FI65432C - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7beta-arylmalonamido-7alfa-metoxi-3-tiadiazolyltiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4-karbonsyror eller derivat daerav - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7beta-arylmalonamido-7alfa-metoxi-3-tiadiazolyltiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4-karbonsyror eller derivat daerav Download PDFInfo
- Publication number
- FI65432C FI65432C FI782586A FI782586A FI65432C FI 65432 C FI65432 C FI 65432C FI 782586 A FI782586 A FI 782586A FI 782586 A FI782586 A FI 782586A FI 65432 C FI65432 C FI 65432C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methoxy
- oxa
- detia
- acid
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
2 65432
Kefalosporineja joissa happi on rikin sijasta ytimessä, ovat selostaneet J.C. Sheehan ja M. Dadic julkaisussa Journal of Heterocyclic Chemistry, numero 5, sivu 779 (19681; S. Wolfe et ai julkaisussa Canadian Journal of Chemistry, numero 52, sivu 3996 (197*0; B.G. Christensen et ai julkaisussa Journal of American Chemical Society, numero 96, sivu 7582 (197*+) ja niitä on selitetty saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 219 601.
Edellä mainituissa kirjallisuusviitteissä ei kuvata kuitenkaan erityisesti yhdisteitä I. Keksinnön mukaan on nyt todettu, että yhdisteillä I on erinomainen antibakteerinen vaikutus.
Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 355 209 on mainittu yhdisteryhmä, joka yleisesti kattaa myös tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet I, mutta fysikaaliset tekijät on ilmoitettu vain muutamista yhdisteistä. Ne yhdisteet, joista fysikaaliset tekijät on ilmoitettu, eivät ole yhtä tehokkaita kuin tämän keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet.
Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 951 931 on kuvattu yhdisteitä, joissa on ytimessä rikki eikä happi, kuten tämän keksinnön mukaan valmistetuissa yhdisteissä I. Näiden aikaisemmin tunnettujen yhdisteiden on todettu olevan vähemmän tehokkaita tiettyjä bakteereja vastaan kuin yhdisteet I.
Mainitut yhdisteet I ovat uusia antibakteerisia aineita, joilla on seuraavat ominaisuudet verrattuna 1-oksadetiakefalosporiinien ja tavallisten kefalosporiinien muihin tyyppeihin: 1) voimakkaampi antibakteerinen vaikutus gram-negatiivisia bakteereja vastaan, 2) β-laktaamirenkaan suurempi pysyvyys, 3) antibakteerinen vaikutus riippuu vähemmän bakteriaalisen 6-laktamaa-sin tuotannosta, 9) pienempi riippuvuus istutussuuruudesta, 5) suurempi tehokkuus eräiden muiden kefalosporiinien suhteen resistenttejä bakteereja (esim. Enterobacter, Serratia ja indoli-positiivinen Proteus) vastaan, 65432 6) paremmat bakteereja tappavat ominaisuudet, 7) korkeampi veriarvo, 8) suurempi pysyvyys veressä ja 9) pienempi sitoutuminen seerumiproteiineihin.
COB - ja COB -ryhminä voi olla penisilliinien ja kefalosporiinien kemiassa tavanomainen karboksi tai t-butyyli-, bentsyyli-, p-me-toksibentsyyli- tai difenyylimetyyliryhmällä suojattu karboksi.
Suojatut karboksit voivat olla samanlaiset tai erilaiset sekä 12 . .
COB :tä että COB :ta varten samassa molekyylissä. Tavallisesti suojaryhmät poistetaan vapaan karboksin tai karbonihapon suolojen saamiseksi yhdisteiden I synteesin jossain vaiheessa.
Yhdisteiden I karbonihapporyhmän farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat alkalimetallisuolat, esim. natrium- ja kalium-suolat; maa-alkalimetallisuolat, esim. magnesium-, kalsium- ja alkanoyylioksikalsiumsuolat sekä suolat orgaanisten emästen kanssa, esim prokaiini ja ksylokaiini, jotka toimivat kipuja lievittävinä aineina.
Eräät suolat ovat käyttökelpoisia synteesin aikana. Trietyyli-amiinia, N-metyylimorfoliinia, dimetyylianiliinia tai sentapaista emäksistä suolaa voidaan käyttää tiettyjen reaktioiden lähtöaineena ja disykloheksyyliamiinisuolaa voidaan käyttää myöskin kiteytys-yhdisteenä puhdistusta varten.
R ryhmänä on vety tai alempi alkyyli. Sopivimmin alempia alkyyle-ja R ryhmää varten ovat 1-3C alkyyli, esim. metyyli, etyyli, propyyli ja isopropyyli.
Yhdisteet I ovat voimakkaita antibakteerisia aineita monia gram-po-sitiivisia ja gram-negatiivisia bakteereita vastaan ja ne ovat käyttökelpoisia ihmisten ja eläinten lääkkeitä sekä desinfioimisaineita.
Edellä mainittujen yhdisteiden I farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat soveltuvat annettaviksi ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta . · 1 2
Yhdisteet I, joissa on hyvin suojattu karboksi COB :nä ja COB :na, ovat käyttökelpoisia suojaamattomien antibekteeristen yhdisteiden valmistamiseksi, jotka ovat yhdisteiden I puitteissa tai näiden u Lkopuolella.
" 65432
Yhdisteiden I farmaseuttisesti hyväksyttävät esterit soveltuvat tavallisesti antamiseen suolensisäisesti.
Yhdisteitä I voidaan käyttää gram-positiivisten bakteereiden aiheuttamien tartuntojen hoitamiseen tai estämiseen (esim. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Bacillus cereus, Diplococcus penumoniae, Corynebacterium diphtheriae) ja gram-negatii-visten bakteereiden aiheuttamien tartuntojen hoitoon ja estämiseen [esim. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Proteus morganii, Enterobacter cloacae, Shigella sonnei, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marsescens pienessä väkevyydessä ja eräät niistä ovat aktiivisia jopa Pseudomonas aeruginosaa ja anaerobisia bakteereja (esim. Bacteroid fragilis) vastaan kohtuullisessa väkevyydessä].
Taulukko I esittää yhdisteiden I antibakteerisen aktiivisuuden gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan, kun pienin lääkekonsentraatio (MIC, minimal inhibitory concentration) istutus-suuruudella 10^ valitaan aktiivisuuden kriteerioksi.
Yhdistettä I voidaan käyttää ihmisten tai eläinten bakteeritartuntojen hoitamiseen tai estämiseen antamalla ihmisille tai eläimille tehokas määrä yhdistettä I päivittäisenä annoksena, esim. 0,05 - 50 mg/kg kehon painoa ruiskeena tai esim. 0,5 - 100 mg/kg kehon painoa suun kautta annettuna annoksena, tai 1 yg - 1 mg paikallisena levityksenä esim. 5-12 tunnin väliajoin, käyttäen hyväksi mainittua erinomaista antibakteerista aktiivisuutta.
Taulukko 1
Yhdisteiden I pienimmät lääkekonsentraatiot (MIC) natriumsuolana gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteereiden (pg/ml) erältä sukuja vastaan käyttäen agarlaimennusmenetelmää pH-arvossa 7,0.
Näytteet OCH,
• J
ArCHCONH^! ru
l -Γ > N N
COOK Il 11 |l
0-^—N-^L'CH23'^s^L~R COOH
5 65432
Yhdiste (1): Ar = p-hydroksifenyyli ja R = metyyli
Yhdiste ('<?)' Ar = p-hydroksifenyyli ja R = vety
Yhdiste (3): Ar = 3-tienyyli ja R = metyyli
Yhdiste (4): Ar = 3-tienyyli ja R = vety
Bakteerit:
Gram-positiiviset:Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae.
Gram-negatiiviset:Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus vulgaris, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa.
6 65432 ----(1) (2) (3) I (4)
Bakteeri ____ S. aureus 209P JC—1 12*5 12.5 6.25 6.25 S* aureus Smith 2j 12*5 6.25 6.25 S» aureus 077 25 25 6.25 6.25 S · aureus C—lfr 25 25 6.25 6.25 S» pyogenes C-203 3*13 3·13 Ο.78 3»13 S* pneumoniae I 3*13 6.25 3*13 6.25 B. ooli H 0.2 0.2 0.05 0.1 B« coli NIHJ JC-2 0.78 0.39 0-39 0.2 E. coli BC-14 0.78 0*39 0.2 0.1 B. coli 377 1*56 0.78 0.78 0-39 E. coli 73__6.25 3*13 1*36 0.7a K* pneumoniae SHX0N0C![ 0*78 0*39 0.2 0.2 B. pneumoniae 363 0·39 0.39 0.78 0.2 P. mirabille PR-4 0.39 0.39 0.1 0.2 P. morganii No. 9 0.78 0.78 0.2 0.2 P. vulgaris CN-329 0.39 0.78 0.1 0,2 P. vulgaris No· 3 0.78 0.78 0-39 0.39 E. cloacae 233 1.6 6.25 12.5 6.25 E. cloacae 130*17 50 25 25 12.5 S. narcescens 13880 3*13 1*56 I.56 0.39 P. aeruginosa 25619 25 25 25 25
Yhdiste I soveltuu esimerkiksi seuraavien, yhdisteille I herkkien bakteereiden aiheuttamien sairauksien hoitoon ja estämiseen: keuhkotulehdus, keuhkoputkentulehdus, keuhkokuume, ontelomärkimä, nenä-nielu- \ tulehdus, kitarisatulehdus, nuha, ihotulehdus, märkärakkulaisuus, haavauma, paise, haava-ja pehmeäkudostulehdukset, korvatulehdukset, luuydintulehdus, verenmyrkytys, maha-suolitulehdus, suolitulehdus, virtsatietulehdukset ja munuaisaltaan sekä munuaisen tulehdus.
