KR810000608B1 - 아릴말론 아미도-1-옥사데티아 세팔로스포린의 제조방법 - Google Patents

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Description

아릴말론 아미도-1-옥사데티아 세팔로스포린의 제조방법

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 아릴말론아미도-1-옥사 테티아 세팔로스포린의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

acyl은 유기 또는 무기 아실기이고,

COB¹및 COB²는 각각 카르복시 또는 보호된 카르복시기이며,

(여기서, COB³는 카르복시 또는 보호된 카르복시기임)이고, Y는 수소 또는 메톡시기이다.

단, Y가 메톡시기일 때, Het는

이다.

그 핵내에 황원자의 위치에 산소원자를 가진 세팔로스포린 유연(有緣)화합물은 J,C 쉬이한 및 M, 다디크에 의하여 복소환상 화학지, 제5권, 제779페이지(1968), 독일 특허출원(OLS) 제2,219,601호(1972), 소을 월프와 그 공동 연구자에 의하여 카나다 화학회지, 제52권, 제3996페이지(1974) 및 B,C 크리스텐슨과 그 공동연구자에 의하여 미국 화학회지, 제96권, 제7582페이지(1974)에 기재되어 있다.

본 발명자들은 공지의(1-티아)-세팔로스포린류와 밀접한 관계가 있는 1-옥사테티아 세팔로스포린류를 다수 제조하여 왔다. (1-티아) 세팔로스포린류의 약 절반 정도의 역가를 나타내는 라세미 1-옥사세팔로스포린류를 제안하고 있는 B.G. 크리스텐슨과 그 공동 연구자의 보고와는 달리, 본 발명에 의해 제조된 광학적 활성체들은 그들의 항균력에 있어서 대응하는 (1-티아) 세팔로스 포린류의 약 4배 내지 8배나 강력하였다. 그러나, 1-옥사테티아 세팔로스포린류의 β-락탐환은(1-티아)세팔로스포린류의 β-락탐환보다 임상약제로서는 덜 안정하였다.

본 발명자들에 의하여 제조된 광학적 활성체 중에서 선택된 화합물(Ⅰ)은 1-옥사테티아 세팔로스포린류의 상기한 결점들을 해소하여 준다.

더우기, 화합물(Ⅰ)은 하기 특성을 나타내었다.

1) 그람 음성균에 대한항균력이 크다.

2) β-락탐 환의안정성이 높다.

3) β-락탐마제 생성균 및 미생성균 강의 최소 억제농도 차가 좁다.

4) 접종물 크기에 대한 의존성이 적다.

5) 어떤 다른 세팔로스포린류의 내성균(예 :장내세균, 세라티아속, 인돌 양성 프로테우스속)에 대한 효력이 높다.

6) 항균성의 기여도가 높다.

7)혈중농도가 높다.

또한, Y가 메톡시기인 화합물(Ⅰ)은 다음과 같은 우수성을 갖는다.

a) 항균범위가 넓다[예 :슈도모나스 sp.. 아나에로빅균(박테로이드 프라길티스)에 대하여 3.6γ/ml또는 그 이상

b) β-락타마제 생성균에 대한 항균력이 높다.

c) 형중 안정성이 높다.

d) 형청 단백질과의 결합력이 낮다.

일반식(Ⅰ)에 있어서, Ar은 3-티에닐, p-히드록시 페닐 및 p-아실옥시페닐이 좋은데, 여기서 아실은 1-5C의 알카노일, 카르바모일, 2-6C의 N-알킬카르바모일 또는 우레이도 카르보닐이다.

Ar의 정의에 있어서 Acyl기는 무기 또는 8개 까지의 탄소원자를 함유하는 유기 아실들 특히 1-5C의 알카노일, 8~12C 아랄카노일, 7~9C아로일, 2~5C 알콕시카르보닐, 8~20C 아랄콕시카르보닐, 카르바모일, 2~6C의 N-알킬카르바모일 및 우레이도카르보닐일 수가 있다.

아실들의 특별한 예를, 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 에난토일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 벤조일, 톨루일, 카르메톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로피카르바모일, N-이소부틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 카르바모일카르바모일, Nα-메틸우레이도카르보닐 및 동종의 아실들이 있다.

COB¹, COB²및 COB³은 통상 15개 까지의 탄소원자를 함유하는 페니실린 및 세팔로스포린 화합에서 공지된 카르복시 또는 보호된 카르복시기일 수가 있다. 이들 보호기들은 분자 내에서 각 카르복시기에 대하여 동일 또는 상이할 수 있다. 통상, 보호기들은 화합물(Ⅰ)의 임의의 합성 단계에서 제거하여 유리 카르복시 또는 열을 생성시킨다. 그러므로, 카르복시 보호기의 구조는 본 발명의 요지를 변경시킴이 없이 광범위하게 변동될 수 있다. 다시 말하자면, 그들 구조들은 보호, 탈보호 및 염형성(포함된 경우) 이외에 특정한 의미를 갖지 않는다.

상기 보호기들의 특정한 예로서는 에스테르류(임의로 치환된 알킬에스테르류, 예컨대 t-부틸, 모노-히드록시-t-부틸, -2,2,2-트리클로로에틸 및 아실옥시메틸에스테르류; 아랄킬 에스테르류, 예컨대 벤질, p-토릴메틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 프날리딜, 디페닐메틸, 트리틸 및 펜아실에스테르류; 금속 에스테르류, 예컨대 트리메틸실릴, 디메틸 메톡시실릴, 트리메틸 스테닐에스테르류; 그리고 기타 용이하게 제거 가능한 지방족 에스테르류; 또한 방향즉 에스테르류, 예컨대 페닐, 토릴, 3,4-디메틸페닐 및 5-인데닐에스테르류를 포함), 그리고, 약리학저으로 허용 가능한 염(알칼리 급속염, 예컨대 마그네슘, 칼슘 및 아실옥시칼슘염; 그리고 유기 염기와의 염, 예컨대 프로카인, 트리에틸아민 및 디시클로헥실아민을 포함)이 있다. 분자내의 각 카르복시는 유리 상태이거나 동일 또는 상이한 기들에 의해 보호될 수도 있다.

바람직하제는 COB¹, COB²및 COB³은 유기 카르복시 또는 그 약리학상 허용 가능한 염일 수 있다. 다른 바람직한 COB¹은 5-인데닐옥시카르보닐, 펜옥시카르보닐 또는 디메틸 펜옥시카르보닐이다.

그러나, 약간의 카르복시 보호기는 의약으로서의 그 생성물의 특성을 변경시키는데 유용하다. 그러한 경우에, 이들은 당 기술 분야에 공지된 의약들을 위한 특정의 공지된 기일 수 있다. 이들 기로서는 다음의 약리학상 허용 가능한 기들, 즉 프탈리딜, 아실옥시메틸, 인데닐, 페닐, 포닐, 디메틸페닐 및 카르메톡시메틸에스테르들이 있다.

바람직한 Y는 메톡시이지만, Y가 수소인 것이 항상 중요하다.

