KR810000274B1 - 아릴말론아미도-1-옥사데티아 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

아릴말론아미도-1-옥사데티아 세팔로스포린 유도체의 제조방법

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 아릴말론아미도-1-옥사데티아세팔로스포린의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서,

Ar은,

또는

(여기서, Acy1은 유기 또는 무기아실기임) 이고,

COB¹및 COB²는 각각 카르복시 또는 보호된 카르복시기이며,

(여기서, COB³는 카르복시 또는 보호된 카르복시기임)이고, Y는 수소 또는 메톡시기이다.

단, Y가 메톡시기일 때, Het는

이다.

그 핵 내에 황 원자의 위치에 산소 원자를 가진 세팔로스포린 유연(有緣) 화합물은 J. C. 쉬이한 및 M. 다디크에 의하여 복소환상 화학지, 제5권, 제779 페이지(1968), 독일 특허출원(OLS) 제2,219,601호(1972) 소울 월프와 그 공동 연구자에 의하여 카나다 화학회지, 제52권, 제3996페이지(1974) 및 B. G. 크리스텐슨과 그 공동연구자에 의하여 미국 화학회지, 제96권, 제7582페이지(1974)에 기재되어 있다.

본 발명자들은 공지의(1-티아)-세팔로스포린류와 밀접한 관계가 있는 1-옥사데티아 세팔로스포린류를 다수 제조하여 왔다. (1-티아) 세팔로스포린류의 약 절반 정도의 역가를 나타내는 라세미 1-옥사세팔로스포린류를 제안하고 있는 B. G 크리스텐슨과 그 공동 연구자의 보고와는 달리, 본 발명에 의해 제조된 광학적 활성체들은 그들의 항균력에 있어서 대응하는 (1-티아) 세팔로스포린류의 약 4배 내지 8배나 강력하였다. 그러나, 1-옥사테티아세팔로스포린류의 β-락탐 환은 (1-티아) 세팔로스포린류의 β-락탐 환 보다 임상약제로서는 덜 안정하였다.

본 발명자들에 의하여 제조된 광학적 활성체 중에서 선택된 화합물(Ⅰ)은 1-옥사데티아 세팔로스포린류의 상기한 결점들을 해소하여 준다.

더우기, 화합물(Ⅰ)은 하기 특성을 나타내었다.

1) 그람 음성균에 대한 항균력이 크다.

2) β-락탐 환의 안정성이 높다.

3) β-락탐마제 생성균 및 비생산균 간의 최소 억제 농도가 좁다.

4) 접종물 크기에 대한 의존성이 적다.

5) 어떤 다른 세팔로스포린류의 내성균(예 : 장내세균, 세라티아속, 인돌 양성프로테우스속)에 대한 효력이 높다.

6) 항균성의 기여도가 높다.

7) 혈중 농도가 높다.

또한, Y가 메톡시기인 화합물(Ⅰ)은 다음과 같은 우수성을 갖는다.

a) 항균범위가 넓다. [예 : 슈도모나스 sp… 아나에로빅균(박테로이드 프라길리스)에 대하여 3.6r/m 또는 그 이상]

b) β-락타마제 생성균에 대한 항균력이 높다.

c) 혈중 안정성이 높다.

d) 혈청 단백질과의 결합력이 낮다.

일반식(Ⅰ)에 있어서, Ar은 3-티에닐, p-히드록시페닐 및 p-아실옥시페닐이 좋은데, 여기서 아실은 1-5C의 알카노일, 카르바모일, 2-6C N-알킬카르바모일 또는 우레이도카르보닐이다.

Ar의 정의에 있어서 Acy1기는 무기 또는 8개까지의 탄소원자를 함유하는 유기아실들, 특히 1-5C 알카노일, 8-12C 아랄카노일, 7-9C 아로일, 2-5C 알콕시카르보닐, 8-20C 아랄콕시카르보닐, 카르바모일, 2-6C N-알킬카르바모일 및 우레이도카르보닐일 수가 있다.

아실들의 특별한 예를들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 에난토일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 벤조일, 톨루일, 카르메톡시카로보닐, 벤질옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-프로필카르바모일, N-이소부틸카르바모일, N, N-디메틸카르바모일, 카르바모일카르바모일, Nα-메틸우레이도카르보닐 및 동종의 아실들이 있다.

COB¹, COB²및 COB³은 통상 15개까지의 탄소원자를 함유하는 페니실린 및 세팔로스포린 화학에서 공지된 카르복시 또는 보호된 카르복시기 일수가 있다. 이들 보호기들은 분자내에서 각 카르복시기에 대하여 동일 또는 상이할 수 있다. 통상, 보호기들은 화합물(Ⅰ)의 임의의 합성단계에서 제거하여 유리 카르복시 또는 염을 생성시킨다. 그러므로, 카르복시 보호기의 구조는 본 발명의 요지를 변경시킴이 없이 광범위하게 변동될 수 있다. 다시 말하자면, 그들 구조들은 보호, 탈보호 및 염형성(포함된 경우)이외에 특정한 의미를 갖지 않는다.

상기 보호기들의 특정한 예로서는 에스테르류(임으로 치환된 알킬에스테르류, 예컨대 t-부틸, 모노-히디록시-t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸 및 아실옥시메틸에스테르류, 아랄킬 에스테르류, 예컨대 벤질, p-토릴메틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 프랄리딜, 디페닐메틸, 트리릴 및 펜아실에스테르류, 금속에스테르류, 예컨대 트리메틸실릴, 디메틸메톡시실릴, 트리메틸스테닐에스테르류, 그리고 기타 용이하게 제거 가능한 지방족 에스테르류, 또한 방향족 에스테르류, 예컨대 페닐, 토릴, 3,4-디메틸테닐 및 5-인데닐에스테르류를 포함), 그리고 약리학적실로 허용 가능한 염(알칼리금속염, 예컨대 마그네슘, 칼슘 및 아실옥시칼슘염, 그리고 유기염기와의 염, 예컨대 프로카인, 트리메틸아민 및 디시클로헥실아민을 포함)이 있다. 분자 내의 각 카르복시는 유리 상태이거나 동일 또는 상이한 기들에 의해 보호될 수도 있다.

바람직하게는, COB¹, COB²및 COB³은 유리카르복시 또는 그의 약리학상 허용 가능한 염일 수 있다. 다른 바람직한 COB¹은 5-인데닐옥시카르보닐, 펜옥시카르보닐 또는 디메틸펜옥시카르보닐이다.

그러나, 약간의 카르복시보호기는 의약으로서 그 생성물의 특성을 변경시키는데 유용하다. 그러한 경우에, 이들은 당 기술분야에 공지된 의약들은 위한 특정의 공지된 기일 수 있다. 이들기로서는 다음의 약리학상 허용 가능한 기들, 즉 프탈리딜, 아실옥시메틸, 인데닐, 페닐, 토릴, 디메틸페닐 및 카르메톡시 메틸에스테르들이 있다.

바람직한 Y는 메톡시이지만, Y가 수소인 것이 항상 중요하다.

통상, 화합물(Ⅰ)은 인간 또는 가축에 투여하기 위함 염으로서 이용된다. 가장 바람직한 염은 나트륨 또는 칼륨염, 또는 유기염기와의 염이다. 이들은 안정성, 융해도, 안전도 등에 따라 선택된다.

화합물(Ⅰ)의 중요한 예로서는 다음과 같은 것들이 있다.

7β-[α-(2-티에닐)-α-카르복시아세타미도]-3-(1-메틸-테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-[α-(2-티에닐)-α-카르복시아세타미도]-3-(1-카르복시-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-[α-(2-티에닐)-α-카르복시아세타미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-[α-(3-티에닐)-α-카르복시아세타미도]-3-(1-메틸-테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-[α-(3-티에닐)-α-카르복시아세타미도]-3-(1-카르복시메틸-테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-[α-(3-티에닐)-α-카르복시아세타미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메메테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-카르복시메틸-테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸-테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-카르복시-테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-카르복시-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-아세톡시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸-테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-아세톡시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-프로피오닐옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-펜타노일옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-카르바모일옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-N-메틸카르바모일옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-N-펜틸카르바모일옥시페놀-α-카르복시아세타미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-p-우레이도카르보닐옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-[α-(2-티에닐)-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-[α-(3-티에닐)-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸)-테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-아세톡시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-프로피오닐옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-벤조일옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-카르바모일옥시페닐-α-카르복시아세타미도-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-N-메틸카르바모일옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-N-프로필카르바모일옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-우레이도카르보닐옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실산,

7β-(α-P-Nα-메틸우레미도카르보닐옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실산, 및 이들의 염(무기 또는 유기염기와의 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼륨 및 기타 알칼리 금속 또는 알카리토류 금속염, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 모르폴린 또는 N-메틸모르폴린염), 에스테르(예 : t-부틸, t-아밀-, 2,2,2-트리클로로에틸, 아실옥시메틸, 프탈리딜, 디페닐메틸, 트리틸, 벤질, P-니트로벤질, P-메톡시벤질펜아실, 페닐 또는 인데닐에스테르) 형태의 약리학상 허용 가능한 기들 또는 공지의 기들 및 동종류의 기들로 카르복실이 보호된 그들의 유도체들.

제3위치에 (1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸이 있는 화합물(Ⅰ)은 그람음성균에 대한 항균력이 가장 높고, 고균량(高菌量) 에서의 항균력 저하가 적은 이점이 있다.

제3위치에 (1-카르복시메틸테트라졸-5-일) 티오메틸이 있는 화합물(Ⅰ)은 혈중 농도가 높기 때문에, 시험관 내에서의 항균력에 비하여 생체 내에서의 감염방지 효과가 강하다.

제7위치에 페닐말론아미도, (2-티에닐) 말론아미도, 또는 (3-티에닐) 말론아미도가 있는 화합물(Ⅰ)은 특히 그람음성균에 대하여 강한 항균력을 나타낸다.

제7위치에 P-히드록시페닐말론아미도, P-아세톡시페닐말론아미도, P-카르바모일옥시페닐말론아미도, P-N-메틸카르바모일옥시페닐말론아미도, 또는 P-우레이도카르보닐옥시페닐 말론아미도를 가진 화합물(Ⅰ)은 그의 혈청 단백결합정도가 낮고 또 혈중농도가 낮기 때문에 동물 생체에 있어서 대응하는 미치환 알릴말론아도 화합물에 비하여 활성이 덜 저하된 강한 항균성을 갖는다. 이들은 또한 카르베니실린내성균을 포함하여 슈도모나스 군주에 대하여 아주 강력한 활성을 나타낸다.

7α위치의 Y가 메톡시기인 화합물(Ⅰ)은 β-락타마제에 대하여 보다 안정하고 광범위한 효력이 있으며 (예컨대, 슈도모나스균 및 기타 그람 음성균에 대한 활성이 개선됨), Y가 수소인화합물 보다 활성이 높다.

모든 화합물(Ⅰ)은 강력한 항균력을 나타내는 신규 물질이며, 의약, 동물약 및 살균제로서 유용하다.

예를들면, 이들 화합물은 인간이나 동물에 대하여 예컨대 체중 1㎏당 1일 용량 0.05 내지 50㎎의 용량으로 경구 또는 비경구로 투여된다. 또한, 이들의 유효량은 약리학상 허용 가능한 부형제, 보조제, 희석제 또는 안정제와 더불어 다양한 약제, 예컨대, 수제, 주사제, 연고제, 액제, 정제, 분제 및 캡슐제로 하여 공지의 방법으로 투여되어도 좋다. 알칼리 금속염을 비롯한 염은 주로 비경구로 투여된다. 아실옥시메틸, 인데닐, 페닐, 프탈리딜에스테르 등은 역시 경구 투여에 적합하다. 또한 화합물(Ⅰ)은 일반식(Ⅰ)의 범위 내외의 유용한 화합물 제조용으로 유용한 중간물질로도 이용된다.

화합물(Ⅰ)은 하기 일반식(Ⅱ)의 아민을 일반식(Ⅲ)의 아릴말론산 또는 그의 반응성 유도체와 실화시켜 제조할 수 있다.

상기 식에서, Ar, COB¹, COB², Het 및 Y는 전술한 정의와 같다.

아민(Ⅱ)의 제7위치에 있는 아민을 실릴 또는 스테닐기로 활성화시키거나 또는 1-할로알킬리딘, 1-알콕시알킬리딘, 알킬렌, 카르보닐, 제거용이한 아실 및 동종류의 기로 보호 또는 활성시켜 아실화 반응에 대처할 수 있다. 이들 기를 제거하면 목적 화합물(Ⅰ)이 생성된다.

아릴말론산(Ⅲ)이 유리산으로 사용될 때, 아실화반응은 축합체 [예 : N, N'-디알킬카르보디이미드류(예 : N, N'-디시클로헥실카르보디이미드), 카르보닐 화합물류 (예 : 카르보닐이미다졸), 아실아민류(예 : 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로취놀린), 이속사졸늄염류 (예 : N-에틸-5-페닐이속사졸름-3-술폰산염, N-t-부틸-5-메틸이속사졸륨과 염소산염), 그리고 기타축함체]의 존재하에 약 -10℃ 내지 70℃에서 용액(특히, 니트릴류, 에테르류, 아미드류 및 용제용 할로탄화수소류 및 이들의 혼합물) 내에서 수행된다.

아릴말론산(Ⅲ)을 아실화 반응을 위하여 반응성 유도체로 사용할 때, 그 형태는 무수물류 예 : [알킬카르본산, 아랄킬카르본산, 할로겐수소산(할로겐화산), 아지드화수소(아지드산), 인산, 아인산, 황산, 아황산, 시안화수소(시안산)과의 혼합 무수물; 대칭분자내부수물; 지방족 또는 방향족 술폰산 또는 카르복실산과의 혼합무수물; 케텐, 이소시안산염 및 동종의 반응성 무수물과 같은 특별한 분자내 무수물]; 반응성 에스테르류 [예 : 에놀에스테르; 아일에스테르(예 : 펜타클로로페닐; P-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤조트리아졸에스테르]; 디아실아미노에스테류; 반응성 아미드류 [예 : 이미다졸 또는 트리아졸과의 아미드류; 반응성 아미드류 (예 : 2에톡시-1,2-디히드로취놀린-1-아미드]; 및 포름아미노 유도체(예 : N, N-디알킬이미노메틸에스테르류, N, N-디아실아닐린류)일 수가 있다.