Tehokas määrä,e3im. 0,05 - 100 mg/kr, .yhdistettä I annetaan päivää t 7 65432 kohti suoliston sisäisesti, tai. ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta sopivana lääkinnällisenä tai. eläinlääkinnällisenä valmisteena, esim. kiinteänä tai nestemäisenä valmisteena, joka on saatu sekoittamalla tavanomaisten lääkinnällisesti tai eläinlääkinnällisestl sopivien täyteaineiden kanssa» Valmisteet voivat olla yksikköannoksen muodossa, esim. tabletteja, pastilleja, kapseleita, ruiskeita, ampulleja, rakeita tai pulveria yksikköannossäiliössä tai -pakkauksessa.
Tämän keksinnön mukaan aikaansaadut lääkintä- tai eläinlääkintä-koostumukset voivat olla seoksena, joka sisältää 0,01 — 99 % yhdistettä I yhdessä farmaseuttisen kantoaineen kanssa, joka voi olla kiinteää tai nestemäistä ainetta, johon yhdiste I on liuotettu, dispergoitu tai suspendoitu. Kiinteät koostumukset voivat olla tabletteja, pulveria, kuivia siirappeja, pastilleja, rakeita, kapseleita, pillereitä, peräpuikkoja tai sentapaisia kiinteitä valmisteita. Nestemäiset koostumukset voivat olla ruiskeita, voiteita, dispersioita, hengitettävää lääkettä, suspensioita, liuoksia, emulsioita, siirappeja tai eliksiirejä. Annokseen voi olla lisätty tuoksua ja makua antavia aineita tai se voi olla värjätty ja tabletit, rakeet sekä kapselit voivat olla päällystettyjä.
Kaikkia laimennussaineita (esim. tärkkelystä, sakkaroosia, laktoosia, kalsiumkarbonaattia, kaoliinia); täyteaineita (esim. laktoosia, sokeria, suolaa, glysiiniä, tärkkeystä, kalsiumkarbonaattia,kalsiumfosfaat-tia, kaoliinia, bentoniittiä, talkkia, sorbitolia); sideaineita (esim. tärkkeystä»akaasiaa, gelatiinia, glukoosia, natriumalginaattia, tra-ganttia, karboksimetyyliselluloosaa, siirappia, sorbitolia, nolyvinyyli-pyrrolidonia); hajottavia aineita (esim. tärkkelystä, agaria, karbonaatteja, natriumlauryylisulfaattia); voiteluaineita (esim. steariinihappoa, talkkia, parafiinia, boorihappoa, piidioksidia, natriumbentsoaattia, polyeteeniglykolia, kaakaoöljyä, magnesiumstearaattia); emulgoimis-aineita (esim. lesitiiniä, sorbitaanimono-oleaattia, akaasiaa);suspen-doimisaineita (esim. sorbitolia, metyyliselluloosaa»glukoosia,sokeria, siirappia, gelatiinia, hydroksietyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa, aluminiumstearaattigeeliä, hydrattuja rasvoja); liuottimia (esim. vettä, puskuriaineita, maapähkinäöljyä, seesamiöljyä, metyylioleaattia); säilöntäaineita (esim. metyyli- tai etyyli-p-hydroksi-bentsoaattia,sorbiinihappoa); syötäviä väriaineita, aromaattisia aineita, liuottavia aineita, puskuriaineita, stabiloimisaineita, analgeettisiä aineita, dispergoimisaineita, kostutusaineita, hapettumisen estoainei-ta ja sentapaisia täyteaineita voidaan käyttää tekniikassa tavallisten 8 65432 menetelmien mukaan, jos ne eivät aiheuta mitään haitallista vaikutusta yhdisteisiin.
β-laktaamiantihiootteihin kuuluvina yhdisteet X eivät ole riittävän pysyviä, jotta niitä voitaisiin sekoittaa eri aineiden kanssa pitkäksi ajaksi. Käytännöllisesti katsoen puhdas yhdiste tiettyine inerttisine lisäaineineen on lääkeaineen sopiva koostumus (esim. lasipullot, ruiskeet 1 kaupallista jakelua varten rajoitettuna aikana. Muita koostumuksia voidaan valmistaa juuri ennen käyttöä ja käyttää ne ennen kuin hajoaminen tapahtuu.
Yhdisteet I, joissa on yksi tai useampia karboksylaattisuolaryhmiä yhdessä alkalimetallin tai maa-alkalimetallin kanssa, ovat vesiliukoisia ja niitä käytetään sopivimmin liuoksina laskimonsisäisiä, lihaksensisäisiä tai ihonalaisia ruiskeita tai tiputusta varten tavanomaisten menetelmien mukaan. Yhdisteet voidaan liuottaa vesipitoisiin tai öljymäisiin liuottimiin ruisketta varten ja antaa liuos ampullissa, mutta yleensä pitkäaikaisempi säilytys tulee mahdolliseksi valmistamalla pulloval-miste, joka sisältää yhdisteen I kiteitä, pulveria, mikrokiteitä tai kylmäkuivattua ainetta,ja liuottamalla tai suspendoimalla lääkeaine ennen käyttöä mainittujen liuottimien kanssa. Valmiste voi sisältää sopivimmin mainittuja säilöntäaineita tai analgeettisia aineita. Pullo-valmiste tai ruiske voidaan antaa potilaalle päivittäisenä annoksena esim. 0,05 - 50 mg/kg kehon painoa riippuen tartuntabakteerien herkkyydestä, potilaan kunnosta ja antamisväliajöistä.
l 2
Yhdisteet I, varsinkin sellaiset yhdisteet, joissa COB tai C03 on farmaseuttisesti hyväksyttävä esteriryhmä (esim. indanyyli-, asetoksi-metyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, etoksikarbonyylioksietyyli-, fenasyy- li-, ftalidyyli-, fenyyli-, tolyyli-, ksylyyli- ja metoksifenyylieste-rit), voivat absorboitua ruoansulatuselimien kautta tietyssä määrässä ja niitä voidaan antaa ihmisille tai eläimille pulverina, tabletteina, rakeina, kapseleina, kuivasiirappina, emulsioina, liuoksena, suspensiona ja sentapaisina suun kautta annettavina valmisteina. Nämä voivat olla puhdasta yhdistettä tai koostumusta, joka sisältää yhdisteitä I ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta. Valmisteet voidaan valmistaa tekniikassa tavallisilla menetelmillä ja niitä voidaan antaa potilaalle päivittäisenä annoksena esim. 0,5 - 100 mg/kg kehon painoa, riippuen potilaan kunnosta ja tartunnan aiheuttavien bakteerien herkkyydestä.
Yhdisteitä I voidaan käyttää peräpuikkoina, salvoina paikallista tai 9 65432 okulaarista käyttöä varten, pulverina paikallista käyttöä varten ja sentapaisina valmisteina, joita voidaan valmistaa ammattimiehelle hyvin tunnettujen menetelmien mukaan. Valmiste voi sisältää 0,01 - 99 % yhdistettä I yhdessä tarvittavan määrän kanssa edellä esitettyä farmaseuttista kantoainetta. Tarvittava määrä, esim. 1 yg - 1 mg valmistetta voidaan levittää tartuntakohtaan.
Paras tapa on antaa yhdistettä I potilaalle laskimonsisäisenä ruiskeena tai tiputtamalla vesipitoisena ruiskeliuoksena.
Yhdisteiden I lääkinnälliseen ja eläinlääkinnälliseen käyttöön kuuluu myös desinfioiminen bakteereiden torjumiseksi, mikä merkitsee yhdisteen I, mukaanluettuna suolan tai esterin, tehokkaan määrän antamista ympäristöön esimerkiksi tavanomaisen valmisteen muodossa, esim.
1) bakteerien kasvun estämiseksi ympäristössä, 2) ihmisten ja eläinten sairauden estämiseksi tai parantamiseksi, 3) hajoamisen estämiseksi pilaantuvissa aineissa tai materiaaleissa ja aineen, materiaalin, artikkelin tai rakennusrakenteen desinfioimiseksi .
Näillä menetelmillä tuhotaan ympäristössä olevat bakteerit ja ympäristö desinfioidaan sekä pidetään halutussa tilassa.
Yhdisteisiin I näitä tarkoituksia varten kuuluvat vapaat hapot ja karboksylaattisuolat lääkinnällistä tai eläinlääkinnällistä käyttöä varten tai lääkinnällisesti tai eläinlääkinnällisesti käytettävien antibakteeristen yhdisteiden, jotka ovat yhdisteiden I puitteissa tai näiden ulkopuolella, synteesiä varten.
10 65432
Synteesi: (1) Asyloiminen: Reaktio amiinin (II) tai sen reaktiokykyisen johdannaisen ja aryylimalonihapon (III) tai sen reaktiokykyisen johdannaisen välillä antaa yhdisteitä I.
OCH,
„ „ · 5 ArCHCOOH
O li 2 7-f ^ N-M (III) COB1 (II) COB2 jossa Ar:llä, COB^rllä, COB2:11a ja R:llä on edellä mainittu merkitys.
Amiini II on valmistettu japanilaisen patenttihakemuksen *<9-133 594 mukaisella menetelmällä. Sen reaktiokykyisiin johdannaisiin kuuluu sellaisia 7-aminoryhmiä, jotka on esikäsitelty tavanomaisella tavalla silyylin (esim. trimetyylisilyyli, metoksidimetyylisilyyli), stannyy-lin (esim. trimetyylistannyyli), karbonyylin, alkenyylin (esim. enaminomuodostus asetonin, asetyyliasetonin, asetoasetaatin, asetoasetonitriilin, asetoasetamidin, asetoasetanilidin, syklopentaa-nidionin, asetyylibutyrolaktonin kanssa) tai alkylideenin (esim.
