JPS60163884A - カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は次式（１）で示きれる７β−カルボキシアル
ケノイルアミノ−３−セフェム−４−カルボン酸とその
誘導体に関する。

Ｒ′″ （式中。

Ｒはアリール基または異項環基。

Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を。

Ｒ２は一重結合、酸素原子または硫黄原子。

Ｒ３は一重結合またはアルキレン基 Ｒ４は水素原子またはメトキシ基。

Ｒ５は水素またはセファロスポリン類の３位置換基。

Ｘは酸素原子、硫黄原子またはスルホキシ。

をそれぞれ示す） 式（Ｉ）中の各基を以下に説明する。

Ｒで表わされるアリール基は各種置換基を有していても
よいフェニル基であり、異項環基は置換基を有していて
もよく、酸素、窒素、硫黄から選んだ一以上の異原子を
有する５〜６員環の異項環基である。ここに置換基とし
ては、アミノ、保護アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ス
ルファモイルなどの常用のものである。

Ｒ３で示されるアルキレンは好ましくはＣ１〜４の直鎖
１分枝または環状のアルキレンなどの低級アルキレンが
好ましい。

Ｒ５で表わされるセファロスポリン類の３位置換基はヒ
ドロキシ、アルカノイルオキシ、ハロゲン、アルコキシ
、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキル、アルケニ
ル、置換メチル、など。

セファロスポリンの３位置換基として知られている基な
どである。ここに、置換メチルにおける置換基としては
、ピリジニウム、置換ピリジニウム、ハロゲン、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アシル才キシ、アルキルチオ、ハロ
アルキルチオ、シアノアルキルチオ、異項環チオ（トリ
アゾリルチオ、アルキルテトラゾリルチオ、チアジアゾ
リルチオ、アルキルチアジアゾリルチオ、アルコキシチ
アジアゾリルチオなど）である。

カルボキシ基における誘導体には、エステル。

塩などがあって、それぞれカルボキシ保護基、医薬用誘
導体などとして有用である。カルボキシ保護基としては
、ペニシリン、セファロスポリンの化学の分野で１分子
中の他の部分に不都合な変化を起こすことなく着脱可能
のものとして知られている保護基、たとえばアラルキル
エステル（ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジ
ル、メトキシベンジル、エトキシベンジル、ニトロベン
ジル、アミノベンジル、ジフェニルメチル、フタリジル
、フェナシルなどのエステル）、置換または非置換アル
キルエステル（トリクロロエチル、ｔ−ブチル、アリル
などのエステル）、アリールエステル（ペンタクロロフ
ェニル、インダニルナトのエステル）、Ｎ−ヒドロキシ
アミノ化合物のエステル（アセトンオキシム、アセトフ
ェノンオキシム、アセトアルドキシム、Ｎ−ヒドロキシ
こはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなどとの
エステル）、炭酸またはカルボン酸との酸無水物などを
構成する保護基がある。この保護基部分は各種置換分を
有していてもよい。

これらは最終目的物においては脱離してしまうので、保
護の目的を達するものであれば、その構造は必ずしも重
要な意味をもたないことが多く。

広範囲な均等基との交換が可能である。

とくに有用なカルボキシ誘導体は医薬用に適する誘導体
で、主に軽金属塩と薬理学的活性エステルである。

薬理学的活性エステルは主に経口または非経口投与にお
いて強い抗菌性を示すエステル、とくに置換アルキルエ
ステル（アルカノイルオキシアルキルエステル、アルコ
キシホルミルオキシアルキルエステル、メトキシメチル
エステル、テトラヒドロピラニルエステル、２−オキソ
−１，３−ジオキソレニルメチルエステルなど）、置換
アラルキルエステル（フェナシルエステル、フタリジル
エステルなど）、置換アリールエステル（フェニルエス
テル、キシリルエステル、インダニルエステルなど）が
よく知られており、化合物（Ｉ）にも利用できる。

軽金属としては、好ましくは周期律表第１〜■属、第２
〜４周期に属する。生理学的に受容しろるイオンとなり
うる軽金属原子の塩、とくにリチウム、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなど
の塩を例示できる。

化合物（Ｉ）に近縁の化合物は特公昭４２−１０９９６
号、特開昭５７−９３９８２号、ベルギー特許第８１６
４０８号、ベルギー特許第８８８３８９号などに記載き
れているが、これらは抗菌作用効果、経口吸収、非経口
吸収、排泄性能などの特性が化合物（Ｉ）には及ばない
。

化合物（Ｉ）は、好気性、嫌気性の細菌に強い抗菌性を
示し、医薬として有用である。とくに。

グラム陰性菌に対する抗菌力や高吸収性、排泄。

分布などに特性を示す。ヒトの感染症の予防、治ｇ（注
射）、０．２〜４ｇ（内服）、０．０１〜１０ｍｇ（外
用）等を投与する。製剤化には各種添加剤を用いろる。

また、細菌感受性試験用材にも利用できる。

保護基を有する化合物（Ｉ）は前記抗菌性化合物（Ｉ）
の合成中間体としても有用である。

この発明の化合物は２例えは以下に記載の方法などを用
いて製造することもできる。

１）塩の製造 セフェム環の４位や７位置換基にカルボキシのある化合
物（Ｉ）に塩基を作用きせるか、交換分解法により他の
弱酸性カルボン酸の塩を作用させると軽金属塩である化
合物（Ｉ）を製造できる。

操作法はこの分野で用いられている方法を適用できる。

たとえば、遊離酸を炭酸水素軽金属塩で中和する方法、
アルコール、ケトン、エステルなどの極性有機溶媒中、
低級カルボン酸アルカリ金属塩を作用させたのち、難溶
性溶媒を加えて目的とする塩を析出きせる方法などが好
ましい。

２）カルボキシ保護基の脱離 カルボキシ保護基をもつ化合物（１）は、当技術分野で
常用の脱保護反応に付して遊離カルボキシ化合物（Ｉ）
とすることができる。この脱保護反応には、たとえば下
記のような、この分野で常用の操作法を適用することが
できる。

ａ）反応性の高いエステル、無水物などの形のカルボキ
シ保護基は酸、塩基、緩衝液、イオン交換樹脂などと水
性溶液中で接触させれば、脱保護できる。反応性が低い
ものも、公知の方法によって反応性お高めれば、容易に
脱保護することができる場合もある。たとえばトリクロ
ルエチルエステルに金属と酸、ｐ−ニトロベンジルエス
テルに接触還元やジチオン酸塩、フェナシルエステルに
光照射などの活性化方法がある。

ｂ）アラルキルエステルは白金、パラジウム、ニッケル
など触媒の存在下に水素を常法により作用させて接触還
元すれば脱保護できる。

Ｃ）アラルキルエステル、シクロプロピルメチルエステ
ル、スルホニルエチルエステルなどは加溶媒分解反応な
どによって脱保護できる。この反応では鉱酸、ルイス酸
（塩化アルミニウム、塩化スズ、四塩化チタンなど）、
スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸など）強酸性カルボン酸（トリフルオロ酢酸な
ど）などの酸を、要すればカチオン捕捉剤の存在下に作
用させる。

ｄ）その他、均等なカルボキシ保護基脱離法を用いるこ
とができる。

３　）アミ　ド化 アミン（Ｉ［）またはその反応性誘導体にカルボン酸Ｃ
Ｉ［［）またはその反応性誘導体を常法により作用させ
て、目的とする化合物（Ｉ）またはその誘導体を製造す
る。

アミン（Ｉ［）の反応性誘導体としては７位のアミノ基
が、シリル基（トリメチルシリル２メトキシジメチルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど）、スタニル基（
トリメチルスタニルなど）。

アルキレン基（アルデヒド、アセトン、アセチルアセト
ン、アセト酢酸エステル、アセトアセトニトリル、アセ
トアセトアニリド、シクロペンタンジオン、アセチルブ
チロラクトンなどと結合した形のエナミンを形成する基
）、アルキリデン基（１−ハロアルキリデン、１−ハロ
アラルキリデン、１−アルコキシアルキリデン、１−ア
ルコキシアラルキリデン、１−アルコキシ−１−フェノ
キシアルキリデン、アルキリデン、アラルキリデンなど
）、ＨＣＫ酸、カルボン酸、スルホン酸などとの塩の形
で）、外れ易いアシル基（アルカノイルなど）、その他
の基で活性化きれたものと。

