JPS60163884A - カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン - Google Patents
カルボキシアルケンアミドセフアロスポリンInfo
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- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は次式(1)で示きれる7β−カルボキシアル
ケノイルアミノ−3−セフェム−4−カルボン酸とその
誘導体に関する。
ケノイルアミノ−3−セフェム−4−カルボン酸とその
誘導体に関する。
R′″
(式中。
Rはアリール基または異項環基。
R1は水素原子またはハロゲン原子を。
R2は一重結合、酸素原子または硫黄原子。
R3は一重結合またはアルキレン基
R4は水素原子またはメトキシ基。
R5は水素またはセファロスポリン類の3位置換基。
Xは酸素原子、硫黄原子またはスルホキシ。
をそれぞれ示す)
式(I)中の各基を以下に説明する。
Rで表わされるアリール基は各種置換基を有していても
よいフェニル基であり、異項環基は置換基を有していて
もよく、酸素、窒素、硫黄から選んだ一以上の異原子を
有する5〜6員環の異項環基である。ここに置換基とし
ては、アミノ、保護アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ス
ルファモイルなどの常用のものである。
よいフェニル基であり、異項環基は置換基を有していて
もよく、酸素、窒素、硫黄から選んだ一以上の異原子を
有する5〜6員環の異項環基である。ここに置換基とし
ては、アミノ、保護アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ス
ルファモイルなどの常用のものである。
R3で示されるアルキレンは好ましくはC1〜4の直鎖
1分枝または環状のアルキレンなどの低級アルキレンが
好ましい。
1分枝または環状のアルキレンなどの低級アルキレンが
好ましい。
R5で表わされるセファロスポリン類の3位置換基はヒ
ドロキシ、アルカノイルオキシ、ハロゲン、アルコキシ
、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキル、アルケニ
ル、置換メチル、など。
ドロキシ、アルカノイルオキシ、ハロゲン、アルコキシ
、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキル、アルケニ
ル、置換メチル、など。
セファロスポリンの3位置換基として知られている基な
どである。ここに、置換メチルにおける置換基としては
、ピリジニウム、置換ピリジニウム、ハロゲン、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アシル才キシ、アルキルチオ、ハロ
アルキルチオ、シアノアルキルチオ、異項環チオ(トリ
アゾリルチオ、アルキルテトラゾリルチオ、チアジアゾ
リルチオ、アルキルチアジアゾリルチオ、アルコキシチ
アジアゾリルチオなど)である。
どである。ここに、置換メチルにおける置換基としては
、ピリジニウム、置換ピリジニウム、ハロゲン、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アシル才キシ、アルキルチオ、ハロ
アルキルチオ、シアノアルキルチオ、異項環チオ(トリ
アゾリルチオ、アルキルテトラゾリルチオ、チアジアゾ
リルチオ、アルキルチアジアゾリルチオ、アルコキシチ
アジアゾリルチオなど)である。
カルボキシ基における誘導体には、エステル。
塩などがあって、それぞれカルボキシ保護基、医薬用誘
導体などとして有用である。カルボキシ保護基としては
、ペニシリン、セファロスポリンの化学の分野で1分子
中の他の部分に不都合な変化を起こすことなく着脱可能
のものとして知られている保護基、たとえばアラルキル
エステル(ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジ
ル、メトキシベンジル、エトキシベンジル、ニトロベン
ジル、アミノベンジル、ジフェニルメチル、フタリジル
、フェナシルなどのエステル)、置換または非置換アル
キルエステル(トリクロロエチル、t−ブチル、アリル
などのエステル)、アリールエステル(ペンタクロロフ
ェニル、インダニルナトのエステル)、N−ヒドロキシ
アミノ化合物のエステル(アセトンオキシム、アセトフ
ェノンオキシム、アセトアルドキシム、N−ヒドロキシ
こはく酸イミド、N−ヒドロキシフタルイミドなどとの
エステル)、炭酸またはカルボン酸との酸無水物などを
構成する保護基がある。この保護基部分は各種置換分を
有していてもよい。
導体などとして有用である。カルボキシ保護基としては
、ペニシリン、セファロスポリンの化学の分野で1分子
中の他の部分に不都合な変化を起こすことなく着脱可能
のものとして知られている保護基、たとえばアラルキル
エステル(ベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジ
ル、メトキシベンジル、エトキシベンジル、ニトロベン
ジル、アミノベンジル、ジフェニルメチル、フタリジル
、フェナシルなどのエステル)、置換または非置換アル
キルエステル(トリクロロエチル、t−ブチル、アリル
などのエステル)、アリールエステル(ペンタクロロフ
ェニル、インダニルナトのエステル)、N−ヒドロキシ
アミノ化合物のエステル(アセトンオキシム、アセトフ
ェノンオキシム、アセトアルドキシム、N−ヒドロキシ
こはく酸イミド、N−ヒドロキシフタルイミドなどとの
エステル)、炭酸またはカルボン酸との酸無水物などを
構成する保護基がある。この保護基部分は各種置換分を
有していてもよい。
これらは最終目的物においては脱離してしまうので、保
護の目的を達するものであれば、その構造は必ずしも重
要な意味をもたないことが多く。
護の目的を達するものであれば、その構造は必ずしも重
要な意味をもたないことが多く。
広範囲な均等基との交換が可能である。
とくに有用なカルボキシ誘導体は医薬用に適する誘導体
で、主に軽金属塩と薬理学的活性エステルである。
で、主に軽金属塩と薬理学的活性エステルである。
薬理学的活性エステルは主に経口または非経口投与にお
いて強い抗菌性を示すエステル、とくに置換アルキルエ
ステル(アルカノイルオキシアルキルエステル、アルコ
キシホルミルオキシアルキルエステル、メトキシメチル
エステル、テトラヒドロピラニルエステル、2−オキソ
−1,3−ジオキソレニルメチルエステルなど)、置換
アラルキルエステル(フェナシルエステル、フタリジル
エステルなど)、置換アリールエステル(フェニルエス
テル、キシリルエステル、インダニルエステルなど)が
よく知られており、化合物(I)にも利用できる。
いて強い抗菌性を示すエステル、とくに置換アルキルエ
ステル(アルカノイルオキシアルキルエステル、アルコ
キシホルミルオキシアルキルエステル、メトキシメチル
エステル、テトラヒドロピラニルエステル、2−オキソ
−1,3−ジオキソレニルメチルエステルなど)、置換
アラルキルエステル(フェナシルエステル、フタリジル
エステルなど)、置換アリールエステル(フェニルエス
テル、キシリルエステル、インダニルエステルなど)が
よく知られており、化合物(I)にも利用できる。
軽金属としては、好ましくは周期律表第1〜■属、第2
〜4周期に属する。生理学的に受容しろるイオンとなり
うる軽金属原子の塩、とくにリチウム、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなど
の塩を例示できる。
〜4周期に属する。生理学的に受容しろるイオンとなり
うる軽金属原子の塩、とくにリチウム、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなど
の塩を例示できる。
化合物(I)に近縁の化合物は特公昭42−10996
号、特開昭57−93982号、ベルギー特許第816
408号、ベルギー特許第888389号などに記載き
れているが、これらは抗菌作用効果、経口吸収、非経口
吸収、排泄性能などの特性が化合物(I)には及ばない
。
号、特開昭57−93982号、ベルギー特許第816
408号、ベルギー特許第888389号などに記載き
れているが、これらは抗菌作用効果、経口吸収、非経口
吸収、排泄性能などの特性が化合物(I)には及ばない
。
化合物(I)は、好気性、嫌気性の細菌に強い抗菌性を
示し、医薬として有用である。とくに。
示し、医薬として有用である。とくに。
グラム陰性菌に対する抗菌力や高吸収性、排泄。
分布などに特性を示す。ヒトの感染症の予防、治g(注
射)、0.2〜4g(内服)、0.01〜10mg(外
用)等を投与する。製剤化には各種添加剤を用いろる。
射)、0.2〜4g(内服)、0.01〜10mg(外
用)等を投与する。製剤化には各種添加剤を用いろる。
また、細菌感受性試験用材にも利用できる。
保護基を有する化合物(I)は前記抗菌性化合物(I)
の合成中間体としても有用である。
の合成中間体としても有用である。
この発明の化合物は2例えは以下に記載の方法などを用
いて製造することもできる。
いて製造することもできる。
1)塩の製造
セフェム環の4位や7位置換基にカルボキシのある化合
物(I)に塩基を作用きせるか、交換分解法により他の
弱酸性カルボン酸の塩を作用させると軽金属塩である化
合物(I)を製造できる。
物(I)に塩基を作用きせるか、交換分解法により他の
弱酸性カルボン酸の塩を作用させると軽金属塩である化
合物(I)を製造できる。
操作法はこの分野で用いられている方法を適用できる。
たとえば、遊離酸を炭酸水素軽金属塩で中和する方法、
アルコール、ケトン、エステルなどの極性有機溶媒中、
低級カルボン酸アルカリ金属塩を作用させたのち、難溶
性溶媒を加えて目的とする塩を析出きせる方法などが好
ましい。
アルコール、ケトン、エステルなどの極性有機溶媒中、
低級カルボン酸アルカリ金属塩を作用させたのち、難溶
性溶媒を加えて目的とする塩を析出きせる方法などが好
ましい。
2)カルボキシ保護基の脱離
カルボキシ保護基をもつ化合物(1)は、当技術分野で
常用の脱保護反応に付して遊離カルボキシ化合物(I)
とすることができる。この脱保護反応には、たとえば下
記のような、この分野で常用の操作法を適用することが
できる。
常用の脱保護反応に付して遊離カルボキシ化合物(I)
とすることができる。この脱保護反応には、たとえば下
記のような、この分野で常用の操作法を適用することが
できる。
a)反応性の高いエステル、無水物などの形のカルボキ
シ保護基は酸、塩基、緩衝液、イオン交換樹脂などと水
性溶液中で接触させれば、脱保護できる。反応性が低い
ものも、公知の方法によって反応性お高めれば、容易に
脱保護することができる場合もある。たとえばトリクロ
ルエチルエステルに金属と酸、p−ニトロベンジルエス
テルに接触還元やジチオン酸塩、フェナシルエステルに
光照射などの活性化方法がある。
シ保護基は酸、塩基、緩衝液、イオン交換樹脂などと水
性溶液中で接触させれば、脱保護できる。反応性が低い
ものも、公知の方法によって反応性お高めれば、容易に
脱保護することができる場合もある。たとえばトリクロ
ルエチルエステルに金属と酸、p−ニトロベンジルエス
テルに接触還元やジチオン酸塩、フェナシルエステルに
光照射などの活性化方法がある。
b)アラルキルエステルは白金、パラジウム、ニッケル
など触媒の存在下に水素を常法により作用させて接触還
元すれば脱保護できる。
など触媒の存在下に水素を常法により作用させて接触還
元すれば脱保護できる。
C)アラルキルエステル、シクロプロピルメチルエステ
ル、スルホニルエチルエステルなどは加溶媒分解反応な
どによって脱保護できる。この反応では鉱酸、ルイス酸
(塩化アルミニウム、塩化スズ、四塩化チタンなど)、
スルホン酸(メタンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸など)強酸性カルボン酸(トリフルオロ酢酸な
ど)などの酸を、要すればカチオン捕捉剤の存在下に作
用させる。
ル、スルホニルエチルエステルなどは加溶媒分解反応な
どによって脱保護できる。この反応では鉱酸、ルイス酸
(塩化アルミニウム、塩化スズ、四塩化チタンなど)、
スルホン酸(メタンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸など)強酸性カルボン酸(トリフルオロ酢酸な
ど)などの酸を、要すればカチオン捕捉剤の存在下に作
用させる。
d)その他、均等なカルボキシ保護基脱離法を用いるこ
とができる。
とができる。
3 )アミ ド化
アミン(I[)またはその反応性誘導体にカルボン酸C
I[[)またはその反応性誘導体を常法により作用させ
て、目的とする化合物(I)またはその誘導体を製造す
る。
I[[)またはその反応性誘導体を常法により作用させ
て、目的とする化合物(I)またはその誘導体を製造す
る。
アミン(I[)の反応性誘導体としては7位のアミノ基
が、シリル基(トリメチルシリル2メトキシジメチルシ
リル、t−ブチルジメチルシリルなど)、スタニル基(
トリメチルスタニルなど)。
が、シリル基(トリメチルシリル2メトキシジメチルシ
リル、t−ブチルジメチルシリルなど)、スタニル基(
トリメチルスタニルなど)。
アルキレン基(アルデヒド、アセトン、アセチルアセト
ン、アセト酢酸エステル、アセトアセトニトリル、アセ
トアセトアニリド、シクロペンタンジオン、アセチルブ
チロラクトンなどと結合した形のエナミンを形成する基
)、アルキリデン基(1−ハロアルキリデン、1−ハロ
アラルキリデン、1−アルコキシアルキリデン、1−ア
ルコキシアラルキリデン、1−アルコキシ−1−フェノ
キシアルキリデン、アルキリデン、アラルキリデンなど
)、HCK酸、カルボン酸、スルホン酸などとの塩の形
