NO782866L

NO782866L - Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporinderivater

Info

Publication number: NO782866L
Application number: NO782866A
Authority: NO
Inventors: Masayuki Narisada; Wataru Nagata
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1977-08-25
Filing date: 1978-08-23
Publication date: 1979-02-27
Also published as: CA1101417A; ES472817A1; NL190554C; PT68434A; AU3923878A; DE2837264C2; PH17508A; SU812182A3; US4201782A; AT361121B; JPS609718B2; IT7868975A0; RO75070A; SE452010B; BE869955A; GR70260B; JPS5436288A; IE781703L; PL209215A1; MX5328E

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av

cefalosporinderivater".

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte .for fremstilling av 78-arylmalonamido-7a-metoksy-3-(eventuelt alkylert tiadiazolyltio)-1-oksadetiacefalosporiner (I) med den følgende formel:

hvori

Ar er fenyl, p-hydroksyfenyl, p-acyloksyfenyl, p-/besky]tte~t hydroksyfenyl, 2-tienyl eller 3-tienyl,

1 2

COB og COB er hver karboksy, beskyttet karboksy eller et

karboksylat-salt, og

R er hydrogen eller lavere alkyl.

Cefalosporin-analoge med oksygen istedet for svovelatom i kjernen er blitt beskrevet i Journal of Heterocyclic Chemistry, bind 5, side 779 (1968) av J.C. Sheehan and M. Dadic; tysk Offenlegungs-schrift 2.219.601 (1972); Canadian Journal of Chemistry, bind 52, side 3996 (1974) av S. Wolfe et al.; Journal of the American Chemical Society, bind 96, side 7582 (1974) av B.G. Christensen et al.; og japansk publisert patentansøkning 49-133.594 hvor det kreves prioriteter basert på US patentansøkninger 303.90 5

og 395.662.

De ovennevnte publikasjoner lærer imidlertid ikke spesifikt forbindelsene I. Grunnlaget for den foreliggende oppfinnelse er at det er funnet at de spesifikke forbindelser I har over-legen anti-bakteriell virkning.

De nevnte forbindelser I er nye anti-bakterielle midler som

viser følgende egenskaper i sammenligning med andre typer av 1-oksadetiacefalosporiner og konvensjonelle cefalosporiner, nemlig: 1) mer kraftig anti-bakteriell virkning mot gram-negative bakterier,

2) høyere stabilitet av g-lactamringen.

3) mindre avhengighet av den anti-bakterielle virkning med hen-syn til graden av bakteriell 3-lactamase-produksjon,

4) mindre avhengighet av podestørrelsen,

5) høyere effektivitet overfor bakterier resistente overfor visse andre cefalosporiner (f.eks. Enterobacter, Serratia, og indol-positiv Proteus),

6) høyere bidrag av bakterisid karakter,

7) høyere blodnivå,

8) høyere stabilitet i blod, og

9) lavere binding med serumproteiner.

I den nevnte formel I er Ar 2-tienyl, 3-tienyl, fenyl, p-hydroksyfenyl, p-beskyttet hydroksyfenyl eller p-acyloksyfenyl.

I den sistnevnte p-acyloksyfenyl er acyl-delen uorganiske eller organiske acyl-rester inneholdende opptil 20 karbonatomer (spesielt 1 5C alkanoyl, 8 - 10C aralkanoyl, 7 - 10C aroyl, 2 - 5C alkoksykarbonyl, 8 - 20C aralkoksykarbonyl, karbamoyl, 2 - 6C N-alkylkarbamoyl eller ureidokarbonyl).

Spesifikke eksempler på acyl-gruppen for Ar omfatter formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, fenylacetyl, fenylpropionyl, benzoyl, toluoyl, karbometoksy-karbonyl, karbetoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, benzyloksy-karbonyl, karbamoyl, N-metylkarbamoyl, N-etylkarbamoy1, N-propylkarbamoyl, N-isobutylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, karbamoylkarbamoyl, Na<->metylureidokarbonyl og lignende acyl-grupper.

Den beskyttende del i det nevnte hydroksy-beskyttede p-hydroksyfenyl for Ar er en konvensjonell gruppe for beskyttelse av fenolisk hydroksy som f.eks. estere eller etere. Den beskyttende del inneholder opptil 20 karbonatomer. Denne del fjernes til å gi fri hydroksy i trinnet med syntesen av forbindelsene I og strukturene av de fenol-beskyttende grupper kan variere innen vide grenser uten å endre oppfinnelsen som sådan. Strukturene har ingen spesifikk betydning annet enn for beskyttelse, av-beskyttelse og eventuelt saltdannelse.

Spesifikke eksempler på den fenoliske hydroksy-beskyttende gruppe omfatter de som danner estere inkluderende 1 - 6C o-haloalkanoyl (f.eks. trifluoroacetyl, trikloroacetyl, mono-kloroacetyl), 1 - 5C alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isopentenoyl) , 4 - 8C g-keto'karboksylisk acyl (f.eks. acetoacetyl) , 2 - 12C alkoksykarbonyl (f.eks. t-butoksykarbonyl, cyklopropylmetoksykarbonyl, norbornyloksykarbonyl, 2,2,2-tri-kloretoksykarbonyl), 8 - 15C aralkoksykarbonyl (f.eks. benzyl-oksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksy-karbonyl, dimetylbenzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl)

og lignende acyl-grupper for ester-grupper; og etere inkluderende 1 - 6C alkyl (f.eks. metyl, isopropyl, t-butyl, t-amyl, cyko-propylmetyl, isobornyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, metoksymetyl, etoksymetyl, metansulfonyloksymetyl), 7 - 15C aralkyl (f.eks. benzyl, p-metoksybenzyl, p-metylbenzyl, m-metylbenzyl, p-nitrobenzyl, difenylmetyl, trityl), 3 - 8C trialkyl-silyl (f.eks. trimetylsilyl, trietylsilyl, dimetyl-t-butylsilyl, metoksydimetylsilyl) og lignende grupper for etere.

COB 1 og COB<2->grupper kan være karboksy eller beskyttet karboksy konvensjonelle innenfor penicillin- og cefalosporin-kjemien, vanligvis inneholdende opptil 20 karbonatomer. De beskyttede karboksy-grupper kan være like éXleiOs^^ og COB i det samme molekyl. Vanligvis fjernes de beskyttende grupper til å gi fri karboksy eller karboksylsalter i syntese-trinnet for forbindelsene I.

Følgelig kan strukturene av de karboksy-beskyttende grupper variere innen vide grenser uten at oppfinnelsen endres. Deres strukturer har med andre ord ingen spesifikk betydning annet enn for beskyttelse, av-beskyttelse og eventuelt saltdannelse.