필요하다면, 이들 아실화제는 산포착제 [예 : 무기염(예 : 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속의 수산화물 탄산염 또는 중탄산염), 유기염(예 : 13급 아민, 방향족염), 산화알킬렌류(예 : 산화에틸렌, 산화프로필렌), 아미드류(예 : N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포로트리아미드)와 기타 산포착제] 또는 몰레클라시이브, 바람직하게는 용매(특히, 케톤, 에스테르, 에테르, 니트릴, 아미드, 할로탄화수소 용매 또는 이들의 혼합물) 존재하에 사용될 수 있다.

Ar 사이 P-히드록실페닐일 때, 그 화합물은 우선 제거용이한 보호기로 그의 히드록시를 보호시킨 후에 탈보호시켜 소기의 히드록 시페닐 화합물을 생성할 수 있다. 대표적인 보호기로는 에스테르[C₁-C₆α-할로알카노일(예 : 트리플로오로아세틸, 트리클로로아세틸), C₁-C₆알카노일(예 : 아세틸, 포르밀), C₁-C₆β-케토 카르복실아실(예 : 아세토 아세틸), C₂-C₁₂알콕시카르보닐(예 : t-부톡시카르보닐, 시클로프로필메톡시카르보닐, 노르보닐옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐), C₈-C₁₅아랄콕시카르보닐(예 : 벤질옥시카르보닐, P-메톡시벤질옥시카르보닐, P-니트로-또는 P-메틸벤질옥시카르보닐 디페닐, 메톡시카르보닐) 및 동종의 아실을 포함 그리고 에테르 [C₁-C₆알킬(예 : 메틸, t-부틸, 시클로프로필메틸, 이소보르닐, 테트라히드로피라닐, 메톡시메틸) C₇-C₁₅아랄킬(벤질, P-메톡시, P-메틸 또는 P-니트로벤질, 디페닐메틸, 트리틸) 및 동종의 기를 포함]를 형성하는 것들일 수가 있다. 이 보호기는 아릴말론 산(Ⅲ) 또는 그의 반응성 유도체의 단계에 도입되는 것이 바람직하다. 탈보호는, 예컨대,

1) 필요하다면 양이온 스카벤저(scavenger)의 존재하에 실온 또는 고온에서 산(광산, 루이스산, 강산성카르복실산, 슬폰산) 또는 염기(탄산나트륨 또는 칼륨, 수산화나트륨 또는 칼륨, 유기염기)로 아실산염 또는 에테르를 분해시키거나,

2) 공지의 방법에 따라 수소 및 백금 또는 팔라듐으로 P-니트로벤질옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 수첨처리하여, 수행할 수 있다.

제4 위치 또는 제7위치의 측쇄 또는 Het에 있는 카르복시가 보호될 때 그 보호기는 보호기를 제거하기 위한 공지의 방법에 따라 탈보호하여 목적 화합물(Ⅰ)을 생성시킬 수 있다.

예컨대,

1) 반응성이 높은 에스테르, 아미드 및 무수물들은 산 또는 염기에 의해 용이하게 가수분 해되고,

2) 2-할로에틸, 벤질, 메틸벤질, 니트로벤질 및 디아릴메틸에스테르류는 온화한 환원(주석, 아연 또는 산 존재하의 2가 크롬염; 아이티온산나트륨; 백금, 팔라듐, 니켈등의 촉매 상에서의 수소와의 접촉수첨 반응)에 의하여 분해되며,

3) 벤질, 메톡시벤질, 메틸벤질, 디메톡시벤질, t-알킬, 트리틸, 디아릴메틸 및 시클로프로필메틸 에스테르류는 산의 작용 또는(필요하면 아니졸 등의 양이온 수용체의 존재하에, 염산 등의 광산, 염화알루미늄 등의 루이수산, 톨루엔-P-술폰산 등의술폰산, 트리플로오로초산 등의 강산성 카르복실산에 의한)용매화 분해(溶媒化分解)에 의하여 분해되고,

4) 펜아실, 에티닐, P-히드록시-3,5-디-t-투틸벤질 에스테르류는 염기(알칼리 금속 티오펜옥시드 무기 염기, 염기성 염)의 작용 및 동종류의 방법에 의하여 분해된다.

하나 또는 그 이상의 유리 카르복시를 가진 화합물(Ⅰ)은 공지된 방법 (에스테르류에 대해서는, 대응하는, 알코올과 상기 축합체, 디아졸화물, 할로포름산염 등의 작용에 대하여, 그리고 염류에 대해서는, 알칼리 금속 수산화물, 탄산염 또는 알카노에트 염의 작용 또는 유기염기, 이온교환수지의 작용에 의하여)으로 보호기 또는 치환체를 카르복시에 도입함으로써 대응하는 유도체로 전환시킬 수 있다.

하기 실시예들은 본 발명을 상세히 예시하기 위하여 제시된 것이다. 각 실시예에 있어서의 생성물의 원소 분석 및 물리정수는 소정의 구조식과 모순이 없다. 하기 각 실시예에 있어서, 생성물은 일반적으로 그 아미드 측쇄에 있는 α-비대칭 탄소원자에 거의 등량(等量)의 이성체를 포함한다. 이들 이성체는 본 발명의 범위에 포함되고 필요하다면 크로마토그라피법 또는 기타 공지된 방법에 따라 분리 가능하다. 각 실시예에 있어서의 명명법은 미합중국 메르크 인코오포레이티드사에 의해 출원된 일본국 특허원(특개공제 49-133594호)에 기재된 것에 따랐다.

[제조예 1 (7α-아미노 화합물의 제조)]

(1) 7β-페닐아세타미도-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실산디페닐 메틸(955㎎)과 염화메틸렌(24㎖)와의 용액에 오염화인(666㎎)과 피리딘(0.258㎖)을 -20℃에서 질소가스 존재하에 가한다. -20℃에서 30분간 그리고 실온에서 30분간교반후에, 그 혼합물을 -20℃에서 메타놀(12㎖)과 혼합하고 실온에서 30분간 교반한다. 그 반응 혼합물을 물(6㎖)로 희석하여 30분간 교반하고 감압농축시킨다. 잔사를 빙냉하에서 5% 탄산수소나트륨 수용액에 용해하고 초산에틸로 추출한다. 그 추출액을 수세하고 황산나트륨 상에서 건조하여 감압농축한다. 분리된 결정을 여과수집하여 에테르로 세척하여 7β-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐 메틸(661㎎)을 얻었다.

융점 : 151∼156℃ 수율 : 86.5%

IR :

3430, 3345, 1790, 1718 1630㎝m^-1

NMR : δ CDCl₃1.75brs2H, 3.81s3H, 4.28brs2H, 1.50d(4Hz)1H, 4.64brs2H, 4.98d(4Hz)1H, 6.90s1H, 7.20-7.70mlOH.

UV :

286㎚(ε=8595).

-232.8±7.6(c=0.360, (CH₃)₂SO).

(2) 상기 (1)항 기재 내용과 동일한 방법으로, 7β-페닐아세타미도-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(381.5㎎)와 염화메틸렌(8㎖)과의 용액을 -20℃에서 오염화인(259㎎) 및 피리딘(0.1㎖)로 처리한 다음, 메타놀(8㎖) 및 물(4㎖)의 순으로 처리하여, 7β-아미노-3-(2-메틸 1,3,4-티아디졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데리아-3-세펨-4-카르복실산디페닐 메틸(273.3㎎)을 생성시킨다. 수율 : 88.8%

IR :

3420, 3350, 1794, 1723㎝^-1

NMR : δ CD₃1.88s2H, 2.67s3HM 4.25＋4.55 ABq(14Hz)2H, 4.52d(4Hz)1H, 4.68s2H, 5.00d(4Hz)1H, 7.07s1H.

(3) 상기 (1)항 기재 내용과 동일한 방법으로, 7β-페닐아세타미도-3-(1-t-부톡시카르보닐메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(300㎎)와 염화메틸렌(10㎖)와의 용액을 -20℃에서 오염화인(180㎎) 및 피리딘(0.07㎖)로 처리한 다음, 메타놀(4㎖) 및 물(4㎖)의 순으로 처리하여 7β-아미노-3-(1-α-부톡시카르보닐메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(189㎎)을 얻었다. 수율 : 76%

IR :

1795, 1753, 1722㎝^-1

NMR : δ CDCl₃1.45s9H, 1.60-2.00m2H, 4.30s2H, 4.40 4.60m1H, 4.86s2H, 5.00d(4Hz)1H, 6.95S1H.

[제조예 2 2(7α-메톡시의 도입)]

(1) 7β-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(600㎎) 및 3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤즈 알데히드(355㎎)을 벤젠(15㎖) 및 염화메틸렌(5㎖)과의 혼합물에 용해한 용액을 딘 스타아코식 수분기에서 물래클과 시이브로 물을 제거하면서 1시간 환류한다. 그 결과 생성되는 7β-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤잘) 아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐 용액을 -10℃ 내지 15℃로 냉각시키고, 무수 황산마그네슘(1g)과 혼합한 다음, 교반하면서 과산화니켈(0.69g)과 혼합하고 -10℃ 내지 15℃에서 30분간 실온에서 15분간 교반한다. 그 반응 혼합물을 여과하여 고체성분을 벤젠으로 세척한다. 그 결과 생성되는 7β-(3,5-디-t-부틸-4-옥소-2,5-시클로헥사디에닐이덴메틸)-이미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸 용액에 메타놀(10㎖)을 가하고 그 용액을 실온에서 1시간 방치하고 감압하에서 증발건조 시킨다. 그 잔사를 수분 10을 함유하는 실리카겔 상에서 크로마토그라피를 행하여 벤젠과 초산에틸 (4 : 1)의 혼합물로 용출시킴으로써 7β-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤잘) 아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(906㎎)을 특히 순황색 포상체(泡狀體) 상태로 얻었다.

수율 : 99.7%

(2) 상기 생성물과 메타놀(10㎖) 및 테트라히드로 푸란(5㎖)와의 혼합물로 된 용액에 지라드 티이 시약(Girad Treagent)(315㎎)을 가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 교반하여 물로 희석하고 염화메틸렌으로 추출시킨다. 추출액을 수세하고, 황산나트륨 상에서 건조하여 감압하에서 증발 건조시킨다. 잔사를 수분 10%를 함유하는 실리카 겔(30g)상에서 크로마토그라피법으로 정제하고 초산에틸 : 벤젠 : 염화메틸렌(1 : 1 : 1 )혼합물로 용출시킴으로서, 7β-아미산-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-. 평-4-카카르복실산 디페닐 메틸(469㎎)을 얻는다. 본 실시예를 통한 총수율 : 73.6%

융점 : 160∼162℃(분해)

IR :

33425, 3350, 1972, 1724㎝^-1

NMR : δ CDCl₃2.00sr2H, 3.38s3H, 3.875s3H, 4.32s2H, 4.73s2H, 4.927s1H, 0.0s1H.

상기 제조예에서 명백한 바와 같이, 과산화니켈은 1-옥사 및 1-티아 세평 환의 제7위치에 메톡시를 도입하기 위한 페놀성 중간체의 최적의 산화제 중의 하나라는 것이 판명되었다.

[실시예 Ⅰ-1]

7β-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(192㎎)과 테트라히드로푸란(2㎖) 및 아세톤(1㎖)과의 교반 용액에 0℃에서 페닐말론산 모노-디페닐메틸(208㎎)과 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(148㎎)을 가한 다음, 그 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치한다. 그 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고 2-염산, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조하고 증발건조 시킨다. 잔사를 수분 함량 10%의 실리카겔(20g)상에서 크로마토그라피 법으로 정제하여 벤젠 : 초산에틸(4 : 1)의 혼합물로 용출시킨다. 그 분류물로 부터 얻은 결정을 에테르와 n-펜탄의 혼합물로 세척하여 7β-(α-페닐-α-디페닐메톡시카르보닐아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸을 얻는다. 융점 : 100-105℃. 수율 : 40%

IR :

1800, 1720, 1680㎝^-1

NMR : δCDCl₃7.00Ss1H, 6.95s1H, 5.80dd(4 9Hz)1H, 5.06d(4Hz)1H, 4.75s1H, 4.65brs2H, 4.33s2H, 3.86s3H.

페닐말론산모노-디페닐메틸 및 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 대신에 염화 α-(데페닐메톡시카르보닐-α-페닐)아세틸, 트리에틸아민 염산염 및 피리딘을 사용함으로써, 25분간 유사하게 반응을 수행하여 전술한 동일 생성물을 99%의 수율로 얻는다. 융점 : 107-109℃

IR :

3410, 1793, 1719, 1694, 1630, 1600㎝^-1

UV :

281㎜(ε=10136).

NMR δ (CD₃)₂SO 3.84s3H, 4.30brs2H, 4.58brs2H, 4.69s1H/2, 4.71s1H/2, 5.02d(4Hz)1H, 5.76dd(4; 9Hz)1H, 6.86brs1H, 7.0-7.5m2OH, 7.76d(PHz)1H.

-144.2±8.1°(c=0.226, (CH₃)₂SO)

[실시예 Ⅰ-2]

7β-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(00㎎)과 염화메틸렌(20㎖)과의 교반용액에 피리딘(0.1㎖)과 염화 α-(P-니트로벤질옥시카르보닐-α-페닐아세틸(510㎎) 및 염화메틸(2㎖)와의 용액을 질소 분위기 중에서 빙냉하에 첨가하고, 그 혼합물을 25분간 교반한다. 그 반응 혼합물을 물에 주가하고 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액을 황산나트륨상에서 건조하고 증발 건조시켜 잔사(1.04g)을 얻고, 이것을 수분 함량 10%의 실리카 겔(40g) 상에서 크로마토그라피하여 벤젠 : 초산에틸(4 : 1)의 혼합물로 용출시키고, 초산에틸과 에테르의 혼합물로부터 결정화시켜 7β-(α-P-니트로벤질옥시카르보닐-α-페닐 아세타미도)-3-(1-메틸-테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(670㎎)을 얻는다. 융점 : 122-125℃. 수율 : 83%

UV :

278nm(ε=18490).