1-halogeenialkylideeni, 1-halogeeniaralkylideeni , 1-alkoksi-l-fenoksi-alkylideeni) saamiseksi johdannaisryhmänä tai happoadditiosuolan saamiseksi (esim. epäorgaanisen hapon, karbonihapon, sulfonihapon suolat).
Aryylimalonihappo III voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä tavanomaisella tavalla, esim. saksalaisen hakemusjulkaisun 2 451 931; julkaisun Journal of America Chemical Society, 59, 1901 (1937); ja julkaisun Journal of Medicinal Chemistry, 18, 172 (1975) mukaan.
C0B1:nä voi olla jokin mainittu suojattu karboksi. Aryylimalonihapon III reaktiokykyisiin johdannaisiin kuuluvat happoanhydridit, happohaloge-nidit, reaktiokykyiset esterit, reaktiokykyiset amidit, atsidit ja sentapaiset funktionaaliset johdannaiset.
Tämä reaktio voidaan suorittaa seuraavasti: i) Vapaa happo III: Amiini II tai sen reaktiokykyinen johdannainen 65432 maatetaan reagoimaan tunnetulla tavalla vapaan hapon ]JI kansaa kondensaatioreagencsin, kuten karbodi-imidin (esim. N,N'-dietyyli-karbodi-imidin, N,N’-disykloheksyylikarbodi-imidin),karbonyyli yhdisteiden (esim. karbonyylidi-imidatsolin), isoksatsoliniumsuolojen, asyyliaminoyhdisteiden (esim. 2-etoksi-l-etoksikarhonyyli-1,2-dihydro-kinoliinin), amidaaoin tai sentapaisen reagenssin tavallisesti läsnäollessa ja sopivimman aproottisessa liuottimessa (esim. halogeeni-hiilivedyssä, nitriileissä, eettereissä, amideissa ja niiden seoksissa). Reaktiokomponenttien sopiva moolisuhde on 1 - 2 vapaata happoa lii ja 1-2 kondensaatioreagenssia amiinia II kohti .
ii) III:n happoanhydridit: Amiini II tai sen reaktiokykyinen johdannainen saatetaan tavanomaiseen tapaan reagoimaan aryylimaloni-hapon III happoanhydridin kanssa.
Tällaisiin anhydrideihin kuuluvat alkoksimuurahaishappo-, aralkoksi-muurahaishappo-, rikkihappo-, rikkihapoke-, fosforihappo-, fosforiha -poke-, alifaattinen tai aromaattinen karbonihapoo- tai sulfonihappo -anhydridit, sellaiset erikoiset molekyylin sisäiset anhydridit kuin keteeni- tai nitriilioksianhydridit, symmetrinen anhydridi ja sentapaiset reaktiokykyiset anhydridit. Tämä reaktio voidaan suorittaa happoakseptorin, kuten epäorgaanisen emäksen (esim. alkalimetalIin tai maa-alkalimetallin oksidin, hydroksidin, karbonaatin, bikarbonaatin tai sentapaisen), orgaanisen emäksen (esim. tertiäärisen amiinin, aromaattisen amiinin), oksiraanin· (esim. alkyleenioksidin, aralkyleeni-oksidin), amidien (esim. N,N-dimetyyIiformamidin, Ν,Ν-dimetyyliaset-amidin, heksametyylifosforitriamidin), adsorboivan aineen (esim. mole-kyyliseulan) ja sentapaisten happoakseptorien läsnäollessa, sopivimmin aproottisessa liuottimessa (esim.halogeenihiilivedyssä, nitriilissä, eetterissä, ketonissa, amidissa, esterissä tai näiden seoksessa).Sopiva moolisuhde on 1 - 2 happoanhydridiä ja 1-10 happoakseptoria amiinia II tai sen reaktiokykyistä johdannaista kohti.
iii) III :n happohalogenidi: Amiini II. tai sen reaktiokykyinen johdannainen saatetaan reagoimaan happohalogenidin tai atsidin kanssa edellä mainitun happoakseptorin läsnäollessa aproottisessa liuottimessa (esim. halogeenihiilivedyssä, nitriilissä, eetterissä, ketonissa, vedessä, diaJkyyliamidissa tai näiden seoksessa). Sopiva moolisuhde on 1 - 2 happohalogenidia ja 1-10 happoakseptoria amiinia II tai sen reaktio-kykyistö johdannaista kohti.
12 65432 iv) Reaktiokykyiset esterit ja reaktiokykyiset amidit: Tavanomaisella tavalla amiini II saatetaan reagoimaan reaktiokykyisen esterin, kuten enoliesterin (esim. vinyyliesteri, isopropenyyliesteri), aryyliesterin (esim. halogeenifenyyliesteri, nitrofenyyliesteri), heteroaromaattisen esterin (esim. esteri 1-hydroksibentsotriatsolin kanssa), esterin hydroksyyliamiinin kanssa, esterin oksiimin tai diasyvlihvdroksyyli-amiinin kanssa tai sentapaisen reaktiokykyisen esterin kanssa tai reaktiokykyisen amidin, kuten aromaattisten amidien (esim. amidit imidatsolin, triatsolin tai 2-etoksi-l,2-dihydrokinoliinin kanssa), diasyylianilidiinin tai sentapaisen tavanomaisen reaktiokykyisen amidin tai muiden reaktiokykyisten johdannaisten (mukaanluettuna formimino-yhdisteet, esim. N,N-dimetyyliformiminoesteri) kanssa edellä mainitussa aproottisessa liuottimessa. Reagenssien välinen sopiva moolisubde on 1 - 10 III:n reaktiokykyistä johdannaista amiinia II tai sen johdannaista kohti, ja lämpötila on -15...+80°C, tavallisesti suunnilleen huoneen lämpötila.
(2) Karboksissa olevan suojaryhmän poistaminen: Suojaryhmän poista- _ _ mmen COB :nä ja COB :nä olevasta suojatusta karboksista yhdisteiden I valmistamiseksi, joissa on vapaa karboksi.
i) erittäin reaktiokykyisten estereiden, amidien ja anhydridien kysymyksessä ollessa suojaryhmä voidaan poistaa hydrolyysin avulla vesipitoisella hapolla, emäksellä tai puskuriaineella, ii) halogeenietyyli-,bentsyyli-, nitrobentsyyli-, metyylibentsyyli-, dimetyylibentsyyli-, diaryylimetyyli- ja triaryylimetyyliesterit voidaan lohkaista vastaavaksi vapaaksi hapoksi lievissä pelkistysolo-suhteissa (esim. happo ja tina-, sinkki- ja kromisuola tai sentapainen) tai katalyyttisellä hydrauksella katalyytin (esim. platina, palladium, nikkeli) läsnäollessa tai natriumditioniittipelkistyksellä, iii) benfcsyyli-, metoksibentsyyli-, metyylibentsyyli-, dimetoksibentsyyli-, t-alkyyli-, trityyli-, diaryylimetyyli-, syklopropyylimetyyli-, sulfonyylietyyli- ja syklopropyylimetyyliesterit voidaan poistaa solvaa-tioreaktiolla vapaaksi hapoksi käsittelemällä hapolla (esim. epäorgaanisella hapolla, Lewis-hapolla, sulfonihapolla, vahvasti happa-malla karbonihapolla), haluttaessa kationiakseptorin, esim. anisolin läsnäollessa ja 13 65432 iv) fenasyylj-, etjnyyli- ja p-hydroksi-3,5-di-t-butyylibensyyliesterit voidaan lohkaista vapaaksi hapoksi käsiteltäessä emäksellä tai jollain muulla nukleofiilisellä reagenssilla. Erittäin reaktiokykyiset fena-syyliesterit voidaan poistaa säteilyttämällä valolla, jolloin saadaan karbonihappoa.
(3) Ar:n fenoliryhmässä olevan suojaryhmän poistaminen: Kuvaava tapa poistaa suojaryhmä on seuraava: i) edellä mainitut esterit ja eetterit (erityisesti bensyylieetterit ja α-hapetetut eetterit) voidaan poistaa suojaryhmistä käsittelemällä hapolla (esim. epäorgaanisella hapolla, Lewis-hapolla, vahvasti happa-malla karbonihapolla, sulfonihapolla, ja muilla edellä mainituilla hapoilla), tarvittaessa kationiakseptorin, kuten anisolin läsnäollessa. Voidaan käyttää myöskin hydrolyyttisiä olosuhteita.
ii) bensyylioksimuurahaishappoesteri tai bensyylieetterit voidaan vapauttaa suojaryhmistä katalyyttisellä hydrauksella katalyytin, kuten platinan, palladiumin tai nikkelin avulla.
Tämä reaktio (3) tapahtuu joskus samanaikaisesti reaktion (2) kanssa. Tämä tapaus kuuluu keksinnön puitteisiin.
(*0 Yhdisteiden I suolojen tai estereiden muodostus: Tavanomaisten menetelmien mukaan yhdisteet 1, joissa on vapaa karboksi- tai fenoli-ryhmä, muodostavat suoloja käsiteltäessä orgaanisella tai eoäorgaani-sella emäksellä, tavallisesti sekoittamalla molemmat reagenssit. Yhdisteiden I, joissa on vapaa karboksi- tai fenoliryhmä, tavanomainen esteröityminen antaa edellä mainitun esterin.
Kaikki nämä reaktiot (1) - (4) voidaan suorittaa lämpötilassa -30...100°C, sopivimman -20...50°C. Liuotin voidaan valita halogeeni-hiilivetyjen (esim. dikloorimetaani, kloroformi, dikloorietaani, trikloorietaani, klooribentseeni), eettereiden (esim. dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, tetrahydropyraani, anisoli), ketonien (esim. asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, sykloheksa-noni, asetofenoni), estereiden (esim. etyyliasetaatti,butyyliasetaatti, metyylibentsoaatti),nitrohiilivetyjen (esim. nitrometaani), nitriilien (esim. asetonitriili,bentsonitriili), amidien (esim. formamidi, asetamidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, heksametyylifosfori- ικ 65432 triamidi), sulfoksidien, happojen (esim. muurahaishappo, etikkahappo), emästen (esim. butyyliamiini, trietyyliamiini, pyridiini, pikoliini, kinoliini), alkoholien (esim. metanoli, etanoli, pentanoli, bentsyyii-alkoholiveden ja sopivasti sentapaisten tavallisten liuottimien joukosta. Niitä voidaan käyttää kahden tai useamman tällaisen liuottimen seoksena.
