CS203927B2

CS203927B2 - Process for preparing 1-oxadethiacephalosporines

Info

Publication number: CS203927B2
Application number: CS785485A
Authority: CS
Inventors: Masayuki Narisada; Wataru Nagata
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1977-08-25
Filing date: 1978-08-22
Publication date: 1981-03-31
Also published as: ZA784753B; FI782586A7; NO782866L; NL7808802A; FI65432B; HU177900B; BG34338A3; AU3923878A; BE869955A; IT1118098B; IE781703L; AR220539A1; FR2401165A1; ATA620378A; AU517618B2; YU43999B; IT7868975A0; YU202878A; DE2837264C2; NL190554C

Description

Majitel patentu SHIONOGI & CO., LTD., OSAKA (Japonsko) (54) Způsob výroby 1-oxadethiacefalosporlnových derivátů

Vynález se týká způsobu výroby 1-oxadethiaceialosporinových derivátů, zejména 7/3-arylmalonamido-7a-methoxy-3-thiadiazolylthio-l-oxadethiacefalosporinových derivátů obecného vzorce I

ve kterém

Ar znamená 3-thienylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo p-hydroxyfenylovou skupinu, popřípadě chráněnou ve formě alkylči alkoxyalkyletheru s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové či alkoxyalkylové části, nebo aralkyletheru se 7 až 15 atomy uhlíku v aralkylové části,

СОВ¹ a COB² představují vždy karboxylovou skupinu, popřípadě chráněnou ve formě aralkylesteru a

R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, a solí, zejména farmaceuticky upotřebitelných solí, těch shora uvedených sloučenin, v nichž COB¹ nebo/a COB² znamená volnou karboxylovou skupinu.

Analogy cefalosporinu, obsahující v jádru namísto atomu síry atom kyslíku, byly již popsány [viz J. C. Sheehan a M. Dadic, Journal of Heterocyclic Chémistry, 5, str. 779 (1968), DOS č. 2 219 601 (1972), S. Wolfe a spol., Canadian Journal of Chémistry, 52, str. 3996 (1974), B· G. Christensen a spol., Journal of the Američan Chemical Society, 96, str. 7582 (1974) a japonská patentní publikace č. 49-133 594, nárokující priority z amerických přihlášek vynálezů č. 303 905 a 395 662].

Žádná z výše uvedených prací však konkrétně nepopisuje sloučeniny obecného vzorce I.

V souhlase s vynálezem bylo nyní zjištěno, že sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vykazují vynikající antibakteriální účinnost.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou novými antibakteriálně účinnými látkami majícími v porovnání s jinými typy 1-oxadethiacefalosporinů a konvenčními cefalosporiny následující charakteristické vlastnosti:

1) mohutnější antibakteriální účinnost proti gramnegativním bakteriím,

2) vyšší stabilitu /З-laktamového kruhu,

3) nižší závislost antibakteriální účinnos- ti na rozsahu produkce bakteriální /Maktamasy,

4) nižší závislost na velikosti inokula,

5) vyšší účinnost proti bakteriím rezistentním na určité jiné cefalosporiny (například Enterobacter, Serratia a indol-positivní Próteus),

6) vyšší příspěvek k baktericidnímu charakteru, „

7) vyšší hladinu v krvi,

8) vyšší stabilitu v krvi a

9) nižší vazbu na proteiny sera.

Jako příklady etherových chránících skupin hydroxylové funkce p-hydroxyfenylové skupiny ve významu symbolu Ar je možno pro alkylová skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku uvést methylovou, terc.butylovou, cyklopropylmethylovou, methoxymethylovou a ethoxymethylovou skupinu, pro aralkylové skupiny se 7 až 15 atomy uhlíku benzylovou skupinu, p-methoxybenzylovou skupinu, p-methylbenzylovou skupinu, m-methylbenzylovou skupinu, p-nitrobenzylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, tritylovou skupinu apod. K chránění výše zmíněné hydroxylové funkce je ovšem možno použít i jiné obvyklé chránící skupiny tvořící s hydroxylovou . skupinou- ethery, - jako tetrahydropyranylovou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, methansulfonyloxymethylovou skupinu apod.

Seskupení COB1 a COB- mohou představovat karboxylové skupiny, popřípadě chráněné chránícími skupinami obvyklými v chemii penicilinů a cefalosporinů, kteréžto chránící skupiny obvykle obsahují do 20 atomů uhlíku. V ' téže - molekule mohou být chráněné karboxylové 'skupiny ve významu seskupení COB1 a COB- stejné nebo rozdílné. Chrániči Skupiny se obvykle ' odstraňují za vzniku volných karboxylových skupin nebo odpovídajících solí.- Struktura chránících - skupin karboxylových funkcí se tedy může dalekosáhle měnit, aniž by tím byl jakkoli'ovlivněn smysl vynálezu. Jinými slovy řečeno nemá struktura - chránící skupiny karboxylové funkce - jiný význam -než - umožnit ' chránění, odstranění chránící skupiny a popřípadě tvorbu soli.