Spesifikke eksempler på det nevnte beskyttede karboksy for COB"'' og COB 2 er de som danner estere (inkluderende eventuelt substi-tuert 1 - 5C alkylestere f.eks. metyl, etyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, pentyl, isopenftfyi/ t-pentyl, cyklopropylmetyl, cyklo-propyletyl, monohydroksy-t-butyl, 2,2,2-trikloretyl, klormetyl, cyanometyl, metansulfonyletyl, acetylmetyl, acetoksymetyl, pro-pionyloksymetyl, pivaloyloksymetyl, benzoyloksymetyl, toluoyl-oksyetyl, metoksymetyl, fenoksymetyl, metyltiometyl, fenyltio-metyl, tetrahydropyranyl, ftalimidometyl, a,a-dimetylpropargyl, etoksykarbonyloksyetyl, metoksykarbonyloksypropyl,og allylestere; aralkylestere som f.eks. benzyl, fenetyl, tolylmetyl, dimetylbenzyl, nitrobenzyl, halobenzyl, metoksybenzyl, ftalidyl, p-hydroksy-di-t-butylbenzyl, difenylmetyl, trityl, fenacyl, kloro-fenacyl, bromofenacyl, nitrofenacyl og metylfenacyl-estere; og andre lett fjernbare alifatiske estere;. metall-estere som f.eks. trimetylsilyl, dimetylmetoksysilyl, trietylsilyl, trimetylstannyl-estere; og aromatiske estere som f.eks. fenyl, naftyl, tolyl, dimetylfenyl, nitrofenyl, metansulfonylfenyl, klorfenyl, penta-klorfenylffj^^^gg pyridyl-estere) ; hydrazider, amider, eller salter inkluderende farmasøytisk tålbare salter som angitt senere eller salter egnet for reaksjon eller rensing.

Farmasøytisk tålbare salter ved karboksylsyre-gruppen for forbindelsene I omfatter alkalimetallsalter som f.eks. natrium og kaliumsalter; jordalkalimetallsalter som f.eks. magnesium, kal-sium og alkanoyloksykalsiumsalter; og salter med organiske baser som f.eks. prokain og xylbkain som virker som analgetika.

Noen salter er nyttige ved syntesen. Trietylamin, N-metylmor-folin, dimetylanilin og lignende basesalter kan anvendes som utgangsmaterial for enkelte reaksjoner, og dioykloheksylamin-

saltet kan anvendes som godt krystalliserende forbindelse for rensing.

Noen karboksy-beskyttende grupper er nyttige for å endre den farmasøytiske karakter av noen av karboksylsyrene I. I slike tilfeller kan de være de spesifikt kjente grupper som anvendes for farmasøytika konvensjonelle ved fremstilling av (3-laktam-antibiotika. Disse grupper omfatter de grupper som danner de følgende farmasøytisk tålbare estere, f.eks. for å fremme ab-sorpsjon i fordøyelsesorganene; f.eks. ftalidyl, acetoksyrnety1, acetoksyetyl, propionyloksyetyl, pivaloyloksymetyl, indanyl,

fenyl, tolyl, dimetylfenyl, metoksyfenyl, metoksykarbonyloksy-

etyl, etoksykarbonyloksymetyl, fenacyl og lignende estere.

R-gruppen er hydrogen eller lavere alkyl. Foretrukket lavere alkyler for R er 1 - 3C alkyl, dvs. metyl, etyl, propyl og isopropyl.

Forbindelsene I er sterke anti-bakterielle midler mot en rekke gram-positive og gram-negative bakterier, og er nyttige innen-

for humanmedisinen, veterinærmedisinen og som desinfeksjonsmid<lerT>

Farmasøytisk tålbare salter av forbindelsene I gitt ovenfor er egnet for parenteral tilførsel.

Forbindelsene I med p-acyloksyfenyl som Ar blir lett hydrolysert

i nærvær av serum til å vise den samme størrelsesorden av anti-bakteriell virkning som utgangs-p-hydroksyfenyl-forbindelsene.

1 2 Forbindelsene I med godt beskyttet karboksy for COB og COB

er nyttige for fremstilling av av-beskytted<T> anti-bakterielle forbindelser innenfor en snever eller videre ramme.

Farmasøytisk tålbare estere i forbindelsene I er vanligvis egnet

for enteral tilførsel.

Forbindelsene I er verdifulle anti-bakterielle midler mot forskjellige gram-positive og gram-negative bakterier og kan anvendes innen humanmedisinen og veterinærmedisinen.

De kan anvendes for behandling eller forhindring av infeksjoner som bevirkes av gram-positive bakterier (f.eks. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Bacillus cereus, Diplococcus pneumoniae, Corynebacterium diphteriae) og gram-negative bakterier (f.eks. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Proteus morganii, Enterobacter cloacae, Shigella sonnei, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marsescens ved lav konsentrasjon og enkelte er£endog aktive mot Pseudomonas aeruginosa og anaerobe bakterier (f.eks. Bacteroid fragilis) ved moderat konsentrasjon).

Tabell I viser anti-bakteriéll aktivitet av forbindelsene I mot gram-positive og gram-negative bakterier når en minste inhiberende konsentrasjon ved podestørrelse på 10^ velges som kriterium for aktiviteten.

Forbindelsene tilføres til mennesker eller dyr i en effektiv mengde på f.eks. 0,05 til 50 mg/kg kroppsvekt for injeksjon eller f.eks. 0,5 til 100 mg/kg kroppsvekt for oral tilførsel, eller l^ug til 1 mg for lokal tilførsel, med mellomrom på f.eks. fra 3 til 12 timer,, hvorved den nevnte overlegne anti-bakterielle virkning utnyttes.

TABELL 1.

Minste inhiberende konsentrasjoner av forbindelsene I som natriumsalt mot enkelte stammer av gram-positive og gram-negative bakterier ^,ug/ml) ved hjelp av agar-fortynningsmetoden ved pH 7.

Forsøk:

Forbindelse (1) : Ar = p-hydroksyfenyl -og

R = metyl;

Forbindelse (2): Ar = p-hydroksyfenyl og

R = hydrogen;

Forbindelse (3): Ar = 3-tienyl og

R = metyl; og

Forbindelse (4): Ar = 3-tienyl og

R = hydrogen.

Bakterier:

Gram-positive: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes,

Streptococcus pneumoniae.

Gram-negative: Escherichia coli,Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus vulgaris, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa.

Forbindelsene kan anvendes for behandling eller forhindring

av sykdommer bevirket av bakterier som er følsomme overfor forbindelser I f.eks. pneumonia, bronchitis, pneumonitis,

empyema, nasofaryngitis, tonsillitis, rhinitis, dermatitis, pustulosis, ulcerasjon, infeksjoner i sår og bindevev, øre-infeksjoner, osteomyelitis, septicemis, gastroenteritis, ente-ritis, urinveisinfeksjoner, og pyelonefritis.