통상, 화합물(Ⅰ)은 인간 또는 가축에 투여하기 의한 염으로서 이용된다. 가장 바람직한 염은 나트륨 또는 칼륨염, 또는 유기염기와의 염이다. 이들은 안정성, 용해도, 안전도 등에 따라 선택된다.

화합물(Ⅰ)의 중요한 예로서는 다음과 같은 것들이 있다.

7β-〔α-(2-티에닐)-α-카르복시아세타미도〕-3-(1-메틸-테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-〔α-(2-티에닐)-α-카르복시아세타미도〕-3-(1-카르복시-메틸-테트라졸-5-일)티오메틸-1옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-〔α-(2-티에닐)-α-카르복시아세타미도〕-3(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-〔α-(3-티에닐)-α-카르복시아세타미도〕-3-(1-메틸-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-〔α-(3-티에닐)-α-카르복시아세타미도〕-3-(1-카르복시메틸-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-〔α-(3-티에닐)-α-카르복시아세타미도〕-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸 테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸 테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-카르복시-테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-카르복시-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-카르복실산,

7β-(α-p-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-아세톡시렌닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-아세톡시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-프로피오닐옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-펜타노일옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-카르바모일옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-N-메틸카르바모일옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-N-펜틸카르바모일옥시페놀-α-카르복시아세타미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-우레이도카르보닐옥시페닐-α-카르보닐아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-〔α-(2-티에닐)-α-카르복시아세타미도〕-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-〔α-(3-티에닐)-α-카르복시아세타미도〕-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥시데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-7-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-아세톡시페닐-α-복르카시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-프로피오닐옥시페닐-α-카르복시아세타미도-7-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-벤조일옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-카르바모일옥시페닐-α-카르복시아세타미도-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-N-메틸카르바모일옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-N-프로필카르바모일옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-우레이도카르보니옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-Nα-메틸 우레이도카르보닐옥사페닐-α-카르복시아세타미도 )-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산, 및 이들의 염(무기 또는 유기 염기와의 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 기타 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속염, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 모르폴린 또는 N-메틸모르폴린염), 에스테르(예 : t-부틸, t-아밀-, 2,2,2-트리클로로에틸, 아실옥시메틸, 프탈리딜, 디페닐메틸, 트리틸, 벤질, p-니트로 벤질, p-에톡시벤질, 펜아실, 페닐 또는 인데닐에스테르) 형태의 약리학상 허용 가능한 기들 또는 공지의 기들 및 동종류의 기들로 카르복실이 보호된 그들의 유도체들.

제3위치에(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸이 있는 화합물(Ⅰ)은 그람 음성균에 대한 항균력이 가장 높고, 고균량(高菌量)에서의 항균력 저하에 적은 이점이 있다.

제3위치에(1-카르복시메틸테트라졸-5-일)티오메틸이 있는 화합물(Ⅰ)은 혈증 농도가 높기 때문에, 시험관 내에서의 항균력에 비하여 생체 내에서의 감염 방지 효과가 강하다.

제7위치에 페닐말론아미도, (2-티에닐)말론아미도, 또는 (3-티에닐)말론아미도가 있는 화합물(Ⅰ)은 특히 그람 음성균에 대하여 강한 항균력을 나타낸다.

제7위치에 p-히드록시페닐말론아미도, p-아세톡시페닐말론아미도, p-카르바모일옥시페닐말론아미도, p-N-메틸 카르바모일옥시페닐말론아미도, 또는 p-우레이도카르보닐옥시 페닐말론아미도를 가진 화합물(Ⅰ)은 그의 혈청 단백 결합 정도가 낮고 또 혈중 농도가 낮기 때문에 동물 생체에 있어서 대응하는 미치환 알릴말론아미도 화합물에 비하여 활성이 덜 저한된 강한 항균성을 갖는다. 이들은 또한 카르베니실린 내성균을 포함하여 슈도모나스 균주에 대하여 아주 강력한 활성을 나타낸다.

7α위치의 Y가 메톡시기인 화합물(Ⅰ)은 β-락타마제에 대하여 보다 안정하고 광범위한 효력이 있으며 (예컨대, 슈도모나 스균 및 기타 그람 음성균에 대한 활성이 개선됨), Y가 수소인 화합물보다 활성이 높다.

모든 화합물(Ⅰ)은 강력한 항균력을 나타내는 신규 물질이며, 의약, 동물약 및 살균제로서 유용하다.

예를 들면, 이들 화합물은 인간이나 동물에 대하여 예컨대 제중 1kg당 1일 용량 0.05내지 50mg의 용량으로 경구 또는 비경구로 투여된다. 또한 이들의 유효량은 약리학상 허용 가능한 부형제, 보조제, 희석제 또는 안정제와 더불어 다양한 약제, 예컨대 수제, 주사제, 연고제, 액제, 정제, 분제 및 캡슐제로 하여 공지의 방법으로 투여되어도 좋다. 알칼리 금속염을 비롯한 염은 주로 비경구로 투여된다. 아실옥시메틸, 인데닐, 페닐, 프탈리딜에스테르 등은 역시 경구 투여에 적합하다. 또한, 카르복시 보호기를 갖는 화합물은 일반식(Ⅰ)의 범위내 또는 범위 외의 다른 합성 중간체로써도 유용하다.

상기 일반식 화합물(Ⅰ)은 하기 일반식(Ⅱ)화합물을 아실기 도입용 아실화제로 아실화시킴을 특징으로 하여 제조할 수 있다.

상기 식에서,

COB¹, COB², Het 및 Y는 전술한 바와 같다.

Ar이 p-히드록시페닐일 때 그 화합물은 우선 제거용이한 보호기로 그의 히드록시기를 보호시킨 후에 탈보호시켜 소기의 히드록시페닐 화합물을 생성시킬 수 있다. 대표적인 보호기로는 에스테르[C₁∼C₆α-할로알카노일(예 :트리플루오로아세틸, 알카노일예아세틸), C₁~C₆알카노일(예 :아세틸, 포르밀), C₄~C₈의 β-케토 카르복실아실 (예 :아세토아세틸), C₂-C₁₂알콕시카르보닐(예 :t-부톡시카르보닐, 시클로프로필메톡시카르보닐, 노르보르닐옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로 에톡시카르보닐), C₈-C₁₅의 아랄콕시카르보닐(예 :벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로-또는 p-메틸벤질옥시카르보닐 디페닐메톡시카르보닐) 및 동종의 아실을 포함] 그리고 에테르 [C₁-C₆알킬(예 :메틸, t-부틸, 시클로프로필메틸, 이소보르닐, 테트라히드로피라닐, 메톡시메틸) C₇-C₁₅아랄킬(벤질, p-메톡시, p-메틸 또는 p-니트로벤직, 디페닐메틸, 트리틸) 및 동종의 기를 포함]를 형성하는 것들 일수가 있다. 이 보호기는 그의 반응성 유도체의 단계에 도입되는 것이 바람직하다.

