JPS6322585A

JPS6322585A - ６−トリフルオロメチル−１ｈ−ベンゾトリアゾ−１−イル−ジフェニルホスフェイト及びセファロスポリン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPS6322585A
Application number: JP62155236A
Authority: JP
Inventors: 金　完柱; 李　哲海; 金　京淑
Original assignee: Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Current assignee: Korea Research Institute of Chemical Technology KRICT
Priority date: 1986-07-01
Filing date: 1987-06-22
Publication date: 1988-01-30
Also published as: GB2193213A; GB8715337D0; IT8721133A0; KR880001673A; IT1206796B; DE3721305A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ａ、　産業上の利用分野本発明は、次の構造式（＋）で表わすセファロスポリン
誘導体の新しい製造方法に関するものである。

α−置換アリルメチル基（このとき、Ｒ′　はフェニル
基またはハロゲンあるいはヒドロキシル基で置換された
フェニル基であり、Ｑは保護ヒドロキシル基、保護アミ
ノ、または保護カルボキシル基であるか、ウレイド形態
の置換基を含み）であるか、で表される基であり、ａはＨであるか、Ｎ（１，であり
、ＸはＣＩ＋またはＮを表わし、ＹはＨ，Ｃ＋〜Ｃ２の
アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキ
ル基である）。

Ｚは水素、またはハロゲン原子であるか、５個以下の炭
素原子を持つアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
またはアルキルチオ基、またはアセトキシメチル、カル
バモイルオキシメチルＸ、ａｚがＳおよびＮから選択さ
れた任意の置換された１〜４個のへテロ原子を含有する
５〜６個の環を持つヘテロサイクルを表わすか、２〜４
個の炭素原子を持つアシル基、または縮合されたヘテロ
サイクルを表わす場合の−ＣＩｌ□−５−１？２基を、
或は＝Ｃ１量ｔ−Ｒ１基、またはを表わし、Ｒ３は水素または１〜５個の炭素原子を持つアルキル基
、エステルアミドまたは有機酸基を表わす。

Ｍは、水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属、ま
たはエステル基を表わし、Ｃ００Ｍ　ｉはＣＯｌを表わ
すこともあり、Ｚがを表わす場合にはＣ００ＭはＣＯＯ−を表わす。

本発明の方法の特徴は、一般式（Ｉ［＋）の化合物を有
機塩基の存在の下で次の構造式（ｎ）の縮合剤で処理し
て得られた反応性誘導体を、一般式（ｒＶ）の化合物と
作用させるものである。

上記一般式において、Ｒ，ＺおよびＭは前記と同じく、
Ｘはハロゲン原子を表わし、ｎはＯ〜２までの整数を表
わす。

ｂ、　従来の技術一般的に、β−ラクタム抗生剤のアシル化反応は、酸塩
化物または混合酸無水物方法が使用され、またｌ−ヒド
ロキシスクシンイミドあるいは１−ヒドロキシ−ＩＨ−
ベンゾトリアゾールを利用して有機酸を反応性誘導体へ
転換させる方法が開発された。

これらの方法は、各々長所短所を持っているが、特に、
ｌ−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾールを使用する
アシル化反応が広く利用されている。

Ｃ１発明が解決しようとする問題点しかし、１−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾールを
利用するアシル化反応は、反応時間が長くかかる欠点が
ある。

例えば、独逸特許第３，３１６，７９８号および英国特
許第２，０９８，２１６号においては、１−ヒドロキシ
−ＩＨ−ベンゾトリアゾール水和物を使用して、ジシク
ロカルボジイミド方法で３〜４時間に亘って反応性誘導
体を得たのち、室温で一夜攪拌しなからアシル化反応を
続行させる等、反応を完結させるために長い時間が必要
である。

ここに、本発明は、従来のこのような問題点を解決する
ために、縮合剤の製造、反応性誘導体の製造およびアシ
ル化反応を分離して行なわないで、連続的に実施しなが
ら短時間内で高純度および高収率のセファロスポリン酸
誘導体を製造する方法を提供することを目的とする。

ｄ、　問題点を解決するための手段本発明方法においては、上記構造式（１）で表わす化合
物のｓｙｎ異性体は、新らしい縮合剤である次の構造式
（ｎ）の化合物を、次の構造式（ＩＩＩ）の有機酸と反
応させて得られた反応性誘導体を、次の構造式（ＴＶ）
の化合物と反応させて製造する。