En effektiv mengde på f.eks. 0,05 til 100 mg/kg pr. dag av forbindelsen I gis til en pasient foretrukket i form av enteral eller parenteral farmasøytisk eller veterinær-medisinsk preparat, f.eks. en fast sammensetning eller flytende sammensetning ved blanding med konvensjonelle farmasøytiske eller veterinær-medisinske tilsetningsmidler. Preparatene kan foreligge i enhets doseform f.eks. tabletter, kapsler, injeksjoner, ampuller, granuler eller pulver i enhets doseringsbeholder eller emballasje.

Farmasøytiske eller veterinær-medisinske preparater kan være en blanding*av 0,01 til 99% av forbindelsen I med en farmasøytisk bærer som kan være et fast material eller flytende material hvori en forbindelse I oppløses, dispergeres eller suspenderes.

De faste sammensetninger kan ha form av tabletter, pulver,, tørre siruper, granuler, kapsler, piller, suppositorier eller lignende faste preparater. De flytende sammensetninger kan ha form av injeksjoner, salver, dispersjoner, inhaleringsmidler, suspen-sjoner, oppløsninger, emulsjoner, siruper eller ekstrakter. Sammensetningene kan gis ekstra smak eller farge og tabletter, granuler og kapsler kan gis et overtrekk.

Alle tilsetningsmidler (f.eks. stivelse, laktose, sukrose, kalsiumkarbonat, kaolin); volumgivende midler (f.eks. laktose, sukker, salt, glycin, stivelse, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, kaolin, bentonitt, talkum, sorbitol); bindemidler (f.eks. stivelse, acacia,>gum, gelatin, glukose, natriumalginat, tragant, karboksy-metylcellulose, sirup, sorbitol, polyvinylpyrrolidon); desinte-gratorer (f.eks. stivelse, agar, karbonater, natriumlaurylsulfat); smøremidler (f.eks. stearinsyre, talkum, paraffin, borsyre, silica, natriumbenzoat, polyetylenglykol, kakao-olje, magnesiumstearat); emulgeringsmidler (f.eks. lecitin, sorbitan monooleat, acacia gum); dispergeringsmidler (f.eks. sorbitol, metylcellulose, glukose, sukkersirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetyl-cellulose, aluminiumstearatgel, hydrogenerte fettstoffer); løs-ningsmidler (f.eks. vann, bufferløsninger, peanøttolje, sesam-olje, metyloleat); konserveringmidler (f.eks. metyl- eller etyl-p-hydroksybenzoat, sorbinsyre); spiselige fargestoffer, aromatiske substanser, oppløselighetsgivende midler, bufferløsninger, analgetika, dispergeringsmidler, fuktemidler, antioksydasjonsmidler og lignende tilsetningsmidler kan anvendes hvis de ikke innvirker skadelig på virkningen av forbindelsene I, alt i henhold til konvensjonelle metoder.

Som medlem av gruppen tilhørende 3-lactam-antibiotika er ikke forbindelsene I stabile nok til å blandes med forskjellige substanser i lang tid. Praktisk rene forbindelser med noen inerte tilsetningsmidler er foretrukne sammensetninger for medisiner (f.eks. ampuller, injeksjoner) for kommersiell fordeling i en begrenset periode. Andre sammensetninger kan greit fremstilles umiddelbart før bruken og anvendes før spalting finner sted.

Forbindelser I med en;.eller flere karboksylat-saltgrupper med alkalimetall eller jordalkalimetall er oppløselig i vann og anvendes fordelaktig som løsning for intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon eller infusjon i henhold til konvensjonelle metoder. Forbindelsene kan oppløses i vandige eller oljeaktige løsningsmidler for injeksjon til å gi en løsning i en ampulle, men generelt er mer langvarig lagring mulig ved å fremstille et ampullepreparat inneholdende krystaller, pulver, mikrokrystaller eller et frysetørket produkt av forbindelsen.I

og oppløse eller suspendere preparatet før bruk med de nevnte løsningsmidler for injeksjon. Preparatet kan foretrukket inneholde det nevnte konse(^^ring^smiddel 7 eller bedøvelsesmiddel. Ampullepreparatet eller injeksjonen kan gis til en pasient i daglig dose på f.eks. 0,0 5 til 50 mg/kg kroppsvekt avhengig av sensitiviteten av angjeldende bakterier, pasientens kondisjon og tilførselsmellomrom. 1 2 Forbindelsene I, spesielt dem hvori COB eller COB er en farmasøytisk tålbar ester-gruppe (f.eks. indanyl, acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl, etoksykarbonyloksyetyl, fenacyl, ftalidyl, fenyl, tolyl, xylyl, metoksyfenylestere) kan absorberes gjennom fordøyelsesorganer i noen utstrekning og kan tilføres til mennesker eller dyr som pulver, tabletter, granuler, kapsler,tørr sirup, emulsjoner, oppløsning, suspensjon og lignende orale preparater. De kan bestå av en ren forbindelse eller en sammensetning omfattende forbindelsene I og en farmasøytisk bærer. Preparatet kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle metoder

og kan tilføres til en pasient i en daglig dose på f.eks. 0,5

til 100 mg/kg kroppsvekt avhengig av pasientens kondisjon og sensitiviteten av angjeldende bakterier.

Forbindelsene med formel I kan videre anvendes som suppositorier, salver for lokal påførsel, pulvere . for lokal påførsel, eller lignende preparater i henhold til metoder vel kjent for fagmannen. Preparatene kan inneholde 0,01 til 99% av forbindelsen I sammen med en nødvendig mengde av en farmasøytisk bærer som angitt ovenfor. En nødvendig mengde på f.eks. l^ug til 1 mg av preparatet kan påføres den infiserte del.

Den beste metode er å gi forbindelsen I til en pasient ved hjelp av intravenøs injeksjon eller infusjon som vandig løsning for injeksjon.

De nevnte metoder for humanmedisinsk og veterinærmedisinsk bruk av forbindelsene I er inkludert i desinfeksjonsmetoder for be-kjempelse av bakterier, og en effektiv mengde av forbindelsen I inklusive et salt eller ester, f.eks. i form av et konvensjonelt preparat, kan tilføres omgivelsene, f.eks. 1) en fremgangsmåte for å bremse veksten av bakterier i omgivelsene, 2) en fremgangsmåte for forhindring eller helbredelse av sykdommer i mennesker eller dyr, 3) en fremgangsmåte for å forhindre at lite holdbare substanser eller materialer ødelegges, og 4) en fremgangsmåte for å desinfisere en substans, et material, en gjenstand eller en bygningsstruktur.

