyet ciszés transz-izomerekre szétválasztunk. (Elsőbbsége: