PL110656B1 - Method of producing new derivatives of 1-oxadethiacephalosporines - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 1-oksadetiacefalosporyn, scislej 7B-arylomalonamido-7a-metoksy-3-/ewentu- alnie alkilowanych tiadiazolilotio/-1-oksadetiacefa¬ losporyn o wzorze 1, w którym Ar oznacza grupe 3-tienylowa, grupe fenylowa, grupe p-hydroksy- fenylowa albo grupe hydroksyfenylowa p-ochro- niona eterowa grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla lub eterowa grupa aralkilowa o 7—15 ato¬ mach wegla, COB1 i COB2 oznaczaja grupe kar¬ boksylowa albo grupa karboksylowa ochroniona grupa aralkilowa a R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa.Analogi cefalosparym zawierajace w pierscieniu atom tlenu w miejsce atomu siarki zostaly opi¬ sane w Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, strona 779 /1968/ przez J. C. Sheehen'a i M. Da- dic'a, w opisie patentowym RFN DOS nr 22119601 /1972/, w Canadian Journal of Chemistry, Vol. 52, strona 3996 /1974/ przez S. Wolfe i wspólprac, w Journal of the American Chemical Society, Vol. 96, strona 7582 /1974/ przez B. G. Christen- sen'a i wspólpracowników oraz w japonskim zglo¬ szeniu patentowym /nie badana publikacja/ nr 49- -133594.Jednakze, powyzsze publikacje nie obejmuja zwiazków o wzorze 1, w którym wszsytkie sym¬ bole maja wyzej podane znaczenia. Obecnie stwierdzono, ze specyficzne zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, maja doskonale dzialanie przeciwbak- teryjne i na tym polega istota wynalazku.Wymienione zwiazki o wzorze 1 sa nowymi substancjami przeciwbakteryjmymi, wykazujacy- 5 mi ponizsze cechy charakterystyczne w porówna¬ niu z innymi rodzajami 1-oksadetiacefalosporyna¬ mi oraz konwencjonalnymi cefalosporynami, a mianowicie: 1) wyzsza potencje aktywnosci przeciiwbakiteryj- io nej przeciw bakteriom gram-ujemnym; 2) wyzsza stabilnosc pierscienia B-laktamowego; 3) mniejszy wplyw aktywnosci przeciwbakteryj- nej na wielkosc produkcji B-laktamazy bakteryj¬ nej; 15 4) mniejszy wplyw na wielkosc kiokulum; 5) wyzsza skutecznosc dzialania przeciw bakte¬ riom odpornym ma niektóre, inne cefalosporyny (np. Enterobacter, Serratia oraz Proteus reaguja¬ ce dodatnio na indol); 20 6) wyzszy rozdzial charakteru bakteriobójczego; 7) wyzszy poziom we krwi; S) wyzsza stabilnosc we krwi; 9) mniejsze wiazanie bialek serum.W wymienionym wzorze 1 symbol Ar oznacza 25 grupe 3-tienylowa, grupe fenylowa, grupe p-hy* droksyfenylowa, albo grupe p-hydrdksyfenylowa ochroniona eterowa grupa alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla lub eterowa grupa aralkilowa o 7—15 atomach wegla, taka jak grupa hydroksyfenylowa 30 ochroniona eterowa grupa metoksybenzylowa lub 110 6563 110 656 4 grupa hydroksyfenylowa ochroniona eterowa gru¬ pa dwufenylometylowa.Symbole COB1 i COB2 oznaczaja grupe karbo¬ ksylowa albo grupe karboksylowa ochroniona gru¬ pa aralkilowa, taka jak grupa karboksylowa o- chroniona grupa metoksybenzylowa lub grupa karboksylowa ochroniona grupa dwufenylomety¬ lowa.Podstawniki COB1 i COB* stanowia grupy kar¬ boksylowe lub ochronione karboksylowe zwykle stosowane w chemii penicylin i cefalosporyn, za¬ zwyczaj zawierajace do 20 atomów wegla. Dla podstawników COB1 i COB* w tej samej cza¬ steczce ochronione grupy karboksylowe moga byc takie same lub rózne. Zazwyczaj w celu otrzy¬ mania wolnych kwasów karboksylowych lub soli w kaizdym etapie syntezy zwiazków o wzorze 1 grupy ochronne usuwa sie. Z tego wzgledu struk¬ tury ochronnych grup karboksylowych moga byc bardzo rózne bez zmiany istoty wynalazku. Ina¬ czej, ich struktura nie ma innego szczególnego znaczenia niz ochrone i usuwanie grup ochron¬ nych podczas wytwarzania soli.Farmakologicznie dopuszczalne sole kwasów karboksylowych o wzorze 1, w którym COB1 i/lub COB* oznacza grupe karboksylowa, obejmujaca farmakologicznie dopuszczalne sole, takie jak sole metali alkalicznych, np. sole sodu i potasu, sole metali ziem alkalicznych, nip. sole magnezu wap¬ nia oraz alkanoiloksy-wapniowe, sole zasad orga¬ nicznych, np. prokainy, ksylokainy, dwumetylo- aniliny, trójetyloaminy i dwucykloheksyloaminy.Pewne grupy ochronne dla karboksylowej sa uzyteczne dla zmiany charakteru farmaceutyczne¬ go produktów jako leków. W takich przypadkach moga one stanowic specyficzne znane grupy le¬ ków stosowanych zwykle do wytwarzania anty- biot^ików fl-laktamu. Grupy te obejmuja zwiazki tworzace nizej podane farmakologicznie dopusz¬ czalne estry, np. zwiekszajace absorbcje przez organy trawienne. Sa niimi estry, takie jak ftali- dylowy, acetoksymetylowy, acetoksyetylowy, pro- pinytoksyetylowy, piwaloiloksymetylowy, indany- Iowy, fenyIowy, tolilowy, dwumetylofenylowy, metoksyfenylowy, metoksykarbonyloksyetylowy, etoksykarbonyloksy-metylowy, fenacylowy i po¬ dobne.Zazwyczaj, zwiazki o wzorze 1 podaje sie lu¬ dziom lub zwierzetom w postaci soli odpowied¬ nich do podawania pozajelitowego. Najkorzyst¬ niejszymi solami sa sole sodowe lub potasowe albo sole z farmakologicznie dopuszczalnymi za¬ sadami organicznymi, np, sole prokainowe lub ksylokanowe. Funkcje soli wybiera sie z punktu widzenia bezpieczenstwa, rozpuszczalnosci itp.Zwiazki o wzorze 1 sa silnymi srodkaimi prze- ciwbakteryjnymi przeciw róznym bakteriom grana-dodatnim i gram-ujjemnym sa uzyteczne jako leki dla ludzi i zwierzat oraz srodki dezyn¬ fekujace.Farmakologiczne dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 1 sa odpowiednie do podawania pozajeli¬ towego.Zwiazki o wzorze 1 zawierajace dobrze ochro¬ niona grupe karboksylowa COB1 i COB* sa uzy¬ teczne do wytwarzania przeciwbakteryjnych zwiazków pozbawionych grup ochronnych wcho¬ dzacych w zakres lub wykraczajacych poza za¬ kres zwiazków o wzorze 1. 5 Farmakologicznie dopuszczalne estry zwiazków o wzorze 1 sa uzyteczne do podawania jelitowe¬ go.Zwiazki o wzorze 1 zwykle podaje sie ludziom i zwierzetom doustnie lub pozajelitowo w celu zapobiegania lub leczenia chorób infekcyjnych po¬ wodowanych przez bakterie chorobotwórcze w dawce dziennej, np. 0,05—100 mg/kg ciezaru ciala.Dawka ta moze ulec zmniejszeniu lub zwiekszeniu w zaleznosci od rodzaju bakterii zakaznej, cze¬ stotliwosci i podawania lub kondycji pacjenta.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac w bardzo róznych postaciach dawek jelitowych lub poza¬ jelitowych zwykle stosowanych lub w postaci mieszaniny z innymi substancjami pokrywajacy¬ mi lub nosnikami. Srodek farmaceutyczny moze stanowic mieszanine zawierajaca 0,01—991/* zwiaz¬ ku o wzorze 1 z farmakologicznym nosnikiem, który jest substancja stala lub ciekla. Zwiazki o wzorze 1 rozpuszcza sie, dysperguje lub zawie¬ sza w nosniku. Moga one byc wpostaci dawek jednostkowych.' Zwiazki o wzorze 1 podaje sie zwykle w po-* staci roztworu wytworzonego w fiolce bezposred¬ nio przed uzyciem. Moga one równiez wystepo¬ wac w postaci roztworu, masci do wstrzykiwania, tabletki, proszku, kapsulki lub podobnych prepa¬ ratów zawierajacych srodki pomocnicze lub roz¬ cienczalniki, i byc formowane w lek.Ponizej opisano reakcje syntezy prowadzace do otrzymania zwiazku o wzorze 1./I/ Acylowainie. Obejmuje reakcje aminy o wzorze 2 lub jej reaktywnej pochodnej z kwa¬ sem arylpmalonowym o wzorze 3 z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1. Reakcje te przedstawiono na schemacie 1. We wzorach wystepujacych w tym schemacie Ar, COB1, COB* i R maja wyzej po¬ dane znaczenie.Amine o wzorze 2 wytwarza sie wedlug sposo¬ bu opisanego w japonskim, opublikowanym, nie badanym patencie nr 49-133594. Jej reaktywne pochodne obejmuja zwiazki 7-aminowe, które sa uprzednio poddane obróbce dla uzyskania pochod¬ nej grupy sililowej, np. trójmetylosililowej, meto- ksydwumetylosililowej; stannylowej, np. trójme- tylostannylowej; karbonylowej, alkenylowej, np. enaminowej wytworzonej z acetonu, acetyloace- tonu, acetooctanu, acetoacetonitrylu, acetoaceta- midu, acetoacetanilidu, cyklopentanodionu, acety- lobutyrolaktonu; lub alkilidenowej np. 1-chlo- rowcoalkrlidenowej, 1-chlorowcoaralkilidenowej, 1-alkoksy-l-fenoksyalkilrdenowej lub dla uzyska¬ nia grupy tworzacej sól addycyjna z kwasem, np. sól z kwasem mineralnym, kwasem karbo- ksylowym lub kwasem sulfonowym.Kwas arylomalonowy o wzorze 3 mozna otrzy¬ mac na znanych zwiazków konwencjonalnym spo¬ sobem, np. wedlug japonskiego opublikowanego, nie badanego patentu nr 51-1489, opisu patento¬ wego RFN 2451931, Journal of the American Che¬ mical Society, 59 1901/1937/ oraz 91:8, 2127/1969/. 