IR :

3400, 3340, 1792, 1742, 1718, 1680, 1631m, 1604m, 1520, 1345㎝^-1

NMR δ (CD₃)₂SO 3.88s3H/2, 3.89s3H/2, 4.2brs2H, 4.65brs2H, 5.5s1H, 5.20d(4Hz1H, 5.32brs2H, 5.75m1H, 6.86s1H, 7.20-7.70㎖5H, 7.50-8.0A₂X₂4H.

-150.6±5.4°(ε=0.350, (CH₃)₂SO)

[실시예 Ⅰ-3]

7β-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(100㎎)과 염화메틸렌(11㎖)와의 교반 용액에 피리딘(21g)과, 염화-인덴-5-일) 옥시카르보닐-α-페닐아세틸(대응하는 산(77㎎)으로 부터 제조됨)과 염화메틸렌(2㎖)와의 용액을 빙냉함에 가하고, 그 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 초산에틸 및 물과의 혼합물에 주가하여 유기층을 취한다. 이것을 희염산, 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하여 증발 건고한다. 잔사를 수분 함량 10의 실리카 겔(5.5g) 상에서 크로마토그라피하여 정제하고, 벤젠 및 초산에틸(4 : 1)의 혼합물로 용출하여 담황색 포상체인 7β-[α-(5-인데닐) 옥시카르보닐-α-페닐아세타미도]-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(144㎎)을 얻는다. 수율 : 95.4%

IR :

1800, 1735, 1685㎝^-1

[실시예 Ⅰ-4]

7β-아미노-3-(1-메틸-테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(144㎎)과 염화메틸렌(4㎖)으로 된 용액에 피리딘(0.048㎖)과, 반염화페닐말로닐-염화메틸렌(2㎖)과의 용액(페닐말론산(108㎎)을 에테르(1㎖)와 디메틸포름아미드(2적)로 된 혼합물 중의 염화티오닐(0.048㎖)과 실온에서 20분간 반응시켜 얻음)과 그 혼합물을 0℃에서 20분간 유지한다. 그 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여 희염산 및 물로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 농축한다. 잔사를 수분 함량 10%의 실리카 겔위에서 크로마토그라피하여 정제하고 초산에틸 : 벤젠( 1 : 1 내지 1 : 10)의 혼합물로 용출시켜서 7β-(α-카르복시-α-페닐아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(107㎎)을 얻는다. 수율 : 61%

[실시예 Ⅰ-5]

7β-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(78㎎)과 트리에틸아민(0.036㎖)을 염화메틸렌(1㎖)에 용해한 용액에 페닐말로닐모노클로라이드모노벤질히드릴에스테르와 염화메틸렌(2㎖)과의 용액[페닐말론산 모노벤질히드릴(60㎎)을 에테르(1㎖)와 디메틸포름아미드(2적)와의 혼합물 중에서 염화티오닐(0.04㎖)와 실온에서 10시간 반응시켜 제조함]을 가하고, 그 혼합물을 0℃에서 1시간 유지한다. 그 반응 혼합물을 초산에틸 및 초산(9 : 1)의 혼합물로 희석시켜 7β-(α-디페닐메톡시카르보닐-α-페닐아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(60㎎)을 얻는다.

[실시예 Ⅰ-6]

7β-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(78㎎) 및 트리에틸아민(0.036㎖)을 염화메틸렌(1㎖)에 용해한 용액에 페닐클로로포르밀케톤(45㎎)과 염화메틸렌(0.5㎖)과의 용액을 가하고, 그 혼합물을 0℃에서 2시간 유지한다. 그 반응 혼합물을 수세 건조하여 증발시킨다. 잔사를 수분 함량 10%의 실리카겔(10g)상에서 크로마토그라피법으로 정제하고, 초산에틸 및 초산(9 : 1)의 혼합물로 용출시켜서 7β-(α-페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(88㎎)을 얻는다. 수율 : 74%

[실시예 Ⅰ-7]

7β-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(96㎎)과 염화메틸렌(3㎖)와의 용액을 혼합 무수물 용액 p-히드록시페닐말론산모노-t-부틸(76㎎)을 클로로포름산 i-부틸(0.037㎖)와 -30℃에서 30분간, 0℃에서 10분간 염화메틸렌(4㎖)중의 트리에틸아민(0.0416)의 존재하에 반응시켜 제조함에 가하고, 그 혼합물을 -30℃에서 30분간℃에서 2시간, 실온에서 30분간 교반한다. 그 반응 혼합물을 감압하에 농축한다. 잔사를 피리딘 및 물(7 : 3)의 혼합물(2㎖)에 용해하여 실온에서 1시간 교반한다. 그 반응 혼합물을 빙수에 주가하고 초산에틸로 추출한다. 추출액을 물, 2N-염산, 물 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하여 감압 농축한다. 그 반사(148㎎)를 수분함량 10%의 실리카 겔(15g)상에서 크로마토그라피법으로 정제하여 벤젠과 초산에틸(4 : 1)의 혼합물로 용출 시킨다. 이 용출물을 에테르와 펜탄의 혼합물로 분해시켜 7β-(α-p-히드록시페닐-α-t-부톡시카르보닐아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(66㎎)을 얻는다. 융점 : 124-126℃ 수율 : 46%

IR :

3410, 3320, 1800, 1717, 1679, 1510㎝^-1

NMR : δ CDCl₃1.40s9H, 3.80s3H, 4.27brs2H, 1.38s1H/2, 4.42s1H/2, 4.62brs2H, 5.04(4Hz)1H, 5.70dd(4; 10Hz)1H, 6.46∼8.31㎖7H.

[실시예 Ⅰ-8]

α-p-히드록시페닐말론산모노벤질히드릴에스테르(507㎎)와 염화메틸렌(3㎖)으로 된 용액에 0℃에서 트리에틸아민(139㎖) 및 염화옥사틸(85㎖)를 가한다. 0℃에서 45분간 교반한 후, 그 혼합물을 0℃에서 7β-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(191㎎)과 염화메틸렌(3㎖)으로 된 용액에 가한다. 0℃에서 30분간 교반후, 그 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여 2N-염산, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하여 황산나트륨을 위에서 건조하고, 감압 농축한다. 잔사를 수분 함량 10%의 실리카 겔(15g) 상에서 크로마토그라피를 행하여 벤젠 및 초산에틸(9 : 1)의 혼합물로 용출시켜, 7β-[α-p-히드록시페닐-α-디페닐메톡시카르보닐-아세타미도]-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(137㎎)을 얻는다. 수율 : 41.6%

IR :

3325, 1798, 1722, 1679㎝^-1

NMR : δ CDCl₃3.73s3H, 4.20brs2H, 4.53brs2H, (4.60s＋4.63s)1H, 4.93brd(4Hz)1H, 5.47∼5.77㎖1H.

[실시예 Ⅰ-9]

7β-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(96㎎)을 테트라히드로푸란(1㎖) 및 아세톤(0.5㎖)의 혼합물에 가하여 조제한 용액 α-(2-t-티에닐) 말론산모노-t-부틸(129㎎)과 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(132㎎)을 질소 가스 중에서 실온하에 교반하면서 1시간 간격으로 동량씩 4회에 걸쳐 가한다. 그 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여 2N-염산, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물의 순으로 세척하여 황사나트륨 위에서 건조하고 감압 농축한다. 잔사(251㎎)를 수분 함량 10%의 실리카 겔(10g)상에서 크로마토그라피법으로 정제하여 벤젠과 초산에틸(4 : 1)의 혼합물로 용출시킨다. 그 용출물 테르에와 펜탄의 혼합물로 분쇄하여 무정형분말체인 7β-[α-(2-티에닐)-α-t-부톡시카르보닐아세타미도]-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(49㎎)을 얻는다. 융점 : 97-99℃. 수율 : 34.8%

IR :

3400, 1800, 1720, 1679, 1511㎝^-1

NMR : δ CDCl₃1.47s9H, 3.93s3H, 4.32s2H, 4.69brs2H, 4.80brs1H, 6.90d(4Hz)1H, 5.75dd(10; 4Hz)1H, 6.90-7.73㎖15H.

[실시예 Ⅰ-10]

7β-아미노-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(96㎎)을 테트라히드로푸란(1㎖)와 아세톤(0.5㎖)의 혼합물에 용해한 용액에 α-(3-티에닐)말론산모노-t-부틸(132㎎)과 1-에톡시-카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(132㎎)을 빙냉하에 가하고, 그 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 그 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여 물, 1N-염산, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 염화나트륨 용액의 순으로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조하여 농축시킨다. 잔사(198㎎)을 수분 함량 10%의 실리카 겔(10g) 상에서 크로마토그라피법으로 정제하고 벤젠 : 초산 에틸(1 : 1)의 혼합물로 용출시켜서 7β-[α-(3-티에닐)-α-t-부톡시카르보닐-아세타미도]-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(56㎎)을 얻는다.

무색분말, 융점 : 85-95℃ 수율 : 39.77

IR :

1798, 1720, 1685, 1630㎝^-1

NMR : δ CDCl₃1.45s9H, 3.85s3H, 4.32s2H, 4.67m3H, 6.06d(4Hz)1H, 5.86dd(10; 4Hz)1H.

[실시예 Ⅰ-11]

7β-아미노-3-(1-t-부톡시-카르복실메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(102㎎)을 테트라히드로푸란(2㎖) 및 아세톤(1㎖)의 혼합에 용해한 용액에 α-페닐말론산모노벤질히드릴(186㎎)과 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(88㎎)을 2회에 걸쳐 가하고, 그 혼합물을 실온에서 3.5시간 교반한다. 그 반응 혼합물을 초산에틸과 혼합하여 2N-염산, 물, 5% 탄산수소나트륨, 수용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨 사에서 건조하여 감압 농축한다. 잔사를 수분 함량 10%의 실리카 겔(10g)상에서 크로마토그라피하고 벤젠과 초산에틸(9 : 1)의 혼합물로 용축하고 농축하여 7β-(α-디페닐메톡시카르보닐-α-페닐아세타미도)-3-(1-t-부톡시-카르보닐메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐(63㎎)을 얻는다. 무색포상체, 수율 : 39%.

IR :

1800, 1750, 1725, 1680㎝^-1

NMR : δ CDCl₃6.96s1H, 6.93s1H, 5.75dd(4; 9Hz)1H, 5.03d(4Hz)1H, 4.90s2H, 4.73s1H/2, 4.71s1H/2, 4.60brs2H, 4.30s2H, 1.40s9H.

[실시예 Ⅰ-12]

7β-아미노-3-(1-t-부톡시-카르보닐메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(87㎎)과 아세트니트릴(2㎖)로 된 용액에 N-[α-t-부톡시카르보닐-α-(2-티에닐)아세톡시] 숙신이미드(76㎎)과 N-메틸모르폴린(0.016㎖)을 질소 분위기 중에서 가하고 그 혼합물을 90분간 교반한다. 그 반응 혼합물을 초산에틸과 혼합하여 희염산, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하여 농축시킨다. 전사를 수분 함량 10%의 실리카 겔(10g)상에서 크로마토그라피하여 벤젠 및 초산에틸(9 : 1)의 혼합물로 용출시켜 7β-[α-t-부톡시카르보닐-α-(2-티에닐)-아세타미도]-3-(1-t-부톡시카르보닐메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(96㎎)을 얻는다.

무색포상체. 수율 : 80%

IR :

1802, 1750, 1722, 1690㎝^-1

NMR : δ CDCl₃6.93s1H, 5.72dd(4 9Hz)1H, 5.06(4Hz)1H, 4.83s2H, 4.75brs1H, 4.60brs2H, 4.30s2H, 1.45s18H.

[실시예 Ⅰ-13]

7β-아미노-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(215㎎)과 테트라히드로푸란(4㎖)와 아세톤(2㎖)와의 용액에 α-페닐말론산헤미디페닐메틸(131㎎×3)과 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(107㎎×3)을 실온에서 1.5시간 간격으로 3회에 걸쳐 가한다. 2시간 후에 그 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하여 물, 희염산, 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하여 농축한다. 잔사를 10% 수분을 함유하는 실리카 겔(30g)상에서 크로마토그라피법으로 정제하고 벤젠과 초산에틸(4 : 1)의 혼합물로 용출하고, 이 용출물을 에테르와 n-펜탄혼합물로 분쇄하여 7β-(α-페닐-α-디페닐메톡시카르보닐아세타미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(170㎎)을 얻는다. 무색포상체, 수율 : 47.5%

IR :

3350, 1799, 1715, 1690sh ㎝^-1

NMR : δ CDCl₃2.67sH, 4.22＋4.53ABq(14Hz)2H, 4.57s2H, 4.75s1H, 5.00(4Hz)2H, 5.73dd(1; 9.5Hz) 6.92s1H, 6.97s1H.

[실시예 Ⅰ-14]

α-디페닐메틸메톡시카르보닐-α-페닐초산(103.9㎎)과 0℃에서 냉각시킨 염화메틸렌(2㎖)과의 용액에 트리에틸아민(0.042㎖) 및 염화옥살릴(0.0256㎖)를 가한다. 0℃에서 10분간 교반한 후에, 그 혼합물을 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸-테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-카르복실산디페닐메틸(101.7㎎)가 피리딘(0.0594㎖)을 0℃에서 1시간 교반시킨 0℃의 염화메틸렌(5㎖)에 용해한 용액을 주가하고, 초산에틸로 희석하여 희염산, 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조하여 감압 농축한다. 잔사를 수분함량 10%의 실리카 겔상에서 크로마토그라피하고 벤젠과 초산에틸(4 : 1)의 혼합믈로 용출시켜 7β-(α-디페닐메틸시카르보닐-α-페닐아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(12.12㎎)을 얻는다.

