JPS597716B2 - Ｏ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエタノール誘導体、さらに詳しくは、式（式中
、Ｒ２はヒドロキシル基であるかまたは式中のカルボニ
ル基−Ｃ（−０）−といつしよになつて保護されたカル
ボキシル基を形成している基ＲＳであり；そしてＲ３は
アルキル基またはアラルキル基である）で表わされるＯ
一置換された７β−アミノ−３セフエム一３−オール−
４−カルボン酸化合物または塩形成基をもつこのような
化合物の塩の製造に関するものである。

本発明によるエノール誘導体は３−セフエム３−オール
化合物のエーテルおよびエステルである。

式−Ｃ（＝０）−Ｒ今で示される保護されたカルボキシ
ル基は主にエステル化されたカルボキシル基であるが、
普通の混合無水物基または置換されている場合のあるカ
ルバモイル基またはヒドラジノカルボニル基であること
もできる。

故に、基Ｒ令は基−Ｃ（−０）一といつしよにエステル
化されたカルボキシル基を形成している炭素原子の数が
好ましくは．Ｉ８個までの有機基でエーテル化されたヒ
ドロキシル基であることができる。

このような有機基は例えば脂肪族、脂環式、脂環一脂肪
族、芳香族または芳香脂肪族の基、殊にこの種類の置換
されている場合のある炭化水素基ならびに複素環式また
は複素環一脂肪族基である。また、基Ｒ今は、有機シリ
ルオキシ基；及び有機金属性基でエーテル化されたヒド
ロキシル基例えば相当する有機スタンニルオキシ基：殊
に、炭素原子を好ましくは１８個までもつている置換さ
れたもしくは未置換の炭化水素基（例えば脂肪族炭化水
素基）１〜３個によつてそして場合によつては塩素原子
のような一・ロゲン原子によつて置換されているシリル
オキシ基またはスタンニルオキシ基であることもできる
。

基−Ｃ（＝０）−といつしよに無水物基主に混合無水物
基を形成している基Ｒ令は殊にアシルオキシ基であつて
、この基は炭素原子を好ましくは１８個までもつている
有機カルボン酸例えば脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、
芳香族または芳香脂肪族カルボン酸または炭酸半エステ
ルのような炭酸半誘導体の相当する基である。

基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよにカルバモイル基を形成し
ている基Ｒ食は置換されたもしくは未置ノ換のアミノ基
である。

この置換基は炭素原子を好ましくは１８個までもつてい
る置換されたもしくは未置換の１価または２価の炭化水
素基、例えば炭素原子１８個までをもつている置換され
たもしくは未置換の１価または２価の脂肪族、脂環式、
脂環一脂肪族、芳香族または芳香脂肪族炭化水素基、さ
らに炭素原子１８個までをもつ相当する複素環式または
複素環一脂肪族基および（または）官能性基例えば官能
的に変えられていることのできるヒドロキシル基殊に遊
離ヒドロキシル基、さらにエーテル化またはエステル化
されたヒドロキシル基（そのエーテル化またはエステル
化している基は例えば前記の意味をもちそして好ましく
は炭素原子１８個までをもつている）またはアシル基主
に炭素原子を好ましくは１８個までもつ有機カルボン酸
または炭酸半誘導体のアシル基である。式−Ｃ（−０）
−Ｒ今で示される置換されたヒドラジノカルボニル基に
おいてぱ、その一方または両方の窒素原子が置換されて
いることができる。置換基としては主に炭素原子を好ま
しくは１８個までもつている置換されたもしくは未置換
の１価または２価の炭化水素基、例えば炭素原子１８個
までをもつている置換されたもしくは未置換の１価また
は２価の脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、芳香族または
芳香脂肪族炭化水素基、さらに炭素原子１８個までをも
つている相当する複素環式または複素環一脂肪族基およ
び（または）官能性基例えばアシル基主に炭素原子を好
ましくは１８個までもつている有機カルボン酸または炭
酸半誘導体のアシル基が挙げられる。本明細書に記載の
一般用語は例えば次の意味をもつている。

脂肪族基（相当する有機カルボン酸の脂肪族基を含む）
ならびに相当するイリデン基は、置換されたもしくは未
置換の１価または２価の脂肪族炭化水素基、殊に炭素原
子を例えば７個まで好ましくは４個までもつていること
のできる低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アル
キニル基または低級アルキリデン基である。

このような基は場合によつては官能性基によつて、例え
ば遊離のまたはエーテル化またはエステル化されたヒド
ロキシル基またはメルカプト基、例えば低級アルコキシ
基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、置換されたもしくは未置換のフエニルオキシ基また
はフエニル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、置
換されたもしくは未置換のフエニルチオ基またはフエニ
ル低級アルキルチオ基、複素環一チオ基または複素環一
低級アルキルチオ基、置換されたもしくは未置換の低級
アルコキシカルボニルオキシ基または低級アルカノイル
オキシ基、またはハロゲン原子、さらにオキソ基、ニト
ロ基、置換されたもしくは未置換のアミノ基例えば低級
アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アル
キレンアミノ基、オキサ低級アルキレンアミノ基または
アデ低級アルキレンアミノ基ならびにアシルアミノ基例
えば低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボ
ニルアミノ基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基、置換されたもしくは未置換のフエニル低級アルコ
キシカルボニルアミノ基、置換されたもしくは未置換の
カルバモイルアミノ基、ウレイドカルボニルアミノ基ま
たはグアニジノカルボニルアミノ基、さらにアルカリ金
属塩のような塩の形で存在する場合のあるスルホアミノ
基、アジド基、低級アルカノイル基やベンゾイル基のよ
うなアシル基、官能的に変えられている場合のあるカル
ボキシル基例えば塩の形にあるカルボキシル基、低級ア
ルコキシカルボニル基のようなエステル化されたカルボ
キシル基、Ｎ一低級アルキル一またはＮ−Ｎ−ジ低級ア
ルキル−カルバモイル基のような置換されたもしくは未
置換のカルバモイル基、さらに、置換されたもしくは未
置換のウレイドカルボニル基またはグアニジノカルボニ
ル基、またはシアノ基、官能的に変えられている場合の
あるスルホ基例えばスルフアモイル基または塩の形にあ
るスルホ基、または場合によつてはＯ−モノ−またはＯ
・α−ジ一置換されたホスホノ基（その置換基は例えば
置換されたもしくは未置換の低級アルキル基、フエニル
基またはフエニル低級アルキル基であつて、０一非置換
またはＯ−モノ置換されたホスホノ基はアルカリ金属塩
のような塩の形であることもできる）によつてモノ置換
、ジ置換またはポリ置換されていることができる。２価
脂肪族カルボン酸の脂肪族基を含めて２価の脂肪族基は
、例えば、低級アルキレン基または低級アルケニレン基
であつて、これらは場合によつては前記脂肪族基のよう
にモノ置換、ジ置換またはポリ置換されていることがで
きそして（または）その鎖中に酸素、窒素またはいおう
原子のようなヘテロ原子が介在していることができる。

脂環式基または脂環一脂肪族基（相当する有機カルボン
酸における脂環式基または脂環一脂肪族基を含む）なら
びに相当する脂環式または脂環脂肪族イリデン基は置換
されたもしくは未置換の単環式または２環式の脂環式ま
たは脂環一脂肪族炭化水素基、例えば単環式、２環式ま
たは多環式のシクロアルキル基またはシクロアルケニル
基、さらにシクロアルキリデン基、またはシクロアルキ
ル一またはシクロアルケニル一低級アルキル基または一
低級アルケニル基、さらにシクロアルキル一低級アルキ
リデン基またはシクロアルケニル低級アルキリデン基で
ある。これらの基において、シクロアルキルおよびシク
ロアルキリデンは、例えば、環炭素原子を１２個まで、
例えば３〜８個、好ましくは３〜６個もつており、また
シクロアルケニルは、例えば、環炭素原子を１２個まで
、例えば３〜８個、例えば５〜８個、好ましくは５個ま
たは６個もちそして２重結合１個または２個をもつてお
り、そして脂環一脂肪族基の脂肪族部分は炭素原子を例
えば７個まで、好ましくは４個までもつていることがで
きる。これら脂環式基または脂環−脂肪族基は、所望な
らば、例えば、置換されたもしくは未置換の脂肪族炭化
水素基によつて、例えば前に挙げた置換されたもしくは
未置換の低級アルキル基によつてまたは例えば前記脂肪
族炭化水素基のように官能性基によつてモノ置換、ジ置
換またはポリ置換されていることができる。芳香族基（
相当するカルボン酸の芳香族基を含む）は、置換された
もしくは未置換の芳香族炭化水素基、例えば単環式、２
環式または多環式の芳香族炭化水素基、殊にフエニル基
ならばにビフエニリル基またはナフチル基であつて、こ
れらは例えば前記の脂肪族および脂環式炭化水素基のよ
うに場合によつてはモノ置換、ジ置換またはポリ置換さ
れていることができる。

芳香族カルボン酸の２個の芳香族基は、とりわけ１・２
−アリーレン基特に１・２−フエニレン基であつて、こ
れらは例えば前記の脂肪族および脂環式炭化水素基のよ
うに場合によつてモノ置換、ジ置換またはポリ置換され
ていることができる。

前記の芳香脂肪族基（相当するカルボン酸における芳香
脂肪族基を含む）およびまた芳香脂肪族イリデン基は例
えば置換されたもしくは未置換の芳香脂肪族炭化水素基
、例えば置換されたもしくは未置換の単環式、２環式ま
たは多環式芳香族炭化水素基を３個までもつている置換
されたもしくは未置換の脂肪族炭化水素基であつて、と
りわけフエニル一低級アルキル基またはフエニル一低級
アルケニル基、ならびにフエニル一低級アルキニル基お
よびまたフエニル一低級アルキリデン基であり、そして
このような基は例えばフエニル基１〜３個をもつており
そして場合によつては例えば前記の脂肪族および脂環式
基のようにその芳香族および（または）脂肪族部分にお
いてモノ置換、ジ置換またはポリ置換されていることが
できる。複素環式基（複素環一脂肪族基におけるもの、
および相当するカルボン酸における複素環式基または複
素環一脂肪族基を含む）は芳香族性をもつ特に単環式な
らびに２環式または多環式のアザ環式、チア環式、オキ
サ環式、チアザ環式、チアジアザ環式、オキサアザ環式
、ジアザ環式、トリアザ環式またはテトラアザ環式基お
よびさらにこの種類の相当する部分的にまたは全体的に
飽和された複素環式基であつて、このような基は場合に
よつては例えば前記の脂環式基のようにモノ置換、ジ置
換またはポリ置換されていることができる。複素環一脂
肪族基における脂肪族部分は例えば相当する脂環一脂肪
族基または芳香脂肪族基に与えた意味をもつ。炭酸半誘
導体のアシル基は、相当する半エステルのアシル基（こ
のエステル基の有機基は置換されている場合のある脂肪
族、脂環式、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基また
は複素環一脂肪族基である）、とりわけ炭酸の低級アル
キル半エステルのアシル基（これは例えばそのα−また
はβ位で置換されていることができる）およびその有機
基において置換されている場合のある炭酸の低級アルケ
ニル、シクロアルキル、フエニルまたはフエニル一低級
アルキル半エステルのアシル基であるのが好ましい。

炭酸半エステルのアシル基は、さらに、その低級アルキ
ル部分が複素環式基例えば芳香族性の前記複素環式基の
１つをもつている炭酸の低級アルキル半エステルの相当
する基であつて、その低級アルキル基および複素環式基
はいずれも場合によつては置換されていることができる
。さらに、炭酸半誘導体のアシル基はハロゲン化されて
いる場合のあるＮ一低級アルキルカルバモイル基のよう
なＮ一置換されている場合のあるカルバモイル基である
こともできる。エーテル化されたヒドロキシル基は主と
して置換されたもしくは未置換の低級アルコキシ基（そ
の置換基は主として遊離のまたは官能的に変性例えばエ
ーテル化またはエステル化されたヒドロキシル基、殊に
低級アルコキシ基またはハロゲン原子である）、さらに
低級アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基また
は置換されたもしくは未置換のフエニルオキシ基、なら
びに複素環−オキシ基または複素環一低級アルコキシ基
、殊に置換されたもしくは未置換のフエニル低級アルコ
キシ基である。

置換されたもしくは未置換のアミノ基は、例えば、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基
、低級アルキレンアミノ基、オキサ低級アルキレンアミ
ノ基、チア低級アルキレンアミノ基、アザ低級アルキレ
ンアミノ基、ヒドロキシアミノ基、低級アルコキシアミ
ノ基、低級アルカノイルオキシアミノ基、低級アルコキ
シカルボニルアミノ基または低級アルカノイルアミノ基
である。

置換されていたもしくは未置換のヒドラジノ基は、例え
ば、ヒドラ．ジノ基、２一低級アルキルヒドラジノ基、
２・２−ジ低級アルキルヒドラジノ基、２一低級アルコ
キシカルボニルヒドラジノ基または２一低級アルカノイ
ルヒドラジノ基である。

低級アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、Ｓｅｃ−ブチル基、Ｔｅｒｔ−ブチル基、ならび
にｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、
イソヘキシル基またはｎヘプチル基であり、また低級ア
ルケニル基は例えばビニル基、アリル基、イソプロペニ
ル基、２−または３−メタリル基または３−ブテニル基
であることができ、低級アルキニル基は例えばプロパル
ギル基または２−ブチニル基であることができ、そして
低級アルキリデン基は例えばイソプロピリデン基または
イソブチリデン基であることができる。低級アルキレン
基例えば１・２−エチレン基、１・２−または１・３−
プロピレン基、１・４−ブチレン基、１・５−ペンチレ
ン基または１・６−ヘキシレン基であり、また低級アル
ケニレン基は例えば１・２−エテニレン基または２−ブ
テン−１・４−イレン基である。

ヘテロ原子の介在する低級アルキレン基は例えば３−オ
キサ−１・５一ペンチレン基のようなオキサ低級アルキ
レン基、３−チア一１・３−ペンチレン基のようなチア
低級アルキレン基、または３一低級アルキル−３アザ−
１・５−ペンチレン基例えば３−メチル−３−アザ−１
・５−ペンチレン基のようなアザ低級アルキレン基であ
る。シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル基、
シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基
またはシクロヘプチル基、ならびにアダマルチル基であ
り、シクロアルケニル基は、例えばシクロプロペニル基
、１−、２−または３−シクロペンテニル基、１−、２
−または３−シクロヘキセニル基、３−シクロヘプテニ
ル基または１・４−シクロヘキサジエニル基であり、そ
してシクロアルキリデン基は、例えば、シクロペンチリ
デン基またはシクロヘキシリデン基である。

シクロアルキル一低級アルキル基またはシクロアルキル
−低級アルケニル基は、例えばシクロプロピル一、シク
ロペンチル一、シクロヘキシル一またはシクロヘプチル
−メチル基、−１・１−または−１・２−エチレン基、
−１・１−、−１・２または−１・３−プロピレン基、
−ビニル基または−アリル基であつて、シクロアルケニ
ル一低級アルキル基またはシクロアルケニル一低級アル
ケニル基は、例えば１−、２−または３−シクロペンチ
ル−、１− ２−または３−シクロヘキセニル−または
１− ２−または３−シクロヘプテニルーメチル基、−
１・１−または−１・２−エチレン基、−１・１−、−
１・２−または−１・３−プロピレン基、−ビニル基ま
たは−アリル基である。シクロアルキル一低級アルキリ
デン基は例えばシクロヘキシルメチレン基であり、そし
てシクロアルケニル一低級アルキリデン基は、例えば３
−シクロヘキセニルメチレン基である。ナフチル基は１
−または２−ナフチル基であつて、ビフエニリル基は例
えば４−ビフエニリル基である。

フエニル一低級アルキル基またはフエニル一低級アルケ
ニル基は、例えばベンジル基、１−または２−フエニル
エチル基、１−、２−または３ーフエニルプロピル基、
ジフエニルメチル基、トリチル基、１−または２−ナフ
チルメチル基のようなナフチル一低級アルキル基、スチ
リル基またはシンナミル基であつて、フエニル一低級ア
ルキリデン基は、例えばベンジリデン基である。