15 20 Si 30 35 45 50 5f 60110 656 5 COB1 oznacza kazda z wymienionych grup o- chronnych dla grupy karboksylowej.Reakcje ta mozna prowadzic w sposób opasany ponizej. Amine o wzorze 2 lub jej reaktywna po¬ chodna poddaje sie reakcji w zwykly sposób z wolnym kwasem o wzorze 3 w obecnosci odczyn¬ nika kondensujacego, takiego jak karbodwuimid, np. NjN^dwuetylokarbodwuimid, N,N'-dwucyklo- heksylokarbodwuimid; zwiazku karbonylawo^o, np. karbonylowduamidazol; soli izoksazoliny; zwiazku acyloaminowego, np. 2-etoksy-l-etoksy- karbonylo-l,2-dwuwodorochinoliny; amidazy lub podobnych odczynników, korzystnie w aprotycz- nym rozpuszczalniku, np. chlorowcowejglowodo- rach, nitrylach, eterach, amidach i ich mieszani¬ nach. Korzystny stosunek molowy odczynników wynosi 1—2 moli wolnego kwasu o wzorze 3 i 1—2 moli wolnego kwasu o wzorze 3 i 1—2 moli odczynnika kondensujacego w stosunku do ami¬ ny o wzorze 2. /2/ Ponizej opisano reakcje wprowadzania gru¬ py tiadiazolilotio. Reakcja kwasu 7B^arylomalono- amido-7a-metoksy-3-podstawionometylo- -l-oksadetia-cefemo-3-karboksylowego-4 o wzorze 4 lub jego reaktywnej pochodnej z 1,3,4-tiadia- zoldlo-5-tiolem o wzorze 5 lub jego pochodna przedstawiono na schemacie2. ' We wzorach wystepujacych w tym schemacie Ar, COB1, COB2 i R maja wyzej podane znacze¬ nie, a X oznacza funkcjonalna grupe reaktywna zdolna do zastapienia zwiazkiem o wzorze 5 przy grupie tiolowej.Przykladem podstawnika X sa atom chlorowca lub grupa acyloksylowa, taika jak fosforyloksylo- wa, sulfonyioksylowa, dwuchlorowcoacetoksylowa i trójchlorowcoacetoksylowa.Reaktywna pochodna zwiazku o wzorze 5 sta¬ nowia sole metali alkalicznych, sole organicznych zasad, np. trójetyloaminy i podobne pochodne.Reakcje wedlug schematu 2 prowadzi sie w obecnosci zasady, korzystnie w rozpuszczalniku, np. chlorowcoweglowodorze, eterze, ketonie lub rozpuszczalniku amidowym.W szczególnym przypadku X moze oznaczac grupe hydroksylowa, która jest przylaczona do podwójnego wiazania pierscieniowego, z wytwo¬ rzeniem postaci epoksy, tj. zwiazku o wzorze 4, który stanowi pochodna kwasu 7B-arylomalona- mido-7a-metoksy-3-epoksymetano-l- -oksadetia-3-cefemokarboksylowego-4. /3/ Metoksylowanie. Wprowadzanie grupy 7 -metoksylowej do zwiazku 7a-wodorowego z o- trzymaniem kwasu 7B-arylomalonamidoweigo-3-/l, 3,4-tiadiazolilo-5/tiometylo-l-oksadetia- -3-cefemokarboksylowego-4 wedlug schematu 3.We wzorah wystepujaych w tym schemacie Ar, COB1 i COB2 oraz R maja wyzej podane znacze¬ nie.Reakcje ta prowadzi sie przez: a) poddanie zwiazku o wzorze 6 reakcji z od¬ czynnikiem N-chlorowcujacym /np. podchlorynem III-rz.-butylu/ oraz metainolanem metalu alkalicz¬ nego, np. metanolanem sodu, metanolanem potasu, w metanolu, a nastepnie redukcji nadchlorowco- wanych produktów ubocznych; 6 b/ poddanie zwiazku o wzorze 6 reakcji z od¬ czynnikiem N-chlorowcujacym w obecnosci fenylo- litu lub boranu sodu, a nastepnie z zasada w me¬ tanolu; s c/ innymi metodami obejmujacymi zastosowa¬ nie chlorowca i 1,5-dwuazabdcyklouindekanu /DBU/ jako odczynnika N-chlorowcujacego.Kazda z tych metod prowadzi przez posredni zwiazek acyloiminowy, do którego przez dodanie io metanolu uzyskuje sie zwiazek przedmiotowy o wzorze 1. /4/ Usuniecie ochronnej grupy przy grupie kar¬ boksylowej. Usuniecie grupy ochronnej karboksy¬ lowej dla COB1 i COB2 daje zwiazek o wzorze 1 n zawierajacy wolna gTupe karboksylowa.W. przypadku estrów, amidów i bezwodników o wysokiej reaktywnosci usuniecie grupy ochron¬ nej mozna osiagnac na drodze hydrolizy wodnym roztworem kwasu, zasady lub buforem. 20 Estry chlorowcoetylowe, benzylowe, nitrobenzy- lowe, metylobenzylowe, dwumetylobenizylowe, dwuarylometylowe i trójarylometylowe mozna przeprowadzic w pdpowiadajace wolne kwasy w srodowisku lagodnie redukcyjnym, np. kwasu 25 i cyny, cynku, soli chromowej lub podobnych, albo na drodze katalitycznego uwodorniania w obecnosci katalizatora, np. platyny, palladu, niklu, albo redukcji dwutionianem sodu.Estry benzylowy, metóksybenzylowy, metylo¬ we benzylowy, dwumetoksybenzylowy. Illrz.-alkilowy, tritylowy, dwuarylometylowy, cyklopropylometylo- wy, sulfonyloetylowy i cykloporopylometylowy mozna przeprowadzic w wolny kwas na drodze reakcji solwolizy podczas dzialania kwasem, 35 np. kwasem mineralnym, kwasem Lewis^, kwa¬ sem sulfonowym, mocnym kwasem karfooksylo- wym, ewentualnie w obecnosci kationowego akceptora, np. anizolu.Estry fenacylowe, etynylowe i p-hydroksy-3,5- 40 -dwu-III-rz.butylobenzylowe mozna przeprowadzic w wolny kwas przez dzialanie zasada lub innym odczynnikiem nukleofilowym.Estry fenacylowe o wysokiej aktywnosci mozna przeprowadzic w wolny kwas karboksylowy przez 45 naswietlanie promieniami podczerwonymi. /5/ Usuniecie grupy ochronnej przy grupie fe¬ nolowej podstawnika Ar. Reprezentatywne usu¬ wanie tego rodzaju grup ochronnnych podano po¬ nizej. 