KR880002376B1 - 카르복시 알켄아미도 세팔로스포린의 제조방법 - Google Patents

카르복시 알켄아미도 세팔로스포린의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

카르복시 알켄아미도 세팔로스포린의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 항균성 7 베타-(카르복시알케노일아미노)-3-세펨-4-카르복시산에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(상기 식중, R은 아릴 또는 복소환기이고 : R1은 수소 또는 할로겐이고 : R2는 단일결합, 알킬렌, 옥시알킬렌, 또는 티아알킬렌이고 : R3는 수소원자 또는 카르복시 변형기이고 : X는 산소, 황 또는 술피닐이다.)
일반식(Ⅰ)의 각종 기를 하기에 설명한다.
아릴로서의 R은 임의 치환된 페닐이다. 복소환기로서의 R은 산소, 질소 및 황중에서 선택된 1~4 이종원자를 함유하는 임의 치환된 5 또는 6원 단일환 고리기이다. 대표적인 고리는 피릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티아트리아졸릴, 피리딜, 피피미딜, 피라지닐, 트라아지닐 등이다. 상기 치환기의 예를들면 공지의 것들중 알킬, 치환된 알킬, 카르복시, 보호된 카르복시, 아미노, 보호된 아미노, 히드록시, 보호된 히드록시, 할로겐, 술파모일 등이 있다. 보호된 아미노에 있어서 보호기로서는 7~20C 임의 치환된 아르알킬(예, 벤질, 벤즈히드릴, 트리틸, 메톡시벤질, 디메톡시벤질, 니트로벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질), 1~8C 임의 치환된 알킬(예. 트리클로로메틸, 트리클로로에틸, 트리플루오로메틸, 테트라히드로피라닐), 치환된 페닐티오, 1~8C 치환된 알킬리덴, 7~14C 치환된 아르알킬리덴, 5~8C 치환된 시클로알킬리덴, 아실[예. 1~8C 임의 치환된 알카노일(예. 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸), 2~12C 임의 치환된 저급알콕시카르보닐(이때, 알킬부는 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필에틸, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 트리클로로에틸, 피리딜메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 퀴놀릴메틸 등이다.), 8~15C 임의 치환된 아르알콕시카르보닐(이때, 아르알킬부는 벤질, 디페닐메틸 또는 니트로벤질 등이다.), 숙시닐, 프탈로일], 트리알킬실릴, 알콕시디알킬실릴, 트리알킬스테닐 등이 바람직하다.
바람직한 R은 페닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 임의 치환된 아미노이속사졸릴, 티아졸릴, 임의 치환된 아미노티아졸릴, 티아디아졸릴, 및 아미노티아디아졸릴 중에서 선택된 것이며, 임의 보호된 아미노티아졸릴이 더욱 바람직하다.
할로겐으로서의 R1은 불소 또는 염소, 특히 염소이며, 바람직한 R1은 수소이다. R2에 있어서 알킬렌부는 저급 알킬렌, 바람직하게는 1~3C 알킬렌, 특히 메틸렌이다.
세팔로스포린 치환기로서의 R5은 히드록시, 알카노일옥시, 할로겐, 알콕시, 알킬티오, 알케닐티오, 알킬(예. 메틸), 알케닐(예. 비닐, 시아노비닐, 트리플루오로프로페닐), 치환된 메틸, 또는 유사한 공지의 세팔로스포린 3-치환기일 수 있다. 상기 치환된 메틸에 있어서 치환기는 피리디니오, 치환된 피리디니오, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아실옥시(예. 아세톡시, 카르바모일옥시), 알킬티오, 할로알킬티오, 시아노알킬티오, 복소환식티오(예. 트리아졸릴티오, 메틸테트라졸릴티오 및 아미노, 아미노메틸, 알콕시 또는 메틸로 임의 치환된 티아디아졸릴티오), 트리아졸릴, 또는 테트라졸릴 등이다.
상기 알킬부는 메틸이 바람직하다. 바람직한 R5는 수소, 비닐, 카르바모일옥시메틸, 테트라졸릴티오메틸 또는 티아디아졸릴티오메틸이다.
카르복시 변형기로서의 R3또는 R6는 카르복시 보호기로서 또는 의학 유도체용으로서 유용한 염형성 원자 또는 기 또는 에스테르 형성기가 바람직하다.
바람직한 X는 황이다.
상기의 카르복시 보호기는 분자중의 다른 부분에 악영향을 끼치지 않으면서 도입 또는 제거될 수 있기 때문에 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 공지이다. 대표적인 예를들면 무기염(예. 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 또는 암모늄 염), 유기염기염, 예를들어 알킬아민염(예. 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 피레리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린염), 방향족 아민염(예. 아닐린, 디메틸아닐린 염), 방향족 염기염(예. 피리딘, 피콜린, 루티딘, 니코틴아미드, 퀴놀린 염), 임의 치환된 1~8C 알킬 에스테르(예. 메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 에틸, 메톡시에틸, 트리클로로에틸, 요오도에틸, 프로필, 이소프로필, 에톡시에틸, 메틸티오에틸, 메탄술포닐에틸, 메탄술포닐메틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 헥실에스테르), 7~15C 아르알킬에 스테르(예. 벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 메톡시벤질, 에톡시벤질, 니트로벤질, 아미노벤질, 펜에틸, 디페닐메틸, 트리틸, 프탈리딜, 펜아실, 디-t-부틸-히드록시벤질 에스테르), 6~12C 아릴에스테르(예. 페닐, 톨릴, 디이소프로필레닐, 크실릴, 트리클로로페닐, 인다닐 에스테르), 3~12C 실릴 에스테르(예. 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 디메틸메톡시실릴 에스테르), 3~12C 스태닐 에스테르(예. 트리메틸스태닐 에스테르), 1~12C N-히드록시아미노 에스테르(예를들어 아세톤옥심, 아세토페논옥심, 아세트알독심, N-히드록시숙신이미드의 에스테르), 2~7C 알케닐 에스테르(예. 비닐, 프로페닐, 아릴에스테르)등이 있다. 카르본산 또는 카르복시산의 무수물, 반응성 아미드 등도 동등한 카르복시 보호기이다. 상기의 보호부는 더 치환될 수도 있다.
카르복시 보호기로서 바람직한 R3및 R6는 수소, 나트륨, 칼륨, 메틸, t-부틸, 페닐, 인다닐, 벤질, 시아노벤질, 할로벤질, 메틸벤질, 니트로벤질 또는 페닐벤질등이다.
목적 생성물내에는 보호기가 존재하지 않는다. 그러므로 보호기는 보호의 목적을 이루는 한 그의 구조는 특별히 중요한 의미를 갖지 않으므로 매우 다양한 동등한 기들로 대치될 수 있다.
특히 유용한 카르복시 유도체는 의약용으로 적합한 것이며 경금속염 및 약학적으로 수용 가능한 에스테르를 들수 있다. 바람직한 경금속은 생리학적으로 수용 가능한 이온을 형성하며 주기율표의 1~3족, 2~4주기에 속하는 것이며, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등이 바람직하다. 약학적 에스테르는 경구 또는 비경구 투여시 항균력을 나타내며, 그 예를들면 공지의 3~12C 1-치한알킬 에스테르, 예를들면 알카노일옥시알킬 에스테르(예. 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 프로피오닐옥시에틸, 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐 에스테르), 3~8C 알콕시포르밀옥시알킬 에스테르(예. 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르), 7~15C 치환 아르알킬 에스테르(예. 펜아실, 프탈리딜 에스테르), 6~12C 치환 아릴 에스테르(예. 페닐, 크실릴, 인다닐 에스테르), 및 2-알케닐 에스테르(예. 알릴, 2-옥소-1,3-디옥솔레닐메틸 에스테르)가 있다.
7위 측쇄의 이중 결합상의 기하이성체는 둘다 항균물질이며, 이들중 시스 위치에 R 및 R1을 갖는 것이 더 강한 항균물질이다. 나머지 기하 이성체(트랜스)는 대응 시스 이성체 제조용 중간체로서 역시 유용하다.
본 발명의 대표적인 화합물(Ⅰ)의 일부를 하기에 서술한다. 그러나 본 발명의 화합물이 하기의 화합물들에 한정되는 것은 아니다.
7 베타-[2-(2-아미티아졸-4-일)-4-카르복시-2-부테노일아미노]-3-세펨-4-카르복시산, 7 베타-[2-(2-아미티아졸-4-일)-4-카르복시-2-부테노일아미노]-3-메틸-3-세펨-4-카르복시산, 7 베타-[2-(2-아미티아졸-4-일)-4-카르복시-2-부테노일아미노]-3-비닐-3-세펨-4-카르복시산, 7 베타-[2-(2-아미티아졸-4-일)-4-카르복시-2-부테노일아미노]-3-트리플루오로프로페닐-3-세펨-4-카르복시산, 7 베타-[2-(2-아미티아졸-4-일)-4-카르복시-2-부테노일아미노]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7 베타-[2-(2-아미토티아졸-4-일)-4-카르복시-2-부테노일아미노]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복시산, 7 베타-[2-(2-아미티아졸-4-일)-4-카르복시-2-부테노일아미노]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복시산, 7 베타-[2-(2-아미티아졸-4-일)-4-카르복시-2-부테노일아미노]-3-메틸티오메틸-3-세펨-4-카르복시산, 7 베타-[2-(2-아미티아졸-4-일)-4-카르복시-2-부테노일아미노]-3-시아노메틸티오메틸-3-세펨-4-카르복시산, 7 베타-[2-(2-아미티아졸-4-일)-4-카르복시-2-부테노일아미노]-3-피리디니오에틸-3-세펨-4-카르복시산, 7 베타-[2-(2-아미티아졸-4-일)-4-카르복시-2-부테노일아미노]-3-트리아졸릴티오메틸-3-세펨-4-카르복시산, 7 베타-[2-(2-아미티아졸-4-일)-4-카르복시-2-부테노일아미노]-3-티아디아졸릴티오메틸-3-세펨-4-카르복시산, 7 베타-[2-(2-아미티아졸-4-일)-4-카르복시-2-부테노일아미노]-3-메틸테트라졸릴티오메틸-3-세펨-4-카르복시산, 7 베타-[2-(2-아미티아졸-4-일)-4-카르복시-2-부테노일아미노]-3-메톡시-3-세펨-4-카르복시산, 7 베타-[2-(2-아미티아졸-4-일)-4-카르복시-2-부테노일아미노]-3-클로로-3-세펨-4-카르복시산, 7 베타-[2-(2-아미티아졸-4-일)-4-카르복시-2-부테노일아미노]-3-플루오로에틸티오-3-세펨-4-카르복시산, 7 베타-[2-(2-아미티아졸-4-일)-4-카르복시-2-부테노일아미노]-3-트리플루오로에틸티오-3-세펨-4-카르복시산, 7 베타-[2-(2-아미티아졸-4-일)-5-카르복시-2-펜테노일아미노]-3-세펨-4-카르복시산, 7 베타-[2-(2-아미티아졸-4-일)-6-카르복시-2-헥세노일아미노]-3-세펨-4-카르복시산, 7 베타-[2-(2-아미티아졸-4-일)-4-카르복시-2-펜테노일아미노]-3-세펨-4-카르복시산, 7 베타-[2-(2-아미티아졸-4-일)-4-카르복시-4-메틸-2-펜테노일아미노]-3-세펨-4-카르복시산, 및 7 베타-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-4-카르복시-3-클로로-2-부테노일아미노]-3-세펨-4-카르복시산.
화합물(Ⅰ)과 근사한 몇몇 화합물이 일본 특허공보 제10,996/1967 및 일본 특허공개공보 57-93982, 및 벨기에 특허 제816,408 및 888,389호에 기재되어 있다. 그러나 이들 화합물은 항균 활성, 경구 또는 비경구 흡수, 배설 또는 그외의 특성면에서 화합물(Ⅰ)보다 우수하지 못하다.
화합물(Ⅰ)은 호기성 그램 양성 박테리아[예. 바실루스 세레우스(Bacillus cereus), 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pnrumoniae), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토코쿠스 비리단스(Streptococcus viridans), 엔테로코시(enterococci)] 및 호기성 그램 음성 박테리아[예. 시트로박터 디베르수스(Citrobacter diversus), 시트로박터 프레운디(Citrobacter freundii), 엔테로박터 에어로겐스(Enterobacter aerogens), 엔테로박터 클로아카(Enterobacter cloacae), 에스케리치아 콜리(Escherichia coli), 헤모필루스 인플루엔자(Haemohilus influenzae), 클레브시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 네이세리아 고노로에아(Neisseria gonorrhoeae), 네이세리아 메닌기티디스(Neisseria meneingitidis), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 모르가니(Proteus morganii), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아르티(Providencia stuartii), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 살모넬라 파라티피(Salmonella paratyphi), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 시겔라 소네이(Shigella sonnei), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica)] 및 혐기성 박테리아[예. 박테로이드 프라길리스(Bacteroides fragilis), 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 클로스트리듐 퍼프린겐스(Clostridium perfringens), 에우박테리움 렌튬(Eubacterium lentum), 푸소박테리움 뉴클레아툼(Fusobacterium nucleatum), 프로피오니박테리움(Propionibacterium spp.), 펩토스트랩토코시(peptostreptococci), 베일로넬라(Veillonella spp.)]에 대해 항균성이다.
특히 그램 음성균에 대한 높은 항균력, 높은 흡수성, 배설 분포 등이 주목할 만하다. 세균 감염의 예방 또는 치료용 의약제로 사용할 경우 화합물(Ⅰ)은 필요하다면 공지의 첨가제 또는 공동작용물질 예를들어 기타 항균제와 함께 제제화하여 1일 투여양 10μg~6g 으로 경구, 비경구 또는 국부 투여한다.
화합물(Ⅰ)은 살균제, 세균발육 저지제, 소독제 또는 부피 방지제로서 유용하며, 혐기성 세균을 포함하여 민감한 그램 양성 세균 또는 그램 음성 세균에 의한 인체, 가축 또는 가금류의 감염을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 나아가, 인체, 동물, 식물, 또는 썩기 쉬운 물질에서의 세균 성장 억제제, 식품내 인체 또는 동물 성장 촉진용 첨가제로서 또는 항균물질(Ⅰ)에 대한 세균 감수성 시험용제로서 유용하다.
보호된 화합물(Ⅰ)은 기타 항균물질(Ⅰ)을 합성하기 위한 출발물질로서 역시 유용하다.