複素環式基は、とりわけ芳香族性をもつ置換されたもし
くは未置換の複素環式基、例えば相当する単環式のモノ
アザ環式、モノチア環式またはモノオキサ環式基例えば
２−ピリル基や３−ピリル基のようなピリル基、２−、
３−または４−ピリジル基のようなピリジル基およびピ
リジニウム基、２−または３−チエニル基のようなチエ
ニル基または２−フリル基のようなフリル基、２環式の
モノアザ環式、モノオキサ環式またはモノチア環式基例
えば２−または３−インドリル基のようなインドリル基
、２−または４−キノリニル基のようなキノリニル基、
１−イソキノリニル基のようなイソキノリニル基、２−
または３−ベンゾフラニル基のようなベンゾフラニル基
または２−または３−ベンゾチエニル基のようなベンゾ
チエニル基、単環式のジアザ環式、トリアザ環式、テト
ラアザ環式、オキサアザ環式、チアザ環式またはチアジ
アザ環式基、例えば２−イミダゾリル基のようなイミダ
ゾリル基、２−または４−ピリミジニル基のようなピリ
ミジニル基、１・２・４−トリアゾール−３−イル基の
ようなトリアゾリル基、１−または５−テトラゾリル基
のようなテトラゾリル基、２−オキサゾリル基のような
オキサゾリル基、３−または４−イソオキサゾリル基の
ようなイソオキサゾリル基、２−チアゾリル基のような
チァゾリル基、３−または４−イソチアゾリル基のよう
なイソチアゾリル基、または１・２・４−チアジアゾー
ル一３−イル基や１・３・４−チアジアゾール一２−イ
ル基のような１・２・４−または１・３・４−チアジア
ゾリル基、あるいは２環式のジアザ環式、オキサアザ環
式またはチアザ環式基例えば２−ベンズイミダゾリル基
のようなベンズイミダゾリル基、２−ベンズオキサゾリ
ル基のようなベンズオキサゾリル基または２−ベンズチ
アゾリル基のようなベンズチアゾリル基である。

相当する部分的にまたは全体に飽和された基は、例えば
２一斗トラヒドロチエニル基のようなテトラヒドロチエ
ニル基、２−テトラヒドロフリル基のようなテトラヒド
ロフリル基または２−または４−ピペリジル基のような
ピペリジル基である。複素環一脂肪族基は、複素環式基
特に上記の基をもつ低級アルキル基または低級アルケニ
ル基である。前記の複素環式基は、例えば置換されたも
しくは未置換の脂肪族または芳香族炭化水素基特にメチ
ル基のような低級アルキル基によつてまたは場合によつ
ては塩素原子のようなハロゲン原子により置換されたフ
エニル基例えばフエニル基または４−クロルフエニル基
によつてまたは例えば前記脂肪族炭化水素基のように官
能性基によつて置換されていることができる。低級アル
コキシ基は、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロ
ポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブ
トキシ基、第２ブトキシ基、第３ブトキシ基、ｎ−ペン
トキシ基または第３ペントキシ基である。

これらの基は、例えばハロゲイ一低級アルコキシ基特に
２−ハロゲノ一低級アルコキシ基例えば２・２・２−ト
リクロルエトキシ、２−クロル−、２−ブロム−または
２−ヨード−エトキシ基におけるように置換されている
ことができる。低級アルケニルオキシ基は例えばビニル
オキシ基またはアリルオキシ基であり、低級アルキレン
ジオキシ基は例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオ
キシ基またはイソプロピリデンジオキシ基であり、シク
ロアルコキシ基は例えばシクロペンチルオキシ基、シク
ロヘキシルオキシ基またはアダマンチルオキシ基であり
、フエニル一低級アルコキシ基は例えばベンジルオキシ
基または１−または２−フエニルエトキシ基、ジフェニ
ルメトキシ基または４・４′−ジメトキシジフエニルメ
トキシ基であり、また複素環−オキシ基または複素環一
低級アルコキシ基は例えば２ピリジルメトキシ基のよう
なピリジル一低級アルコキシ基、フルフリルオキシ基の
ようなフリル−低級アルコキシ基または２−テニルオキ
シ基のようなチエニル一低級アルコキシ基である。低級
アルキルチオ基は例えばメチルチオ基、エチルチオ基ま
たはｎ−ブチルチオ基であり、低級アルケニルチオ基は
例えばアリルチオ基であつて、フエニル一低級アルキル
チオ基は例えばベンジルチオ基であり、また複素環式基
または複素環一脂肪族基でエーテル化されたメルカプト
基は特に４一ピリジルチオ基のようなピリジルチオ基、
２イミダゾリルチオ基のようなイミダゾリルチオ基、２
−チアゾリルチオ基のようなチアゾリルチオ基、１・２
・４−チアジアゾール一３−イルチオ基や１・３・４−
チアジアゾール一２−イルチオ基のような１・２・４−
または１・３・４−チアジアゾリルチオ基または１−メ
チル−５−テトラゾリルチオ基のようなテトラゾリルチ
オ基である。エステル化されたヒドロキシル基はとりわ
けハロゲン原子例えばふつ素、塩素、臭素またはよう素
原子、ならびに低級アルカノイルオキシ基例えばアセト
キシ基またはプロピオニルオキシ基、低級アルコキシカ
ルボニルオキシ基例えばメトキシカルボニルオキシ基、
エトキシカルボニルオキシ基またはｔ−ブチルオキシカ
ルボニルオキシ基、２−ハロゲノ低級アルコキシカルボ
ニルオキシ基例えば２・２・２−トリクロルエトキシカ
ルボニルオキシ基、２−ブロムエトキシカルボニルオキ
シ基または２−ヨードエトキシカルボニルオキシ基、ま
たはアリールカルボニルメトキシカルボニルオキシ基例
えばフエナシルオキシカルボニルオキシ基である。低級
アルコキシ−カルボニル基は、例えばメトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基、ｎプロポキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基またはｔ−ベントキシカルボニル基である。