무색포상체 수율 : 72.4%

IR :

3320, 1792, 1725, 1700㎝^-1

NMR : δ CDCl₂(3.40＋3.42s) 3H, 3.69s3H, 4.22s2H, 4.45s2H, 4.75s1H, 5.00s1H, 6.93s2H, 7.85s1H.

[실시예 Ⅰ-15]

α-(인덴-5-일) 옥시카르보닐-α-페닐초산(148㎎)과 염화티오닐(0,25㎖)의 혼합물을 70℃에서 1시간 가열한 다음 감압 증발시킨다. 잔사를 벤젠(2㎖)에 용해하여 재차 증발 건조시킨다. 그 잔사를 염화메틸렌(2㎖)에 용해하여 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸-테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(101.7㎎) 및 피리딘(0.016㎖)을 0 ℃의 염화메틸렌(4㎖)에 주가한다. 0℃에서 30분간 교반한 다음, 그 혼합물을 초산에틸로 희석하여 탄산수소나트륨 수용액, 물, 희염산, 물의 순으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 감압 건조하여 감압 증발시킨다. 잔사를 수분함량 10%의 실리카 겔(20g)상에서 크로마토그라피하여, 7β-[α-(인덴-5-일) 옥시카르보닐-α-페닐아세타미도] 7-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(116.1㎎)을 얻는다. 무색포상체. 수율 : 73.8%

IR :

3390, 3320, 1780, 1700㎝^-1

NMR : δ CDCl₃2.05 오중선(7Hz)2H, 2.87t(7Ht) 4H, 3.48 3H, 4.32H, 4.53S2H, 4.87S1H, 5.021H.

[실시예 Ⅰ-16]

α-디페닐메톡시카르보닐-α-P-아세톡시-페닐초산(142㎎)과 0℃에서 냉각시킨 염화메틸렌(2㎖)와의 용액에 트리에틸아민(0.0616㎖)과 염화옥살릴(0.0256㎖)를 가한다.

0℃에서 15분간 교반 후에, 그 혼합물을 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(101.7㎎)과 피리딘(0.024㎖)를 0℃의 염화메틸렌(4㎖)에 용해한 용액에 조금씩 혼합하고, 15분간 교반하여 초산에틸로 희석하고, 탄산수소나트륨, 물, 희염산 및 물의 순으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하여 감압 증발시킨다. 그 잔사를 수분량 10%의 실리카겔(20g)상에서 크로마토그라피하여, 벤젠 : 초산에틸(2 : 1)의 혼합물로 용출시킨 유분으로부터 무색포상체인 7β-(α-디페닐메톡시 카르보닐-α-P-아세톡시페닐아세타이미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(133.4㎎)을 얻는다.

수율 : 74.5%

IR :

3325, 1792, 1730, 1700㎝^-1

NMR : δCDCl₃2.40s3H, 3.40s3H, 3.67s3H, 4.17s2H, 4.42s2H, 4.73s1H, 4.98s1H.

[실시예 Ⅰ-17]

α-디페닐메톡시카르보닐-α-P-히드록시-페닐초산(254㎎)과 염화메틸렌(3㎖)으로 된 용액에 트리에틸아민(0.083㎖)과 0℃의 염화옥살릴(0.51㎖)을 가한다. 15분간 교반한 후에, 그 혼합물을 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(101.7㎎)과 피리딘(0.048㎖)를 0℃의 염화메틸렌(4㎖)에 용해한 용액에 가한다. 0℃에서 30분간 교반 후, 그 혼합물을 초산에틸로 희석하여 탄산수소나트륨 수용액, 물, 염산, 물의 순으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하여 감압 증발시킨다. 잔사를 수분함량 10%의 실리카겔(20g)상에서 크로마토그라피하여 벤젠 및 초산에틸(2 : 1)의 혼합물로 용출시켜서 7β-(α-디페닐메톡시카르보닐-α-P-히드록시페닐아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(86.4㎎)을 얻는다. 무색포상체. 수율 : 49.6%

IR :

3585, 3315, 1790, 1722, 1700sh㎝^-1

NMR : δ CDCl₃(3.45s＋3.48) 3H, (3.72s＋3.75s) 3H, 4.18s2H, 4.45s2H, (4.67s＋4.70s) 1H, 5.02s1H.

[실시예 Ⅰ-18]

α-(5-인데닐) 옥시카르보닐-α-P-히드록시페닐초산(370㎎)과 염화메틸렌(4㎖)와의 용액에 트리에틸아민(139㎕)와 염화옥살릴(85㎕)을 0℃에서 질소 존재하게 가하여 청정액을 얻는다. 0℃에서 20분간 교반 후에, 그 혼합물을 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(203㎎)과 염화메틸렌(5㎖) 및 피리딘(80㎖)로 된 용액에 가하고, 그 혼합물을 10분간 교반한다. 그 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 2N-염산, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물의 순으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 감압 농축하여 담황색 포상체를 얻는다. 이것을 수분함량 10%의 실리카겔(50g)상에서 크로마토그라피하여 벤젠 및 초산(1 : 1) 혼합물로 용출시켜, 결정 잔사인 7β-[α-P-히드록시페닐-α-(5-인데닐)-옥시카르보닐아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(230㎎)을 얻는다. 수율 : 71.6%. 이것은 클로로포름과 에테르 혼합물로부터 재결정하면 융점 114-116℃인 순수한 결정체를 얻을 수 있다.

UV :

272(ε=9500), 284(ε=9260)㎚.

NMR : δ CH₃COCD₃, 2.1m2H, 2.87t(7Hz) 4H, 3.43s3H, 3.91s3H, 4.31s2H, 4.65s2H, 5.07s1H, 5.13s1H, 6.92brs3H.

IR :

3590, 3335, 1789, 1736, 1732, 1700, 1601㎝^-1

[실시예 Ⅰ-19]

α-t-부톡시 카르보닐-α-(3-티에닐) 초산(97㎎)과 염화메틸렌(1㎖)과의 용액에 질소 분위기하 0℃에서 트리에틸아민(0.042㎖)와 염화옥살릴(0.026㎖)를 가한다. 0℃에서 30분간 교반 후에, 그 혼합물을 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(101㎖)과 피리딘(0.024㎖)을 염화메틸렌(3㎖)에 용해한 용액이 질소 분위기하 0℃에서 가한다. 0℃에서 90분간 교반 후, 그 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고 탄산수소나트륨 수용액, 물, 2N-염산 및 물의 순으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 감압 농축한 다음, 수분함량 10%의 실리카 겔(5g)상에서 크로마토그라피하고 벤젠 및 초산에틸(2 : 1)의 혼합물로 용출시켜 7β-[α-t-부톡시카르보닐-α-(3-티에닐) 아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(144㎎)을 얻는다. 무색포장체. 수율 : 정량적.

IR :

1795, 1720, Ca, 1700㎝^-1

NMR : δ CDCl₃6.96s1H, (5.07s＋5.05s) 1H, 4.60brs3H, 4.30brs2H, 3.83s3H, (3.53s＋3.50s) 3H, 1.41s9H.

[실시예 Ⅰ-20]

3-티에닐말론산 인데닐에스테르(120㎎)과 염화메틸렌(1.5㎖)와의 용액에 빙냉하에서 트리에틸아민(42㎕) 및 염화옥살릴(26㎕)를 가한다. 15분간 교반 후에, 그 혼합물을 7β-아미노-7-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(116㎎)과 염화메틸렌(3㎖) 및 피리딘(24㎕)과의 용액에 가하고, 그 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한다. 그 반응 혼합물을 초산에틸에 주가하여 2N-염산, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조 농축한다. 잔사를 수분 함량 10%의 실리카 겔(10g)상에서 크로마토그라피하고 벤젠 및 초산에틸(10 : 1)의 혼합물로 화출시켜서, 7β-[α-(3-티에닐)-α-(인덴-5-일) 옥시카르보닐 아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(140㎎)을 얻는다. 수율 : 78%.

IR :

3400, 3327, 1789, 1736, 1712㎝^-1

NMR : δCDCl₃2.07m2H, 2.87br-t(7Hz)4H, 3.50s3H, 3.77s3H, 4,24s2H, 2.56s2H, 4.97s1H, (5.02s＋5.04s) 1H, 6.88brs3H.

-68.2±1.1°(c=1.023, CHCl₃).

[실시예 Ⅰ-21]

3-티에닐말론산모노벤질히드릴에스테르(710㎎)과 염화메틸렌(5㎖)과의 용액에 트리에틸아민(210㎕) 및 염화옥살릴(130㎕)을 빙냉하에 가한다. 동일 온도에서 15분간 교반 후에, 그 혼합물을 빙냉하의 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(510㎎) 및 염화메틸렌(15㎖)와 피리딘(120㎖)로 된 용액에 가한다. 30분 교반후, 그 혼합물을 초산에틸에 주가하고 2N-염산, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하여 농축한다. 잔사를 10% 함수 실리카겔(100g)상에서 크로마토그라피하여 벤젠 : 초산에틸(10 : 1 내지 4 : 1)의 혼액으로 용출시켜서, 7β-[α-(3-티에닐)-α-디페닐메톡시카르보닐 아세타미도]-7-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸 1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(834㎎)를 얻는다. 무색포상체.

IR :

1790, 1710sh㎝^-1

NMR : δCDCl₃3.30s3H, 3.60s3H, 4.09s2H, 4.37s2H, 4.79s1H, 4.90s1H, 6.87s2H.

[실시예 Ⅰ-22 (페닐에스테르)]

3-티에닐말론산 모노페닐에스테르(105㎎)과 염화메틸렌(1.5㎖)와의 현탁액에 빙냉하에 트리에틸아민(42㎕)와 염화옥살릴(26㎕)을 가한다. 15분간 교반후 그 혼합물을 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(116㎎)과 염화메틸렌(3㎖) 및 피리딘(24㎕)으로 된 용액에 0℃에서 가하고, 그 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한다.

그 반응 혼합물을 초산에틸에 주가하고 2N-염산, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하여 농축한다. 잔사를 10% 함수 실리카겔(10g)상에서 크로마토그라피하고 벤젠 및 초산에틸(8 : 1)의 혼액으로 용출시켜서, 7β-[α-(3-티에닐)-α-펜옥시카르보닐아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(125㎎)을 얻는다. 수율 : 76%

IR :

3406, 3341, 1789, 1740, 1711㎝^-1

NMR : δCDCl₃3.49s3H, 3.78s3H, 4.24s2H, 4.55s2H, 4.97s1H, 5.03s1H, 6.88s1H,

-74.8±1.1°(c=1.005CHCl₃)

[실시예 Ⅰ-23]

3-티에닐초산모노-3,4-디메틸페닐에스테르(120㎎)과 염화메틸렌(1.5㎖)으로 된 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(42㎕) 및 염화옥살릴(26㎕)을 가한다. 15분간 교반후에, 그 혼합물을 염화메틸렌(3㎖) 및 피리딘(24㎕)에 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸을 용해시킨 용액을 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한다. 그 반응 혼합물을 초산에틸에 주가하여 2N-염산, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하여 농축한다. 잔사를 10% 함수 실리카겔(10g)상에서 크로마토그라피하고 벤젠 및 초산에틸(10 : 1) 혼액으로 용출시켜서 7β-(α-(3-티에닐)-α-(3,4-디메틸페닐) 옥시 카르보닐아세타미도]-7α-메톡시-3-(메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(128㎎)을 얻는다. 수율 : 72%

IR :

3405, 3340, 1790, 1737, 1712㎝-1

NMR : δCDCl₃2.22s6H, 3.50s3H, 3.76s3H, 4.24s2H, 4.56s2H, 4.95s1H, (5.00s＋5.02) 1H, 6.86s2H, 6.90s1H.

-69.1±1.1°(c=1.002, CHCl₃)

[실시예 Ⅰ-24]

α-디페닐메톡시카르보닐-α-(2-티에닐) 초산(176㎎)과 염화메틸렌(1㎖)과의 용액에 질소하의 0℃에서 트리에틸아민(0.055㎖) 및 염화옥살릴(0.034㎖)을 가한다. 0℃에서 15분간 교반한 후, 그 혼합물을 0℃에서 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(101㎎)과 피리딘을 염화메틸렌(3㎖)에 용해한 용액에 가한다.

그 혼합물을 30분간 교반하고, 초산에틸로 희석하여 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물, 2N-염산 및 물의 순으로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조하여 감압 농축한다. 그 잔사를 10% 함유 실리카 겔(10g)상에서 크로마토그라피하고 벤젠 및 초산에틸(4 : 1)혼액으로 용출하여 무색포상체인 7β-[α-디페닐메톡시카르보닐-α-(2-티에닐)아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸트라졸-55-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(140㎎)을 얻는다. 수율 : 85%.

IR :

1785, 1720, Ca, 1700㎝^-1

NMR : δCDCl₃6.93s2H, 5.00s2H, 4.50brs2H, 4.15brs2H, 3.80s3H, 3.40brs3H.

[실시예 Ⅰ-25]

α-(p-벤질옥시페닐) 말론모노벤질에스테르(376㎎)과 염화메틸렌(4㎖)과의 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(105㎕) 및 염화옥살린(65㎕)을 가한다. 빙냉하에 15분간 교반한 후에, 그 혼합물을 빙냉하에 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(254㎎)과 피리딘(60㎕) 및 염화메틸렌(7㎖)와의 용액에 가한다. 동일 온도에서 30분간 교반후, 그 혼합물을 초산에틸에 추가하고 2N-염산, 물, 5%, 탄산수소나트륨 수용액, 물의 순으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조하여 증발시킨다. 그 잔사를 10% 함수실리카겔(20g)상에서 크로마토그라피하고 벤젠 및 초산에틸(10 : 1) 혼액으로 용출시켜 7β-[α-(p-서벤질옥시페닐)-α-벤질옥시 카르보닐아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(390㎎)을 얻는다.