分子中の他の官能基を前記のように保護したものなどを
例示できる。

カルボン酸（Ｉ［）は縮合剤［カーポジイミド（Ｎ、Ｎ
’−ジエチルカーポジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミドなど）、カルボニル化合物（カルボ
ニルジイミダゾールなど）、インキサシリニウム塩、ア
シルアミノ化合物（２−エトキシ−１−エトキシカルボ
ニル−１，２−ジヒドロキノリンなど）その他］の存在
下反応させる。反応性誘導体は酸無水物、対称酸酸半エ
ステルなと）、有機酸（アルカン酸、アラルカン　酸、
スルホン酸など）との混合酸無水物）など］１分子内無
水物（ケテン、イソシアネートなど）、酸ハロゲン化物
（ハロゲン化水素との混合酸無水物）なと、酸ハロゲン
化物、活性エステル［エノールエステル（ビニルエステ
ル、インプロペニルエステルなど）、アリールエステル
（フェニルエステル、ハロフェニルエステル、ニトロフ
ェニルエステルなど）、異項環エステル（ピリジルエス
テル、ペンソトリアソリルエステルなど）、Ｎ−ヒドロ
キシ化合物とのエステル。

ジアシルヒドロキシルアミンとのエステル（Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなど
とのエステル）、チオールエステル（アラルキルチオー
ルエステル、テトラゾリルチオールエステルなど）その
他］、活性アミド［芳香族アミド（イミダゾール、トリ
アゾール、２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンな
どとのアミド）、ジアシルアニリンなど］である。酸捕
捉剤は無機塩基（アルカリ金属、アルカリ土類金属など
の酸化物、水酸化物、炭酸塩１重炭酸塩など）、有機塩
基（第三級アミン、芳香族塩基など）、オキシラン（ア
ルキレンオキシド、アラルキレンオキシドなど）、ピリ
ジニウム塩（三塩化トリピリジニウムトリアジンなど）
、吸着剤（セライトなど）、その他コなどである。

４）反応条件 前記合成法１）〜３）は通常−３０〜１００℃、とくに
−２０〜５０℃の温度で１０分間〜１０時間かけて反応
させることが多い。これらは溶媒中。

要すれば無水条件下、実施する。その他の常法はいずれ
も適用できる。

反応溶媒としては、炭化水素（ペンタン、ヘキサン、オ
クタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲ
ン化戻化水素（ジクロロメタン。

クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロ
ロエタン、クロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチル
エーテル、メチルイソブチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなど）、ケトン（アセトン、メチルエ
チルケトン、シクロヘキサノンなど）、エステル（酢酸
エチル、酢酸イソブチル、安息香酸メチルなど）、ニト
ロ炭化水素（＝）Ｔｌメタン、ニトロベンゼンなど）、
ニトリル（アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）、ア
ミド（ホルムアミド、アセトアミド、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルポスホロト
リアミドなど）、スルホキシド（ジメチルスルホキシド 酢酸，プロピオン酸など）、有機塩基（ジエチルアミン
、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジン、
キノリンなど）、アルコール（メタノール、エタノール
、プロパツール、ヘキサノール、オクタツール、ベンジ
ルアルコールなど）、水，その他の系列に属する工業用
溶媒またはその混合物を例示できる。

５）後処理 目的とする生成物は反応液から未反応原料，副生成物，
溶媒などの夾雑物を抽出，蒸発，洗浄。

濃縮，沈殿，口過，乾燥などの常法により除去したのち
、吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフィー
など、常用の後処理を組合せて処理すれば単離すること
ができる。

（以下余白） ６）実施例 以下に実施例を示し本発明の詳細な説明する。

生成物の物理定数は２表にまとめて記載した。表中、Ｉ
Ｒは、ｃｍ−を値を、ＮＭＲはδ値を、Ｊ値は結合定数
をＨｚ値で示す。

実施例中、量を表わす部は原料β−ラクタム１重量部に
対する重量の割合を７モル当量数は原料β−ラクタム１
モルに対するモル数を示す。

実施例中の後処理には２通常は反応液に、必要に応して
水、酸、ジクロロメタンなどの溶媒を加え２分液したの
ち、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮して得られる残留物
を、必要ならシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し
たのち、結晶化、沈澱７ロ過なとで採取する方法などの
常法を組み合わせて用いる。生成物の物理定数の測定値
は別途合成品の値と一致する。

（使用した略号）：Ｂｕ−ブチル、Ｃｂｚ＝ベンジルオ
キシカルボニル、Ｐｈ−フェニル。ＰＮＢ＝ｐ−ニトロ
ベンジル。

実施例１（ナトリウム塩） 第二表のカルボン酸１ｇを０．５％炭酸水素す１〜リウ
ム水５ｄにとかし、塩酸でｐＨ７とし、酢酸エチルで洗
い、脱塩したのち、１ＱｎＱバイアルに入れ、常法によ
り凍結乾燥すれは、対応するナトリウム塩の粉末を得る
。

無菌条件下に製造した上記ナトリウム塩１ｇを注射用蒸
留水４ｇにとかし、ブドー球菌兆印城）ｃｏｃｃｕｓ　
ａｕｒｅｕｓ感染症の患者に一日二回ずつ静脈注射また
は経口投与すれば、この感染症を治療することができる
。このナトリウム塩をとり２日本化学療法学会所定の方
法に準じ最小発育阻止濃度を測定すれば、溶血性連鎖球
菌兆朋世仝遼匹凹匠ｏｇｅｎｅｓ　Ｃ−２０３に対し３
．１〜０．２Ｐｇ／ｍＱまた。大腸菌Ｅｓｃｈｅｒｉｃ
ｈｉａｃｏｌｉ　Ｈに対して０．８〜０．０２５ｐｇ　
／　ｎＱの範囲の価を示す。

実施例２（アミド化） １）７γアミノ−３−（１−メチル−５−テトラゾリル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステルを２−（２−ベンジルオキシカルボン
アミド−４−チアゾリル）−３−ベンジルオキシカルボ
ニルメチルアクリル酸モル当量を含むジクロロメタン５
０重量部にとかし，Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカーポ
シイミド１モル当量を加え，室温で２時間かきまぜたの
ち，反応液を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル中力き
ませ，不溶物を自失する。口液をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製ずれは，７−［２−（２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−アゾリル）−３−ペンジルオキシ
カルポニルメチルアクリルアミドコー３−（１−メチル
−５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−
力ルポン酸ジフェニルメチルエステルを得る。収率：９
０％。

２）７−アミノ−３−ピリジニウムメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸塩酸塩クロリドを水１０重量部とジ
オキサン１５重量部の混液にとかし。

水冷下にかきまぜなから次酸水素ナトリウム２モル当量
，２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−チ
アゾリル）−３−ベンジルオキシカルボニルメチルアク
リル酸１．２モル当量．１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール１．２モル当量およびＮ、Ｎ’−ジシクロへキシル
カーポジイミド１．２モル当量をジオキサン５重量部に
とかして加え、同温で３．５時間かきまぜる。反応液に
ＩＮ−塩酸５重量部を加えて口過し、残渣をアセトン５
０重量部で洗う。ロ液、洗液を合し、シリカゲル上クロ
マトグラフィーにより精製、凍結乾燥すれば７−［２−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−チアゾリ
ル）−３−ベンジルオキシカルボニルメチルアクリルア
ミド ジニウムメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
を得る。収率：５０．８％。

３）前記（１）または（２）と同一の条件下，第−表の
化合物を合成できる。

同様にしで，下図の反応式に従い，７β−アミン化合物
（２）１モルに，例えば次のようなアシル化反応により
，７β−位側鎖に対応するカルボン酸（３）またはその
反応性誘導体を反応させれば対応するアミド（１）を合
成できる。

（２）　（１） （およびカルボキシ誘導体） １）ジクロロメタン１０倍容，２ー工トキシ−１−エト
キシカルボニル− １、１モル、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカーポジイミ
ド１．１モル、ピリジン１．５モルとカルボン酸（３）
　１　、　１モルの混合物中ｏ℃〜室温で１〜６時間か
きまぜる。

２）酢酸エチル１０倍容中，ジー２ーピリジルジスルフ
ィド１．１モル、トリフェニルホスフィン１、１モル、
カルボン酸（３）　１　、　１モルの混合物中，１０〜
５０＠ｃで２〜６時間かきまぜる。

３）ジクロロメタン３倍容，カルボン酸（３）　１　、
　１モル、１，３．５−１リピリジニウムトリアジン・
トリクロリド４モルの混合物中，−１０〜１０℃で１−
５時間かきまぜる。

４〉四塩化戻素３０倍容，Ｎ−メチルモルホリン１、５
モル、トリスジエチルアミノホスフィン１、１モル、カ
ルボン酸（３）１．１モルの混合物中，−２０〜１０°
Ｃに１〜５時間放置する。