Ｎ一低級アルキル−カルバモイル基またはＮ・Ｎ−ジ低
級アルキル−カルバモイル基は例えばＮメチルカルバモ
イル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ・Ｎ−ジメチル
カルバモイル基、Ｎ−Ｎジエチルカルバモイル基である
が、Ｎ一低級アルキルスルフアモイル基は例えばＮ−メ
チルスルフアモイル基またはＮ−Ｎ−ジメチルスルフア
モイル基である。

アルカリ金属塩の形にあるカルボキシル基またはスルホ
基は、例えばナトリウム塩またはカリウム塩の形にある
カルボキシル基またはスルホ基である。

低級アルキルアミノ基またはジ一低級アルキルアミノ基
は例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルア
ミノ基またはジエチルアミノ基であり、低級アルキレン
アミノ基は例えばピロリジノ基またはピペリジノ基であ
り、オキサ一低級アルキレンアミノ基は例えばモルホリ
ノ基、チア低級アルキレンアミノ基は例えばチオモルホ
リノ基そしてアザ一低級アルキレンアミノ基は例えばピ
ペラジノ基または４−メチルピペラジノ基である。

アシルアミノ基は特にカルバモイルアミノ基、メチルカ
ルバモイルアミノ基のような低級アルキルカルバモイル
アミノ基、ウレイドカルボニルアミノ基、グアニジノカ
ルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基
例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニ
ルアミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、２
・２・２トリクロルエトキシカルボニルアミノ基のよう
なハロゲノ低級アルコキシカルボニルアミノ基４−メト
キシベンジルオキシカルボニルアミノ基のようなフエニ
ル低級アルコキシカルボニルアミノ基、アセチルアミノ
基やプロピオニルアミノ基のような低級アルカノイルア
ミノ基、さらにフタルイミド基または塩例えばナトリウ
ム塩のようなアルカリ金属塩またはアンモニウム塩の形
にあることのできるスルホアミノ基である。低級アルカ
ノイル基は例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオ
ニル基またはピバロイル基である。

０一低級アルキルーホスホノ基は例えばＯ−メチル−ま
たはＯ−エチルーホスホノ基、０・Ｏ′ジ低級アルキル
ーホスホノ基は例えばＯ−０′−ジメチルーホスホノ基
または０・Ｏ′−ジエチルーホスホノ基、Ｏ−フエニル
低級アルキルーホスホノ基は例えばＯ−ベンジルーホス
ホノ基そしてＯ低級アルキル−０７−フエニル低級アル
キルーホスホノ基は例えばＯ−ベンジル−０′−メチル
ーホスホノ基である。

低級アルケニルオキシカルボニル基は例えばビニルオキ
シカルボニル基であつて、シクロアルコキシカルボニル
基およびフエニル一低級アルコキシカルボニル基は例え
ばアダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基
、ジフエニルメトキシカルボニル基またはα−４−ビフ
エニリル一α−メチルエトキシカルボニル基である。

その低級アルキル基が例えば単環式のモノアザ環式、モ
ノオキサ環式またはモノチア環式基をもつているような
低級アルコキシカルボニル基は例えばフルフリルオキシ
カルボニル基のようなフリル一低級アルコキシカルボニ
ル基または２−テニルオキシカルボニル基のようなチエ
ニル一低級アルコキシカルボニル基である。２一低級ア
ルキルヒドラジノ基および２・２−ジ低級アルキルヒド
ラジノ基は例えば２−メチルヒドラジノ基または２・２
−ジメチルヒドラジノ基であり、２一低級アルコキシカ
ルボニルヒドラジノ基は例えば２−メトキシカルボニル
ヒドラジノ基、２−エトキシカルボニルヒドラジノ基ま
たはｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ基であつて、低
級アルカノイルヒドラジノ基は例えば２−アセチルヒド
ラジノ基である。

エーテル化されたヒドロキシル基Ｒ全は、式中のカルボ
ニル基といつしよに、好ましくは容易に分裂できるかま
たは他の官能的に変えられたカルボキシル基（例えば、
カルバモイル基またはヒドラジノカルボニル基）に容易
に変えることのできるエステル化されたカルボキシル基
を形成している。

このような基Ｒ令は例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシ基またはイソプロポキシ基のような低級ア
ルコキシ基であつて、これらはカルボニル基といつしよ
にエステル化されたカルボキシル基を形成しており、こ
れらを殊に２−セフエム化合物においては容易に遊離カ
ルボキシル基にまたは他の官能的に変えられたカルボキ
シル基に変えることができる。基−Ｃ（−０）一といつ
しよに、特に容易に分裂することのできるエステル化さ
れたカルボキシル基を形成しているエーテル化されたヒ
ドロキシル基Ｒ令は、例えば、ハロゲン原子として原子
量が１９以上のものをもつている２−ハロゲノ一低級ア
ルコキシ基である。

このような基は基一Ｃ（−０）一といつしよに、中性ま
たは弱酸性条件下で化学的還元剤例えば含水酢酸の存在
下で亜鉛で処理することにより容易に分裂することので
きるエステル化されたカルボキシル基またはこのような
基に容易に変えることのできるエステル化されたカルボ
キシル基を形成している。