Ved disse metoder drepes bakteriene i omgivelsene og omgivelsene desinfiseres slik at de kan holdes i en ønskelig tilstand.

Forbindelsene I for de nevnte metoder fører til de fri syrer, karboksylatsalter eller estere for farmasøytisk eller veterinær-medisinsk bruk, eller for syntese av de nevnte humanmedisinske eller veterinærmedisinske nyttige anti-bakterielle forbindelser stort sett tilsvarende rammen for forbindelsene I.

Spesifikke eksempler på forbindelser I av den type det her dreier seg om, inkluderer de følgende: 7a-metoksy-7 3-(a-fenyl-a-karboksyacetamido)-3-(1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre, 7a-metoksy-7(3- (a-f enyl-a-karboksyacetamido) -3- (2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre, 7a-metoksy-73-(a-p-hydroksyfenyl-a-karboksy-acetamido)-3-(1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre, 7a-metoksy-73-(a-p-hydroksyfenyl-a-karboksy-acetamido)-3- (2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4- karboksylsyre, 7a-metoksy-73-(a-p-acetoksyfenyl-a-karboksy-acetamido)-3-(1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre, 7a-metoksy-7 3-(a-p-acetoksyfenyl-a-karboksy-acetamido)-3- (2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4- karboksylsyre, 7a-metoksy-7 3- (a-p-propionyloksyf enyl-a-karboksy-acetamido) -3-(1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 3~(a-p-propionyloksyfenyl-a-karboksy-acetamido) -3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 3-(a-p-butyryloksyfenyl-a-karboksy-acetamido) -3-(1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 3-(a-p-butyryloksyfenyl-a-karboksy-acetamido) -3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3- cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 3- (ot-benzyloksyf enyl-a-karboksy-acetamido)

-3-(1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre, 7a-metoksy-7 3-(a-benzyloksyfenyl-a-karboksy-acetamido) -3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4- karboksylsyre,

7a-metoksy-7 3-(a-p-metoksybenzyloksyfenyl-a-karboksy-acetamido) -3-(1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 3-(a-p-metoksybenzyloksyfenyl-a-karboksy-acetamido) -3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-1-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 3- (a^p^^bjatToksykarboksyf enyl-a-karboksy-acetamido) -3-(1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 3- (a^p^gu"£'oksykarboksyf enyl-a-karboksy-acetamido)-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl-l-detia-1-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 3-(a-p-tetrahydropyranyloksyfenyl-a-karboksy-acetamido) -3-(1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 3- (a-p-tetrahydropyranyloksyfenyl-a-karboksy-acetamido)-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 3-(a-p-trimetylsilyloksyfenyl-a-karboksy-acetamido) -3-(1,3,47tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 3-(a-p-trietylsilyloksyfenyl-a-karboksy-acetamido) -3-(1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 3-(a-p-trietylsilyloksyfenyl-a-karboksy-

acetamido)-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 8-(a-p-t-butyldimetylsilyloksyfenyl-a-karboksyacetamido) -3-(1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-1-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 6-(a-p-t-butyldimetylsilyloksyfenyl-a-karboksy-acetamido) -3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 8-[a-p-h<y>droks<y>fen<y>l-a-(5-in<d>anyl)-oksy-karbonyl-acetamido]-3-(1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-1-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 8-[a-p-hydroksyfenyl-a-(5-indanyl)-oksy-karbonyl-acetamido]-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 8-(a-p-hydroksyfenyl-a-pivaloyloksy-metoksy-karbonyl-acetamido)-3-(1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-1-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 8-(a-p-hydroksyfenyl-a-acetoksy-metoksy-karbonyl-acetamido)<33_2j-metyl-l, 3 , 4-tiadiazol-5-yl) tiometyl-1-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 8-(a-p-hydroksyfenyl-a-fenoksykarbonyl-acetamido)-3-(1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 8-(a-p-hydroksyfenyl-a-fenoksykarbonyl-acetamido)-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-1-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 8-(a-p-hydroksyfenyl-a-tolyloksykarbonyl-acetamido)-3-(1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-78- [a- (3-tienyl) -ar-karboksy-acetamido] - 3-(1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 8- [a-(3-tienyl)-a-karboksyacetamido]-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 8-[a-(2-tienyl)-a-karboksyacetamido]-3-(1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7B- [a-(2-tienyl)-a-karboksy-acetamido]-3-(2-propyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

7a-metoksy-7 3-[a-(3-tienyl)-a-fenoksykarbonyl-acetamido]-3-(2-etyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre,

og deres natrium- eller kalium-salter, eller deres lett fjernbare esterderivater, f.eks. t-butyl, 2,2,2-trikloretyl, benzyl, metylbenzyl, metoksybenzyl, nitrobenzyl, difenylmetyl.eller trimetylsilyl-estere.

SYNTESEMET. ODER.

(1) Acylering:

Reaksjon av aminet (II) eller dets reaktive derivat med arylmalonsyre (III) eller dets reaktive derivat gir forbindelser I.

1 2

hvori Ar, COB , COB og R har den ovennevnte betydning.

Aminet II kan fremstilles ved hjelp av en metode beskrevet i japansk publisert patentansøkning nr . 49-133, 5:9_4>. De reaktive derivater derav omfatter 7-amino derivatene som forhåndsbehandles på en konvensjonell måte til å gi silyl (f..eks. trimetylsilyl, metoksydimetylsilyl), stannyl (f.eks. trimetylstannyl), karbonyl, alkenyl (f.eks. enamino-dannelse med aceton, acetylaceton, aceto-acetat, acetoacetonitril, acetoacetamid, acetoacetanilid, cyklo-pentandion, acetylbutyrolakton) eller alkyliden (f.eks. 1-halo-alkyliden, 1-haloaralkyliden, 1-alkoksy-l-fenoksyalkyliden) derivat-gruppe eller tillagi en syreaddisjons-saltgruppe (f.eks. mineralsyre, karboksylsyre, sulfonsyresalter).

Arylmalonsyren III kan fremstilles fra kjente forbindelser.på konvensjonell måte, f.eks. som omhandlet i japansk publisert patentansøkning nr.51-1489, tysk publisert ansøkning 2.451.931, Journal of the American Chemical Society, 59, 1901 (1937),

Journal of Medicinal Chemistry, 18, 172 (1975) . COB<1>kan være

en av de nevnte beskyttede karboksy-grupper. De reaktive derivater av arylmalonsyren III omfatter syreanhydrider, syrehalo-genider, reaktive estere, reaktive amider, azider og lignende funksjonelle derivater.