본 발명은 또한 유효량의 화합물(Ⅰ)을 필요하다면 공지의 첨가제와 함께 제제화하여 감염세균 및 환자의 상태에 따라서 3~12시간 간격으로 1일 투여량 10μg~1g(외용), 0.2~5g(정맥), 또는 0.1~2g(경구)으로 투여함으로써 민감한 세균에 의한 인체 또는 가축의 세균감염(예, 농양, 기관지염, 피부염, 귀감염, 축농증, 장염, 위장염, 비인두염, 골수염, 뉴모니티스(pneumonitis), 폐렴, 농포증, 신우신장염, 호흡기로 감염, 비염, 패혈증, 편도염, 궤양화, 요로감염, 손상조직 및 연조직 감염)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
카르복시산 또는 그의 경금속염으로서의 화합물(Ⅰ)은 정맥내, 근육내 또는 피하에 주사 또는 주입(예를들어 주사액 또는 펠릿으로서)시키거나, 또는 필요하다면 부형제(예. 유화제)와 혼합해서 경구 투여 (예를들어 캡슐, 건조시럽, 유액, 과립, 분말, 용액, 현탄액, 정제, 트로키와 같은 경구제제로서)할 수 있다. 약학적 에스테르는 정맥내, 근육내, 피하 경구 외용 또는 국부투여(예를들어 귀, 코 또는 눈의 약제, 연고, 흡입제, 주사액, 팹(pap) 제제, 분무액, 좌약상태로)할 수 있다.
R이 2-아미노-4-티아졸릴이고, R2가 메틸렌이고, R1,R3,R4및 R6가 수소이고, R5가 수소, 메틸, 메톡시메틸, 카르바모일옥시메틸, 메틸티오메틸, 시아노메틸티오메틸, 비닐, 플루오로프로페닐, 메톡시, 염소, 플루오로에틸티오 또는 트리플루오로에틸티오 일때 화합물(Ⅰ)은 피하뿐아니라 경구 흡수될 수 있다. 그의 약학적으로 수용 가능한 에스테르도 역시 소화기관을 통해 흡수될 수 있다.
나아가, 본 발명은 각종 경구 또는 비경구 투여형태의 화합물(Ⅰ)을 단독으로 또는 담체 또는 공동작용 물질과의 혼합물 상태로 함유하는 항균성 약학적 조성물을 제공한다. 이 조성물은 고체 또는 액체 약학적 담체에 용해, 분산 또는 현탁된 0.01~99%의 화합물(Ⅰ)을 함유할 수 있다.
조성물은 고체 제제(예. 캡슐, 건조시럽, 과립, 펠릿, 환약, 분말, 좌약, 트로키, 정제) 또는 액체 제제(예. 분산액, 엘릭서, 유액, 흡입제, 주사액, 연고, 현탄액, 시럽 또는 결정, 동결 건조물질 또는 분말을 함유하는 물약병 또는 앰풀내 용액)일 수 있다.
담체는 화합물(Ⅰ) 및 환자 둘다에 무해하며 그러한 담체의 대표적인 예를들면 고체용으로서는 결합제(예. 아카시아, 카르복시메틸셀룰로오즈, 젤라틴, 글루코오즈, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 소르비톨, 전분, 시럽, 트라가칸트), 팽창제(예. 벤토나이트, 탄산칼슘, 인산칼슘, 글리신, 카올린, 락토오즈, 폴리카르복시메틸렌, 소금, 소르비톨, 전분, 설탕, 활석), 희석제(예. 탄산칼슘, 카올린, 락토오즈, 전분, 슈크로오즈), 붕해제(예. 한천, 탄산염, 소듐라우릴슐페이트, 전분), 윤활제(예. 붕산, 카카오오일, 마그네슘, 스테아레이트, 파리핀, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 소듐벤조에이트, 스테아르산, 활석) 및 습윤제(예. 히드록시프로필 셀룰로오즈), 용액용으로서는 용매(예. 알콜, 완충액, 메틸올레이트, 낙화생기름, 참기름, 물), 유화제(예. 아카시아, 레티신, 소르비탄 모노올레이트), 현탁제(예. 알루미늄, 스테아레이트 겔, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 젤라틴, 글루코오즈, 경화지방, 히드록시에틸 셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 소르비톨, 설탕 시럽), 완충액, 분산제 및 용해제 ; 및 고체 및 용액 둘다에 사용하는 방부제(예. 메틸 또는 에틸 파라히드록시벤조에이트, 소르빈산), 흡수촉진제(예. 글리세린 모노-또는 디-옥타노에이트), 산화방지제, 방향물질, 진통제, 식용색소, 및 안정화제 등이 있다.
상기 약학적 제제는 모두 공지의 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화합물(Ⅰ)을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 하기 일반식(10)의 카르복시알케노익에시드를 제공한다.
Figure kpo00002
(상기 식중 R 및 R1~R6는 화합물(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.)
상기 일반식에서 바람직한 R의 예를들면 페닐, 티에닐, 아미노이속사졸릴, 티아디아졸릴, 아미노티아디아졸릴 및 아미노티아졸릴이며, 상기 아미노는 벤질옥시카르보닐, 메틸벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 메톡시에틸시메틸, 포르밀, 클로로아세틸, 벤질리덴 또는 디메틸아미노메틸리덴 등에 의해 보호될 수 있고 ; 바람직한 R1은 수소이며 ; 바람직한 R2는 1~3C 임의 측쇄 알킬렌(특히 메틸렌)이며 ; 바람직한 R3및 R6의 예는 수소, 메틸, 에틸, t-부틸, 트리클로로에틸, 벤질, 메틸벤질, 디페닐메틸, 트리틸 등으로부터 선택된 동일 또는 상이한 기이다.
본 발명의 화합물은 예를들어 하기의 방법으로 합성될 수 있다 :
[(1)염의 제조]
세펨환의 4위치 또는 7 치환기상에 카르복시를 갖는 화합물(Ⅰ)은 염기와 반응하거나 또는 다른 카르복시산의 대응 경금속염과 교환 반응함으로써 경금속염(Ⅰ)을 형성할 수 있다. 조작 방법은 공지이며, 예를들면 유리산을 중화(예를들어 경금속의 수산화물, 경금속의 탄산염 또는 경금속의 탄산 수소염과 같은 염기를 사용하여)시키고 용매를 증발시킴으로써 또는 극성 유기용매(예. 알코올, 케톤, 에스테르)내에서 경금속의 저급 카르복시산염을 작용시킨 다음 난용성의 극성이 보다 적은 용매를 가함으로써 염을 분리시킨다. 용매는 여과에 의해 제거될 수 있다.
[(2)카르복시 보호기등의 탈보호]
화합물(Ⅰ)의 보호된 카르복시는 예를들어 하기와 같은 공지의 방법에 의해 탈보호될 수 있다 :
(a) 고반응성 에스테르 또는 무수물과 같은 카르복시 보호기는 수성용매내에서 산, 염기, 완충용액, 또는 이온교환수지와 접촉시킴으로써 탈리될 수 있다. 반응성이 높지 않을 경우에는 공지의 방법으로 반응성을 증가시켜서 보다 쉽게 탈보호시킬 수 있다(예를들어, 트리클로로에틸 에스테르를 금속 및 산으로 활성화시키고 ; 파라니트로벤질 에스테르를 수소 및 촉매(예. 팔라듐, 니켈), 디티오네이트, 또는 금속 및 산으로 활성화시키고 ; 펜아실 에스테르는 광선을 조사함으로써 활성화시키는 방법,).
(b) 아르알킬 에스테르는 촉매(예. 백금, 팔라듐, 니켈) 존재하에 수소로 촉매환원 시킴으로써 탈보호될 수 있다.
(c) 아르알킬, 시클로프로필메틸 또는 술포닐에틸 등의 에스테르는 필요하다면 양이온 스태빈저 존재하에 가용매분해[무기산, 루이스산(예. 염화알루미늄, 염화주석, 사염화티탄), 술폰산(예. 메탄 술폰산, 트리플루오로메탄 술폰산), 강한 카르복실산(트리플루오로아세트산)등을 사용]에 의해 탈보호될 수 있다.
화합물(Ⅰ)의 아미노 보호기는 예를들어 하기와 같은 공지의 방법으로 탈보호될 수 있다 : 치환알킬(예. 테트라히드로피라닐), 아르알킬기(예. 트리틸), 알킬리덴, 아르알킬리덴, 알카노일(예. 포르밀). 트리알킬실릴, 트리알킬스태닐 등은 수성산 또는 비수성산으로 탈보호될 수 있고 ; 알콕시포르밀(예. t-부톡시카르보닐), 아르알콕시포르밀(예. 벤질옥시카르보닐, 메틸벤질옥시카르보닐), 아르알킬(예. 트리틸)등은 산 스캐빈저 존재하에 루이스산으로 탈보호될 수 있고 ; 할로알콕시카르보닐(예. 트리클로로에틸, 요오도에톡시카르보닐), 아르알콕시카르보닐(예. 벤질옥시카르보닐), 등은 환원에 의해 탈보호될 수 있고 ; 페닐티오 또는 아실(예. 알카노일, 숙시닐, 프탈로일)은 염기로 탈보호될 수 있다.
화합물(Ⅰ)에서 히드록시 또는 기타 작용기의 보호기는 각종 과학특허문헌에 기재된 바와 같은 페니실린 및 세팔로스포린 화학 분야에서 공지인 방법에 의해 탈보호될 수 있다.
[(3) 아미드화]
Figure kpo00003
아민(Ⅱ) 또는 그의 반응성 유도체를 카르복시산(Ⅲ) 또는 그의 반응성 유도체와 공지의 방법으로 반응시킴으로써 화합물(Ⅰ) 또는 그의 유도체가 수득된다.
아민(Ⅱ)의 반응성 유도체는 7위치의 아미노기가 실릴(예. 트리메틸실릴, 메톡시디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴), 스태닐(예. 트리메틸스태닐), 알킬렌(알데히드, 아세톤, 아세틸아세톤, 아세토아세테이트, 아세토아세토니트릴, 아세토아세트아닐리드, 시클로펜탄디온, 아세틸부티롤아세톤 등과 결합하여 엔아미노기를 형성하는 기), 알킬리덴(예. 1-할로알킬리덴, 1-할로아르알킬리덴, 1-알콕시알킬리덴, 1-알콕시아르알틸리덴, 1-알콕시-1-페녹시알킬리덴, 알킬리덴, 아르알킬리덴), 산(예. 아미노와의 염의 형태의 무기산, 카르복실산, 술폰사), 제거되기 쉬운 아실(예. 알카노닐)등에 의해 활성화되어 있거나 또는 분자중의 다른 작용기가 보호되어 있는 아민이다.
자유산(Ⅲ)은 축합제[카르보디이미드 (예. N,N'-디에틸카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드), 카르보닐화합물(예. 카르보닐 디이미다졸), 이속사졸릴늄염, 아실아미노 화합물(예. 2-에톡시-1-에톡카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린)등] 존재하에 반응시킨다.
카르복시산(Ⅰ)의 반응성 유도체는 산 무수물, 예를들어 대칭 산 무수물 또는 혼합 산 무수물[무기산(예. 인산, 황산, 수소화할로겐산, 탄산반에스테르), 유기산(예. 알칸산, 아르알칸산, 술폰산)과의 산무수물, 분자내 무수물(예. 케텐, 이소시아네이트)등], 산할라이드, 반응성 에스테르[에놀 에스테르(예. 비닐 에스테르, 이소프로페닐 에스테르), 아릴 에스테르(예. 페닐 에스테르, 할로페닐 에스테르, 니트로페닐 에스테르), 복소환식 에스테르(예. 피리딜 에스테르, 벤조트리아졸릴 에스테르), N-히드록시 화합물과의 에스테르, 디아실 히드록실 아민 에스테르,(예. N-히드록시숙신이미드 에스테르, N-히드록시프탈아미드 에스테르), 티오에스테르(예. 아르알칼티올 에스테르, 복소환식 티올 에스테르)등], 또는 반응성 아미드[방향족 아미드(이미다졸, 트리아졸, 2-에톡시-1,2-디하드로퀴놀린과의 아미드), 디아실아닐리드]일 수 있다. 상기 유도체와 함께 사용되는 산 스캐빈저의 예를들면 무기염기(예. 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 등의 산화물, 수산화물, 탄산염, 중탄산염), 유기염기(예. 3급 아민, 방향족 염기), 옥시란(예. 알킬렌, 옥시드, 아르알킬렌옥시드), 피리디늄염(예. 삼염화트리피리디늄트리아진), 흡착제(예. 셀라이트)등이 있다.
[(4)3위 치환기의 도입]
3위치의 메탈기가 친핵기로 치환된 화합물(Ⅰ)은 3위치의 메탈기가 이탈기로 치환된 화합물(Ⅰ)의 동족체를 복소환식티올, 방향족 염기, 또는 그의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이때 이탈기로서는 할로겐, 술포닐옥시, 알카노일옥시, 디할로알카노일옥시, 트리할로아세톡시등 일 수 있다. 상기 티올의 반응성 유도체는 알카리금속염, 암모늄염, 카르복실레이트 에스테르등 일 수 있다. 반응은 0℃~60℃에서 건용매 또는 습용매내에서 수행될 수 있으며, 탈수제, 염화 포스포릴 화합물, 로다네이트 등을 사용하여 촉진시킬 수 있다.
3위치에 아실옥시메틸(예. 알카노일옥시메틸, 카르바모일옥시메틸)이 있는 화합물(Ⅰ)은 대응 4-보호 카르복시-3-히드록시메틸-3-세펨 유도체에 대응 아실기를 도입 시키기 위한 아실화제를 작용시킴으로써 제조될 수 있다.
3위치에 탄소원자가 연결되어 있지 않은 화합물(Ⅰ)은 대응 3-히드록시-3-세펨 또는 그의 옥소 화합물을 예를들어 그의 3-히드록시를 활성화(예. 아실화 또는 할로겐화) 시킨다음 친핵성 시약으로 치환시킴으로써 3-친핵기 치환화합물을 수득하거나 ; 대응 3-(히드록시, 아실옥시 또는 할로)세팜 화합물을 염기 제거 또는 열제거 반응시키거나 또는 3-(아실옥시 또는 할로)-3-세펨 화합물을 환원시켜서 3-하이드로겐-3-세펨 화합물을 수득하거나 ; 또는 유사한 공지의 방법으로 제조될 수 있다.
[(5) 7위치 측쇄 이중 결합에서의 이성체와]
Figure kpo00004
상기 기하 이성체는 이성체화 반응에 의해 상호 변환이 가능하다. 상기 반응은 프로톤 용매내에서 산, 염기 또는 광선을 작용시킴으로써 바람직하게 수행된다.