５）クロロホルム１０倍容とジメトキシエタン１０倍容
，ピリジン１．５モルおよびカルボン酸■とイソブトキ
シぎ酸との混合無水物の混合物を一５〜１０℃で３０分
〜６時間かきまぜる。

６）酢酸エチル１０倍容，１，２ージクロロエタン１０
倍容，Ｎ−メチルモルホリン１．５モル、カルボン酸（
３）の対称無水物１．１モルの混合物中１０分〜２時間
加熱還流する。

７）ジクロロメタン１０倍容，ピリジン１．５モルとカ
ルボン酸■）とメタンスルホン酸の混合無水物中−７０
℃から室温に昇温しながら１〜３時間かきまぜる。

８）酢酸エチル１０倍容，燐酸ジエチルとカルボン酸０
）との混合酸無水物１．５モルおよびピリジン１、５モ
ルの混合物中Ｏ〜１０℃で１〜５時間かきまぜる。

９）酢酸エチル１０倍容，ジクロロメタン１０倍容，ピ
リジン１モルとカルボン酸（３）と燐酸ジクロリドとの
混合酸無水物中０°Ｃ〜室温で１〜３時間かきまぜる。

１０）ルチジン１．５モル、ジクロロメタン１０倍容，
燐酸のジメチルアミドのモノクロリドとカルボン酸（３
）との混合無水物１．１〜２モルの混合物中，０〜３０
℃で１〜４時間かきまぜる。

１１）ジクロロメタン５倍容，トリフルオロ酢酸無水物
１．５モル、ピリジン３モルおよびカルボン酸（３）　
１　、　５モルの混合物中，０°Ｃ〜室温で１〜５時間
かきまぜる。

１２〉ジクロロメタン１０倍容，燐酸ジエチルの臭化物
１．２モル、Ｎ−メチルモルホリン２．５モルおよびカ
ルボン酸（３）　１　、　２モルの混合物中，０″′Ｃ
〜室温で１〜３時間かきまぜる。

１３〉化合物（２）のセフェム環の４位置換基がカルボ
キシの場合，これを次酸水素ナトリウム２．５モルを含
む水１０倍容重とかし、カルボン酸（３）の塩化物１．
１モルを滴下し、−５°Ｃ〜室温で３０分〜２時間反応
させる。

１４）化合物（２）のセフェム環の４位置換基がカルボ
キシの場合に、これに塩化トリメチルシリルとトリエチ
ルアミンを１．２モルずつ作用させて０−ンリル化し、
ピリジン４モル当量とカルボン酸（３）の塩化物１．１
モルを一３０℃で加え、３０分〜２時間反応させたのち
、シリルエステルを酸で加水分解する。

１５）ピコリン４モルとカルボン酸（３）の塩化物１゜
２モルをジクロロメタン２０容重にとかした溶液中、０
〜−３０℃で３０分〜２時間攪拌する。

１６〉ジメチルフォルムアミド２容重と酢酸エチル１０
倍容との溶液中、トリエチルアミン１．１モルとカルボ
ン酸（３）の塩化物１．１モルの混合物を０〜２０℃で
３０分〜３時間かきまぜる。

１７）ジクロロメタン３０容重、塩化シアヌル１゜１モ
ル、ピリジン４モル、カルボン酸（３）　１　、１モル
の混合物中、−３０〜１０”Ｃで５分〜２時間か１８）
ジクロロメタン３倍容、オキシ塩化燐１．１モル、ピリ
ジン１．５七ル、カルボン酸（３）　１　、１モルの混
合物中、−１０〜１０℃で２０分〜２時間かきまぜる。

１９）塩化トリメチルシリルと酸捕捉剤を作用させて、
Ｎ−トリメチルシリル体とし、この１モルに対してオキ
シ塩化燐１．５モルとカルボン酸（３）１．２モルおよ
びとリジン４モルをジクロロメタン５倍重量中００Ｃ〜
室温で３０分〜２時間作用させる。

２０）ジクロロメタン８倍容、塩化チオニル１．５モル
、ピリジン２．５モル、カルボン９（３）１．１モルの
混合物中、−３０〜０°Ｃで１〜５時間かきまぜる。

２１）クロロフォルム３容重、トルエン１倍容、カルボ
ン酸の）１．１モル、ピコリン２モル、塩化オキサリル
１モルの混合物中、−５０〜１０℃で１０分〜２時間か
きまぜる。

２２）ジクロロメタン２０容重、ピリジン３モル。

カルボン酸（３）の１−オキシベンゾトリアゾールエス
テル３モルの混合物中、１０〜５０℃で５〜３０時間か
きまぜる。

２３）ジクロロメタン２０容重、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール２．１モル、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシル
カーポジイミド２．５モルとカルボン酸■）２モルの混
合物中、室温で１〜１５時間かきまぜる。

２４〉カルボン酸０）とフタルイミドとの縮合物２モル
のジオキサン１０容重溶液中、１０〜５０℃で２〜８時
間かきまぜる。

２５）カルボン９（３）とサクシンイミドとの縮合物１
．５モルのメチルイソブチルケトン１０倍容溶液中、０
〜４０°Ｃで２〜９時間かきまぜる。

２６）カルボニルジイミダゾール ラヒドロフラン１０容重，ジメチルアセトアミド５倍容
，カルボン酸■）１．１モルの混合物中，０６Ｃ〜室温
で１〜５時間かきまぜる。

２７）ジメチルホルムアミド５容重中，カルボン酸（３
）とジメチルホルムアミドのビルスマイヤー試薬１、１
モルとジメチルアニリン１．３モルの混合物中，室温で
１〜５時間かきまぜる。

２８）ジクロロメタン１０容重，ジメチルホルムアミド
５倍容，Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカーポジイミド１
．１モル、ピコリン１．２モル、カルボン酸（３）　１
　、　１モルの混合物中，２〜２４時間加熱する。

実施例３（脱保護化） １）第−表のｐ−メトキシベンジルエステルまたはジフ
ェニルメチルエステル１部をジクロロメタン０、３〜３
部，トリフルオロ酢酸０．３〜３部およびアニソール０
．５〜５部の混合物に溶かし。

−１０〜４０℃で１０分〜３時間かきまぜる。反応液を
減圧下に濃縮して溶媒と試薬を留去し，残留物をヘンゼ
ンで洗えば対応する遊離酸を７０〜９０％の収率で製造
できる。

２）第−表のニスデル１部をジクロロメタン５〜９部と
アニソール２〜８部の混液に溶かし，−１０〜１０℃で
塩化アルミニウム、四塩化スズまたは四塩化チタニウム
３〜１２モル当量を加えたのち１〜２４時間かきまぜる
。反応液を希塩酸と水で洗い、乾燥したのち濃縮すれば
、対応する遊離酸を８０〜９５％の収率で製造できる。

ｔ−ブトキシカッしボニルアミノまたはベンジルオキシ
カルボニルアミノ 置換される。

３）７−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
− ルボニルメチルアクリルアミド］−３−（１−メチル−
５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルにアニソール１２重
量部と塩化アルミニウム９モル当量を加え，０℃で４時
間かきまぜる。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水で中
和し，不溶物を自失し，口液を酢酸エチルで洗う。水層
を塩酸酸性とし，酢酸エチルで洗い，水層をＨＰ−２０
またはＳＰ２０７（三菱化成（株）製合成吸着剤）のカ
ラムに吸着する。これを８０％メタノールで溶出すれば
，７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−３−カ
ルボキシメチルアクリルアミトコ−３−（１−メチル−
５−テトラゾリル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸を得る。収率：６５％。

４）７−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−チアゾリル）−３−ヘンシルオキシカルボニルメ
チルアクリルアミド］−３−ピリジニウムメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸をアニソール２重量部に懸濁
し，水冷下に塩化アルミニウム９モル当量を含むアニソ
ール２重量部を加えて３．５時間かきまぜる。反応液に
１０％塩酸を加え，酢酸エチルで洗う。水層をダイヤイ
オンＨＰ−２０のカラムに通す。吸着物を５％アセトン
水で溶出し，凍結乾燥すれば７−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−３−カルボキシメチルアクリルアミ
ド］−３−ピリジニウムメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸を得る。収率：５５％。

５）前記１）〜４）と同様にして第二表の化合物を合成
できる。

（以下余白） 製造例　Ａ　カルボン酸の製造 製造例Ａ−１ １）ホルミル酢酸エステル（１）とベンジルオキシカル
ボニルメチリデントリフェニルホスホラン１．３モル当
量をジオキサン８重量部にとかし，１００°Ｃで６時間
かきまぜる。反応液を濃縮し，残渣をシリカゲル・クロ
マトグラフィーにより精製すればプロペンジカルボン酸
ジエステル（２）　８　７％を得る。このうち３４％が
シン体，５３％がアンチ体で，精製を繰り返せば相互に
単離できる。