α−置換アリルメチル（このとき、Ｒ′　はフェニル基
またはハロゲンであるかヒドロキシル基で置換されたフ
ェニル基であり、Ｑは保護ヒドロキンツノ基、保護アミ
ン基、保護カルボキシル基、またはウレイド形態の置換
基を含む）であるか、で表される基であり、ａはＨであ
るか、Ｎ１１．であり、ＸはＣＨまたはＮを表わし、Ｙ
はＨ，Ｃ，〜Ｃ３のアルキル、アルケニル、アルキニル
またはシクロアルキル基である。）Ｚは水素またはハロゲン原子であるか、５個以下の炭素
原子を持つアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ア
ルキルチオ基、アセトキシメチル、またはカルバモイル
オキシメチル基、またはＲ２がＳおよびＮから選択され
た任意の置換された１〜４個のへテロ原子を含有する５
〜６個の環を持つヘテロサイクルを表わすか２〜４個の
炭素原子を持つアシル基、または縮合されたヘテロサイ
クルを表わす場合の−ＣＩｌ□−５−Ｒ，基を、あるい
は−ＣＩｌ□−Ｒ２暴、または基を表わし、Ｒ１は水素または１〜５個の炭素原子を持つアルキル基
、エステルアミドまたは有機酸基を表わす。

Ｍは、水素原子、アルカリであるか、アルカリ土類金属
、またはエステル基を表わし、ｃｏｏＭ基はＣＯ，を表
わすこともあり、Ｚが基を表わす場合には、ＣＯＯ？ＩはＣＯＯ−を表わし、
Ｘはハロゲン原子であり、ｎはＯ〜２の整数を表わす。

以下、本発明をより具体的に説明すれば次の通りである
。

本発明の方法において、新らしい縮合剤として使用する
上記構造式（ｎ）の化合物、即ち、６−トリフルオロメ
チル−ＩＨ−ベンゾトリアゾール−１−イル−ジフェニ
ルホスフェイトは、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の溶媒を使
用して、定量的に、製造して単離することができるが（
実施例１）、一般的には、分離しないで有機酸と直ちに
反応させるのが望ましい。

このとき、トリエチルアミンを使用して生成された塩酸
を中和させる。

一般式（［［）の有機酸を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチル
ピロリドン等の溶媒に溶かして、トリメチルアミンまた
はピリジンを塩基として使用し、構造式（ＩＩ）の縮合
剤を０±５℃で反応させれば数分内に反応が定量的に進
行される。このとき、生成された反応性誘導体は、次の
一般式（Ｖ）と（ＩＶ）の混合物であることが、実施例
で分離、確認が可能であったが、通常的な方法と同じく
、本発明においても、分離しないが、アシル化反応を行
った。

（Ｖ）　　　　　　　　　　　　　（ＩＶ）このように
して生成された反応性誘導体に、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドまたはＮ−メチルピロリドン等に溶かした上記構造
式（ＩＶ）の７−アミノセフアロスボリン酸誘導体を加
えてアシル反応を遂行すれば、本発明が目的とする構造
式（りのセファロスポリン誘導体を高収率で製造するこ
とができる。

このとき、アシル化反応の温度はＯ℃〜室温が最も適当
である。

以上説明したように、本発明の特徴は新規な縮合剤であ
る構造式（■）の化合物を使用してアシル化が可能であ
り、特に、縮合剤製造、反応性誘導体の製造、およびア
シル化工程を別々に行なうのでなく、一つの容器内で連
続的に実施できる利点がある。

ｅ、　実施例本発明を代表的な実施例に依って詳しく説明すれば、次
の通りである。

実施例１１−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−ＩＨ−ベン
ゾトリアゾール２．０３ｇ（１０輌、ｍｏｌｅ）をテト
ラヒドロフラン１５ｍＡ！に溶解させ、水冷下、セジフ
ェニルクロロホスフエイト２．０７驕１　（１０ａ＋、
５ｏｌｅ）を滴下させ、同じ温度でトリエチルアミン１
．３９鶴ｅ（１０ｍ４ｏｌｅ）を除徐に加えた。室温で
２時間攪拌したのち、生成された固体を濾過、除去した
のち、石油エーテルで結晶させ、濾過、乾燥して白色の
６−トリフルオロメチル−ＩＨ−ベンゾトリアゾール−
１−イル−ジフェニルホスフェイトを得た。