이때, 산은 무기산(예. 염산, 황산, 인산), 카르복시산(예. 포름산, 트리플루오로아세트산), 술폰산(예. 메탈술폰산, 벤젠술폰산)등이며, 염기는 무기염기(예. 수산화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨), 유기염기(예. 트리에틸아민, 포타슘 t-부톡시드)등일 수 있다.
R2가 1~3C 알킬렌인 화합물(Ⅰ)은 여러 조건하에서 쉽게 이성체화한다.
자유 카르복시산인 화합물(Ⅰ)을 대표적인 조건으로 pH 8의 물에 용해시키고, pH 0~1로 산성화시키고, 0℃~100℃에서 1~10시간 유지시킴으로써 에피머 혼합물을 수득한다. 트랜스형의 이성체가 열에 안정하다. 통상의 분리 조작(예. 결정화, 침전, 고정밀 액체 크로마토그래피, 흡착 및 용출)을 수행하여 순수한 형태의 기하 이성체를 수득한다.
[(6) 기타 합성방법]
a) 술폭시드형성 : 세펨 화합물(Ⅰ)을 불활성 용매내에서 산화제(예. 과산화수소, 과카르복시산, 요오도벤젠 디클로라이드)를 사용하여 0~60℃에서 0.2~5시간동안 통상적으로 산화시켜서 대응 세펨-1-옥사이드(Ⅰ)를 수득한다.
b) 술폭시드 환원 : 세펨-1-옥사이드(Ⅰ)를 통상적으로 불활성 용매내에서 3가 인 화합물, 저원자가 금속 화합물, 요오드화 수소등을 사용하여 0~80℃에서 0.1~10시간동안 환원시킴으로써 대응 세펨 화합물(Ⅰ)을 수득한다.
c) 이중 결합 이동 : 대응 2-세펨 화합물의 2-이중 결합을 통상적으로 0~80℃에서 0.1~10시간동안에 염기를 사용하여 이동시킴으로써 3-세펨 화합물(Ⅰ)을 수득한다.
d) 환폐쇄 : 하기 제(7)항 측쇄산의 합성에서 기재한 것과 유사한 방법으로 복소환식 R기를 형성하는 공지의 환 폐쇄반응을 수행함으로써 화합물(Ⅰ)을 합성할 수 있다.
[(7) 측쇄 토막산의 합성]
7-측쇄산은 비티히 반응(Witting type reacion)에 의해 수득되는 신규의 화합물이며, 포르밀 아세테이트(Ⅳ) 또는 그의 에놀 또는 아세탈을 알킬리덴트리아릴포스포란(Ⅴ)과 예를들어 30℃~120℃에서 1~10시간동안 가열하여 비히티 반응시킴으로써 비공액 에스테르(Ⅵ)를 형성하고 이 비공액 에스테르(Ⅵ)의 이중결합이 이동함으로써 공액 에스테르(Ⅶ)를 수득하거나, 또는 옥살레이트(Ⅷ)를 알킬레덴트리아릴포스로란(Ⅸ)과 예를들어 30℃~120℃에서 1~10시간동안 비히티 반응시킴으로써 공액 에스테르(Ⅶ)를 수득한다.
Figure kpo00005
(상기 식중, R20은 알킬렌 또는 단일 결합이다.)
또는, 알코올내 30℃~90℃에서 1~5시간동안 N이 임의로 보호된 티오우레아(ⅩⅠ)를 사용하여 할로아세틸 카르복시산(Ⅹ)을 환폐시킴으로써 아미노티아졸 에스테르(ⅩⅡ)를 수득할 수 있다.
Figure kpo00006
(상기 식중, R21은 수소 또는 아미노 보호기이다.)
공액산(Ⅶ) 또는 (ⅩⅡ)에 있어서 그의 R3및/또는 R6가 카르복시보호기일때는 바람직하게는 불활성 용매내 -60℃~100℃에서 1/6~10시간동안 산, 염기, 루이스산 및 양이온 스캐빈저, 수소 및 촉매 등으로 처리함으로써 탈보호되어 대응 유리산이 수득된다.
측쇄 카르복시산의 합성에 대한 대표적인 예는 하기 제법난에 제시한다.
[(8) 반응조건]
상기 반응 (1)~(7)은 통상적으로 반응 형태에 따라 -60℃~120℃, 바람직하게는 -29℃~80℃에서 10분~10시간동안 수행될 수 있다. 기타 통상의 방법(예. 교반, 흔들기, 불활성 기체밀봉, 건조)을 사용할 수 있다.
대표적인 반응 용매의 예를들면 탄화수소(예. 펜탄, 헥산, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 할로겐화탄화수소(예. 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 클로로벤젠), 에테르(예. 디에틸에테르, 메틸 이소부틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란), 케톤(예. 아세톤, 메틸에틸케톤, 시클로헥사논), 에스테르(예. 에틸 아세테이트, 이소부틸아세테이트, 메틸벤조에이트), 니트로 탄화수소(예. 니트로메탄, 나트로벤젠), 니트릴(예. 아세토니트릴, 벤조니트릴), 아미드(예. 포름아미드, 아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디케닐아세트아미드, 헥사메틸포스포로트리아미드), 술폭시드(예. 디메틸술폭시드), 카르복시산(예. 포름산, 아세트산, 피로피온산), 유기염기(예. 디에틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 콜리딘, 퀴놀린), 알코올(예. 메탄올, 에탄올, 프로판올, 헥산올, 옥탄올, 벤질알코올), 물 및 기타 공업용매 및 그의 혼합물이 있다.
[(9) 후처리]
반응 혼합물로부터 공지의 방법(예. 추출, 증발, 세척, 농축, 침전, 여과, 건조)으로 불순물(예. 용매, 미반응 출발물질, 부산물)을 제거하고 통상의 후처리(예. 흡착, 용리, 증류, 침전, 석출, 크로마토그래피)를 또는 이들 공정을 합해서 실시하여 생성물을 분리함으로써 순수한 생성물을 수득한다.
[(10) 경우이용 가능성]
R2가 메틸렌인 일부 화합물(Ⅰ)은 소화 기관을 통해 잘 흡수되며 경구 세팔로스포린으로서 이용이 가능하다. 특히 R5가 수소, 비닐, 시아노비닐, 트리플루오로프로페닐, 아세톡시메틸, 카르바모일옥시메틸 또는 티아디아졸릴티오메틸인 화합물(Ⅰ)이 효과적이다. R2가 단일결합, 디메틸렌, 또는 트리메틸렌인 화합물(Ⅰ) 또는 카르복시 7 베타-측쇄를 갖지 않는 화합물(Ⅰ)은 실제로 경구 흡수되지 않는다. R 내에 아미노를 갖는 화합물은 산, 예를들어 무기산(예. HCl), 카르복시산(TFA)과 혼합하면 염을 형성할 수 있다.
[(11) 실시예]
하기의 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예에 있어서, "부"는 중량부이며 "당량"은 베타-락탐 출발물질의 몰당량이다. 기호 "시스" 및 "트랜스"는 측쇄 이중결합에 붙는 아미도 및 카르복시 치환기의 상대적 위치를 나타낸다. 생성물의 물리화학 상수는 표에 요약되어 있으며, IR은 cm-1값, NMR은 δ-값을 나타내며 J값은 결합상수(Hz 단위)를 나타낸다. 기하 이성체 혼합물의 NMR에 있어서, 둘 이상으로 분할되는 신호는 쉼표(,), 분할수(Splitting number) 및 앞의 곱셈표(X)로 구분되는 화학 이동(Chemical shift)으로 나타낸다.
필요하다면 용매(예. 물, 산, 디클로로메탄) 첨가후 반응 혼합물을 세척, 건조 및 농축시켜서 생성물을 분리시킨다. 모든 농축은 감압하에 수행한다.
(약어) AOM=아세톡시메틸 ; BH=디페닐메틸 ; Bu=부틸 ; BOC=t-부톡시카르보닐 ; Bzl=벤질 ; Cbz=벤질옥시카르보닐 ; 구조식에서 복소환내의 원=환이 방향족임을 나타냄 ; exo=7위치 측쇄 아실내 3,4-이중결합 위치의 이성체 ; Me=메틸 ; MEM=메톡시에톡시메틸 ; Ph=페닐 ; PMB=P-메톡시벤질 ; PNB=P-니트로벤질 ; POM=피발로일옥시메틸.
[실시예 1(나트륨염)]
1) 표 2의 카르복시산(1)(1g)을 0.5% 탄산수소나트륨(6ml)에 용해시킨 용액을 염산을 사용하여 pH를 7로 조정하고, 에틸아세테이트로 세척하고, 탈염시킨 다음 10ml 바이알에 붓는다. 공지의 방법으로 동결 건조시켜서 대응 나트륨염(2)을 분말로 수득한다.
2) 유사하게, 표 2의 카르복시산(Ⅰ)(1g)을 물에 현탁시킨 현탁액에 탄산나트륨 수용액을 가하여 용액의 pH를 6.5로 조정한다. 이 용액을 탈염시키고 10ml 바이알에 부은 다음 동결 건조시켜서 상기와 동일한 나트륨염 제제를 수득한다.
3) 무균 상태하에서 제조된 나트륨염(1g)을 주사용 증류수(4g)에 용해시킨 다음 이를 스타필로코쿠스 아우레우스 감염 환자에게 1일 2회 경구 또는 정맥내 투여한다.
4) 표 2의 카르복시산 각각을 탄산수소나트륨 수용액에 용해시킨 다음 일본 화학요법학회의 표준방법에 의해 MIC를 측정하면 스트렙토코쿠스 피요게네스 C-203에 대해 3.1~0.2μg/ml, 에스케리치아 콜리에이취에 대해 0.8~0.025μg/ml의 값을 나타낸다.
[실시예 2(아미드화)]
7-베타-아미노 화합물(2)(1 당량)을 하기와 같은 방법으로 7-베타-측쇄에 대응하는 카르복시산(3) 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜서 아미드(1)을 수득한다.
Figure kpo00007
1) 디클로롬탄(10 부피), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(1.1 당량), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(1.1 당량), 피리딘(1.5 당량) 및 카르복시산(3)(1.1 당량)의 혼합물 중에서 0℃~ 실온으로 1~6시간동안 교반한다.
2) 에틸 아세테이트(10 부피), 디-2-피리딜디술피드(1.1 당량), 트리페닐포스핀(1.1 당량), 및 카르복시산(3)(1.1 당량)의 혼합물 중에서 10~50℃로 2~6시간동안 교반한다.
3) 디클로로메탄(3 부피), 1,3,5-트리피리디늄트리아진 트리클로라이드(4 당량), 및 카르복시산(3)(1.1 당량)의 혼합물 중에서 -10~10℃로 1~5시간동안 교반한다.
4) 사염화탄소(30 부피), 4-메틸모르폴린(1.5 당량), 트리스디에틸아미노포스핀(1.1 당량) 및 카르복시산(3)(1.1 당량)의 혼합물 중에서 -20~10℃로 1~5시간동안 방치시킨다.
5) 클로로포름(10 부피), 디메톡시에탄(10 부피), 트리메틸아민(1.5 몰), 및 카르복시산(3)과 이소부톡시 포름산의 혼합 무수물 중에서 -5~10℃로 30분~6시간동안 교반한다.
6) 에틸 아세테이트(10 부피), 1,2-디클로로메탄(10 부피), 4-메틸모르폴린(1.5 당량) 및 카르복시산(3)의 대칭 무수물(1.1 당량)의 혼합물 중에서 10분~2시간동안 환류시킨다.
7)디클로로메탄(10 부피), 피리딘(1.5 당량), 및 카르복시산(3)과 메탄술폰산의 혼합 무수물(1.1 당량)의 혼합물 중에서 -70℃~ 실온에서 1~3시간동안 교반한다.
8) 에틸 아세테이트(10 부피), 피리딘(1.5 당량) 및 디에틸 하이드로겐 포스페이트와 카르복시산(3)의 혼합 무수물(1.5 당량)의 혼합물 중에서 0~10℃로 1~5시간동안 교반한다.
9) 에틸 아세테이트(10 부피), 디클로로메탄(10 부피), N-메틸모르폴린(1 당량) 및 카르복시산(3)과 디클로로포스포릭에시드(1.1 당량)의 혼합 무수물의 혼합물 중에서 0℃~ 실온으로 1~3시간동안 교반한다.
10)루티딘(1.5 당량), 디클로로메탄(10 부피), 및 카르복시산(3)과 모노클로로포스포릭에시드 디메틸아미드의 혼합 무수물(1.1~2 당량)의 혼합물 중에서 0~30℃로 1~4시간동안 교반한다.
11) 디클로로메탄(5 부피), 트리플루오로아세트산 무수물(1.5 당량), 피리딘(3 당량), 및 카르복시산(3)(1.5 당량)의 혼합물 중에서 0℃~ 실온으로 1~5시간동안 교반한다.
12) 디클로로메탄(10 부피), 디에틸하이드로겐포스페이트 브롬화물(1.2 당량), 4-메틸모르폴린(2.5 당량) 및 카르복시산(3)(1.2 당량)의 혼합물 중에서 0℃~ 실온으로 1~3시간동안 교반한다.
13) 세펨환의 4위치에 카르복시가 존재하는 아민(2)을 탄산수소나트륨(2.5 당량)의 수용액(10 부피)에 용해시킨다. 카르복시산(3)의 염화물(1.1 당량)을 거기에 적가하고 -50℃~ 실온으로 30분~2시간동안 방치한다.
14) 세펨환의 4위치에 카르복시가 존재하는 아민(2)을 트리메틸실릴 클로라이드 및 트리에틸아민(각각 1.2 당량)과 반응시킨 다음 피리딘(4 당량) 및 카르복시산(3)의 염화물(1.1 당량)과 -30℃에서 30분~2시간동안 반응시키고, 제조된 실릴 에스테르를 산으로 가수분해시킨다.
15) 피콜린(4 당량) 및 카르복시산(3)의 염화물(1.2 당량)을 디클로로메탄(20 부피)에 용해시킨 용액 중에서 0℃~-30℃로 30분~2시간동안 교반한다.
16) 디메틸포름아미드(2 부피) 및 에틸아세테이트(10 부피)의 혼합물 중에서 트리에틸아미(1.1 당량) 및 카르복시산(3)의 염화물(1.1 당량)과 함께 0℃~20℃에서 30분~3시간동안 교반한다.
17) 디클로로메탄(30 부피), 시아누르산 염화물(1.1 당량), 피리딘(4 당량), 및 카르복시산(3)(1.1 당량)의 혼합물 중에서 -30℃~10℃로 5분~2시간동안 교반한다.