Tarvittaessa reaktioita voidaan kiihdyttää sekoittamalla, noistaen samalla kosteus inertissä kaasussa.
Halutut tuotteet voidaan eristää reaktioseoksesta poistamalla käytetty liuotin, muuttumattomat reagenssit, sivutuotteet ja muut epäpuhtaudet esimerkiksi tavanomaisella väkevöimisellä, uuttamalla, adsorptiolla, eluoimalla, pesemällä, kromatografiällä, toistokiteyttämällä ja sentapaisella menetelmällä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä ja menetelmää havainnollistetaan lähemmin seuraavilla esimerkeillä, jotka eivät rajoita keksintöä. Käytetyt lyhennykset ovat sellaisia, jotka ovat tavanomaisia tekniikassa.
Esimerkki l: 7a-metoksi-7B-(a-p-hydroksifenyyli-a-karboksjasetamido) -3-(2-metyyii-i, 3, 4-tiadiatsoli-5-yyli )tiomety,vli-l-detia-i -oksa- 3- kefemi-^-karbonihapon valmistaminen__ 15 65432 OCH, H2N ; 3 ^-r°> N-N (1) III II II - cooch(c6h5)2 f~\ / \ OCH·, CH3° O -CH2°- O -CHC0N\|_^0. n_n C00CH2 COOCH(C6H5)2 Φ OCHj O OCH, -CHC0NH i ^
\c) I Ί-Γ°> N-N
-> C00H J_I J ΐ ff
COOH
(1) Suspensiota, joka sisältää· 375 mg a-(M-p-metoksibentsyyli oksifenyyli)~ a-p-metoksibensyylioksikarbonyylietikkahappoa 5 ml:ssa metyleerdkloridia, sekoitetaan -15°C:ssa typpiatmosfäärissä. Siihen lisätään 90 ui tri-etyyliamiinia ja 55 ui oksalyylikloridia ja reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti jäissä jäähdyttäen, sekoitetaan liuoksen kanssa, joka sisältää 228 mg difenyylimetyyli 7a-metoksi-7B-amiino-3-(2-metyyli-l,3,iJ-tiadiat-soli-5-yyli )tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-1<-karboksylaattia 5 ml:ssa metyleenikloridia, joka sisältää 52 ui pydiriiniä, sekoitetaan 30 minuuttia jäissä jäähdyttäen ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään 2N suolahapolla, vedellä, 5*:sella vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja sen jälkeen vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä 2o g:n silikageelikolonnin päällä, jolloin saadaan 212 mg difenyylimetyyli 7a-metoksi-7B-{a- (^-p-metoksiJbentsyylioksifenyyli )-a-p-metoksi-bensyylioksikarbonyyliasetamido}-3-(2-metyyli-l ,3,4->tiadiatsoli-5“yyli) tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-^-karboksylaattia saannolla 52 %.
65432 16 IR. v CHC13 3105, 3320, 1783, 1717, 1605, 1583 on'1 maks .
NMR:6 CDCl3 2»6i<s3H, 3,44s3H/2, 3,*»6s3H/2, 3,79s6H,
DSS
4,l8ABq(13Hz)lH, 4,53VBq(l3Hz) 1H, 4,52brs2H, 4,58slH,
4,96s2H, 5,02slH, 6,12s2H
(2) Liuokseen, joka sisältää 212 mg edellä (1) valmistettua tuotetta 2 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 1 ml anisolia ja 0,5 ml trifluorietikkahappoa 0°C:ssa typpiatmosfäärissä sekoittaen ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia 0°C:ssa sekä väkevöidään seos alennetussa paineessa. Jäännös pestään eetterillä, jolloin saadaan 110 mg 7a-metoksi* 70- (a-p-hydroksifenyyli-a-karboksiasetamido)-3~ (2-metyyli-l,3,4-tiadiat-soli-5-yyli)tiometyyli-1-detia-l-oksa-3-kefemi-4-karbonihappoa saannoilla 9**%· Sulamispiste ll8°C (hajoaminen).
KBr 3380, 2570, 1781, 1719, 1613, 151*» cm'1' 1 maks.
CH30H 227 nm (ε = 14160), 275,5 nm (e = 11Ö00).
UV: λ maks.
(a)D -*»0,0 + 1,5° (c = 0,547, CH3OH).
xtmp x D2°“NaHC03 2,68s3H, 3,443H/2, 3,50s3H/2, 3,92ABq(l*»Hz)lH,
NMR* 6 DSS
4,42ABq(l4Hz)lH, 4,45brs2H, 5,08slH, 6,83A2B2(8Hz)2H, 7,25A2B2(8Hz)2H.
Esimerkki 2: 7a-metoksi-7B-[a-(3-tienyyli)-a-karboksiasetamidoJ-3- (2-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli-5-yyli)tiometyyii-i-detia-l-oksa-3- kefemi-4-karbonihapon valmistaminen___ 17 65432 9CH3
H2N "J
1 X f X N N , % A ii n 1 --> COOCH(C6H5)2 OCH, r-ji—CIICONH ? * I I L_ >-N-N (2) I 05^L_NYiJ^CH2S^S^CH3 *
(c6h,)2ch I
COOCH(C6H5)2 och3 r-r-CHCONH i
ΧίΧ XX
Oal^!I^CH2Sy<S^CH3
COOH
Suspensioon, joka sisältää 268 mg a-(3-tienyyli)-a-difenyylimetok-sikarbonyylietikkahappoa 4 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 79 pl trietyyliamiinia ja 49 yl oksalyylikloridia jäissä jäähdyttäen ja seosta sekoitetaan 20 minuuttia, sekoitetaan liuoksen kanssa, joka sisältää 200 mg difenyylimetyyli 7a-metoksi-7B-amino-3-(2-metyyli-1» 3,4-tiadiatsoli-5-yyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-4-karboksy-laattia 4 ml:ssa metyleenikloridia,joka sisältää 46 ui pyridiiniä,ja sekoitetaan 15 minuuttia jäissä jäähdyttäen. Reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään 2N suolahapolla, vedellä, 5¾: sella vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivataan ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä silika- geelin avulla, joka sisältää 10Ϊ vettä, jolloin saadaan 302 mg difenyylimetyyli 7a-metoksi-7B-{a- (3“tienyyli)-a-difenyylimetoksikarbonyyliaset- amido}-3-(2-metyyli-l,3,4-tiadiatsoli-5-yyli)tiometyyli-1-detia-l_oksa^-kefemi-4-karboksylaattia saannolla 935»· 13 65432 IR: vCHC13 3400, 3330, 1782, 1720, 1700, 1623, 1600 cm'1, make .
CDC13 2,62s3H, 3,36s3H, 4,12ABq(l4Hz)lH, 4,48ABq(l4Hz)lH,
DSS
4,42s2H, 4,83 slH, 4,96slH, 6,89s1H.
(2) Liuokseen, joka sisältää 302 mg edellä (1) valmistettua tuotetta 4 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,5 ml anisolia ja 0,4 ml trikloo-rietikkahappoa 0°C:ssa typpiatmosfäärissä ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia samassa lämpötilassa sekä väkevöidään seos alennetussa paineessa. Jäännös pestään eetterillä, jolloin saadaan l80 mg 7ot-metoksi-78-(a-(3-tienyyli)-a-karboksiasetamido}-3-(2-metyyli-l,3,4-tiadiatso-li-5-yyli)tiometyyli-1-detia-l-oksa-3-kefemi-4-karbonihappoa saannolla 97¾. Sulamispiste > 105°C (hajoaminen).
IR: νΚΒΓ 3270, 2550, 1784, 1714, 1634 cm"1, maks.
UV: aCH30H 274 nm (ε = 11050) maks.
{ot}^6 -36,6 - 1,5° (c = 0,524, CHjOH)
Do0+NaHC0, NMR:6d|s 3 2,73s3H, 3,46s3H/2, 3,53s3H/2, 3,95ABq(13Hz)lH, 4,47/®q(13Hz)lH, 4,50brs2H, 5,12slH.
4
Esimerkki 3: 7a-metoksi-73-(α-ρ-hydroksifenyy1i-«-karboksiasetamido- 3—(1,3,^-tiadiatsoli-5-yyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-4- karbonihapon valmistaminen_ 19 65432 OCH, C^H.CONK ; -5 Λ -2!-» 0 J CH2C1 COOCH(C6H5)2 OCII,
CcHcCONH j -5 i-x -* I ^ COOCH(C6H5)2 OCH, H2N in (3) * S_N-N _ ' COOCH(C6H5)2 - 0CH3 c^o-o-^-O-fr^vr0'! *-» |> Ca-N'f^CH2S^'s^ CH3°O‘"H2 COOCH(C6H5)2 OCH, HO-v/-CHCONH I n
\=/ i n—r ί N—N
<11) COOH I«| Il II
-* 0^”N-f^CH2SAS^
COOH
20 65432 (1) Liuokseen, joka sisältää ^00 mg l,3,^-tiadiatsoli-2-tiolia 6 ml:ssa metanolia, lisätään 6 ml 0,565 M natriummetoksidi/metanolia ja seosta sekoitetaan 20 minuuttia sekä väkevöidään seos. Jäännös liuotetaan 5 ml:aan dimetyyliformamidia, kaadetaan liuokseen, joka sisältää 1,50 g difenyylimetyyli 78-bentsamido-7cx-metoksi-3--kloori-metyyli-l-detia-l-oksa-3~kefemi-i}-karboksylaattia jäissä jääbdyttäen, sekoitetaan 20 minuuttia samassa lämpötilassa, kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan 10% vettä sisältävän 50 g:n silikageelikolonnin päällä ja eluoidaan benseenin ja etyyliasetaatin (2:1) seoksella. Eluaatti väkevöidään, jolloin saadaan 1,25 g difenyylimetyyli 76-bentsamido-7a-metoksi-3-(1,3, tiadiatsoli-2-yyli) tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-^-karboksylaattia saannolla 72,6 %.