収率：　４．１７ｇ（９６％）ｓ、ｐ、　　１１２〜１１５℃ ＩＲ（λｗａｘ、　ＫＢｒ、ｃｍ−’）：　１３１５（
Ｐ　＝　Ｏ）、１２４５（Ｐ−〇−Ｎ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＆、　δ）ニア、１０〜７．４５
（１０１１，鴎）、７．６０〜７．８０（Ｉｌｌ、　　
曽）、８．１５〜８．３５（２＋１、　請）実施例２２−（ｚ−アミノ−４−チアゾリル−２−３νｎ−メト
キシイミノアセト酸４．０ｇ（２０ｍ、ｍｏｌｅ）をＮ
。

Ｎ−ジメチルホルム了ミド４０曽１に溶解させたのち、
水冷下、トリメチルアミン３．１ｍ　ｌ　（２２ｍ、ｍ
ｏｌｅ）を滴下したのち、同じ温度で６−トリフルオロ
メチル−ＩＨ−ベンゾトリアゾール−１−イル−ジフェ
ニルホスフェイト９．５７１１（２２ｍ、５ｏｌｅ）を
加え、３０分間攪拌した０反応物を氷水に加えて生成さ
れた結晶を、濾過、減圧乾燥して、白色のｓｙｎ　−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−（メトキシイミノ）ア
セ１Ｍ−６−トリフルオロメチル−ＩＨ−ベンゾトリア
ゾール−１−イルエステルと５ｙｎ−１−（（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−（メトキシイミノ）アセチルツ
ー３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ＩＨ−ベ
ンゾトリアゾリウム・ヒドロオキサイドの内填混合物を
得た。

収率：　５．９ｇ　（９０％）ａ、ｐ、　　１９８℃（分解）ＩＲ（λ−ａＸ、　　に３ｒＳ　ａｍ−’）ＮＭＩＩ（
ＤＭＳＩ）−ｄ、、　δ）　　：　３．９０　　（３１
１Ｓｓ）、６．８４（１Ｂ、ｓ）　　　７．５６〜８．
２５　　（３Ｈ，＋ｍ）実施例３７−アミノ−３−（（２，３−シクロペンテノ−１−ピ
リジニオ）メチル〕−３−セフェムー４４−カルボキシ
ルラード・ヨード欣求和物０．９６ｇ（２ｍ）ｏｌｅ）
を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１に溶解させ
たのち、水冷下、ｓｙｎ　−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−（メトキシイミノ）アセト酸−６−トリフルオ
ロメチル−ＩＨ−ベンゾトリアゾール−１−エステルと
３νｎ−１−（（２−アミノ−４−トリアゾリル）−（
メトキシイミノ）７セチル）−３−ヒドロキシ−５−ト
リフルオロメチル−ＩＨ−ベンゾトリアゾルニウム・ヒ
ドロクシサイドの内填混合物０．９５ｇ（２，１鋤０ｍ
ｏｔｅ）を加え、室温で１時間撹拌したのち、不溶物を
濾過除去した。減圧（２鶴Ｈｇ）の下で溶媒を蒸溜除去
したのち、残渣にイソプロピルアルコールｌＱｍｊ＋を
加えて結晶させ、水冷下、３０分間攪拌したのち、濾過
、減圧乾燥してオフホワイト（ＯＦＦ−ＷＩＩＩＴＥ）
色の７−（（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−ｓｙｎ　　−メトキシイミノアセトアミド〕　−３−
（２゜３−シクロペンテノ）−３−セフェム−４−カル
ボキシラード・ヨード酸を得た。