탈보호는 예컨대,

1) 필요하다면, 양이온 스카벤저(scavenger)의 존재하에 실온 또는 고온에서 산(광산, 루이스산, 강산성 카르복실산, 술폰산) 또는 염기(탄산나트륨 또는 칼륨, 수산합나트륨 또는 칼륨, 유기염기)로 아실산염 또는 에테르를 분해시키거나,

2) 공지의 방법에 따라 수소 및 백금 또는 팔라듐으로 p-니트로벤질옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 수첨 처리하여, 수행할 수 있다.

제4위치 또는 제7위치의 측쇄 또는 Het에 있는 카르복시가 보호될 때, 그 보호기는 보호기를 제거하기 위한 공지의 방법에 따라 탈보호하여 목적 화합물(Ⅰ)을 생성시킬 수 있다.

예컨대,

1) 반응성이 높은 에스테르, 아미드 및 무수물들은 산 또는 염기에 의해 용이하게 가수분해되고,

2) 2-할로에틸, 벤질, 메틸벤질, 니트로벤질 및 디아릴메틸 에스테르류는 온화한 환원(주석, 아연 또는 산 존재하의 2가 크롬염; 아이티온산나트륨; 백금, 팔라듐, 니켈 등의 촉매 상에서의 수소와의 접촉 수첨 반응)에 의하여 분해되며,

3) 벤질, 메톡시벤질, 메틸벤질, 디메톡시벤질, t-알킬, 르리틸, 디아릴메틸 및 시클로프로필메틸 에스테르류는 산의 작용 또는(필요하다면 아니졸 등의 양이온 수용체의 존재하에, 염산 등의 광산, 염화알루미늄 등의 루이스산, 톨루엔-p-술폰산 등의 술폰산, 트리플루오로초산 등의 강산성 카르복실산에 의한)용매화 분해(溶媒化分解)에 의하여 분해되고,

4) 펜아실, 에티닐, p-히드록시-3,5-디-t-부틸벤질 에스테르류는 염기(알칼리금속 티오펜옥시드, 무기 염기, 염기성염)의 작용 및 동종류의 방법에 의하여 분해된다.

하나 또는 그 이상의 유리 카르복시를 가진 화합물(Ⅰ)은 공지된 방법(에스테르류에 대해서는, 대응하는 알코올과 상기 축합제, 디아조화물, 할로포름산염 등의 작용에 의하여, 그리고 염류에 대해서는 알칼리금속 수산화물, 탄산염 또는 알카노에트 염의 작용 또는 유기 염기, 이온교환 수지의 작용에 의하여)으로 보호기 또는 치환체를 카르복시에 도입함으로써 대응하는 유도체로 전환시킬 수 있다.

하기 실시예들은 본 발명을 상세히 예시하기 위하여 제시된 것이다. 각 실시예에 있어서의 생성물의 원소 분석 및 물리 정수는 소정의 구조식과 모순이 없다. 하기 각 실시예에 있어서, 생성물은 일반적으로 그 아미드 측쇄에 있는 α-비대칭 탄소원자에 거의 등량(等量)의 이성체를 포함한다. 이들 이성체는 본 발명의 범위에 포함되고 필요하다면, 크로마토그라피법 또는 기타 공지된 방법에 분리 가능하다. 각 실시예에 있어서의 명명법은 미합중국 메르크 인코오포레이티드사에 의해 출원된 일본국 특허원(특개 공제 49-133594호)에 기재된 것에 따랐다.

[제조예 1(7α-아미노 화합물의 제조)]

(1) 7β-페닐아세타미도-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸 (955mg)과 염화메틸렌(24ml)와의 용액에 오염화인(666mg)과 피리딘(0.258ml)을 -20℃에서 질소 가스 존재하에 가한다. -20℃에서 30분간 그리고 실온에서 30분간 교반후에, 그 혼합물을 -20℃에서 메타놀(12ml)과 혼합하고 실온에서 30분간 교반한다. 그 반응 혼합물을 물(6ml)로 희석하여 30분간 교반하고 감압 농축시킨다. 잔사를 빙냉하에서 5% 탄산수소나트륨 수용액에 용해하고 초산에틸로 추출한다. 그 추출액을 수세하고 황산나트륨 상에서 건조하여 감압 농축한다. 분리된 결정을 여과 수집하여 에테르로 세척하여 7β-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(661mg)을 얻었다. 융점 : 151~156℃ 수율 : 86.5%

(2)상기 (1)항 기재 내용과 동일한 방법으로, 7β-페닐아세타미도-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(381.5mg)과 염화메틸렌(8ml)과의 용액을 -20℃에서 오염화인(259mg) 및 피리딘(0.1ml)로, 처리한 다음, 메타놀(8ml) 및 물(4ml)의 순으로 처리하여, 7β-아미노-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(273.3mg)을 생성시킨다. 수율 : 88.8%

(3) 상기(1)항 기재 내용과 동일한 방법으로, 7β-페닐 아세타미도-3-(1-t-부톡시카르보닐메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(300mg)과 염화메틸렌(10ml)와의 용액을 -20℃에서 오염화인( 180mg)및 피리딘(0.07ml)로 처리한 다음, 메타놀(4ml) 및 물(4ml)의 순으로 처리하여 7β-아미노-3-(1-α-부톡시카르보닐메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(189mg)을 얻었다. 수율:76%.

[제조예 2(7α-메톡시의도입)]

(1) 7β-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(600mg) 및 3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈 알데히드(33mg)을 벤젠(15ml)및 염화메틸렌(5ml)과의 혼합물에 용해한 용액을 딘스타아크식 수분기에서 몰래클라 시이브로 물을 제거하면서 1시간 환류한다. 그 결과 생성되는 7β-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤잘) 아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸 용액을 -10℃내지 15℃로 냉각시키고, 무수 황산마그네슘(1g)과 혼합한 다음, 교반하면서 과산화니켈(0.69g)과 혼합하고 -10℃내지 15℃에서 30분간, 실온에서 15분간 교반한다. 그 반응혼합물을 여과하여 고체성분을 벤젠으로 세척한다. 그 결과 생성되는 7β-(3,5-디-t-부틸-4-옥소-2,5-시클로헥사디에닐리덴메틸)-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸 용액에 메타놀(10ml)을 가하고, 그 용액을 실온에서 1시간 방치하고 감압하에서 증발 건고시킨다. 그 잔사를 수분 10%를 함유하는 실리카겔 상에서 크로마토그라피를 행하여 벤젠과 초산에틸(4 ;1)의 혼합물로 용출시킴으로써, 7β-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤잘) 아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(906mg)을 특히 순황색 포상체(泡狀體) 상태로 얻었다. 수율 : 99.7%

(2) 상기 생성물과 메타놀(10ml) 및 테트라히드로푸란(5ml)와의 혼합물로 된 용액에 지라드 티이 시약(Girad T reagent)(315mg)을 가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 교반하여 물로 희석하고 염화메틸렌으로 추출시킨다. 추출액을 수세하고, 황산나트륨 상에서 건조하여 감압하에서 증발 건고시킨다. 잔사를 수분 10%를 함유하는 실리카겔(30g) 상에서 크로마토그라피법으로 정제하고 초산에틸 :벤젠:염화메틸렌(1:1:1) 혼합물로 용출시킴으로서, 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(469mg)을 얻는다. 본 실시예를 통한 총 수율 : 73.6%.