このような基は例えば２・２・２−トリクロルエトキシ
基または２−ヨードエトキシ基、あるいは２−ヨードエ
トキシ基に容易に変えることのできる２クロルエトキシ
基または２−プロムエトキシ基である。さらに、同様に
中性または弱酸性条件下で化学的還元剤例えば含水酢酸
の存在下で亜鉛で処理することによつてまたはナトリウ
ムチオフエノラ一トのような適当な親核反応剤で処理す
ることによつて容易に分裂することのできるエステル化
されたカルボキシル基を基−Ｃ（−０）−といつしよに
形成しているエーテル化された水酸基Ｒ令としては、ア
リールカルボニルメトキシ基（アリールは殊に置換され
たもしくは未置換のフエニル基である）そして好ましく
はフエナシルオキシ基である。さらに、基Ｒ令は、その
アリール基が殊に単環式の好ましくは置換されている芳
香族炭化水素基であるア１１−ルメトキシ基であること
もできる。

このような基は、中性または酸性条件下で照射好ましく
は紫外線照射によつて容易に分裂することのできるエス
テル化されたカルボキシル基を基−Ｃ（−０）−といつ
しよに形成している。このようなアリールメトキシ基に
おけるアリール基は殊に低級アルコキシフエニル基例え
ばメトキシフエニル基〔そのメトキシ基は主として３−
４および（または）５一位にあるものとする〕および
（または）とりわけニトロフエニル基（そのニトロ基は
好ましくは２一位にあるものとする）である。このよう
な基は特に低級アルコキシ一、例えばメトキシ一および
（または）ニトローベンジルオキシ基、主として３−ま
たは４−メトキシベンジルオキシ基、３・５−ジメトキ
シベンジルオキシ基、２−ニトロベンジルオキシ基また
は４・５−ジメトキシ−２−ニトロベンジルオキシ基で
ある。さらに、エーテル化されたヒドロキシル基Ｒ令は
、酸性条件下で例えばトリフルオル酢酸またはぎ酸で処
理することにより容易に分裂できるエステル化されたカ
ルボキシノピ基を基−Ｃ（＝Ｏ）といつしよに形成して
いる基であることもできる。

このような基は主として、そのメチル基が、置換された
もしくは未置換の炭化水素基殊に脂肪族または芳香族炭
化水素基例えばメチル基のような低級アルキル基および
（または）フエニル基によつてポリ置換されているかま
たは電子供与性置換基をもつ炭素環式アリール基によつ
てまたは環構成員として酸素またはいおう原子をもつ芳
香族性の複素環式基によつてモノ置換されているメトキ
シ基であるか、またはそのメチル基が多環式脂肪族炭化
水素基における環構成員またはオキサ脂環式またはチア
脂環式基における酸素またはいおう原子に対するα一位
を占める環構成員を成しているようなメトキシ基である
。この種類のポリ置換されたメトキシ基のうちで好まし
いものはｔ一低級アルコキシ基例えばｔ一ブチルオキシ
基またはｔ−ペンチルオキシ基、置換されたもしくは未
置換のジフエニルメトキシ基、例えばジフエニルメトキ
シ基または４・４／−ジメトキシージフエニルメトキシ
基、さらに２−（４一ビフエニリル）−２−プロピルオ
キシ基であり、上記の置換されたアリール基または複素
環式基をもつメトキシ基は例えば４−メトキシベンジル
オキシ基や３・４−ジメトキシベンジルオキシ基のよう
なα一低級アルコキシフエニル一低級アルコキシ基また
は２−フルフリルオキシ基のようなフルフリルオキシ基
である。

メトキシ基のメチル基を好ましくは３重に分枝した環構
成員としてもつている多環式脂肪族炭化水素基は例えば
１−アダマンチル基のようなアダマンチル基であり、そ
して、メトキシ基のメチル基を酸素またはいおう原子に
対するα一位の環構成員としてもつている上記のオキサ
一またはチア一脂環式基は例えば環原子５〜７個をもつ
２−オキサ−または２−チア一低級アルキレン基または
一低級アルケニレン基、例えば２−テトラヒドロフリル
基、２−テトラヒドロピラニル基また（ま２・３−ジヒ
トロー２−ピラニル基または相当するいおう化合物の基
である。さらに、基Ｒ食は加水分解によつて例えば弱塩
基性または弱酸性条件下で分裂することのできるエステ
ル化されたカルボキシル基を基−Ｃ（−０）一といつし
よに形成しているエーテル化されたヒドロキシル基であ
ることもできる。

このような基は好ましくは活性化されたエステル基を基
−Ｃ（−０）−といつしよに形成しているエーテル化さ
れたヒドロキシル基例えば４−ニトロフエニルオキシ基
や２・４−ジヒドロフエニルオキシ基のようなニトロフ
エニルオキシ基、４−ニトロベンジルオキシ基のような
ニトロフエニル低級アルコキシ基、４−ヒドロキシ−３
・５−ｔーブチルーベンジルオキシ基のようなヒドロキ
シ低級アルキル−ベンジルオキシ基、２・４・６トリク
ロルフエニルオキシ基や２・３・４・５・６−ペンタク
ロルフエニルオキシ基のようなポリハロゲノフエニルオ
キシ基、さらにシアノメトキシ基ならびにアシルアミノ
メトキシ基例えばプタルイミノメトキシ基またはサクシ
ニルイミノメトキシ基である。また、基Ｒ令は水素添加
分解条件の下で分裂できるエステル化されたカルボキシ
ル基をカルボニル基−Ｃ（−０）−といつしよに形成し
ているエーテル化されたヒドロキシル基であることもで
き、これは例えばベンジルオキシ基、Ａ−メトキシベン
ジルオキシ基または４−ニトロベンジルオキシ基のよう
な例えば低級アルコキシ基やニトロ基で置換されている
ことのできるα−フエニル低級アルコキシ基である。