ＩＲ（ＣｕＣｌ２　ｓ　）’３　４　１　０　、　１　
７　３　０ｃｍ−１（ａｎｔｉ）。

ＩＲ（ＣＨＣｊ！　３）：３　４　０　０　、　１　７
　３　０ｃｍ−’（ｓｙｎ）。

２）この生成物（２）をジクロロメタン１０重量部にと
かし，アニソール２重量部とトリフルオロ酢酸２重量部
を加え，室温で２時間かきまぜる。反応液を濃縮し，残
渣をエーテル・ヘキサン混液で洗浄すれば′プロペンジ
カルボン酸モノベンジルエステル（３）を得る。収率：
８９％。これら異性体はクロマトグラフィーで単離でき
る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３　−ＣＤ３０Ｄ）　：　３　、　５
　１　（　ｄ　、　Ｊ　−７Ｈｚ，２Ｈ）、５．１３（
ｓ，２Ｈ）、５．２６（８，２Ｈ）、７．０６（Ｓ，Ｌ
Ｈ）、７．０〜７　、　５　（　ｍ　、　ＩＩＨ）（ａ
ｎｔｉ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３−ＣＤ３０Ｄ）　：　３　、　７　
３　（　ｄ．Ｊ＝　７Ｈｚ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２
Ｈ）、７．１０（Ｓ。

ＬＨ）、？．Ｏ　〜７．５（ｍ，１１）（）（ｓｙｎ）
。

製造例Ａ−２ １）２−オキソ酢酸エステル（１）にヘンシルオキシ力
ルポニルメチリデントリフェニルボスホラン１゜２５モ
ル当量をジオキサン１０重量部にとかし。

１時間加熱還流する。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ル・クロマトグラフィーにより精製すればエチレンジカ
ルボン酸ジエステル（２）を得る。収率９５％。ＭＭＲ
（ＣＤＣ１３）：５．１２（ｓ　４Ｈ）　。

７．００（Ｓ、ＩＨ）、７．０７（Ｓ、ＩＨ）。

７．１〜７．５（ｍ、２１Ｈ）。

この生成物は二重結合における５ｙｎ−ａｎｔｉ異性体
混合物である。

２）前記生成物（２）をジクロロメタン７重量部にとか
し、アニソール１重量部とトリフルオロ酢酸１重量部を
加え、０°Ｃで７時間かきまぜる。反応液を濃縮し、残
留物をエーテル−ヘキサン混液とエーテル−メタノール
混液で洗えばエチレンジカルボン酸モノエステル（３）
のアンチ異性体を得る。収率：８３％。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７３０，１７１０．１６９５ｅ
ｍ””１゜ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋ＣＤ３０Ｄ）：５．１７　（ｓ、
２Ｈ）。

５．２７（８，２Ｈ）、７．０７（Ｓ、ＩＨ）。

７．２〜７．５（ｍ、ＩＩＨ）ｐｐｍ−３）このアンチ
異性体（３）をテトラヒドロフラン１０重量部にとかし
、五塩化りん１．１２モル当量を加え、０°Ｃで２時間
かきまぜる。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水８０１
１Ｑを加え、室温でかきまぜる。生成する結晶を口取し
、酢酸エチルと水で洗い、水に懸濁し、塩酸々性とした
のち酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃
縮する。

残留物をエーテル−ヘキサン混液から結晶化させると対
応するモノエステルのジン異性体を得る。

収率：４７％。ｍｐ、１４４〜１４６℃。

ＩＲ（ＣＨＣＬ３）：　３４１０　、１７２０ＣＩＴｌ
−１゜ＮＭＲＣＤＣ１３＋ＣＤ３０Ｄ）：５　、１　Ｂ
　（ｓ　、　２Ｈ）　。

５．２３（Ｓ、２Ｈ）、６．６２（Ｓ、ＩＨ）。

７．１５（ｓ、ＩＨ）、７．３２（ｓ、５Ｈ）。

７．３５（ｓ、５Ｈ）ｐｐｍ０ 製造例Ａ−３ １）４−クロロ酢酸ベンズヒドリルエステル（１）６゜
９５ｇとアルデヒド（２）　３　、９　ｇをベンゼン３
５１（中、ピペリジン７９１１Ｑと酢酸２４０ｓＱの存
在下。

５０℃にて３時間還流する。反応液を水、飽和炭酸水素
ナトリウム水、水、０．５Ｎ塩酸、水で順次洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
・クロマト（ベンゼンで展開）すればシス−トランス（
１：　１　）　混合物（３）５．７ｇを得る。

２）この生成物（３）をエタノール３Ｑｎ１１にとかし
、チオ尿素１．１ｇを加えて５０°Ｃで２時間加熱する
。反応液を飽和重曹水で洗い、溶媒を留去す３２− る。残渣をジクロロメタン２０ＩＩＱにとかし、ピリジ
ン５３６ｐＨとクロロぎ酸ベンジルエステル７５７　）
’Ｑ　′４ｉ：Ｏ’Ｃで加え、１．５時間かきまぜる。

反応液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去す
る。残渣をシリカゲル・クロマト（ベンゼン・酢酸エチ
ル（２０：１）で展開）で精製すればアミノチアゾール
エステル（４）のシス体４６７ｍｇとトランス体６００
ｍｇを得る。

（シス体） ＩＲ（ＣＨＣＬ３）’３４００，１７２０，１５４０゜
１４４０．１３８５．１２８０．１１６０ｃｍ−１゜（
トランス体） Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＬ３）’３４００．１７２０．１５４０
　。

１４４０．１３８５．１２８０．１１６０ｃｍ−１゜３
）アミノチアゾールエステル（４）の異性体にジクロロ
メタン中、アニソール１部とトリフルオロ酢酸２部を加
え、０℃で２時間反応させれば、それぞれジカルボン酸
モノベンジルエステル（５）を得る。

製造例Ａ−４ １）エステル（１）　７　ｇ　、アルデヒド（２）４．
８ｇ、ピペリジ’、’１５０％Ｑ、酢酸３００１ＪＱを
ベンゼン４　Ｑ　ＩＩｎにとかし、５０°Ｃに３時間加
温する。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、０．
５Ｎ塩酸および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮する。

２）残留物（３）　６　、５　ｇをエタノール３５ｄに
とかし。

チオ尿素１．３ｇを加え、５０°Ｃに２時間加温する。

反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い。

減圧濃縮する。残留物をジクロロメタン２ＱｎＱにとか
し、ピリジン７５４ｐＨとクロロギ酸ベンジルｌ　ｎＱ
を加え、０°Ｃで１．５時間かきまぜる。反応液を水洗
、乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカケル・クロマ
トグラフィー（ベンゼン−酢酸エチル＝２０：１）で分
離すればチアソールエステル（４）　［ｌ−ランス体４
７０ｍｇとトランス−シス（１：１）混合物１．１７ｇ
］を得る。

トランス−チアゾールエステル（４） ＩＲ（ＣＨＣ１３）：　３４００，３０００，１７２０
゜１５４０．１４４０，１３７０，１２８０．１１５０
ｃｍ−’ｅ シス−チアゾールエステル（４） ＩＲ（Ｃ）ＩｃＩ３）：　３４００，３０００，１７２
０゜１５４０．１４４０，１３７０，１２８０．１１５
０ｃｍ−１゜ ３）前記１）で製造したチアゾールエステル（４）　４
７０ｍｇをジクロロメタン１５ｎＱにとかし、アニソー
ル６１１）ＩＱとトリフルオロ酢酸１．２２Ｔｈｌｌを
加え。

０°Ｃで２時間かきまぜる。反応液を減圧濃縮し。

残留物をエーテルーヘキサン（１：１）混液中攪拌すれ
ばチアゾールカルボン酸３３６ｍｇを得る。

製造例Ａ−５ １）アミン（１）　６　ｇをジクロロメタン１２０　ｍ
ｌｌ中、水冷下にベンジルクロロホーメート１．２当量
とピリジン２，５当量で２時間にアミド化すればカルバ
メート（２）　１１　、２　ｇを得る。ｍｐ１５７〜１
５８°Ｃ６収率：９４．６％。