융점:160~162℃(분해).

상기 제조예에서 명백한 바와 같이, 과산화니켈을 1-옥사 및 1-티아 세펨 환의 제7위치에 메톡시를 도입하기 위한 페놀성 중간체의 최적의 산화제 중의 하나라는 것이 판명되었다.

[실시예 1]

7β-아미노-3-(1-메틸테르라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨 -4-카르복실산디페닐메틸(192mg)과 테트라히드로푸란(2ml) 및 아세톤(1ml)과의 교반용액에 0℃에서 페닐말론산 모노-디페닐메틸(208mg)과 N-에톡시 카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(148mg)을 가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치한다. 그 반응혼합물을 초산에틸로 희석하고 2-염산, 물, 5%탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조하고 증발 건고시킨다. 잔사를 수분함량 10%의 실리카겔(20g) 상에서 크로마토그라피법으로 정제하여 벤젠:초산에틸 (4:1)의 혼합물로 용출시킨다. 그 분류물로부터 얻는 결정을 에테르와 n-펜탄의 혼합물로 세척하여 7β-(α-페닐-α-디페닐메톡시카르보닐아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸을 얻는다. 융점 :100~105℃. 수율 : 40%

페닐말론산 모노-디페닐메틸 및 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 대신에 염화 α-(디페닐메톡시카르보닐-α-페닐) 아세틸, 트리에틸아민 염산염 및 피리딘을 사용함으로써, 25분간 유사하게 반응을 수행하여 전술한 동일 생성물을 99%의 수율로 얻는다. 융점 : 107~109℃

[실시예 2]

7β-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨 -4-카르복실산디페닐메틸(500mg)과 염화메틸렌(20ml)과의 교반용액에 피리딘(0. 1ml)과, 염화 α-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-α-페닐아세틸(510mg) 및 염화메틸(2ml)와의 용액을 질소분위기 중에서 빙냉하에 첨가하고, 그 혼합물을 25분간 교반한다. 그 반응혼합물을 물에 주가하고 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발 건고시켜 잔사(1.04g)를 얻고, 이것을 수분함량 10%의 실리카겔(40g)상에서 크로마토그라피하여 벤젠:초산에틸(4:1)의 혼합물로 용출시키고, 초산에틸과 에테르의 혼합물로부터 결정화시켜 7β-(α-p-니트로벤질옥시카르보닐 -α-페닐아세타미도)-3-(1-메틸-테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3 -세펨-4-카르복실산디페닐메틸(670mg)을 얻는다. 융점 :122~125℃, 수율 : 83%.

[실시예 3]

7β-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨 -4-카르복실산디페닐메틸(100mg)과 염화메틸렌(11ml)와의 교반용액에 피리딘( 21mg)과, 염화 α-(인덴-5-일) 옥시카르보닐-α-페닐아세틸(대응하는 산(77mg)으로부터 제조됨)과 염화메틸렌(2ml)와의 용액을 빙냉하에 가하고, 그 혼합물을 30분간 교반한다. 반응혼합물을 초산에틸 및 물과의 혼합물에 주가하여 유기층을 취한다. 이것을 희염산, 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하여 증발 건조한다. 잔사를 수분함량 10%의 실리카겔(5.5g) 상에서 크로마토그라피하여 정제하고, 벤젠 및 초산에틸(4:1)의 혼합물로 용출하여 담황색 포상체인 7β-[α-(5-인데닐) 옥시카르보닐-α-페닐아세타미도]-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(144mg)을 얻는다. 수율 : 95.4%.

[실시예 4]

7B-아미노-3-(1-메틸-테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-카르복실산디페닐메틸(144mg)과 염화메틸렌(4ml)으로된 용액에 피리딘(0.048 ml)과, 반염화페닐말로닐 및 염화메틸렌(2ml)과의 용액(페닐말론산(108mg)을 에테르(1ml)와 디메틸포름아미드(2적)로된 혼합물 중의 염화티오닐(0.048ml)과 실온에서 20분간 반응시켜 얻음)과 그 혼합물을 0℃에서 20분간 유지한다. 그 반응혼합물을 초산에틸로 희석하여 희염산 및 물로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 농축한다. 잔사를 수분함량 10%의 실리카겔 위에서 크로마토그라피하여 정제하고 초산에틸:벤젠 (1:1 내지1:0)의 혼합물로 용출시켜서 7β-(α-카르복시-α-페닐아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(107mg)을 얻는다. 수율:61%.

[실시예 5]

7β-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3- 세펨 -4-카르복실산(78mg)과 트리에틸아민(00.36ml)을 염화메틸렌(1ml)에 용해한 용액에 페닐말로닐모노클로라이드모노벤질히드릴에 스테르와 염화메틸렌(2ml)과의 용액 [페닐말론산 모노벤질히드릴(60mg)을 에테르(1ml)와 디메틸포름아미드(1적)와의 혼합물 중에서 염화티오닐(0.04ml)와 실온에서 10시간 반응시켜 제조함]을 가하고, 그 혼합물을 0℃에서 1시간 유지한다. 그 반응혼합물을 초산에틸 및 초산(9:1)의혼합물로 희석시켜서 7β-(α-디페닐메톡시카르보닐-α-페닐아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(60mg)을 얻는다.

[실시예 6]

7β-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3- 세펨 -4-카르복실산(78mg)및 트리에틸아민(0.036ml)을 염화메틸렌(1ml)에 용해한 용액에 페닐클로로포르밀케톤(45mg) 염화메틸렌(0.5ml)과의 용액을 가하고, 그 혼합물을 0℃에서 2시간 유지한다. 그 반응혼합물을 수세 건조하여 증발시킨다. 잔사를 수분함량 10％의 실리카겔(10g)상에서 크로마토그라피법으로 정제하고, 초산에틸 및 초산(9:1)의혼합물로 용출시켜서 7β-(α-페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(60mg)을 얻는다. 수율 : 74％

[실시예 7]

7β-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨 -4-카르복실산(96mg)과 염화메틸렌(3ml)와의 용액을 혼합무수물용액 p-히드록시페닐말론산모노-t-부틸(76mg)을 클로로포름산1-부틸(0.037ml)와 -30℃에서 30분간, 0℃에서 10분간 염화메틸렌(4ml)중의 트리에틸아민(0.0416mg)의존재하에 바나응시켜 제조함에 가혹, 그 혼합물을 -30℃에서 30분간, 0℃에서 2시간, 실온에서 30분간 교반한다. 그 반응혼합물을 감압하에 농축한다. 잔사를 피리딘 및 물(7:3)의 혼합물(2ml)에 용해하여 실온에서 1시간 교반한다. 그 반응혼합물을 빙수에 주가하고 초산에틸로 추출한다. 추출액을 물, 2N-염산, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 감압농축한다. 그 잔사(148mg)를 수분함량 10%의 실리카겔(15g) 상에서 크로마토그라피법으로 정제하여 벤젠과 초산에틸(4:1)의 혼합물로 용출시킨다. 이 용출물을 에테르와 펜탄의 혼합물로 분해시켜 7β-(α-p-히드록시페닐-α-t-부톡시카르보닐아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(66mg)을 얻는다. 융점 : 124-126℃. 수율 : 46%.