Denne reaksjon kan gjennomføres på følgende måte:

i) Fri syre III.

Aminet II eller dets reaktive derivat omsettes på konvensjonell måte med fri syre III i nærvær av en kondenseringsreagens som f.eks. karbodiimid (f.eks. N,N'-dietylkarbodiimid, N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid), karbonyl-forbindelser (f.eks. karbonyldi-imidazol), isoxazolinium-salter, acylamino-forbindelser (f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydroquinolin), amidase eller lignende reagens som vanligvis og foretrukket anvendes i et aprotisk løsningsmiddel (f.eks. halohydrokarboner, nitriler, etere, amider og blandinger derav). Foretrukket molforhold av reagenser er 1 til 2 mol fri syre III og 1 til 2 mol konden-serende reagens i forhold til aminet II.

ii) Syreanhydrider av III.

Aminet II eller dets reaktive derivat omsettes på konvensjonell måte med et syreanhydrid av arylmalonsyre III. Disse anhydrider omfatter anhydrider med alkoksymaursyre, aralkoksymaursyre, svovel-syre, svovelsyrling, fosforsyre, fosforsyrling, alifatiske eller aromatiske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, slike spesielle intramolekylære anhydrider som keten eller nitriloksyd, symmetrisk anhydrid og lignende reaktive anhydrider. Denne reaksjon kan gjennomføres i nærvær av en syreakseptor som f.eks. en uorganisk base (f.eks. oksyd, hydroksyd, karbonat, bikarbonat eller lignende alkalimetall- eller jordalkalimetall), organisk base (f.eks. terti-ert amin, aromatisk amin), oksiran (f.eks. alkylenoksyd, aralkylen-oksyd), amider (f.eks. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforotriamid), adsorpsjonsmiddel (f.eks. molekylsiler) og lignende syreakseptorer, foretrukket i et aprotisk løsnings-middel (f.eks. halohydrokarbon, nitril, eter, keton, amid, ester eller blandinger derav). Foretrukket molforhold er 1 til 2 mol syreanhydrid og 1 til 10 mol syreakseptor i forhold til aminet II eller reaktivt derivat derav.

iii) Syrehalogenid av III.

Aminet II eller dets reaktive derivat omsettes med et syrehalogenid eller azid i nærvær av en syreakseptor som nevnt ovenfor i et aprotisk løsningsmiddel (f.eks. halohydrokarbon, nitril, eter, keton, vann, dialkylamid eller deres blandinger). Foretrukket molforhold er 1 til 2 mol syrehalogenid og 1 til 10 mol syreakseptor i forhold til aminet II eller dets reaktive derivat.

iv) Reaktive ester og reaktive amider.

På konvensjonell måte omsettes aminet II med en reaktiv ester som f.eks. enolester (f.eks. vinylester, isopropenylester), aryl-ester (f.eks. halofenylester, nitrofenylester), heteroaromatisk ester (f.eks. ester med 1-hydroksy-benzotriazol), ester med hydroksylamin, ester med oxim eller diacylhydroksylamin, eller lignende reaktive estere, eller et reaktivt amid som f.eks. aromatiske amider (f.eks. amider med imidazol, triazol, eller 2-etoksy-1,2-dihydroquinolin), diacylanilid eller lignende konvensjonelt reaktivt amid, eller andre reaktive derivater (inkluderende formimino-forbindelser som f.eks. N,N-dimetyl-formimino-ester) i et aprotisk løsningsmiddel som omhandlet ovenfor. Foretrukne molforhold av reaksjonskomponentene er 1 til 10 mol reaktivt derivat av III i forhold til aminet II eller dets derivat ved -15 til 80°C, vanligvis ved omtrent romtemperatur.

(2) Innføring av tiadiazolyltio-gruppen:

Reaksjon av 78-arylmalonamido-7a-metoksy-3-substituert metyl-1-oksa-detia-3-cefem-4-karboksylsyre eller dets derivat (IV) med 1, 3 , 4-tiadiazol-5-yltiol (V) eller dejts1 derivat.

hvori Ar, COB 1 , COB 2 og R har den ovennevnte betydning, og

X er en funksjonell reaktiv gruppe som kan erstattes

med forbindelsen V ved tiol-gruppen.

Representative X-grupper er halogen eller acyloksy som f.eks. fosforyloksy, sulfonyloksy, dihaloacetoksy, og trihaloacetoksy.

De reaktive derivater av forbindelsen V omfatter alkalimetallsalter, organiske basesalter (f.eks. trietylaminsalt) og lignende derivater.

Reaksjonen i henhold til ovenstående reaksjons-skjema gjennom-føres i nærvær av en base, foretrukket i et løsningsmiddel (f.eks. halohydrokarbon, eter, keton.eller amid-løsningsmiddel).

I et spesielt tilfelle kan X være hydroksy som tilsettes til ring-dobbeltbindingen til å. danne epoksy, dvs. at forbindelsen IV er 78-arylmalonamido-7a-metoksy-3-epoksymetano-l-oksadetia-3-cefem-4-karboksylsyre derivat.

(3) Metoksylering:

Innføring av 7 -metoksy-gruppen til 7 -hydrogen-forbindelsen,

7 -arylmalonamido-3-(1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-oksadetia-3-cefem-4-karboksylsyre eller dets derivat i henhold til følgende reaksjons-skjema:

hvori Ar, COB 1 , COB 2 og R har den ovennevnte betydning.

Denne reaksjon gjennomføres ved:

a) behandling av forbindelsen VI med et N-halogenerende reagens (f.eks. t-butyl hypoklorid) og alkalimetall metoksyd (f.eks.

natriummetoksyd, kaliummetoksyd) i metanol og deretter reduksjon av overhalogenerte biprodukter,

b) behandling av forbindelsen VI med et N-halogenerende reagens i nærvær av fenyllitium eller natriumborat, og deretter med base

i metanol, og

c) andre metoder inkluderende den metode hvor det anvendes halogen og 1,5-diazabicykloundecen (DBU) som det N-halogenerende

reagens.

Alle disse metoder går gjennom acylimifto-mellomprodukter hvortil metanol adderer og gir den ønskede forbindelse I.