50 Estry i etery, zwlaszcza etery benzylowe i etery a-tlenowe, jakie podano powyzej, w celu usunie¬ cia -grupy ochronnej poddaje sie dzialaniu kwa¬ su, np. kwasu mineralnego, kwasu Lewisa, moc¬ nego kwasu karboksylowego, kwasu sulfonowego 55 oraz innych wyzej wymienionych kwasów, ewen¬ tualnie w obecnosci akceptora kationowego, ta¬ kiego jak anizol. Mozna równiez stosowac srodo¬ wisko hydrolityczne.Ester benzyloksymrówkowy lub estry benzylo- 60 we w celu usuniecia grupy ochronnej poddaje sie katalitycznemu uwodornianiu z zastosowaniem ka¬ talizatora, takiego jak platyna,, pallad lub nikiel.Reakcja ta /5/ niekiedy ma miejsce równoczes¬ nie z reakcja /4/. Te przypadki wchodza w za- •5 kres wynalazku.110 656 8 /6/ Wytwarzanie soli lub estru zwiazków o wzorze 1. Zwiazek o wzorze 1 zawierajacy wolna grupe karboksylowa lub grupe fenolowa tworza¬ ca sole ipoddaje sie dzialaniu organicznej lub nie¬ organicznej zasady znanymi metodami, zwykle przez zmieszanie obydwu reagentów.Na drodze konwencjonalnej estryfikacji zwiaz¬ ku o wzorze 1 zawierajacego wolna grupe kar¬ boksylowa lub grupe fenolowa wytwarza sie ester jak podano powyzej.Kazda z reakcji /l/ do /6/ mozna prowadzic w temperaturze okolo ^30°C do 100°C, korzystnie —20°C do 50°C. Jako rozpuszczalndika stosuje sie chlorowcoweglowodory, np. dwuchlorometian, chlo¬ roform, dwuchloroetan, trójchloroetan, chloroben- zen, etery, np. eter etylowy, czterowodorofuran, czterowodoropiran, anizol, ketony, np. aceton, me- tyloetyloketon, metyloizobutyloketon, cykloheksa- non, acetofenon, estry, np. octan etylu, octan bu¬ tylu, benzoesan metylu, alitaweglowodory, np. ni- trometan, nitryle, np. acetomitryl, beozondtryl, ami¬ dy, np. formamid, acetamid, dwumetytotformamid, dwumetyloacetamid, szescioonetylofosforotrójamid, sulfotlenki, kwasy, np. mrówkowy, octowy, zasa¬ dy, np. butyloamine, trójetyloamine, pirydyne, pi- koline, chinoline, alkohole, np. metanol, etanol, pentanol, alkohol benzylowy, wode i podobne kon¬ wencjonalne, odpowiednie rozpuszczalniki. Mozna równiez stosowac mieszanine dwóch lub wiecej wyzej wymienionych rozpuszczalników. Ewentu- aUnde reakcje mozna przyspieszyc przez mieszanie z dodaniem wody i zastosowaniem atmosfery gazu obojetnego.Przedmiotowe produkty mozna wydzielic z mie¬ szaniny Teakcyjnej przez usuniecie stosowanego rozpuszczalnika, niezmienionych reagentów, pro¬ duktów ubocznych lub innych zanieczyszczen na drodze zwyklego zatezanda, ekstrakcji, adsorbcji, elucji, przemywania, chromatograficznej, rekry¬ stalizacji i podobnych metod.Ponizsze przyklady ilustruja wytwarzanie zwiaz¬ ków sposobem wedlug wynalazku.Przyklad I. Reakcja wedlug schematu 4./I/ Zawiesine 375 mg kwasu a-/4^p-metoksyben- zyloksyfenylo/-a-p-metoksybenzyloksy- karbonylooctowego w 5 ml chlorku metylenu mie¬ sza sie w temperaturze —15°C w atmosferze azo¬ tu. Nastepnie dodaje sie 90 |xl trójetyloaminy I 55 [ii chlorku oksalilu. Mieszanine realkcyjna mdesza sie w ciagu 1 godziny podczas chlodzenia loldem i miesza z roztworem 228 mg estru dwu- fenylometylowego kwasu 7a-metoksy-7fl-amino-3-/ /2-metylo-l,3,4-tiadiazolilo-5/tiometylo- l-detia-l-oksacefemo-3-karboksylowego-4 w 5 ml chlorku metylenu zawierajacego 52 [d pirydyny, miesza w czasie 30 minut podczas chlodzenia lo¬ dem i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, przemy¬ wa 2IN kwasem solnym, woda, 5% wodnym roz¬ tworem wodoroweglanu sodu, nastepnie woda, su¬ szy i zateza. Pozostalosc oczyszcza sie chromato¬ graficznie na kolumnie z 20 g zelu krzemionkowe¬ go, uzyskujac 212 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7a-metoksy-7(3-[a-/4-p-metoksybenzyloksyfe- nyk/-o-p-metoksybenzyloksyika'rbonylo- acetamido]-3-/2-metylo-l,3,4-tiadiazolilo- 5/tiometylo-l-detia-l-oksacefemo-3- karboksylowego-4 z wydajnoscia 52%.CHC13 IR: ™«v 3405» 3320 1783 1717, 1605, 1583 cm-1.CDC13 NMR: DSS 2,64s3H, 3,44s3H/2, 3,46s3H/2, 3,79s6H, 4,18ABq/13Hz/lH, 4?52Bq/13Hz/lH, 4,52brs 2H, 4,58slH, 4,96s2H, 5,02slH, 5,12s2H. 10 /2/ Do roztworu 212 mg produktu otrzymanego jak opisano powyzej /l/ w 2 ml chlorku metyle¬ nu dodaje sie 1 ml anizolu i 0,5 ml kwasu trój- fluorooctowego podczas mieszania w temperatu¬ rze 0°C w atmosferze azotu. Mieszanine miesza 15 sie w temperaturze 0°C w czasie 30 minut i za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przemywa sie eterem, otrzymujac 110 mg kwasu 7a-metoksy-7B-/a-p-hydroksyfenylo-a- karboksyacetamido/-3-/2-metylo-l,3,4- 20 tiadiazolilo-5/-tiometylo-l-detia-l-oksa- cefemo-3-karbaksylowego-4 o temperaturze topr nienia 118°C z rozkladem, z wydajnoscia 94f/o.KBr IR: v max 3380, 2570, 1781, 1719, 1613, 1514.cn!-1. 