Jako - - konkrétní příklady chráněných - karboxylových skupin ' ve - významu seskupení COB1 a COB2 - je - možno uvést esterové zbytky ' (včetně - popřípadě substituovaných alkylesterů s- 1 - až - 5 atomy uhlíku v alkylové části, - - jako - jsou například methyl-, ethyl-, isopropyl-, η-butyl-, terc-butyl-, pentyl-, - isopentyl-, -terc.pentyl-, cyklopropylmethyl-,- monohydroxy-terc-butyl, - ' 2,2,2-trichlorethyl-, chlormethyl-, kyanmethyl-, methansulfonyl·, ethyl-, - ácetylmethyl-, acetoxymethyl-, propionyloxymethyl-, pivaloyloxymethyl-, benzoyloxymethyl-, tolyloxyethyl·, methoxymethyl-, - - fenoxymethyl··, - methylthiomethyl-, fenylthiomethyl·, tetrahydropyranyl·, ftalimidomethyl-, - α,α-dimethylpropargyl-, ethoxykarbonyloxyethyl-, methoxykarbonyloxypropyl- a allylestery, aralkylesterů, jako jsou například benzyl-, fenethyl-, tolylmethyl-, dimethylbenzyl-, nitrobenzyl-, halogenbenzyl-, methoxybenzyl-, ftalidyl-, p-hydroxy-di-terc.butylbenzyl-, difenylmethyl-, trityl-, fenacyl-, chlorfenacyl-, bromfenacyl-, nitrofenacyl- a methylfenacylestery, a jiných- snadno odštěpitelných alifatických esterů, kovových esterů, jako Μπιθ^^Ι-, dimethylmethoxysilyl- a rrimethylstannylesteiů, a aromatických esterů, například fenyl-, naftyl··, tolyl-, dimethylfenyl-, nitrofenyl·, methansulfonylfenyl-, chlorfenyl-, pentachlorfenyl-, indanyl- a pyridylesterů), hydrazidy, amidy a soli, včetně farmaceuticky upotřebitelných solí nebo solí vhodných k provedení reakce nebo k čištění.

V souhlase s vynálezem jsou výhodnými chránícími zbytky karboxylových - skupin ve významu symbolů COB¹ a COB² aralkylesterové zbytky, zejména methoxybenzylesterový a (l·ifenylmethylesteiový zbytek.

Farmaceuticky upotřebitelné soli karboxylových kyselin obecného vzorce I, v němž COB¹ a/nebo COB- představuje volnou karboxylovou skupinu, zahrnují soli s alkalickými kovy, například soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, například soli horečnaté, - vápenaté, dále alkanoyloxyvápenaté soli, a soli s organickými - bázemi, jako například s prokainem, xylokainem, dimethylanilinem, triethylaminem a dicyklohexylaminem.

Některé chránící skupiny karboxylových funkcí jsou užitečné pro měnění farmaceutického charakteru produktů podle vynálezu při jejich použití jako léčiv. V těchto případech se jedná o běžně známé skupiny, používané k těmto účelům v oblasti /3--aktamových antibiotik obecně. Mezi takovéto skupiny patří skupiny tvořící následující farmaceuticky upotřebitelné estery: například pro zvýšení absorpce v zažívacích orgánech se používají například ftalidylová, acetoxymethylová, acetoxyethylová, propionyloxyethylová, pivaloyloxymethylová, indanylová, fenylová, tolylová, dimethylfénylová, - methoxyfenylová, metho.xykarbonyloxyethylová, ethoxykarbonyloxymethylová, fenacylová a podobné skupiny.

V humánní nebo veterinární medicíně se sloučeniny obecného vzorce I obvykle aplikují parenterálně ve formě solí. Nejvýhodnějšími solemi jsou soli sodné nebo draselné, - nebo soli s farmaceuticky upotřebitelnými organickými bázemi, například - s prokainem nebo - xylokainem. Solitvorný zbytek se volí z hlediska bezpečnosti, rozpustnosti apod.

Sloučeniny obecného - vzorce I představují silná - antibaktěriální činidla proti řadě grampositivních a gramnegativních bakterií, která je možno používat jako léčiva v humánní a veterinární medicíně, a jako desinfekční činidla.

Jak již bylo řečeno výše, jsou pro parenterální aplikaci vhodné farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I s dobře chráněnými karboxylovými skupinami ve významu seskupení СОВ¹ a COB² jsou užitečné pro přípravu příslušných volných antibakteriálně účinných sloučenin, ať už v rámci tohoto vynálezu nebo mimo něj.