ρηρΊ NMR: δυυυι3 3,62s3H, *4, 23ABq (1^Ηζ)1Η+4,52ABq (l^Hz)1H» i|,58S2rf 5,17slH, 6,93slH, 8,88slH.
(2) Liuokseen, joka sisältää 1,25 g edellä valmistettua tuotetta 3 missä metyleenikloridia, lisätään 327 μΐ pyridiiniä ja 762 mg fosforipenta-kloridia 0°C:ssa typpiatmosfäärissä sekoittaen ja seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, jäähdytetään seos lämpötilaan -30°C, sekoitetaan 1¾ ml:n kanssa metanolia, sekoitetaan 0°C:ssa 90 minuuttia ja huoneenlämpötilassa 30 minuuttia sekä jäähdytetään uudelleen jään avulla. Reaktioseos sekoitetaan 1,9 ml:n kanssa dietyyliamiinia, sekoitetaan 10 minuuttia ja väkevöidään noin puoleen tilavuuteen alennetussa paineessa. Jäännös kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla.
Uute pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan 10 % vettä sisältävän silikageelikolonnin päällä ja eluoidaan benseenin ja etyyliasetaatin seoksella, jolloin saadaan 676 mg difenyylimetyyli 78-amino-7a-metoksi-3-(1,3,4-tiadiatsoli-5-yyli1 tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-JJ-karboksylaat-tia saannolla 65 %.
CDCl NMR: δ 3 2,22brs2H, 3,50s3H, U,25ABq(14Hz)1H+H,57ABq(1^Hz)1K, DS S * M7s2H, *4,87slH, 6,93slH, 8,93slH.
21 65432 (3) Suspensioon, joka sisältää 262 mg a-p-metoksibentoyylioksikarbo-nyyli-a-(^-p-metoksibent syy lioksifenyyliietikkahappoa 3 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 62 pl trietyyliamiinia ja 39 yl oksalyylikloridia -15°C:ssa ja seosta sekoitetaan 1 tunti jäissä jäähdyttäen, jolloin saadaan vastaava happohalogenidi.
Liuokseen, joka sisältää 150 mg edellä (2) valmistettua tuotetta 2 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 36 pl pyridiiniä ja edellä valmistettua happohalogenidia ja seosta sekoitetaan 20 minuuttia, sekoitetaan seos 2 ml:n kanssa vettä ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään 2N suolahapolla, vedellä, 5 %:sella vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja sen jälkeen vedellä, kuivataan ja väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan 10 % vettä sisältävän 10 g:n siligakeeli-kolonnin päällä ja eluoidaan benseenin ja etyyliasetaatin (^:1) seoksella, jolloin saadaan 153 mg difenyylimetyyli 7B-(a-p-metoksi-bentsyyljpksikarbonyyli-a-( ä-p-metoksibentsyylioksi fenyyli )asetamido}-7 a-metoksi-3-(1,3,ä-tiadiatsoli-2-yyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-^-karboksylaattia saannolla 55 %.
NMR: 6CDC13 3jl43s3H> 3,73s3H, 3,77s3H, ä,50s2H, ä,60slH DSS
4,22ABq(lHHz)lH, ä, 5 3ABq (l*JHz ) 1H, H,93s2H, 5,00slH, 5,12s2H, 8,87slH.
IR: υ CHC13 1790, 1722, 1700, 1612 cm'1 maks.
(^) Liuokseen, joka sisältää 150 mg kohdan (3) mukaan valmistettua tuotetta 2 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,7 ml anisolia ja 0,5 ml trifluorietikkahappoa jäissä jäähdyttäen ja seosta sekoitetaan 25 minuuttia sekä väkevöidään seos alennetussa paineessa. Jäännös pestään eetterillä, jolloin saadaan 78 mg 7a-metoksi-76-(a-P~hydroksifenyyli-a-karboksiasetamido)-3-(1,3,^-tiadiatsoli-5-yyli)tiometyyli-1-detia- l-oksa-3-kefemi-^-karbonihappoa saannolla 92%. Sulamispiste > 120°C (hajoaminen).
IR: v Nujo1 3260, 3180, 1785, 1720, 1612-1. maks.
MR:δ D20+NaHC03 3,47s3H/2, 3,53s2H/2, H,02ABq(l^Hz)lH,
DSS
22 65432 4,23ABq(l4Hz)lH, 4,50brs3H, 6,87A0B0q(8Hz)2H, 7,29AnB,.q (8Hz) 2H, C. C. t~ (- 9,42clH, {a}25 -34,0 - 1,5° (c = 0,5036, CHxOH) D 5
Esimerkki 4: 7a-metoksi-76-[a-karboksi-a-(3-tienyyli)asetamido]- 3- (1,3,4-tiadiatsoli-2-yyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3~kefemi- 4- karbonihapon valmistaminen_ 0CHT H2H : -5
Vr0^ ?r,i (1) .
COOCH(C6H5)2 OCH, π rr-CHCONH. I n ζΧ<00 ^ * «> I o^YSh2s^ -* CH(C6H5)2 COOCH(C6H5)2 OCH, Π-jr-CHCONH. ! 0 IL U I ^r % »—n s cooh J jh
1[ CH2S S COOH
(1) Liuokseen, joka sisältää 212 mg cx-difenyylimetoksikarbonyyli-α-(3“tienyyli) etikkahappoa 3 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 79 ui trietyyliamiinia ja 49 yl oksalyylikloridia jäissä jäähdyttäen ja seosta sekoitetaan 20 minuuttia, jolloin saadaan vastaava happohalogenidi.
Liuokseen, joka sisältää 150 mg difenyylimetyyli 76-amino-7a-metoksi- 3-(1,3,4-tiadiatsoli-2-yyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-4-karboksylaattia 2 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 36 yl pydiriiniä ja edellä valmistettua happohalogenidiä jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen ja seosta sekoitetaan 20 minuuttia, uutetaan etyyliasetaatilla, pestään 2N suolahapolla, vedellä, 5%'sella vesipitoisella natriumvety- 23 65432 karbonaatilla ja vedellä, kuivataan seos sekä väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä 10 % vettä sisältävän 10 g:n silikageelikolonnin päällä, jolloin saadaan 235 mg difenyyli-metyyli 7a-metoksi-7&-{a-(3-tienyyli)-a-difenyylimetoksikarbonyyli-asetamido}-3-(l,3,1<-tiadiatsoli-2-yyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-4-karboksylaattia saannolla 93 %.
pUPI
IR:v 3 3390, 3310, 1785, 1720, 1700 cm-1 maks.
CDC1 NMR: 6 3 3,42s2H, ^ , 20ABq (l^Hz) 1H, 4,47brs2H, H , 55ABq (li4Hz )1H, ^,87slH, 5,OOslH, 6,92s2H, 8,92slH.
(2) Liuokseen, joka sisältää 235 mg kohdan (1) mukaan valmistettua tuotetta 1,5 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 1 ml anisolia ja 0,5 ml trifluorietikkahappoa 0°C:ssa sekoittaen ja seosta sekoitetaan 1 tunti samassa lämpötilassa sekä väkevöidään seos alennetussa paineessa.
Jäännös pestään eetterillä, jolloin saadaan 1^0 mg 7a-metoksi-73-{ot-karboksi-a-( 3-tienyyli )asetamido}-3- (l,3,i*-tiadiatsoli-2-yyli )tio me tyyli l-detia-l-oksa-3~kefemi-4-karbonihappoa saannolla 98 %. Sulamispiste on >110°C.
IR: υ Νυ^01 3275, 1785, 1710 cm"1 maks.
NMR: δ DSS+D2° 3,1|7s3H/2, 3,52s3H/2, 4,00d(HiHz)lH, H,32d(l^Hz)1H,
DSS
4,50brs3H, 5,10slH, 9,ä3slH.
(IR ja NMR mitataan natriumsuolan muodossa, joka on valmistettu reaktiolla na1rium-2-etyyliheksanoaatin kanssa!.
21J
65432
Esimerkki 5: 7a-metoksi-78-(a-p-hydroksifenyyli-a-karboksiasetamido- 3- (1,3, 4-tiadiatsoli-5-yyli )tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-4-karbonihapon valmistus_ och3
H2N4_r0-1 N—N (CH ) 0-(o)-CHC00H
COOC(CH ) (1) I-1 ?°H3 (CH3)3CO-(QycHCONH: «,00^ c{° ö^n^ch2s*As^ -> oc(ch3)3 cooc(ch3)3 ^ ^ ?CH3 H0-/7SVcHC0NH^: ^1 n C00H —N'<i:^CH2S'x^'S^
COOH
(1) Liuokseen, joka sisältää 234 mg α-ρ-t-butoksifenyyli-a-t-butoksikarbonyylietikkahappoa 2 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 65 pl trietyyliaminia ja 40 pl oksalyylikloridia, ja seosta sekoitetaan 2 tuntia 20°C:ssa. Tähän liuokseen lisätään liuosta, joka sisältää 127 mg t-butyyli 7a-metoksi-7B-amino-3-(l,3,4-tiadiatsoli-2-yyli)-tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-4-karboksylaattia 3 ml:ssa metyleenikloridia, joka sisältää 38 pl pyridiiniä, ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia -15°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos höyrystetään alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään 2N suolahapolla, vedellä, 5-Ϊ:sella vesipitoisella natriumvetykarbo-naatilla ja vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä 20 g:n silikageelikolonnin päällä, jolloin saadaan 141 mg t-butyyli 7a-metoksi-7B-(a-p-t-butoksifenyyli-ot-t-butoksi-karbonyyliasetamido)-3-(l,3,4-tiadiatsoli-5-yyli)tiometyyli-l-detia- l-oksa-3~kefemi-4-karboksylaattia. Saanto: 64 %.