また、基ＲＩ叙生理学的条件の下で分裂することのでき
るエステル化されたカルボキシル基をカルボニル基−Ｃ
（−０）一といつしよに形成しているエーテル化された
ヒドロキシル基、主としてアシルオキシメトキシ基（そ
のアシル基は例えば有機カルボン酸、主に置換されたも
しくは未置換の低級アルカンカルボン酸の基であるかま
たはそのアシルオキシメチル部分はラクトンの基を形成
しているものとする）であることもできる。

このようなエーテル化されたヒドロキシル基は低級アル
カノイルオキシメトキシ基例えばアセチルオ，キシメト
キシ基またはピバロイルオキシメトキシ基、アミノ一低
級アルカノイルオキシメトキシ基殊にα−アミノ−低級
アルカノイルオキシメトキシ基例えばグリシルオキシメ
トキシ基、Ｌ−バリルオキシメトキシ基、Ｌ−ロイシル
オキシメトキシ基、さらにフタリジルオキシ基である。
シリルオキシ基またはスタンニルオキシ基としてのＲ會
は、置換基として好ましくは置換されたもしくは未置換
の脂肪族、脂環式、芳香族または芳香脂肪族炭化水素基
例えば低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、シク
ロアルキル基、フエニル基またはフエニル低級アルキル
基、または変性されている場合のある官能性基例えば低
級アルコキシ基のようなエーテル化されたヒドロキシル
基または塩素原子のような・・ロゲン原子をもつており
、主としてトリメチルシリルオキシ基のようなトリ低級
アルキルシリルオキシ基、クロル−メトキシ−メチル−
シリル基のようなハロゲノ一低級アルコキシ一低級アル
キル−シリル基またはトリ−ｎ−ブチルスタンニルオキ
シ基のようなトリ低級アルキルスタンニルオキシ基であ
る。

基−Ｃ（＝０）−といつしよに好ましくは加水分解によ
つて分裂することのできる混合無水物基を形成している
アシルオキシ基としてのＲ食は、例えば前記有機カルボ
ン酸または炭酸半誘導体のアシル基をもつており、例え
ば場合によつてはふつ素や塩素原子のようなハロゲン原
子によつて好ましくはα一位で置換されていることので
きる低級アルカノイルオキシ基例えばアセチルオキシ基
、ピバリルオキシ基またはトリクロルアセチルオキシ基
あるいは低級アルコキシカルボニルオキシ基例えばメト
キシカルボニルオキシ基またはエトキシカルボニルオキ
シ基である。

さらに、置換されたもしくは未置換のカルバモイル基ま
たはヒドラジノカルボニル基を基Ｃ（−０）一といつし
よに形成している基としてのＲＩ糺例えばアミノ基、メ
チルアミノ基やエチルアミノ基のような低級アルキルア
ミノ基、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基のような
ジ低級アルキルアミノ基、ピロリジノ基やピペリジノ基
のような低級アルキレンアミノ基、モルホリノ基のよう
なオキサ低級アルキレンアミノ基、ヒドロキシアミノ基
、ヒドラジノ基、２−メチルヒドラジノ基のような２一
低級アルキルヒドラジノ基または２・２−ジメチルヒド
ラジノ基のような２・２−ジ低級アルキルヒドラジノ基
である。

置換されたもしくは未置換の脂肪族炭化水素基としての
Ｒ３は殊に炭素原子７個まで、好ましくは４個までをも
つ低級アルキル基例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基
または第２ブチル基、さらに低級アルケニル基例えばア
リル基、そのｔアミノ基と酸素原子との間に少くとも２
個の炭素原子が介在するｔ−アミノ−低級アルキル基例
えば２−または３−ジ低級アルキルアミノ一低級アルキ
ル基例えば２−ジメチルアミノエチル基、２−ジエチル
アミノエチル基または３−ジメチルアミノプロピル基、
またはそのエーテル化されたヒドロキシル基殊に低級ア
ルコキシ基と酸素原子との間に少くとも２個の炭素原子
が介在しているエーテル化されたヒドロキシ一低級アル
キル基例えば２−または３一低級アルコキシ一低級アル
キル基例えば２−メトキシエチル基または２−エトキシ
エチル基である。置換されたもしくは未置換の芳香脂肪
族炭化水素基としてのＲ３は、主として置換されたもし
くは未置換のフエニル低級アルキル基殊に置換されたも
しくは未置換のフエニル基１〜３個をもつ１−フエニル
低級アルキル基例えばベンジル基またはジフエニルメチ
ル基であつて、その置換基としては例えばエステル化ま
たはエーテル化されたヒドロキシル基例えばふつ素、塩
素または臭素原子のようなハロゲン原子またはメトキシ
基のような低級アルコキシ基が挙げられる。塩は、殊に
遊離カルボキシル基をもつ式（１）の化合物の塩であつ
て、主として金属塩またはアンモニウム塩、例えばナト
リウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウムの塩
のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、な
らびにアンモニアまたは適当な有機アミンとのアンモニ
ウム塩である。