NMR : δCDCl₃3.38s3H, 3.62s3H, 4.13s2H, 4.45s2H, 4.56s2H, 4.96s3H, 5.09s2H, 6.82d(9Hz)2H, 6.84s1H.

IR :

3411, 3326, 1789, 1722, 1700sh㎝^-1.

-72.0±2°(c=0.533, CHCl₃).

[실시예 Ⅰ-26]

α-디페닐메톡시카르보닐-P-(P-메톡시벤질) 옥시페닐초산(193㎎)을 염화메닐렌(2㎖)에 용해한 용액에 0℃에서 트리에틸아민(0.0416㎎) 및 염화메틸렌(0.0256㎖)을 가하고, 그 혼합물을 30분간 교반한다. 그 결과 생성된 용액을 0℃에서 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(101.7㎎)과 피리딘(0.24㎖) 및 염화 메틸렌(4㎖)의 용액에 가한다. 0℃에서 30분간 교반후에, 그 혼합물을 초산에틸로 희석하여 물로 수세하고, 황산나트륨 상에서 건조하여 농축한다. 잔사를 10% 함수 실리카 겔(20g)상에서 크로마토그라피하고 벤젠 및 초산에틸(4 : 1)혼액으로 용출하여 7β-[α-P-(P-메톡시벤질) 옥시페닐-α-디페닐메톡시카르보닐아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(190.7㎎)을 얻는다. 무색포상체. 수율 : 98%.

IR :

3420, 3325, 1792, 1730, 1700sh㎝^-1

NMR : δCDCl₃(3.38s＋3.40s)3H, 3.70s3H, 3.77s3H, 4.20s2H, 4.47s2H, 4.68s1H, 4.95s2H, 5.00s1H.

[실시예 Ⅰ-27]

실시예 Ⅰ-26과 유사한 방법에 따라, 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(800㎎)을 피리딘(190㎎) 및 트리에틸아민(6.23㎖)와 염화메틸렌(42㎖)의 존재하에 대응하는 유리산(1370㎎)과 염화옥실릴로부터 제조한 염화 α-P-(P-메톡시벤질)옥시페닐-α-P-메톡시벤질옥시카르보닐아세틸로 처리하여 7β-[α-P-(P-메톡시벤질옥시페닐-α-P-메톡시벤질옥시 카르보닐아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(1.45g)을 얻는다. 수율 : 정량적.

IR :

1792, 1725, 1700sh㎝^-1

NMR : δCDCl₃3.45s3H/2, 3.48s3H, 3.78s6H, 3.82s3H, 4.27brs2H, 4.57brs3H, 4.98s2H, 5.03s1H, 5.13s2H.

[실시예 Ⅰ-28]

P-(P-메톡시벤질옥시)페닐말론산(125㎎)과 염화메틸렌(3㎖)와의 교반 현탁액에 -15℃에서 트리에틸아민(55㎕)과 염화옥살릴(26㎕)을 가한 다음, 그 현탁액을 0℃에서 40분간 교반한다. 그 혼합물을 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(100㎎)과 염화메틸렌(3㎖) 및 피리딘(63㎕)로 된 용액에 가하고, 그 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 그 반응 혼합물은 초산에틸로 희석하고 2N-염산 수용액 및 물로 세척하여 황산나트륨상에서 건조하고 농축하여 조생성물(212㎎)을 얻는다. 이것을 실리카겔(20g)상에서 크로마토그라피하여 초산에틸과 초산(99 : 1)의 혼액으로 용출시켜 7β-[α-P-(P-메톡시벤질옥시) 페닐-α-카르복시 아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사메틸-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(71㎎)을 얻는다. 수율 : 45%.

IR :

3385, 3300, 2400br, 1790, 1762, 1714, 1612㎝^-1

NMR : δCDCl₃3.43s3H/2, 3.46s3H/2, 3.74s3H, 3.78s6H, 4.22brs2H, 4.56brs3H, 4.96s2H, 5.05s1H.

위에서 얻은 생성물(40㎎)은 0℃에서 20분간 트리플루오로초산(0.2㎖) 및 아니졸(0.4㎖)의 작용에 의해 7β-(α-P-히드록시페닐-α카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산으로 된다.

[실시예 Ⅰ-29]

(1) 디클로로메탄(45㎖)에 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(1.5g)을 현탁시킨 빙냉액에 교반하여 피리딘(635㎕) 및 포스포터스 옥시클로라이드(390㎕)을 가하고 다시 85분 동안 계속하여 교반한다. 디클로로메탄층을 묽은 염산, 중탄산나트륨 수용액, 물 및 식염수의 순서로 세척한 후 황산마그네슘상 탈수하고 감압하 농축한다. 수득된 잔유물을 에틸아세테이트에 녹이고 불용물을 제거한 후 수득된 잔유물(400㎎)을 용출 용매로 벤젠과 에틸아세테이트(2 : 1)의 혼합물을 사용하여 10%물을 함유하는 실리카 겔상 크로마토그라피하면 무정형 물질의 7β-(α-P-히드록시페닐-α-프탈리딜옥시 카르보닐 아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐에스테르(344㎎)이 수득된다.

(2) 유사하게, 표 1상의 다음 반응은 표 2상의 화합물을 수득하게 된다.

[표 1]

*) 에틸아세이트

다음 반응에서 페놀말로네이트를 아실옥시페닐말로네이트로 치환하므로서 실시예 Ⅳ-4의 표 2상의 화합물이 유사한 방법으로 수득되었다.

[표 2]

[실시예 30]

(1) (Ar=P-메톡시벤질옥시페닐; COB¹=P-메톡시벤질옥시카르보닐; COB¹=t-부틸)

디클로로메탄(10.33㎖)에 2-(4-P-메톡시벤질옥시페닐)-2-P-메톡시벤질옥시카르보닐아세트산(1.722g)을 녹인 용액에 트리에틸아민(0.413㎖)와 옥사릴클로라이드(0.252㎖)을 가하고 이 혼합물을 0 내지 3℃에서 2시간 동안 교반하면 상응하는 산염화물이 수득된다. 피리딘(239㎕)를 포함하는 디클로로메탄(25㎖)에 t-부틸 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실레이트(786㎎)을 녹인 용액에 3℃∼7℃에서 유지하며 상기에서 제조된 산염화물의 용액을 가하고 이 혼합물을 3℃에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 진공하 증발시킨다. 잔유물을 에틸아세테이트(150㎖)의 혼합물에 녹이고 진탕하고 유기층을 분리한다. 이층을 빙수, 중탄산나트륨수용액, 물의 순서로 세척하고 탈수한 후 농축시키면 잔유물(2.16g)을 얻는다. 크로마토그라피로 정제하면 7β-[2-(4-P-메톡시벤질옥시페닐)-2-P-메톡시벤질옥시 카르보닐아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 t-부틸에스테르(1.16g)을 수득한다.

수율 : 100%.

물리적 정수는 다음 표의 제1번과 같다.

(2) 상기(1)과 유사한 방법으로 상기 구조식(2)의 6개 화합물이 제조되었다. 이들이 물리적 정수는 다음표의 제2번∼제7번에 주어졌다.

PMB=p-메톡시벤질

BU=부틸

Ph=페닐

-◁=사이클로프로필

[실시예 Ⅰ-31] (테트라히드로피라닐에테르)

테트라히드로피라닐에테르로 아실화

(1) 디클로로메탄(30㎖)에 α-P-테트라히드로 피라닐옥시페닐-α-디페닐메톡시 카르보닐아세트산(2.60g)을 녹인 용액에 20℃에서 질소압하 피리딘(1.40㎖)와 포소포러스옥시클로라이드(0.53㎖)을 가한후 이 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 수득된 용액을 0℃에서 디클로로메탄(30㎖)에 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(2.68㎎)과 피리딘(0.46㎖)을 녹인 현탁액에 가하고 이 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한다. 반응혼합물을 진공하 농축시켜 잔유물을 만든다. 이 잔유물을 에틸아세테이트에 녹이고 5% 중탄산나트륨 수용액에 녹이고 황산나트륨상 탈수한 후 진공하 농축하면 담황색 포음으로 7β-(α-P-테트라히드로피라닐옥시페닐-α-디페닐-메톡시카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(5.65g)을 수득한다.

(2) 유사하게, 염화물을 제조하기 위해서 디클로로메탄(5㎖)에 α-P-테트라히드로피라닐옥시페닐-α-P-메톡시벤질옥시카르보닐아세트산(440㎎), 피리딘(266㎕) 및 포스포러스옥시클로라이드(100㎕)를 녹인 용액을 사용하여 -20℃에서 30분간 반응시키며, 아실화를 위해서 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-데티아-옥사-3-세펨-4-카르복실산디페닐 메틸 에스테르(508.6㎎), 디클로로메탄(5㎖) 및 피리딘(89㎕)를 사용하여 조(粗) 7β-(α-P-테트라히드로피라닐옥시페닐-α-P-메톡시카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸 에스테르가 담황색 포음으로 970㎎이 얻어졌다.

COB¹=-COOCH(C₆H₅)₂:

NMR :

1.43-2.00m6H, 3.41brs3H, 3.75s3H, 3.70m22H, 4.23brs2H, 4.50brs2H, 4.70s1H, 5.00s1H, 5.40m1H.

COB¹=-COOCH₂

OCH₃

NMR :

1.44-2.00m6H, 3.43s3H/2, 3.77s＋3.80s6H, 4.27brs2H, 4.53brs3H, 5.00s1H, 5.10s2H, 5.40m1H.

[실시예 32] (P-실릴옥시페닐)

상기식에서 Tetr=1-메틸테트라졸-5-일;

PMB=P=메톡시벤질; 및

R=트리알킬실릴이다.

(1) R=트리에틸실릴

디클로로메탄(20㎖)에 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸 에스테르(508㎎), α-P-트리에틸실릴 옥시페닐-α-P-메톡시벤질옥시 카르보닐 아세트산(473㎎) 및 피리딘(352㎕)을 녹인 용액에 -20℃에서 포스포러스옥시 클로라이드(10㎕)를 가하고 이 혼합물을 -20℃에서 10분간 교반하고 0℃에서 30분간 교반한다. 이 반응 혼합물을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 탈수시킨 후 진공하 농축시킨 잔유물을 5 내지 10% 에틸아세테이트-벤젠혼합물을 용출액으로 사용하여 물을 함유하는 실리카겔(20g)상 크로마토그라피하면 7β-(α-P-트리에틸실릴옥시페닐-α-P-메톡시벤질옥시 카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(782㎎)을 수득한다.

수율 : 85%.

IR :

3410, 1792, 1723, 17055sh, 1010㎝^-1

NMR :

1.30-0.43㎖5H, (3.45s＋3.42s)3H, 3.78s3H, 3.83s3H, 4.30brs2H, 4.58s3H, 5.03s1H, 5.13brs2H, 7.83-6.73㎖9H.

(2) R=t-부틸(디메틸)실릴

상기와 유사한 방법으로 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(508㎎), α-P-t-부틸디메틸옥시페닐-α-P-메톡시벤질옥시 카르보닐아세트산(473㎎), 피리딘(352㎕) 및 포스포러스옥시 클로라이드(101㎕)를 -20℃에서 10분간 반응시키고 0℃에서 30분간 반응시킨 후 상기(1)의 방법에 의해 수행하면 7β-(P-t-부틸 디메틸 실릴옥시페닐-α-P-메톡시벤질옥시 카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(810㎎)을 수득했다. 수율 : 88%.

IR :

3410, 1792, 1723, 1705sh, 1610㎝-1

NMR :

0.17s6H, 0.97s9H, (3.42s＋3.45s)3H, 3.78s3H, 3.83s3H, 4.30brs2H, 4.58s3H, 5.03s1H, 5.13brs2H, 6.73-7.89㎖9H.

Ⅱ. 탈보호반응

[실시예 Ⅱ-1]

7β-(α-페닐-α-디페닐메톡시 카르보닐아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(120㎎)을 염화메틸렌(3㎖)에 용해한 용액에 0℃에서 질소분위기하에 아니졸(0.3㎖)와 트리플루오로초산(0.3㎖)을 가하고, 그 혼합물을 1.5시간 교반한다. 그 반응혼합물을 감압 농축한다. 잔사를 10% 함수 실리카겔(10g)상에서 크로마토그라피법으로 정제하고 초산에틸 및 초산(9 : 1)의 혼액으로 용출시킴으로써, 7β-(α-페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-카르복실산(57㎎)을 얻는다. 분말체, 융점 : 157-159℃(분해), 수율 : 81%.

IR :

1778, 1670, 1606㎝^-1

IR :

3420, 252br, 1775, 1674, 1606, 1528.5, 1376㎝^-1

UV :

NaHCO₃265.5㎚(ε=9442).

NMR : δ1% NaHCO₃in D2O 4.2s3H, 4.05＋4.32ABq (13.5Hz)2H, 4.55brs2H, 5.16d(4Hz)1H/2, 5.16d(4Hz)1H/2, 5.21d(4Hz)1H/2, 5.48d(4Hz)1H, 7.37sH5, 5.08brs1H. (최종 피이크는 점차 사라짐).

-90.3±4.2°(c=0.310, 1% NaHCO₃).

CD : λ(θ) (0.155% NaHCO₃) 305(0), 285(-2500), 276.5(0), 258(＋11700), (249.5(0), 232(-59100), 210(-3500).

[실시예 Ⅱ-2]

7β-[α-(5-인데닐)옥시카르보닐-α-페닐아세타미도]-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(144㎎)과 염화메틸렌(3㎖)와의 용액에 빙냉하에 아니졸(0.2㎖) 및 트리플루오로초산(0.4㎖)을 가하고, 그 혼합물을 7시간 교반한다. 그 반응혼합물을 초산에틸로 희석하고 물 및 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 건조 증발시킨다. 여과 수집하면, 7β-[α-(5-인데닐)옥시카르보닐-α-페닐아세타미도] 3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산나트륨(60㎎)을 얻는다.