18)디클로로메탄(3 부피), 옥시염화인(1.1 당량) 트리에틸아민(1.5 당량) 및 카르복시산(3)(1.1 당량)의 혼합물 중에서 -10℃~10℃로 20분~2시간동안 교반한다.
19) 아민(2)을 트리메틸실릴 클로라이드 및 산 스캐빈저와 반응시켜서 대응 N-트리메틸실릴 화합물을 수득하고, 이를 디클로로메탄(5 부)중에서 옥시염화인(1.5 당량), 카르복시산(3)(1.2 당량), 및 디메틸아닐린(4 당량)과 0℃~ 실온으로 30분~2시간동안 반응시킨다.
20) 디클로로메탄(8 부피), 티오닐클로라이드(1.5 당량), 피리딘(2.5 당량) 및 카르복시산(3)(1.1 당량)의 혼합물중에서 -30℃~0℃로 1~5시간동안 교반한다.
21) 클로로포름(3 부피), 톨루엔(1부피), 피콜린(2 당량), 옥살릴 클로라이드(1 당량), 및 카르복시산(3)(1.1 당량)의 혼합물중에서-50℃~10℃로 10분~2시간동안 교반한다.
22) 디클로로메탄(20 부피), 피리딘(3 당량), 및 카르복시산(3)의 벤조트리아졸릴 에스테르(3 당량)의 혼합물중에서 10℃~50℃로 5~30시간동안 교반한다.
23) 디클로로메탄(20 부피), 2-에톡시-1 에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(2.5 당량) 및 카르복시산(3)(2 당량)의 혼합물중에서 실온으로 1~15시간동안 교반한다.
24) 디옥산(10 부피) 카르복시산(3)의 프탈리미도 에스테르(2 당량)의 혼합물중에서 10~50℃로 2~8시간동안 교반한다.
25) 메틸 이소부틸 케톤(10 부피) 및 카르복시산(3)의 숙신이미도 에스테르(1.5 당량)의 혼합물중에서 0~40℃로 2~9시간동안 교반한다.
26) 카르보닐디이미다졸(1.1 당량), 테트라히드로푸란(10 부피), 디메틸아세트아미드(5 부피), 및 카르복시산(3)(1.1 당량)의 혼합물중에서 0℃~실온으로 1~5시간동안 교반한다.
27) 디메틸포름아미드(5 부피), 디메틸아닐린(1.3 당량), 카르복시산(3)과 디메틸포름아미드의 빌스메이어시약(1.1 당량)의 혼합물중에서 실온으로 1~5시간동안 교반한다.
28) 디클로로메탄(10 부피), 디메틸포름아미드(5 부피), N,N'-디시클로헥사카르보디이미드(1.1 당량), 피콜린(1.2 당량) 및 카르복시산(3)(1.1 당량)의 혼합물중에서 2~24시간동안 반응시킨다.
29) 2-(2-벤질옥시카르본아미드-4-티아졸)-4-벤질옥시카르보닐-2-부텐산(1당량)을 함유하는 디클로로메탄(50 부)에 7-아미노-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)-티오메틸-3세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르를 용해시킨 용액에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(1 당량)을 가한다. 실온에서 2시간동안 교반한 후 혼합물을 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트 중에서 분쇄하고, 여과하여 고체를 제거한 다음 컬럼크로마토그래피로 정제함으로써 7-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-4-벤질옥시카르보닐-2-부테노일아미노]-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸-3-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르를 수득한다. 수율 : 90%
30) 물(10 부) 및 디옥산(15 부) 혼합물에 7-아미노-3-피리디니오메틸-3-세펨-4-카르복시산 클로라이드 히드로클라이드를 용해시킨 용액에 탄산수소나트륨(2 당량), 2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-4-벤질옥시카르보닐-2-부텐산(1.2 당량), 1-히드록시벤조트리아졸(1.2 당량), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(1.2 당량) 및 디옥산(5부)를 0℃에서 가한다. 혼합물을 0℃에서 3.5시간동안 교반한 후 IN-염산(5부)을 사용하여 산성화시킨 다음 여과한다. 여과액 및 고형물을 세척한 아세톤(50부)를 모아서 실리카겔 크로마토그래피하여 정제한 다음 동결 건조시켜 7-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-4-벤질옥시카르보닐-2-부테노일아미노]-3-피리디늄메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다. 수율 : 50.8%
[실시예 3(카르복시 탈보호)]
1) 디클로로메탄(0.3~3부), 트리플루오로 아세트산(0.3~3부) 및 아니졸(0.5~5부)의 혼합물에 표 1에 기재된 t-부틸 에스테르, p-메톡시벤질 에스테르 또는 디페닐메틸에스테르를 용해시킨 용액을 -10~40℃에서 10분~3시간동안 교반한 다음 농축시켜서 용매 및 시약을 제거한다. 잔류물을 벤젠 또는 에테르로 세척해서 대응산을 수득한다. 수율 : 70~90%
2) 디클로로메탄(5~9부) 및 아니졸(2~8부)의 혼합물에 표 1에 기재된 t-부틸에스테르, 벤질에스테르, p-메틸벤질에스테르, p-메톡시벤질에스테르 또는 디페닐메틸에스테르를 용해시킨 용액에 -10~10℃에서 염화알루미늄, 사염화주석 또는 사염화티탄(3~12 당량)을 가하고 1~24시간동안 교반한다. 혼합물을 묽은 염산 및 물로 세척하고, 건조 및 농축시켜서 대응 유리산을 수득한다. 수율 : 80~95%.
t-부톡시카르보닐아미노기, N-t-부톡시카르보닐-N-메톡시에톡시메틸아미노기, 또는 벤질옥시카르보닐아미노기가 존재할때는 이를 탈보호시켜서 아미노기로 만든다.
3) 표 1에 기재된 t-부틸에스테르, 벤질에스테르, p-메틸벤질에스테르, p-메톡시벤질에스테르 또는 디페닐메틸에스테르 용액에 90% 포름산(5~6부) 및 아니졸(2~3부)를 가하고 50~60℃에서 1~4시간동안 교반하여 대응 카르복시산을 수득한다. 수율 : 40~50%.
4) 디클로로메탄(60부)에 표 1의 p-니트로벤질에스테르를 용해시킨 용액에 아세트산(10부) 및 아연 분말(2부)를 가한다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반한 후 여과하여 고체를 제거하고 물로 희석한 다음 디클로로메탄으로 추출한다. 추출액을 물로 세척하고 탄산수소 나트륨 수용액으로 추출한다. 수성층을 pH 2로 될때까지 염산으로 세척하고 디클로로메탄으로 추출한다. 이 유기층을 물로 세척한 다음 건조 및 진공 농축시켜서 대응 유리산을 수득한다. 수율 : 60~80%.
5) 디옥산 중에서 동등량의 5% 팔라듐 목탄 존재하에 실온으로 2시간동안 수소와 함께 흔들어줌으로써 동일한 에스테르를 탈에스테르화 시킬 수 있다.
6) 아니졸(12부)에 7-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-4-벤질옥시카르보닐-2-부테노일아미노]-3-(1-메틸-5-테트라졸릴)티오메틸에스테르를 용해시킨 용액에 염화알루미늄(9당량)을 가한다. 0℃에서 4시간동안 교반한 후 혼합물을 5% 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 고체를 여과 제거한다음 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음 HP 20 또는 SP 207 컬럼(미쓰비시 화학사제 합성 흡착제)에 통과시킨다. 흡착된 물질을 80% 메탄올로 용출시켜서 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-4-카르복시-2-부테노일아미노]-3-(1-메틸-5-테트라졸릴티오메틸-3-세펨-4-카르복시산을 수득한다. 수율 : 65%
7)아니졸(2부)에 7-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-티아졸릴)-4-벤질옥시카르보닐-2-부테노일아미노]-3피리디늄에틸-3-세펨-4-카르복시산을 현탁시킨 현탁액에 아니졸(2부)에 염화알루미늄(9 당량)을 용해시킨 용액을 0℃에서 가한다. 3.5시간동안 교반한 후 10% 염산으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 세척한다. 수성층을 다이아이온(Diaion) HP-20 컬럼에 통과시키고, 흡착된 물질을 5% 아세톤 수용액으로 용출 시킨다음 용출액을 동결 건조시켜서 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-3-카르복시메틸아크릴아미도]-3-피리디니오메틸-3-세펨-4-카르복시산을 수득한다. 수율 : 55%
8) 상기 1)~7)과 유사한 방법으로 표 2의유리 카르복시 화합물을 표 1의 대응 카르복시 보호 화합물로 부터 제조한다.
[실시예 4(아미노 탈보호)]
1) 디클로로메탄(0.3~3부), 트리플루오로아세트산(0.3~3부) 및 아니졸(0.5~5부)의 혼합물에 표 1에 기재된 t-부톡시카르보닐아미노 화합물을 용해시킨 용액을 -10℃~40℃에서 10분~3시간동안 교반한다. 용액을 농축시켜서 용매 및 시약을 제거한다. 잔류물을 벤젠으로 세척해서 표 1 또는 2에 기재된 대응 아미노 화합물을 수득한다. 수율 : 70~80%
2) 디클로로메탄(5~9부) 및 아니졸(2~8부)의 혼합물에 표 1에 기재되 t-부톡시카르보닐아미노, 벤질옥시카르보닐아미노, 메틸벤질옥시카르보닐아미노, 메톡시에톡시메틸아미노, 또는 트리틸 아미노 화합물(1부)를 용해시킨 용액에 -10~10℃에서 염화 알루미늄, 사염화 주석 또는 사염화티탄(3~12 당량)을 가하고 1~24시간 동안 교반한다. 혼합물을 묽은 염산 및 물로 추출하고, 수성층을 HP-20 흡착제 컬럼에 통과시켜서 표 1 또는 2에 기재된 대응 유리 아미노 화합물을 수득한다(수율 : 60~80%). t-부틸 에스테르, 벤질에스테르, p-메틸벤질에스테르, p-메톡시벤질에스테르 또는 디페닐에틸 에스테르기가 존재할때는 이를 탈보호시켜 유리 카르복시를 수득한다.
3) 테트라히드로푸란(15부) 및 메탄올(15부)의 혼합물에 표 1에 기재된 클로로아세트아미도 화합물을 용해시킨 용액에 티오우레아 또는 N-메틸디티오카르바메이트(4 당량) 및 소듐 아세테이트(2 당량)을 가한다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 방치한 후, 농축시키고 에틸아세테이트로 희석하고, 식염으로 세척하고, 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피해서 대응 아미노 화합물을 수득한다.
4) 포름산, 아세트산 또는 에탄올(10부)에 표 1에 기재되 포름아미도, 시프염기, 실릴아미도, 또는 트리틸아미노 화합물을 용해시킨 용액에 1~3N 염산(0.1~3부)을 가한 다음 실온에서 1~3 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석한 다음 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 공지의 방법으로 정제하여 표 1 또는 2에 기재된 대응 유리 아미노 화합물을 수득한다.
5) 에탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물(30부 ; 1:1)에 표 1에 기재된 벤질옥시카르보닐아미노 화합물을 용해시킨용액에 5% 팔라듐 목탄(0.5부)를 가한다음 출발물질이 완전히 소비될때까지 수소 기체하에서 흔들어준다. 반응 혼합물을 여과해서 고체를 제거한 다음 농축시켜서 표 1 또는 2에 기재된 대응 아미노 화합물을 수득한다.
[실시예 5(에스테르화)]
(R3및/또는 R6=디페닐메틸)
1) 디클로로메탄 및 에탄올(각각 10 중량)의 혼합물에 R3및/또는 R6가 수소인 화합물(Ⅰ)을 용해시킨 용액에 디페닐디아조메탄(2 당량)을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 염산 및 물로 세척하고 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 결정화시켜서 대응 디페닐메틸 에스테르를 수득한다.
(R3및/또는 R6=POM)
2) N,N-디메틸포름아미드(2~5부)에 R3및/또는 R6가 칼륨인 화합물(Ⅰ)을 용해시킨 용액에 요오도메틸피발레이트(1~2 당량)을 빙염 냉각하에 가한다. 혼합물을 15분~2시간동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 빙수 및 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 다음 건조 및 진공 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정시켜서 표 3의 카르복시산 피발로일옥시메틸 에스테르를 수득한다.
3) 상기 2)항의 칼륨염을 나트륨염으로 대치시켜 동일한 조건하에서 동일한 생성물을 수득한다.
4) 상기 2)항의 피발로일옥시메틸 에스테르(250mg), 옥수수 전분(150mg), 및 마그네슘 스테아레이트(5mg)을 혼합 및 과립화시킨 다음 공지의 방법으로 캡슐화시킨다. 이 캡슐(2~3 캡슐)을 민감성 이.콜리.(E.Coli) 감염 환자에게 경구 투여한다.
(R3및/또는 R6=AOM)
5) 상기 2)항의 요오도메틸 피발레이트 대신에 요오도메틸 아세테이트를 사용해서 동일한 반응 조건하에서 표 3의 대응 아세톡시메틸 에스테를 수득한다.
[실시예 6(3-치환기의 도입)]
(R5=H)
1) 표 1에 기재된 R5가 메탄술포닐옥시 또는 염소원자인 화합물을 디클로로메탄(13부)에 용해시킨 용액에 아세트산(10부) 및 아연 분말(2.5부)를 가한다음 50℃에서 5시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 묽은 염산, 물, 탄산수소나트륨 수용액, 및 물로 세척한 다음 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피하여 정제하여 벤젠 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출시켜서 표 1 또는 2에 기재된 R5가 수소인 대응 화합물을 수득한다. 수율 : 50~80%.
2) 상기 반응 1)을 묽은 이소프로판올(4부) 존재하에 실온에서 5~10시간동안 수행하여 동일 생성물을 수득한다. 수율 ; 40~60%.
3) 디클로로메탄(13부)에 7 베타-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노티아졸-4-릴)-4-벤질옥시카르보닐부트-2-에노일아미노]-3-히드록시세팜-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르 술폭시드를 용해시킨 용액에 피리딘(6 당량) 및 아세트산 무수물(6 당량)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 13시간동안 교반한 후 트리에틸아민(3 당량)과 혼합하고 24시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척한 다음 건조 및 농축시켜서 7 베타-[2-(2-벤질옥시카르보닐아미노티아졸-4-일)-4-벤질옥시카르보닐-2-부테노일아미노]-3-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르술폭시드를 수득한다. 수율 : 40~60%.