[실시예 8]

α-p-히드록시페닐말론산모노벤질히드릴에스테르(507mg)와 염화메틸렌 (3 ml)으로 된 용액에 0℃에서 트리에틸아민(139ml) 및 염화옥사릴(85ml)를 가한다. 0℃에서 45분간 교반한 후, 그 혼합물을 0℃에서 7β-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(191mg)과 염화메틸렌(3ml)으로 된 용액에 가한다. 0℃에서 30분간 교반 후, 그 반응혼합물을 초산에틸로 희석하여 2N-염산, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하여 황산나트륨 위에서 건조하고, 감압 농축한다. 잔사를 수분함량 10%의 실리카겔(15g)상에서 크로마토그라피를 행하여 벤젠 및 초산에틸(9:1)의 혼합물로 용출시켜, 7β-〔α-P-히드록시페닐-α-디페닐 메톡시카르보닐-아세타미도〕-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(137mg)을 얻는다. 수율:41.6%.

[실시예 9]

7β-아미도-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨 -4-카르복실산디페닐메틸(96mg)을 테트라히드로푸란(1ml)및 아세톤(0.5ml)의 혼합물에 가하여 조제한 용액 α-(2-티에닐) 말론산모노-t-부틸(129mg)과 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(132mg)을 질소 가스중에서 실온하에 교반하면서 1시간 간격으로 동량씩 4회에 걸쳐 가한다. 그 반응혼합물을 초산에틸로 희석하여 2ㅜ-염산, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물의 순으로 세척하여 황산나트륨 위에서 건조하고 감압 농축한다. 잔사(251mg)를 수분함량 10%의 실리카겔(10g) 상에서 크로마토그라피법으로 정제하여 벤젠과 초산에틸(4:1)의 혼합물로 용출시킨다. 그 용출물을 에테르와 펜탄의 혼합물로 분쇄하여 무정형 분말체인 7β-〔α-(2-티에닐)-α-t-부톡시카르보닐아세타미도〕-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복신살디페닐메틸(49mg)을 얻는다. 융점:97-99℃. 수율:34.8%

[실시예 10]

7β-아미노-3-(1-메틸-테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(96mg)을 테트라히드로푸란(1ml)와 아세톤(0.5ml)의 혼합물에 용해한 용액에 α-(3-티에닐) 말론산모노-t-부틸(132mg)과 1-에톡시-카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(132mg)을 빙냉하에 가하고, 그 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 그 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여 물, 1N-염산, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 포화 용액의 순으로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조하여 농축시킨다. 잔사(198mg)을 수분함량 10%의 실리카겔(10g) 상에서 크로마토그라피법으로 정제하고 벤젠:초산에틸(1:1)의 혼합물로 용출시켜서 7β-〔α-(3-티에닐)-α-t-부톡시카르보닐-아세타미드〕-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(56mg)을 얻는다. 무색분말. 융점:85-95℃. 수율:39.77

[실시예 11]

7β-아미노-3-(1-t-부톡시-카르복실메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(102mg)을 테트라히드로푸란(2ml)및 아세톤(1ml)의 혼합에 용해한 용액에 α-페닐말론산모노 벤질히드릴(186mg)과 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(88mg)을 2회에 걸쳐 가하고, 그 혼합물을 실온에서 3.5시간 교반한다. 그 반응 혼합물을 초산에틸과 혼합하여 2N-염산, 물, 5% 탄산수소나트륨, 수용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하여 감압 농축한다. 잔사를 수분함량 10%의 실리카겔(10g) 상에서 크로마토그라피하고 벤젠과 초산에틸(9:1)의 혼합물로 용출하고 농축하여 7β-(α-디페닐메톡시카르보닐-α-페닐아세타미도)-3-(1-t-부톡시-카르보닐메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐(63mg)을 얻는다. 무색포상체. 수율:39%.

[실시예 12]

7β-아미노-3-(1-t-부톡시-카르보닐메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산페닐메틸(87mg)과 아세토니트릴(ml)로 된 용액에 N-〔α-t-부톡시카르보닐-α-(2-티에닐)아세톡시〕 숙신이미드(76mg)과 N-메틸모르폴린(0.016ml)을 질소 분위기 중에서 가하고 그 혼합물을 90분간 교반한다. 그 반응 혼합물을 초산에틸과 혼합하여 희염산, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하여 농축시켰다. 잔사를 수분함량 10%의 실리카겔(10g) 상에서 크로마토그라피하여 벤젠 및 초산에틸(9:1)의 혼합물로 용축시켜 7β-〔α-t-부톡시카르보닐-α-(2-티에닐)-아세타미도〕-3-(1-t-부톡시카르보닐메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(96mg)을 얻는다. 무색포상체. 수율:80%.

[실시예 13]

7β-아미노-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(215mg)과 테트라히드로푸란(4ml)와 아세톤 (2ml)와의 용액에 α-페닐말톤산헤미디페닐메틸(131mg×3)과 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(107mg×3)을 실온에서 1.5시간 간격으로 3회에 걸쳐 가한다. 2시간 후에, 그 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여 물, 희염산, 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하여 농축한다. 잔사를 10% 수분을 함유하는 실리카겔(30g) 상에서 크로마토그라피법으로 정제하고 벤젠과 초산에틸(4:1)의 혼합물로 용출하고, 이 용출물을 에테르와 n-펜탄 혼합물로 분쇄하여 7β-(α-페닐-α-디페닐메톡시카르보닐아세타미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(170mg)을 얻는다. 무색포상체. 수율:47.5%.

[실시예 14]

α-디페닐메톡시카르보닐-α-페닐초산(103.9mg)과 0℃에서 냉각시킨 염화메틸렌(2ml)과의 용액에 트리에틸아민(0.042ml) 및 염화옥살릴(0.0256ml)을 가한다. 0℃에서 10분간 교반한 후에, 그 혼합물을 7β-아미노-7α-메톡시-3- (1-메틸-테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-카르복실산 디페닐메틸(101.7mg)과 피리딘(0.0594ml)을 0℃에서 1시간 교반시킨 0℃의 염화메틸렌 (5ml)에 용해한 용액을 주가하고, 초산에틸로 희석하여 희염산, 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 감압 농축한다. 잔사를 수분함량 10%의 실리카겔상에서 크로마토그라피하고 벤젠과 초산에틸(4:1)의 혼합물로 용출시켜 7β-(α-디페닐메톡시카르보닐-α-페닐아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(12.12mg)을 얻는다. 무색포상체. 수율:72.4%.