IR :

1760, 1690sh, 1670㎝^-1

[실시예 Ⅱ-3]

7β-(α-카르복시-α-페닐아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(576㎎)과 염화메틸렌(10㎖)과의 용액에 아니졸(1㎖)와 트리플루오로초산(1㎖)을 빙냉하 질소 분위기에서 가하고 그 혼합물을 70분 교반한다. 이 반응 혼합물을 농축시키면, 7β-(α-페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산을 얻는다. 수율 : 거의 정량적, 조생성물.

IR :

1778, 1670, 1604㎝^-1

[실시예 Ⅱ-4]

7β-(α-디페닐메톡시카르보닐-α-페닐아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(72㎎)과 염화메틸렌(2㎖)과의 용액에 0℃에서 아니졸(0.2㎖)와 트리플루오로초산(0.2㎖)를 가한다. 빙냉하 50분후에, 그 반응 혼합물을 감압 농축한다. 잔사를 10% 함수 실리카겔(5g)상에서 크로마토그라피법으로 정제하고 초산 및 초산에틸(1 : 9)의 혼액으로 용출시켜서, 7β-(α-카르복시-α-페닐아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(41㎎)을 얻는다. 융점 : 165-170℃(분해). 수율 : 75%

IR :

1778, 1670, 1605㎝^-1

[실시예 Ⅱ-5]

7β-(α-P-니트로벤질옥시카르보닐-α-페닐아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(715㎎)을 메타놀(40㎖) 및 테트라히드로푸란(40㎖)의 혼액에 용해시킨 용액을 70분간 1기압, 실온에서 수소 분위기하에 환원시킨 5% 팔라듐 및 10% 염산(2㎖)의 존재중에서 진탕시킨다. 그 반응 혼합물을 여별하여 촉매를 제거하고, 10% 염산(2㎖)을 함유하는 물(120㎖)로 희석, 농축하여 유기용매를 제거한 다음, 초산에틸로 추출시킨다. 추출액을 수세하고 황산마그네슘 위에서 건조시키고 감압 증발시켜서, 7β-(α-카르복시-α-페닐아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(576㎎)을 얻는다. 수율 : 97%(조생성물).

[실시예 Ⅱ-6]

7β-(α-P-히드록시페닐-α-t-부톡시카르보닐 아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(74㎎), 티오페놀(0.075㎖) 및 트리플루오로초산(0.75㎖)으로 된 혼합물을 빙냉하에 1.5시간 교반한다. 잔사를 10% 함수 실리카겔상에서 크로마토그라피법으로 정제하고 초산 및 초산에틸(1 : 9)의 혼액으로 용출시켜서, 그 용출물을 에테르와 펜탄의 혼합물로 분쇄하면, 7β-(α-P-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(30㎎)을 얻는다. 수율 : 58.9%, 융점 : 130-142℃(분해).

IR :

3400, 1787, 1720㎝^-1

UR :

273㎚(ε=7850)

[실시예 Ⅱ-7]

7β-(α-P-히드록시-페닐-α-디페닐메톡시 카르보닐아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(13㎎)과 염화메틸렌(3㎖)으로 되는 용액에 아니졸(0.3㎖)와 트리플루오로초산(0.3㎖)을 질소하에 0℃로 첨가한다. 0℃에 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 감압 농축시키고 에테르로 분쇄하여 에테르로 세척함으로서 7β-(α-P-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산을 무색분말(130-142℃에 분해) 81㎎을 얻는다. 수율 : 59.6%

IR :

3400, 1787, 1720㎝^-1

UV :

273㎚(ε=7850)

[실시예 Ⅱ-8]

7β-[α-(2-티에닐)-α-t-부톡시카르보닐아세타미도]-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(49㎎)와 염화메틸렌(1㎖)로 되는 용액에 아니졸(0.4㎖)와 트리플루오로초산(1㎖)를 0℃에 첨가하고, 이 혼합물을 빙냉하에 4시간 동안 그리고, 실온에서 40분간 교반한다. 이 반응 혼합물을 감압 농축하고 잔류물을 10% 함수 실리카겔(5g)상에서 크로마토그라피에 의하여 정제하여 초산에틸과 초산(9 : 1)의 혼액으로 용출한다. 용출물을 에테르에서 분쇄함으로써 7β-[α-(2-티에틸)-α-카르복시아세타미도]-3-(1-메틸 테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(23㎎)을 무정형 분말로써 얻는다.

융점 : 156∼160℃(발포와 함께 분해). 수율 : 33.5%

IR :

3390, 1765, 1670, 1608 1520㎝^-1

-62.0±3.7°(c=0.279, 1% NaHCO₃)

CD : λ(θ)(0.279, 1% NaHCO₃) 300(0), 282(-2600), 276(0), 259(＋11100), 249(0), 231.5(-47400), 210(-9700).

[실시예 Ⅱ-9]

7β-[α-(3-티오닐)-α-t-부톡시카르보닐 아세타미도]-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(56㎎)과 아니졸(0.35㎖)과 그리고 트리플루오로초산(0.35㎖)로 되는 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 감압 증발시키고, 잔유물을 감압 증발시키고, 잔유물을 10% 함수 실리카 겔(5g)상에서 크로마토그라피에 의하여 정제하고, 초산에틸과 초산(9 : 1)의 혼액으로 용출시켜 n-펜탄과 에테르(2 : 1)의 혼합물 중에서 분쇄함으로써 7β-α-(3-티에닐)-α-카르복시 아세타미도-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(37㎎)을 무색분말로 얻는다.

융점 : 155-160℃, 수율 : 97.8%

IR :

3400, 1770, 1692, 1610㎝^-1

[실시예 Ⅱ-10]

7β-(α-디페닐메톡시-카르보닐-α-페닐아세타미도)-3-(1-t-부톡시카르보닐 메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(60㎎)과 아니졸(0.5㎖)으로 되는 용액에 트리플루오로초산(1㎖)을 질소기류 중 빙냉하에 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 하룻밤 방치한다. 이 반응 혼합물을 감압 농축하고 잔류물을 초산에틸로 분쇄함으로써 7β-(α-카르복시-α-페닐아세타미도)-3-(1-카르복시메틸 테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산의 분말상 조품(22㎎)을 얻는다. 수율 : 64%

IR :

1775, 1725㎝^-1

[실시예 Ⅱ-11]

7β-[α-t-부톡시카르보닐-α-(2-티에닐)아세타미도]-3-(1-t-부톡시카르보닐에닐테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(96㎎)과 아니졸(0.5㎖)로 되는 용액에 트리플루오로초산(1.5㎖)을 질소 분위기 중 빙냉하에 첨가하고, 이 혼합물을 빙냉하에 하룻밤 방치한다. 이 반응 혼합물을 감압 농축하고 잔류물을 에테르와 초산에테르의 혼합물로 분쇄함으로서 7β-[α-(2-티에닐)-α-카르복시아세타미도]-3-(1-카르복시메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산의 조품(30㎎)을 얻는다. 융점 : 160℃에서 분해 수율 : 48%

IR :

1780, 1725㎝^-1

[실시예 Ⅱ-12]

7β-(α-페닐-α-디페닐-메톡시카르보닐아세타미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아니아졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(170㎎)과 염화메틸(3㎖)로 되는 용액에 아니졸(0.2㎖)와 트리플루오로초산(0.4㎖)을 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1.5시간동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 10% 함수 실리카 겔(10g)상에서 정제하여 초산에틸과 초산(9 : 1)의 혼합물로 분쇄함으로써 7β-(α-페닐-α-카르복시 아세타미도)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(45.8㎎)을 무색분말로 얻는다. 수율 : 45.1%, 융점 : 130∼132℃

IR :

3410, 1772, 1600㎝^-1

[실시예 Ⅱ-13]

7β-(α-디페닐메톡시카르보닐-α-페닐아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(121.2㎎)과 염화메틸렌(2㎖)로 된 용액에 아니졸(0.2㎖)와 트리플루오로초산(0.4㎖)를 0 ℃에 첨가한다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후 감압 농축하여 에테르로 분쇄함으로써 7β-(α-카르복시-α-페닐아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(46.5㎎)을 무색 분말 형태로 얻는다. 수율 : 59.8% 융점 : 110∼116℃

UV :

275.5㎚(ε=9400).

-19.4±2.8°(c=0.211, CH₃OH).

IR :

1780, 1717, 1631㎝^-1

NMR : δD₂O＋NaHCO₃, 3.46s＋3.53s)3H, (3.99s＋4.02s)3H, 4.0-4.2m2H, 4.48s2H, 4.53s1H, 5.13s1H, 7.38s5H.

[실시예 Ⅱ-14]

염화메틸렌(2㎖)중의 7β-(α-디페닐메톡시카르보닐-α-P-아세톡시페닐아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 페닐메틸(133.4㎎)용액에 아니졸(0.2㎖)와 트리플루오로초산(0.4㎖)를 0℃에서 첨가한다. 이 혼합물을 45분간 교반시키고, 에테르와 펜탄의 혼합물 및 에테르로 성쇄함으로써 7β-(α-카르복실-α-P-아세톡시-페닐아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(77㎎)을 무색포상체로 얻는다. 융점 : 110-115℃ 수율 : 91.9

UV :

275㎚(ε=9300)

-27.5±2.6°(c=0.258, CH₃OH)

IR :

1782, 1728, 1635㎝^-1

NMR : δD₂O＋NaHCO₃2.33s3H, (3.47s＋3.53s)3H, (3.99s＋4.02s)3H, ca.4.13brs2H, 4.46brs2H, 5.13s1H, 7.12＋7.47ABq(8Hz)4H.

[실시예 Ⅱ-15]

7β-(α-디페닐메톡시카르보닐-α-P-히드록시페닐아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(84.6㎎)과 염화메틸렌(2㎖)으로 된 용액에 아니졸(0.1㎖)과 트리플루오로초산(0.3㎖)를 0℃에서 첨가한다. 이 혼합물을 0℃에서 45분간 교반한 후 감압 증발시켜 에테르와 α-펜탄의 혼합물과 에테르로 분쇄함으로써 7β-(α-카르보닐-α-P-히드록시페닐아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(46.4㎎)을 무색분말로서 얻는다. 수율 : 89.9%. 융점 : 117-122℃(분해)

UV :

376㎚(ε=10200).

-15.3±2.6°(c=0.216, CH₃OH).

IR :

11780, 1719, 1632㎝^-1

NMR : δD₂O＋NaHCO₃, (3.45s＋3.53s)3H, (4.00s＋4.02s)3H, (4.08s＋4.13m)2H, 1(4.45s＋4.48s)2-3H, 5.12a1H, 6.87＋7.28ABq(8Hz)4H.

[실시예 Ⅱ-16]

7β-[α-P-히드록시페닐-α(5-인데닐) 옥시카르보닐 아세타미도]-7-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(150㎎)과 염화메틸렌(12㎖)으로 되는 용액에 아니졸(0.4㎖)과 트리플루오로초산(0.4㎖)을 질소 0℃분위기하에서 첨가한다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 후 감압 농축하여 벤젠으로 희석하고 농축한다. 잔사를 에테르로 분쇄함으로써 7β-[α-히드록시-페닐-α-(5-인데닐) 옥시카르보닐아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(91㎎)을 분말체로 얻는다. 수율 : 76.5%, 융점 : 123-126℃

IR :

3385, 1785, 1727, 1705, 1631, 1595㎝^-1

UV :

271.5(ε=12950), 276.5(ε=1270)㎚.

＋1.3±0.8°,

-25.1±1.2°,

-5.2±1.2°, (c=0.541, CH₃OH).

[실시예 Ⅱ-17]

7β-[α-(P-벤질옥시페닐)-α-벤질옥시카르보닐아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일)티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(100㎎)과 염화메틸렌(2㎖)으로 되는 용액에 염화알루미늄(250㎎)과 니트로메탄(1.2㎖)으로 되는 용액과 아니졸(0.2㎖)을 빙냉하에 첨가한다. 빙냉하에 2시간, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 초산에틸과 메타놀(5 : 1)의 혼액에 주가하고, 2N-염산과 포화살린으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하여 농축한다. 잔사를 에테르로 세척함으로써 7β-(α-P-히드록시페닐-α-카르복시 아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(35㎎)을 얻는다.

IR :

1780, 1719, 1632㎝^-1

[실시예 Ⅱ-18]

7β-[α-t-부톡시카르보닐-α-(3-티에닐) 아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(144㎎)과 아니졸(0.3㎖)로 되는 용액에 트리플루오로초산(1.7㎖)를 질소 가스내 0℃에서 첨가한다. 3시간 동안 교반한 후 이 혼합물을 감압 증발 건고하고 메틸로 분쇄하여 초산에틸과 에테르로 세척함으로써 7β-[α-카르복시-α-(3-티에닐) 아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(61㎎)이 담황색으로 얻어진다. 수율 : 61%. 융점 : 아세톤에서 118-125℃(분해).

-12.8±2.5°(c=0.211, CH₃OH).

UV :

276㎚(ε=10200).

IR :

1780, 1705㎝^-1

NMR : δD₂O＋NaHCO₃, 4.03s3H, (411s＋4.21m)2H, (4.51s＋4.53s)2-3H, 5.15s1H, 7.05-7.25m1H, 7.27-7.52m2H.

[실시예 Ⅱ-19]

7β-[α-(3-티에닐)-디페닐메톡시카르보닐아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(830㎎)과 염화메틸렌(15㎖)으로 되는 용액에 아니졸(2㎖)과 트리플루오로초산(2㎖)을 빙냉하게 첨가한다. 동일 온도에 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 감압 농축한다. 잔사를 에테르로 세척함으로써 7β-[α-(3-티에닐)-α-카르복시아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산이 분말(383㎎)로 얻어지는데 융점은 110-114℃이며, KBr 디스크 및 방충크로마토그램에 있어서의 IR 스펙트럼을 비교함으로써 표준시료와 대조 확인되었다.