(R5=시아노메틸티오메틸)
4) 제법 B-4에서와 같은 방법으로 R5가 브로모메틸인 화합물을 -65℃~70℃에서 2시간동안 소듐 시아노메틸 메르캅티드와 반응시킴으로써 표 1에 기재된 R5가 시아노메틸티오메틸인 대응화합물을 수득한다. 수율 : 50~60%.
[실시예 7(술폭시드 환원)]
제법 B-4 2)에서와 같은 방법으로 동등 비율의 시약 및 용매를 사용해서 대응 술폭시드를 환원시켜 표 1의 세펨(술피드) 화합물을 수득한다.
[실시예 8(이중결합이동)]
7 베타-[2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-4-벤질옥시카르보닐-2-부테노일아미노]-3-클로로-2-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르를 실시예 6 1)의 방법에 따라 환원시켜서 이중 결합을 이동시킴으로써 7 베타-[2-(2-아미노티아졸릴-4-일)-4-카르복시-2-부테노일아미노]-3-세펨-4-카르복시산 디페닐메틸 에스테르를 수득한다. 수율 : 53%.
[실시예 9(아민염)]
묽은 염산에 표 2에 기재된 아미노 화합물을 용해시킨 용액에 아세토니트릴을 가한다. 침전되는 물질을 여과 수거하여 대응 염산첨가염을 우수한 수율로 수득한다.
제법 A 카르복실산류의 제법
제법 A-1
2-(2-벤질옥시카르보닐아미노티아졸-4-일)-4-벤질옥시카르보닐-2-부텐산(3)
Figure kpo00008
1) 디옥산 또는 톨루엔 8부)에 용해시킨 포르밀아세테이트(1) 및 벤질옥시카르보닐메틸리덴트리페닐포스포란(1.3 당량)의 용액을 80~120℃에서 1~6시간 동안 교반한다. 냉각후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 프로펜디카르복실레이트(2)를 수득한다. 수율 : 87%, 이것은 크로마토그래피를 반복한 후에 분리될 수 있는 34% 시스 및 53% 트랜스기하 이성질체의 혼합물이다.
IR(CHCl-)ν : 3410, 1730cm-1(트랜스).
IR(CHCl3)ν : 3400, 1730cm-1(시스).
2) 디클로로메탄(10)부에 용해시킨 상기 생성물(2) 용액에 아니솔(2부) 및 트리플루오로아세트산(2부)을 가한다. 2시간 교반한후, 반응혼합물을 농축하고, 잔류물을 에테르와 헥산의 혼합물로 세척하여 디카르복실산의 모노벤질에스테르(3)를 수득한다. 수율 89%.
이들 기하 이성질체는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
NMR(CDCl3-CD3OD)δ : 3.51(d,J=7Hz,2H), 5.13(s,2H), 5.26(s,2H), 7.06(S,1H), 7.0~7.5(m,11H), (트랜스).
NMR(CDCl3-CD3OD)δ : 3.73(d,J=7Hz,2H), 5.13(s,2H), 7.10(s,1H), 7.0~7.5(m,11H), (시스).
제법 A-1과 유사한 방법으로, 같은 온도에서 같은 반응시간 동안 같은 비율의 반응물 및 용매를 사용하여 상응하는 포르밀아세테이트로 부터 표 4에 기재된 부텐산디에스테르를 제조한다. 수득된 에스테르를 필요하다면 공지의 시약, 예를 들면 알킬에스테르를 위한 수산화나트륨 및 t-알킬 또는 아르알킬에스테르를 위한 루이스산(예 : 알루미늄, 티탄 또는 주석할라이드)을 사용하여 전체 또는 부분적으로 탈에스테르화 하여 유리산을 수득한다.
제법 A-2
2-(2-벤질옥시카르보닐본아미노티아졸-4-일)-3-벤질옥시카르보닐-2-프로펜산(3)
Figure kpo00009
1)톨루엔 또는 디옥산(10부)에 녹인 2-옥소아세테이트(1) 및 벤질옥시카르보닐메틸리덴트리페닐포스포란(1.25 당량)의 용액을 1~3시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔크로마토그래피에 의해 정제하여 디에스테르(2)를 수득한다. 수율 : 95%.
NMR(CDCl3)δ : 5.12(s,4H), 7.00(s,1H), 7.07(s,1H), 7.1~7.5(m,21H).
이 생성물은 이중결합의 시스-트랜스 이성질체의 혼합물이다.
2) 생성물 (2)을 디클로로메탄(7부)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1부) 및 아니솔(1부)와 혼합한다. 0℃에서 7시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 에테르 및 헥산의 혼합물에 그리고 에테르 및 메탄올의 혼합물에 분쇄시켜 모노에스테르(3), 트랜스 이성질체를 수득한다. 수율 : 83%.
IR(Nujo1)ν : 1730, 1710,1695cm-1.
NMR(CDCl3+CD3OD)δ : 5.17(s,2H), 5.27(s,2H), 7.07(s,1H), 7.2~ 7.5(m,11H) ppm.
3) 이 트랜스 이성질체(3)를 테트라하이드로푸란(10부)에 용해시키고, 오염화인(1.12 당량)과 혼합한다. 0℃에서 2시간 교반한 후, 혼합물을 5% 탄산수소나트륨 수용액(80ml)으로 중화시키고, 실온에서 교반한다. 분리된 결정을 여과하여 수거하고, 에틸아세테이트 및 물로 세척한 후 물에 현탁시키고, 염산으로 산성화 한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 농축한다. 잔류물을 에테르 및 헥산의 혼합물로 결정화 하여 모노에스테르(4), 시스 이성질체를 수득한다. 수율 : 47%. 융점 144~146℃
IR(CHCl3)ν : 3410, 1720cm-1.
NMR(CDCl3+CD3OD)δ : 5.18(s,2H), 5.23(s,2H), 6.62(s,1H), 7.15(s ,1H), 7.32(s,5H), 7.35(s,5H) ppm.
제법 A-3
2-(2-벤질옥시카르보닐아미노티아졸-4-일)-5-벤질옥시카르보닐-2-펜텐산(5)
Figure kpo00010
1) 4-클로로아세토아세트산벤즈히드릴에스테르(1)(6.95g), 알데히드(2)(3.9g), 벤젠(35ml), 피페리딘(0.79ml), 및 아세트산(0.24mg)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열한다.
혼합물을 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 물 0.5N-염산 및 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 농축한다. 잔류물을 실라카겔크로마토그래피(벤젠으로 용출)하여 생성물(3)의 시스 및 트랜스(1 : 1) 이성질체혼합물(5.7g)을 수득한다.
2) 에탄올(30ml)에 생성물(3)을 용해시킨 용액에 티오우레아(1.1g)을 가한다. 50℃에서 2시간 동안 가열한 후, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 농축한다. 잔류물을 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고, 0℃에서 피리딘(0.53ml) 및 벤질클로로포르메이트(0.757ml)과 혼합한다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 농축한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(벤질-에틸아세테이트(20 : 1) 혼합물로 용출)로 정제하여 아미노 티아졸에스테르(4), 시스이성질체(467mg) 및 트랜스이성질체(600mg)을 수득한다.
(시스 이성질체)=IR(CHCl3)ν : 3400, 1720, 1540, 1440, 1385, 1280, 1160cm-1.
(트랜스 이성질체)=IR(CHCl3)ν : 3400, 1720, 1540, 1440, 1385, 1280, 1160 cm-1.
3) 이미노티아졸에스테르(4)의 이성질체 각각에 디클로로메탄, 아니솔(1부) 및 트리플루오로아세트산(2부)를 가한다. 0℃에서 2시간 교반한 후, 혼합물로 부터 상응하는 디카르복실산모노벤질에스테르(5)의 각 이성질체를 수득한다.
제법 A-4
2-(2-벤질옥시카르보닐아미노티아졸-4-일)-6-벤질옥시카르보닐-2-헥센산(5)
Figure kpo00011
1) 벤젠 (40ml)에 용해시킨 에스테르(1)(7g), 알데히드(2)(4.8g), 피페리딘(0.15ml), 및 아세트산(0.3ml)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 0.5N 염산 및 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축한다.
2) 생성 잔류물(3)(6.5g)을 에탄올(35ml)에 용해시키고, 티오우레아와 혼합한 후, 500℃에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 농축한다. 잔류물을 디클로로메탄(20ml)에 용해시키고, 피리딘(0.754ml) 및 벤질클로로포르메이트(1ml)와 혼합한 후, 0℃에서 1.5 시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조시킨 후 농축한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(벤젠-에틸아세테이트(20 : 1) 혼합물로 용출)로 분리하여 티아졸에스테르(4)[트랜스이성질체(470mg) 및 트랜스-시스(1 : 1) 혼합물(1.17g)]를 수득한다. (트랜스-티아졸에스테르(4) : IR(CHCl3)ν : 3400, 3000, 1720, 1540, 1440, ,1370, 1280, 1150cm-1.
(시스-티아졸에스테르(4) : IR(CHCl3)ν : 3400, ,3000, 1720, 1540, 1440, 1370, 1280, 1150cm-1.
3) 상기 2)에서 수득된 티아졸에스테르(4)(470mg)을 디클로로메탄(15ml)에 용해시키고, 아니솔(0.611ml) 및 트리플루오로아세트산(1.22ml)과 혼합한 후, 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 건조 농축시킨 후, 혼합물을 에테르 및 헥산의 혼합물(1 : 1)에서 분쇄하여 타아졸카르복실산(5)(336mg)을 수득한다.
제법 A-5
2-(5-벤질옥시카르보닐아미노-1,2,4-티아졸-3-일)-4-벤질옥시카르보닐-2-부텐산(7)
Figure kpo00012
1) 피리딘(2.5 당량)을 함유한 디클로로메탄(120ml)에 용해시킨 벤질클로로포르메이트(1.2 당량)으로 0℃에서 2시간 동안 아민(1)(6g)을 아미드화 하여 카르바메이트(2)(11.2g)를 수득한다. 융점 157~158℃. 수율 : 94.6%.
2) -30℃~-5℃에서 냉각된 테트라히드로푸란(125ml)에 용해시킨 디이소부틸아민(25.2ml) 용액에 1.6Nn-부틸리튬헥산 용액(112.3ml)을 21분 동안 가한다. 0℃에서 1시간 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 테트라히드로푸란(150ml)에 용해시킨 카르바메이트(2)(11.2g) 용액과 -68℃~-64℃에서 1시간 20분 동안 혼합하고, 같은 온도에서 3시간 동안 교반한다. 이것을 드라이아이스(200g)으로 냉각시키고 -5℃가 될때까지 서서히 가온한다. 반응 혼합물을 물(150ml)로 희석하고, 에틸아세테이트로 세척한 후, 2N-염산으로 pH 2까지 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출용액을 물로 세척하고, 건조 및 농축한 후, 에테르로 희석하여 아세트산(3)(6.33g)을 수득한다. 융점172~173℃
3) 메탄올(200ml)에 용해시킨 아세트산(3)(7g)의 용액에 아세트산(3)이 검출되지 않을때까지 디페닐디아조메탄을 가한다. 혼합물을 농축하여 에스테르(4)를 수득한다. 융점 144~146℃
4) 0℃에서 냉각된 테트라히드로푸란(41ml)에 용해시킨 에스테르(4)(4.1g) 및 디페닐메틸포르메이트(3.03g) 용액에 60% 수소화나트륨(1.1g)을 가한다. 60℃에서 2시간 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하고, 2N-염산으로 산성화 한 다음, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 수세, 건조 및 농축하여 알데히드(5)(2.76g)을 수득한다. 수율 : 63.5%.
IR(CHCl3)ν : 3140, , 1720, 1610, 1540, 1280, 1080cm-1.
5) 디옥산(17ml)에 용해시킨 알데히드(5)(781ml) 및 벤질옥시카르보닐메틸리덴포스포란(985mg)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 농축하여 아크릴레이트(6)(631mg)를 수득한다. 수율 : 63.5%.
시스/트랜스(4 : 6) 혼합물.
IR(CHCl3)ν : 3150, 1730, 1545, 1280cm-1.
6) 디클로로메탄(4.5ml)에 용해시킨 아크릴레이트(6)(309ml) 용액에 아니솔(0.3ml) 및 트리플루오로아세트산(0.6ml)을 가한다. 실온에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 헥산으로 희석하여 반에스테르(7)(171mg)을 수득한다. 수율 : 75.7%. 이것은 시스/트랜스 (1 : 6.45) 혼합물이다.
IR(CHCl3)ν : 1730, 1621, 1540, 1280cm-1.
제법 A-6
2-(2-벤질옥시카르보닐아미노티아졸-4-일)-3-클로로-3-벤질옥시카르보닐-2-프로펜산(3)
Figure kpo00013
1) 벤젠(5ml)에 용해시킨 케톤(1)(472mg) 및 벤질옥시카르보닐클로로메틸렌트리페닐포스포란(467mg) 용액을 60℃에서 30분간 가열하고, 농축한다. 잔류물을 에테르 및 펜탄의 혼합물로 결정화하여 클로로에틸렌(2)(393mg)을 수득한다. 수율 : 61%.
2) 아니솔(2부) 및 트리플루오로아세트산(1부)의 혼합물에 용해시킨 클로로에틸렌(2)(270mg) 용액을 15분간 방치하고 농축하여 반에스테르(3)(190mg)을 수득한다. 수율 : 95%.
제법 A-7
2-(2-벤질옥시카르보닐아미노티아졸-4-일)-3-벤질옥시카르보닐메틸티오-3-클로로-2-프로펜산(4)
Figure kpo00014
1) 케톤(1) 및 디클로로메틸리덴트리페닐포스포란을 일본 특허공개공보 57-67581에 기재된 것과 같은 방법으로 반응시켜 디클로로에틸렌(2)을 수득한다.
2) N,N-디메틸포름아미드(3ml)에 용해시킨 디클로로에틸렌(395mg)의 빙냉용액에 질소하 벤질티오글리콜레이트(200mg) 및 트리에틸아민(153mg)을 가한다. 45분간 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트에 희석하고, 수세, 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 티오에테르(3)(326mg)를 수득한다. 수율 : 64%.
3) 트리플루오로아세트산(2부) 및 아니솔(2부)의 혼합물에 용해시킨 티오에테르(3) 용액을 30분간 방치하고 농축하여 반에스테르(4)를 수득한다. 수율 : 88%.