(4) Avbeskyttelse ved karboksy-gruppen:

1 2 Avbeskyttelse av beskyttet karboksy for COB og COB til å gi forbindelsen I med fri karboksy-gruppe: i) I tilfellene med høyt reaktive estere, amider og anhydrider kan avbeskyttelse oppnås ved hydrolyse med vandig syre, base eller bufferløsning,

ii) haloetyl, benzyl, nitrobenzyl, metylbenzyl, dimetylbenzyl, diarylmetyl og triarylmetylestere kan spaltes til den tilsvarende fri syre under milde reduserende betingelser (f.eks. syre og tinn, sink, kromosalt, eller lignende) eller ved hjelp av katalytisk hydrogenering i nærvær av en katalysator (f.eks. platina, palladium, nikkel) eller natrium-ditionit-reduksjon,

iii) benzyl, metoksybenzyl, metylbenzyl, dimetoksybenzyl, t-alkyl, trityl, diarylmetyl, cyklopropylmetyl, sylfonyl-etyl og cyklopropylmetyl-estere kan fjernes ved solvolytisk reaksjon til fri syre ved behandling med en syre (f.eks. mineralsyre, Lewis-syre, sulfonsyre, sterkt sur karboksylsyre), om nødvendig i nærvær av en kationakseptor som f.eks. anisol, og

iv) fenacyl, etinyl. og p-hydroksy-3,5-di-t-butylbenzyl-estere kan spaltes til fri syre ved behandling med en base eller annen nukleofil reagens. Høyt reaktive fenacylestere kan fjernes ved bestråling med lys til å gi karboksylsyre. (5) Avbeskyttelse ved den fenoliske gruppe av Ar:

Representative avbeskyttelser er som følger:

i) estere og etere (spesielt benzyletere og a-oksygenerte etere) som omtalt ovenfor kan avbeskyttes ved behandling med en syre (f.eks. mineralsyre, Lewis-syre, sterkt sur karboksylsyre, sulfonsyre, andre syrer som nevnt ovenfor) om nødvendig i nærvær av en kationakseptor som f.eks. anisol. Hydrolytiske betingelser kan også anvendes.

ii) benzyloksymaursyre-ester eller benzyl-etere kan avbeskyttes ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av en katalysator som f.eks. platina, palladium eller nikkel.

Denne reaksjon (5) foregår enkelte ganger samtidig med den nevnte reaksjon (4). Disse tilfeller er inkludert innenfor oppfinnelsens ramme.

(6) Dannelse av salter eller estere av forbindelsene I:

Ved konvensjonelle metoder danner forbindelsen I med fri karboksy-gruppe eller fenol-gruppe salter ved behandling med en organisk eller uorganisk base vanligvis ved blanding av begge reaksjonskomponenter. Konvensjonell forestring av forbindelsen I med fri karboksy-gruppe eller fenol-gruppe danner en ester som tidligere nevnt.

Alle disse reaksjoner (1) til (6) kan gjennomføres ved en temperatur på fra omtrent -3 0°C til 100°C, foretrukket ved -2 0°C

til 50°C. Løsningsmidlet kan eventuelt velges fra halohydro-' karboner (f.eks. diklormetan, kloroform, dikloretan, triklor-etan, klorbenzen), etere (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, anisol), ketoner (f.eks. aceton, metyletylketon,

metylisobutylketon, cykloheksanon, acetofenon), estere (f.eks. etylacetat, butylacetat, metylbenzoat), nitrohydrokarboner (f.eks. nitrometan), nitriler (f.eks. acetonitril, benzonitril), amider (f.eks. formamid, acetamid, dimetylformamid, dimetyl-acetamid, heksametylfosforotriamid), sulfoksyder, syrer (f.eks. maursyre, eddiksyre), baser (f.eks. butylamin, trietylamin, jgyTJiHrnv pikolin, quinolin), alkoholer (f.eks. metanol, etanol, pentanol, benzylalkohol), vann og lignende konvensjonelle løs-ningsmidler når disse passer. De kan anvendes som en blanding av to eller flere av de nevnte løsningsmidler.

Reaksjonen kan eventuelt påskyndes ved å omrøre under utelukkelse av fuktighet under en inert gass.

De ønskede produkter kan isoleres fra reaksjonsblandingen ved å

fjerne de anvendte løsningsmidler, uomsatte reaksjonskomponenter, biprodukter og andre forurensninger ved f.eks. konvensjonell kon-sentrering, ekstraksjon, adsorpsjon, eluering, vasking, kromatografering, omkrystallisering og lignende metoder.

EKSEMPLER.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. De anvendte for-kortelser er vanlige innen området.

EKSEMPEL 1.

(1) En suspensjon av 375 mg a-(4-p-metoksy-benzyloksyfenyl)-a-p-metoksybenzyloksykarbonyleddiksyre i 5 ml metylenklorid omrøres ved -15°C under nitrogenatmosfære. Trietylamin (90 yl)

og oksalylklorid (55 yl) tilsettes dertil og reaksjonsblandingen omrøres i 1 time under isavkjøling, blandes med en løsnings 228 mg difenylmetyl 7ct-metoksy-7 8-amino-3- (2-metyl-l, 3 , 4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylat i 5 ml metylenklorid inneholdende .52 y:l pyridin, omrøres i 30 min. under is-avkjøling, og konsentreres under redusert trykk. Resten oppløses i etylacetat, vaskes med 2N-saltsyre, vann, 5% vandig natrium hydrogenkarbonat og deretter med vann, tørkes og konsentreres. Resten renses ved kromatografering på en kolonne av 20 g silikagel til å gi 212 mg difenylmetyl 7a-metoksy-78- [a-(4-p-metoksy-benzyloksyf enyl) -a-p-me.toksybenzyloksykarbonylacetamido] -3- (2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-lrdetia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylat med 52% utbytte.

CHC1. -,

IR: ©v 3405, 3320, 1783, 1717, 1605, 1583 cm .

maks

CDC1,

NMR: 6 J 2.64s3H, 3.44s3H/2, 3.46s3H/2, 3.79s6H,

DSS

4.18ABq(13Hz)1H, 4.52ABq(13Hz)1H, 4.52brs2H, 4.58slH,

4.96s2H, 5.02slH, 5.12s2H.

(2) Til en løsning av 212 mg av produktet fremstilt under

(1) ovenfor i 2 ml metylenklorid tilsettes 1 ml anisol og 0,5

ml trifluoreddiksyre ved 0°C under nitrogenatmosære under om-røring, og blandingen omrøres ved 0°C i 30 min. og konsentreres under redusert trykk. Resten vaskes med eter til å gi 110 mg 7a-metoksy-76-(a-p-hydroksyfenyl-a-karboksyacetamido)-3-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre i 94% utbytte. Smeltepunkt 118°C (spalting).

IR: Vaks 3380' 2570, 1781, 1719, 1613, 1514 cm"<1>.

UV: X<CH>3<0H>227my (e<=>14160), 275.5 my (e = 11800).

maks

Md -40.0 ± 1.5° (c = 0.547, CH30H) .

D„0-NaHCO-.

NMR: 6DgS2.68s3H, 3.443H/2, 3.50s3H/2, 3.92ABq (14Hz)lH, 4.4 2ABq(14Hz)1H, 4.45brs2H, 5.08slH, 6.83A2B2

(8Hz)2H, 7.25A2B2(8Hz)2H.