[실시예 Ⅱ-20]

7β-[α-(3-티에닐)-α-펜옥시카르보닐 아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐 티오메틸(100㎎)와 염화메틸렌(2㎖)으로 되는 용액에 아니졸(0.2㎖)과 트리플루오로초산(0.2㎖)를 빙냉교반하여 첨가한다. 1시간 교반후, 그 혼합물을 농축하고 에테르로 분해시켜서 융점 108-111℃의 7β-[α-(3-티에닐)-α-페녹시카르보닐아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 분말(38㎎)을 얻었다. 수율 : 50%.

IR :

3400sh, 3325, 1788, 1745, 1705㎝^-1

-61.3±2.0°(c=0.517, CHCl₃).

[실시예 Ⅱ-21]

7β-[α-(3-티에닐)-α-(3,4-디메틸페닐) 옥시카르보닐아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산염(105㎎)와 염화메틸렌(2㎖)으로 되는 용액에 아니졸(0.2㎖)과 트리플루오로초산(0.2㎖)을 빙냉하에 첨가한다. 1시간 교반 후, 이 혼합물을 감압 농축하고, 에테르로 분쇄하여 여과한다. 고형체를 에테르로 세척하고 건조함으로써 7β-[α-(3-티에닐)-α-(3,4-디페닐페닐)-옥사카르보닐 아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산을 분말(64㎎)로 얻는다. 융점 : 110-113℃, 수율 : 77%

IR :

3400sh, 1787, 1737, 1704㎝^-1

-53.4±1.9°(c=0.504, CHCl₃).

[실시예 Ⅱ-22]

7β-[α-(3-티에닐)-α-(인단-5-일) 옥시카르보닐아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(97㎎)과 염화메틸렌(2㎖)으로 되는 용액에 아니졸(0.3㎖)과 트리플루오로초산(0.3㎖)을 빙냉하에 첨가한다. 1시간 동안 교반한 후 이 혼합물을 감압 농축하고, 잔사를 에테르로 분쇄함으로써 7β-[α-(3-티오닐)-α-(5-인다닐) 옥시카르보닐 아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산을 분말(34㎎)으로 얻는다. 융점 : 111-113℃. 수율 : 45%

IR :

3406sh, 3335, 1789, 1744, 1704㎝^-1

-57.5±2.40°(c=0.402, CHCl₃).

[실시예 Ⅱ-23]

7β-[α-디페닐메톡시카르보닐-α-(2-티에닐) 아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(140㎎)과 염화메틸렌으로 되는 용액에 아니졸(0.2㎖)와 트리플루오로초산(0.4㎖)를 질소가스내 0℃에서 첨가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 감압 증발하고 에테르로 분쇄하고 이어 에테르로 세척함으로써 7β-[α-카르복시-α-(2-티에닐) 아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(60㎎)을 무색분말로 얻는다. 수율 : 70%. 융점 104-109℃ (분해)

UV :

275㎚(ε=8800).

-15.0±1.5°(c=0.374, CH₃OH).

IR :

1785, 1715㎝^-1.

NMR : δ D₂O＋NaHCO₃7.00-7.5m3H, 5.15s1H, 4.04s3H, (3.54s＋3.48s)3H.

[실시예 Ⅱ-24]

7β-[α-(5-인다닐) 옥시카르보닐-α-페닐아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(116.1㎎)과 염화메틸렌으로 되는 용액에 아니졸(0.1㎖)과 트리플루오로초산(0.2㎖)을 첨가한다. 0℃에 30분간 교반한 후, 이혼합물을 감압 증발하고, 10% 함수 실리카겔(10g)상에 크로마토그라피하여 5%함초산 초산에틸로 용출하고 에테르와 펜탄에서 재결정함으로써 7β-[α(인산-5-일) 옥시카르보닐-α-페닐아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(74.5㎎)을 무색 결정체로 얻는다. 수율 : 81.4% 융점 : 123-125℃(분해)

IR :

1770, 1702㎝^-1

-8.4±1.4°(c=0.286, CH₃OH).

NMR : δCDCl₃2.07s2H, 2.85s4H, (3.32s＋3.43s)3H, 3.79s3H, 4.25s2H, 4.50s2H, 4.69s1H, 4.97s1H.

[실시예 Ⅱ-25]

7β(α-p-카르바모일옥시-페닐-α-디페닐메톡시 카르보닐아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(170.1㎎)과 염화메틸렌(2㎖)으로 되는 용액에 아니졸(0.4㎖)과 트리플루오로초산(0.4㎖)을 0℃에 첨가해 주고, 이 혼합물을 45분 동안 교반한 후 감압 건고하여 에테르로 분쇄함으로써 7β-[α-p-카르바모일옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(98.2㎎)을 무색 분말로 얻는다. 융점 : 128-132℃.

IR :

1784, 1724(sh), 1710㎝^-1

UV :

273㎚(ε=9500).

-23.1±0.7°(c=0.900, CH₃OH).

[실시예 Ⅱ-26]

실시예 Ⅱ-25의 경우와 동일한 절차에 의해 7β-(α-p-N-메틸카르보모일옥시페닐-α-디페닐-메톡시카르보닐아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(100㎎)을 아니졸(0.1㎖)과 트리플루오로초산(0.1㎖)과 염화메틸렌(1㎖)의 혼액으로 0℃에 1시간 동안 처리함으로써 7β-(α-p-N-메틸카르보모일옥시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(52㎎)을 얻는다. 수율 : 49%. 융점 : 117-125℃.

IR :

3385, 1786, 1725㎝^-1

UV :

271㎚(ε=9532).

[실시예 Ⅱ-27]

실시예 Ⅱ-25의 경우와 동일한 절차에 의하여 7β-(α-p-우레이도카르보닐옥시페닐-α-디페닐메톡시-카르보닐아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(213g)을 아니졸(0.4㎖)과 트리플루오로초산(0.4㎖) 및 염화메틸렌(3㎖)으로 0℃에서 1시간 동안 처리함으로써 7β-(α-p-우레이도카르보닐-옥시페닐-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(125㎎)이 얻어진다. 수율 : 91%. 융점 : 137∼142℃.

IR :

3440, 3330, 1780, 1712㎝^-1

NMR : δ(CD₃)₂SO (3.25s＋3.41s)3H, (3.90s＋3.93s)3H, 4.12brs2H, 4.98brs2H, 4.85brs1H, 5.05s1H, 7.20-7.15m2H, 7.13d(8Hz)2H, 7.42d(8Hz)2H, (9.15brs＋9.27brs)1H, 10.25brs1H.

UV :

276㎚(ε=9105).

[실시예 Ⅱ-28]

7β-[α-p-(p-메톡시벤질) 옥시페닐-α-디페닐메톡시카르보닐아세타미도[-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(170㎎)과 염화메틸렌(3.5㎖)으로 되는 용액에 아니졸(0.35㎖)과 트리플루오로초산(0.35㎖)을 0℃에 첨가하고, 이 혼합물을 ℃에 45분간 교반한다. 용매를 증발시킨 후 잔류하는 생성물을 에테르로 분쇄함으로써 7β-(α-p-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(91㎎)이 무색 분말로 얻어진다. 수율 : 거의 정상적임.

융점 : 125∼132℃ (분해)

[실시예 Ⅱ-29]

실시예 Ⅱ-28의 경우와 동일한 절차에 의하여 7β-α-p-(p-메톡시벤질) 옥시페닐-α-p-메톡시-벤질옥시 카르보닐아세타미도-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(1.45g)을 아니졸(4㎖)과 트리플루오로초산(4㎖) 및 염화메틸렌(8㎖)으로 0℃에서 40분간 처리함으로써 7β-(α-p-히드록시-페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산을 얻는다.

융점 : 125-132℃(분해). 수율 : 정량적.

[실시예 Ⅱ-30]

1) 7β-[α-p-(p-메톡시벤질)-옥시-페닐-α-p-메톡시벤질옥시카르보닐-아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산메틸페닐메틸(1.20g)과 염화메틸렌(24㎖)으로 되는 용액에 염화알루미늄(2.58g) 니트로메탄(12㎖)으로 되는 용액과 아니졸(2.4㎖)을 질소 가스하 0℃에서 첨가한다. 0℃에 15분간 교반한 후 이 혼합물을 5% 탄산수소나 트륨의 냉수용액(100㎖)에 주가하고 형성된 침전물을 여별한다. 여액을 염화메틸렌으로 2회(2×100㎖) 세척하고 2N-염산으로 pH2.60이 되도록 산성화한 다음 다공성 폴리머컬럼 pH-20(일본 미쓰비시 가가꾸사제) 60㎖에 주입한다. 이 컬럼을 물(300㎖)로 세척하고 에타놀로 용출한다. 이 용출물을 실온에서 감압 농축하고, 잔사를 에타놀에 용해하여 활성탄으로 처리한 다음 감압 농축함으로써 7β-(α-p-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산을 분말(59.5㎎), 125∼132℃에서 분해로 얻는다. 수율 : 88.5%.

2) 상기 방법에 있어서,

a) p-메톡시-벤질에티르 대신에 벤질에테르를,

b) -p-메톡시벤질옥시카르보닐 대신에 벤질옥시 카르보닐기를,

그리고/또는

c) 디페닐메틸에스테르 대신에 벤질에스테르를 각각 사용함으로써 같은 절차로 같은 생성물을 얻을 수 있다.

[실시예 Ⅱ-31 (Ar=p-알칸오일옥시페닐)]

(1) 디클로로메탄(8㎖)에 7β-(α-p-프로피오닐옥시페닐-α-디페닐메톡시카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(600㎎)을 녹인 용액에 0 ℃에서 질소압하 교반하면서 아니졸(1.2㎖)와 트리플루오로아세트산(1.2㎖)을 가하고 0℃에서 다시 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축했다. 수득된 잔유물을 에테르와 석유에테르의 혼합물로 처리하여 분말로 분리시키고 이를 여과하여 수집하고 같은 용매로 세척하면 무색분말의 7β-(α-p-프로피오닐-α-카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(353㎎=92.6%의 수율)이 얻어진다. 융점 : 111∼117 ℃

(2) 디클로로메탄(5㎖)에 7β-(α-p-아세톡시페닐-α-펜아실옥시카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(888㎎)을 빙냉하 20분간 교반하면서 아니졸(1㎖)와 트리플루오로아세트산(2㎖)를 가한 후 농축한다. 잔유물을 에테르로 처리하면 7β-(α-아세톡시페닐-α-펜아실카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(506㎎=71% 수율)이 분말로 얻어진다.

(3) 유사하게 표 1상의 다음 반응을 수행하면 표 2상의 화합물이 수득된다.

[표 1a]

[표 1b]

[표 2a]

[표 2b]

[실시예 Ⅱ-32] (Ar=P-히드록시페닐)

Tet=1-메틸테트라졸-5-일

(1) 아니졸(7㎖)에 염화알루미늄(727㎎)을 녹인 용액에 7β-(α-P-히드록시페닐-α-디페닐메톡시카르보닐 아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(931㎎)을 가하고 이 혼합물을 질소압하 -15℃에서 1시간 동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 메틸에틸케톤으로 희석하고 빙수에 부은 후 6N-염산으로 산성으로 하여 pH1.5가 되도록 했다. 염화나트륨으로 포화시킨 후 분리된 유기층을 포화 식염수로 세척하고 5% 중탄산나트륨으로 세척했다. 추출용액을 활성탄(30㎎)으로 처리하고 고체물질을 여과하여 제거하고 에틸아세테이트로 층을 분리하고 6N-염산으로 산성으로 하여 pH 1.2로 맞춘 다음 염화나트륨으로 포화시키고 에틸아세테이트로 추출했다. 추출한 용액을 포화 식염수로 세척하고 황산나트륨상에서 탈수한 후 농축하면 7β-(α-P-히드록시페닐-α-카르복시아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산이 무색포음으로 400㎎이 수득되었다. 수율 : 70.5%

(2) 유사하게 7β-(α-P-히드록시-α-P-페닐메톡시벤질옥시카르보닐 아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐에스테르(640㎎)을 -20℃에서 1시간 동안 아니졸(5㎖) 중 염화알루미늄(504㎖)으로 처리하면 상기 (1)과 같은 생성물이 무색포음으로 345㎎이 수득되었다. 수율 : 87.5%

[실시예 Ⅱ-33 (Ar=P'-테트라히드로피라닐옥시페닐) 테트라히드로피라닐에테르기의 제거]

(1) 아세톤(50㎖)에 7β-(α-P-테트라히드로 피라닐옥시페닐-α-디페닐메톡시카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸에스테르(5.65g)을 녹인 용액에 0℃에서 질소압하 6N-염산(1.25㎖)을 가한 후 이 혼합물을 0℃에서 25분간 교반했다. 이 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 물로 세척한 후 황산마그네슘상에서 탈수한 후 농축시키면 결정성 7β-(α-P-히드록시페닐-α-디페닐메톡시 카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-데티아-1-옥시-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(4.37㎎)을 수득한다.

(2) 유사한 방법으로, 아세톤(10㎖)에 7β-(α-테트라히드로 피라닐옥시페닐-α-P-메톡시벤질옥시카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(970㎎)을 0℃ 20분 동안 테트라히드로피라닐에테르기에서 6N-염산(0.25㎖)로 부분적 가수분해 시키면 결정성 7β-(α-P-히드록시페닐-α-P-메톡시벤질옥시 카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-데티아-1-옥사-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(820㎎)이 수득된다.

COB¹=COOCH(C₆H₅)₂

IR :

3295, 1795, 1768, 1730, 1705, 677㎝^-1

NMR :

3.56s3H, 3.86s3H, 4.28s2H, 4.58s2H, 4.83s1H, 5.10s1H.

COB¹=-COOCH₂

OCH₃

IR :

3380, 3280, 1780, 1752, 1718, 1690㎝^-1

NMR :

3.37s3H, 3.70s3H, 3.80s3H, 4.13s2H, 4.43s2H, 5.00s1H, 5.03s2H.