25 ; CH3CH UV: X x 227 m\k/z=14160/, 275,5 mfi/e= = 11800// [a]D-40,0±l,5°/c=0,547, CH*OH/.D20-NaHCO, w NMR: 8 DSg 2,68s3H, 3,443H/2, 3,50s3H/2, 3,92ABq/14Hz/lH, 4,42ABq/14Hz/lH, 4,45brs2H, 5,08slH, 6,83A2B2/8Hz/2H, 7,25A2B2/8Hz/2H.Przyklad II. Reakcje wedlug schematu 5 31 /l/ Do zawiesiny 268 mg kwasu a-/3^tienylo/-a- dwufenylometoksykarbonylooctowego w 4 ml chlorku metylenu dodaje sie 79jU trójetyloaminy i 49 ul trójetyloaminy i 49 ^il chlorku otksalilu, podczas chlodzenia lodem. Mieszanine miesza sie „ w czasie 20 minut, miesza z roztworem 200 mg estru dwufenylometylowego kwasu 7 -amino-3-/2-nietylo-l,3,4-tiadiazolilo-5/ Aiometylo-l-detia-l-oksacefemo-3-karbo- ksylowego-4 w 4 ml chlorku metylenu zawiera¬ jacego 46 \il pirydyny i miesza w czasie 15 minut podczas chlodzenia lodem. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie octanem etylu, przemywa 2N kwa¬ sem solnym, woda, 5°/o wodnym wodoroweglanem sodu oraz woda, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie chromatogra¬ ficznie na zelu krzemionkowym zawierajacym 10Vo wody, otrzymujac 302 mg estru dwufenylomety¬ lowego kwasu 7a-metoksy-7B-[ fenylometoksykarbonyloacetamido]-3-/2- metylo-l,3,4-tiadiazolilo-5/tiometylo-l- detia-l-oksacefemo-3-karbOksylowego-4 z wydaj¬ noscia 93°/o.CHClj IR: v max 3400, 3330, 1782, 1720, 1700, 1625, 30 1600 cm-1.CDClj NMR: 8 DSS 2,62s3H, 3,36s3H, 4,12ABq/14Hz/ /1H, 4, 48ABq/14Hz/lH, 4,42s2H, 4,83slH, 4,96slH, 6,89slH. 6& /2/ Do roztworu 302 mg produktu otrzymanego 45 50110 656 9 10 jak opisano powyzej /l/ w 4 ml chlorku metyle¬ nu dodaje sie 0,5 ml anizolu i 0,4 ml kwasu trój- chlorooctowego w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Mieszanine miesza sie w tej samej tempe¬ raturze w czasie 30 minut i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc przemywa sie eterem, otrzymujac 180 mg kwasu 7a-metoksy-7B-[ct-/3-tie- iiylo/-a-karboksyacetamido]-3-/2-metylo- l,3,4-tiadiazolilo-5/tiiometylo-l-detia-l- oksacefemo-3-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 105°C z rozkladem, z wydajnoscia 97%.KBr IR* " ™«v 3270 2550, 1784, 1714, 1634 cm-1. max ' ¦ ' ' CH3OH UV: K max 274 nW«= "050/. [a]D26-36,6±l,57c=0,524, CH8OH/.D20+NaHC03 NMR: 8 DSS 2,73s2H, 3,46s3H/2, 3,53s3H/2, 3,95ABq/13Hz/lH, 4,47ABq/13Hz/lH, 4,50brs2H, 5,12slH.Przyklad III. Reakcje wedlug schematu 6 /l/ Do roztworu 400 mg l,3,4-tiadiazolilotiolu-2 w 6 ml metanolu dodaje sie 6 ml 0,565 M roz¬ tworu metoksylanu sodu w metanolu. Mieszanine miesza sie w czasie 20 minut i zateza. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 5 ml dwumetyloformamiidu, wlewa do roztworu 1,50 g estru dwufenylome- tylowego kwasu 7B-benzamido-7a-metoksy-3-chlo- rometylo-1-detia-l-aksacefemo-3-karbo- ksylowego-4, (podczas chlodzenia lodem i miesza w tej samej temperaturze w czasie 20 minut, po czym wlewa do wody i ekstrahuje octanem ety¬ lu. Ekstrat przemywa sie woda, suszy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc podda¬ je sie chromatografowaniu na kolumnie z 50 g zelu krzemionkowego, zawierajacego 10% wody i eluuje mieszanina benzenu i octanu etylu /2:1/.Eluat zateza sie, otrzymujac 1,25 g estru dwufe- nylometylowego kwasu 7B-benzamido-7a-metoksy- -3-/l,3,4-tiadiazolilo-2/-tiometylo-l-detia- -l-oksacefemo-3-karboksylowego-4 z wydajnoscia 72,6%.GDCL NMR: 8 Dgs 3,62s3H,4,23ABq/14Hz/lH +4,5^ABq /14Hz/lH, 4,58s2H, 5,17slH, 6,93slH, 8,88slH. /2/ Do roztworu 1,25 g produktu otrzymanego jak opisano powyzej w 3 ml chlorku metylenu dodaje sie 327(U pirydyny i 762 mg pieciochlorku fosforu w temperaturze 0°C w atmosferze azotu podczas mieszania.Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 2 godzin, chlodzi do temperatury —30°CS miesza sie z 14 ml metanolu, miesza w temperaturze 0°C w czasie 90 minut, w tempera¬ turze pokojowej w czasie 30 minut i chlodzi po¬ wtórnie lodem. Mieszanine reakcyjna miesza sie z 1,9 ml dwuetyloaminy, miesza 10 minut i za¬ teza do okolo polowy objetosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wlewa sie do wody i eks¬ trahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i zateza pod zimniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc poddaje sie chromatografowa¬ niu na kolumnie z zelem krzemionkowym zawie- 20 25 rajacym 10% wody i eluuje mieszanina benzenu i octanu etylu z otrzymaniem 676 mg estru dwu- fenylometylowego kwasu 7I3-amino-7a-metoksy-3-/ /l,3,4-tiadiazolilo-5/-tiometylo- 1-detia-1- 5 oksacefemo-3-karboksylowego-4 z wydajnoscia 65%.CDGL NMR: 8 DSg 2,22brs2H, 3,50s3H, 4,25ABq/14Hz/ /lH+4,57ABq/14Hz/lH, 4,67s2H, 4,87slH, 6,93slH, 10 8,93slH. /3/ Do zawiesiny 262 mg