収率：　１．Ｏｇ　（８３，３％）ｍ、ｐ、　　１７９〜１８１　℃（分解）Ｉｔ？　（λ
ｍａｘ、　ＫＢｒ、、Ｃ１１−’）：１７８５（ラクタ
ムＣ＝０）ＮＭＲ（ＣＦｓＣＯＯＤ　、δ）：２．３０
〜２．８５　（２Ｈ，ｍ）、３．１０〜４．０５　　（
６＋１、　剛）、　４．４１　　（３１１、Ｓ）、５．
２１〜６．２３　（４Ｈ，ｍ）、８．１１　（ＩＩＩ、
Ｓ）、７．６５〜８．７０　（３１１、ｍ）実施例４６−トリフルオロメチル−ＩＨ−ベンゾトリアゾール−
１−イル−ジフェニルホスフェイト２．９６ｇ（６，８
ｍ、ｍｏｌｅ）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９ｍ
ｊ！に溶解させたのち、水冷下、２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノアセト酸
１．２ｇ（６ｍ、ｍｏｌｅ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド１２ｉ　ｅに溶解させた溶液を上記溶液に徐徐に
加え、同じ温度でトリエチルアミン０．９２ｍ　１ｔ（
６，６ａ＋、５ｏｌｅ）を徐徐に加えた。水冷の下で３
０分間攪拌したのち、７−アミノ−３−（（２，３−シ
クロペンテノ−１−ピリジニオ）メチルツー３−セフェ
ム−４−カルボキシラードヨード酸・水和物２．６ｇ（
５，４ｍ、ｍｏｌｅ）　を加え、室温で１時間攪拌した
のち、実施例３と同じく処理してオフホワイト色の７−
　（（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−５ｙ
ｎ−メトキシイミノアセトアミノ〕−３−（２，３−シ
クロペンテノ）−３−セフェム−４−カルボキシラード
・ヨード酸を得た。

ＩＲおよびＮＭＲ測定の結果は実施例３と同一であった
。収率は４．０ｇ　（９４％）であった。

実施例５ ■−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−ＩＨ−ベン
ゾトリアゾール２．０３８（ｉｏ＋ＩＩ、ｍｏｌｅ）を
Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ＩＩＮに溶解さ
せ、水冷下、ジフェニルクロロホスフェイト２．０７ｍ
　ｌ　（ＬｏｌＩ。

−ｏｌｅ）を滴下し、同じ温度でトリエチルアミン１．
３９ｍ　ｌｔ　（ｌｏｍ、ｍｏｌｅ）を徐徐に滴下した
。室温で１時間攪拌したのち、２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−５ｙｎ−メトキシイミノアセト酸２
．０（１０＋ｉ、ｍｏｌｅ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２０鵬ｌに溶解させた溶液を上記溶液に徐徐に加
えて、トリエチルアミン１．３９ｍ　ｌｌ　（１０ｍ、
ｍｏｌｅ）を入れ、室温で３０分間攪拌したのち、７−
アミノ−３−（（２，３−シクロペンテノ−１−ピリジ
ニオ）メチル〕−３−セフェムー４−カルボキシルラー
ド・ヨード欣求和物４．８ｇ（１０ｍ、ｍｏｌｅ）をＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド４Ｑｍ　１．に溶解させた
溶液を加え、室温で１時間攪拌したのち、実施例３と同
じく処理してオフホワイト色の７−　（（２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ｓｙｎ−メトキシアミノ
コアセトアミド）−３−（２，３−シクロペンテノ）−
３−セフェム−４−カルボキシルラード・ヨード酸を得
た。

収率は、７．４ｇ　（９４％）であって、ＩＲおよびＮ
ＭＲ測定の結果は実施例３と同一であった。

実施例６１−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−１−ベンゾ
トリアゾール１．０２ｇ（５＋８ｍｏｌｅ）をＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド１ＯＩＩｌに溶解させ、水冷下、
ジフェニルクロロホスフェイト１．０３ｍ　ｌ　（５ａ
、ｍｏｌｅ）を滴下し、同じ温度でトリエチルアミンＯ
，”１ｍｌ（５ｍ、ｌ１ｏｌｅ）を徐徐に滴下した。室
温で１時間攪拌したのち、２−（２−了ミノー４−チア
ゾリル）＝２　５ｙｎ−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
プロビル−２−オキシアミノ）酢酸１．３７ｇ（５ｍ、
ｍｏｌｅ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を上記溶液に徐徐に加え、トリエチルアミン０、７
＋ｓ　１　（５ｍ．ｗｏｌｅ）を入れ、室温で３０分間
攪拌した。

そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０＋ｍｊ！に７
−アミノ−３−（ｌ−ピリジニオム）メチル−３＝セフ
ェム−４−カルボキシルラード・ビス塩酸塩１．８２ｇ
（５ｍ．ｓｏｌｅ）を溶かした溶液を徐徐に滴下し、室
温で１時間反応させた。減圧の下で溶媒を蒸溜除去した
のち、残渣に９８％蟻酸２０１ｍｌを加え、室温で４０
分間攪拌したのち、減圧の下で残液を蒸溜して残った有
状物にア七トン３３ｓ　１を加えて結晶化させたのち、
ｉＩ＃過、減圧乾燥して１−Ｃ２−Ｃ２−アミノ−４−
チアゾリル）　−２−５ｙｎ　−（２−カルボキシプロ
ブ−２−オキシアミノ）アセトアミド）−３−（１−ピ
リジニオムメチル）−３−セフェム−４−カルボキシル
ラード・ビス塩酸塩を得た。