К enterální aplikaci jsou obvykle vhodné farmaceuticky upotřebitelné estery sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se к prevenci nebo léčbě infekčních chorob způsobovaných citlivými bakteriemi podávají lidem nebo zvířatům obvykle orálně nebo parenterálně v denních dávkách například od 0,05 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti. Dávkování je možno zvýšit nebo snížit v závislosti na bakteriích vyvolávajících infekci, na četnosti aplikace a na stavu pacienta.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno aplikovat v široké paletě enterálních nebo parenterálních lékových forem běžných v daném oboru, a to buď samotné nebo ve směsi s dalšími nosnými nebo pomocnými látkami. Farmaceutické prostředky mohou tvořit směsi obsahující 0,01 až 99 % sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceutickým nosičem, který může být pevný nebo kapalný. Sloučeniny obecného vzorce I se v nosiči rozpouštějí, dispergují nebo suspendují. Tímto způsobem se mohou připravovat jednotkové dávkovači formy.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno obvykle podávat ve formě roztoku připraveného v ampuli nebo Vhodné nádobce bezprostředně před podáním. Zmíněné látky lze rovněž aplikovat v lékových formách tvořených roztoky, injekčními preparáty, mastmi, tabletami, prášky, kapslemi apod., obsahujících přísady nebo ředidla.

V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce í a jejich soli připravují tak, že se aminoderivát obecného vzorce II

ve kterém

СОВ² a R mají shora uvedený význam, nechá reagovat s halogenidem arylmalonové kyseliny obecného vzorce III

ArCHCOOH ,

COB¹ (III] ve kterém

COB¹ a Ar mají shora uvedený význam, načež se popřípadě ve výsledném produktu odštěpí chránící skupina p-hydroxyfenylové skupiny ve významu symbolu Ar a/nebo chránící skupiny chráněných karboxylových skupin ve významu symbolů COB¹ a COB², a výsledná sloučenina obsahující ve významu symbolů COB¹ a COB² volné karboxylové skupiny se popřípadě převede na sůl.

Reakce aminu obecného vzorce II s halogenidem kyseliny obecného vzorce III se účelně provádí v aprotickém rozpouštědle (například v halogenovaném uhlovodíku, nitrilu, etheru, ketonu, vodě, dialkylamidu nebo jejich směsi] v přítomnosti akceptoru kyseliny, jímž může být například anorganická báze (jako kysličník, hydroxid, uhličitan, hydrogenuhličitan nebo podobný derivát alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy), organická báze (například terciární amin, aromatický amin), oxyran (například alkylenoxid nebo aralkylenoxid), amid (například Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid], adsorbent (například molekulární síto) a podobná látka vázající kyselinu. Reakce se účelně provádí při teplotě od —30 do 4-50 °C. Na každý mol výchozího aminu obecného vzorce II se s výhodou používá 1 až 2 moly halogenidu kyseliny a 1 až 10 mol akceptoru kyseliny.

Namísto aminu obecného vzorce II je možno к výše popsané reakci s halogenidem kyseliny obecného vzorce III použít i jeho reaktivní derivát na 7-aminoskupině. Takovýmito reaktivními deriváty jsou obvyklé sily 1deriváty (například trimethylsilyl- nebo methoxy dimethylsilylderivát), stannylderiváty (například trimethylstannylderivát ], karbonylové deriváty, alkenylové deriváty (například enaminoderiváty s acetonem, acetylacetonem, acetoctanem ethylnatým, acetoacetonitrilem, acetoacetamidem, acetoacetanilidem, cyklopentandionem nebo acetylbutyrolaktonem) nebo alkylidenderiváty (například 1-halogenalkyliden-, 1-halogenaraT kyliden- či 1-alkoxy-l-fenoxyalkylidenderiváty), jakož i adiční soli s kyselinami (například s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami). Tyto reaktivní deriváty se připravují vesměs o sobě známým způsobem.

Aminy obecného vzorce II je možno připravit postupem popsaným v japonské patentové publikaci č. 49-133 594. Příprava výchozích aminů obecného vzorce II zavedením thiadiazolylthioskupiny je popsána například v níže uvedeném příkladu 3.

Arylmalonové kyseliny obecného vzorce III, z nichž se o sobě známým způsobem připravují výchozí halogenidy, je možno získat ze známých sloučenin běžným způsobem [viz například japonskou patentovou publikaci č. 51-1489, DOS č. 2 451931, Journal of the Američan Chemical Society, 59, 1901 (1937) a 91: 8, 2127 (1969)].

Odstraňování chránících skupin karboxylových funkcí ve významu symbolů СОВ¹ a

COB² se provádí vesměs o sobě známým způsobem, přičemž reakční podmínky při tomto odstraňování se řídí zejména charakterem chránící skupiny.

Vysoce reaktivní estery, amidy a anhydridy je možno hydrolyzovat na volné karboxylové skupiny působením . vodné kyseliny, báze nebo pufru.

Halogenethyl-, benzyl-, nitrobenzyl-, methylbenzyl-, dimethylbenzyl-, diarylmethyl- a triarylmethylestery lze štěpit na odpovídající · volné kyseliny za mírných redukčních podmínek (například působením kyseliny a cínu, zinku, chromnaté soli apod.) nebo katalytickou hydrogenací v -přítomnosti katalyzátoru (například· platiny, paládia či niklu), nebo redukcí dithioničítanem sodným.