EKSEMPEL 2.

(1) Til en suspensjon av 268 mg a-(3-tienyl)-a-difenyl-metoksykarboiryl^eddiksyre i 4 ml metylenklorid tilsettes 79

yl trietylamin og 49 yl oksalylklorid under isavkjøling og blandingen omrøres i 20 min., vaskes med en løsning av 200 mg difenylmetyl 7a-metoksy-73-amino-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylat i 4 ml metylenklorid inneholdende 46 yl pyridin og omrøres i 15 min. under is-avkjøling. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat, vaskes med 2N saltsyre, vann, 5% vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørkes, og inndampes under redusert trykk. Resten renses ved kromatografering på silikagel inneholdende 10% vann til å gi 302 mg difenylmetyl 7a-metoksy-7B- [a-(3-tienyl)-a-difenylmetoksy-karbonylacetamido]-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-1-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylat i 93% utbytte.

CHC1, 1

IR: vmaks 3400, 3330, 1782, 1720, 1700, 1625, 1600 cm" .

CDC1

NMR: <5DSS2.62s3H, 3.36s3H, 4.12ABq (14Hz) 1H, 4.48ABq

(14Hz)lH, 4.42s2H, 4.83slH, 4.96slH, 6.89slH.

(2) Til en løsning av 302 mg av produktet fremstilt ovenfor under (1) i 4 ml metylenklorid tilsettes 0,5 ml anisol og 0,4

ml trikloreddiksyre ved 0°C under .nitrogenatmosfære og blandingen omrøres ved samme temperatur i 3 0 min. og inndampes under redusert trykk. Resten vaskes med eter til å gi 180 mg 7a-metoksy-7 3- [a-(3-tienyl)-a-karboksyacetamido]-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre i 97% utbytte. Smeltepunkt >10 5°C (spalting).

KBr -

IR: vmaks3270, 2550, 1784, 1714, 1634 cm .

CH-OH

UV: ^ma^s 274 my (e = 11050)

[a]^<6>-36.6 ± 1.5° (c = 0.524, CH3OH)

D-O+NaHCO.,

NMR: 6DgS 2.73s3H, 3.46s3H/2, 3.53s3H/2, 3.9 5ABq(13Hz)1H,

4.47ABq(13Hz)1H, 4.50brs2H, 5.12slH.

EKSEMPEL 3.

(1) Til en løsning av 400 mg 1,3,4-tiadiazol-2-tiol i 6 ml metanol tilsettes 6 ml 0,565 M natriummetoksyd/metanol og blandingen omrøres i 20 min. og inndampes. Resten oppløses i 5 ml dimetylformamid, helles ut i en løsning av 1,50 g difenylmetyl 78-benzamido-7a-metoksy-3-klormetyl-l-detia-l-oksa-'3-cefem-4-karboksylat under isavkjøling, omrøres ved den samme temperatur i 20 min., helles ut i vann og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes og inndampes under redusert trykk. Resten kromatograferes på en kolonne med 50 g silikagel inneholdende 10% vann og elueres med en blanding av benzen og etylaceta.t (2:1). Eluatet inndampes til gi 1,25 g difenylmetyl 7$-benzamido-7a-metoksy-3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl) tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylat i 72,6% utbytte.

NMR: 6 CDC1J ,3.62s3H, 4.23ABq(14Hz)1H+4.52ABq(14Hz)1H,

Ubb

4.58s2H, 5.17slH, 6.93slH, 8.88slH.

(2) Til en løsning av 1,25 g av produktet fremstilt ovenfor i 3 ml metylenklorid tilsettes 327 yl pyridin og 762 mg fosfor-pentaklorid ved 0°C under nitrogenatmosfære under omrøring, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer, avkjøles til

-30°C, blandes med 14 ml metanol, omrøres ved 0°C i 90 min. og ved romtemperatur i 30 min. og avkjøles på nytt med is. Reaksjonsblandingen blandes med 1,9 ml dietylamin, omrøres i 10 min. og inndampes til omtrent det halve volum under redusert trykk. Resten helles ut i vann og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes og inndampes under redusert trykk. Resten kromatograferes på en kolonne av silikagel inneholdende 10% vann og elueres med en blanding av benzen og etylacetat til

å gi 676 mg difenylmetyl 7 8-amino-7ot-metoksy-3-(1,3,4-tia-diazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylat i 6 5% utbytte.

CDC1-

NMR: 6DSS J 2.22brs2H, 3.50s3H, 4.25ABq(14Hz)1H+

4.57ABq(14Hz)lH, 4.67s2H, 4.87slH, 6.93slH,' 8.93slH. (3) Til en suspensjon av 262 mg a-p-metoksy-benzyloksykarbonyl-a-(4-p-metoksybenzyloksyfenyl)eddiksyre i 3 ml metylenklorid tilsettes 62 yl trietylamin og 39 yl oksalylklorid ved -15°C,

og blandingen omrøres i 1 time under isavkjøling til å gi det tilsvarende syrehalogenid.

Til en løsning av 150 mg av produktet fremstilt under (2) ovenfor i 2 ml metylenklorid tilsettes 3 6 yl pyridin og syrehalo-genidet fremstilt ovenfor, og blandingen omrøres i 20 min., blandes med 2 ml vann, og inndampes under redusert trykk. Resten ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med 2N saltsyre, vann, 5% vandig natriumhydrogenkarbonat og deretter med vann, tørkes og inndampes under redusert trykk. Resten kromatograferes på en kolonne av 10 g silikagel inneholdende 10% vann og elueres med en blanding av benzen og etylacetat (4:1) til å gi 153 mg difenylmetyl 7 8-[a-p-metoksybenzyloksykarbonyl-a-(4-p-metoksy-benzyloksyf enyl) acetamido]-7a-metoksy-3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl) tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylat i 55% utbytte.

CDC1-.

NMR: 6DSS3.43s3H, 3.73s3H, 3.77s3H, 4.50s2H, 4.60slH,

4.22ABq(14Hz)1H, 4.53ABq(14Hz)1H, 4.93s2H, 5.00slH, 5.12s2H, 8.87slH.

IR: v<CHCl>3 1790, 1722, 1700, 1612 cm"<1>,

maks

(4) Til en løsning av 150 mg av produktet fremstilt under (3) ovenfor i 2 ml metylenklorid tilsettes 0,7 ml anisol og 0,5 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling, og blandingen omrøres i 25 min. og inndampes under redusert trykk. Resten vaskes med eter til å gi 78 mg 7a-metoksy-73-(a-p-hydroksyfenyl-a-karboksy-acetamido) -3-(1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre i 92% utbytte.