収率：　２．５ｇ　（８５％）ＮＭＲ（ＤｔＯ／Ｎａ１ｌＣＯｓ、δ）：１．４５　（
６ＨＳｓ）、６．２６（ｌｔｌ　、　ｄ　、　Ｊ　＝５
．０１１２）、５．８４（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ　＝　５８２
）、６．９０　（ＩＨ，ｓ）、８．０５〜９．０５（５
８Ｓｍ）。

実施例７１−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−ＩＨ−ベン
ゾトリアゾール２．０３ｇ（１０ｍ、ｍｏｌｅ）をＮ、
　Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ　Ｎに溶解させ、水
冷下、ジフェニルクロロホスフェイト２．０１ｍ　ｌ　
（Ｌｏｗ。

ｍｏｌｅ）を滴下し、同じ温度でトリエチルアミン１．
３９＋ｓ　ｌ　（ＩＱ＋ｓ、ｍｏｌｅ）を徐徐に滴下し
た。室温で１時間撹拌したのち、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２０１Ｉｊ！に熔解した７−アミノ−３−（５
−メチル−１，２，３，４−テトラゾリル）メチル−３
−セフェム−４−（ピバロオキシメチル）カルボキシル
ラード・塩酸塩４．１ｇ（１０１Ｉ、５０１ｅ）を徐徐
に滴下したのち、室温で１時間反応させた。反応が終了
したのち、水とエチルアセチイトの混合液に上記溶液を
加え、水冷の下でｐｌ＋７．０に調節して有機層を分離
した、溶媒を減圧蒸溜、除去したのち、残渣にエチルエ
ーテルを入れ、生成した固体を濾過、減圧乾燥して７−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ｓｙｎ−メトキ
シアミノアセトアミド〕−３−（２−（５−メチル−１
，２，３，４−テトラゾリル）メチル〕−３−セフェム
−（ピバロイルオキシメチル）カルボキシルラードを得
た。

収率：　５．３ｇ　（９０％） −，９，１２Ｔ〜１２８℃（分解）ＩＲいｌ　ｗａｘ、　ＫＢｒＳＣＪ−’）：１７８０．
１７４３．１６７５゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｈ、δ）：
１．１７　（９Ｈ，ｓ）、２．４６（３１１、Ｓ）、３
．５５（２Ｈ，ｂｓ）　、３．９６（３１Ｌ　ｓ）、５
．１９　（ＩＩＩ、ｄ）、５．３０〜６．００　（５１
１、ｍ）、６．９６　（ＩＨ，ｓ）。

実施例８１−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−ＩＨ−ベン
ゾトリアゾール２．０３ｇ（１０＋ｍ、ｍｏｌｅ）をＮ
、　Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ１に溶解させ、水
冷下、ジフェニルクロロホスフェイト２．０１ｔｓ　１
　（１０ｓ。

ｌ１ｏｌｅ）を滴下し、同じ温度でトリエチルアミン１
．３９ｍ　ｌ　（１０ｍ）ｏｌｅ）を徐徐に滴下し室温
で１時間撹拌したのち、これにＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２０■ｌに溶解した７−アミノ−３−（２−（５
−メチル−１，２，３，４−テトラゾリル）メチルツー
３−セフェム−４−カルボキシルラード・塩酸塩３．３
２ｇ（１０ｍ４ｏｌｅ）を徐徐に滴下した（７）？）、
室’ｌＡで１時間反応させた。次いで、減圧（−２ｆｉ
ａｇ）の下で溶媒を蒸溜除去したのち、残渣にイソプロ
ピルアルコール１０ｍ　Ａを加えて結晶化させ、水冷の
下で３０分間攪拌して濾過したのち、減圧乾燥させてオ
フホワイト色の７−　（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）　　　２−５ｙｎ−メトキシイミノ−アセトアミ
ド）−３−（２−（５−メチル−１゜２．３．４−テト
ラゾリル）メチルツー３−セフェム−４−カルボキシル
ラードを得た。