[실시예 15]

α-(인덴-5-일) 옥시카르보닐-α-페닐초산(148mg)과 염화티오닐(0.25 ml)의 혼합물을 70℃에서 1시간 가열한 다음 감압 증발시킨다. 잔사를 벤젠(2ml)에 용해하여 재차 증발 건조시킨다. 그 잔사를 염화메틸렌(2ml)에 용해하여 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(101.7mg) 및 피리딘(0.016ml)을 0℃의 염화메틸렌(4ml)에 주가한다. 0℃에서 30분간 교반한 다음, 그 혼합물을 초산에틸로 희석하여 탄산수소나트륨 수용액, 물, 희염산, 물의 순으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하여 감압 증발시킨다. 잔사를 수분함량 10%의 실리카겔(20g) 상에서 크로마토그라피하여, 7β-〔α-(인덴-5-일) 옥시카르보닐-α-페닐아세타미도〕-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(116.1mg)을 얻는다. 무색포상체. 수율:73.8%.

[실시예 16]

α-디페닐메톡시카르보닐-α-p-아세톡시-페닐초산(142mg)과 0℃에서 냉각시킨 염화메틸렌(2ml)와의 용액에 트리에틸아민(0.0416ml)과 염화옥살릴(0.0 256ml)를 가한다. 0℃에서 15분간 교반 후에, 그 혼합물을 7β-아미노-7α -메톡 시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-카르복실산디페닐메틸(101.7mg)과 피리딘(0.024ml)를 0℃의 염화메틸렌(4ml)에 용해한 용액에 조금씩 혼합하고, 15분간 교반하여 초산에틸로 희석하고, 탄산수소나트륨, 물, 희염산 및 물의 순으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하여 감압 증발시킨다. 그 잔사를 수분량 10%의 실리카겔(20g) 상에서 크로마토그라피하여, 벤젠:초산에틸(2:1)의 혼합물로 용출시킨 유분으로부터 무색포상체인 7β-(α-디페닐메톡시카르보닐-α-p-아세톡시페닐아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(133.4mg)을 얻는다.

수율:74.5%.

[실시예 17]

α-디페닐메톡시카르보닐-α-p-히드록시-페닐초산(254mg)과 염화메틸렌 (3ml)으로 된 용액에 트리에틸아민(0.083ml)과 0℃의 염화옥살릴(0.51ml)을 가한다. 15분간 교반한 후에, 그 혼합물을 7β-아미노-7α- 메톡시-3 -(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(101.7mg)과 피리딘(0.048ml)를 0℃의 염화메틸렌(4ml)에 용해한 용액에 가한다. 0℃에서 30분간 교반후, 그 혼합물을 초산에틸로 희석하여 탄산수소나트륨 수용액, 물, 염산, 물의 순으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하여 감압 증발시킨다. 잔사를 수분 함량 10%의 실리카겔(20g)상에서 크로마토그라피하여 벤젠 및 초산에틸(2:1)의 혼합물로 용출시켜서 7β(α-디페닐메톡시카르보닐-α-P-히드록시페닐아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(86.4mg)을 얻는다. 무색포상체. 수율:49.6%.

[실시예 18]

α-(5-인데닐) 옥시카르보닐-α-P-히드록시페닐 초산(370mg)과 염화메틸렌(4ml)와의 용액에 트리에틸아민(139㎕)와 염화옥살릴(85㎕)을 0℃에서 질소 존재하에 가하여 청정액을 얻는다. 0℃에서 20분간 교반 후에, 그 혼합물을 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(230mg)과 염화메틸렌(5ml) 및 피리딘(80ml)로 된 용액에 가하고, 그 혼합물을 10분간 교반한다. 그 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 2N-염산, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물의 순으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 농축하여 담황색 포상체를 얻는다. 이것을 수분 함량 10%의 실리카겔(50g)상에서 크로마토그라피하여 벤젠 및 초산(1:1)혼합물로 용출시켜, 결정 잔사인 7β-〔α-P-히드록시페닐-α-(5-인데닐)-옥시카르보닐아세타미도〕-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(230mg)을 얻는다.

수율:71.6%. 이것은 클로로포름과 에테르 혼합물로부터 재결정하면 융점 114~116℃인 순수한 결정체를 얻을 수 있다.

[실시예 19]

α-t-부톡시카르보닐-α-(3-티에닐)초산(97mg)과 염화메틸렌(1ml)과의 용액에 질소 분위기하 0℃에서 트리에틸아민(0.042ml)과 염화옥살릴(0.026ml)를 가한다. 0℃에서 30분간 교반 후에, 그 혼합물을 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(101mg)과 피리딘(0.024ml)을 염화메틸렌(3ml)에 용해한 용액에 질소분위기하 0℃에서 가한다. 0℃에서 90분간 교반 후, 그 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고 탄산수소나트륨 수용액, 물, 2N-염산 및 물의 순으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 감압 농축한 다음, 수분 함량 10%의 실리카겔(5g)에서 크로마토그라피하고 벤젠 및 초산에틸(2:1)의 혼합물을 용출시켜 7β-〔α-t-부톡시 카르보닐-α-(3-티에닐)아세타미도〕-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(144mg)을 얻는다. 무색포상체. 수율:정량적.

[실시예 20]

3-티에닐말론산 인데닐에스테르(120mg)과 염화메틸렌(1.5ml)와의 용액에 빙냉하에서 트리에틸아민(42㎕) 및 염화옥살릴(26㎕)를 가한다. 15분간 교반후에, 그 혼합물을 7β-아미노-7-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(116mg)과 염화메틸렌(3ml) 및 피리딘(24㎕)과의 용액에 가하고, 그 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한다. 그 반응 혼합물을 초산에틸에 주가하여 2N-염산, 물, 5%탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조 농축한다. 잔사를 수분 함량 10%의 실리카겔(10g)상에서 크로마토그라피하고 벤제 및 초산에틸(10:1)의 혼합물로 용출시켜서, 7β-〔(α-3-티에닐)-α-(인덴-5-일)옥시카르보닐아세타미도〕-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(140mg)을 얻는다. 수율:78%.

[실시예 21]

3-티에닐말론산모노벤질히드릴에스테르(710mg)과 염화메틸렌(5ml)과의 용액에 트리에틸아민(210㎕)및 염화옥살릴(130㎕)을 빙냉하에 가한다. 동일 온도에서 15분간 교반 후에, 그 혼합물을 빙냉하의 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(510mg) 및 염화메틸렌(15ml)와 피리딘(120ml)로 된 용액에 가한다. 30분간 교반 후, 그 혼합물을 초산에틸에 주가하고 2N-염산, 물, 5%탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하여 농축한다. 잔사를 10%함수 실리카겔(100g)상에서 크로마토그라피하여 벤젠:초산에틸(10:1 내지 4:1)의 혼액으로 용출시켜서, 7β-〔α-(3-티에닐)-α-디페닐디메톡시카르보닐아세타미도〕-7-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(834mg)을 얻는다. 무색포상체.