２）テトラヒドロフラン１２５１１Ｑにジイソブチルア
ミン２５．２ｎＱをとかし、−３０℃〜−５℃に冷却し
、１．６Ｎｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液１１２．３
様を２１分間に加えたのち、０°Ｃで１時間２０分かき
まぜる。これにカルバメート（２）１１．２ｇのテトラ
ヒドロフラン１５０　ｎＱ溶液を一６８℃〜−６４℃で
１時間２０分に滴下し、同温で３時間かきまぜる。これ
にドライアイス２００ｇを加え、徐々に一５°Ｃまで昇
温する。反応液に水１５０ｄを加え、酢酸エチルで洗い
、２Ｎ塩酸でｐＨ２としてジクロロメタンで抽出する。

抽出液を水性、乾燥、減圧濃縮し、エーテルでうすめる
と酢酸（３）　６　、３３　ｇが晶出する。ｍｐ１７２
〜１７３℃。

３）酢酸（３）　７　ｇをメタノール２００ＩＩＱにと
かし、ジフェニルジアゾメタンを原料がなくなるまで加
える。反応液を減圧濃縮すればエステル（４）を得る。

ｍｐ１４４〜１４６℃。

４）エステル（４）４．１ｇとジフェニルメチルホーメ
ート３．０３ｇをテトラヒドロフラン４１１Ｑにとかし
、０℃でかきまぜながら６０％水素化ナトリウム１．１
ｇを加え、６０°Ｃで２時間２０分かきませる。反応液
を水でうすめ、２Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥、ｉ圧潰線すればアルデヒド
（５）　２　、７６　ｇを得る。収率：６３．５％。

ＩＲ（ＣＨＣり３）シ：３１４０，１７２０，１６１０
．１５４０．１２８０．１０８０ｃｍ−１゜５）アルデ
ヒド（５）７８１ｍｇとベンジルオキシカルボニルメチ
リデントリフェニルホスホラン をジオキサン１７ｍ１にとかし，３時間還流する。

反応液を濃縮すればアクリレート（６）６３１ｍｇを得
る。収率：６　３　、　５％。ｃｉｓｉｔｒａｎｓキ４
：６。

Ｉ　Ｒ　（ＣＨＣＬ３　）シ．３１５０，１７３０，１
５４５、１２８０ｃｍ−１。

６）アクリレート（６）３０９ｍｇをジクロロメタン４
。

５ｄにとかし，アニソール０，３ｎＱとトリフルオロ酢
酸Ｑ，５ｍＱを加え室温で１時間かきまぜる。

反応液を減圧濃縮し，ヘキサジでうすめれば半カルボン
酸（７）１７１ｍｇを得る。収率ニア５　７％。

Ｉ　Ｒ　（　ＣＨＣＬ３）シ：１７３０　、１６２１　
、１５４０、１２８０ｃｍ−１。ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝
　１　；　６　、　４　５　。

９０− １）ケトン（１）４７２ｍｇとベンジルオキシカルボニ
ルクロロメチレントリフェニルホスホラン４６７ｎ＠を
ベンゼン５ｍｌにとかし，６０℃で３０分間かきまぜた
のち減圧濃縮する。残留物をエーテル−ペンタン混合液
から結晶化すればクロロエチレン■３９３ｍｇをうる。

収率：６１％。

２）クロロエチレン（２）２７０ｍｇをアニソール２重
量部とトリフルオロ酢酸１重量部にとかし，１５分間放
置後，減圧濃縮すれば半エステル（３）　１　９　０■
をうる。収率：９５％。

製造例Ａ−７ ４０− １）ケトン（１）とジクロロメチリデントリフェニルホ
スホランを特開昭５７−６７５８１号の方法に準じて反
応させてジクロロエチレン（２）を合成する。

２）窒素気流中，水冷下ジクロロエチレン（２）　３　
９　５ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３　ｄにと
かし，チオグリコール酸ベンジルエステル２００ｍｇと
トリエチルアミン１５３ｍｇを加えて４５分間かきまぜ
る。反応液を酢酸エチルにとかし，水洗。

乾燥し，減圧濃縮する。クロマトで精製すればチオエー
テル（３）３２６ｍｇを得る。収率：６４％。

３）チオエーテル（３）をトリフルオロ酢酸２重量部と
アニソール２重量部にとかし，３０分間放直後減圧濃縮
すれば，半エステル（４）を得る。収率：８８％。

（以下余白） 製造例Ｂ　（３−置換基の導入） 製造例Ｂ−１ １）銀メルカプチド（１）　１　、８６　ｇをヘキサメ
チルホスホロトリアミド４５＋ｍｌｌに懸濁し、ヨウ化
ナトリウム０．９６ｇを加え、窒素気流中室温で５０分
間かきまぜる。これにトリフルオロメタンスルホン酸ト
リフルオロエチルエステル２．９５ｇを加え、室温で１
時間かきまぜる。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥、減圧濃縮する。残渣をシ
リカゲル・クロマトグラフ（ベンゼン−酢酸エチル−２
：１）して精製すればスルフィド（２）　１　、０３　
ｇを得る。ｍｐ１５９〜１６０℃。

２）スルフィド（２）６９０ｍｇをジクロロメタン２２
＋１１１にとかし、五塩化燐６７５ｍｇとピリジン２８
８ｓＱを氷冷下にかきませながら加え、室温で２時間攪
拌する。反応液を一４０℃に冷却し、メタノール２２Ｉ
ＩＱを加え０°Ｃで２時間かきまぜる。これに水０．５
様を加え、減圧濃縮する。残渣をエーテル中かきまぜて
得た固体をジクロロメタンに懸濁し、炭酸水素ナトリウ
ム水と水で洗い、減圧濃縮すればアミン（３）５６２ｍ
ｇを得る。Ｉ　Ｒ（Ｃ）ｌｃ１３　）’３３００ｂｒ、
１７７５．１７３５ｃｍ”−’。

製造例　Ｂ−２ １）銀メルカプチド（１）　２　ｇのへキサメチルホス
ホロトリアミド６０１Ｑ懸濁液にｐ−トルエンスルホン
酸２−フルオロエチルエステル２．９５ｇとよう化ナト
リウム２．０２ｇを加え、４．５時間室温に保つ。反応
液を氷水１００様に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をジクロロメ
タンにとかし、エーテルでうすめるとチオエーテル（２
）が析出する。ｍｐ１４４〜１４９℃。収率：８７．８
％。

ＩＲ（ＣＨＣＮ３）：３４００，１７８０．１７２０゜
１６８０．１６３０ｃｍ−１゜ ２）チオエーテル＜２）　１　、５４　ｇをジクロロメ
タン３８．５１１Ｑにとかし、ピリジン０．５２ｎＱと
五塩化りん１．２０７ｇを加え２．５時間室温に保つ。

反応液を一４０℃に冷却しインブタノール３８゜５　ｎ
Ｑを加え、３時間Ｏ′Ｃに保つ。析出晶を口取すればア
ミン塩酸塩（３）を得る。収率：９１％。

ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３１４０，２６４５．２５Ｂ５゜
１７７３．１６０４，１６００，１５１２，１４９２．
１４６０ｃｍ−１゜ ４４− ３〉アミン塩酸塩（３）　１　、１８６　ｇ酢酸エチル
５０１ＩＱと炭酸水素ナトリウム１．１０７ｇの水３Ｑ
＋ｎ１１溶液を加え、０°Ｃでかきまぜる。有機層を炭
酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥後、Ｍ圧潰線すれ
ばアミン（４）を得る。収率、９４．２％。

ＩＲ（ＣＨＣｆｆｉ３）１４００．１７７２．１７２６
゜１６０２．１５１３ｃｍ−１゜ 製造例Ｂ−３ １）３−エノール（１）　９　、３８　ｇをアセトニト
リル１２０−にとかし、窒素気流中−４０℃でジフェニ
ルクロロホスフィネート６．５７ｇとジイソプロピルエ
チルアミンを加え、２時間かきまぜる。これに２−ベン
ゼンスルフィニルエタンチオール３．１６ｇとジイソプ
ロピルエチルアミン２．１９ｇをジクロロメタン５　ｎ
Ｑにとかして加え、−４０〜−２５°Ｃで２．５時間か
きませる。反応液を塩酸含有氷水に注ぎ、ジクロロメタ
ンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥、ｆｊ、圧濃縮する
。残留物を酢酸エチル−エーテルで結晶化すればスルホ
キシド（２）６．８４ｇを得る。ｍｐ、１７４〜１７６
°Ｃ，２）スルホキシド（２）　２　ｇを１．１．２−
トリクロロエタン４　Ｑ　ｎｆｌにとかし、窒素気流中
１１時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残留物を
エーテルで結晶化すれば、ビニールチオエーテル（３）
１．３８ｇを得る。ｍｐ１９３−１９４℃。

