KR890002215B1

KR890002215B1 - 세펨유도체의 새로운 제조방법

Info

Publication number: KR890002215B1
Application number: KR1019870003784A
Authority: KR
Inventors: 조준상; 안순호; 배현수; 조성기; 이상무; 유무영
Original assignee: 제일제당 주식회사; 손영희
Priority date: 1987-04-20
Filing date: 1987-04-20
Publication date: 1989-06-23
Also published as: KR880012609A

Abstract

내용 없음.

Description

세펨유도체의 새로운 제조방법

본 발명은 제3세대 경구용 세파계 항생물질로 유용한 다음 구조식(I)로 표시되는 7-아실아미노-3-비닐 세파로스포란산 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

상기 식(I)로 표시되는 화합물은 그람 음성균과 양성균 및 슈도모나스, 스트렙토코쿠스등에 강한 항균력을 갖는 공지의 화합물로써, 제조 방법은 유럽 특허 0030630A2, 일본특허 소56-86187호, 미국특허 4423213호에 기재되어 있다.

이들 특허의 제조 방법은 아미노기 및 카르복시기를 보호하고 제거하는 공정이 필요할 뿐만 아니라 아실화 반응시 티아졸화합물을 빌스바이어시약으로 활성화 시킨 후 7-아미노세파로스포란산 유도체를 가하여 저온에서 반응시키는 결점을 가지고 있다.

본 발명은 상기 공지 방법들과는 달리 취급이 안전하고 제조가 용이한 아실화제를 사용하여 대부분의 반응을 실온에서 수행할 수 있는 장점과, 목적물을 높은 수율로 쉽게 분리할 수 있는 새롭고 경제적인 방법을 특징으로 한다.

본 발명은 구조식(II)로 표시되는 유기산과 구조식(IV)로 표시되는 아실화제가 유기 염기 존재하에서 실온 반응하여 구조식(VI)의 유기산 포스포릴 안하이드라이드와 구조식(VII)의 1,2-벤즈이속사졸-3-올을 생성시키고, 이 생성된 두 화합물은 즉시 반응하여 구조식(VIII)의 활성화된 유기산을 형성하여 이 활성화된 유기산이 구조식(III)으로 표시되는 7-아미노-3-비닐 세파로스포란산과 반응하여 구조식(V)로 표시되는 화합물을 생성한 후 이를 산 가수분해하여 구조식(I)의 7-아실아미노-3-비닐 세파로스포란산을 단시간 내에 높은 수율로 얻을 수 있는 새로운 제조방법에 관한 것이다. 이들을 반응식으로 표시하면 다음과 같다.

상기 식에서 R은 t-부틸 또는 벤즈히드릴기이며 R'은 에틸 또는 페닐기이다.

공지의 화합물인 구조식(IV)의 1,2-벤즈이속사졸-3-일-디에틸(또는 디페닐)포스페이트를 제조하기 위한 용매로는 테트라하이드로 푸란, N,N-디메칠포름아미드. 벤젠, 디옥산등이 적합하며, 유기염기로는 트리에틸아민, 피리딘과 같은 유기 염기를 사용한다.

아실화 반응을 위한 용매로는 디클로로메탄, N-메칠-2-피롤리돈, N,N-디메칠포름아미드, N,N-디메칠아세트아미드, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 아세토 니트릴, 테트라하이드로 푸란, 디옥산등과 같은 비양자성 유기용매등을 사용하며 이중 디클로로메탄, N-메칠-2-피롤리돈등이 적합하다.

이 아실화 반응에 사용되는 유기 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, 2,6-루티딘, N,N-디메칠 아닐린, N,N-디메칠 아미노 피리딘등을 사용하며 이중 트리에칠아민이 가장 적합하다.

이 반응은 통상 실온에서 행하며 반응시간은 2-4시간 진행시킴이 바람직하다.

일반적으로 β-락탐 항생제를 제조하는 과정에서는 아실화 반응을 진행시키기 위하여 산염화물, 혼합산 무수물들에 의한 아실화법이 사용되어 왔으나 이들 방법은 그 과정이 복잡하고 부반응 물질을 분리, 제거해야 하는 문제점으로 인하여 목적물의 수율을 저하시키는 요인이 되어 왔다.