제법 A-8
2-(2-벤질옥시카르보닐아미노티아졸-4-일)-3-클로로-6-벤질옥시카르보닐-2-헥센산(4)
Figure kpo00015
1) 테트라히드로푸란(3.5ml)에 용해시킨 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(87mg) 현탁액에 1M 리튬 비스트리메틸실릴아미드(4.2ml)를 가한다. 실온에서 15분간 교반한 후, -78℃에서 이 용액을 테트라히드로푸란에 용해시킨 요오도벤젠디클로라이드(605mg) 현탁액에 적가한다. -78℃에서 10분후, 리튬비스트리메틸 실릴아미드(2.2ml)를 혼합물에 가한다. 이 용액에 테트라히드로푸란(2ml)에 용해시킨 케토에스테르(1)(378mg) 용액을 가한다. 혼합물을 -78℃에서 10분 및 실온에서 1시간 교반하고, 묽은 염산으로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출용액을 건조 및 농축시킨다.
잔류물을 실리카겔크로마토그래피(디클로로메탄 및 에틸아세테이트(1 : 1) 혼합물로 용출)로 정제하여 비닐카르복실산(2)(250mg)을 수득한다.
IR(CHCl3)ν : 1715, 1540cm-1.
2) 비닐카르복실산(2)(353mg)을 공지의 방법으로 피리딘 존재하에 옥살릴클로라이드 및 벤질알콜로 에스테르화 하여 비닐에스테르(3)(305mg)을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 1.85~3.00(m,6H), 5.07(s,2H), 5.25(s,2H), 6.48(s ,1H), 7.05(s,1H), 7.10~7.55(m,20H) ppm.
3) 비닐에스테르(3)(275mg), 트리플루오로아세트산(0.5ml) 및 아니솔(1ml)의 혼합물을 실온에서 15분간 교반하여 반에스테르(4)(95mg)를 수득한다.
NMR(CDCl3+CD3OD)δ : 1.80~3.00(m,6H), 5.09(s,2H), 5.26(s,2H), 6.85(s ,1H), 7.05~8.00(m,10H) ppm.
제법 A-9
2-[2-(N-메톡시에톡시메틸-N-벤질옥시카르보닐아미노)-티아졸-4-일]-3-클로로-5-벤질옥시카르보닐-2-펜렌산(6)
Figure kpo00016
1)N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해시킨 아미노에스테르(1)(115mg)용액에 탄산칼륨(45mg) 및 메톡시에톡시메틸클로라이드(0.034ml)를 가한다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙염산으로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 수세, 건조 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 메톡시에톡시메틸아미노에스테르(2)를 수득한다. 수율 : 74%.
NMR(CDCl3)δ : 3.25(s,3H), 3.77(s,2H),5.28(s,2H), 5.55(s,2H), 6.68(s ,1H) ppm.
2) 테트라히드로푸란(1.4ml)에 용해시킨 0.3M-리튬 비스트리메틸실릴아미드용액에 질소 대기하 -78℃에서 테트라히드로푸란(1ml)에 용해시킨 메톡시메틸아미노에스테르(1ml)에 용해시킨 메톡시 에톡시메틸아미노에스테르(2)(100mg) 용액을 가한다. 15분간 교반한 후, 테트라히드로푸란(0.5ml)에 용해시킨 숙신산무수물(22mg)용액을 상기 용액에 가한다. -78℃에서 50분간 교반한 후, 반응혼합물을 4N-염산(0.5ml)로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 수세, 건조 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔크마토그래피로 정제하여 케토에스테르(3)(64%) 및 아미노에스테르(1)(24%)를 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 3.27(s,3H), 5.32(s,2H), 5.50, 5.65(2xs,2H), 9.4(brs, 1H), ppm.
3) 벤젠(5ml)에 녹인 케토에스테르(3)(541mg) 용액에 메탄올에 용해시킨 소듐메톡시드 0.48M-용액(1.81ml)을 가한다. 5분간 교반한 후, 혼합물을 농축한다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(5ml)에 용해시키고, 벤질브로마이드(0.149ml)와 혼합한 후, 실온에서 5.5시간 동안 교반하고 밤새 방치한 다음, 통상적으로 처리하고, 실리카겔크로마토그래피하여 케토디에스테르(4)를 수득한다. 수율 : 33%.
NMR(CDCl3)δ : 3.26(s,3H), 5.05(s,2H), 5.32(s,2H), 5.55, 5.63(2xs, 2H) ppm.
4) -15℃에서 냉각된 테트라히드로푸란(4ml)에 용해시킨 트리페닐포스핀(284mg) 용액에 사염화탄소(1.27ml)에 용해시킨 0.85M 염소용액, 트리에틸아민(0.152ml) 및 테트라히드로푸란(2ml)에 용해시킨 케토디에스테르(4)(160mg) 용액을 가한다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 6.5시간 동안 교반한 후, 통상적으로 처리하고, 실리카겔크로마토그래피하여 클로로디에스테르(5)를 수득한다. 수율 : 67%.
이 생성물은 시스 및 트랜스(1 : 1) 기하 이성질체의 혼합물이다.
IR(CHCl3)ν : 1720cm-1.
5) 아니솔(1ml)에 용해시킨 클로로에스테르(5)(1019mg)의 빙냉용액에 트리플루오로아세트산(0.3ml)을 가한다. 실온까지 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 클로로모노에스테르(6) 트리플루오로아세테이트 염(112mg)을 수득한다. 이 생성물은 시스 및 트랜스(1 : 1) 기하 이성질체의 혼합물이다.
IR(CHCl3)ν : 3350, 1720, 1680cm-1.
제법 A-10
2-(5-벤질옥시카르보닐아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-3-벤질옥시카르보닐-2-프로펜산(4)
Figure kpo00017
Figure kpo00018
1) 디옥산(10ml)에 용해시킨 에스테르(1)(1.012g) 용액에 이산화실렌(0.66g) 을 가한다. 100℃에서 2시간 교반한 후, 혼합물을 여과한다. 여과액을 농축하다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 실리카겔크로마토그래피(헥산-아세톤(3 : 2) 혼합물로 용출)로 정제하여 케토에스테르(2)(1.025g)을 수득한다. 수율 : 98.3%.
IR(Nujo 1)ν : 3380, 1720, 1240, 1085cm-1.
2) 디옥산(20ml)에 용해시킨 케토에스테르,(2)(1.025g) 및 트리페닐포스포르아닐리덴아세트산벤질에스테르(1.06g) 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(아세톤-헥산(3 : 1~3 : 2) 혼합물로 용출)로정제하여 디에스테르(3)(1.24g)을 수득한다. 수율 : 93%, 융점 173~174℃
3) 디클로로메탄(4.7ml)에 용해시킨 디에스테르(3)(348mg) 용액에 아니솔(0.35ml) 및 트리플루오로아세트산(0.76ml)을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 에테르로 세척하여 시스-모노에스테르(4a)(147mg)을 수득한다. 수율 : 58.3%. 융점 201~202℃.
세척물을 농축하고, 헥산으로 세척한 후, 에테르 및 헥산의 혼합물로 결정화 하여 트랜스-모노에스테르(4b)(98mg)를 수득한다. 수율 : 38.9%. 융점 155~156℃
제법 A-11
2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-4-메틸-4-벤질옥시카르보닐-2-펜텐산(3)
Figure kpo00019
1) -50℃에서 냉각된 테트라히드로푸란(16ml)에 용해시킨 아세테이트(1)(628mg) 용액에 포타슘 t-부톡시드(282mg)를 가한다. 5분간 교반한 후, 혼합물을 벤질 2-포르밀-2,2-디메틸아세테이트(0.32ml)와 혼합하고, 20분간 교반한 다음, 5분 동안 실온으로 가온하고, 10% 염산으로 중화한 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 벤젠(10ml)에 용해시키고, DBU(0.36ml)와 혼합한 후, 실온에서 4시간 교반하고, 10% 염산으로 중화한 다음, 수세, 건조 및 농축하고, 벤젠(10ml)에 용해시킨 후, 아황산나트륨(250mg), 수용액(10ml)과 혼합하여 24시간 동안 교반한다. 벤젠층을 수세, 건조 및 농축하고, 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 디에스테르(2), 시스이성질체(431mg : 59% 수율) 및 트랜스 이성질체(158mg : 22% 수율)을 수득한다.
IR(CHCl3)ν : 3410, 1725cm-1(시스 이성질체)
IR(CHCl3)ν : 3400, 1720cm-1(트랜스 이성질체)
2) 디클로로메탄(8ml)에 용해시킨 디에스테르(2), 시스 이성질체(431mg) 용액에 아니솔(1.2ml) 및 트리플루오로아세트산(1.2ml)의 혼합물을 가한다. 0℃에서 3시간 교반한 후, 혼합물을 실리카겔크로마토그래피에 의해 농축 및 정제하여 모노에스테르(3)의 시스 이성질체(242mg)을 수득한다. 수율 : 77%. 융점 158~160℃(분해, 벤젠으로 재결정).
3) 디클로로메탄(4ml)에 용해시킨 디에스테르(2), 트랜스 이성질체(237mg) 용액에 아니솔(0.6ml) 및 트리플루오로아세트산(0.6ml)의 혼합물을 가한다. 0℃에서 3.5시간 교반한 후, 혼합물을 실리카겔크로마토그래피에 의해 농축 및 정제하여 모노에스테르(3)의 트랜스 이성질체(98mg)을 수득한다. 수율 : 57%.
융점 175~177℃(분해, 벤젠으로 재결정).
제법 A-12
2-(2-t-부톡시카르보닐아미노티아졸-4-일)-3-부톡시카르보닐메톡시-2-프로펜산(7)
Figure kpo00020
1) 디클로로메탄(120ml)에 용해시킨 아세트산(1)(11g)의 현탁액에 트리에틸아민(90ml)를 가한다. 혼합물을 -78℃에서 냉각하고, 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(4.87ml) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(432mg)과 혼합한 후, 0℃에서 10분 및 실온에서 2시간 교반하고, 에틸아세테이트로 희석한 다음, 수세, 건조 및 농축한다. 잔류물을 10% 수성 실리카겔크로마토그래피(벤제-에틸아세테이트(9 : 1) 혼합물로 용출)로 정제하여 트리클로로에틸에스테르(2)(9.10g)를 수득한다. 수율 : 66%.
IR(CHCl3)ν : 3400, 1760, 1720, 1150cm-1.
2) 테트라히드로푸란(50ml)에 용해시킨 수소화나트륨(2.88g) 현탁액에 테트라히드로푸란(34ml)에 용해시킨 트리클로로에틸에스테르(2)(9.10g) 및 2,2,2-트리클로로에틸포르메이트(6.21g) 용액을 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 아세트산(5.3ml)으로 산성화 한 다음, 수세, 건조 및 농축한다. 잔류물을 석유 에테르로 결정화 하여 포르밀에스테르(3)(4.49g)을 수득한다. 수율 : 46%.
IR(CHCl3)ν : 3420, 1735, 1620cm-1.
3) N,N-디메틸포름아미드(40ml)에 용해시킨 포르밀에스테르(3)(4.49g) 빙냉용액에 60% 수소화나트륨(426mg)을 가한다. 가체의 발생이 멈출때까지 혼합물을 교반하고, t-부틸브로모아세테이트(3.15g)와 혼합하여 실온에서 밤새 장치한 후, 에틸아세테이트로 희석하고, 염수로 세척한 다음, 건조 및 농축하고, 실리카겔크로마토그래피(벤젠-에틸아세테이트(19 :1~2 : 1) 혼합물로 용출)로 정제하여 디에스테르(4)(3.03g)를 수득한다. 수율 : 53%.
IR(CHCl3)ν : 3400, 1723, 1630, 1120cm-1.
4) 테트라히드로푸란(30ml)에 용해시킨 디에스테르(4)(3.03g) 용액에 벤젠티올(0.70ml) 및 트리에틸아민(0.79ml)을 가한다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 교반하고, 농축한 후, 실리카겔크로마토그래피(벤젠-에틸아세테이트(9 : 1~8 : 2) 혼합물로 용출)로 정제하여 페닐티오프로피오네이트(5)(3.36g)을 수득한다. 수율 : 92 %.
이 생성물은 두 기하 이성질체의 7 : 3 혼합물이다.
IR(CHCl3)ν : 3400, 1750, 1725, 1155, 1120cm-1.
5) -40℃에서 냉각된 디클로로메탄(35ml)에 페닐오프로피오네이트(5)(3.15g) 용액에 m-클로로퍼벤조산(80%, 1.07g)을 가한다. 혼합물을 -40℃에서 10분 및 실온에서 10분 동안 교반하고, 에틸아세테이트로 희석한후, 2% 아황산수소나트륨 수용액과 혼합하고 실온에서 5분간 교반한다. 유기층을 취하여 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화염수로 세척하고, 건조 및 농축한 후, 벤젠(150ml)에 용해시키고, 15분간 환류한다.
혼합물을 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 건조 및 농축시킨 후, 실리카겔크로마토그래피(벤젠-에틸아세테이트(9 : 1~1 : 1) 혼합물로 용출)로 정제하여 디에스테르(6)(1.13g)를 수득한다.
수율 : 45%.
IR(CHCl3)ν : 3420, 1730, 1620, 1540, 1153, 1140cm-1.
6) 아세트산(8ml)에 용해시킨 디에스테르(6)(0.80g) 용액에 아연 분말(2.0g)을 가한다. 실온에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 2N-염산과 혼합하여 실온에서 10분간 교반한 다음, 고체를 여과하고, 유기층을 취한다. 이것을 수세, 건조 및 농축하여 모노에스테르(7)의 Z-이성질체(605mg)을 수득한다. 수율 : 100%.
IR(CHCl3)ν : 3400, 3550~2500, 1725, 1620, 1150cm-1.
모노에스테르(7)의 E-이성질체(750mg)를 모액으로부터 회수한다. 수율 : 30%.
IR(KBr)ν : 3420, 1742, 1710, 1610, 1130cm-1.
제법 A-13
2-(2-벤질옥시카르보닐아미노티아졸-4-일)-4-벤질옥시카르보닐펜텐산(3)
Figure kpo00021
1) 톨루엔(20ml)에 용해시킨 히드록시메틸렌(1)(1.46g) 및 벤질옥시카르보닐에틸리덴트페닐포스포란(2.5g) 용액을 80℃에서 19시간 및 110℃에서 4시간 교반하고, 농축한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 디에스테르(2)(0.808g)을 수득한다. 수율 : 43%.
NMR(CDCl3)δ : 1.15(d,J=7Hz,1.5H), 1.71(s,1.5H), 4.90(d,J=9Hz, 0.5H) ppm.
2) 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨 디에스테르(2) 용액에 아니솔(3ml) 및 트리플루오로아세트산(3ml)를 가한다. 실온에서 3시간 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 헥산 및 에테르의 혼합물에 분쇄시켜 모노에스테르(3)(208mg)을 수득한다. 수율 : 85%.