Benzyl-, methoxybenzyl-, methylbenzyldimethoxybenzyl-, terc.alkyl-, trityl-, diarylmethyl-, · cyklopropylmethyl- · a sulfonylethylestery je možno štěpit na volné kyseliny solvolyticky působením kyseliny (například minerální kyseliny, Lewisovy kyseliny, sulfonové kyseliny či silně kyselé karboxylové kyseliny), popřípadě v přítomnosti akceptoru kationtů, jako například anisolu.

Fenacyl-, ethinyl- a p-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylestery je možno štěpit na volné kyseliny působením báze nebo jiného nukleofilního činidla. Vysoce reaktivní fenacylestery je možno na odpovídající karboxylové kyseliny štěpit ozářením světlem.

Etherové ' · chránící skupiny fenolických hydroxylových funkcí ve zbytku Ar, zejména benzylethery, je možno odstraňovat působením kyseliny (například minerální kyseliny, Lewisovy kyseliny, silně · kyselé karboxylové kyseliny, sulfonové kyseliny nebo jiných kyselin · zmíněných výše, popřípadě v přítomnosti akceptoru kationtů,· jako anisolu). V daném případě je možno použít i hydrolýzy.

Benzylethery je možno štěpit za regenerace volné fenolické skupiny . rovněž katalytickou hydrogenací za · použití katalyzátoru, jako platiny, paládia nebo niklu.

Odštěpování chránicí etherové skupiny fenolické . hydroxylové funkce ve zbytku Ar někdy probíhá současně s odštěpováním chránících skupin karboxylových funkcí ve významu seskupení . COB¹ a. COB². Tento případ pochopitelně rovněž spadá do rozsahu vynálezu.

Výše popsané soli sloučenin obecného vzorce I, obsahujících ve významu symbolu COB1 nebo/a COB2 volnou karboxylovou skupinu, se připravují obvyklým způsobem působením anorganické nebo organické báze. Reakce se obecně provádí pouhým smísením reakčních složek.

V závadě je možno převádět na soli i sloučeniny obecného vzorce I obsahující volnou fenolickou hydroxyskupinu. Stejně ' tak je možno -sloučeniny podle vynálezu, obsahující volné karboxylové skupiny a/nebo volnou fenolickou hydroxyskupinu, esterifikovat · na výše zmíněné estery.

Všechny shora popsané reakce je možno provádět při teplotě zhruba od —30 do 100° Celsia, s výhodou od —20 do 50 °C. Jako rozpouštědla je možno používat účelně halogenované uhlovodíky (například dichlormethan, chloroform, dichlorethan, trichlorethan či chlorbenzen), ethery (například diethylether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran či . anisol), ketony (například aceton, methylisobutylketon, methylethylketon, cyklohexanon či acetofenon), estery (například ethylacetát, butylacetát či methylbenzoát), nitrováné uhlovodíky (například nitromethan), nitrily (například acetonitril či benzonitril), amidy (například formamid, acetamid, dimethylformamid, dimethylacetamid či hexamethylfosfortriamid), sulfoxidy, kyseliny (například kyselinu mravenčí nebo kyselinu octovou), báze (například butylamin, pyridin, pikolin či chinolin), alkoholy (například . methanol, ethanol, pentanol či benzylalkohol), vodu a podobná obvyklá rozpouštědla, jakož i směsi dvou nebo, několika těchto rozpouštědel.

Je-li to žádoucí, lze reakci urychlit mícháním v inertním plynu za vyloučení vlhkosti.

Výsledné produkty · je · možno z reakční směsi izolovat odstraněním použitého rozpouštědla, nezreagovaných reakčních složek, vedlejších produktů a jiných nečistot · za použití běžných . metod, · jako jsou zahušťování, · extrakce, adsorpce, eluce, promývání chromatografie, krystalizace apod.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad

OCH_a

WJ7 -I--Ν—, ο c^s -A_sJÍ-cH₃

СООСН(С₆ИД

cw₃0

CHCONHQQH^UO

0CU₃ l---_rO. /7—/7

J—CW₃СООСШС^Д (2)

COOH

COOH (1)

Suspenze 375 mg kyseliny a-(4-p-methoxybenzyloxyf enyl) -a-p-methoxybenzyloxykarbonyloctové v 5 ml methylenchloridu se za míchání vychladí na —15 °C pod dusíkem, přidá se 90 μ\ triethylaminu a 55 μΐ dichloridu kyseliny oxalové, načež se reakční směs míchá hodinu za chlazení ledem. Dále se smíchá s roztokem 228 mg difenylmethylesteru kyseliny 7ia-methoxy-7/3-amino-3-(2-me' thyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-ldethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové v 5 ml methylenchloridu, obsahujícím 52 μϊ pyridinu, reakční směs se míchá 30 minut za chlazení ledem a zahustí se potom za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylesteru octové kyseliny, roztok se promyje 2 N roztokem chlorovodíkové kyseliny, dále vodou, 5°/o roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě, a znovu vodou, vysuší se a zahustí. Zbytek se čistí chromatografií na koloně 20 g silikagelu, a získá se tím 212 mg difenylmethylesteru kyseliny 7ar-methoxy-7,5-[a-(4-p-methoxybenzyloxyfenyl) a-p-methoxybenzyloxykarbonylacetamido ] -3- (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové ve výtěžku 52 procent.