kwasu a-p-metoksy- benzyloksykarbonylo-a-/4-p-metoksy- benzyloksyfenylo/octowego w 3 ml chlorku mety¬ lenu dodaje sie 62 \n trójetyloaminy oraz 39 1 15 chlorku oksalilu w temperaturze — 15°C i miesza¬ nine miesza sie w czasie 1 godziny podczas chlo¬ dzenia lodem z uzyskaniem odpowiadajacego ha¬ logenku kwasowego.Do roztworu 150 mg produktu wytworzonego jak opisano powyzej /2/ w 2 ml chlorku metylenu dodaje sie 36 \d pirydyny oraz otrzymany powy¬ zej halogenek kwasowy i mieszanine miesza sie 20 minut, miesza z 2 ml wody i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie 2N kwa¬ sem solnym, woda, 5% wodnym roztworem .wo¬ doroweglanu sodu, nastepnie woda, suszy i za¬ teza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie chromatografowaniu na kolumnie z 30 10 g zelu krzemionkowego zawierajacego 10% wo¬ dy i eluuje mieszanina benzenu i octanu etylii /4:1/, otrzymujac 153 mg estru dwufenylomety- lowego kwasu 7B—(a-p-metoksybenzyloksykarbo- nylo-a-/4-p-metpksybenzyloksyfenylo/ Sb /acetamido]-7a^metoksyr3-/l,3,4-tiadiazo- lilo-2/tdometylo- 1-detia-l-oksacefemo-3- karboksylowegq-4 z wydajnoscia 55%.CDC1, . NMR: 8 Dgs 3,43s3H, 3,73s3H, 3,77s3H, 4,50s2H, * 4,60slH, 4,22ABq/14Hz/lH, 4,53ABq/14Hz/lH, 4,93s2H, 5,00slH, 5,12sBH, 8,87slH.Tll CHC13 IR: v max 1790 1722 1700» 161* cm_1- 45' Z4/ Do roztworu 150 mg produktu otrzymanego jak opisano powyzej /3/ w 2 ml chlorku mety¬ lenu dodaje sie 0,7 ml anizolu i 0,5 ml kwasu trójfluorooctowego podczas chlodzenia lodem. Mie¬ szanine miesza sie w ciagu 25 minut i zateza pod M zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przemywa sie eterem, uzyskujac 78 mg kwasu 7a-metoksy- -7B-/a-p-hyd(roksyfenylo-a-kairboksy- acetamido/-3-/l,3,4-tiadiazolilo-5/tiome- tylo-l-detia-l-oksacefeino-3-karboksylowego o tem- peraturze topnienia 120°C z rozkladem, z wy¬ dajnoscia 92%.IR: v Nujol max 3260, 3180, 1785, 172P, 1612 cm-1.D20+NaHC03 ¦ NMR: 8 DSS 3,47s3H/2, 3,53s3H/2, 4,02ABq/ /14Hz/lH, 4,23ABq/14Hz/lH, 4,50brs3H, 69S7AAq/ /8Hz/2H, 7,29A^B2q/8Hz/2H, 9,42slH. [a]25D—34,0±1,5°^=0,5036, CHaOH/.Przyklad IV, Reakcje wedlug schematu 7 65 /!/ Do roztworu 212 mg kwasu a-dwufenylo-110 656 11 metoksykarbonylo-a-/3-tienylo/octowego w 3 ml chlorku metylenu dodaje sie 79 \d trójetyloaminy oraz 49 |xl chlorku oksalilu podczas chlodzenia i mieszanine miesza sie w czasie 20 minut z uzy¬ skaniem odpowiadajacego halogenku kwasowego. 5 Do roztworu 150 mg estru dwufenylornetylowe- go kwasu 7B-amino-7a-anetoksy-3-/l,3,4-tiadiazoli- lo-2/tiometylo-1-detia-l-oksacefemo-3- karboksylowego-4 w 2i ml chlorku metylenu dodaje sie podczas chlodzenia lodem i mieszania 36 ^1 10 pirydyny i otrzymany powyzej halogenek kwaso¬ wy. Mieszanine miesza sie w czasie 20 minut, ekstrahuje octanem etylu, przemywa 2N kwasem solnym, woda, 5°/§ wodnym roztworem wodoro¬ weglanu sodu oraz woda, suszy i zateza pod 15 zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na kolumnie z 10 g zelu krzemionkowego zawierajacego lÓ1/* wody. Otrzy¬ muje sie 235 mg estru dwufenylometylowego kwa¬ su 7a-metoksy-7B-[a-/3-tienylo/-a-dwufenylometo- 20 ksykarbonyloacetamido]-3-/l,3,4-tiadiazo- lilo-2/ticwnetylo-l-detia-l-oksacefemo-3- karboksylowego-4 z wydajnoscia 93§/o.CHC1* IR: v ™QV S390. 3310» 1785 1720 170° cm™1- «. niax 25 CDC13 NMR: 6DSS3,42s2H, 4,20ABq/14Hz/lH, 4,47brs 2H, 4,55ABq/14Hz/lH, 4,87slH, 5,00slH, 6,92s2H, 8,92slH. /2/ Do roztworu 235 mg produktu otrzymanego 3€ jak opisano powyzej /l/ w 1,5 ml chlorku mety¬ lenu dodaje sie 1 ml anizolu i 0,5 ml kwasu trój- fluorooctowego w temperaturze 0°C podczas mie¬ szania. Mieszanine miesza sie w tej samej tem¬ peraturze w czasie 1 godziny i zateza pod zmniej- 55 szonym cisnieniem. Pozostalosc przemywa sie ete¬ rem, otrzymujac 140 mg kwasu 7a-metoksy-7B-/ /a-karboksy-a-/3-tienylo/-acetamido/-3- /l,3,4-tiadiazolilo-2/tdometylo-l-detia-l- -oksacefemo-3-karbóksylowego-4 o temperaturze 4# topnienia 110°C z wydajnoscia 98#/o.Nujol 3275, 1785, 1710 cm"1.IR: v max DSS+D O NMR: 6 j^gg" 3,47s3H/2, 3,52s3H/2, 4,00d/14Hz /1H, 4,32d/14Hz/lH, 4,50brs3H, 5,10slH, 9,43slH.Produkty otrzymane wedjug przykladów I—IV rozpuszcza sie w 0,001 N roztworze wodorowegla¬ nu sodu i poddaje badaniu aktywnoscia przeciw- bakteryjnej w próbie na wytwarzanie soli sodo- 50 wej. Wykazane minimalne stezenie hamujace wy¬ nosi ponizej 1,0 mikrograana na milimetr wobec Escherichia coli H.Przyklad V. Reakcje wedlug schematu 8 /l/ Do roztworu 234 mg kwasu a-p-IIIrz.-buto- 55 ksy-fenylo-a-IIIrz.