IR(CHCl3)ν : 3400, 1725cm-1.
제법 A-14
2-(티아졸-4-일)-4-밴질옥시카르보닐-2-부텐산(3)
Figure kpo00022
1) 벤젠(220ml)에 용해시킨 포스밀에스테르(1)(11.5g) 용액에 벤질옥시카르보닐메틸리덴포스포란(19.5g)을 가한다. 7~10 시간 동안 환류한 후, 혼합물을 ½~⅓ 부피로 농축하고, 실리카겔크로마토그래피(벤젠-에틸아세테이트(30 : 1) 혼합물로 용출)로 정제하여 디에스테르(2)(15.5g)를 수득한다. 수율 : 97%. 이 생성물은 시스 및 트랜스 기하 이성질체의 혼합물이다.
IR(CHCl3)ν : 1720cm-1.
2) 디클로로메탄(150ml)에 용해시킨 디에스테르(2)(15.0g) 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(32ml)을 가한다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물로 농축한다. 잔류물을 헥산에서 교반하고, 에틸아세테이트로 희석한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액으로 추출한다. 추출물을 10% 염산으로 pH 3~4까지 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조 및 농축하고, 에테르 및 헥산(1 : 1)의 혼합물에서 분쇄하여 모노에스테르(3)를 수득한다. 수율 : 55%. 이 생성물은 시스 및 트랜스(1 : 1) 기하 이성질체의 혼합물이다.
NMR(CDCl3-CD3OD)δ : 3.53, 3.76(d,J=8Hz,2H), 5.13, 5.15(2xs,2H), 7.23, 7.38(2xt,J=8Hz,1H), 7.35(s ,5H), 7.61(d,J=2Hz,1H), 8.79, 8.82(d,J= 2Hz,1H) ppm.
제법 A-15
2-(3-t-부톡시카르보닐아미노-5-이속사졸릴)-4-벤질옥시카르보닐-2-부텐산(7)
Figure kpo00023
1) 디-t-부틸피로카르보네이트에 용해시킨 3-아미노-75-메틸이속사졸(1)(56g) 용액을 105~110℃에서 17시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고, 에테르 및 물로 희석한다. 유기층을 취하여 수세하고, 염산, 물 및 염수로 희석한 후, 건조 및 농축한다. 잔류물을 석유 에테르로 세척하여, t-부톡시카르보닐아민(2)(75g)을 수득한다. 융점 108~109℃
2) 디이소프로필아민(23.4ml)를 질소 대기하 -20℃에서 냉각된 테트라히드로푸란(90ml)에 용해시킨 용액에 n-부틸리튬(1.6N-헥산용액 125ml)을 가한다. 15분간 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 테트라히드로푸란(40ml)에 용해시킨 t-부톡시카르보닐아민(2)(8.3g) 용액과 2분간 혼합한 다음, 1시간 교반하고, 드라이아이스(20g)으로 냉각시켜 농축한다.
잔류물을 물에 용해시키고, 에테르로 세척한 후, 빙냉하 염산으로 산성화 하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 수세, 건조 및 농축한다. 잔류물을 에테르로 세척하여 아세트산(3)(4.35g)을 수득한다. 융점 173~174℃(분해).
3) 디클로로메탄(200ml)에 용해시킨 아세트산(3) 용액에 트리에틸아민(8.63ml)를 0℃에서 가한다. 이것을 -78℃로 냉각하고, 트리클로로에틸클로로포르메이트(13.1g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.76g)과 혼합하여 15분간 교반한다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 밤새 장치한 후, 농축하고, 물로 희석한 다음, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염수로 희석하고, 농축한 후, 실리카겔크로마토그래피(벤젠-에틸아세테이트(3 : 1) 혼합물로 용출)로 정제하여 트리클로로에틸에스테르(4)(19g)을 수득한다. 융점 146~147℃.
4) -30℃~10℃에서 테트라히드로푸란(220ml)에 현탁시킨 60% 수소화나트륨(6.72g) 현탁액에 테트라히드로푸란(100ml)에 용해시킨 트리클로로에틸에스테르(4) 및 트리클로로에틸포르메이트(14.4ml) 용액을 40분 동안 가한다. 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙 염산에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 농축한 후, 석유에테르로 세척하여 히드록시메틸리덴 화합물(5)(17.4g)을 수득한다. 융점 > 21℃.
5) 디옥산(350ml)에 용해시킨 히드록시메틸리덴 화합물(5)(8.06g) 및 벤질옥시카르보닐메틸리덴트리페닐포스포란(11.1g) 용액을 55℃에서 9시간동안 교반한다.
혼합물을 농축하고, 물 및 에틸아세테이트에 용해시킨 후, 묽은 염산, 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 농축한 다음, 실리카겔크로마토그래피(벤젠 및 에틸아세테이트(1 : 0~15 : 1) 혼합물로 용출)로 정제하여 디에스테르(6)(6.35g)를 수득한다.
IR(CHCl3)ν : 3400, 2950, 1735, 1607, 1585cm-1.
6) 디클로로메탄(20ml)에 용해시킨 디에스테르(6)(1.85g) 용액에 아연(5g) 및 아세트산(20ml)를 0℃에서 가한다. 40분 교반 후, 혼합물을 디클로로메탄에 붓고, 염산으로 희석한 다음, 고체를 여과하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 및 농축한 후, 실리카겔크로마토그래피(벤젠-에틸아세테이트(3 : 1) 혼합물로 용출)로 정제하여 모노카르복실산(7)(0.25g)을 수득한다.
IR(KBr)ν : 3400, 3250, 2960, 1736, 1618cm-1.
제법 A-16
2-페닐-4-벤질옥시카르보닐-2-부텐산(3)
Figure kpo00024
1) 디옥산(20ml)에 녹인 2-포르밀페닐아세트산 디페닐메틸에스테르(1)(1.94g)의 용액에 벤질옥시카르보닐 메틸리덴트리페닐포스포린(3.16g)을 실온에서 가한다.
60~65℃에서 50분간 교반한 후, 혼합물을 실리카겔크로마토그래피(디클로로메탄으로 용출)로 농축 및 정제하여 디에스테르(2)(1.81g)을 수득한다. 수율 : 61%.
NMR(CDCl3)δ : 3.18, 3.58(2xd,J=8Hz,2H), 5.12, 5.24(2xs,2H), 6.93(s ,1H) ppm
2) 디클로로메탄(40ml)에 용해시킨 디에스테르(2)(1.79g) 용액에 아니솔(4ml) 및 트리플루오로아세트산(4ml)를 0℃에서 가한다. 2.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고, 헥산에서 분쇄하여 모노에스테르(3)(0.84g)를 수득한다. 수율 : 73%.
이것은 시스 및 트랜스(17 : 83) 기하이성질체의 혼합물이다.
IR(CHCl3)ν : 1730, 1690cm-1.
제법 A-17
2-(2-티에닐)-4-벤질옥시카르보닐-2-부텐산(2)
Figure kpo00025
제법 A-16과 유사한 방법으로 제조된 디에스테르(1)(3.3g)을 디클로로메탄(60ml)에 용해시키고, 0℃에서 아니솔(7ml) 및 트리플루오로아세트산(7ml)과 혼합한 후, 2.5시간 동안 교반하고, 농축한 다음, 헥산에서 분쇄한다. 생성된 고체를 헥산-에테르로 정제하여 모노에스테르(2)(1.19g)을 수득한다. 수율 : 56%.
디에스테르(1) : IR(CHCl3)ν : 1730sh, 1722, 1165cm-1.
모노에스테르(2) : IR(CHCl3)ν : 1730, 1695cm-1.
제법 B(3-치환체의 도입)
제법 B-1
7β-아미노-3-(2,2,2-트리플루오에틸티오)-3-세펨-4-카르복실산 p-니트로벤질에스테르(3)
Figure kpo00026
1) 헥사메틸포스포로트리아미드(45ml)에 현탁시킨 은 메르캅티드(1)(1.86g) 현탁액에 요오드화나트륨(0.96g)을 가한다. 질소대기하 실온에서 50분간 교반한 후, 혼합물을 트리플루오로메탄술폰산 트리플루오로메틸에스테르(2.95g)와 혼합한다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 수세, 건조 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(벤젠-에틸아세테이트(2 : 1) 혼합물로 용출)로 정제하여 설파이드(2)(1.03g)을 수득한다. 융점 159~160℃.
2) 디클로로메탄(22ml)에 용해시킨 설파이드(2)(690mg)의 빙냉용액에 오염화인(675ml) 및 피리딘(288ml)을 가한다. 실온에서 2시간 교반한 후, 혼합물을 -40℃로 냉각하고, 메탄올(22ml)로 희석한 다음, 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 몰(0.5ml)과 혼합하여 농축한다. 잔류물을 에테르에 분쇄하여 고체를 분리하고, 디클로로메탄에 현탁시킨 후, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 농축하여 아민(3)(562mg)을 수득한다.
IR(CHCl3)ν : 3300br, 1775, 1735cm-1.
제법 B-2
7β-아미노-3-(2-플루오로에틸티오)-3-세펨-4-카르복실산 p-니트로벤질에스테르(4)
Figure kpo00027
1) 헥사메틸포스포로트리아미드(60ml)에 용해시킨 은 메르캅티드(1)(2g) 현탁액에 p-톨루엔술폰산 2-플루오로에틸에스테르(2.95g)및 요오드화나트륨(2.02g)을 가한다. 실온에서 4.5시간 동안 방치한 후, 혼합물을 빙수(100ml)에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 수세, 건조 및 농축하고, 디클로로메탄에 용해시킨 후, 에테르로 희석하여 티오에테르(2)를 분리한다. 융점 144~149℃. 수율 : 87.8%.
IR(CHCl3)ν : 3400, 1780, 1720, 1630cm-1.
2) 디클로로메탄(38.5g)에 용해시킨 티오에테르(2)(1.54g)의 용액에 피리딘(0.52ml) 및 오염화인(1.207g)을 가한다. 실온에서 2.5시간 동안 방치한 후, 반응혼합물을 -40℃에서 냉각하고, 이소부탄올(38.5ml)로 희석한 다음, 0℃에서 3시간 방치하고 여과하여 분리된 아민히드로클로라이드(3)의 결정을 수거한다. 수율 91%.
IR(Nujo1)ν : 3140, 2645, 2585, 1773, 1604, 1600, 1612, 1492, 1460cm-1.
3) 아민히드로클로라이드(3)(1.186g), 에틸아세테이트(50ml), 탄산수소나트륨(1.107g) 및 물(30ml)의 혼합물을 0℃에서 교반한다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조 및 농축시켜 아민(4)을 수득한다. 수율 : 94.2%.
IR(CHCl3)ν : 3400, 1772, 1726, 1602, 1513cm-1.
제법 B-3
7β-아미노-3-비닐티오-3-세펨-4-카르복실산 p-니트로벤질에스테르(4)
Figure kpo00028
1) 아세토니트릴(120ml)에 용해시킨 3-에놀(1)(9.38g) 용액에 디페닐클로로포스피네이트(6.57g) 및 디이소프로필아미노에탄(2.97g)을 가한다. 2시간 교반 후, 이것을 2-(벤젠술피닐) 에탄티올(3.16g), 디이소프로필아미노에탄(2.19g) 및 아세토니트릴(6ml)과 혼합하고, -40℃~-25℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙염산에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 수세, 건조 및 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트-에테르로 결정화 하여 술폭시드(2)(6.86g)을 수득한다. 융점 174~176℃.
2) 1,1,2-트리클로로에탄(40ml)에 용해시킨 술폭시드(2)(2g)의 용액을 질소 대기하에서 11시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 농축하고, 에테르로 결정화 하여 비닐티오에테르(3)(1.38g)을 수득한다. 융점 193~194℃.
3) 디클로로메탄(15ml)에 용해시킨 비닐티오에테르(3)(440mg)의 교반 및 빙냉 용액에 오염화인(358mg) 및 피리딘(149mg)을 질소대기하 가한다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 -40℃로 냉각하고, 메탄올(15ml)로 희석한 다음, 0℃에서 2시간 교반한다. 혼합물을 물(1ml)과 혼합하고, 농축한 후, 에테르로 세척하고, 디클로로메탄에 현탁시킨 다음, 10%탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조 및 농축한다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에테르의 혼합물로 결정화 하여 아민(4)(204mg)을 수득한다. 융점 152~154℃.
제법 B-4
7β-[2-(-아미노티아졸-4-일)-4-카르복시-2-부텐아미도]-3-시아노메틸티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(5)
Figure kpo00029
Figure kpo00030
1) N,N-디메틸포름아미드(3ml)에 용해시킨 브로모메틸화합물(2)(340g)의 용액(실시예 2와 유사한 방법으로 아민(1)을 아미드화 함으로써 제조됨)에 소듐시아노메틸메르캅티드의 에탄올 용액(시아노메틸티올아세테이트(71mg) 및 에탄올에 녹인 소듐 에틸레이트로 부터 제조됨)을 -70℃에서 가한다.
-65℃~-70℃에서 2시간 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트에 붓고, 수세, 건조 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(벤젠 및 에틸아세테이트(3 : 1)의 혼합물로 용출)로 정제하여 옥사이드(3)을 수득한다. 수율 : 57.2%.
2) 아세톤(10ml)에 용해시킨 옥사이드(3)(690mg) 용액에 요오드화칼륨(883mg) 및 아세틸클로라이드(0.339ml)를 -35℃에서 가한다. -20℃~-25℃에서 90분간 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 묽은 티오황산나트륨 및 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 다음, 건조 및 농축하여 설파이드(4)를 수득한다. 수율 : 85.6%.
3) 아니솔(10ml)에 용해시킨 설파이드(4)(550mg) 용액에 아니솔(5ml)에 용해시킨 염화알루미늄(1.24g) 용액을 -30℃에서 가한다. 3시간 교반한 후, 혼합물을 염산으로 희석하고, 에틸아세테이트로 세척한다. 수층을 합성흡착제 HP20(미쓰비시케미칼 KK)로 정제하고 용출하여 아미노카르복실산(5)를 수득한다. 수율 : 74.4%.