３）ビニールチオエーテル（３）　４４０　ｍｇヲジク
ロロメタン１５ｍＱにとかし、窒素気流中氷冷下にかき
まゼながら五塩化りん３５８ｍｇとピリジン１４９ｎＩ
ｇを加え、２時間室温でかきまぜる。反応液を一４０℃
に冷却し、メタノール１５ｍ１を加え、２時間０℃でか
きまぜる。反応液に水１　ｎＱを加え、減圧濃縮する。

残渣をエーテルで洗い、ジクロロメタンに懸濁し１０％
戻酸水素ナトリウム水で洗う。

４７− クロロメタン−エーテルで結晶化すればアミン（４）２
０４ｍｇをうる。ｍｐ、１５２〜１５４℃。

製造例Ｂ−４ １〉アミン（１）を実施例２の方法に準じてアミド化し
て製造したブロモメチル体（２）３４０ｍｇヲＮ　、　
Ｎ　−ジメチルホルムアミド３ｎσにとかし、チオール
酢酸シアノメチルエステル７１ｍｇとすトリウムエチレ
ートからエタノール中製造したナトリウム・シアンメチ
ルメルカプチドのエタノール溶液を一７０°Ｃで加え、
−６５℃〜−７０°Ｃで２時間かきまぜる。反応液を酢
酸エチルに注ぎ、水洗、乾燥し、減圧濃縮する。残留物
をシリカゲル・クロマトグラフィ＝（ヘンゼンー酢酸エ
チル−３：１）で精製すればオキシド（３）を得る。収
率：５７．２％。

２）オキシド（３）６９０ｍｇをアセトン１０１Ｑにと
かし、−３５℃でよう化カリウム８８３ｍｇとアセチル
クロリド５ａｏｓとを加え、−２５９Ｃ〜−２０°Ｃで
９０分間かきまぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ、希
チオ硫酸ナトリウム水と希戻酸水素ナトリウム水で洗い
、乾燥、減圧濃縮すればスルフィド（４）を得る。収率
：８５．６％。

３）スルフィド（４）５５０ｍｇをアニソール１ＱＩＩ
ｌｌにとかし、−３０℃で塩化アルミニウム１２４　ｇ
のアニソール５１１１１溶液を加え、３時間攪拌する。

反応液を希塩酸で希釈し酢酸エチルで洗う。水層を合成
吸着剤ＨＰ２０（三菱化成（株）製）で精製すればアミ
ノカルボン酸（５）を得る。収率ニア４．４％。

製造例Ｂ−５ ”Ｕ′″１１１−’＋１２ １〉トリフルオロアセトアルデヒドのエチルヘミケタＪ
ｌ＝４ｎＱヲ１６５℃に加熱した燐酸中に滴下して発生
するトリフルオロアセトアルデヒドを一７８°Ｃに冷却
して液化し酢酸エチル５ｎＱにとかす。

２）ホスホラン（１）　１　、３８　ｇをジクロロメタ
ン−酢酸エチル（５：１）混液５Ｑｍｕに懸濁させ、−
７０°Ｃに冷却し、上記１）の溶液を加え、１０分間か
きまぜたのち、室温で３０分かきまぜる。反応液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（ベン
ゼン−酢酸エチル＝９：１）で精製すればトリフルオロ
プロペン（２）を得る。収率：９１％。

ＩＲ（Ｃ）ｌｃ１３）’　３３８０．１７８７，１７２
２゜１６８２Ｃｍ−１゜ ３）トリフルオロプロペン（２）２９２ｍｇをベンゼン
５１Ｑにとかし、１０℃でピリジン８９）Ｉｌｌと五塩
化りん２０ｇｍｇとを加え、２時間室温でかきまぜたの
ち１反応液にメタノール５　ｎＱを加える。１５分かき
まぜたのち、氷水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥し＋１ｆｌｉ圧濃縮すればアミン０）
を得る。収率：６５％。

製造例Ｂ−６ １〉グリコレート（１）　２２　、８　ｇをジクロルメ
タン３００１Ｑに懸濁し、ピリジン４．６３ｎＱと塩化
チオニル４ｎＱを−２０〜−２３℃で２４分間に加えた
ｂ１− のち、−２０℃で１０分間、０℃で３０分間かきまぜる
。反応液を氷水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶液にピリジン４．６３−とトリフェニルホスフィン１
３ｇを加えて室温２時間と還流下２時間かきまぜる。反
応液を水洗し、シリカゲル・クロマトグラフィー（ベン
ゼン−酢酸エチル＝２：１）で精製すればホスフォラニ
リデンエステル（２）２０．１３ｇを得る。

２）ホスフオラニリデンエステル（２）　１６　、６５
　ｇをジオキサン８０１Ｑにとかし、９９％過塩素酸銀
−水和物５．８７ｇの水１９１Ｑ溶液と６０％過塩素酸
水７．９６＋ＩＱとを室温で加え、１時間かきまぜる。

反応液を氷水−ジクロロメタンに加え、有機層を分取、
水洗、乾燥後、溶媒留去すれば銀メルカプチド０）を得
る。

３）銀メルカプチド（３）をヘキサメチルホスホロトリ
アミドｌＱＱ＋ｍ１１にとかし、これに１−ジフルオロ
メチルチオ−３−クロロアセトン（４）３．９５ｇとよ
う化ナトリウム３．５５ｇを加えて室温で２時間かきま
ぜる。この反応液を水−酢酸エチルに注人し、有機層を
水洗、乾燥、溶媒留去する。残留物をシリカゲル・クロ
マトグラフィー（ベンゼン−酢酸エチル−に１）で精製
すればケトン（９を得る。

なお、１−ジフルオロメチルチオ−３−クロロアセトン
（４）は次のようにして合成できる。

Ｃ）ｌＦ２５ＣＨ２ＣＯＣｌ　ＣＨＦ２５ＣＨ２ＣＯＣ
Ｈ２Ｃ１（４）Ｎ−ニトロソメチル尿素２０．６ｇから
調製したジアゾメタンのエーテル２００１１Ｑ溶液にジ
フルオロメチルチオ酢酸塩化物１０ｇのエーテル２０ｍ
Ｑ溶液を水冷下に２０分間に滴下し、同温で２０分間、
室温で２時間かきまぜる。次いで塩化水素ガスを水冷下
３０分間導入する。反応液に氷水を加え、エーテル層を
分取、水洗、乾燥し、溶媒留去したのち減圧蒸留すれば
ｂｐ１５２〜５３℃の無色液体として（４）を得る。

４）ケトン（５）８．３８８ｇをトルエン２００　ｎＱ
にとかし、ハイドロキノン１８０ｍｇを加え、１４時間
加熱還流する。トルエンを減圧留去し、残留物をシリカ
ゲル・クロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸エチル＝２
：１）で精製すればセフェム（８）４゜４２ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　３．５８（８，２Ｈ）、３．
７３　（８、２Ｈ）。

５）セフェム（６）　４　、４２　ｇをジクロロメタン
８０−にとかし、水冷下、ピリジン１．３５１１Ｑと五
塩化溝３．１７ｇとを加え、０℃で１０分間および室温
で９０分間かきまぜる。これに水冷メタノール１１０１
Ｑを−４５〜−５５℃で加え、０℃で３０分間かきまぜ
る。反応液に氷水を加え、ジクロロメタン層を分取する
。これを水洗、乾燥、溶媒留去する。残渣をシリカゲル
・クロマトグラフィー（ヘンゼンー酢酸エチル−２：１
）で精製すればアミン（７）２．６８６ｇを得る。ＮＭ
　Ｒ（ＣＤＣｌ２　）：１　、７３　（ｂｒ、Ｓ、２Ｈ
）。

（以下余白） 手続ネ市正書（自発） 昭和５９年１０月９−日 特許庁長官　殿 昭和５９年特許願第１８５６３号 ２、発明の名称 カルボキシアルケンアミドセファロスポリン３、補正を
する者 事件との関係　特許出願人 住所　大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地４、代理
人 住所　大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号〒５５３塩野
義製薬株式会社　特許部 （電話　０６−４５８−５８６１） ５、補正の対象 特許請求の範囲および発明の詳細な説明の欄６、補正の
内容 （１）　明細書第１頁から第２頁の特許請求の範囲を別
紙の通りに訂正する。