Infračervené spektrum: v

3405, 3320, 1783, 1717, 1605, 1583 cm¹.

NMR-spektrum: δ “cu

2,64, singlet, 3H,

3,44, singlet, 3H/2,

3,46, singlet, 3H/2,

3,79, singlet, 6H,

4,18 AB kvadruplet (13 Hz), 1H,

4,52 AB kvadruplet (13 Hz), ÍH,

4,52, široký singlet, 2H,

4,58, singlet, 1H,

4,96, singlet, 2H,

5,02, singlet, 1H,

5,12, singlet, 2H.

(2)

К roztoku 212 mg produktu ze stupně (1) zde výše ve 2 ml methylenchloridu se přidá 1 ml anisolu a 0,5 ml kyseliny trifluoroctové za teploty 0°C pod dusíkem a za míchání, a reakční směs se míchá za chlazení na 0 °C 30 minut, potom se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se promyje etherem a získá se tím 110 mg kyseliny 7a-methoxy-7/3-(«-p-hydroxyf eny 1-a-karboxyacetamido) -3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) -thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové ve výtěžku 94 o/o, t. t. 118 °C za rozkladu.

Infračervené spektrum: v ™^r _x

3380, 2570, 1781, 1719, 1613, 1514 cm¹.

Ultrafialové spektrum: λ

227 nm (ε = 14160),

275,5 nm (ε = 11800).

[a]_D = —40,0’ ± 1,5° (c = 0,547, СНзОН).

Infračervené spektrum: v [^^_NaHC03

2,68, singlet, 3H,

3.44, singlet, 3H/2,

3,50, singlet, 3H/2,

3,92 AB kvadruplet (14 Hz), 1H,

4,42 AB kvadruplet (14 Hz), 1H,

4.45, široký singlet, 2H,

5,08, singlet, 1H,

6,83, A2B2 (8 Hz), 2H,

7,25, A2B2 (8 Hz), 2H.

Příklad 2 осн_ь

1? ⁽¹⁾ ο =L— сн^ -Ц, c Hj--сооснгс.нд

-CHCONM °Ί ^Ν.~№ | o ,, ^4- cuj сн₃

COOCHÍCfHJí соосшс^

I cmconh-4— I <Д_ соон

соон (I)

К suspenzi 268 mg kyseliny a-(3-thienyl)-α-difenylmethoxykarbonyloctové v 4 ml methylenchloridu se přidá 79 μ\ triethylaminu a 49 μ[ dlchloridu kyseliny oxalové za chlazení ledem a reakční směs se míchá 20 minut, potom se přidá roztok 200 mg difenylmethylesteru kyseliny 7«-methoxy-7/-amino-3- (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové v 4 ml methylenchloridu, obsahující 46 μ\ pyridinu, a reakční směs se míchá 15 minut za chlazení ledem. Potom se reakční směs zředí ethylesterem octové kyseliny, roztok se promyje 2 N roztokem chlorovodíkové kyseliny, dále vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se, a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografováním na sílikagelu s obsahem 10 °/o vody, a získá se tím 302 mg difenyl. methylesteru kyseliny 7a-methoxy-7/-[a-(3-thieny 1) -a-difenylmethoxykarbonylacetamido )-3-( 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-y 1) thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové ve výtěžku 93 %.

NMR-spektrum: δ ™ci

3400, 3330, 1782, 1720, 1700, 1625, 1600 cm^-1.

NMR-spektrum: δ

2,62, singlet, 3H,

2,36, singlet, 3H,

4,12, AB kvadruplet (14 Hz), 1H,

4,48, AB kvadruplet (14 Hz), 1H,

4,42, singlet, 2H,

4,83, singlet, 1H,

4,96, singlet, 1H,

6,89, singlet, 1H.

(2)

К roztoku 302 mg produktů ze stupně (1) zde výše v 4. ml methylenchloridu se přidá 0,5 ml anisolu a 0,4 ml kyseliny trichloroctové za chlazení na 0°C a pod dusíkem, reakční směs se míchá za stejné teploty po 30 minut, a potom se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se promyje etherem, a získá se tím 180 mg kyseliny 7a-methoxy-7fl-[<x-l3-thieny 1) -α-kar boxyacetamldo )-3-( 2-methy 1-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové ve výtěžku 97 %.

T. t. nad 105 °C za rozkladu.

Infračervené spektrum: v ^^r _x

3270, 2550, 1714, 1634 ст'¹.

Ultrafialové spektrum: λ

274 nm (ε = 11050).