で)、外れ易いアシル基(アルカノイルなど)、その他
の基で活性化きれたものと。
ン、アセト酢酸エステル、アセトアセトニトリル、アセ
トアセトアニリド、シクロペンタンジオン、アセチルブ
チロラクトンなどと結合した形のエナミンを形成する基
)、アルキリデン基(1−ハロアルキリデン、1−ハロ
アラルキリデン、1−アルコキシアルキリデン、1−ア
ルコキシアラルキリデン、1−アルコキシ−1−フェノ
キシアルキリデン、アルキリデン、アラルキリデンなど
)、HCK酸、カルボン酸、スルホン酸などとの塩の形
で)、外れ易いアシル基(アルカノイルなど)、その他
の基で活性化きれたものと。
分子中の他の官能基を前記のように保護したものなどを
例示できる。
例示できる。
カルボン酸(I[)は縮合剤[カーポジイミド(N、N
’−ジエチルカーポジイミド、N、N’−ジシクロへキ
シルカルボジイミドなど)、カルボニル化合物(カルボ
ニルジイミダゾールなど)、インキサシリニウム塩、ア
シルアミノ化合物(2−エトキシ−1−エトキシカルボ
ニル−1,2−ジヒドロキノリンなど)その他]の存在
下反応させる。反応性誘導体は酸無水物、対称酸酸半エ
ステルなと)、有機酸(アルカン酸、アラルカン 酸、
スルホン酸など)との混合酸無水物)など]1分子内無
水物(ケテン、イソシアネートなど)、酸ハロゲン化物
(ハロゲン化水素との混合酸無水物)なと、酸ハロゲン
化物、活性エステル[エノールエステル(ビニルエステ
ル、インプロペニルエステルなど)、アリールエステル
(フェニルエステル、ハロフェニルエステル、ニトロフ
ェニルエステルなど)、異項環エステル(ピリジルエス
テル、ペンソトリアソリルエステルなど)、N−ヒドロ
キシ化合物とのエステル。
’−ジエチルカーポジイミド、N、N’−ジシクロへキ
シルカルボジイミドなど)、カルボニル化合物(カルボ
ニルジイミダゾールなど)、インキサシリニウム塩、ア
シルアミノ化合物(2−エトキシ−1−エトキシカルボ
ニル−1,2−ジヒドロキノリンなど)その他]の存在
下反応させる。反応性誘導体は酸無水物、対称酸酸半エ
ステルなと)、有機酸(アルカン酸、アラルカン 酸、
スルホン酸など)との混合酸無水物)など]1分子内無
水物(ケテン、イソシアネートなど)、酸ハロゲン化物
(ハロゲン化水素との混合酸無水物)なと、酸ハロゲン
化物、活性エステル[エノールエステル(ビニルエステ
ル、インプロペニルエステルなど)、アリールエステル
(フェニルエステル、ハロフェニルエステル、ニトロフ
ェニルエステルなど)、異項環エステル(ピリジルエス
テル、ペンソトリアソリルエステルなど)、N−ヒドロ
キシ化合物とのエステル。
ジアシルヒドロキシルアミンとのエステル(N−ヒドロ
キシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミドなど
とのエステル)、チオールエステル(アラルキルチオー
ルエステル、テトラゾリルチオールエステルなど)その
他]、活性アミド[芳香族アミド(イミダゾール、トリ
アゾール、2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリンな
どとのアミド)、ジアシルアニリンなど]である。酸捕
捉剤は無機塩基(アルカリ金属、アルカリ土類金属など
の酸化物、水酸化物、炭酸塩1重炭酸塩など)、有機塩
基(第三級アミン、芳香族塩基など)、オキシラン(ア
ルキレンオキシド、アラルキレンオキシドなど)、ピリ
ジニウム塩(三塩化トリピリジニウムトリアジンなど)
、吸着剤(セライトなど)、その他コなどである。
キシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミドなど
とのエステル)、チオールエステル(アラルキルチオー
ルエステル、テトラゾリルチオールエステルなど)その
他]、活性アミド[芳香族アミド(イミダゾール、トリ
アゾール、2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリンな
どとのアミド)、ジアシルアニリンなど]である。酸捕
捉剤は無機塩基(アルカリ金属、アルカリ土類金属など
の酸化物、水酸化物、炭酸塩1重炭酸塩など)、有機塩
基(第三級アミン、芳香族塩基など)、オキシラン(ア
ルキレンオキシド、アラルキレンオキシドなど)、ピリ
ジニウム塩(三塩化トリピリジニウムトリアジンなど)
、吸着剤(セライトなど)、その他コなどである。
4)反応条件
前記合成法1)〜3)は通常−30〜100℃、とくに
−20〜50℃の温度で10分間〜10時間かけて反応
させることが多い。これらは溶媒中。
−20〜50℃の温度で10分間〜10時間かけて反応
させることが多い。これらは溶媒中。
要すれば無水条件下、実施する。その他の常法はいずれ
も適用できる。
も適用できる。
反応溶媒としては、炭化水素(ペンタン、ヘキサン、オ
クタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲ
ン化戻化水素(ジクロロメタン。
クタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど)、ハロゲ
ン化戻化水素(ジクロロメタン。
クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロ
ロエタン、クロロベンゼンなど)、エーテル(ジエチル
エーテル、メチルイソブチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなど)、ケトン(アセトン、メチルエ
チルケトン、シクロヘキサノンなど)、エステル(酢酸
エチル、酢酸イソブチル、安息香酸メチルなど)、ニト
ロ炭化水素(=)Tlメタン、ニトロベンゼンなど)、
ニトリル(アセトニトリル、ベンゾニトリルなど)、ア
ミド(ホルムアミド、アセトアミド、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルポスホロト
リアミドなど)、スルホキシド(ジメチルスルホキシド 酢酸,プロピオン酸など)、有機塩基(ジエチルアミン
、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジン、
キノリンなど)、アルコール(メタノール、エタノール
、プロパツール、ヘキサノール、オクタツール、ベンジ
ルアルコールなど)、水,その他の系列に属する工業用
溶媒またはその混合物を例示できる。
ロエタン、クロロベンゼンなど)、エーテル(ジエチル
エーテル、メチルイソブチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなど)、ケトン(アセトン、メチルエ
チルケトン、シクロヘキサノンなど)、エステル(酢酸
エチル、酢酸イソブチル、安息香酸メチルなど)、ニト
ロ炭化水素(=)Tlメタン、ニトロベンゼンなど)、
ニトリル(アセトニトリル、ベンゾニトリルなど)、ア
ミド(ホルムアミド、アセトアミド、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルポスホロト
リアミドなど)、スルホキシド(ジメチルスルホキシド 酢酸,プロピオン酸など)、有機塩基(ジエチルアミン
、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジン、
キノリンなど)、アルコール(メタノール、エタノール
、プロパツール、ヘキサノール、オクタツール、ベンジ
ルアルコールなど)、水,その他の系列に属する工業用
溶媒またはその混合物を例示できる。
5)後処理
目的とする生成物は反応液から未反応原料,副生成物,
溶媒などの夾雑物を抽出,蒸発,洗浄。
溶媒などの夾雑物を抽出,蒸発,洗浄。
濃縮,沈殿,口過,乾燥などの常法により除去したのち
、吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフィー
など、常用の後処理を組合せて処理すれば単離すること
ができる。
、吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、クロマトグラフィー
など、常用の後処理を組合せて処理すれば単離すること
ができる。
(以下余白)
6)実施例
以下に実施例を示し本発明の詳細な説明する。
生成物の物理定数は2表にまとめて記載した。表中、I
Rは、cm−を値を、NMRはδ値を、J値は結合定数
をHz値で示す。
Rは、cm−を値を、NMRはδ値を、J値は結合定数
をHz値で示す。
実施例中、量を表わす部は原料β−ラクタム1重量部に
対する重量の割合を7モル当量数は原料β−ラクタム1
モルに対するモル数を示す。
対する重量の割合を7モル当量数は原料β−ラクタム1
モルに対するモル数を示す。
実施例中の後処理には2通常は反応液に、必要に応して
水、酸、ジクロロメタンなどの溶媒を加え2分液したの
ち、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮して得られる残留物
を、必要ならシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し
たのち、結晶化、沈澱7ロ過なとで採取する方法などの
常法を組み合わせて用いる。生成物の物理定数の測定値
は別途合成品の値と一致する。
水、酸、ジクロロメタンなどの溶媒を加え2分液したの
ち、有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮して得られる残留物
を、必要ならシリカゲル・クロマトグラフィーで精製し
たのち、結晶化、沈澱7ロ過なとで採取する方法などの
常法を組み合わせて用いる。生成物の物理定数の測定値
は別途合成品の値と一致する。
(使用した略号):Bu−ブチル、Cbz=ベンジルオ
キシカルボニル、Ph−フェニル。PNB=p−ニトロ
ベンジル。
キシカルボニル、Ph−フェニル。PNB=p−ニトロ
ベンジル。
実施例1(ナトリウム塩)
第二表のカルボン酸1gを0.5%炭酸水素す1〜リウ
ム水5dにとかし、塩酸でpH7とし、酢酸エチルで洗
い、脱塩したのち、1QnQバイアルに入れ、常法によ
り凍結乾燥すれは、対応するナトリウム塩の粉末を得る
。
ム水5dにとかし、塩酸でpH7とし、酢酸エチルで洗
い、脱塩したのち、1QnQバイアルに入れ、常法によ
り凍結乾燥すれは、対応するナトリウム塩の粉末を得る
。
無菌条件下に製造した上記ナトリウム塩1gを注射用蒸
留水4gにとかし、ブドー球菌兆印城)coccus
aureus感染症の患者に一日二回ずつ静脈注射また
は経口投与すれば、この感染症を治療することができる
。このナトリウム塩をとり2日本化学療法学会所定の方
法に準じ最小発育阻止濃度を測定すれば、溶血性連鎖球
菌兆朋世仝遼匹凹匠ogenes C−203に対し3
.1〜0.2Pg/mQまた。大腸菌Escheric
hiacoli Hに対して0.8〜0.025pg
/ nQの範囲の価を示す。
留水4gにとかし、ブドー球菌兆印城)coccus
aureus感染症の患者に一日二回ずつ静脈注射また
は経口投与すれば、この感染症を治療することができる
。このナトリウム塩をとり2日本化学療法学会所定の方
法に準じ最小発育阻止濃度を測定すれば、溶血性連鎖球
菌兆朋世仝遼匹凹匠ogenes C−203に対し3
.1〜0.2Pg/mQまた。大腸菌Escheric
hiacoli Hに対して0.8〜0.025pg
/ nQの範囲の価を示す。
実施例2(アミド化)
1)7γアミノ−3−(1−メチル−5−テトラゾリル
)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステルを2−(2−ベンジルオキシカルボン
アミド−4−チアゾリル)−3−ベンジルオキシカルボ
ニルメチルアクリル酸モル当量を含むジクロロメタン5
0重量部にとかし,N,N’−ジシクロヘキシルカーポ
シイミド1モル当量を加え,室温で2時間かきまぜたの
ち,反応液を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル中力き
ませ,不溶物を自失する。口液をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製ずれは,7−[2−(2−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−アゾリル)−3−ペンジルオキシ
カルポニルメチルアクリルアミドコー3−(1−メチル
−5−テトラゾリル)チオメチル−3−セフェム−4−
力ルポン酸ジフェニルメチルエステルを得る。収率:9
0%。
)チオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステルを2−(2−ベンジルオキシカルボン
アミド−4−チアゾリル)−3−ベンジルオキシカルボ
ニルメチルアクリル酸モル当量を含むジクロロメタン5
0重量部にとかし,N,N’−ジシクロヘキシルカーポ
シイミド1モル当量を加え,室温で2時間かきまぜたの
ち,反応液を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル中力き
ませ,不溶物を自失する。口液をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製ずれは,7−[2−(2−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−アゾリル)−3−ペンジルオキシ
カルポニルメチルアクリルアミドコー3−(1−メチル
−5−テトラゾリル)チオメチル−3−セフェム−4−
力ルポン酸ジフェニルメチルエステルを得る。収率:9
0%。
2)7−アミノ−3−ピリジニウムメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸塩酸塩クロリドを水10重量部とジ
オキサン15重量部の混液にとかし。