따라서, 본 발명의 아실화 공정은 공지의 아실화공정에 비하여, 1) 유기산(II)의 아미노기를 보호할 필요가 없으며 그에 따라 아실화 반응 후 아미노 보호기의 제거과정이 필요없고, 2) 아실화제로는 가격이 저렴하고 구입이 용이한 디에칠(또는 디페닐)클로로 포스페이트와 3-하이드록시-1,2-벤즈이속사졸의 반응에 의해 생기는 구조식(IV)의 1,2-벤즈 이속사졸-3-일-디에칠(또는 디페닐)포스페이트를 사용하고, 3) 아실화제는 보관 및 취급이 용이하고 수용성 반응에서도 안정한 성질을 나타내며, 4) 모든 반응이 실온에서 진행될 수 있는 잇점이 있고, 5) 아실화 반응이 균일계 반응으로 진행되므로 단시간에 반응이 완료되며, 6) 반응이 완료되면 용이하게 목적물을 분리할 수 있는 잇점이 있다.

따라서 본 발명의 방법에서는 종전의 방법보다는 제조 시설과 공정을 간략화 시킬 수 있고 상업적으로도 가치 있는 방법으로 제공될 수 있다.

한편, 본 발명에서의 가수분해는 산 존재하에서 실시하며 포름산, 삼불화초산, p-톨루엔 술폰산과 같은 유기산 및 염산, 브롬산, 황산과 같은 무기산등이 사용된다.

삼불화초산, p-톨루엔 술폰산등의 유기산을 사용할 경우 아니솔과 같은 양이온 트래핑제 존재하에서 가수분해 반응을 실시한다.

다음의 실시예는 본 발명을 상세히 설명하는 것이다. 그러나 본 발명이 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니며 본 발명의 보호 범위내에서 이 분야의 숙련공에 의한 수정 및 변경이 가능하다는 사실을 이해하여야 한다.

[참조예 1]

1,2-벤즈이속사졸-3-올 13.5g과 트리에틸아민 14ml를 벤젠 150ml에 녹인후 0℃로 냉각한다. 이 용액에 벤젠 50ml에 녹인 디페닐포스포릴클로라이드 26.8g을 20분간에 걸쳐 서서히 적하한다.

실온에서 30분간 반응시킨후, 반응액을 5-10℃로 냉각시키고 트리에칠아민염을 여과해 낸다.

용매를 감압 증발시켜 제거한 다음 잔류물에 헥산을 가하면 1,2-벤즈이속사졸-3-일-디페닐포스페이트를 얻을 수 있다. 클로로포름과 헥산(1 : 10)으로 재결정하면 흰 침상결정을 얻을 수 있다.

수율 : 30g (85%)

융점 : 68-70℃

IR(KBr) : 1320, 1210, 1180, 1160 cm^-1

[참조예 2]

1,2-벤즈이속사졸-3-올 13.5g과 트리에틸아민 14ml 그리고 디에칠포스포릴 클로라이드 17.3g을 참조예 1과 유사한 방법으로 처리하면 오일성의 화합물을 얻게 된다.

수율 : 21.6g (80%)

비점 : 75-80℃(0.005 mmHg)

IR(KBr) : 1260, 1140, 1040 cm^-1

[실시예 1]

(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(t-부톡시카보닐메톡시이미노)아세트산 0.6g을 디클로로메탄 10ml에 녹인 다음 트리에틸아민 0.28ml와 1,2-벤즈이속사졸-3-일-디페닐스페이트 0.81g을 가하고 실온에서 1시간 교반한다.

7-아미노-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 0.46g과 트리메칠실릴 아세트 아미드 1.6g을 디클로로메탄 10ml에 녹인 용액을 위의 반응물에 가하고 3시간 더 교반한다.

반응 생성물을 감압 농축시킨 후 물과 에칠아세테이트 혼합 용액에 녹이고 10% 염산을 사용하여 PH2로 조절한다. 유기층을 분리하여 소금물로 세척하고 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 감압 농축하여 얻은 잔류물을 이소프로필에테르로 분말처리하면 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시카르보닐 메톡시 아미노)아세트 아미드]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산을 0.94g 얻는다.

수율 : 91%

IR(KBr) : 3260, 1775, 1725, 1680, 1610, 1530 cm^-1

NMR(DMSO-d6),δ (ppm)=1.42(9H, s, t-부틸), 3.70(2H, q, J=16, -S-CH₂-), 4.62(2H, s, -OCH₂-), 5.25(1H, d, J=5, C₆-H), 5.4(1H, d, J=12, C₇-H), 5.3-5.8(2H, m, -CH=CH₂), 6.85(1H, dd, J=12, 18, -CH=CH₂), 6.9(1H, s, 티아졸링 C₅-H), 9.6(1H, d, J=8 CONH)

[실시예 2]

(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(벤즈히드릴옥시카르보닐메톡시이미노)아세트산 0.82g을 실시예 1과 유사한 방법으로 반응시켜 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(벤즈히드릴옥시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 1.14g을 얻는다.