CHC1, IR: v -5 1790 cm"1, maks.
?5 65432 (2) Liuokseen, joka sisältää 100 mg t-butyyli 7B-(cx-p-t-butoksj-fenyyli-a-t-butoksikarbonyyliasetamido)-7a-metoksi-3-(1,3,4-tiadiatsoli-2-yyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-4-karboksylaattia 1 ml:ssa anisolia, lisätään 150 mg aluminiumkloridia. Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu 60 minuuttia 0°C:ssa, se kaadetaan 2-%:seen suolahappoon ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uuttoliuos pestään suolahapolla, vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja väkevöidään, jolloin saadaan 49 mg samaa tuotetta kuin esimerkissä 3-
Esimerkki 6: 7a-metoksi-713-(a-p-hydroksifenyyli-a-karboksiasetamido- 3-(1,3,4-tiadiatsoli-5~yyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-4-karbonihapon valmistus_ OCH^ H2N N—N CH3°CH2Q-(Q)-Chcooh
1 0 COOCH C H
2 * —— r COOCH C^H 2 0 5 OCH^ CH10CH2°-(OV<rHC0NHS_r~Q'_ N—N A1C13 io J~f2 A ]J CH3OC6H5
C6H5CH2° COOCH_C^H
OCH3
H0'{C^?HC0NHNj_N—N
COOH zjZ—N 1 Jj 0^ v^<ch2s^s/
COOH
26 65432 (1) Samoin kuin esimerkissä 4 käsitellään 208 mg a-p-metoksi-metoksifenyyli-a-bensyylioksikarbonyylietikkahappoa 33 ul:lla oksalyylikloridia ja 51* pl:lla trietyyliaminia -15°C:ssa sekoittaen 10 minuuttia. Tähän luokseen lisätään liuosta, joka sisältää 116 mg bensyyli 7a-metoksi-73~amino-3-(l,3,iJ-tiadiatsoli-5-yyliJtiometyyli- l-detia-l-oksa-3-kefemi-^-karboksylaattia 2 ml:ssa metyleenikloridia, joka sisältää 31 mg pyridiiniä, ja seosta sekoitetaan 30 minuuttia -15°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos väkevöidään alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään 2N suolahapolla, vedellä, 5-Ϊ:sella vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä 20 g:n silikageelikolonnin päällä, jolloin saadaan 168 mg bensyyli 7<x-metoksi-7B-(a-p-metoksimetoksifenyyli-a-bentsyylikarbonyyliasetamido)- 3-( 1,3,^“tiadiatsoli-5-yyli )t iometyyli-l-detia-l-oksa-3--kefemi-J|-karboksylaattia öljymäisenä tuotteena. Saanto 78 %.
CHC1, , IR: v 5 1785 cm"·1, maks.
(2) Käsiteltäessä 100 mg bensyyli 7a-metoksi-78-(a-p-metoksi-metoksi-fenyyli-a-bensyylioksikarbonyyliasetamido)-3-(l,3,i<”tiadiatsoli-5-yyli)tiometyyli-l-detia-i-oksa-3“kefemi-i*-karboksylaattia kuten esimerkissä 5 kohdassa (2) 150 mg:11a aluminiumkloridia 1 ml:ssa anisolia 3o minuuttia saadaan hj> mg samaa tuotetta kuin esimerkissä 3.
Seuraavat kokeet osoittavat keksinnön mukaan valmistetun yhdisteen I edullisia ominaisuuksia verrattuna eräisiin aikaisemmin tunnettuihin yhdisteisiin.
Koe 1 1. Menetelmä Määritettiin pienimmän lääkekonsentraation (MICl arvot jälempänä esitetyssä taulukossa 2 luetelluille bakteereille.
Bakteerisuspensiot valmistettiin inokuloimalla ensin silmukallinen bakteereita agar-levyllä yhteen millilitraan kasvuväliainetta (Trypto aoijaliemi, Eiken Chemical Co.) ja inkuboitiin yön yli 37°C:ssa 27 65432 18 - 20 tuntia. Viljelmä säilytettiin jääkaapissa. Vähän ennen käyttöä valmistettiin bakteerisuspensioita seuraavasti; * g
Korkeammalle inokulaatiolle (10 bakteeria/ml) gram-positiiviset: säilytetty viljelmä sellaisenaan gram-negatiiviset; lQ-kertainen laimennos säilytetystä viljelmästä Alemmalle inokulaatiolle (10^ bakteeria/ml) gram-positiiviset: 100-kertainen laimennos säilytetystä viljelmästä gram-negatiiviset: 1000-kertainen laimennos säilytetystä viljelmästä
Laimennokset tehtiin edellä mainitulla kasvuväliaineella.
Yhdisteiden näytteet valmistettiin punnitsemalla 9 - 10 mg yhdistettä ja liuottamalla se 0.011N natriumvetykarbonaattiin 2 mg/ml. Liuokselle suoritettiin laimennussarja (2-kertainen laimennos) steriilillä vedellä (2000:sta 0,25:een yg/ml).
Kutakin laimennettua näytettä otettiin 0,5 ml steriiliin muoviseen petrimaljaan (9 cm halkaisija), johon kaadettiin 9,5 ml sulaa agar-väliainetta (Sensitivity Test -väliaine, Eiken Chemical Co., jossa on 3 % agaria), sekoitettiin ja annettiin jähmettyä.
Silmukallinen (0,5 - 1 yl) inokulaatiosuspensiota pantiin agar-levyille, jotka sisälsivät näytettä edellä esitetyllä tavalla valmistetuissa erilaisissa konsentraatioissa. Bakteerien kasvu todettiin 37°C:ssa suoritetun 18 - 20 tunnin inkuboinnin jälkeen. MIC:ksi määritettiin alin konsentraatio, missä näkyvä bakteerien kasvu oli täysin estetty ja ilmoitettiin arvoon yg näytettä/ml.
Streptococcia vastaan määritettyjä MIC-arvoja varten agar-väliaineesta osa (5 tilavuus-/? 1 korvattiin hevosen verellä.
2. Yhdisteet Käytettiin seuraavia yhdisteitä:
Yhdiste 1: 7a-metoksi-7£-(a-p-hydroksifenyyli-a-karboksiasetamido)- 3- (2-metyyli-l, 3,1^-tiadiatsoli-5-yyli}tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-1^-karbonihappo 23 65432
Yhdiste 2: 7a-metoksi-7B- [a- (3-tienyyli)-a-karboksiasetamido3-3- (2-metyyli-l,3,^-tiadiatsoli-5-yyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-4-karbonihappo
Yhdiste 3: 7<*-metoksi-7B- (a-p-hydroksifenyyli-a-karboksiasetamido) - 3-(l>3,^-tiadiatsoli-5-yyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-Jj-karbonihappo
Yhdiste 7a-metoksi-7B-[a-(3-tienyyli)-a-karboksiasetamido] -3-(1,3, *»-tiadiatsoli-5-yyli )tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-kefemi-^-karbonihappo
Yhdiste 5: 7B-manteliamido-3-(l-metyylitetratsoli-5-yyli)tiometyyli- 1-detia-1-oksa-3-kefemi-^-karbonihappo
Yhdiste 6: 73-fenyylimaloniamido-7a-metoksi-3“(1-metyylitetrasoli- 5-yyli)tiometyyli-3-kefemi-^-karbonihappo
Yhdisteet 1 - ^ ovat tämän keksinnön mukaan valmistettuja,yhdiste 5 on aikaisemmin tunnettu yhdiste, jota on kuvattu mm. saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 355 209»ja yhdiste 6 on aikaisemmin tunnettu yhdiste, jota on kuvattu mm. saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 ^51 93;^
Koetulokset on esitetty taulukossa 2.
29 65432
Taulukko 2 MIC-arvot (yg/ml näytteille, 106 (vasen sarake) ja 108 (oikea sarake) inokulaatiosuuruuksille.> tarkoittaa yli 100 olevaa arvoa.