（２）　同第３頁下から第７行目の１．酸素原子」を削
除する。

（３）　同第９頁第１１行目の１反応性おヨを１反応性
を、と訂正する。

（４）　同第１０頁第１４行目と第１５行目との間に次
の反応式を挿入する。

（ＩＩ）または反応性　（Ｉ）またはカルボキシ誘導体
　誘導体」 （５）　同第１２頁第６行目の「酸ハロゲン化物、」を
削除する。

（６）　同第１２頁第２０行目を次の通りに訂正する。

アシルアニリドなと］である。これら反応性誘導体と共
に利用される酸捕捉 （７）　同第１３頁第７行目と第８行目の間に次の記載
を挿入する。

「 ４）７位側鎖の異性化 ７位側鎖の二重結合における幾何異性体は異性化により
相互交換できる。

（式中、Ｒ６は水素またはカルボキシ保護基）この反応
は、プロトン性溶媒中、酸、塩基または光によって起こ
る。ここに、酸としては塩酸、硫酸、リン酸などのｇ酸
、ギ酸、トリフルオロ酢酸なとのカルボン酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、その
他を；塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウムなとの無機塩基、トリエチルアミ
ン、カリウムｔ−ブトキシドなどの有機塩基を採用でき
る。

５）７位側鎖のアシル基に対応するカルボン酸の合成 標記カルボン酸およびその誘導体は新規物質であり、ホ
ルミル酢酸（ＩＶ）またはその誘導体とカルボキシアル
キリデントリアリールホスホラン（Ｖ）またはその誘導
体とのウィティヒ反応により非共役エステル（Ｖｌ）ま
たはその誘導体とし、二重結合を転位して共役酸（■）
またはその誘導体を製造する方法：オキザレート（■）
またはその反応性誘導体とカルボキシアルキリデントリ
アリールホスホラン（ＩＸ）またはその誘導体とのウィ
ティヒ反応により共役酸（■）またはその誘導体とする
方法などにより製造することができる。

また、Ｒが２−アミノ−４−チアゾリルの場合、ハロア
セチルカルボン酸（Ｘ）誘導体とチオ尿素誘導体（ＸＩ
）による閉環反応によって共役酸（ＸＩ［）またはその
誘導体を製造できる。

（式中、Ｒ２１は水素またはアミノ保護基）前記Ｒ’、
Ｒ’がカルボキシ保護基である場合には、適当な公知方
法を用い、酸、塩基、ルイス酸とカチオン捕捉剤、水素
と還元触媒などを用いて部分的にまたは全部の保護基を
脱離することかできる。

」 （８）　同第１３頁第８行目の「４）」を１６）」と訂
正する。

（９）同第１３頁第９行目の１３〉」をｒ５）」と訂正
する。

ＧＯ）　同第１４頁第１７行目の「５）、を「７）」と
訂正する。

（１１）同第１６頁第１行目の「６）」を削除する。

（１２〉　同第１６頁第５行目に続いて次の文を挿入す
る。

「 幾何異性体混合物のＮＭＲにおいては、その異性化に起
因してシグナルが分裂することがある。

この場合は各々の化学シフ）・を１．」で区切って併記
しシグナルの型記号の前に分裂数と「×」記号を付して
表現した。

（１３）同第１６頁第９行目に続けて次の記載を挿入す
る。

「 ＡＯＭ−アセトキシメチル基、 ６− ＢＨ＝ジフェニルメチル基、 ＢＯＣ＝第３級ブトキシカルボニル基、Ｂｚｌ＝ベンジ
ル基、 Ｍ　ｅ　＝メチル基、 ＭＥＭ＝メトキシエトキシメチル基、 ｎｄ−測定せず、 ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル基、 ＰＯＭ＝ピバロイルオキシメチル基、 異項環内の輪＝当該環の芳香性を示す。

」 （１４〉　同第１８頁第１４行目の「ラム」を「才。

とそれぞれ訂正する。

（１５）同第１９頁第１１行目の１ウム」を１才」と訂
正する。

（１６）　同第２１頁第８行目の１ピリジン」を１トリ
エチルアミン」と訂正する。

＜１７）同第２１頁第９行目の１混合物を−５」を「混
合物中−５」と訂正する。

（１８）　同第２２頁第４行目の１ピリジン」を１Ｎ−
メチルモルホリン」と訂正する。

＜１９）同第２４頁第３行目の１ピリジン」を１トリエ
チルアミン」と訂正する。

（２０）同第２４頁第９行目の１ピリジン」を１ジメチ
ルアニリン」と訂正する。

（２１）同第２５頁第４行目から第５行目の「ヒドロキ
シベンツ“トリアソ゛−Ｊし」を「エトキシカルボニル
−２−エトキシ−１．２−ジヒドロキノリン」と訂正す
る。

（２２）同第２５頁第９行目の「とフタルイミドとの縮
合物」を「のフタルイミドイルエステル」と訂正する。

（２３）同第２５頁第１２行目の１とザクシンイミドと
の縮合物」を１のザクシンイミドイルエステル」と訂正
する。

（２４）同第２５頁第１９行目の「カルボン酸」の前に
１ジメチルアニリン（１．３当量）、」を挿入する。

（２５）同第２６頁第９行目の’ｐＬＪ前に「第三級ブ
チルエステル、、を挿入する。

（２６）同第２６頁第１７行目の１エステル」の前に１
第三級ブチル、ベンジル、ｐ−メチルペンシル、ｐ−メ
トキシベンジルまたはジフェニルメチル」を挿入する。

り２７）同第２７頁第５行目から第６行目の「て水素と
置換され」を削除する。

（２８〉　同第２８頁第１８行目から第１９行目までを
以下の通りに訂正する。

「 前記と同様に常法を利用してカルボキシ保護基を脱離す
れば、対応するエステルから第−表または第二表のカル
ボン酸を製造できる。

」 （２９）同第２８頁と第２９頁の間に下記実施例４から
実施例９を挿入する。

「 実施例　４　（保護アミノ基の脱保護）１）第−表の第
三級ブトキシカルボニルアミノ化合物ヲジクロロメタン
０．３〜３部にとかし、トリフルオロｉ’ｎｏ、３〜３
部とアニソール０．５〜５部を加え、−１０〜４０°Ｃ
で１０分〜３時間か９− さませる。混合物を濃縮して溶媒と試薬を留去し、残留
物をベンゼンまたはエーテルで洗えば、対応する第−表
または第二表のアミン化合物を得る。収率ニア０〜８０
％。

２）第−表の第三級ブトキシカルボニルアミノ、ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ シカルボニルアミノ ルアミノまたはトリチルアミノ化合物をジクロロメタン
１０部にとかし、アニソール２〜８部と塩化アルミニウ
ム、四塩化チタニウムまたは四塩化スズ３〜１２当量を
加え、−１０〜１０℃で１〜２４時間かきまぜる。反応
液を希塩酸で抽出する。抽出液を吸着剤のカラムを通し
て脱塩し、溶離液を濃縮すれば、第−表の対応するアミ
ン化合物を得る。収率：６０〜８０％。

３）第−表のクロロアセトアミド化合物をテトラヒドロ
フラン１５部とメタノール１５部の混合物にとかし、チ
オ尿素またはＮ−メチルカルバメート４当量と酢酸ナト
リウム２当量を加え、室温で一夜放置する。混合物を濃
縮し、酢酸エチルでうすめ、水洗、乾燥し、濃縮すれば
、対応するアミン化合物を得る。

４）第−表のホルムアミド、シッフ塩基、シリルアミノ
またはトリチルアミノ化合物をギ酸、酢酸またはエタノ
ール１０部にとかし、１〜３Ｎ−塩酸０、１〜３部を加
え、室温で１〜３時間かきまぜる。混合物を濃縮し、ジ
クロロメタンを加え、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い
、乾燥、濃縮すれば、対応するアミン化合物を得る。

５〉第−表のベンジルオキシカルボニルアミノ化合物を
エタノール１５部と酢酸エチル１５部の混合物にとかし
、５％パラジウム炭０．５部を加え、水素気流中、原料
が消失するまでふりまぜる。混合物を濾過して固体を除
き、濃縮すれば、対応するアミノ化合物を得る。

実施例　５　（エステル化） （ジフェニルメチルエステル） １）第−表または第二表のカルボン酸をジクロロメタン
１０部とメタノール１０部の混液にとかし、ジフェニル
ジアゾメタン２当量を加える。１時間かきまぜたのち、
反応液を希塩酸と水で洗い、乾燥し、濃縮する。残留物
を酢酸エチルから再結晶すれば、対応するジフェニルメ
チルエステルを得る。

（ピバロイルオキシメチルエステル） ２）第−表または第二表のカルボン酸のカリウム塩をＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド２〜５部にとかし、ピバリ
ン酸ヨードメチルエステル１〜２当量を寒剤冷却下に加
える。１５分〜２時間かきまぜたのち、反応液を酢酸エ
チルでうすめ、氷水と炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾
燥し、濃縮する。