수율 : 92%

IR(KBr) : 3260, 1775, 1720, 1665 cm^-1

NMR(DMSO-d₆)δ (ppm)=3.72(2H, q, J=16, -s-CH₂-), 4.60(2H, s, -OCH₂-), 5.3(1H, d, J=5, C₆-H), 5.4(1H, d, J=12, C₇-H), 5.3-5.75(2H, m, -CH=CH₂), 6.82(1H, dd, J=12, 18, -CH=CH₂), 6.9(1H, s, -CO₂CHΦ₂), 6.93(1H, s, 티아졸링C₅-H), 7.3(1OH, m, 페닐기), 9.6(1H, d, J=8, CONH)

[실시예 3]

1,2-벤즈이속사졸-3-일-디페닐 포스페이트 대신 1,2-벤즈이속사졸-3-일-디에칠 포스페이트를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 반응시켜 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시 카르보닐 메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨카르복실산 0.9g을 얻는다.

수율 : 87%

IR, NMR은 실시예 1과 동일한다.

[실시예 4]

(Z)-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(벤즈히드릴옥시카르보닐 메톡시 이미노) 아세트산 0.82g과 1,2-벤즈이속사졸-3-일-디에칠 포스페이트 0.6g을 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-벤즈히드릴 옥시 카르보닐 메톡시 이미노) 아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 1.1g을 얻는다.

수율 : 89%

IR과 NMR은 실시예 2와 동일함.

[실시예 5]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(t-부톡시 카르보닐 메톡시 이미노)아세트 아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 1g을 디클로로메탄 10ml에 넣고 아니솔 1.3ml를 가한후 빙탕하에서 삼불화 초산 3ml를 가하고 실온에서 2.5시간 교반한다.

용매를 감압 농축하여 얻은 잔류물을 디이소프로필에테르로 분말처리시키고 여과하여 5% 탄산 수소나트륨 용액에 녹인후 수용액을 에칠아세테이트로 세척하고 에칠아세테이트와 테트라하이드로 푸란 용매를 가한 후 10% 염산 용액을 사용하여 pH를 2.2로 조절한다.

유기층을 분리하고 소금물로 세척한후 건조시켜 농축하고 디이소프로필 에테르로 분말 처리시켜 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 0.76g을 얻는다.

수율 : 85%

융점 : 255-265℃

IR(KBr) : 3350, 1770, 1730, 1680, 1580 cm^-1

NMR(DMSO-d₆)δ (ppm)=3.70(2H, q, J=16, -s-CH₂-), 4.60(2H, s, -o-CH₂), 5.2(1H, d, J=5, C₆-H), 5.3(1H, d, J=12, C₇-H), 5.5-5.8(2H, m, -CH=CH₂), 6.8(1H, dd, J=12, 18, -CH=CH₂), 6.9(1H, s, 티아졸링 C₅-H), 7.23(2H, br, S, NH₂), 9.52(1H, d, J=8, CONH).

[실시예 6]

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(벤즈히드릴 옥시카르보닐메톡시 이미노)아세트아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 1.24g을 실시예 5와 유사한 방법으로 반응시켜 7-[2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-(카르복시 메톡시 이미노)아세트 아미도]-3-비닐-3-세펨-4-카르복실산 0.78g을 얻는다.

수율 : 86%

IR와 NMR은 실시예 5와 동일함.

Claims

다음 구조식(II)의 유기산과 구조식(III)의 화합물을 반응시킴에 있어서, 유기용매중에서 유기 염기 존재하에 구조식(IV)의 아실화제를 사용하여 반응시켜 구조식(V)의 화합물을 제조하고, 산가수분해하여 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

R은 t-부틸 또는 벤즈히드릴기이며, R'은 에틸 또는 페닐기이다.
제1항에 있어서, 유기 용매로 디클로로메탄, N-메틸-2-피롤리돈을 사용하는 방법.
제1항에 있어서, 유기 염기로 트리에칠아민을 사용하는 방법.
제1항에 있어서, 아실화 반응을 실온에서 2-4시간 진행시키는 방법.
제1항에 있어서, 산가수분해물은 아니솔과 같은 양이온 트래핑제 존재하에 삼불화 초산, p-톨루엔 술폰산등의 유기산을 사용하는 방법.