ム−4−カルボン酸塩酸塩クロリドを水10重量部とジ
オキサン15重量部の混液にとかし。
水冷下にかきまぜなから次酸水素ナトリウム2モル当量
,2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−チ
アゾリル)−3−ベンジルオキシカルボニルメチルアク
リル酸1.2モル当量.1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール1.2モル当量およびN、N’−ジシクロへキシル
カーポジイミド1.2モル当量をジオキサン5重量部に
とかして加え、同温で3.5時間かきまぜる。反応液に
IN−塩酸5重量部を加えて口過し、残渣をアセトン5
0重量部で洗う。ロ液、洗液を合し、シリカゲル上クロ
マトグラフィーにより精製、凍結乾燥すれば7−[2−
(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−チアゾリ
ル)−3−ベンジルオキシカルボニルメチルアクリルア
ミド ジニウムメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート
を得る。収率:50.8%。
,2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−チ
アゾリル)−3−ベンジルオキシカルボニルメチルアク
リル酸1.2モル当量.1−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール1.2モル当量およびN、N’−ジシクロへキシル
カーポジイミド1.2モル当量をジオキサン5重量部に
とかして加え、同温で3.5時間かきまぜる。反応液に
IN−塩酸5重量部を加えて口過し、残渣をアセトン5
0重量部で洗う。ロ液、洗液を合し、シリカゲル上クロ
マトグラフィーにより精製、凍結乾燥すれば7−[2−
(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−チアゾリ
ル)−3−ベンジルオキシカルボニルメチルアクリルア
ミド ジニウムメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート
を得る。収率:50.8%。
3)前記(1)または(2)と同一の条件下,第−表の
化合物を合成できる。
化合物を合成できる。
同様にしで,下図の反応式に従い,7β−アミン化合物
(2)1モルに,例えば次のようなアシル化反応により
,7β−位側鎖に対応するカルボン酸(3)またはその
反応性誘導体を反応させれば対応するアミド(1)を合
成できる。
(2)1モルに,例えば次のようなアシル化反応により
,7β−位側鎖に対応するカルボン酸(3)またはその
反応性誘導体を反応させれば対応するアミド(1)を合
成できる。
(2) (1)
(およびカルボキシ誘導体)
1)ジクロロメタン10倍容,2ー工トキシ−1−エト
キシカルボニル− 1、1モル、N,N’−ジシクロへキシルカーポジイミ
ド1.1モル、ピリジン1.5モルとカルボン酸(3)
1 、 1モルの混合物中o℃〜室温で1〜6時間か
きまぜる。
キシカルボニル− 1、1モル、N,N’−ジシクロへキシルカーポジイミ
ド1.1モル、ピリジン1.5モルとカルボン酸(3)
1 、 1モルの混合物中o℃〜室温で1〜6時間か
きまぜる。
2)酢酸エチル10倍容中,ジー2ーピリジルジスルフ
ィド1.1モル、トリフェニルホスフィン1、1モル、
カルボン酸(3) 1 、 1モルの混合物中,10〜
50@cで2〜6時間かきまぜる。
ィド1.1モル、トリフェニルホスフィン1、1モル、
カルボン酸(3) 1 、 1モルの混合物中,10〜
50@cで2〜6時間かきまぜる。
3)ジクロロメタン3倍容,カルボン酸(3) 1 、
1モル、1,3.5−1リピリジニウムトリアジン・
トリクロリド4モルの混合物中,−10〜10℃で1−
5時間かきまぜる。
1モル、1,3.5−1リピリジニウムトリアジン・
トリクロリド4モルの混合物中,−10〜10℃で1−
5時間かきまぜる。
4〉四塩化戻素30倍容,N−メチルモルホリン1、5
モル、トリスジエチルアミノホスフィン1、1モル、カ
ルボン酸(3)1.1モルの混合物中,−20〜10°
Cに1〜5時間放置する。
モル、トリスジエチルアミノホスフィン1、1モル、カ
ルボン酸(3)1.1モルの混合物中,−20〜10°
Cに1〜5時間放置する。
5)クロロホルム10倍容とジメトキシエタン10倍容
,ピリジン1.5モルおよびカルボン酸■とイソブトキ
シぎ酸との混合無水物の混合物を一5〜10℃で30分
〜6時間かきまぜる。
,ピリジン1.5モルおよびカルボン酸■とイソブトキ
シぎ酸との混合無水物の混合物を一5〜10℃で30分
〜6時間かきまぜる。
6)酢酸エチル10倍容,1,2ージクロロエタン10
倍容,N−メチルモルホリン1.5モル、カルボン酸(
3)の対称無水物1.1モルの混合物中10分〜2時間
加熱還流する。
倍容,N−メチルモルホリン1.5モル、カルボン酸(
3)の対称無水物1.1モルの混合物中10分〜2時間
加熱還流する。
7)ジクロロメタン10倍容,ピリジン1.5モルとカ
ルボン酸■)とメタンスルホン酸の混合無水物中−70
℃から室温に昇温しながら1〜3時間かきまぜる。
ルボン酸■)とメタンスルホン酸の混合無水物中−70
℃から室温に昇温しながら1〜3時間かきまぜる。
8)酢酸エチル10倍容,燐酸ジエチルとカルボン酸0
)との混合酸無水物1.5モルおよびピリジン1、5モ
ルの混合物中O〜10℃で1〜5時間かきまぜる。
)との混合酸無水物1.5モルおよびピリジン1、5モ
ルの混合物中O〜10℃で1〜5時間かきまぜる。
9)酢酸エチル10倍容,ジクロロメタン10倍容,ピ
リジン1モルとカルボン酸(3)と燐酸ジクロリドとの
混合酸無水物中0°C〜室温で1〜3時間かきまぜる。
リジン1モルとカルボン酸(3)と燐酸ジクロリドとの
混合酸無水物中0°C〜室温で1〜3時間かきまぜる。
10)ルチジン1.5モル、ジクロロメタン10倍容,
燐酸のジメチルアミドのモノクロリドとカルボン酸(3
)との混合無水物1.1〜2モルの混合物中,0〜30
℃で1〜4時間かきまぜる。
燐酸のジメチルアミドのモノクロリドとカルボン酸(3
)との混合無水物1.1〜2モルの混合物中,0〜30
℃で1〜4時間かきまぜる。
11)ジクロロメタン5倍容,トリフルオロ酢酸無水物
1.5モル、ピリジン3モルおよびカルボン酸(3)
1 、 5モルの混合物中,0°C〜室温で1〜5時間
かきまぜる。
1.5モル、ピリジン3モルおよびカルボン酸(3)
1 、 5モルの混合物中,0°C〜室温で1〜5時間
かきまぜる。
12〉ジクロロメタン10倍容,燐酸ジエチルの臭化物
1.2モル、N−メチルモルホリン2.5モルおよびカ
ルボン酸(3) 1 、 2モルの混合物中,0″′C
〜室温で1〜3時間かきまぜる。
1.2モル、N−メチルモルホリン2.5モルおよびカ
ルボン酸(3) 1 、 2モルの混合物中,0″′C
〜室温で1〜3時間かきまぜる。
13〉化合物(2)のセフェム環の4位置換基がカルボ
キシの場合,これを次酸水素ナトリウム2.5モルを含
む水10倍容重とかし、カルボン酸(3)の塩化物1.
1モルを滴下し、−5°C〜室温で30分〜2時間反応
させる。
キシの場合,これを次酸水素ナトリウム2.5モルを含
む水10倍容重とかし、カルボン酸(3)の塩化物1.
1モルを滴下し、−5°C〜室温で30分〜2時間反応
させる。
14)化合物(2)のセフェム環の4位置換基がカルボ
キシの場合に、これに塩化トリメチルシリルとトリエチ
ルアミンを1.2モルずつ作用させて0−ンリル化し、
ピリジン4モル当量とカルボン酸(3)の塩化物1.1
モルを一30℃で加え、30分〜2時間反応させたのち
、シリルエステルを酸で加水分解する。
キシの場合に、これに塩化トリメチルシリルとトリエチ
ルアミンを1.2モルずつ作用させて0−ンリル化し、
ピリジン4モル当量とカルボン酸(3)の塩化物1.1
モルを一30℃で加え、30分〜2時間反応させたのち
、シリルエステルを酸で加水分解する。
15)ピコリン4モルとカルボン酸(3)の塩化物1゜
2モルをジクロロメタン20容重にとかした溶液中、0
〜−30℃で30分〜2時間攪拌する。
2モルをジクロロメタン20容重にとかした溶液中、0
〜−30℃で30分〜2時間攪拌する。
16〉ジメチルフォルムアミド2容重と酢酸エチル10
倍容との溶液中、トリエチルアミン1.1モルとカルボ
ン酸(3)の塩化物1.1モルの混合物を0〜20℃で
30分〜3時間かきまぜる。
倍容との溶液中、トリエチルアミン1.1モルとカルボ
ン酸(3)の塩化物1.1モルの混合物を0〜20℃で
30分〜3時間かきまぜる。
17)ジクロロメタン30容重、塩化シアヌル1゜1モ
ル、ピリジン4モル、カルボン酸(3) 1 、1モル
の混合物中、−30〜10”Cで5分〜2時間か18)
ジクロロメタン3倍容、オキシ塩化燐1.1モル、ピリ
ジン1.5七ル、カルボン酸(3) 1 、1モルの混
合物中、−10〜10℃で20分〜2時間かきまぜる。
ル、ピリジン4モル、カルボン酸(3) 1 、1モル
の混合物中、−30〜10”Cで5分〜2時間か18)
ジクロロメタン3倍容、オキシ塩化燐1.1モル、ピリ
ジン1.5七ル、カルボン酸(3) 1 、1モルの混
合物中、−10〜10℃で20分〜2時間かきまぜる。
19)塩化トリメチルシリルと酸捕捉剤を作用させて、
N−トリメチルシリル体とし、この1モルに対してオキ
シ塩化燐1.5モルとカルボン酸(3)1.2モルおよ
びとリジン4モルをジクロロメタン5倍重量中00C〜
室温で30分〜2時間作用させる。
N−トリメチルシリル体とし、この1モルに対してオキ
シ塩化燐1.5モルとカルボン酸(3)1.2モルおよ
びとリジン4モルをジクロロメタン5倍重量中00C〜
室温で30分〜2時間作用させる。
20)ジクロロメタン8倍容、塩化チオニル1.5モル
、ピリジン2.5モル、カルボン9(3)1.1モルの
混合物中、−30〜0°Cで1〜5時間かきまぜる。
、ピリジン2.5モル、カルボン9(3)1.1モルの
混合物中、−30〜0°Cで1〜5時間かきまぜる。
21)クロロフォルム3容重、トルエン1倍容、カルボ
ン酸の)1.1モル、ピコリン2モル、塩化オキサリル
1モルの混合物中、−50〜10℃で10分〜2時間か
きまぜる。
ン酸の)1.1モル、ピコリン2モル、塩化オキサリル
1モルの混合物中、−50〜10℃で10分〜2時間か
きまぜる。
22)ジクロロメタン20容重、ピリジン3モル。
カルボン酸(3)の1−オキシベンゾトリアゾールエス
テル3モルの混合物中、10〜50℃で5〜30時間か
きまぜる。
テル3モルの混合物中、10〜50℃で5〜30時間か
きまぜる。
23)ジクロロメタン20容重、1−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール2.1モル、N、N’−ジシクロヘキシル
カーポジイミド2.5モルとカルボン酸■)2モルの混
合物中、室温で1〜15時間かきまぜる。
トリアゾール2.1モル、N、N’−ジシクロヘキシル
カーポジイミド2.5モルとカルボン酸■)2モルの混
合物中、室温で1〜15時間かきまぜる。
24〉カルボン酸0)とフタルイミドとの縮合物2モル
のジオキサン10容重溶液中、10〜50℃で2〜8時
間かきまぜる。
のジオキサン10容重溶液中、10〜50℃で2〜8時
間かきまぜる。
25)カルボン9(3)とサクシンイミドとの縮合物1
.5モルのメチルイソブチルケトン10倍容溶液中、0
〜40°Cで2〜9時間かきまぜる。
.5モルのメチルイソブチルケトン10倍容溶液中、0
〜40°Cで2〜9時間かきまぜる。
26)カルボニルジイミダゾール
ラヒドロフラン10容重,ジメチルアセトアミド5倍容
,カルボン酸■)1.1モルの混合物中,06C〜室温
で1〜5時間かきまぜる。
,カルボン酸■)1.1モルの混合物中,06C〜室温
で1〜5時間かきまぜる。
27)ジメチルホルムアミド5容重中,カルボン酸(3
)とジメチルホルムアミドのビルスマイヤー試薬1、1
モルとジメチルアニリン1.3モルの混合物中,室温で
1〜5時間かきまぜる。
)とジメチルホルムアミドのビルスマイヤー試薬1、1
モルとジメチルアニリン1.3モルの混合物中,室温で
1〜5時間かきまぜる。
28)ジクロロメタン10容重,ジメチルホルムアミド
5倍容,N,N’−ジシクロへキシルカーポジイミド1
.1モル、ピコリン1.2モル、カルボン酸(3) 1
、 1モルの混合物中,2〜24時間加熱する。
5倍容,N,N’−ジシクロへキシルカーポジイミド1
.1モル、ピコリン1.2モル、カルボン酸(3) 1
、 1モルの混合物中,2〜24時間加熱する。
実施例3(脱保護化)
1)第−表のp−メトキシベンジルエステルまたはジフ
ェニルメチルエステル1部をジクロロメタン0、3〜3
部,トリフルオロ酢酸0.3〜3部およびアニソール0
.5〜5部の混合物に溶かし。
ェニルメチルエステル1部をジクロロメタン0、3〜3
部,トリフルオロ酢酸0.3〜3部およびアニソール0
.5〜5部の混合物に溶かし。
−10〜40℃で10分〜3時間かきまぜる。反応液を
減圧下に濃縮して溶媒と試薬を留去し,残留物をヘンゼ
ンで洗えば対応する遊離酸を70〜90%の収率で製造
できる。
減圧下に濃縮して溶媒と試薬を留去し,残留物をヘンゼ
ンで洗えば対応する遊離酸を70〜90%の収率で製造
できる。
2)第−表のニスデル1部をジクロロメタン5〜9部と
アニソール2〜8部の混液に溶かし,−10〜10℃で
塩化アルミニウム、四塩化スズまたは四塩化チタニウム
3〜12モル当量を加えたのち1〜24時間かきまぜる
。反応液を希塩酸と水で洗い、乾燥したのち濃縮すれば
、対応する遊離酸を80〜95%の収率で製造できる。
アニソール2〜8部の混液に溶かし,−10〜10℃で
塩化アルミニウム、四塩化スズまたは四塩化チタニウム
3〜12モル当量を加えたのち1〜24時間かきまぜる