[실시예 Ⅱ-34 (Ar'=P-실릴옥시페닐)]

PMB=P-메톡시벤질 Tetr=1-메틸테트라졸-5-일

(1) R=트리에틸실릴

아니졸(1㎖)에 7β-(α-P-트리에틸실릴옥시페닐-α-P-메톡시벤질카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(100㎎)을 녹인 용액에 0℃에서 트리플루오로 아세트산(1㎖)을 가한 후 0℃에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 농축 건고시킨다.

수득된 잔유물을 석유 에테르로 처리하면 7β-(α-P-히드록시페닐-β-카르복시아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(52.5㎎)이 수득된다. 수율 : 93%

(2) R=t-부틸(디메틸)실릴

상기 (1)과 유사한 방법으로 7β-(α-P-t-부틸디메틸 실릴옥시페닐-α-P-메톡시벤질옥시 카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(100㎎) 아니졸(1㎖), 및 트리플루오로아세트산(1㎖)를 0℃에서 30분간 반응시키고 상기 (1)과 같이 수행하면 전술한 (1)의 화합물과 동일한 화합물의 51.4㎎ 수득된다. 수율 : 91%

Ⅲ. O-아실화 반응

[실시예 Ⅲ-1]

7β-(α-P-히드록시페닐-α-디페닐메톡시카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(286㎎)와 염화메틸렌(2㎖)로 되는 용액에 트리클로로 아세틸이소시아니드(0.5㎖)를 -78℃로 냉각하면서 첨가한다. -78℃로 30분간, 0℃로 1시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 벤진(20㎖)과 초산에틸(20㎖)로 희석하고 물로 세척, 건조하여 농축한다. 이리하여 얻은 잔사를 10% 함수 실리카겔(30%)상에서 크로마토그라피하고, 벤젠과 초산에틸(1 : 1)의 혼액으로 용출함으로써 7β-(α-P-카르보모일옥시페닐-α-디페닐메톡시카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(179.9㎎)을 무색포상체로 얻는다. 수율 : 59.5%

IR :

3530, 3425, 1790, 1750, 1728, 1700sh㎝^-1

NMR : δCDCl₃(3.42s＋3.45s) 3H, 3.73s3H, 4.22s2H, 4.42s2H, 4.80s1H, 5.03s1H, 5.33s2H.

[실시예 Ⅲ-2]

상기 실시예 Ⅲ-1에 기재한 바와 유사한 절차에 의하여 7β-(α-P-히드록시페닐-α-디페닐-메톡시카르보닐 아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(100㎎)을 1,5-디아자비시클로[3,5,0]인데 센의 존재하에 이소시안산에틸(0.2㎖)과 테트라히드로푸란(1㎖)으로 0℃에서 4.5시간 동안 처리함으로써, 7β-(α-P-N-메틸카르보모일옥시페닐-α-디페닐메톡시 카르보닐아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(52㎎)을 얻는다. 수율 : 49%

IR :

3460, 1785, 1725, 1700㎝^-1

NMR : δCDCl₃2.87d(5Hz)3H, 3.45brs3H, 3.80s3H, 4.23brs2H, 4.47brs2H, 4.77brs1H, 5.00s1H, 4.95 5.40m1H, 4. 95 5.40m1H, 6.97s2H.

[실시예 Ⅲ-3]

상기 실시예 Ⅲ-4에 기재한 바와 유사한 절차에 의하여 7β-(α-P-카르보모일옥시페닐-α-디페닐메톡시카르복실아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(175㎎)을 0℃에 트리클로로아세틸 이소시아니드(0.4㎖)와 염화메틸렌(2㎖)로, 이어서 실온에서 4시간 동안 처리하여 N³-트리클로로아세틸우레이도 카르보닐옥시페닐유도체를 얻고, 이것을 염화메틸렌 중에서 실온하에 습윤 실리카 겔(10g)로 가수분해함으로써 7β-(α-P-우레이도카르보닐옥시페닐-α-디페닐메톡시카르보닐아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(145㎎)을 무색포장체로 얻는다. 수율 : 79%.

IR :

3500, 1790, 1758, 1725, 1700sh㎝^-1

NMR : δCDCl₃3.43s3H, 3.68s3H, 4.2brs2H, 4.43brs2H, 4.83brs1H, 5.03s1H, 5.80-6.70m2H, 6.95s2H, 8.23brs1H, 9.20brs1H, 6.95s2H.

[실시예 Ⅲ-4 (Ar=P-알칸오일옥시페닐)]

(1) 디클로로메탄(2㎖)에 7β-(α-P-히드록시페닐-α-프탈리디옥시카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(170㎎)을 녹인 빙냉용액에 교반하면서 무초산(180㎕)와 피리딘(90㎕)을 가한다. 2시간 후 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 빙수의 혼합물에 붓고 유기층을 묽은 염산, 중탄산나트륨, 물 및 식염수의 순서로 세척하고 황산마그네슘상에서 탈수시킨 후 농축시키면 무정형의 7β-(α-P-아세톡시페닐-α-프탈리디옥시카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸에스테르(144㎎=80.4%의 수율)을 얻는다.

(2) 디클로로메탄(10㎖)에 7β-(α-P-히드록시페닐-α-디페닐메톡시 카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸에스테르(600㎎)을 녹인 용액에 빙냉하 교반하면서 피리딘(280㎕)와 프로피오닐클로라이드(304㎕)를 가한다. 빙냉하 다시 40분 동안 교반한 후 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 분리된 추출 용액을 2N-염산, 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물의 순서를 세척하고 황산마그네슘상에서 탈수하고 감압하 농축시킨다. 수득된 잔유물을 용출용매로 벤젠과 에틸아세테이트(9 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상 크로마토그라피하면 포음상의 7β-(α-P-프로피오닐옥시페닐-α-디페닐메톡시카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르(600㎎=94%수율)를 수득한다.

(3) 유사하게 다음 표 1상의 반응을 수행하면 표 2상의 화합물이 수득된다.

[표 1]

[표 2a]

[표 2b]

Ⅳ 보호.

[실시예 Ⅳ-1]

7β-(α-카르복시-α-페닐아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(400㎎)과 염화메틸렌(20㎖)의 현탁액에 디페닐디아조메탄(7000㎎)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 감압 농축으로 얻은 잔류물을 10%함수 실리카겔(40g)상에 크로마토그라피하고, 벤젠과 초산에틸(1 : 1)의 혼액으로 용출함으로써 7β-(α-디페닐-메톡시카르보닐-α-페닐아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸(322㎎)을 얻는다. 융점 : 107∼109℃. 수율 : 47.4%. (다른 시험으로 이 생성물은 95%로 얻어졌다.)

[실시예 Ⅳ-2]

7β-(α-카르복시-α-페닐아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세아-4-카르복실산(50㎎)을 아세톤(30㎖)과 메타놀(5㎖)의 혼액에 현탁한 현탁액에 초산나트륨(17.6㎎)과 메타놀(2㎖)로 되는 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다.

이 반응 혼합물을 감압 증발하고 그 잔사를 아세톤으로 세척함으로써 7β-(α-카르복시-α-페닐아세타미도)-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산2나트륨(57㎎)을 얻는다.

IR :

3425, 1746, 1660br, 1410㎝^-1

[실시예 Ⅳ-3]

유리 카르복시를 갖는 상기 실시예의 생성물을 탄산수소나트륨 수용액에 용해하여 상응되는 나트륨을 얻고 이 항균작용을 결정하였다.

이들 화합물은 환구제의 제1위에 산소원자 대신에 유황원자를 갖는 대응 화합물보다 활성적이다. 7α-메톡시를 갖는 이들 화합물은 보통 세팔로스포린에 내성인 그람 음성균에 대한 항생작용이 강하고 또한 슈도모나스 아세루기노사 균주에 대해서도 활성을 보였다.

[실시예 Ⅳ-4]

7β-[α-(3-티에닐)-α-카르복시아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(2.04g)과 메타놀(20㎖)으로 되는 용액에 2-에틸헥사노산나트륨과 메타놀(2몰/ℓ; 10㎖)로 되는 용액을 첨가한다. 10분간 교반후, 이 반응혼합물을 초산에틸(100㎖)로 희석하여 5분간 교반하고, 여과하여 유리된 고형물을 수집, 초산에틸로 세척하여 건제함으로써 7β-[α-(3-티에닐)-α-카르복시 아세타미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산의 2나트륨염(1.90g)을 얻는다. 수율 : 86.7% 무색분말.

융점 : 150℃에서 분해

IR :

1768, 1680, 1612㎝^-1

UV :

271㎚(ε=9420)

[실시예 Ⅳ-5]

7β-(α-P-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(359㎎)과 메타놀(7㎖)로 되는 용액에 2-에틸헥사노산 나트륨과 메타놀(2몰/ℓ; 1.73㎖)로 되는 용액을 실온에서 첨가한다. 10분간 교반후 이 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고 5분간 교반한 다음 여과하여 유리된 고형물을 수집, 초산에틸로 세척하여 건제함으로써 7β-(α-P-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산의 2나트륨염(342㎎)을 얻는다.

수율 : 88.8% 무색분말. 융점 : 170℃에서 분해.

IR :

1768, 1675, 1608㎝^-1

UV :

273㎚(ε=11100)

[실시예 Ⅳ-6]

7β-(α-P-히드록시페닐-α-카르복시 아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(836㎎)과 염화메틸렌(15㎖), 초산에틸(15㎖), 그리고 메타놀(10㎖)의 혼합물로 되는 용액에 디페닐디아제메탄(950㎎)을 첨가한다. 실온에서 30분간 교반한 후, 혼합물을 감압 농축하고 n-헥산으로 세척한다. 이 생성물을 10% 함수 실리카 겔(90%)상에서 크로마토그라피하고 벤젠과 초산에틸(1 : 1)의 혼액으로 용출함으로써 7β-(α-P-히드록시페닐-α-디페닐메톡시카르보닐아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산디페닐메틸(1.270g)을 얻는다. 수율 : 95%.

IR :

3585, 3315, 1790, 1722, 1700sh㎝^-1

[실시예 Ⅳ-7] (COB¹=프탈리딜옥시카르보닐)

N,N-디메틸포름아미드(6㎖)에 7β-(α-P-히드록시페닐-α-카르복시아세타미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(1.0g)을 녹인 용액에서 빙냉하 교반하면서 프탈리딜브로마이드(832㎎)을 가한 다음 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 중탄산나트륨 수용액의 혼합물에 붓고 유기층을 분리한다. 유기층을 물 및 식염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 탈수한 후 농축시킨다. 수득된 잔유물(1.39g)을 10%의 물을 포함하는 실리카겔(42g)상 벤젠과 에틸아세테이트(1 : 1)의 혼합물을 용출 용매로 사용하여 크로마토그라피하면 분말상의 생성물(1.06g)이 얻어진다. 이 물질은 이성체 A(음의 편광 282㎎)과 이성체 B(양의 편광(164㎎)을 포함한다. 이것들은 전개제로 에틸아세테이트를 사용하여 박층 크로바토그라피 시켜 분리될 수 있다.

(이성체 A)

NMR : δCDCOCD₃(3.20s＋3.23s) 3H, 3.37s3H, 4.40brs2H, 4.63brs2H, 5.05brs2H, 6.8-8.0m.

IR :

1790, 1750sh, 1700㎝^-1

(이성체 B)

NMR : CD₃COCD₃3.17brs3H, 4.00s3H, 4.20-4.65m4H, 5.03brs1H, 6.7-8.4m.

IR :

1790, 1750, 1700㎝_-1

[실시예 Ⅳ-8 (COB¹=아세톡시카르보닐)

N,N-디메틸포름아미드(3㎖)에 7β-(α-P-히드록시페닐-α-카르복시아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산(550㎎)을 녹인 용액에 빙냉하 교반하면서 아세톡시메틸브로마이드(0.2㎖)를 가한 다음 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 이 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고 염산 : 중탄산나트륨 수용액, 물 및 식염수의 순서로 연속해서 세척하고 황산마그네슘상 탈수하고 감압하 농축시킨다. 수득된 잔유물을 10%의 물을 함유하는 실리카겔(25g)상 벤젠과 에틸아세테이트의 혼합물을 용출제 사용하여 크로마토그라피하면 분말상의 7β-(α-P-히드록시페닐-α-아세톡시 메톡시 카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-α-아세톡시메톡시카르보닐아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 아세톡시메틸 에스테르(285㎎)을 얻는다.

NMR : δCD₃COCD₃(2.05s＋3.32s＋3.47s) 3H, (3.97s＋3.98s)3H, 4.33brs2H, 4.2ABq, 4.83brs1H, 4.03s1H, 4.07s2H, 4.23ABq(7Hz), 7.03AB4H

IR :

1790sh, 1760, 1690㎝^-1

(2) 알카리로 세척하므로서 소량의 모노아세톡시메틸 에스테르가 수득되며 이것을 디페닐디아제메탄으로 처리하면 7β-(α-P-히드록시페닐-α-아세톡시카르보닐 아세트아미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸테트라졸-5-일) 티오메틸-1-옥사데티아-3-세펨-4-카르복실산 디페닐메틸에스테르가 수득된다.

NMR : δCDCl₃2.00s3H, 3.47s3H, (3.73s＋3.37s)3H, 4.17s2H, 4.47brs2H, 4.53brs1H, 5.00s1H, 5.73s2H, 6.5-7.0m.

IR :

1790, 1730, 1705sh㎝^-1.

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅱ)의 아민을 하기 일반식(Ⅲ)의 아릴말론산 또는 그의 반응성 유도체로 아실화 시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 아릴말론아미도-1-옥사데티아세팔로스포린 유도체의 제제방법.

   

   상기 식에서

   Ar는

   

   또는 Acyl-O

   

   (여기서 Acyl은 유기 또는 무기아실기임)이고,

   COB¹및 COB²는 각각 카르복시 또는 보호된 카르톡시기이며,

   Het는

   

   또는

   

   (여기서, COB₃는 카르복시 또는 보호된 카르복시기임)이고, Y는 수소 또는 메톡시기이다.

   단, Y사 메톡시기일 때, Het는

   

   이다.