(Λ in in ιλ ΙΛ ^ ,H+T.=j-.=j-vocMCM.HCMr-i.=r.=3-vovovo η i> n n ^ ^
VO CM CM CM CM VO OOOOrHOOOOOOOi—li—I rH O O
L£> r—I r—I i—I r-H LO LO
in in in in in rviooaDoOt—ioooo-=r^r m ^ oo m h * «s #*·>#* ** Λ a ru in m ai m ooooroooooooovoiMto o
t—f r—l 0\J i—l r-H pH O
rH CM
CM CO VO O O r—l CM CVI LO CM 4 n Λ Λ #S *S Λ * ft A * * ft ft
LH OOOrHOO OOOOOAOAOPvJA Λ A A O
i-Η rH LO ΑΛΑ
rH CM
,Η =Τ CM +Τ Ο Ο iHCMfH-3· rH OJ CM CM GO CO
r n p η η η p p p p p p p p p p oooooo ooooooooooooovo
Ο Ο Ο Ο Λ A A
(—I I—l (—I (—I
fO fO rO CO rH CO I—ICMpH^rOOCMCMCMCMCM^T ΙΑ LO ^
^ (V A A n M
-=r VO VO VO VO KV VO ooooooooooovccmo lt
»—| C\J A A
LT.
rHrOrOrHVOiH OCMrH-=J-=3-rHrHrHCMCM-=rCMrOCMlO
ft ft ft ft ft ft ftftftftftftftftftftftftftft** ro VO VO to rH ΓΟ oooooooooooovoovooo
LO LO
IOLO rH fO IM -3--3- CO rH =3 =T =3" CO CD OO fO VO
A A |\ A ft
CM CM LO LO fO VO OOOOrOOOOOOOVOLOrHIO
^ rH rH CM CM CM CM A A
LO LO LO LO rH IO (M-3-3-3CO(MW(M^-3CDCMIOOO fO
ft ft ft ft ft ft ftft#\»\«ftftft*'l*'ift*'i^*H *»
CM CM CM CM ΓΟ VO OOOOOOOOOOOOVOOVOLOLO
rH rH rH rH CM CM
LO
rOrOrOtOOOiH O-=rCM00V£>CM00rHCM.H-=rL0 VO
p p P P P P PPPPPPPPPPPP P
CM VO VO VO VO O to OOOOi—IOOOOOOCM ΙΟ I—I LO
iH CM CM A A
LO
iH rH .H rH OO VO O CM CM -=3 OO rHrHtHrHrHCMCMlO^=r CO
#V ft ft ft ft ft ftftftftftftftftftftftftftft ft ro ro ro ro o rH oooooooooooocmovooo
pH LO O
I—l
LO rH rH CMCOCOVOrOOO=3=3CO:=rOOVO rH
p p p PPPPPPPPPPPP P
CMLOLOLOrOrO OOOlHVOOOOOOOrHOrOLO
r-j rH CM CM CM LOCMAA
LO LO LO VO I—l CMOOCOOOrHCMCMCM=3-=TOO.=3 CO CO
non o Λ Λ
CM CM CM LO rH CO OOOOrOOOOOOOOLOOVOOO
rH rH rH CM CM LO LO
I oc
/ ^ C -3T
/ ,H rH O CT\ Φ CM
j I I ro cr\ oo η ϋ /o PC co J vo 3- w cm m r-covoC·
/K» -__o DC to I ro =3 ro LO Φ O
/ JC CM M Kr~.CO*K»l*roOrHCMQ2 i) / Or i) -=3- I ^-rCC O. 0-1 0 2 O ro ro 4-3/ σν ·Η n- rH O <L) CM ^ Φ CO 2 O 2 CM >H W (tietiet! t>> / o e t- i cö I t-- cö ω c to to to
ÄÖ / CM CO o O CO -H 0-3TC— lO.HCO-H-HCOCOOlCDaiOOO
2/ (DC £Crx>iHrOC--Cr-lrH*H-H-HcÖCÖOCCC
/ ·Η CO ¢0 CO CO C O O »H ‘H C ί-( U O CO Ή ·Η ·Η
/tn X3 X3 X3 X3 Φ ' 0 ·Η Η ·Η ·Η H £ 111 XI J) (S cd (ί H) ¢) MMM
Id) Φ Φ Φ Φ bO X3 I—I I—I rH rH rH X3 ·Η CÖ bO bO bO O O O C3X3C3 / φ ^ ^ k k Ο Φ ΟΟΟΟΟφϊ0£-*£-ιι—Ιι—Ιι—li—I C-r X-rini-t /+3 Χ3 Χ3 Χ3 3 >> C ΦΟϋΟϋΕΧΐ·Η033θθα3Φ<1>Φ I j* td id cd ai & a o. φ ε ε > > ελλφ / CÖ...... ······ rH..........
/ CD CO CO CO CO CO CO WWti]WWfc<2btiP-tP-rP-iD+[i]HC0 0-r P-ι P-i 30 65432
Todetaan, että näytteet 1 - 4 ovat huomattavasti vahvempia anti-bakteerisia aineita kuin näyte 5 seuraavia bakteereja vastaan: Escherichia coli 73, Klebsiella sp. 363, Proteus vulgaris No.3, Enterobacter cloacae -kannat, Serratia marcescens 13880 ja Pseudomonas aeruginosa 25619, vaikkakin ne ovat heikompia taulukon alkuosassa esitettyjä gram-positiivisia bakteereja vastaan. Verrattaessa näytteitä 1 - 4 näytteeseen 6, todetaan niiden olevan tehokkaampia Serratia marcescens bakteeria vastaan.
Koe 2
Kokeessa 1 selostettuja yhdisteitä käytettiin in vivo kokeissa Escherichia coli EC-14 ja Pseudomonas aeruginosa PS-24 vastaan. Yhdisteiden antibakteerinen aktiivisuus in vivo hiirille määritettiin tehokkaan annoksen mediaanina (ED^Q, mg/kg kehon painoa).
Kutakin annosmäärää varten käytettiin 5-10 naarashiirtä ICR-kantaa. Annostelu suoritettiin ihonalaisena ruiskeena kahdesti eli 1 tunnin ja 5 tunnin kuluttua infektion saamisesta. Seitsemän päivää tartunnan jälkeen laskettiin eloonjääneiden hiirien lukumäärä. ED^Q-arvot laskettiin Probit-menetelmän avulla. Tulokset on esitetty taulukossa 3.
Taulukko 3 EDcn -arvot hiirille sisäisiä EC-14 ja PS-24 tartuntoja vastaan pu (mg/kg)
Yhdiste no EC-14JPS-24 | 1 0,36 »50- j 2 0,31 >60 f j 3 0,43 24 j 4 0,20 35 5 0,87 6 0,88 106 I I- .. -......I —— .1 J.
31 65432
Yhdisteellä 5 ei suoritettu kokeita PS-24 vastaan, koska in vitro saaduista MIC-arvoista voitiin olettaa, että alhaisia ED^q arvoja ei saataisi . Yhdisteet 1 - 4 antoivat selvästi alemmat ED._n-arvot
y(J
EC-14 vastaan kuin yhdisteet 5 ja 6. Myös PS-24 vastaan saatiin yhdisteillä 1-4 alemmat arvot kuin yhdisteellä 6.
r
Claims (5)
- 32 65432
- 1. Menetelmä seuraavan kaavan mukaisten antibakteeristen 76-aryylimaloniamido-7a-metoksi-3-tiadiatsolyylitiometyyli-l-detia- l-oksa^-kefemi-^-karbonihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi OCH, ArCHCOUH ’ ^ COB1 ^-rS N N COB2 jossa Ar on p-hydroksifenyyli, p-i^-metoksibentsyylioksijfenyyli, 1 2 p-t-butoksifenyyli tai 3-tienyyli; COB ja COB kumpikin on kar-boksi, joka voi olla suojattu t-butyyli-, bentsyyli-, p-metoksi-bentsyyli- tai difenyylimetyyliryhmällä tai muodostaa suolan al-kalimetallin, maa-alkalimetallin tai orgaanisen emäksen kanssa; ja R on vety tai alempi alkyyli, tunnettu siitä, että seuraavan kaavan mukainen amiini: OCH, h2n : p 2 \—n—h asar (ii) o joh2s s r C032 p jossa R:llä ja COB :11a on edellä mainittu merkitys, tai sen reak-tiokykyinen johdannainen, saatetaan reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen aryylimalonihapon kanssa: ArCHCOOH I ! (HD COB jossa Arrllä ja COB^illä on edellä mainittu merkitys, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, ja haluttaessa poistetaan suojaryhmät tai muutetaan yhdiste suolakseen antamalla sen reagoida emäksen kanssa liuoksessa. 33 65432
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7a-metoksi-73-(o-p-hydroksifenyyli-a-karboksi-asetamido)-3-(1,3,4-tiadiatsol-5-yyli tai 2-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli)tiometyyii-i-detia-l-oksa-3-kefemi-4-karbonihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineina käytetään yhdistettä II, jossa R on vety tai metyyli, ja yhdistettä III, jossa Ar on p-hydroksifenyyli.