[a]_D26 —36,6 ± 1,5° (c = 0,524, methanol).

NMR-spektrum: δ

DlO + NaHCOj DSS

2,73, singlet, 3H,

3.46, singlet, 3H/2,

3,53, singlet, 3H/2,

3,95, AB kvadruplet (13 Hz), 1H,

4.47, AB kvadruplet (13 Hz), 1H,

4,50, široký singlet, 2H,

5,12, singlet, 1H.

Příklad 3 с_ьн₅соын4

O=i

(1) ------->

СООСН (C_&H_S)_L

C^CONH-i— o=L—

СООСН (CM

СООСН (C_tH_s)^

O

N—N

С00СН (C^

COOH (1]

К roztoku 400 mg l,3,4-thiadiazol-2-thiolu v 6 ml methanolu se přidá 6 ml 0,565 M roztoku natriummethoxidu v methanolu a reakční směs se míchá 20 minut. Po zahuštění se zbytek rozpustí v 5 ml dimethylformamidu, roztok se vlije do roztoku 1,50 g difenylmethylesteru kyseliny 7/3-benzamido-7a-methoxy-3-chlormethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové za chlazení ledem, reakční směs se míchá za. stejné teploty po 20 minut, vlije se do vody, a roztok se extrahuje ethylesterem octové kyseliny. Extrakt se po promytí vodou vysuší a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na koloně 50 g silikagelu s obsahem 10 % vody, a eluování směsí benzenu a ethylesteru kyseliny octové (2:1) se získá po zahuštění eluátu 1,25 g difenylmethylesteru kyseliny 7/?-benzamido-7a-methoxy-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové ve výtěžku

72,6 %.

NMR-spektrum: δ

3,62, singlet, 3H,

4,23, AB kvadruplet (14 Hz), 1H +

4,52, AB kvadruplet (14 Hz), 1H,

4,58, singlet, 2H,

5,17, singlet, 1H,

6,93, singlet, 1H,

8,88, singlet, 1H.

(2)

К roztoku 1,25 g produktu z výše uvedeného stupně v 3 ml methylenchloridu se přidá 327 μΐ pyridinu a 762 mg chloridu fosforečného za chlazení na 0°C a za míchání pod dusíkem, potom se reakční směs míchá 2 hodiny za teploty místnosti, ochladí se na —30 °C, přidá se 14 ml methanolu, roztok se míchá 90 minut za chlazení na 0°C, 30 minut za teploty místnosti a znovu se vychladí v ledu. Po přidání 1,9 ml diethylaminu se reakční směs míchá 10 minut, zahustí se asi na polovinu původního objemu za sníženého tlaku a zbytek se vlije do vody.

Vodný podíl se extrahuje do ethylesteru octové kyseliny, extrakt se promyje vodou, vysuší se a zahustí se za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu s obsahem 10 o/_o vody, kolona se eluuje směsí benzenu a ethylesteru kyseliny octové, a získá se tak 676 mg difenylmethylesteru kyseliny 7jS-amino-7a-methoxy-3- (l,3,4-thiadiazol-5-yl} thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové ve výtěžku 65 %.

NMR-spektrum: 8 °°!?¹³

2,22, široký singlet, 2H,

3,50, singlet, 3H,

4,25, AB kvadruplet (14 Hz), 1H +

4,57, AB kvadruplet (14 Hz), 1H,

4,67, singlet, 2H,

4,87, singlet, 1H,

6.93, singlet, 1H,

8.93, singlet, 1H.

(3)

К suspenzi 262 mg kyseliny a-p-methoxybenzyloxykar bonyl-a- (4-p-methoxybenzyloxyfenyl) octové v 3 ml methylenchloridu se přidá 62 μΐ triethylaminu a 39 μΐ dichloridu kyseliny oxalové za chlazení na —15 °C, a reakční směs se míchá za chlazení ledem hodinu. Získá se tím odpovídající halogenid kyseliny.

К roztoku 150 mg produktu, připraveného zde ve stupni (2) v 2 ml methylenchloridu se přidá 36 ^ul pyridinu a halogenid kyseliny, připravený výše, a reakční směs se míchá 20 minut. Potom se přidají 2 ml vody a reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje do ethylesteru octové kyseliny, extrakt se promyje za použití 2 N roztoku chlorovodíkové kyseliny, vody, 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vody, vysuší se a zahustí za sníženého tlaku. Potom se zbytek chromatografuje na koloně 10 g silikagelu s obsahem 10 % vody, a kolona se eluuje směsí benzenu a ethylesteru octové kyseliny (4:1); získá se tím 153 mg difenylmethylesteru kyseliny 7β- [ a-p-methoxybenzyloxykarbonyl-α- (4-p-methoxy benzy loxyf enyl) acetamido ] -7 a16

-methoxy-3- (l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové ve výtěžku 55 %.