제법 B-5
7β-아미노-3-(3,3,3-트리플루오로-1-프로페닐)-3-세펨-카르복실산디페닐메틸에스테르(3)
Figure kpo00031
1) 트리플루오로아세트알데히드에틸헤미케탈(4ml)을 165℃에서 가열한 인산에 적가한다. 방출된 트리플루오로아세트알데히드를 -78℃에서 축합하고, 에틸아세테이트(6ml)에 용해시킨다. -70℃에서 냉각된 디클로로메탄 및 에틸아세테이트(5 : 1)의 혼합물(60ml)에 현탁시킨 포스포란(1)(1.38g)의 현탁액에 상기 1)과 같이 제조된 용액을 가한다. -70℃에서 10분 및 실온에서 30분 교반한 후, 혼합물을 농축한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(벤젠 및 에틸아세테이트(9 : 1) 혼합물로 용출)로 정제하여 트리플루오로프로펜(2)을 수득한다. 수율 : 91%.
IR(CHCl3)ν : 3380, 1787, 1722, 1682cm-1.
3) 벤젠(5ml)에 용해시킨 트리플루오로프로펜(2)(292mg) 용액에 피리딘(89ml) 및 오염화인(208mg)을 가한다. 실온에서 2시간 교반한 후, 혼합물을 메탄올(5ml)로 희석한다. 15분간 교반한 후, 반응혼합물을 빙수로 희석하고, 중화한 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 수세, 건조 및 농축하여 아민(3)을 수득한다. 수율 : 65%.
제법 B-6
7β-아미노-3-디플루오로메틸티오-3-세펨-카르복실산디페닐메틸에스테르(7)
Figure kpo00032
1) 디클로로메탄(300ml)에 용해시킨 글리콜레이트(1)(22.8g)의 현탁액에 피리딘(4.63ml) 및 티오닐클로라이드(4ml)를 -20℃~-23℃에서 24분 동안 가한다. -20℃에서 10분 및 0℃에서 30분 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이 용액에 피리딘(4.63ml) 및 트리페닐포스핀(13g)을 가한다. 실온에서 2시간 교반하고 2시간 환류한 후, 혼합물을 수세하고, 실리카겔크로마토그래피(벤젠-에틸아세테이트(2 : 1) 혼합물로 용출)로 정제하여 포스포르아닐리덴 에스테르(2)(20.13g)을 수득한다.
2) 디옥산(80ml)에 용해시킨 포스포르아닐리덴에스테르(2)(16.65g) 용액에 물(19ml)에 용해시킨 99% 은 퍼클로레이트모노히드레이트(5.87g) 용액 및 60% 과염산(7.96ml) 수용액을 실온에서 가한다. 1시간 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄 및 빙수로 희석한다. 유기층을 취하여 수세, 건조 및 농축하여 은 메르캅티드(3)를 수득한다.
3) 헥사메틸포스포로트리아미드(100ml)에 용해시킨 은 메르캅티드(3) 용액에 1-(디플루오로메틸티오)-3-클로로아세톤(4)(3.95g) 및 요오드화나트륨(3.55g)을 가한다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물로 희석한다. 유기층을 취하여, 수세, 건조 및 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(벤젠-에틸아세테이트(1 : 1) 혼합물로 용출)로 정제하여 케톤(5)을 수득한다.
상기 1-(디플루오로메틸티오)-3-클로로아세톤(4)은 하기와 같이 제조될 수 있다.
CHF2SCH2COCl→CHF2SCH2COCH2Cl (4)
N-니트로소메틸우레아(20.6g)으로 부터 제조된 에테르(200ml)에 용해시킨 디아조메탄 용액에 에테르(20ml)에 용해시킨 드플루오로메틸티오사세틸클로라이드(10g) 용액을 빙냉하 20분간 적가한다. 0℃에서 10분 및 실온에서 2시간 교반한 후, 혼합물을 빙냉하 30분간 염화수소로 포화시킨다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 에테르 층을 위하여 수세, 건조 및 농축시킨 후, 증류하여 비점(1mmHg) 52~53℃에서 증발하는 분획으로 부터 무색 액체상의 (4)를 수득한다.
4) 톨루엔(200ml)에 용해시킨 케톤(5)(8.388g) 용액에 히드로퀴논(180mg)을 가하고, 14시간 동안 환류한다. 톨루엔을 증발시킨 후, 혼합물을 실리카겔크로마토그래피(벤젠-에틸아세테이트(2 : 1) 혼합물로 용출)로 정제하여 세펨(6)(4.42g)을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 3.58(s,2H), 3.73(s,2H).
5) 디클로로메탄(80ml)에 용해시킨 세펨(6)(4.42g) 빙냉 용액에 피리딘(1.35ml) 및 오염화인(3.17g)을 가한다. 0℃에서 10분 및 실온에서 90분간 교반한 후, 혼합물을 -45℃~-55℃로 냉각하고, 냉메탄올(110ml)과 혼합한 다음, 0℃에서 30분간 교반하고, 빙수로 희석한 후 중화한다. 유기층을 취하여 수세, 건조 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔크로마토그래피(벤젠-에틸아세테이트(2 : 1) 혼합물)로 정제하여 아민(7)(2.686g)을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 1.72(brs,2H) ppm.
[표:1 (1) 에스테르]
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
Figure kpo00043
Figure kpo00044
Figure kpo00045
[표 1(2) 에스테르]
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
[표 1(3) 에스테르]
Figure kpo00049
Figure kpo00050
Figure kpo00051
[표 1(4) 에스테르]
Figure kpo00052
Figure kpo00053
[표 2(1) 카르복시산]
Figure kpo00054
Figure kpo00055
Figure kpo00056
Figure kpo00057
[표 2(2) 카르복시산]
Figure kpo00058
Figure kpo00059
Figure kpo00060
[표 2(3) 카르복시산]
Figure kpo00061
[표 2(4) 카르복시산]
Figure kpo00062
Figure kpo00063
[표 3 약학적 에스테르]
Figure kpo00064
[표 4 측쇄산 및 유도체]
Figure kpo00065
Figure kpo00066
Figure kpo00067
Figure kpo00068

Claims (6)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 7베타-아미노-3-세펨-4-카르복시산 유도체 또는 그의 반응성 유도체를 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 카르복시알켄산 또는 그의 반응성 유도체로 아미드화시키고 탈보호시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 7베타-(카르복시알케노일아미노)-3-세펨-4-카르복시산 화합물, 그의 반응성 유도체 및 염의 제조방법.
    Figure kpo00069
    상기 식중, R은 페닐이거나 아미노 또는 벤질옥시카르보닐, 메틸벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 포르밀, 클로로아세틸, 디메틸-t-부틸실릴, 메톡시에톡시메틸 또는 P-니트로벤잘로 보호된 아미노로 치환 가능한 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴기이고 : R1은 수소 또는 염소와 같은 할로겐이고 : R2는 단일 결합 또는 탄수소 1 내지 3의 알킬렌이고 : R3및 R6는 수소, 나트륨과 같은 알칼리금속, 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나 벤질, 벤즈히드릴, 메틸벤질, P-메톡시벤질, P-니트로벤질, 아세톡시메틸 또는 피발로일옥시메틸이고 : R4는 수소 또는 메톡시이고 : R5는 수소, 메틸 또는 메틸, 아미노, 부톡시카르보닐아미노, 아미노메틸, 부톡시카르보닐아미노 메틸 또는 할로겐으로 치환 가능한 메톡시, 아세톡시, 카르바모일옥시, 메틸티오, 시아노메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리아졸릴티오, 티아디아졸릴티오 또는 테트라졸릴티오로 치환된 메틸이거나 시아노, 카르복시, 부톡시카르보닐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 비닐, 히드록시, 메톡시, 메실옥시, 2-플루오로에틸티오 또는 트리플루오로에틸티오이거나, 비닐티오 또는 할로겐이고 : X는 -S-, -SO- 또는 -O-이다.
  2. 제 1 항에 있어서. 상기 R3와 R6중 적어도 하나가 수소인 7베타-(카르복시알케노일아미노)-3-세펨-4-카르복시산 또는 그의 반응성 유도체를 염기로 중화시킴을 특징으로 하는 7베타-(카르복시알케노일아미노)-3-세펨-4-카르복시산염의 제조방법.
  3. 대응 3-(히드록시, 아실옥시 또는 할로) 세팜을 염기 또는 열 제거반응에 의하여 3-이중결합을 형성하여 3-작용기를 도입하고 탈보호시킴을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)로 표시되는 7베타-(카르복시알케노일아미노)-3-세펨-4-카르복시산화합물, 그의 반응성 유도체 및 염의 제조방법.
    Figure kpo00070
    상기식중, R은 페닐이거나 아미노 또는 벤질옥시카르보닐, 메틸벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 포르밀, 클로로아세틸, 디메틸-t-부틸실릴, 메톡시에톡시메틸 또는 P-니트로벤잘로 보호된 아미노로 치환 가능한 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴기이고 : R1은 수소 또는 염소와 같은 할로겐이고 : R2는 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이고 : R3및 R6는 수소, 나트륨과 같은 알칼리금속, 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나 벤질, 벤즈히드릴, 메틸벤질, P-메톡시벤질, P-니트로벤질, 아세톡시메틸 또는 피발로일옥시메틸이고 : R4는 수소 또는 메톡시이고 : R5는 수소, 메틸 또는 메틸, 아미노, 부톡시카르보닐아미노, 아미노메틸, 부톡시카르보닐아미노 메틸 또는 할로겐으로 치환 가능한 메톡시, 아세톡시 카르바모일옥시, 메틸티오, 시아노메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리아졸릴티오, 티아디아졸릴티오 또는 테트라졸릴티오로 치환된 메틸이거나 시아노, 카르복시, 부톡시카르보닐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 비닐, 히드록시, 메톡시, 메실옥시, 2-플루오로에틸티오 또는 트리플루오로에틸티오이거나, 비닐티오 또는 할로겐이고 : X는 -S-, -SO- 또는 -O-이다.
  4. 술폭시드환원에 의하여 3-이중결함을 형성하여 3-작용기를 도입하고 탈보호시킴을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)로 표시되는 7베타-(카르복시알케노일아미노)-3-세펨-4-카르복시산 화합물, 그의 반응성 유도체 및 염의 제조방법.
    Figure kpo00071
    상기식중, R은 페닐이거나 아미노 또는 벤질옥시카르보닐, 메틸벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 포르밀, 클로로아세틸, 디메틸-t-부틸실릴, 메톡시에톡시메틸 또는 P-니트로벤잘로 보호된 아미노로 치환 가능한 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴기이고 : R1은 수소 또는 염소와 같은 할로겐이고 : R2는 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이고 : R3및 R6는 수소, 나트륨과 같은 알칼리금속, 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나 벤질, 벤즈히드릴, 메틸벤질, P-메톡시벤질, P-니트로벤질, 아세톡시메틸 또는 피발로일옥시메틸이고 : R4는 수소 또는 메톡시이고 : R5는 수소, 메틸 또는 메틸, 아미노, 부톡시카르보닐아미노, 아미노메틸, 부톡시카르보닐아미노 메틸 또는 할로겐으로 치환 가능한 메톡시, 아세톡시, 카르바모일옥시, 메틸티오, 시아노메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리아졸릴티오, 티아디아졸릴티오 또는 테트라졸릴티오로 치환된 메틸이거나 시아노, 카르복시, 부톡시카르보닐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 비닐 히드록시, 메톡시, 메실옥시, 2-플루오로에틸티오 또는 트리플루오로에틸티오이거나, 비닐티오 또는 할로겐이고 : X는 -S-, -SO- 또는 -O-이다.
  5. 3-(할로 또는 술포닐옥시)세펨의 환원에 의하여 3-이중 결합을 형성하여 3-작용기를 도입하고 탈보호시킴을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)로 표시되는 7베타-(카르복시알케노일아미노)-3-세펨-4-카르복시산화합물, 그의 반응성 유도체 및 염의 제조방법.
    Figure kpo00072
    상기 식중, R은 페닐이거나 아미노 또는 벤질옥시카르보닐, 메틸벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐포르밀, 클로로아세틸, 디메틸-t-부틸실릴, 메톡시에톡시메틸 또는 P-니트로벤잘로 보호된 아미노로 치환 가능한 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴기이고 : R1은 수소 또는 염소와 같은 할로겐이고 : R2는 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이고 : R3및 R6는 수소, 나트륨과 같은 알칼리금속, 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나 벤질, 벤즈히드릴, 메틸벤질, P-베톡시벤질, P-니트로벤질, 아세톡시메틸 또는 피발로일옥시메틸이고 : R4는 수소 또는 메톡시이고 : R5는 수소, 메틸 또는 메틸, 아미노, 부톡시카르보닐아미노, 아미노메틸, 부톡시카르보닐아미노 메틸 또는 할로겐으로 치환 가능한 메톡시, 아세톡시, 카르바모일옥시, 메틸티오, 시아노메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리아졸릴티오, 티아디아졸릴티오 또는 테트라졸릴티오로 치환된 메틸이거나 시아노, 카르복시, 부톡시카르보닐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 비닐, 히드록시, 메톡시, 메실옥시, 2-플루오로에틸티오 또는 트리플루오로에틸티오이거나, 비닐티오 또는 할로겐이고 : X는 -S-, -SO-또는 -O-이다.
  6. 3-(이탈기 치환)메틸-3-세펨을 대응 친핵성 시약으로 치환시켜 3-이중 결합을 형성하여 3-작용기를 도입하고 탈보호시킴을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)로 표시되는 7베타-(카르복시알케노일아미노)-3-세펨-4-카르복시산화합물, 그의 반응성 유도체 및 염의 제조방법.
    Figure kpo00073
    상기 식중, R은 페닐이거나 아미노 또는 벤질옥시카르보닐, 메틸벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐포르밀, 클로로아세틸, 디메틸-t-부틸실릴, 메톡시에톡시메틸 또는 P-니트로벤잘로 보호된 아미노로 치환 가능한 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴기이고 : R1은 수소 또는 염소와 같은 할로겐이고 : R2는 단일 결합 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이고 : R3및 R6는 수소, 나트륨과 같은 알칼리금속, 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나 벤질, 벤즈히드릴, 메틸벤질, P-메톡시벤질, P-니트로벤질, 아세톡시메틸 또는 피발로일옥시메틸이고 : R4는 수소 또는 메톡시이고 : R5는 수소, 메틸 또는 메틸, 아미노, 부톡시카르보닐아미노, 아미노메틸, 부톡시카르보닐아미노 메틸 또는 할로겐으로 치환 가능한 메톡시, 아세톡시, 카르바모일옥시, 메틸티오, 시아노메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리아졸릴티오, 티아디아졸릴티오 또는 테트라졸릴티오로 치환된 메틸이거나 시아노, 카르복시, 부톡시카르보닐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 비닐, 히드록시, 메톡시, 메실옥시, 2-플루오로에틸티오 또는 트리플루오로에틸티오이거나, 비닐티오 또는 할로겐이고 : X는 -S-, -SO- 또는 -O-이다.
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