収率：　４．３ｇ　（９０％）（至）、ｐ、　　１８４〜１８７　℃（分解）（Ｒ（λ
ｗａｘ、　　ＫＢｒ、　　ｃｍ−’）：１７６５．１６
５５．１６３ＯＮＭＲ（ＣＦｚＣＯＯＤ　　、　δ）：
２．４３　　（３１１、Ｓ）、３．４５（４１１、ｂｓ
）　　、５．０８　　（ＩＨ，ｄ）、５．５０〜５．９
０（３Ｈ，ｍ）、６．３７　　（ＩＨＸ　ｓ）。

実施例９１−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−ＩＨ−ベン
ゾトリアゾール１．０９ｇ（５，４ｍ、ｍｏｌａ）をＮ
、　Ｎ−ジメチルホルムアミド２０■βに溶解させ、水
冷の下で、ジフェニルクロロホスフェイト１．１＋ａｌ
（５，４請、５ｏｌｅ）を滴下し、同じ温度でトリエチ
ルアミン０．１５ｒｅ　１　（５，４ｍ、５ｏｌｅ）を
徐徐に加え、室温で１時間攪拌したのち、７−アミノ−
３−（１−メチル−１−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシルラード・塩酸
塩１．９７ｇ（５，４ｍ、５ｏｌｅ）を加え、常温で３
０分間攪拌した。反応が終了したのち、水に入れ２Ｎ−
塩酸で溶液のｐｏを２．０に調節し、室温で１時間攪拌
し、水冷の下で冷したのち、濾過して７−　ＣＤ　（−
）−α−（４−ヒドロキソ−６−メチルビリジン−３−
カルボキスアミド）−α−（ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド）−３−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール
−５−イル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボ
キシル酸を得た。

収率：　３．１０ｇ（９４％）ｍ、ｐ、　　２０４〜２０５　℃（分解）ＩＲ（Ａ　ｍ
ａｘ、　ＫＢｒ、、ｃｍ−’）：１７７０．１６６０．
１６３５ＮＭＩ？（＋）？ＩＳＯ−ｄｉ、δ）＝２．３
（３１１、Ｓ）、３．６（２Ｈ，ｇ）、３．９（３１１
、ｓ）、４．３（２＋１、ｑ）、５．１（ＩＨ，ｄ）、
５．５〜５．８（２＋１、ｍ）、６．３（ＩＨＳｓ）、
６．７〜７．５（４１１、ｑ）、　８．３（Ｉｌｌ、　
−）。

実施例１０１−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−ＩＨ−ベン
ゾトリアゾール１．０９ｇ（５，４＋ｍ、ｍｏｌｅ）を
Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｓ　１に溶解させ
、水冷下、ジフヱニルクロロホスフエイト１．１ｍＡ　
（５，４ｇ。

＋ｍｏｌｅ）を滴下し、同じ温度でトリエチルアミン０
．７５ｍ　ｊ！　（５，４＋＋＋、ｍｏｌｅ）を標体に
加え、室温で１時間攪拌したのち、（５−メチル−２−
オフソー１，３ジオキソールー４−イル）メチル−７−
アミツー−３−（（（５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）千オ〕メチル〕−３−セフェム−
４−カルボキシルラード２．４６ｇ（５，４ｍ、ｍｏｌ
ｅ）を加え、常温で１時間攪拌したのち、減圧（’ｌ　
ｉｍｌｌｇ）の下で溶媒を除去したのち、残渣にメタノ
ールを加えて結晶化させ、これをアセトンに溶解して５
℃においてｃｏｎｅ−ＩＩｃＩを滴下し、室温において
攪拌したのち、濾過して（５−メチル−２−オフソー１
．３−ジオキソ−ルー４−イル）メチル−７−ＣＤ−０
−（Ｌ−アラニル）マンテルアミド〕＝３−（（（５−
メチル−１，３，４−チアチアゾール−２−イル）チオ
〕メチル〕−３−セフェム−４−カルボキシルラード・
塩酸塩を得た。