NMR-spektrum: 6 θ°°¹³

3,43, singlet, 3H,

3,73, singlet, 3H,

3,77, singlet, 3H,

4,50, singlet, 2H,

4,60, singlet, 1H,

4,22, AB kvadruplet (14 Hz), 1H,

5.53, AB kvadruplet (14 Hz), 1H,

4,93, singlet, 2H,

5,00 singlet, 1H,

5,12, singlet, 2H,

8.87, singlet, 1H.

Infračervené spektrum: v ™θ¹³

1790, 1722, 1700, 1612 СПГ¹.

(4)

К roztoku 150 mg produktu připraveného ve stupni (3) zde výše v 2 ml methylenchloridu se přidá 0,7 ml anisolu a 0,5 ml kyseliny trifluoroctové za chlazení ledem, a reakční směs se míchá 25 minut. Zahuštěním za sníženého tlaku se Izoluje zbytek, a promytím tohoto zbytku etherem 78 mg kyseliny 7a-methoxy-7/?- (α-p-hydroxyf enyl-a-kar boxyacetamido) -3- (1,3,4-thladiazol-5-yl) thiomethy l-l-dethia-l-oxa-3-cef em-4-karboxylové ve výtěžku 92 °/o.

T. t. > 120 °C za rozkladu.

Infračervené spektrum: v ™>°^l

3260, 3180, 1785, 1720, 1612 спгк

NMR-spektrum: 8 θ² ₅° ^{+ NaHC03}

3,47, singlet, 3H/2,

3.53, singlet, 3H/2,

4,02, AB kvadruplet (14 Hz), 1H,

4,23 AB kvadruplet (14 Hz), 1H,

4,50, široký singlet, 3H,

6.87, A2B2 kvadruplet (8 Hz), 2H,

7,29, A2B2 kvadruplet (8 Hz), 2H,

9,42, singlet, 1H.

= —34,0 ± 1,5° (c = 0,5036, CHjOH).

1«

Příklad 4

CHCONH I coo

N —N (1) čooccícc^ ocH₃₀

coocuíccm

CHCONM— ¹ nCOOH =

COOH (1)

K roztoku 212 mg kyseliny a-difenylmethoxykarbonyl-a- (3-thienyl) octové v 3 ml methylenchloridu se přidá 79 μ\ triethylaminu a 49 μΐ dichloridu oxalové kyseliny za chlazení ledem, a směs se míchá 20 minut. Získá se tím . odpovídající halogenid kyseliny.

K roztoku 150 mg difenylmethylesteru kyseliny 7-|á-amino-7a-methoxy-3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové v 2 ml methylenchloridu se přidá 36 μΐ pyridinu, dále za chlazení ledem a za míchání výše připravený halogenid kyseliny, reakční směs se míchá 20 minut a extrahuje se do ethylesteru kyseliny octové. Extrakt se promyje 2°/o roztokem chlorovodíkové kyseliny, vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou, vysuší se a zahustí se potom za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografováním na koloně 10 g silikagelu s obsahem 10 % vody, a ve výtěžku 235 mg se izoluje difenylmethylester kyseliny 7a-methoxy-73'- [ a- (3-thieny 1) -«-dif enylmethoxykarbonylacetamido ] -3- (l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové ve výtěžku 93 %.

Infračervené spektrum: ν™*'⁵

3390, 3310, 1785, 1720, 1700 апЧ

NMR-spektrum: 3

3,42, singlet, 2H,

4,20, AB kvadruplet (14 Hz), 1H,

4,47, široký singlet, 2H,

4,55, AB kvadruplet (14 Hz), 1H,

4,87, singlet, 1H,

5,00, singlet, 1H,

6.92, singlet, 2H,

8.92, singlet, 1H.

(2)

K roztoku 235 mg produktu, připraveného ve stupni (1) zde výše v 1,5 ml methylenchloridu se přidá 1 ml anisolu a 0,5 ml kyseliny trifluoroctové za chlazení na 0°C a za míchání, potom se reakčni směs míchá hodinu za stejné teploty, zahustí se za sníženého tlaku, a promytím zbytku etherem se izoluje 140 mg kyseliny . 7a-methoxy-7i3-[ a-karboxy-a- (3-thienyl)-acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyM-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové ve . ' výtěžku 98 °/o.

T. t. nad 110· . °C.

Infračervené spektrum:

3275, 1785, 1710 cm4

NMR-spektrum: 3 ^{+ D2}°

3,47, singlet, 3H/2,

3,52, singlet, 3H/2,

4,00, dublet (14 Hz), 1H,

4,32, dublet (14 Hz), . 1H,

4,50, široký singlet, 3H,

5,10, singlet, 1H,

9,43, singlet, 1H.

Příklad 5

Produkty, získané při postupech v ' příkladech 1 až 4 se rozpustí v 0,001 N roztoku hydrogenuhličitanu sodného a testuje se antimikrobiální aktivita takto připravených sodných solí. Minimální inhibiční koncentrace je nižší než 1,0 mikrogramů na . 1 ml proti Escherichia coli H.