[실시예 22(페닐에스테르)]

3-티에닐말론산모노페닐에스테르(105mg)과 염화메틸렌(1.5ml)와의 현탁액에 빙냉하에 트리에틸아민(42㎕)와 염화옥살릴(26㎕)을 가한다. 15분간 교반 후, 그 혼합물을 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(116mg)과 염화메틸렌(3ml) 및 피리딘( 24㎕)으로 된 용액에 0℃에서 가하고, 그 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한다. 그 반응 혼합물을 초산에틸에 주가하고 2N-염산, 물, 5%탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하여 농축한다. 잔사를 10%함수실리카겔(10g)상에서 크로마토그라피하고 벤젠 및 초산에틸(8:1)의 혼액으로 용축시켜 7β-〔α-(3-티에닐)-α-펜옥시카르보닐아세타미도-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(125mg)을 얻는다. 수율:76%.

[실시예 23]

3-티에닐초산모노-3,4-디메틸페닐에스테르(120mg)과 염화메틸렌(1.5ml)으로 된 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(42㎕) 및 염화옥살릴(26㎕)를 가한다. 15분간 교반후에, 그 혼합물을 염화메틸렌(3ml)및 피리딘(24)에 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸을 용해시킨 용액에 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한다. 그 반응 혼합물을 초산에틸에 주가하여 2N-염산, 물, 5%탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하여 농축한다. 잔사를 10% 함수실리카겔(10g)상에서 크로마토그라피하고 벤젠 및 초산에틸(10:1)혼액으로 용출시켜서 7β-〔α-(3-티에닐)-α-(3,4-디메틸페닐)옥시카르보닐아세타미도-7α-메톡시-3-(메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(128mg)을 얻는다. 수율:72%.

[실시예 24]

α-디페닐메톡시카르보닐-α-(2-티에닐) 초산(176mg)과 염화메틸렌(1m l)과의 용액에 질소하의 0℃에서 트리에틸아민(0.055ml) 및 염화옥살릴(0.034ml)을 가한다. 0℃에서 15분간 교반 후, 그 혼합물을 0℃에서 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 (101mg)과 피리딘을 염화메틸렌(3ml)에 용해한 용액에 가한다. 그 혼합물을 30분간 교반하고, 초산에틸로 희석하여 5%탄산수소나트륨 수용액, 물, 2N-염산 및 물의 순으로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조하여 감압 농축한다. 그 잔사를 10%함수 실리카겔(10g)상에서 크로마토그라피하고 벤젠 및 초산에틸(4:1)혼액으로 용출하여 무색 포상체인 7β-〔α-디페닐메톡시카르보닐-α-(2-티에닐) 아세타미도-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(10mg)을 얻는다. 수율:85%.

[실시예 25]

α-(P-벤질옥시페닐) 말론산모노벤질에스테르(376mg)과 염화메틸렌(4ml)과의 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(105㎕) 및 염화옥살릴(65㎕)을 가한다. 빙냉하에 15분간 교반한 후에, 그 혼합물을 빙냉하에 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(254mg )과 피리딘(60㎕) 및 염화메틸렌(7ml)와의 용액에 가한다. 동일온도에서 30분간 교반후, 그 혼합물을 초산에틸에 주가하고 2N-염산, 물, 5%탄산수소나트륨 수용액, 물의 순으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하여 증발시킨다. 그 잔사를 10%함수 실리카겔(20g)상에서 크로마토그라피하고 벤젠 및 초산에틸(10:1)혼액으로 용출시켜서 7β-〔α-(p-벤질옥시페닐)-α-벤질옥시카르보닐아세타미도-7α-메톡시-3-(1 -메틸테트라졸-5-일)-티오틸틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(390mg)을 얻는다.

[실시예 26]

α-디페닐메톡시카르르보닐-p-(p-메톡시벤질) 옥시페닐초산(193mg)을 염화메틸렌(2ml)에 용해한 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.0416mg) 및 염화메틸렌(0. 0256ml)의 가하고, 그 혼합물을 30분간 교반한다. 그 결과 생성된 용액을 0℃에서 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3 -세펨-4-카르복실산디페닐메틸(101.7mg)과 피리딘(0.24ml) 및 염화메틸렌 (4ml)의 용액에 가한다. 0℃에서 30분간 교반 후에, 그혼합물을 초산에틸로 희석하여 물로 수세하고, 황산나트륨상에서 건조하여 농축한다. 잔사를 10%함수 실리카겔(20g)상에서 크로마토그라피하고 벤젠 및 초산에틸(4:1)혼액으로 용출하여 7β-〔α-p-(p-메톡시벤질) 옥시페닐-α-디페닐메톡시카르보닐타미도-7-메톡시-3-(1-메틸테트라졸 -5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(190.7mg)을 얻는다. 무색포상체. 수율:98%.

[실시예 27]

실시예 26과 유사한 방법에 따라, 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(800mg)을 피리딘(190mg) 및 트리에틸아민(6.23ml)와 염화메틸렌(42ml)의 존재하에 대응하는 유리산(1370mg)과 염화옥살릴로부터 제조한 염화α-p-(p-메톡시벤질)옥시페닐-α-p-메톡시벤질옥시카르보닐아세틸로 처리하여 7β-〔α-p-(p메톡시벤질)옥시페닐-α-p-메톡시벤질옥시카르보닐아세타미도〕-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(1.45g)을 얻는다. 수율:정량적.

[실시예 28]

p-(p-메톡시벤질옥시)페닐말론산(125mg)과 염화메틸렌(3ml)와의 교반 현탁액에 -15℃에서 트리에틸아민(55㎕)과 염화옥살릴(26㎕)을 가한 다음, 그 현탁액을 0℃에서 40분간 교반한다. 그 혼합물을 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(100mg)과 염화메틸렌(3ml) 및 피리딘(63㎕)로 된 용액에 가하고, 그 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 그 반응 혼합물은 초산에틸로 희석하고 2N-염산 수용액 및 물로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 조생성물(212)mg을 얻는다. 이것을 실리카겔(20g)상에서 크로마토그라피하여 초산에틸과 초산(99:1)의 혼액으로 용출시켜 7β-〔α-p-(p-메톡시벤질옥시)페닐-α-카르복시아세타미도〕-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사메틸-1-옥사데티아-3-세펨-카르복실산디페닐메틸(71mg)을 얻는다. 수율:45%.

위에서 얻은 생성물(40mg)은 0℃에서 20분간 트리플루올초산(0.2ml)및 아니졸(0.4ml)의 작용에 의해 7β-(α-p-하드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥시테티이-3-세펨-4-카르복실산으로 된다.