Smeltepunkt >12 0°C (spalting).

Nujol _•,

IR: v , 3260, 3180, 1785, 1720, 1612 cm .

maks

D-O+NaHCO-

NMR: 6 J 3.47s3H/2, 3.53s3H/2, 4.02ABq(14Hz)1H,

4.23ABq(14Hz)1H, 4.50brs3H, 6.87A2B2q (8Hz)2H, 7.29A2B2q('8Hz) 2H, 9.42slH.

[a]^<5>-34.0 ± 1.5° (c = 0.5036, CH30H)

EKSEMPEL 4.

(1) Til en løsning av 212 mg a-difenyl-metoksykarbonyl-a-(3-tienyl)eddiksyre i 3 ml metylenklorid tilsettes 79 yl trietylamin og 49 yl oksalylklorid under isavkjøling, og blandingen omrøres i 20 min. til å gi det tilsvarende syrehalogenid.

Til en løsning av 150 mg difenylmetyl 7B-amino-7a-metoksy-3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylat i 2 ml metylenklorid tilsettes 3 6 yl pyridin og det ovenfor fremstilte syrehalogenid under isavkjøling under omrøring, og blandingen omrøres i 20 min., ekstraheres med etylacetat, vaskes med 2N saltsyre, vann, 5% vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og vann, tørkes og konsentreres under redusert trykk. Resten renses ved kromatografering på en kolonne av 10 g silikagel inneholdende 10% vann til å gi 23 5 mg difenylmetyl 7ct-metoksy-78-(cH3-tienyl) -a-dif enylmetoksykarbonylacetamido] -3- (1,3, 4-tiadia-zol-2-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylat i 93% utbytte.

CHC1 ,

IR:<v>maks 3390,3310, 1785, 1720, 1700 cm" .

CDC1

NMR: 6DSS 3.42s2H, 4.20ABq(14Hz)1H, 4.47brs2H,

4.55ABq(14Hz)1H, 4.87slH, 5.00slH, 6.92s2H, 8.92slH.

(2) Til en løsning av 235 mg av produktet fremstilt ovenfor under (1) i 1,5 ml metylenklorid tilsettes 1 ml anisol og 0,5

ml trifluoreddiksyre ved 0°C under omrøring, og blandingen om-røres ved samme temperatur i 1 time og inndampes under redusert trykk. Resten vaskes med eter til å gi 14 0 mg 7a-metoksy-78-[a-karboksy-a-(3-tienyl)-acetamido]-3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl) tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre i 98% utbytte. Smeltepunkt >110°C.

IR:vN<ujo1>3275, 1785, 1710 cm"<1>,

maks

NMR:6DSS+D203>47s3H/2/3.52s3H/2, 4.00d(14H$) 1H, 4.32d(14Hz)

1H, 4.50brs3H, 5.10slH, 9.43slH.

(IR og NMR måles i form av natriumsaltet som fremstilles ved reaksjon med natrium 2-etylheksanoat).

EKSEMPEL 5.

En steril løsning av 78-(a-p-hydroksyfenyl-a-karboksyacetamido) -7a-metoksy-3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre-dinatriumsalt (0,1 g) i destillert vann for injeksjon (1 ml) injiseres intravenøst med 6 timers mellomrom til en pasient som lider av urinveisinfeksjon bevirket av Escherichia coli.

EKSEMPEL 6.

En steril løsning av 78- [a-(3-tienyl)-a-karboksyacetamido]-7a-metoksy-3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4- karboksylsyre-dinatriumsalt (0,5 g) i fysiologisk saltløsning (100 ml) dryppes intravenøst til en pasient som lider av pneumonitis bevirket av Klebsiella pneumoniae.

EKSEMPEL 7.

En løsning av et sterilt nøytralt lyofilisat av 7 8-(a-p-hydroksyfenyl-a-karboksyacetamido)-7a-metoksy-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5- yl)tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre (0,2 g) i fysiologisk saltløsning (2 ml) injiseres til en pre-operativ pasient for å forhindre infeksjon under eller etter operasjonen.

EKSEMPEL 8.

En gelatin-kapsel inneholdende 78-[a-(3-tienyl)-a-indanyloksy-karbonylacetamido]-7a-metoksy-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl) tiometyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyre (0,2 g), korn-stivelse (0,05 g) og magnesiumstearat (0,05 g) tilføres oralt tre ganger dagelig til en pasient som lider av septicemia.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel:

hvori Ar er fenyl, p-hydroksyfenyl, p-beskyttet hydroksyfenyl, p-acyloksyfenyl, 2-tienyl eller 3-tienyl, COB 1 og COB 2er hver karboksy, beskyttet karboksy eller et karboksylatsalt, og R er hydrogen eller lavere alkyl, karakterisert ved at et amin med formel:

hvori R er hydrogen eller lavere alkyl, og COB 2er karboksy, beskyttet karboksy eller karboksylatsalt, eller dets reaktive derivat omsettes med en arylmalonsyre med formel:

hvori Ar er fenyl, p-hydroksyfenyl, p-beskyttet hydroksyfenyl, p-acyloksyfenyl, 2-tienyl eller 3-tienyl, og COB <1> er karboksy, beskyttet karboksy eller karboksylatsalt, eller dets reaktive derivat, eller en forbindelse med formel:

hvori Ar er fenyl, p-hydroksyfenyl, p-beskyttet hydroksyfenyl, p-acyloksyfenyl, 2-tienyl eller 3-tienyl, 1 2 COB og COB er hver karboksy, beskyttet karboksy eller en karboksylat|yU^tj-;gruppe, og X er en funksjonell gruppe som kan erstattes med en tio-gruppe, eller dets reaktive derivat, omsettes med en forbindelse med følgende formel:

Hvori R er hydrogen eller lavere alkyl, eller dets reaktive derivat, eller 7ot-metoksy innføres i en forbindelse med følgende formel:

hvori Ar er fenyl, p-hydroksyfenyl, p-beskyttet hydroksyfenyl, p-acyloksyfenyl, 2-tienyl eller 3-tienyl, COB 1 og COB 2er hver karboksy, beskyttet karboksy eller en karboksylatsaTt- gruppe, eller dets reaktive derivat, eller en karboksybeskyttende gruppe avbeskyttes fra en forbindelse med beskyttet karboksy som f.eks. COB <1> eller COB 2, eller for fremstilling av en karboksylatsalt-gruppe, behandles en fri syre med en base i et løsningsmiddel, eller for fremstilling av en forbindelse med p-hydroksyfenyl som Ar, avbeskyttes den tilsvarende forbindelse med p-beskyttet hydroksyfenyl som Ar.