-butoksykarbonylooctowego w 2 ml chlorku metylenu dodaje sie 65 ul trójety¬ loaminy oraz 40 (ii chlorku oksalilu i mieszanine miesza sie 2 godziny w temperaturze 20°C. Do roztworu dodaje sie roztwór 127 mg estru Illrz.- 60 -butylowego kwasu 7a-metoksy-7B-amino-3-/l,3,4- -tiadiazolilo-2/tiometylo- 1-detia-1-oksa- -3-cefemokarboksylowego-4 w 3 ml chlorku me¬ tylenu zawierajacym 38 |xl pirydyny i mieszanine miesza sie 30 minut w temperaturze — 15°C. Na- 65 12 stepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, przemywa 2N kwasem solnym, woda, wodnym 5% roztworem wodoroweglanu sodu woda, suszy i zateza. Po¬ zostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na ko¬ lumnie z 20 g zelu krzemionkowego, uzyskujac 141 mg estru Illrz.-butylowego kwasu 7a-meto- ksy-7J3-/a-p-IIIrz.-butoksyfenylo-a-IIIrz.- -butoksykarbonyloacetamido/-3-/1,3,4- -tiadiazolilo-5/tiometylo-l-detia-l-oksa- -3-cefemokarboksylowego-4 z wydajnoscia 64e/o.CHC1 Widmo JR produktu: v *1790 cm-1. max /2/ Do roztworu 100 mg estru Illrz.-butylowe- go kwasu 7B-/a-p-IIIrz.-butoksyfenylo-a-III.rz-bu- toksykarbonyloacetamido/-7a-metoksy-3-/ /l,3,4-tiadiazolilo-2/tiometylo-l-detda-l- -oksa-3-cefemokarboksylowego-4 w 1 ml anizolu dodaje sie 150 mg chlorku glinu. Po mieszaniu w ciagu 60 minut w temperaturze 0°C, mieszani¬ ne wlewa sie do 2°/t kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Roztwór ekstraktu przemywa sie kwasem solnym, wodnym roztworem wodorowe¬ glanu sodu oraz woda, suszy nad siarczanem sodu i zateza, otrzymujac 49 mg produktu identyczne¬ go jak wymieniono w przykladzie III.Przyklad VI. Reakcje wedlug schematu 9 /l/ Postepujac w sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie VI, 208 mg kwasu a-p-meto- ksymetoksyfenylo-a-benzoiloksykarbony- looctowego zadaje sie 33 jaI chlorku oksalilu i 54 \i\ trójetyloaminy w temperaturze — 15°C podczas mieszania w ciagu 10 minut. Do roztworu dodaje sie 116 mg estru benzylowego kwasu 7a-metoksy- -7fi-amino-3-/,3,4-tiadiazolilo-5/-tiometylo- -l-detia-l-oksa-3-cefemokarboksylowego-4 w 2 ml chlorku metylenu zawierajacym 31 mg pirydyny i mieszanine miesza sie 30 minut w temperaturze — 15°C. Nastepnie mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, przemywa 2N kwasem sol¬ nym, woda, wodnym 5tyo roztworem wodorowe¬ glanu sodu oraz woda, suszy i zateza. Pozostalosc oczyszcza sie chromatograficanie ma kolumnie z 20 g zelu krzemionkowego, uzyskujac 168 mg es¬ tru benzylowego kwasu 7a-metoksy-7B-/ toksymetoksyfenylo^a-benzyloksykaribo- nyloacetamido/-3-/l,3,4-tiadiazolilo-5/ /tiometylo-1-detia-l-oksa-3-cefemokar- boksylowego-4 w postaci oleju z wydajnoscia 788/o.CHCI3 Widmo JR produktu: v 1785 cm-1. /2/Postepujac w sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie VI /2/ 100 mg estru benzylo¬ wego kwasu 7a^metoksy-7B-/a-p-metoksymetoksy- fenylo-anbenzyloksykarbonyloacetamido/ /-3-/l,3,4-tiadiiazolilo-5/ /tiometylo-1-detia-l-oksa-3-cefamokarbo- ksylowego-4 zadaje sie 150 mg chlorku glinu w 1 ml anizolu w czasie 30 minut, uzyskujac 43 mg produktu identycznego z wymienionym w przy¬ kladzie III.110 656 13 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- -oksadetiacefalosiporyn o wzorze 1, w którym Ar oznacza grupe 3-tienylowa, fenylowa, p-hydróksy- fenylowa albo grupe hydroksyfenylowa p-ochro- niona eterowa grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla lub eterowa grupa aralkilowa o 7—15 ato¬ mach wegla, taka jak hydroksyfenylowa p-ochro- niona eterowa grupa metoksybenzylowa lub dwu- fenylometylowa, kazdy COB1 i COB* oznacza gru¬ pe karboksylowa alko karboksylowa ochroniona grupa aralkilowa taka jak grupa karboksylowa ochroniona grupa metóksytoenzylowa lub dwufe- 10 14 nylometylowa, a R oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, znamienny tym, ze amine o wzorze 2, w którym COB2 i R maja wyzej poda¬ ne znaczenie, poddaje sie dzialaniu kwasu arylo- malonowego o wzorze 3, w którym Ar i COB1 maja wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku, podczas chlodzenia lub w temperaturze pokojowej i ewentualnie z otrzymanego produktu wydziela sie grupy ochronne dla ochronionej grupy hydro- ksyfenylowej Ar lub ochronionej grupy karbo¬ ksylowej COB1 i/lub COB* i przeprowadza wolne grupy karboksylowe o wzorze COB1 i COB* w sole.OCH.ArCHCONH i ; n cob1 o^n^^Ac^ COB' WZÓR 1 OCH.HJSI O JhsL r°^[ N—N N^CH2sA^R COBz WZÓR 2 ArCHCOOH I , COB WZÓR 3110 656 0CH3 /_v H2NS_^0. M M 'CH3^C-0^O)-CHC00H | [ | IN^IM C00C(CH.J.