Příklad. 6

COOC(CH_b\ (1) (CH

CHCONHY i 7

CO I

OC(CH₃)₃ o (СН_Ь )₃ со Хоу снеоон

COOC(Cty

N—N JL J CHtS^S'⁷

COOC(CHj_b (2)

A ICti v сн^осн₅

HO

OCH, CHCONH^!

COOH

COOH (1)

К roztoku 234 mg kyseliny a-p-terc.butoxyfenyl-a-terc.butoxykarbonyloctové ve 2 ml methylenchloridu se přidá 65 μΐ triethylaminu a 40 gl chloridu kyseliny šťavelové, směs se 2 hodiny míchá při teplotě 20 °C, k výslednému roztoku se přidá roztok 127 mg terc.butylesteru 7a-methoxy-7/3-amino-3- (l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-1-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 3 ml methylenchloridu obsahujícího 38 μ\ pyridinu a směs se 30 minut míchá při teplotě —15 °C. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje 2 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se a zahustí se. Vyčištěním odparku chromatografií na sloupci 20 g silikagelu se získá 141 mg terc.butylesteru 7ia-methoxy-7 β- (α-p-ter c.butoxyf eny 1-α-terc.butoxykarbonylacetamido) -3- (1,3,4-thiadiazol-5-yl )thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové kyseliny. Výtěžek činí 64 %.

IČ: v^CHC1; ma x

1790 cm¹.

(2)

К roztoku 100 mg terc.butylesteru 7a-methoxy-7(3- (α-p-terc.butoxyf enyl-a-terc.butoxykarbonylacetamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 1 ml anisolu se přidá 150 mg chloridu hlinitého. Po šedesátiminutovém míchání při teplotě 0°C se směs vylije do 2% kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se 49 mg stejného produktu jako v příkladu 3.

Příklad 7

СООСН^

CH₃OC^O

CH^OCH^O ~(o\~CMCONmS co

СНСООН

COOCH&Hs .-i

N—N JI i

CH£

СООСН^;·

HO

AlCli

CH₃OC_&H_S

CUCONM^

COOM

COOM (I)

Analogicky jako v příkladu 6 se 208 mg a-p-methoxymethoxyfenyl-cn-benzyloxykarbonyloctové kyseliny nechá při teplotě —15 °C reagovat 10 minut za míchání s 33 μΐ chloridu kyseliny šťavelové a 54 μ\ triethylaminu. К vzniklému roztoku se přidá roztok 116 mg benzylesteru 7a-methoxy-7/3-amino-3-(l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 2 ml methylenchloridu obsahujícího 31 mg pyridinu a směs se 30 minut míchá při teplotě —15 °C. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje 2 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5o/q vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se a zahustí se. Chromatografií zbytku na sloupci 20 g silikagelu se získá 168 mg benzylesteru 7<z-methoxy-7/3- (a-p-methoxymethoxyfenyl-a-benzyloxykarbonylacetamido) -3- (l,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-1-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě olejovité látky. Výtěžek činí 78 %.

IČ: v^CHCb ^v max

1786 cm’¹.

(2)

Analogicky jako v příkladu 6 se na 100 mg benzylesteru 7a-methoxy-7 β- (α-p-methoxymethoxyfenyl-a-benzyloxykarbonylacetamido) -3- (l,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-1-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové kyseliny 30 minut působí 150 mg chloridu hlinitého v 1 ml anisolu. Získá se 43 mg stejného produktu jako v příkladu 3.

Claims

předmět vynalezu

Způsob výroby 1-oxadethiacefalosporinových derivátů obecného vzorce I

ArCHCONHj, (I) ve kterém

Ar znamená 3-thlenylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo p-hydroxyfenylovou skupinu, popřípadě chráněnou ve formě alkyl- či alkoxyalkyletheru s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové či alkoxyalkylové části, nebo aralkyletheru se 7 až 15 atomy uhlíku v aralkylové části, jako methoxybenzyletheru nebo difenylmethyletheru,

СОВ¹ a COB² představují vždy karboxylovou skupinu, popřípadě chráněnou ve formě aralkylesteru, jako methoxybenzylesteru nebo difenylmethylesteru a

R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, a solí sloučenin obecného vzorce I, v němž COB¹ a/nebo COB² představuje volnou karboxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se aminoderivát obecného vzorce II (II) ve kterém

COB² a R mají shora uvedený význam, nechá reagovat s halogenidem arylmalonové kyseliny obecného vzorce III

ArCHCOOH ,

I

COB¹ (III) ve kterém

COB¹ a Ar mají shora uvedený význam, v rozpouštědle při teplotě od —30 do +50 °C, načež se popřípadě ve výsledném produktu odštěpí chránicí skupina p-hydroxyfenylové skupiny ve významu symbolu Ar a/nebo chránicí skupiny chráněných karboxylových skupin ve významu symbolů COB¹ a COB², a výsledná sloučenina obsahující ve významu symbolů COB¹ a COB² volné karboxylové skupiny se popřípadě převede na sůl.