。反応液を希塩酸と水で洗い、乾燥したのち濃縮すれば
、対応する遊離酸を80〜95%の収率で製造できる。
t−ブトキシカッしボニルアミノまたはベンジルオキシ
カルボニルアミノ 置換される。
カルボニルアミノ 置換される。
3)7−[2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ
− ルボニルメチルアクリルアミド]−3−(1−メチル−
5−テトラゾリル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルにアニソール12重
量部と塩化アルミニウム9モル当量を加え,0℃で4時
間かきまぜる。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水で中
和し,不溶物を自失し,口液を酢酸エチルで洗う。水層
を塩酸酸性とし,酢酸エチルで洗い,水層をHP−20
またはSP207(三菱化成(株)製合成吸着剤)のカ
ラムに吸着する。これを80%メタノールで溶出すれば
,7−[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−3−カ
ルボキシメチルアクリルアミトコ−3−(1−メチル−
5−テトラゾリル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸を得る。収率:65%。
− ルボニルメチルアクリルアミド]−3−(1−メチル−
5−テトラゾリル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステルにアニソール12重
量部と塩化アルミニウム9モル当量を加え,0℃で4時
間かきまぜる。反応液を5%炭酸水素ナトリウム水で中
和し,不溶物を自失し,口液を酢酸エチルで洗う。水層
を塩酸酸性とし,酢酸エチルで洗い,水層をHP−20
またはSP207(三菱化成(株)製合成吸着剤)のカ
ラムに吸着する。これを80%メタノールで溶出すれば
,7−[2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−3−カ
ルボキシメチルアクリルアミトコ−3−(1−メチル−
5−テトラゾリル)チオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸を得る。収率:65%。
4)7−[2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−4−チアゾリル)−3−ヘンシルオキシカルボニルメ
チルアクリルアミド]−3−ピリジニウムメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸をアニソール2重量部に懸濁
し,水冷下に塩化アルミニウム9モル当量を含むアニソ
ール2重量部を加えて3.5時間かきまぜる。反応液に
10%塩酸を加え,酢酸エチルで洗う。水層をダイヤイ
オンHP−20のカラムに通す。吸着物を5%アセトン
水で溶出し,凍結乾燥すれば7−[2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)−3−カルボキシメチルアクリルアミ
ド]−3−ピリジニウムメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸を得る。収率:55%。
−4−チアゾリル)−3−ヘンシルオキシカルボニルメ
チルアクリルアミド]−3−ピリジニウムメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸をアニソール2重量部に懸濁
し,水冷下に塩化アルミニウム9モル当量を含むアニソ
ール2重量部を加えて3.5時間かきまぜる。反応液に
10%塩酸を加え,酢酸エチルで洗う。水層をダイヤイ
オンHP−20のカラムに通す。吸着物を5%アセトン
水で溶出し,凍結乾燥すれば7−[2−(2−アミノ−
4−チアゾリル)−3−カルボキシメチルアクリルアミ
ド]−3−ピリジニウムメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸を得る。収率:55%。
5)前記1)〜4)と同様にして第二表の化合物を合成
できる。
できる。
(以下余白)
製造例 A カルボン酸の製造
製造例A−1
1)ホルミル酢酸エステル(1)とベンジルオキシカル
ボニルメチリデントリフェニルホスホラン1.3モル当
量をジオキサン8重量部にとかし,100°Cで6時間
かきまぜる。反応液を濃縮し,残渣をシリカゲル・クロ
マトグラフィーにより精製すればプロペンジカルボン酸
ジエステル(2) 8 7%を得る。このうち34%が
シン体,53%がアンチ体で,精製を繰り返せば相互に
単離できる。
ボニルメチリデントリフェニルホスホラン1.3モル当
量をジオキサン8重量部にとかし,100°Cで6時間
かきまぜる。反応液を濃縮し,残渣をシリカゲル・クロ
マトグラフィーにより精製すればプロペンジカルボン酸
ジエステル(2) 8 7%を得る。このうち34%が
シン体,53%がアンチ体で,精製を繰り返せば相互に
単離できる。
IR(CuCl2 s )’3 4 1 0 、 1
7 3 0cm−1(anti)。
7 3 0cm−1(anti)。
IR(CHCj! 3):3 4 0 0 、 1 7
3 0cm−’(syn)。
3 0cm−’(syn)。
2)この生成物(2)をジクロロメタン10重量部にと
かし,アニソール2重量部とトリフルオロ酢酸2重量部
を加え,室温で2時間かきまぜる。反応液を濃縮し,残
渣をエーテル・ヘキサン混液で洗浄すれば′プロペンジ
カルボン酸モノベンジルエステル(3)を得る。収率:
89%。これら異性体はクロマトグラフィーで単離でき
る。
かし,アニソール2重量部とトリフルオロ酢酸2重量部
を加え,室温で2時間かきまぜる。反応液を濃縮し,残
渣をエーテル・ヘキサン混液で洗浄すれば′プロペンジ
カルボン酸モノベンジルエステル(3)を得る。収率:
89%。これら異性体はクロマトグラフィーで単離でき
る。
NMR(CDC13 −CD30D) : 3 、 5
1 ( d 、 J −7Hz,2H)、5.13(
s,2H)、5.26(8,2H)、7.06(S,L
H)、7.0〜7 、 5 ( m 、 IIH)(a
nti)。
1 ( d 、 J −7Hz,2H)、5.13(
s,2H)、5.26(8,2H)、7.06(S,L
H)、7.0〜7 、 5 ( m 、 IIH)(a
nti)。
NMR(CDC13−CD30D) : 3 、 7
3 ( d.J= 7Hz,2H)、5.13(s,2
H)、7.10(S。
3 ( d.J= 7Hz,2H)、5.13(s,2
H)、7.10(S。
LH)、?.O 〜7.5(m,11)()(syn)
。
。
製造例A−2
1)2−オキソ酢酸エステル(1)にヘンシルオキシ力
ルポニルメチリデントリフェニルボスホラン1゜25モ
ル当量をジオキサン10重量部にとかし。
ルポニルメチリデントリフェニルボスホラン1゜25モ
ル当量をジオキサン10重量部にとかし。
1時間加熱還流する。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ル・クロマトグラフィーにより精製すればエチレンジカ
ルボン酸ジエステル(2)を得る。収率95%。MMR
(CDC13):5.12(s 4H) 。
ル・クロマトグラフィーにより精製すればエチレンジカ
ルボン酸ジエステル(2)を得る。収率95%。MMR
(CDC13):5.12(s 4H) 。
7.00(S、IH)、7.07(S、IH)。
7.1〜7.5(m、21H)。
この生成物は二重結合における5yn−anti異性体
混合物である。
混合物である。
2)前記生成物(2)をジクロロメタン7重量部にとか
し、アニソール1重量部とトリフルオロ酢酸1重量部を
加え、0°Cで7時間かきまぜる。反応液を濃縮し、残
留物をエーテル−ヘキサン混液とエーテル−メタノール
混液で洗えばエチレンジカルボン酸モノエステル(3)
のアンチ異性体を得る。収率:83%。
し、アニソール1重量部とトリフルオロ酢酸1重量部を
加え、0°Cで7時間かきまぜる。反応液を濃縮し、残
留物をエーテル−ヘキサン混液とエーテル−メタノール
混液で洗えばエチレンジカルボン酸モノエステル(3)
のアンチ異性体を得る。収率:83%。
IR(Nujol):1730,1710.1695e
m””1゜ NMR(CDC13+CD30D):5.17 (s、
2H)。
m””1゜ NMR(CDC13+CD30D):5.17 (s、
2H)。
5.27(8,2H)、7.07(S、IH)。
7.2〜7.5(m、IIH)ppm−3)このアンチ
異性体(3)をテトラヒドロフラン10重量部にとかし
、五塩化りん1.12モル当量を加え、0°Cで2時間
かきまぜる。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水801
1Qを加え、室温でかきまぜる。生成する結晶を口取し
、酢酸エチルと水で洗い、水に懸濁し、塩酸々性とした
のち酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃
縮する。
異性体(3)をテトラヒドロフラン10重量部にとかし
、五塩化りん1.12モル当量を加え、0°Cで2時間
かきまぜる。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水801
1Qを加え、室温でかきまぜる。生成する結晶を口取し
、酢酸エチルと水で洗い、水に懸濁し、塩酸々性とした
のち酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、濃
縮する。
残留物をエーテル−ヘキサン混液から結晶化させると対
応するモノエステルのジン異性体を得る。
応するモノエステルのジン異性体を得る。
収率:47%。mp、144〜146℃。
IR(CHCL3): 3410 、1720CITl
−1゜NMRCDC13+CD30D):5 、1 B
(s 、 2H) 。
−1゜NMRCDC13+CD30D):5 、1 B
(s 、 2H) 。
5.23(S、2H)、6.62(S、IH)。
7.15(s、IH)、7.32(s、5H)。
7.35(s、5H)ppm0
製造例A−3
1)4−クロロ酢酸ベンズヒドリルエステル(1)6゜
95gとアルデヒド(2) 3 、9 gをベンゼン3
51(中、ピペリジン7911Qと酢酸240sQの存
在下。
95gとアルデヒド(2) 3 、9 gをベンゼン3
51(中、ピペリジン7911Qと酢酸240sQの存
在下。
50℃にて3時間還流する。反応液を水、飽和炭酸水素
ナトリウム水、水、0.5N塩酸、水で順次洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
・クロマト(ベンゼンで展開)すればシス−トランス(
1: 1 ) 混合物(3)5.7gを得る。
ナトリウム水、水、0.5N塩酸、水で順次洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
・クロマト(ベンゼンで展開)すればシス−トランス(
1: 1 ) 混合物(3)5.7gを得る。
2)この生成物(3)をエタノール3Qn11にとかし
、チオ尿素1.1gを加えて50°Cで2時間加熱する
。反応液を飽和重曹水で洗い、溶媒を留去す32− る。残渣をジクロロメタン20IIQにとかし、ピリジ
ン536pHとクロロぎ酸ベンジルエステル757 )
’Q ′4i:O’Cで加え、1.5時間かきまぜる。
、チオ尿素1.1gを加えて50°Cで2時間加熱する
。反応液を飽和重曹水で洗い、溶媒を留去す32− る。残渣をジクロロメタン20IIQにとかし、ピリジ
ン536pHとクロロぎ酸ベンジルエステル757 )
’Q ′4i:O’Cで加え、1.5時間かきまぜる。
反応液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去す
る。残渣をシリカゲル・クロマト(ベンゼン・酢酸エチ
ル(20:1)で展開)で精製すればアミノチアゾール
エステル(4)のシス体467mgとトランス体600
mgを得る。
る。残渣をシリカゲル・クロマト(ベンゼン・酢酸エチ
ル(20:1)で展開)で精製すればアミノチアゾール
エステル(4)のシス体467mgとトランス体600
mgを得る。
(シス体)
IR(CHCL3)’3400,1720,1540゜
1440.1385.1280.1160cm−1゜(
トランス体) I R(CHCL3)’3400.1720.1540
。
1440.1385.1280.1160cm−1゜(
トランス体) I R(CHCL3)’3400.1720.1540
。
1440.1385.1280.1160cm−1゜3
)アミノチアゾールエステル(4)の異性体にジクロロ
メタン中、アニソール1部とトリフルオロ酢酸2部を加
え、0℃で2時間反応させれば、それぞれジカルボン酸
モノベンジルエステル(5)を得る。
)アミノチアゾールエステル(4)の異性体にジクロロ
メタン中、アニソール1部とトリフルオロ酢酸2部を加
え、0℃で2時間反応させれば、それぞれジカルボン酸
モノベンジルエステル(5)を得る。
製造例A−4
1)エステル(1) 7 g 、アルデヒド(2)4.
8g、ピペリジ’、’150%Q、酢酸3001JQを
ベンゼン4 Q IInにとかし、50°Cに3時間加
温する。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、0.
5N塩酸および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮する。
8g、ピペリジ’、’150%Q、酢酸3001JQを
ベンゼン4 Q IInにとかし、50°Cに3時間加
温する。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、0.