収率：　６．３ｇ　（９０％） ■、ｐ、　　１５８℃（分解）ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ　５ｅｌｌ−’）：１８２０．１７８
０．１７４０．１６９ＯＮ暦Ｒ（ＤＭＳＯｄｉ、δ）：
１．４８（ｄ、　３Ｈ）、２．１８（ｓ、　３１１）、
２．６６（ｓ、　３Ｈ）、３．６２（ｓ、　２１＋）　
、　４．２（Ｉｌｌ、＋ｗ）４．０？　、４．６５（ｑ
、　２Ｈ）　、５．０５（ｄ、１１１）、５．１５（ｓ
、２１）、５．７２（ｄ　　ｏｆ　　ｄ、ＩＨ）、６．
１３（ｓ　　、　　Ｉｌｌ）、　７．４（ｍ　　、　５
Ｈ）　　８．７３（ｂｓ　　−３１１）、９．４６（ｄ
　　、ｌ１１）ｆ、　発明の効果本発明に依る方法で、種々の抗生作用をするセファロス
ポリン誘導体を得ることができる。実施例で得た物質以
外にも特に次の様な物質を本発明の方法で得ることがで
きる。

これらは、７−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕セフ−３−エム
−４−カルボン酸、ｓｙｎ異性体、アルカリまたはアル
カリ金属、アンモニウム、アミノ存機塩基からなる塩お
よび分解可能な基を持つエステル、？−（（（２−アミノ−４−チアゾリル）−２＝メトキ
シイミノアセチル）−３−（１−メチル−１−ピロリジ
ニウム）メチルクー３−セフェム−４−カルボキシルラ
ード・ｓｙｎ異性体、？−（（（２−フルー２−イル）
−２−メトキシイミノアセチルコアミノ〕−３−カルバ
モイルオクシケチルセフ−３−エム−４−カルボン酸・
そのｓｙｎ異性体、その塩、および分解可能な基を持つ
エステル、？−（（２−４−チアゾリル）−２−（カルボキシメト
キシイミノ）アセチル〕アミノ〕セフー３−エム−４−
カルボン酸Ｎ−（７−（（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−エトキシアミノアセチル）
アミノコ−３−セフェム−３−イル〕メチル〕−ピリジ
ニウム−４−カルボキシラード・ｓｙｎ異性体およびそ
れらの塩などである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）セファロスポリン誘導体を製造するにあたり、有
機溶媒中で下記構造式（III）で表わす有機酸と下記構
造式（IV）で表わす化合物を、下記構造式（II）で表わ
す縮合剤の存在の下で反応させることを特徴とする下記
構造式（ I ）で表わすセファロスポリン誘導体の製造
方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）上記一般式において、Ｒは一般式▲数式、化学式、表等
があります▼のα−置換アリルメチル基（このとき、Ｒ
′はフェニル基またはハロゲンであるかヒドロキシル基
で置換されたフェニル基であり、Ｑは保護ヒドロキシル
基、保護アミノ基、または保護カルボキシル基であるか
、ウレイド形態の置換基を含む）であるか、または一般式▲数式、化学式、表等があります▼のα−
オキシイミノ基（このとき、Ｒ″はフリル基、または▲
数式、化学式、表等があります▼で表される基、であり
、ａはＨまたはＮＨ＿２であり、ＸはＣＨまたはＮを表
わし、ＹはＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿５のアルキル、アルケニル
、アルキニルまたはシクロアルキル基である）。Ｚは水素、またはハロゲン原子であるか、５個以下の炭
素原子を持つアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
アルキルチオ基、アセトキシメチル、またはカルバモイ
ルオキシメチル基、またはＲ＿２がＳおよびＮから選択
された任意の置換された１〜４個のヘテロ原子を含有す
る５〜６個の環を持つヘテロサイクルを表わすか、２〜
４個の炭素原子を持つアシル基、または縮合されたヘテ
ロサイクルを表わす場合の−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｒ＿２基を
、あるい−ＣＨ＿２−Ｒ＿２基、または ▲数式、化学式、表等があります▼であるか▲数式、化
学式、表等があります▼基を表わし、Ｒ＿３は水素または１〜５個の炭素原子を持つアルキル
基、エステルアミドまたは有機酸基を表わす。Ｍは、水素原子、アルカリ金属またはアルカリ土類金属
、またはエステル基を表わし、ＣＯＯＭ基はＣＯ＿２を
表わすこともあり、Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼であるか▲数式、化
学式、表等があります▼基をを表す場合にはＣＯＯＭは
ＣＯＯ＾−を表わし、Ｘはハロゲン原子であり、ｎは０
〜２の整数である。
（２）下記一般式（II）で表される縮合剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）