[실시예 29]

(1) 디클로로메탄(45ml)에 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸에스테르(1.5g)을 현탁시킨 빙냉액에 교반하며 피리딘(635㎕)및 포스포러스옥시클로라이드(390㎕)를 가하고 다시 85분 동안 계속하여 교반한다. 디클로로메탄층을 묽은 염산, 중탄산나트륨 수용액, 물 및 식염수의 순서로 세척한 후 황산마그네슘상 탈수하고 감압하 농축한다. 수득된 잔유물을 에틸아세테이에 녹이고 불용물을 제거한 후 농축한다. 수득된 잔유물(400mg)을 용출용매로 벤젠과 에틸아세테이트(2:1)의 혼합물을 사용하여 10%물을 함유하는 실리카겔상 크로마토그라피하면 무정형 물질의 7β-(α-p-히드록시페닐-α-프탈리딜옥시카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐에스테르(344mg)이 수득된다.

(2) 유사하게, 표 1상의 다음 반응은 표 2상의 화합물을 수득하게 된다.

[표 1]

*)에틸아세테이트

다음 반응에서 페놀말로네이트를 아실옥시페닐말로네이트로 치환하므로서 실시예 Ⅳ-4의 표 2상의 화합물이 유사한 방법으로 수득되었다.

[실시예 30]

(1) (Ar=p-메톡시벤질옥시페닐; COB¹=p-메톡시벤질옥시카르보닐;COB²=t-부틸)

디클로로메틴-(10.33ml)에 2-(4-p-메톡시벤질 옥시페닐)-2-p-메톡시벤질옥시카르보닐아세트산(1.722g)을 녹인 용액에 트리메틸아민 (0.413ml)와 옥사릴클로라이드 (0.252ml)를 가하고 이 혼합물을 0내지 3℃에서 2시간동안 교반하면 상응하는 산염화물이 수득된다. 피리딘(239㎕)를 포함하는 디클로로메탄(25ml)에 t-부틸 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실레이트 (786mg)을 녹인 용액에 3℃~7℃에서 유지하며 상기에서 제조된 산염화물의 용액을 가하고 이혼합물을 3℃에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 진공하 증발시킨다. 잔유물을 에틸아세테이트 (150ml)의 혼합물에 녹이고 진탕하고 유기층을 분리한다. 이층을 빙수, 중탄산나트륨 수용액, 물의 순서로 세척하고 탈 수 한 후 농축시키면 잔유물 (2.16g)을 얻는다. 크로마트그라피로정제하면 7β-2-(4-p-메톡시벤질옥시페닐)-2-메톡시벤질옥시카르보닐아세트아미도-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실산 t-부틸에스테르(1.61g)을 수득한다.

수율:100%

물리적 정수는 다음 표의 제1번과 같다.

(2) 상기(1)과 유사한 방법으로 상기구조식(2)의 6개의 화합물이 제조되었다. 이들의 물리적 정수는 다음표의 제2번~7번에 주어졌다.

[표 2]

PMB=P-메톡시벤질

BU=부틸

Ph=페닐

-

=사이클로프로필

[실시예 31 (테트라히드로피라닐에테르)]

테트라히드로피라닐 에테르로아실화

(1) 디클로로메탄(30ml)에 α-p-테트라히드로피라닐옥시페닐-α-디페닐메톡시카르보닐아세트산 (2.60g)을 녹인 용액에 20℃에서 질소압하피리딘(1.40ml)와 포스포러스옥시클로라이드(0.53ml)를 가한후 이 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 수득된용액을 0℃에서 디클로로메탄 (30ml)에 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카테복실산디페닐메틸에스테르(2.68g)과 피리딘(0.46ml)를 녹인 현탁액에 가하고 이 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한다. 반응 혼합물을 진공하 농축시켜 잔유물로 만든다. 이 잔유물을 에틸아세테이트에 녹이고 5%중탄산나트륨수용액에 녹이고 황산나트륨상 탈수한 후 진공하 농축하면 담황색 포옴으로 7β-(α-p-테트라히드로피라닐옥시페닐-α-디페닐-메톡시카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸에스테르 (5.65g)을 수득한다.

(2) 유사하게, 염화물을 제조하기 위해서 디클로로메탄(5ml)에 α-p-테트라히드로 피라닐옥시페닐-α-p-메톡시벤질옥시카르보닐아세트산(440mg), 피리딘( 266㎕)및 포스포러스옥시클로라이드(100㎕)를 녹인 용액을 사용하여 -20℃에서 30분간 반응시키며, 아실화를 위해서 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르 (5 08.6mg), 디클로로메탄(5ml) 및 피리딘(89㎕)를 사용하여 조(粗) 7β-(α-p-테트라히드로피라닐옥시페닐-α-p-메톡시카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1 -메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸에스테르가 담황색포옴으로 970mg)이 얻어졌다.

[실시예 32 (p-실릴옥시페닐)]

상기 식에서, Tetr-1-메틸테트라졸-5-일;

PMB=-메톡시벤질; 및

R =트리알킬실릴이다.

(1) R =트리에틸실릴

디클로로메탄(20ml)에 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸에스테르(508mg), α-p-트리에틸실릴옥시페닐-α-p-메톡시벤질옥시카르보닐 아세트산 (473mg) 및 피리딘(352㎕)을 녹인 용액에 -20℃에서 포스포러스옥시클로라이드(101㎕)을 가하고 이 혼합물을 -20℃에서 10분간 교반하고 0℃에서 30분간 교반한다. 이 반응 혼합물을 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 탈수시킨후 진공한농축시킨 잔유물을 5내지 10%에틸아세테이트-벤젠 혼합물을 용출액으로 사용하여 물을 함유하는 실리카겔( 20g)상 크로마토그라피하면 7β-(α-p-트리에틸실릴옥시페닐-α-p-메톡시벤질옥시카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(782mg)을 수득한다.

수 율:85%

(2) R =t-부틸 (디메틸)실릴

상기와 유사한 방법으로 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸에스테르 (508mg), α-p-t-부틸디메틸실릴옥시페닐-α-p-메톡시벤질옥시카르보닐아세트산(473mg), 피리딘(352㎕) 및 포스포러스옥시클로라이드(101㎕)를 -20℃에서 10분간 반응시키고 0℃에서 30분간 반응시틴 후 상기 (1)의 방법에 의해 수행하면 7β-(α-p-t-부틸디메틸실릴옥시페닐-α-p-메톡시벤질옥시카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸에스테르 (810mg)을 수득했다.

수 율 : 88%

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 아실기 도입용 아실화제로 아실화 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 아릴말론 아미도-1-옥사데티아 세팔로스포린 유도체의 제조방법.

   

   상기 식에서,

   Acyl은 유기 또는 무기 아실기이고,

   COB¹및 COB²는 각각 카르복시 또는 보호된 카르복시기이며,

   Het는

   

   (여기서, COB³는 카르복시 또는 보호된 카르복시기임)이고,

   Y는 수소 또는 메톡시기이다.

   단, Y가 메톡시기일때, Het는

   

   이다.

   3개의 R 각각은 동일하거나 상이한 것으로서 임의로 치환된 알킬 또는 아릴기이다.