5N塩酸および水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮する。
2)残留物(3) 6 、5 gをエタノール35dに
とかし。
とかし。
チオ尿素1.3gを加え、50°Cに2時間加温する。
反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い。
減圧濃縮する。残留物をジクロロメタン2QnQにとか
し、ピリジン754pHとクロロギ酸ベンジルl nQ
を加え、0°Cで1.5時間かきまぜる。反応液を水洗
、乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカケル・クロマ
トグラフィー(ベンゼン−酢酸エチル=20:1)で分
離すればチアソールエステル(4) [l−ランス体4
70mgとトランス−シス(1:1)混合物1.17g
]を得る。
し、ピリジン754pHとクロロギ酸ベンジルl nQ
を加え、0°Cで1.5時間かきまぜる。反応液を水洗
、乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカケル・クロマ
トグラフィー(ベンゼン−酢酸エチル=20:1)で分
離すればチアソールエステル(4) [l−ランス体4
70mgとトランス−シス(1:1)混合物1.17g
]を得る。
トランス−チアゾールエステル(4)
IR(CHC13): 3400,3000,1720
゜1540.1440,1370,1280.1150
cm−’e シス−チアゾールエステル(4) IR(C)IcI3): 3400,3000,172
0゜1540.1440,1370,1280.115
0cm−1゜ 3)前記1)で製造したチアゾールエステル(4) 4
70mgをジクロロメタン15nQにとかし、アニソー
ル611)IQとトリフルオロ酢酸1.22Thllを
加え。
゜1540.1440,1370,1280.1150
cm−’e シス−チアゾールエステル(4) IR(C)IcI3): 3400,3000,172
0゜1540.1440,1370,1280.115
0cm−1゜ 3)前記1)で製造したチアゾールエステル(4) 4
70mgをジクロロメタン15nQにとかし、アニソー
ル611)IQとトリフルオロ酢酸1.22Thllを
加え。
0°Cで2時間かきまぜる。反応液を減圧濃縮し。
残留物をエーテルーヘキサン(1:1)混液中攪拌すれ
ばチアゾールカルボン酸336mgを得る。
ばチアゾールカルボン酸336mgを得る。
製造例A−5
1)アミン(1) 6 gをジクロロメタン120 m
ll中、水冷下にベンジルクロロホーメート1.2当量
とピリジン2,5当量で2時間にアミド化すればカルバ
メート(2) 11 、2 gを得る。mp157〜1
58°C6収率:94.6%。
ll中、水冷下にベンジルクロロホーメート1.2当量
とピリジン2,5当量で2時間にアミド化すればカルバ
メート(2) 11 、2 gを得る。mp157〜1
58°C6収率:94.6%。
2)テトラヒドロフラン12511Qにジイソブチルア
ミン25.2nQをとかし、−30℃〜−5℃に冷却し
、1.6Nn−ブチルリチウムヘキサン溶液112.3
様を21分間に加えたのち、0°Cで1時間20分かき
まぜる。これにカルバメート(2)11.2gのテトラ
ヒドロフラン150 nQ溶液を一68℃〜−64℃で
1時間20分に滴下し、同温で3時間かきまぜる。これ
にドライアイス200gを加え、徐々に一5°Cまで昇
温する。反応液に水150dを加え、酢酸エチルで洗い
、2N塩酸でpH2としてジクロロメタンで抽出する。
ミン25.2nQをとかし、−30℃〜−5℃に冷却し
、1.6Nn−ブチルリチウムヘキサン溶液112.3
様を21分間に加えたのち、0°Cで1時間20分かき
まぜる。これにカルバメート(2)11.2gのテトラ
ヒドロフラン150 nQ溶液を一68℃〜−64℃で
1時間20分に滴下し、同温で3時間かきまぜる。これ
にドライアイス200gを加え、徐々に一5°Cまで昇
温する。反応液に水150dを加え、酢酸エチルで洗い
、2N塩酸でpH2としてジクロロメタンで抽出する。
抽出液を水性、乾燥、減圧濃縮し、エーテルでうすめる
と酢酸(3) 6 、33 gが晶出する。mp172
〜173℃。
と酢酸(3) 6 、33 gが晶出する。mp172
〜173℃。
3)酢酸(3) 7 gをメタノール200IIQにと
かし、ジフェニルジアゾメタンを原料がなくなるまで加
える。反応液を減圧濃縮すればエステル(4)を得る。
かし、ジフェニルジアゾメタンを原料がなくなるまで加
える。反応液を減圧濃縮すればエステル(4)を得る。
mp144〜146℃。
4)エステル(4)4.1gとジフェニルメチルホーメ
ート3.03gをテトラヒドロフラン411Qにとかし
、0℃でかきまぜながら60%水素化ナトリウム1.1
gを加え、60°Cで2時間20分かきませる。反応液
を水でうすめ、2N塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥、i圧潰線すればアルデヒド
(5) 2 、76 gを得る。収率:63.5%。
ート3.03gをテトラヒドロフラン411Qにとかし
、0℃でかきまぜながら60%水素化ナトリウム1.1
gを加え、60°Cで2時間20分かきませる。反応液
を水でうすめ、2N塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥、i圧潰線すればアルデヒド
(5) 2 、76 gを得る。収率:63.5%。
IR(CHCり3)シ:3140,1720,1610
.1540.1280.1080cm−1゜5)アルデ
ヒド(5)781mgとベンジルオキシカルボニルメチ
リデントリフェニルホスホラン をジオキサン17m1にとかし,3時間還流する。
.1540.1280.1080cm−1゜5)アルデ
ヒド(5)781mgとベンジルオキシカルボニルメチ
リデントリフェニルホスホラン をジオキサン17m1にとかし,3時間還流する。
反応液を濃縮すればアクリレート(6)631mgを得
る。収率:6 3 、 5%。cisitransキ4
:6。
る。収率:6 3 、 5%。cisitransキ4
:6。
I R (CHCL3 )シ.3150,1730,1
545、1280cm−1。
545、1280cm−1。
6)アクリレート(6)309mgをジクロロメタン4
。
。
5dにとかし,アニソール0,3nQとトリフルオロ酢
酸Q,5mQを加え室温で1時間かきまぜる。
酸Q,5mQを加え室温で1時間かきまぜる。
反応液を減圧濃縮し,ヘキサジでうすめれば半カルボン
酸(7)171mgを得る。収率ニア5 7%。
酸(7)171mgを得る。収率ニア5 7%。
I R ( CHCL3)シ:1730 、1621
、1540、1280cm−1。cis:trans=
1 ; 6 、 4 5 。
、1540、1280cm−1。cis:trans=
1 ; 6 、 4 5 。
90−
1)ケトン(1)472mgとベンジルオキシカルボニ
ルクロロメチレントリフェニルホスホラン467n@を
ベンゼン5mlにとかし,60℃で30分間かきまぜた
のち減圧濃縮する。残留物をエーテル−ペンタン混合液
から結晶化すればクロロエチレン■393mgをうる。
ルクロロメチレントリフェニルホスホラン467n@を
ベンゼン5mlにとかし,60℃で30分間かきまぜた
のち減圧濃縮する。残留物をエーテル−ペンタン混合液
から結晶化すればクロロエチレン■393mgをうる。
収率:61%。
2)クロロエチレン(2)270mgをアニソール2重
量部とトリフルオロ酢酸1重量部にとかし,15分間放
置後,減圧濃縮すれば半エステル(3) 1 9 0■
をうる。収率:95%。
量部とトリフルオロ酢酸1重量部にとかし,15分間放
置後,減圧濃縮すれば半エステル(3) 1 9 0■
をうる。収率:95%。
製造例A−7
40−
1)ケトン(1)とジクロロメチリデントリフェニルホ
スホランを特開昭57−67581号の方法に準じて反
応させてジクロロエチレン(2)を合成する。
スホランを特開昭57−67581号の方法に準じて反
応させてジクロロエチレン(2)を合成する。
2)窒素気流中,水冷下ジクロロエチレン(2) 3
9 5mgをN,N−ジメチルホルムアミド3 dにと
かし,チオグリコール酸ベンジルエステル200mgと
トリエチルアミン153mgを加えて45分間かきまぜ
る。反応液を酢酸エチルにとかし,水洗。
9 5mgをN,N−ジメチルホルムアミド3 dにと
かし,チオグリコール酸ベンジルエステル200mgと
トリエチルアミン153mgを加えて45分間かきまぜ
る。反応液を酢酸エチルにとかし,水洗。
乾燥し,減圧濃縮する。クロマトで精製すればチオエー
テル(3)326mgを得る。収率:64%。
テル(3)326mgを得る。収率:64%。
3)チオエーテル(3)をトリフルオロ酢酸2重量部と
アニソール2重量部にとかし,30分間放直後減圧濃縮
すれば,半エステル(4)を得る。収率:88%。
アニソール2重量部にとかし,30分間放直後減圧濃縮
すれば,半エステル(4)を得る。収率:88%。
(以下余白)
製造例B (3−置換基の導入)
製造例B−1
1)銀メルカプチド(1) 1 、86 gをヘキサメ
チルホスホロトリアミド45+mllに懸濁し、ヨウ化
ナトリウム0.96gを加え、窒素気流中室温で50分
間かきまぜる。これにトリフルオロメタンスルホン酸ト
リフルオロエチルエステル2.95gを加え、室温で1
時間かきまぜる。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥、減圧濃縮する。残渣をシ
リカゲル・クロマトグラフ(ベンゼン−酢酸エチル−2
:1)して精製すればスルフィド(2) 1 、03
gを得る。mp159〜160℃。
チルホスホロトリアミド45+mllに懸濁し、ヨウ化
ナトリウム0.96gを加え、窒素気流中室温で50分
間かきまぜる。これにトリフルオロメタンスルホン酸ト
リフルオロエチルエステル2.95gを加え、室温で1
時間かきまぜる。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥、減圧濃縮する。残渣をシ
リカゲル・クロマトグラフ(ベンゼン−酢酸エチル−2
:1)して精製すればスルフィド(2) 1 、03
gを得る。mp159〜160℃。
2)スルフィド(2)690mgをジクロロメタン22
+111にとかし、五塩化燐675mgとピリジン28
8sQを氷冷下にかきませながら加え、室温で2時間攪
拌する。反応液を一40℃に冷却し、メタノール22I
IQを加え0°Cで2時間かきまぜる。これに水0.5
様を加え、減圧濃縮する。残渣をエーテル中かきまぜて
得た固体をジクロロメタンに懸濁し、炭酸水素ナトリウ
ム水と水で洗い、減圧濃縮すればアミン(3)562m
gを得る。I R(C)lc13 )’3300br、
1775.1735cm”−’。
+111にとかし、五塩化燐675mgとピリジン28
8sQを氷冷下にかきませながら加え、室温で2時間攪
拌する。反応液を一40℃に冷却し、メタノール22I
IQを加え0°Cで2時間かきまぜる。これに水0.5
様を加え、減圧濃縮する。残渣をエーテル中かきまぜて
得た固体をジクロロメタンに懸濁し、炭酸水素ナトリウ
ム水と水で洗い、減圧濃縮すればアミン(3)562m
gを得る。I R(C)lc13 )’3300br、
1775.1735cm”−’。
製造例 B−2
1)銀メルカプチド(1) 2 gのへキサメチルホス
ホロトリアミド601Q懸濁液にp−トルエンスルホン
酸2−フルオロエチルエステル2.95gとよう化ナト
リウム2.02gを加え、4.5時間室温に保つ。反応
液を氷水100様に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をジクロロメ
タンにとかし、エーテルでうすめるとチオエーテル(2
)が析出する。mp144〜149℃。収率:87.8
%。
ホロトリアミド601Q懸濁液にp−トルエンスルホン
酸2−フルオロエチルエステル2.95gとよう化ナト
リウム2.02gを加え、4.5時間室温に保つ。反応
液を氷水100様に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をジクロロメ
タンにとかし、エーテルでうすめるとチオエーテル(2
)が析出する。mp144〜149℃。収率:87.8
%。
IR(CHCN3):3400,1780.1720゜
1680.1630cm−1゜ 2)チオエーテル<2) 1 、54 gをジクロロメ
タン38.511Qにとかし、ピリジン0.52nQと
五塩化りん1.207gを加え2.5時間室温に保つ。
1680.1630cm−1゜ 2)チオエーテル<2) 1 、54 gをジクロロメ
タン38.511Qにとかし、ピリジン0.52nQと
五塩化りん1.207gを加え2.5時間室温に保つ。
反応液を一40℃に冷却しインブタノール38゜5 n
Qを加え、3時間O′Cに保つ。析出晶を口取すればア
ミン塩酸塩(3)を得る。収率:91%。
Qを加え、3時間O′Cに保つ。析出晶を口取すればア
ミン塩酸塩(3)を得る。収率:91%。
IR(Nujol):3140,2645.25B5゜
1773.1604,1600,1512,1492.
1460cm−1゜ 44− 3〉アミン塩酸塩(3) 1 、186 g酢酸エチル
501IQと炭酸水素ナトリウム1.107gの水3Q
+n11溶液を加え、0°Cでかきまぜる。有機層を炭
酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥後、M圧潰線すれ
ばアミン(4)を得る。収率、94.2%。
1773.1604,1600,1512,1492.