- 3· Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 7ot-metoksi-73-(ct- (3-tienyyli)-α-karboksiasetamido)-3-( 1,3,i(-tiadiatsoi-5-yyli tai 2-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-5-yyli)tiometyyli-l-detia-l-oksa-3-ke-femi-4-karbonihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään yhdistettä II, jossa R on vety tai metyyli, ja yhdistettä III, jossa Ar on 3-tienyyli. f 34 65432
- 1. Förfarande för framställning av antibakteriella 7B-arylmalon-amido-7a-metoxi-3-tiadiazolyltiometyl-l-detia-l-oxa-3*-cefem-4-karbonsyror och derivater därav enligt följande formel: OCH, ArCHCOHH : > COB2 väri Ar är p-hydroxifenyl, p-(4-metoxibensyloxi)fenyl, p-t-butoxi- l 2 fenyl eller 3-tienyl; COB och COB vardera är karboxi, som kan vara skyddad raed t-butyl-, bensyl-, p-metoxibensyl- eller difenyl-metylgrupp eller formar ett sait med en alkalimetall, jordalkali-metall eller en organisk bas; och R är väte eller l&galkyl, kännetecknat av att en amin med följande formel: OCH, HPN.; ^ tCi ΙΛ (n) o ych2s s R C032 2 - väri R och COB har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt de-rivat därav bringas att reagera med en arylmalonsyra med följande formel: ArCHCOOH I ! (HD COB·1 väri Ar och COB1 har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt derivat därav, och om önskas, avlägsnas skyddsgrupperna eller om-vandlas föreningen till sitt sait med att reagera den med en bas i ett lösningsmedel. v
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52102261A JPS609718B2 (ja) | 1977-08-25 | 1977-08-25 | チアジアゾリルチオセフアロスポリン類縁抗生物質 |
| JP10226177 | 1977-08-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782586A FI782586A (fi) | 1979-02-26 |
| FI65432B FI65432B (fi) | 1984-01-31 |
| FI65432C true FI65432C (fi) | 1984-05-10 |
Family
ID=14322642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782586A FI65432C (fi) | 1977-08-25 | 1978-08-24 | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7beta-arylmalonamido-7alfa-metoxi-3-tiadiazolyltiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4-karbonsyror eller derivat daerav |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4201782A (fi) |
| JP (1) | JPS609718B2 (fi) |
| AR (1) | AR220539A1 (fi) |
| AT (1) | AT361121B (fi) |
| AU (1) | AU517618B2 (fi) |
| BE (1) | BE869955A (fi) |
| BG (1) | BG34338A3 (fi) |
| CA (1) | CA1101417A (fi) |
| CH (1) | CH637396A5 (fi) |
| CS (1) | CS203927B2 (fi) |
| DD (1) | DD137230A5 (fi) |
| DE (1) | DE2837264A1 (fi) |
| DK (1) | DK372878A (fi) |
| ES (1) | ES472817A1 (fi) |
| FI (1) | FI65432C (fi) |
| FR (1) | FR2401165A1 (fi) |
| GB (1) | GB1576796A (fi) |
| GR (1) | GR70260B (fi) |
| HU (1) | HU177900B (fi) |
| IE (1) | IE47630B1 (fi) |
| IL (1) | IL55429A0 (fi) |
| IT (1) | IT1118098B (fi) |
| MX (1) | MX5328E (fi) |
| NL (1) | NL190554C (fi) |
| NO (1) | NO782866L (fi) |
| NZ (1) | NZ188173A (fi) |
| PH (1) | PH17508A (fi) |
| PL (1) | PL110656B1 (fi) |
| PT (1) | PT68434A (fi) |
| RO (1) | RO75070A (fi) |
| SE (1) | SE452010B (fi) |
| SU (1) | SU812182A3 (fi) |
| YU (1) | YU43999B (fi) |
| ZA (1) | ZA784753B (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4259485A (en) * | 1979-04-24 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Crystallization process |
| FR2494279A1 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles oxacephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| EP0112049B1 (en) * | 1982-12-14 | 1987-09-09 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of beta-lactam compounds |
| JPS60123490A (ja) * | 1983-12-07 | 1985-07-02 | Shionogi & Co Ltd | マロニルオキサセフェムカルボン酸誘導体 |
| US6013835A (en) * | 1995-06-07 | 2000-01-11 | Hfm International, Inc. | Method and apparatus for preparing purified terephthalic acid |
| US6197794B1 (en) | 1998-01-08 | 2001-03-06 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
| US6329372B1 (en) | 1998-01-27 | 2001-12-11 | Celltech Therapeutics Limited | Phenylalanine derivatives |
| US6555562B1 (en) | 1998-02-26 | 2003-04-29 | Celltech R&D Limited | Phenylalanine derivatives |
| GB9805655D0 (en) | 1998-03-16 | 1998-05-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6521626B1 (en) | 1998-03-24 | 2003-02-18 | Celltech R&D Limited | Thiocarboxamide derivatives |
| GB9811159D0 (en) | 1998-05-22 | 1998-07-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9811969D0 (en) | 1998-06-03 | 1998-07-29 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9812088D0 (en) | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9814414D0 (en) | 1998-07-03 | 1998-09-02 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9821061D0 (en) | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9821222D0 (en) | 1998-09-30 | 1998-11-25 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9821406D0 (en) * | 1998-10-01 | 1998-11-25 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| GB9825652D0 (en) | 1998-11-23 | 1999-01-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6518283B1 (en) | 1999-05-28 | 2003-02-11 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivatives |
| US6534513B1 (en) | 1999-09-29 | 2003-03-18 | Celltech R&D Limited | Phenylalkanoic acid derivatives |
| US6455539B2 (en) | 1999-12-23 | 2002-09-24 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivates |
| WO2001079173A2 (en) | 2000-04-17 | 2001-10-25 | Celltech R & D Limited | Enamine derivatives as cell adhesion molecules |
| US6403608B1 (en) | 2000-05-30 | 2002-06-11 | Celltech R&D, Ltd. | 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
| US6545013B2 (en) | 2000-05-30 | 2003-04-08 | Celltech R&D Limited | 2,7-naphthyridine derivatives |
| EP1301488A1 (en) | 2000-07-07 | 2003-04-16 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists |
| US6649756B2 (en) * | 2000-07-13 | 2003-11-18 | Wyeth, Five Giralda Farms | Process improvement in the preparation of (4r, 5s, 6s)-3-[[(2r,3r)-2-[[[(s)-2-amino-3-methyl-1-oxobutyl]amino]methyl]tetrahydro-3-furanyl]thio]-6-[(r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid |
| CA2417059A1 (en) | 2000-08-02 | 2002-02-07 | Celltech R&D Limited | 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
| CN102827191B (zh) * | 2012-09-24 | 2015-03-11 | 浙江东邦药业有限公司 | 一种氧头孢类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL178005C (nl) * | 1972-11-06 | 1986-01-02 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met antibacteriele werking, alsmede werkwijze ter bereiding van een cefalosporine-antibioticum. |
| US4031083A (en) * | 1975-10-24 | 1977-06-21 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Cephalosporin antibiotics |
| US4045438A (en) * | 1975-10-24 | 1977-08-30 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Cephalosporin antibiotics |
| CA1070688A (en) * | 1975-11-12 | 1980-01-29 | Mitsuru Yoshioka | Cephalosporin analogues |
| CA1085392A (en) * | 1976-03-25 | 1980-09-09 | Masayuki Narisada | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
-
1977
- 1977-08-25 JP JP52102261A patent/JPS609718B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-04-28 GB GB17007/78A patent/GB1576796A/en not_active Expired
- 1978-08-17 NZ NZ188173A patent/NZ188173A/xx unknown
- 1978-08-17 PT PT68434A patent/PT68434A/pt unknown
- 1978-08-21 CA CA309,705A patent/CA1101417A/en not_active Expired
- 1978-08-21 ZA ZA00784753A patent/ZA784753B/xx unknown
- 1978-08-22 CS CS785485A patent/CS203927B2/cs unknown
- 1978-08-23 IE IE1703/78A patent/IE47630B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-23 MX MX787347U patent/MX5328E/es unknown
- 1978-08-23 AR AR273406A patent/AR220539A1/es active
- 1978-08-23 DD DD78207438A patent/DD137230A5/xx unknown
- 1978-08-23 NO NO782866A patent/NO782866L/no unknown
- 1978-08-24 BE BE190057A patent/BE869955A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-24 US US05/936,506 patent/US4201782A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-08-24 ES ES472817A patent/ES472817A1/es not_active Expired
- 1978-08-24 AU AU39238/78A patent/AU517618B2/en not_active Expired
- 1978-08-24 IT IT68975/78A patent/IT1118098B/it active
- 1978-08-24 DK DK372878A patent/DK372878A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-08-24 FI FI782586A patent/FI65432C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-24 SE SE7808950A patent/SE452010B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-08-24 FR FR7824595A patent/FR2401165A1/fr active Granted
- 1978-08-24 IL IL7855429A patent/IL55429A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-25 BG BG040749A patent/BG34338A3/xx unknown
- 1978-08-25 PH PH21699A patent/PH17508A/en unknown
- 1978-08-25 SU SU782652750A patent/SU812182A3/ru active
- 1978-08-25 GR GR57086A patent/GR70260B/el unknown
- 1978-08-25 HU HU78SI1644A patent/HU177900B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-08-25 RO RO7895037A patent/RO75070A/ro unknown
- 1978-08-25 AT AT620378A patent/AT361121B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-25 NL NLAANVRAGE7808802,A patent/NL190554C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-25 YU YU2028/78A patent/YU43999B/xx unknown
- 1978-08-25 PL PL1978209215A patent/PL110656B1/pl unknown
- 1978-08-25 DE DE19782837264 patent/DE2837264A1/de active Granted
- 1978-08-25 CH CH899678A patent/CH637396A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI65432C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7beta-arylmalonamido-7alfa-metoxi-3-tiadiazolyltiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4-karbonsyror eller derivat daerav | |
| FI56686C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan | |
| Nakao et al. | A new semisynthetic 7α-methoxycephalosporin, CS-1170: 7β-[[(cyanomethyl) thio] acetamido]-7α-methoxy-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| FI65623C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter | |
| US4254119A (en) | 3-Unsubstituted-3-cephem compounds | |
| US4138555A (en) | (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides | |
| US5461044A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4731362A (en) | Alkylcarbamoyloxymethylcephem compounds | |
| US3813388A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(2-methyl-1,2,3-triazole-4-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| EP0107928B1 (en) | Vinylthioacetamido oxacephalosporin derivatives, and intermediates therefor, their preparation, formulations containing the same and their antibacterial use | |
| EP0409164B1 (en) | Phenacylpyridiniothiocephalosporins | |
| US4049806A (en) | Cephalosporin type antibacterials | |
| EP0128536B1 (en) | Fluoromethylthiooxacephalosporin derivatives | |
| Kamachi et al. | Synthesis and biological activity of a new cephalosporin, BMY-28232 and its prodrug-type esters for oral use | |
| CA1209997A (en) | Oxacephalosporin derivatives | |
| US3814755A (en) | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| YAMANAKA et al. | Studies on β-lactam antibiotics VIII. Structure-activity relationships of 7β-[(Z)-2-carboxymethoxyimino-2-arylacetamido]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| KR880002360B1 (ko) | 세팔로스포린 히드록삼산의 제조방법 | |
| KR930007814B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| US4629726A (en) | Penem carboxylic acids | |
| SU1087076A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
| FI70901B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7beta-(5-oxo-4-fenylimidazolidin-1-yl)-3-klor-3-cefem-4-karboxylsyror | |
| GB2271564A (en) | 3-thiosubstituted carbacephalosporins | |
| US4569993A (en) | Malonyloxacephemcarboxylic acid derivatives | |
| NO832376L (no) | Cephalosporin-antibiotika. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SHIONOGI & CO LTD |