^CH,sAs -^N^_ Ac ^ 3-3 er ",rTCH2sr"s' n, C00C(CH3)3 (CH3)3C-0^CHC0NH^3 ^ ^ o^^c^s s ~^~ OC(ChLL COOC(CH ) 33 33 /——v OCHo \^y i N—r i n-n C00H J-NvJL ^ o ycH2s C00H SCHEMAT 8110 656 OCHo /^\ ^ \U-|/^^ IN —IN W C00CH2C6H5 o^NY m.COOCH2CgH5 ch3och2ohQ)-chconh ; ^ OCH, i ^r0^ n-n ?° J^LJ< A c-d ¦ I q^ r^ CH c^ b CHCHO U I ^ b b L COOCH2CgH5 Aici3 . OCH3 CH3°C6H^ HO^TVcHCONH.j.O^ n-N COOH ^/"A./5' SCHEMAT 9110 656 OCH.H.N "n 2 v ^u.OCH. o COB2 M K Ar|HC0°H ArCHCONH CH^S^R «* O .0. 2~ ^j-rn n—n COB2 WZÓR 2 WZÓR 1 SCHFMAT 1 ArCHCONH OCH I COB Xn.O' T 'CH X COB2 N—N HS^S% WZÓR 5 WZÓR k OCH.ArCHCONH I COB O^CH,sV COB2 R SCHEMAT 2 H ArCHCONH I « COB1 O' *S—TS N—N s Y^CH2S S R COB2 ? OCH3 WZÓR 6 OCH.Ar CHCONH I COB O N—ru^ N_N o j 0CH9s s R COB2 z SCHEMAT 3110 656 OCH.H,N •: n 2 ^-^0^ N-N (1 ) o Y ch2s s ch3 COOCH (CCH,L 5 52 CH-Of yCHPf YCHCONH q 3 W/ 2 \=/ i . n—f-u-1 n_n O TCH2S s CH, COOCH2 COOCHICgH^ OCH3 OCH3 UU HO^^CHCONH i o N_ COOH J^AJLA O T CHS ^ CH- COOH L SCHEMAT L OCH.HoN i ófi COOCH (CgH5)2 OCH3 FTfHCONH i 0 J 1 Yr^ n-n S COC) 0^-N^CH2S/ilsik (CgH^CH COOCHfCgH^ CH3 OCH3 r—-fr-CHCONH : n ki „, ^ — JJ I XA O T CH0S s CH, ^S COOH 7 COOH SCHEMAT 5110 656 OCH C,HX0NH : Jn 0 T^CH2CL COOCHtCgH^ 0CH3 CfiH,C0NH i P 6 5 S—ru N-N C00CH(CcH,-L U OZ (D ^ .OCH HUN : N—N (f^f^CH S^M 2- COOCH(CcHcL OOZ SCHEMAT 6 OCH3 CHo0- 3 \=/ 2 \=/ 1 -f^ N-N ^° o^Vch/sj *" ^ ? COOCH(C,hLL CH30^y-CH2 ^2 OCH ho^chconh: 30 * COOH cd SCHEMAT 6110 656 OCH.HUN. ' ó COOCHlCgH^ OCH3 nrmcoNH ; o N_N b bZ COOCH(C6H5)2 OCH3 r—n-CHCONH I n l \\ i n-^O^ N—N kS^ COOH T~\ 1 Jl \j 0^Nr"cH2sAsJ COOH SCHEMAT 7 PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1- -oksadetiacefalosiporyn o wzorze 1, w którym Ar oznacza grupe 3-tienylowa, fenylowa, p-hydróksy- fenylowa albo grupe hydroksyfenylowa p-ochro- niona eterowa grupa alkilowa o 1—6 atomach wegla lub eterowa grupa aralkilowa o 7—15 ato¬ mach wegla, taka jak hydroksyfenylowa p-ochro- niona eterowa grupa metoksybenzylowa lub dwu- fenylometylowa, kazdy COB1 i COB* oznacza gru¬ pe karboksylowa alko karboksylowa ochroniona grupa aralkilowa taka jak grupa karboksylowa ochroniona grupa metóksytoenzylowa lub dwufe- 10 14 nylometylowa, a R oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, znamienny tym, ze amine o wzorze 2, w którym COB2 i R maja wyzej poda¬ ne znaczenie, poddaje sie dzialaniu kwasu arylo- malonowego o wzorze 3, w którym Ar i COB1 maja wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku, podczas chlodzenia lub w temperaturze pokojowej i ewentualnie z otrzymanego produktu wydziela sie grupy ochronne dla ochronionej grupy hydro- ksyfenylowej Ar lub ochronionej grupy karbo¬ ksylowej COB1 i/lub COB* i przeprowadza wolne grupy karboksylowe o wzorze COB1 i COB* w sole. OCH. ArCHCONH i ; n cob1 o^n^^Ac^ COB' WZÓR 1 OCH. HJSI O JhsL r°^[ N—N N^CH2sA^R COBz WZÓR 2 ArCHCOOH I , COB WZÓR 3110 656 0CH3 /_v H2NS_^0. M M 'CH3^C-0^O)-CHC00H | [ | IN^IM C00C(CH.J. ^CH,sAs -^N^_ Ac ^ 3-3 er ",rTCH2sr"s' n, C00C(CH3)3 (CH3)3C-0^CHC0NH^3 ^ ^ o^^c^s s ~^~ OC(ChLL COOC(CH ) 33 33 /——v OCHo \^y i N—r i n-n C00H J-NvJL ^ o ycH2s C00H SCHEMAT 8110 656 OCHo /^\ ^ \U-|/^^ IN —IN W C00CH2C6H5 o^NY m. COOCH2CgH5 ch3och2ohQ)-chconh ; ^ OCH, i ^r0^ n-n ?° J^LJ< A c-d ¦ I q^ r^ CH c^ b CHCHO U I ^ b b L COOCH2CgH5 Aici3 . OCH3 CH3°C6H^ HO^TVcHCONH.j.O^ n-N COOH ^/"A./5' SCHEMAT 9110 656 OCH. H.N "n 2 v ^u. OCH. o COB2 M K Ar|HC0°H ArCHCONH CH^S^R «* O .0. 2~ ^j-rn n—n COB2 WZÓR 2 WZÓR 1 SCHFMAT 1 ArCHCONH OCH I COB Xn. O' T 'CH X COB2 N—N HS^S% WZÓR 5 WZÓR k OCH. ArCHCONH I COB O^CH,sV COB2 R SCHEMAT 2 H ArCHCONH I « COB1 O' *S—TS N—N s Y^CH2S S R COB2 ? OCH3 WZÓR 6 OCH. Ar CHCONH I COB O N—ru^ N_N o j 0CH9s s R COB2 z SCHEMAT 3110 656 OCH. H,N •: n 2 ^-^0^ N-N (1 ) o Y ch2s s ch3 COOCH (CCH,L 5 52 CH-Of yCHPf YCHCONH q 3 W/ 2 \=/ i . n—f-u-1 n_n O TCH2S s CH, COOCH2 COOCHICgH^ OCH3 OCH3 UU HO^^CHCONH i o N_ COOH J^AJLA O T CHS ^ CH- COOH L SCHEMAT L OCH. HoN i ófi COOCH (CgH5)2 OCH3 FTfHCONH i 0 J 1 Yr^ n-n S COC) 0^-N^CH2S/ilsik (CgH^CH COOCHfCgH^ CH3 OCH3 r—-fr-CHCONH : n ki „, ^ — JJ I XA O T CH0S s CH, ^S COOH 7 COOH SCHEMAT 5110 656 OCH C,HX0NH : Jn 0 T^CH2CL COOCHtCgH^ 0CH3 CfiH,C0NH i P 6 5 S—ru N-N C00CH(CcH,-L U OZ (D ^ . OCH HUN : N—N (f^f^CH S^M 2- COOCH(CcHcL OOZ SCHEMAT 6 OCH3 CHo0- 3 \=/ 2 \=/ 1 -f^ N-N ^° o^Vch/sj *" ^ ? COOCH(C,hLL CH30^y-CH2 ^2 OCH ho^chconh: 30 * COOH cd SCHEMAT 6110 656 OCH. HUN. ' ó COOCHlCgH^ OCH3 nrmcoNH ; o N_N b bZ COOCH(C6H5)2 OCH3 r—n-CHCONH I n l \\ i n-^O^ N—N kS^ COOH T~\ 1 Jl \j 0^Nr"cH2sAsJ COOH SCHEMAT 7 PL PL PL PL PL PL