1460cm−1゜ 44− 3〉アミン塩酸塩(3) 1 、186 g酢酸エチル
501IQと炭酸水素ナトリウム1.107gの水3Q
+n11溶液を加え、0°Cでかきまぜる。有機層を炭
酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥後、M圧潰線すれ
ばアミン(4)を得る。収率、94.2%。
IR(CHCffi3)1400.1772.1726
゜1602.1513cm−1゜ 製造例B−3 1)3−エノール(1) 9 、38 gをアセトニト
リル120−にとかし、窒素気流中−40℃でジフェニ
ルクロロホスフィネート6.57gとジイソプロピルエ
チルアミンを加え、2時間かきまぜる。これに2−ベン
ゼンスルフィニルエタンチオール3.16gとジイソプ
ロピルエチルアミン2.19gをジクロロメタン5 n
Qにとかして加え、−40〜−25°Cで2.5時間か
きませる。反応液を塩酸含有氷水に注ぎ、ジクロロメタ
ンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥、fj、圧濃縮する
。残留物を酢酸エチル−エーテルで結晶化すればスルホ
キシド(2)6.84gを得る。mp、174〜176
°C,2)スルホキシド(2) 2 gを1.1.2−
トリクロロエタン4 Q nflにとかし、窒素気流中
11時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残留物を
エーテルで結晶化すれば、ビニールチオエーテル(3)
1.38gを得る。mp193−194℃。
゜1602.1513cm−1゜ 製造例B−3 1)3−エノール(1) 9 、38 gをアセトニト
リル120−にとかし、窒素気流中−40℃でジフェニ
ルクロロホスフィネート6.57gとジイソプロピルエ
チルアミンを加え、2時間かきまぜる。これに2−ベン
ゼンスルフィニルエタンチオール3.16gとジイソプ
ロピルエチルアミン2.19gをジクロロメタン5 n
Qにとかして加え、−40〜−25°Cで2.5時間か
きませる。反応液を塩酸含有氷水に注ぎ、ジクロロメタ
ンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥、fj、圧濃縮する
。残留物を酢酸エチル−エーテルで結晶化すればスルホ
キシド(2)6.84gを得る。mp、174〜176
°C,2)スルホキシド(2) 2 gを1.1.2−
トリクロロエタン4 Q nflにとかし、窒素気流中
11時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残留物を
エーテルで結晶化すれば、ビニールチオエーテル(3)
1.38gを得る。mp193−194℃。
3)ビニールチオエーテル(3) 440 mgヲジク
ロロメタン15mQにとかし、窒素気流中氷冷下にかき
まゼながら五塩化りん358mgとピリジン149nI
gを加え、2時間室温でかきまぜる。反応液を一40℃
に冷却し、メタノール15m1を加え、2時間0℃でか
きまぜる。反応液に水1 nQを加え、減圧濃縮する。
ロロメタン15mQにとかし、窒素気流中氷冷下にかき
まゼながら五塩化りん358mgとピリジン149nI
gを加え、2時間室温でかきまぜる。反応液を一40℃
に冷却し、メタノール15m1を加え、2時間0℃でか
きまぜる。反応液に水1 nQを加え、減圧濃縮する。
残渣をエーテルで洗い、ジクロロメタンに懸濁し10%
戻酸水素ナトリウム水で洗う。
戻酸水素ナトリウム水で洗う。
47−
クロロメタン−エーテルで結晶化すればアミン(4)2
04mgをうる。mp、152〜154℃。
04mgをうる。mp、152〜154℃。
製造例B−4
1〉アミン(1)を実施例2の方法に準じてアミド化し
て製造したブロモメチル体(2)340mgヲN 、
N −ジメチルホルムアミド3nσにとかし、チオール
酢酸シアノメチルエステル71mgとすトリウムエチレ
ートからエタノール中製造したナトリウム・シアンメチ
ルメルカプチドのエタノール溶液を一70°Cで加え、
−65℃〜−70°Cで2時間かきまぜる。反応液を酢
酸エチルに注ぎ、水洗、乾燥し、減圧濃縮する。残留物
をシリカゲル・クロマトグラフィ=(ヘンゼンー酢酸エ
チル−3:1)で精製すればオキシド(3)を得る。収
率:57.2%。
て製造したブロモメチル体(2)340mgヲN 、
N −ジメチルホルムアミド3nσにとかし、チオール
酢酸シアノメチルエステル71mgとすトリウムエチレ
ートからエタノール中製造したナトリウム・シアンメチ
ルメルカプチドのエタノール溶液を一70°Cで加え、
−65℃〜−70°Cで2時間かきまぜる。反応液を酢
酸エチルに注ぎ、水洗、乾燥し、減圧濃縮する。残留物
をシリカゲル・クロマトグラフィ=(ヘンゼンー酢酸エ
チル−3:1)で精製すればオキシド(3)を得る。収
率:57.2%。
2)オキシド(3)690mgをアセトン101Qにと
かし、−35℃でよう化カリウム883mgとアセチル
クロリド5aosとを加え、−259C〜−20°Cで
90分間かきまぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ、希
チオ硫酸ナトリウム水と希戻酸水素ナトリウム水で洗い
、乾燥、減圧濃縮すればスルフィド(4)を得る。収率
:85.6%。
かし、−35℃でよう化カリウム883mgとアセチル
クロリド5aosとを加え、−259C〜−20°Cで
90分間かきまぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ、希
チオ硫酸ナトリウム水と希戻酸水素ナトリウム水で洗い
、乾燥、減圧濃縮すればスルフィド(4)を得る。収率
:85.6%。
3)スルフィド(4)550mgをアニソール1QII
llにとかし、−30℃で塩化アルミニウム124 g
のアニソール51111溶液を加え、3時間攪拌する。
llにとかし、−30℃で塩化アルミニウム124 g
のアニソール51111溶液を加え、3時間攪拌する。
反応液を希塩酸で希釈し酢酸エチルで洗う。水層を合成
吸着剤HP20(三菱化成(株)製)で精製すればアミ
ノカルボン酸(5)を得る。収率ニア4.4%。
吸着剤HP20(三菱化成(株)製)で精製すればアミ
ノカルボン酸(5)を得る。収率ニア4.4%。
製造例B−5
”U′″111−’+12
1〉トリフルオロアセトアルデヒドのエチルヘミケタJ
l=4nQヲ165℃に加熱した燐酸中に滴下して発生
するトリフルオロアセトアルデヒドを一78°Cに冷却
して液化し酢酸エチル5nQにとかす。
l=4nQヲ165℃に加熱した燐酸中に滴下して発生
するトリフルオロアセトアルデヒドを一78°Cに冷却
して液化し酢酸エチル5nQにとかす。
2)ホスホラン(1) 1 、38 gをジクロロメタ
ン−酢酸エチル(5:1)混液5Qmuに懸濁させ、−
70°Cに冷却し、上記1)の溶液を加え、10分間か
きまぜたのち、室温で30分かきまぜる。反応液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(ベン
ゼン−酢酸エチル=9:1)で精製すればトリフルオロ
プロペン(2)を得る。収率:91%。
ン−酢酸エチル(5:1)混液5Qmuに懸濁させ、−
70°Cに冷却し、上記1)の溶液を加え、10分間か
きまぜたのち、室温で30分かきまぜる。反応液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(ベン
ゼン−酢酸エチル=9:1)で精製すればトリフルオロ
プロペン(2)を得る。収率:91%。
IR(C)lc13)’ 3380.1787,172
2゜1682Cm−1゜ 3)トリフルオロプロペン(2)292mgをベンゼン
51Qにとかし、10℃でピリジン89)Illと五塩
化りん20gmgとを加え、2時間室温でかきまぜたの
ち1反応液にメタノール5 nQを加える。15分かき
まぜたのち、氷水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥し+1fli圧濃縮すればアミン0)
を得る。収率:65%。
2゜1682Cm−1゜ 3)トリフルオロプロペン(2)292mgをベンゼン
51Qにとかし、10℃でピリジン89)Illと五塩
化りん20gmgとを加え、2時間室温でかきまぜたの
ち1反応液にメタノール5 nQを加える。15分かき
まぜたのち、氷水でうすめ、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥し+1fli圧濃縮すればアミン0)
を得る。収率:65%。
製造例B−6
1〉グリコレート(1) 22 、8 gをジクロルメ
タン3001Qに懸濁し、ピリジン4.63nQと塩化
チオニル4nQを−20〜−23℃で24分間に加えた
b1− のち、−20℃で10分間、0℃で30分間かきまぜる
。反応液を氷水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。
タン3001Qに懸濁し、ピリジン4.63nQと塩化
チオニル4nQを−20〜−23℃で24分間に加えた
b1− のち、−20℃で10分間、0℃で30分間かきまぜる
。反応液を氷水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶液にピリジン4.63−とトリフェニルホスフィン1
3gを加えて室温2時間と還流下2時間かきまぜる。反
応液を水洗し、シリカゲル・クロマトグラフィー(ベン
ゼン−酢酸エチル=2:1)で精製すればホスフォラニ
リデンエステル(2)20.13gを得る。
3gを加えて室温2時間と還流下2時間かきまぜる。反
応液を水洗し、シリカゲル・クロマトグラフィー(ベン
ゼン−酢酸エチル=2:1)で精製すればホスフォラニ
リデンエステル(2)20.13gを得る。
2)ホスフオラニリデンエステル(2) 16 、65
gをジオキサン801Qにとかし、99%過塩素酸銀
−水和物5.87gの水191Q溶液と60%過塩素酸
水7.96+IQとを室温で加え、1時間かきまぜる。
gをジオキサン801Qにとかし、99%過塩素酸銀
−水和物5.87gの水191Q溶液と60%過塩素酸
水7.96+IQとを室温で加え、1時間かきまぜる。
反応液を氷水−ジクロロメタンに加え、有機層を分取、
水洗、乾燥後、溶媒留去すれば銀メルカプチド0)を得
る。
水洗、乾燥後、溶媒留去すれば銀メルカプチド0)を得
る。
3)銀メルカプチド(3)をヘキサメチルホスホロトリ
アミドlQQ+m11にとかし、これに1−ジフルオロ
メチルチオ−3−クロロアセトン(4)3.95gとよ
う化ナトリウム3.55gを加えて室温で2時間かきま
ぜる。この反応液を水−酢酸エチルに注人し、有機層を
水洗、乾燥、溶媒留去する。残留物をシリカゲル・クロ
マトグラフィー(ベンゼン−酢酸エチル−に1)で精製
すればケトン(9を得る。
アミドlQQ+m11にとかし、これに1−ジフルオロ
メチルチオ−3−クロロアセトン(4)3.95gとよ
う化ナトリウム3.55gを加えて室温で2時間かきま
ぜる。この反応液を水−酢酸エチルに注人し、有機層を
水洗、乾燥、溶媒留去する。残留物をシリカゲル・クロ
マトグラフィー(ベンゼン−酢酸エチル−に1)で精製
すればケトン(9を得る。
なお、1−ジフルオロメチルチオ−3−クロロアセトン
(4)は次のようにして合成できる。
(4)は次のようにして合成できる。
C)lF25CH2COCl CHF25CH2COC
H2C1(4)N−ニトロソメチル尿素20.6gから
調製したジアゾメタンのエーテル20011Q溶液にジ
フルオロメチルチオ酢酸塩化物10gのエーテル20m
Q溶液を水冷下に20分間に滴下し、同温で20分間、
室温で2時間かきまぜる。次いで塩化水素ガスを水冷下
30分間導入する。反応液に氷水を加え、エーテル層を
分取、水洗、乾燥し、溶媒留去したのち減圧蒸留すれば
bp152〜53℃の無色液体として(4)を得る。
H2C1(4)N−ニトロソメチル尿素20.6gから
調製したジアゾメタンのエーテル20011Q溶液にジ
フルオロメチルチオ酢酸塩化物10gのエーテル20m
Q溶液を水冷下に20分間に滴下し、同温で20分間、
室温で2時間かきまぜる。次いで塩化水素ガスを水冷下
30分間導入する。反応液に氷水を加え、エーテル層を
分取、水洗、乾燥し、溶媒留去したのち減圧蒸留すれば
bp152〜53℃の無色液体として(4)を得る。
4)ケトン(5)8.388gをトルエン200 nQ
にとかし、ハイドロキノン180mgを加え、14時間
加熱還流する。トルエンを減圧留去し、残留物をシリカ
ゲル・クロマトグラフィー(ベンゼン−酢酸エチル=2
:1)で精製すればセフェム(8)4゜42gを得る。
にとかし、ハイドロキノン180mgを加え、14時間
加熱還流する。トルエンを減圧留去し、残留物をシリカ
ゲル・クロマトグラフィー(ベンゼン−酢酸エチル=2
:1)で精製すればセフェム(8)4゜42gを得る。
NMR(CDC13): 3.58(8,2H)、3.