残留物を酢酸エチルから結晶化すれば、対応する第三表
のピバロイルオキジメチルエステルを得る。

３）前記カリウム塩をナトリウム塩に換えて同条件下に
反応させれば、同じ生成物を得る。

４）前記２）のピバロイルオキジメチルエステル１００
　ｍｇ，コーンスターチ１５０ｍｇおよびステアリン酸
マグネシウム５ｍｇを常法により混合、顆粒化したのち
、カプセルに充填する。このカプセル２〜３個を経口投
与すれば大腸菌感染症を治療できる。

（アセトキシメチルエステル） ５）前記２）のピバリン酸ヨードメチルエステルを酢酸
ヨードメチルエステルに換えて同条件下に反応すれば、
対応するアセトキシメチルエステルを得る。

実施例　６　（３−置換基の導入） （Ｒ’＝Ｈ） １）第−表の化合物中、Ｒ６として塩素をもつものをジ
クロロメタン１３部にとかし、酢酸１０部と亜鉛末２．
５部を加え、５０°Ｃに５時間加熱する。反応液を濾過
して固体を除き、酢酸エチルでうすめ、希塩酸、水、炭
酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥、濃縮する。残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ベンゼン
−酢ｅエチルで溶出すれば、第−表または第二表のＲ６
が水素である対応する化合物を得る。収率：５０〜８０
％。

２）前記反応１）を希釈剤としてイソプロパツール４部
の存在下に室温で５〜１０時間実施すれは、同一生成物
を得る。収率：４０〜６０％。

３〉７β−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４−チアゾリル）−４−ベンジルオキシカルボニル
−２−ブテノイルアミノコ−３−ヒドロキシセファム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１−オキシ
ドをジクロロメタン１３部にとかし、ピリジン６当量と
無水酢酸６当量を加え、ｏ”ｃで１３時間かきまぜる。

混合物にトリエチルアミン３当量を加え、２４時間かき
まぜる。反応液を水、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い
、乾燥、濃縮すれば、７β−［２−（２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−４−チアゾリル）＝４−ベンジル
オキシカルボニル− ルアミノコ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル−１−才キシトを得る。

収率：４０〜６０％。

（Ｒ’−シアノメチルチオメチル） ４）製造例Ｂ−４の方法により、Ｒ５の代わりにブロモ
メチル基を有する化合物をシアノメチルチオールのナト
リウム塩と−６０〜−７０”Ｃで２時間反応きせれば、
Ｒ６としてシアノメチルチオメチル基をもつ対応する化
合物を得る。収率：５０〜６０％。

実施例　７　（スルホキシドの還元） 製造例Ｂ−４２＞と同様の方法により同比率の試薬と溶
媒を用いてスルホキシドを還元すれば、対応する第−表
のスルフィド（セフェム）化合物を得る。

実施例　８　（二重結合の転位） ７β−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ルボニル−２−ブテノイルアミノコー３ー１０ロー２−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを
実施例６，１）の方法に準じて還元すれは、二重結合が
同時に３（４）位に移動した７β−［　２−（　２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−４〜ヘンシルオキシカルボニ
ル−２−ブテノイルアミノコ−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステルを得る。収率：５３％
。

実施例　９　（塩酸塩） 第二表のアミン化合物を希塩酸にとかし、アセトニトリ
ルでうすめる。生成する沈殿を濾取ずれば、対応する塩
酸イ」加塩を好収率で製造できる。

（３０）同第３０頁第１２行目と第１３行目との間に下
記記載を挿入する。

「 前記と同様にして，対応する２−ホルミル酢酸エステル
からウィティヒ反応によって第四表のジエステルを製造
できる。生成するジエステルを常法により完全にまたは
部分的に加水分解すれば、対応する第四表のカルボン酸
を製造できる。

」 （３１）同第３１頁第７行目の”ＭＭＲ，を’ＮＭＲ」
と訂正する。

（３２）同第３３真下から第１２行目の「４−クロロ酢
酸」を「４−ブロモ酢酸」と訂正する。

（３３）同第３８頁第１０行目の１水性」を１水洗」と
訂正する。

（３４〉　同第４６真下から第２行目の「ミン、の次ぎ
に’２．９７ｇ、を挿入する。

（３５）同第４７頁第２行目の１ジクロロメタン」を１
アセトニトリル」と訂正する。

〈３６）同第５１頁第１９行目の１でうすめ、」の次ぎ
に１中和したのちに」を挿入する。

（３７）同第５５頁第１０行目の１氷水を加え、」の次
ぎに１中和したのち」を挿入する。

り３８）同第５５頁末行の’１．７３Ｊを「３．７３Ｊ
と訂正する。

（３９）同第５６頁から第６１頁の表を以下の第−表か
ら第四表までの表に差し換える。

（以下余白） 特開昭ＧＯ−１６３８８４（３９） −特開昭ＧＯ−１６３８８４（４１） （別　紙） （１）次式で示される７β−カルボキシアルケノイルア
ミノ−３−セフェム−４−カルボン酸とその誘導体。

〈式中、 Ｒはアリール基または異項環基。

Ｒ１は水素原子またはハロゲン原−ＬよＲ２は一重結念
直たは硫黄原子。

Ｒ３は一重結合またはアルキレン基。

Ｒ４は水素原子またはメトキシ基。

Ｒ５は水素またはセファロスポリン類の３位置換基。

Ｘは酸素原子、硫黄原子またはスルフィニル基、をそれ
ぞれ示す） （２、特許請求の範囲（１）の化合物を有効成分とする
抗菌剤。

（３）特許請求の範囲（１）の化合物を感受性細菌と接
触１− させて殺菌する方法。

（４）特許請求の範囲（１）の化合物をアミド化、脱保
護または造塩によって製造する方法。

（５）次式で示され１１ルボキシアルケン酸またはその
誘導体。

Ｒ−Ｃ−Ｃｏｏｌ 九・ ２ Ｒ３ＣＯＯＨ （式中、Ｒはアリール基または異項環基。

Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子。

Ｒ２は一重結念または硫黄原子。

Ｒ３は一重結合またはアルキレン基。

をそれぞれ示す） （以　上） ２− 手続ネ市正書（自発） 昭和６０年３月に日 １、事件の表示 昭和５９年特許願第１８５６３号 ２、発明の名称 カルボキシアルケンアミドセファロスポリン３、補正を
する者 事件との関係　特許出願人 住所大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地４、代理人 住所大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号〒５５３塩野義
製薬株式会社　特許部 （電話　０６−４５８−５８６１） ５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄。

６、補正の内容 （１）明細書第２８頁、第１７行のつぎに以下の記載を
挿入する。

「 ４ａ）　７β−［２−（２−ベンジルオキシカルボニル
アミノチアゾール−４−イル）−４−アリルオキシカル
ボニル−２−ブテノイルアミノ］−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル（３　、　７　５
ｇ）（５ｍＭ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶かし
、２−エチルヘキサン酸（１．５当り、トリフェニルホ
スフィン（０．５当りおよびテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）錯化合物（１２５ｍｇ）
を加え、２５℃で１時間攪拌する。混合物をエーテルで
うすめれは′、７β−［２−（２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−４−ソジオオキ
シ力ルボニルー２ーブテノイルアミノ］−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを９４％の
収率で得る。この生成物を水（１０部）に懸濁し、４％
燐酸で酸性化すれば、７β−［２−（２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノチアソール− テノイルアミノ］−３−セフェム−４−カルリボン酸ジ
フェニルエステルヲ得る。　。

（以下余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式で示される７β−カルボキシアルケノイルア
   ミノ−３−セフェム−４−カルボン酸とその誘導体。 １４ （式中。 Ｒはアリール基または異項環基。 Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を。 Ｒ２は一重結合，酸素原子または硫黄原子。 Ｒ３は一重結合またはアルキレン基。 Ｒ４は水素原子またはメトキシ基。 Ｒ５は水素またはセファロスポリン類の３位置換基。 Ｘは酸素原子，硫黄原子またはスルホキシ。 をそれぞれ示す） （２、特許請求の範囲（１）の化合物を有効成分とする
   抗菌剤。 （３）特許請求の範囲（１）の化合物を感受性細菌と接
   触させて殺菌する方法。 （４）特許請求の範囲（１）の化合物をアミド化，脱保
   護または造塩によって製造する方法。 （９次式で示される２−カルボキシアルケン酸またはそ
   の誘導体。 （式中，Ｒはアリール基または異項環基。 Ｒ１は水素原子またはハロゲン原子を。 Ｒ２は一重結合，酸素原子または硫黄原子。 Ｒ３は一重結合またはアルキレン基。 をそれぞれ示す）