73 (8、2H)。
73 (8、2H)。
5)セフェム(6) 4 、42 gをジクロロメタン
80−にとかし、水冷下、ピリジン1.3511Qと五
塩化溝3.17gとを加え、0℃で10分間および室温
で90分間かきまぜる。これに水冷メタノール1101
Qを−45〜−55℃で加え、0℃で30分間かきまぜ
る。反応液に氷水を加え、ジクロロメタン層を分取する
。これを水洗、乾燥、溶媒留去する。残渣をシリカゲル
・クロマトグラフィー(ヘンゼンー酢酸エチル−2:1
)で精製すればアミン(7)2.686gを得る。NM
R(CDCl2 ):1 、73 (br、S、2H
)。
80−にとかし、水冷下、ピリジン1.3511Qと五
塩化溝3.17gとを加え、0℃で10分間および室温
で90分間かきまぜる。これに水冷メタノール1101
Qを−45〜−55℃で加え、0℃で30分間かきまぜ
る。反応液に氷水を加え、ジクロロメタン層を分取する
。これを水洗、乾燥、溶媒留去する。残渣をシリカゲル
・クロマトグラフィー(ヘンゼンー酢酸エチル−2:1
)で精製すればアミン(7)2.686gを得る。NM
R(CDCl2 ):1 、73 (br、S、2H
)。
(以下余白)
手続ネ市正書(自発)
昭和59年10月9−日
特許庁長官 殿
昭和59年特許願第18563号
2、発明の名称
カルボキシアルケンアミドセファロスポリン3、補正を
する者 事件との関係 特許出願人 住所 大阪府大阪市東区道修町3丁目12番地4、代理
人 住所 大阪市福島区鷺洲5丁目12番4号〒553塩野
義製薬株式会社 特許部 (電話 06−458−5861) 5、補正の対象 特許請求の範囲および発明の詳細な説明の欄6、補正の
内容 (1) 明細書第1頁から第2頁の特許請求の範囲を別
紙の通りに訂正する。
する者 事件との関係 特許出願人 住所 大阪府大阪市東区道修町3丁目12番地4、代理
人 住所 大阪市福島区鷺洲5丁目12番4号〒553塩野
義製薬株式会社 特許部 (電話 06−458−5861) 5、補正の対象 特許請求の範囲および発明の詳細な説明の欄6、補正の
内容 (1) 明細書第1頁から第2頁の特許請求の範囲を別
紙の通りに訂正する。
(2) 同第3頁下から第7行目の1.酸素原子」を削
除する。
除する。
(3) 同第9頁第11行目の1反応性おヨを1反応性
を、と訂正する。
を、と訂正する。
(4) 同第10頁第14行目と第15行目との間に次
の反応式を挿入する。
の反応式を挿入する。
(II)または反応性 (I)またはカルボキシ誘導体
誘導体」 (5) 同第12頁第6行目の「酸ハロゲン化物、」を
削除する。
誘導体」 (5) 同第12頁第6行目の「酸ハロゲン化物、」を
削除する。
(6) 同第12頁第20行目を次の通りに訂正する。
アシルアニリドなと]である。これら反応性誘導体と共
に利用される酸捕捉 (7) 同第13頁第7行目と第8行目の間に次の記載
を挿入する。
に利用される酸捕捉 (7) 同第13頁第7行目と第8行目の間に次の記載
を挿入する。
「
4)7位側鎖の異性化
7位側鎖の二重結合における幾何異性体は異性化により
相互交換できる。
相互交換できる。
(式中、R6は水素またはカルボキシ保護基)この反応
は、プロトン性溶媒中、酸、塩基または光によって起こ
る。ここに、酸としては塩酸、硫酸、リン酸などのg酸
、ギ酸、トリフルオロ酢酸なとのカルボン酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、その
他を;塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウムなとの無機塩基、トリエチルアミ
ン、カリウムt−ブトキシドなどの有機塩基を採用でき
る。
は、プロトン性溶媒中、酸、塩基または光によって起こ
る。ここに、酸としては塩酸、硫酸、リン酸などのg酸
、ギ酸、トリフルオロ酢酸なとのカルボン酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸、その
他を;塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウムなとの無機塩基、トリエチルアミ
ン、カリウムt−ブトキシドなどの有機塩基を採用でき
る。
5)7位側鎖のアシル基に対応するカルボン酸の合成
標記カルボン酸およびその誘導体は新規物質であり、ホ
ルミル酢酸(IV)またはその誘導体とカルボキシアル
キリデントリアリールホスホラン(V)またはその誘導
体とのウィティヒ反応により非共役エステル(Vl)ま
たはその誘導体とし、二重結合を転位して共役酸(■)
またはその誘導体を製造する方法:オキザレート(■)
またはその反応性誘導体とカルボキシアルキリデントリ
アリールホスホラン(IX)またはその誘導体とのウィ
ティヒ反応により共役酸(■)またはその誘導体とする
方法などにより製造することができる。
ルミル酢酸(IV)またはその誘導体とカルボキシアル
キリデントリアリールホスホラン(V)またはその誘導
体とのウィティヒ反応により非共役エステル(Vl)ま
たはその誘導体とし、二重結合を転位して共役酸(■)
またはその誘導体を製造する方法:オキザレート(■)
またはその反応性誘導体とカルボキシアルキリデントリ
アリールホスホラン(IX)またはその誘導体とのウィ
ティヒ反応により共役酸(■)またはその誘導体とする
方法などにより製造することができる。
また、Rが2−アミノ−4−チアゾリルの場合、ハロア
セチルカルボン酸(X)誘導体とチオ尿素誘導体(XI
)による閉環反応によって共役酸(XI[)またはその
誘導体を製造できる。
セチルカルボン酸(X)誘導体とチオ尿素誘導体(XI
)による閉環反応によって共役酸(XI[)またはその
誘導体を製造できる。
(式中、R21は水素またはアミノ保護基)前記R’、
R’がカルボキシ保護基である場合には、適当な公知方
法を用い、酸、塩基、ルイス酸とカチオン捕捉剤、水素
と還元触媒などを用いて部分的にまたは全部の保護基を
脱離することかできる。
R’がカルボキシ保護基である場合には、適当な公知方
法を用い、酸、塩基、ルイス酸とカチオン捕捉剤、水素
と還元触媒などを用いて部分的にまたは全部の保護基を
脱離することかできる。
」
(8) 同第13頁第8行目の「4)」を16)」と訂
正する。
正する。
(9)同第13頁第9行目の13〉」をr5)」と訂正
する。
する。
GO) 同第14頁第17行目の「5)、を「7)」と
訂正する。
訂正する。
(11)同第16頁第1行目の「6)」を削除する。
(12〉 同第16頁第5行目に続いて次の文を挿入す
る。
る。
「
幾何異性体混合物のNMRにおいては、その異性化に起
因してシグナルが分裂することがある。
因してシグナルが分裂することがある。
この場合は各々の化学シフ)・を1.」で区切って併記
しシグナルの型記号の前に分裂数と「×」記号を付して
表現した。
しシグナルの型記号の前に分裂数と「×」記号を付して
表現した。
(13)同第16頁第9行目に続けて次の記載を挿入す
る。
る。
「
AOM−アセトキシメチル基、
6−
BH=ジフェニルメチル基、
BOC=第3級ブトキシカルボニル基、Bzl=ベンジ
ル基、 M e =メチル基、 MEM=メトキシエトキシメチル基、 nd−測定せず、 PMB=p−メトキシベンジル基、 POM=ピバロイルオキシメチル基、 異項環内の輪=当該環の芳香性を示す。
ル基、 M e =メチル基、 MEM=メトキシエトキシメチル基、 nd−測定せず、 PMB=p−メトキシベンジル基、 POM=ピバロイルオキシメチル基、 異項環内の輪=当該環の芳香性を示す。
」
(14〉 同第18頁第14行目の「ラム」を「才。
とそれぞれ訂正する。
(15)同第19頁第11行目の1ウム」を1才」と訂
正する。
正する。
(16) 同第21頁第8行目の1ピリジン」を1トリ
エチルアミン」と訂正する。
エチルアミン」と訂正する。
<17)同第21頁第9行目の1混合物を−5」を「混
合物中−5」と訂正する。
合物中−5」と訂正する。
(18) 同第22頁第4行目の1ピリジン」を1N−
メチルモルホリン」と訂正する。
メチルモルホリン」と訂正する。
<19)同第24頁第3行目の1ピリジン」を1トリエ
チルアミン」と訂正する。
チルアミン」と訂正する。
(20)同第24頁第9行目の1ピリジン」を1ジメチ
ルアニリン」と訂正する。
ルアニリン」と訂正する。
(21)同第25頁第4行目から第5行目の「ヒドロキ
シベンツ“トリアソ゛−Jし」を「エトキシカルボニル
−2−エトキシ−1.2−ジヒドロキノリン」と訂正す
る。
シベンツ“トリアソ゛−Jし」を「エトキシカルボニル
−2−エトキシ−1.2−ジヒドロキノリン」と訂正す
る。
(22)同第25頁第9行目の「とフタルイミドとの縮
合物」を「のフタルイミドイルエステル」と訂正する。
合物」を「のフタルイミドイルエステル」と訂正する。
(23)同第25頁第12行目の1とザクシンイミドと
の縮合物」を1のザクシンイミドイルエステル」と訂正
する。
の縮合物」を1のザクシンイミドイルエステル」と訂正
する。
(24)同第25頁第19行目の「カルボン酸」の前に
1ジメチルアニリン(1.3当量)、」を挿入する。
1ジメチルアニリン(1.3当量)、」を挿入する。
(25)同第26頁第9行目の’pLJ前に「第三級ブ
チルエステル、、を挿入する。
チルエステル、、を挿入する。
(26)同第26頁第17行目の1エステル」の前に1
第三級ブチル、ベンジル、p−メチルペンシル、p−メ
トキシベンジルまたはジフェニルメチル」を挿入する。
第三級ブチル、ベンジル、p−メチルペンシル、p−メ
トキシベンジルまたはジフェニルメチル」を挿入する。
り27)同第27頁第5行目から第6行目の「て水素と
置換され」を削除する。
置換され」を削除する。
(28〉 同第28頁第18行目から第19行目までを
以下の通りに訂正する。
以下の通りに訂正する。
「
前記と同様に常法を利用してカルボキシ保護基を脱離す
れば、対応するエステルから第−表または第二表のカル
ボン酸を製造できる。
れば、対応するエステルから第−表または第二表のカル
ボン酸を製造できる。
」
(29)同第28頁と第29頁の間に下記実施例4から
実施例9を挿入する。
実施例9を挿入する。
「
実施例 4 (保護アミノ基の脱保護)1)第−表の第
三級ブトキシカルボニルアミノ化合物ヲジクロロメタン
0.3〜3部にとかし、トリフルオロi’no、3〜3
部とアニソール0.5〜5部を加え、−10〜40°C
で10分〜3時間か9− さませる。混合物を濃縮して溶媒と試薬を留去し、残留
物をベンゼンまたはエーテルで洗えば、対応する第−表
または第二表のアミン化合物を得る。収率ニア0〜80
%。
三級ブトキシカルボニルアミノ化合物ヲジクロロメタン
0.3〜3部にとかし、トリフルオロi’no、3〜3
部とアニソール0.5〜5部を加え、−10〜40°C
で10分〜3時間か9− さませる。混合物を濃縮して溶媒と試薬を留去し、残留
物をベンゼンまたはエーテルで洗えば、対応する第−表
または第二表のアミン化合物を得る。収率ニア0〜80
%。
2)第−表の第三級ブトキシカルボニルアミノ、ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ シカルボニルアミノ ルアミノまたはトリチルアミノ化合物をジクロロメタン
10部にとかし、アニソール2〜8部と塩化アルミニウ
ム、四塩化チタニウムまたは四塩化スズ3〜12当量を
加え、−10〜10℃で1〜24時間かきまぜる。反応
液を希塩酸で抽出する。抽出液を吸着剤のカラムを通し
て脱塩し、溶離液を濃縮すれば、第−表の対応するアミ
ン化合物を得る。収率:60〜80%。
ルオキシカルボニルアミノ シカルボニルアミノ ルアミノまたはトリチルアミノ化合物をジクロロメタン
10部にとかし、アニソール2〜8部と塩化アルミニウ
ム、四塩化チタニウムまたは四塩化スズ3〜12当量を
加え、−10〜10℃で1〜24時間かきまぜる。反応
液を希塩酸で抽出する。抽出液を吸着剤のカラムを通し
て脱塩し、溶離液を濃縮すれば、第−表の対応するアミ
ン化合物を得る。収率:60〜80%。
3)第−表のクロロアセトアミド化合物をテトラヒドロ
フラン15部とメタノール15部の混合物にとかし、チ
オ尿素またはN−メチルカルバメート4当量と酢酸ナト
リウム2当量を加え、室温で一夜放置する。混合物を濃
縮し、酢酸エチルでうすめ、水洗、乾燥し、濃縮すれば
、対応するアミン化合物を得る。
フラン15部とメタノール15部の混合物にとかし、チ
オ尿素またはN−メチルカルバメート4当量と酢酸ナト
リウム2当量を加え、室温で一夜放置する。混合物を濃
縮し、酢酸エチルでうすめ、水洗、乾燥し、濃縮すれば
、対応するアミン化合物を得る。
4)第−表のホルムアミド、シッフ塩基、シリルアミノ
またはトリチルアミノ化合物をギ酸、酢酸またはエタノ
ール10部にとかし、1〜3N−塩酸0、1〜3部を加
え、室温で1〜3時間かきまぜる。混合物を濃縮し、ジ
クロロメタンを加え、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い
、乾燥、濃縮すれば、対応するアミン化合物を得る。
またはトリチルアミノ化合物をギ酸、酢酸またはエタノ
ール10部にとかし、1〜3N−塩酸0、1〜3部を加
え、室温で1〜3時間かきまぜる。混合物を濃縮し、ジ
クロロメタンを加え、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い
、乾燥、濃縮すれば、対応するアミン化合物を得る。
5〉第−表のベンジルオキシカルボニルアミノ化合物を
エタノール15部と酢酸エチル15部の混合物にとかし
、5%パラジウム炭0.5部を加え、水素気流中、原料
が消失するまでふりまぜる。混合物を濾過して固体を除
き、濃縮すれば、対応するアミノ化合物を得る。
エタノール15部と酢酸エチル15部の混合物にとかし
、5%パラジウム炭0.5部を加え、水素気流中、原料
が消失するまでふりまぜる。混合物を濾過して固体を除
き、濃縮すれば、対応するアミノ化合物を得る。
実施例 5 (エステル化)
(ジフェニルメチルエステル)
1)第−表または第二表のカルボン酸をジクロロメタン
10部とメタノール10部の混液にとかし、ジフェニル
ジアゾメタン2当量を加える。1時間かきまぜたのち、
反応液を希塩酸と水で洗い、乾燥し、濃縮する。残留物
を酢酸エチルから再結晶すれば、対応するジフェニルメ
チルエステルを得る。
10部とメタノール10部の混液にとかし、ジフェニル
ジアゾメタン2当量を加える。1時間かきまぜたのち、
反応液を希塩酸と水で洗い、乾燥し、濃縮する。残留物
を酢酸エチルから再結晶すれば、対応するジフェニルメ
チルエステルを得る。
(ピバロイルオキシメチルエステル)
2)第−表または第二表のカルボン酸のカリウム塩をN
,N−ジメチルホルムアミド2〜5部にとかし、ピバリ
ン酸ヨードメチルエステル1〜2当量を寒剤冷却下に加
える。15分〜2時間かきまぜたのち、反応液を酢酸エ
チルでうすめ、氷水と炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾
燥し、濃縮する。
,N−ジメチルホルムアミド2〜5部にとかし、ピバリ
ン酸ヨードメチルエステル1〜2当量を寒剤冷却下に加
える。15分〜2時間かきまぜたのち、反応液を酢酸エ
チルでうすめ、氷水と炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾
燥し、濃縮する。
残留物を酢酸エチルから結晶化すれば、対応する第三表
のピバロイルオキジメチルエステルを得る。
のピバロイルオキジメチルエステルを得る。
3)前記カリウム塩をナトリウム塩に換えて同条件下に
反応させれば、同じ生成物を得る。
反応させれば、同じ生成物を得る。
4)前記2)のピバロイルオキジメチルエステル100
mg,コーンスターチ150mgおよびステアリン酸
マグネシウム5mgを常法により混合、顆粒化したのち
、カプセルに充填する。このカプセル2〜3個を経口投
与すれば大腸菌感染症を治療できる。
mg,コーンスターチ150mgおよびステアリン酸
マグネシウム5mgを常法により混合、顆粒化したのち
、カプセルに充填する。このカプセル2〜3個を経口投
与すれば大腸菌感染症を治療できる。
(アセトキシメチルエステル)
5)前記2)のピバリン酸ヨードメチルエステルを酢酸
ヨードメチルエステルに換えて同条件下に反応すれば、
対応するアセトキシメチルエステルを得る。
ヨードメチルエステルに換えて同条件下に反応すれば、
対応するアセトキシメチルエステルを得る。
実施例 6 (3−置換基の導入)
(R’=H)
1)第−表の化合物中、R6として塩素をもつものをジ
クロロメタン13部にとかし、酢酸10部と亜鉛末2.
5部を加え、50°Cに5時間加熱する。反応液を濾過
して固体を除き、酢酸エチルでうすめ、希塩酸、水、炭
酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥、濃縮する。残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ベンゼン
−酢eエチルで溶出すれば、第−表または第二表のR6
が水素である対応する化合物を得る。収率:50〜80
%。
クロロメタン13部にとかし、酢酸10部と亜鉛末2.
5部を加え、50°Cに5時間加熱する。反応液を濾過
して固体を除き、酢酸エチルでうすめ、希塩酸、水、炭
酸水素ナトリウム水と水で洗い、乾燥、濃縮する。残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ベンゼン
−酢eエチルで溶出すれば、第−表または第二表のR6
が水素である対応する化合物を得る。収率:50〜80
%。
2)前記反応1)を希釈剤としてイソプロパツール4部
の存在下に室温で5〜10時間実施すれは、同一生成物
を得る。収率:40〜60%。
の存在下に室温で5〜10時間実施すれは、同一生成物
を得る。収率:40〜60%。
3〉7β−[2−(2−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−4−チアゾリル)−4−ベンジルオキシカルボニル
−2−ブテノイルアミノコ−3−ヒドロキシセファム−
4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−1−オキシ
ドをジクロロメタン13部にとかし、ピリジン6当量と
無水酢酸6当量を加え、o”cで13時間かきまぜる。
ノ−4−チアゾリル)−4−ベンジルオキシカルボニル
−2−ブテノイルアミノコ−3−ヒドロキシセファム−
4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−1−オキシ
ドをジクロロメタン13部にとかし、ピリジン6当量と
無水酢酸6当量を加え、o”cで13時間かきまぜる。
混合物にトリエチルアミン3当量を加え、24時間かき
まぜる。反応液を水、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い
、乾燥、濃縮すれば、7β−[2−(2−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−4−チアゾリル)=4−ベンジル
オキシカルボニル− ルアミノコ−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル−1−才キシトを得る。
まぜる。反応液を水、炭酸水素ナトリウム水と水で洗い
、乾燥、濃縮すれば、7β−[2−(2−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−4−チアゾリル)=4−ベンジル
オキシカルボニル− ルアミノコ−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル−1−才キシトを得る。
収率:40〜60%。
(R’−シアノメチルチオメチル)
4)製造例B−4の方法により、R5の代わりにブロモ
メチル基を有する化合物をシアノメチルチオールのナト
リウム塩と−60〜−70”Cで2時間反応きせれば、
R6としてシアノメチルチオメチル基をもつ対応する化
合物を得る。収率:50〜60%。
メチル基を有する化合物をシアノメチルチオールのナト
リウム塩と−60〜−70”Cで2時間反応きせれば、
R6としてシアノメチルチオメチル基をもつ対応する化
合物を得る。収率:50〜60%。
実施例 7 (スルホキシドの還元)
製造例B−42>と同様の方法により同比率の試薬と溶
媒を用いてスルホキシドを還元すれば、対応する第−表
のスルフィド(セフェム)化合物を得る。
媒を用いてスルホキシドを還元すれば、対応する第−表
のスルフィド(セフェム)化合物を得る。
実施例 8 (二重結合の転位)
7β−[2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−
ルボニル−2−ブテノイルアミノコー3ー10ロー2−
セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを
実施例6,1)の方法に準じて還元すれは、二重結合が
同時に3(4)位に移動した7β−[ 2−( 2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−4〜ヘンシルオキシカルボニ
ル−2−ブテノイルアミノコ−3−セフェム−4−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステルを得る。収率:53%
。
セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを
実施例6,1)の方法に準じて還元すれは、二重結合が
同時に3(4)位に移動した7β−[ 2−( 2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−4〜ヘンシルオキシカルボニ
ル−2−ブテノイルアミノコ−3−セフェム−4−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステルを得る。収率:53%
。
実施例 9 (塩酸塩)
第二表のアミン化合物を希塩酸にとかし、アセトニトリ
ルでうすめる。生成する沈殿を濾取ずれば、対応する塩
酸イ」加塩を好収率で製造できる。
ルでうすめる。生成する沈殿を濾取ずれば、対応する塩
酸イ」加塩を好収率で製造できる。
(30)同第30頁第12行目と第13行目との間に下
記記載を挿入する。
記記載を挿入する。
「
前記と同様にして,対応する2−ホルミル酢酸エステル
からウィティヒ反応によって第四表のジエステルを製造
できる。生成するジエステルを常法により完全にまたは
部分的に加水分解すれば、対応する第四表のカルボン酸
を製造できる。
からウィティヒ反応によって第四表のジエステルを製造
できる。生成するジエステルを常法により完全にまたは
部分的に加水分解すれば、対応する第四表のカルボン酸
を製造できる。
」
(31)同第31頁第7行目の”MMR,を’NMR」
と訂正する。
と訂正する。
(32)同第33真下から第12行目の「4−クロロ酢
酸」を「4−ブロモ酢酸」と訂正する。
酸」を「4−ブロモ酢酸」と訂正する。
(33)同第38頁第10行目の1水性」を1水洗」と
訂正する。
訂正する。
(34〉 同第46真下から第2行目の「ミン、の次ぎ
に’2.97g、を挿入する。
に’2.97g、を挿入する。
(35)同第47頁第2行目の1ジクロロメタン」を1
アセトニトリル」と訂正する。
アセトニトリル」と訂正する。
〈36)同第51頁第19行目の1でうすめ、」の次ぎ
に1中和したのちに」を挿入する。
に1中和したのちに」を挿入する。
(37)同第55頁第10行目の1氷水を加え、」の次
ぎに1中和したのち」を挿入する。
ぎに1中和したのち」を挿入する。
り38)同第55頁末行の’1.73Jを「3.73J
と訂正する。
と訂正する。
(39)同第56頁から第61頁の表を以下の第−表か
ら第四表までの表に差し換える。
ら第四表までの表に差し換える。
(以下余白)
特開昭GO−163884(39)
−特開昭GO−163884(41)
(別 紙)
(1)次式で示される7β−カルボキシアルケノイルア
ミノ−3−セフェム−4−カルボン酸とその誘導体。
ミノ−3−セフェム−4−カルボン酸とその誘導体。
〈式中、
Rはアリール基または異項環基。
R1は水素原子またはハロゲン原−LよR2は一重結念
直たは硫黄原子。
直たは硫黄原子。
R3は一重結合またはアルキレン基。
R4は水素原子またはメトキシ基。
R5は水素またはセファロスポリン類の3位置換基。
Xは酸素原子、硫黄原子またはスルフィニル基、をそれ
ぞれ示す) (2、特許請求の範囲(1)の化合物を有効成分とする
抗菌剤。
ぞれ示す) (2、特許請求の範囲(1)の化合物を有効成分とする
抗菌剤。
(3)特許請求の範囲(1)の化合物を感受性細菌と接
触1− させて殺菌する方法。
触1− させて殺菌する方法。
(4)特許請求の範囲(1)の化合物をアミド化、脱保
護または造塩によって製造する方法。
護または造塩によって製造する方法。
(5)次式で示され11ルボキシアルケン酸またはその
誘導体。
誘導体。
R−C−Cool
九・
2
R3COOH
(式中、Rはアリール基または異項環基。
R1は水素原子またはハロゲン原子。
R2は一重結念または硫黄原子。
R3は一重結合またはアルキレン基。
をそれぞれ示す)
(以 上)
2−
手続ネ市正書(自発)
昭和60年3月に日
1、事件の表示
昭和59年特許願第18563号
2、発明の名称
カルボキシアルケンアミドセファロスポリン3、補正を
する者 事件との関係 特許出願人 住所大阪府大阪市東区道修町3丁目12番地4、代理人 住所大阪市福島区鷺洲5丁目12番4号〒553塩野義
製薬株式会社 特許部 (電話 06−458−5861) 5、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄。
する者 事件との関係 特許出願人 住所大阪府大阪市東区道修町3丁目12番地4、代理人 住所大阪市福島区鷺洲5丁目12番4号〒553塩野義
製薬株式会社 特許部 (電話 06−458−5861) 5、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄。
6、補正の内容
(1)明細書第28頁、第17行のつぎに以下の記載を
挿入する。
挿入する。
「
4a) 7β−[2−(2−ベンジルオキシカルボニル
アミノチアゾール−4−イル)−4−アリルオキシカル
ボニル−2−ブテノイルアミノ]−3−セフェム−4−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル(3 、 7 5
g)(5mM)をジクロロメタン(30ml)に溶かし
、2−エチルヘキサン酸(1.5当り、トリフェニルホ
スフィン(0.5当りおよびテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0)錯化合物(125mg)
を加え、25℃で1時間攪拌する。混合物をエーテルで
うすめれは′、7β−[2−(2−ベンジルオキシカル
ボニルアミノチアゾール−4−イル)−4−ソジオオキ
シ力ルボニルー2ーブテノイルアミノ]−3−セフェム
−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを94%の
収率で得る。この生成物を水(10部)に懸濁し、4%
燐酸で酸性化すれば、7β−[2−(2−ベンジルオキ
シカルボニルアミノチアソール− テノイルアミノ]−3−セフェム−4−カルリボン酸ジ
フェニルエステルヲ得る。 。
アミノチアゾール−4−イル)−4−アリルオキシカル
ボニル−2−ブテノイルアミノ]−3−セフェム−4−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル(3 、 7 5
g)(5mM)をジクロロメタン(30ml)に溶かし
、2−エチルヘキサン酸(1.5当り、トリフェニルホ
スフィン(0.5当りおよびテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(0)錯化合物(125mg)
を加え、25℃で1時間攪拌する。混合物をエーテルで
うすめれは′、7β−[2−(2−ベンジルオキシカル
ボニルアミノチアゾール−4−イル)−4−ソジオオキ
シ力ルボニルー2ーブテノイルアミノ]−3−セフェム
−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを94%の
収率で得る。この生成物を水(10部)に懸濁し、4%
燐酸で酸性化すれば、7β−[2−(2−ベンジルオキ
シカルボニルアミノチアソール− テノイルアミノ]−3−セフェム−4−カルリボン酸ジ
フェニルエステルヲ得る。 。
(以下余白)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)次式で示される7β−カルボキシアルケノイルア
ミノ−3−セフェム−4−カルボン酸とその誘導体。 14 (式中。 Rはアリール基または異項環基。 R1は水素原子またはハロゲン原子を。 R2は一重結合,酸素原子または硫黄原子。 R3は一重結合またはアルキレン基。 R4は水素原子またはメトキシ基。 R5は水素またはセファロスポリン類の3位置換基。 Xは酸素原子,硫黄原子またはスルホキシ。 をそれぞれ示す) (2、特許請求の範囲(1)の化合物を有効成分とする
抗菌剤。 (3)特許請求の範囲(1)の化合物を感受性細菌と接
触させて殺菌する方法。 (4)特許請求の範囲(1)の化合物をアミド化,脱保
護または造塩によって製造する方法。 (9次式で示される2−カルボキシアルケン酸またはそ
の誘導体。 (式中,Rはアリール基または異項環基。 R1は水素原子またはハロゲン原子を。 R2は一重結合,酸素原子または硫黄原子。 R3は一重結合またはアルキレン基。 をそれぞれ示す)
Priority Applications (45)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59018563A JPS60163884A (ja) | 1984-02-03 | 1984-02-03 | カルボキシアルケンアミドセフアロスポリン |
AU33300/84A AU575854B2 (en) | 1983-10-04 | 1984-09-19 | 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins |
NZ209634A NZ209634A (en) | 1983-10-04 | 1984-09-21 | 7#b#-(carboxyalkenoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
NZ218741A NZ218741A (en) | 1983-10-04 | 1984-09-21 | Carboxyalkenoic acid intermediates |
PH31265A PH20223A (en) | 1983-10-04 | 1984-09-25 | Catboxyalkenamidocephalosporins |
CA000464215A CA1238910A (en) | 1983-10-04 | 1984-09-27 | CARBOXYALKENOIC ACIDS |
PT79287A PT79287A (en) | 1983-10-04 | 1984-10-01 | Process for preparing carboxyalkenamidocephalosporins |
NO843956A NO173238C (no) | 1983-10-04 | 1984-10-02 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7-beta-(karboksyalkenoylamino)-3-cefem-4-karboksylsyre-forbindelser |
FI843871A FI82057C (fi) | 1983-10-04 | 1984-10-02 | Foerfarande foer framstaellning av en 7beta-(karboxialkenoylamino)-3-cefem-4-karboxylsyrafoerening och dess derivat. |
IE2524/84A IE57744B1 (en) | 1983-10-04 | 1984-10-03 | Carboxybutenamidocephalosporins |
MX013280A MX174328B (es) | 1983-10-04 | 1984-10-03 | Procedimiento para la preparacion de acidos carboxialquenoicos |
SU843805283A SU1500163A3 (ru) | 1983-10-04 | 1984-10-03 | Способ получени карбоксиалкенамидоцефалоспоринов, или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами |
GR80544A GR80544B (en) | 1983-10-04 | 1984-10-03 | Carboxyalkenamidocephalosporins |
HU843743A HU193298B (en) | 1983-10-04 | 1984-10-03 | Process for production of derivatives of //carboxialkenoil/-amino//-cefem carbonic acid |
GB08424923A GB2154580B (en) | 1983-10-04 | 1984-10-03 | Carboxybutenamidocephalosporins |
DK474584A DK171043B1 (da) | 1983-10-04 | 1984-10-03 | 7-beta-(carboxyalkenoylamino)-3-cephem-4-carboxylsyrederivater |
HU871310A HU198003B (en) | 1983-10-04 | 1984-10-03 | Process for producing carboxy-alkenic acid derivatives substituted with heterocyclic or phenyl groups |
KR1019840006134A KR880002376B1 (ko) | 1983-10-04 | 1984-10-04 | 카르복시 알켄아미도 세팔로스포린의 제조방법 |
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-
1984
- 1984-02-03 JP JP59018563A patent/JPS60163884A/ja active Pending
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