塩の形成に使用できる有機アミンは、とりわけ脂肪族、
脂環式、脂環一脂肪族および芳香脂肪族の第１、第２ま
たは第３モノアミン、ジアミンまたはポリアミンならび
に複素環式塩基であつて、このようなアミンはトリエチ
ルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシ
エチルアミノ、ビス一（２−ヒドロキシエチル）−アミ
ンまたはトリ一（２−ヒドロキシエチル）−アミンのよ
うなヒドロキシ一低級アルキルアミン、４−アミノ安息
香酸−２−ジエチルアミノ−エチルエステルのようなカ
ルボン酸の塩基性脂肪族エステル、１−エチルピペリジ
ンのような低級アルキレンアミン、ビシクロヘキシルア
ミンのようなシクロアルキルアミンまたはＮ−Ｎ−ジベ
ンジルエチレンジアミンのようなベンジルアミンおよび
またピリジン、コリシンまたはキノリンのようなピリジ
ン型の塩である。また、式（１）の化合物は酸付加塩例
えば塩酸、硫酸またはりん酸のような無機酸または適当
な有機カルボン酸またはスルホン酸例えばトリフルオル
酢酸または４−メチルフエニルスルホン酸との酸付加塩
を形成することができる。遊離カルボキシル基を有する
式（１）の化合物は分子内塩の形すなわち双極イオンの
形であることもできる。本発明による新規化合物は、薬
理活性をもつ化合物を製造するための価値ある中間体で
あり、これは例えば特願昭４８−７４３５４に記載の方
法によつて前記薬埋活性化合物に変えることができる。

本発明は殊に式（１）においてＲ２がヒドロキシル基、
低級アルコキシ基〔これは場合によつては好ましくはα
一位において、例えば置換されたもしくは未置換のアリ
ールオキシ基例えば４−メトキシフエニルオキシ基のよ
うな低級アルコキシフエニルオキシ基、アセチルオキシ
基やピバロイルオキシ基のような低級アルカノイルオキ
シ基、グリシルオキシ基、Ｌ−バリルオキシ基またはＬ
ロイシルオキシ基のようなα−アミノ低級アルカノイル
オキシ基、アリールカルボニル基例えばベンゾイル基、
または置換されたもしくは未置換のアリール基例えばフ
エニル基、４−メトキシフエニル基のような低級アルコ
キシフエニル基、４ニトロフエニル基のようなニトロフ
エニル基または４−ビフエニリル基のようなフエニリル
基によつて、またはβ−位において、ハロゲン原子例え
ば塩素、臭素またはよう素原子によつてモノ置換または
ポリ置換されていることができる〕、例えばメトキシ基
、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオ
キシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基また
はｔ−ペンチルオキシ基、低級アルコキシで置換された
かもしくは未置換のビスーフエニルオキシーメトキシ基
例えばビス−４−メトキシフエニルオキシーメトキシ基
、低級アルカノイルオキシ−メトキシ基例えばアセチル
オキシメトキシ基またはピバロイルオキシメトキシ基、
α−アミノ低級アルカノイルオキシ−メトキシ基例えば
グリシルオキシメトキシ基、フエナシルオキシ基、置換
されたもしくは未置換のフエニル低級アルコキシ基殊に
フエニルメトキシ基のような１−フエニル低級アルコキ
シ基（このような基は例えば置換基例えばメトキシ基の
ような低級アルコキシ基、ニトロ基またはフエニル基に
よつて置換されたかもしくは未置換のフエニル基１〜３
個をもつことができる）、例えばベンジルオキシ基、４
−メトキシベンジルオキシ基、２ビフエニリル一２−プ
ロピルオキシ基、４−ニトロベンジルオキシ基、ジフエ
ニルメトキシ基、４・４／−ジメトキシージフエニルメ
トキシ基またはトリチルオキシ基、または２−ハロゲノ
低級アルコキシ基例えば２・２・２−トリクロルエトキ
シ基、２−クロルエトキシ基、２−ブロムエトキシ基ま
たは２−ヨードエトキシ基；さらに２−フタリジルオキ
シ基；ならびにアシルオキシ基（例えば、メトキシカル
ボニルオキシ基やエトキシカルボニルオキシ基のような
低級アルコキシカルボニルオキシ基またはアセチルオキ
シ基やピバロイルオキシ基のような低級アルカノイルオ
キシ基）；トリメチルシリルオキシ基のようなトリ低級
アルキルシリルオキシ基、またはアミノ基またはヒドラ
ジノ基（これらは場合によつては例えばメチル基のよう
な低級アルキル基またはヒドロキシル基によつて置換さ
れていることができる、例えば、アミノ基、メチルアミ
ノ基のような低級アルキルアミノ基、ジメチルアミノ基
のようなジ低級アルキルアミノ基、ヒドラジノ基、２−
メチルヒドラジノ基のような２一低級アルキルヒドラジ
ノ基、２・２−ジメチルヒドラジノ基のような２・２ジ
低級アルキルヒドラジノ基またはヒドロキシアミノ基で
ある）であり、そしてＲ３が、低級アルキル基例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、
またはｎ−ブチル基、低級アルケニル基例えばアリル基
、置換されたもしくは未置換のフエニル低級アルキル基
殊に例えばメトキシ基のような低級アルコキシ基で置換
されている場合のあるフエニル基１個または２個をもつ
１−フエニル低級アルキル基例えばペンジル基またはジ
フエニルメチル基である３−セフエム一化合物または塩
形成基をもつこのような化合物の塩に関するものである
。

式（１）の３−セフエム一化合物または塩形成基をもつ
これら化合物の塩においては、主としてＲ２がヒドロキ
シル基、低級アルコキシ基殊にα一位で高度に分枝した
低級アルコキシ基例えばｔ−ブトキシ基、さらにメトキ
シ基またはエトキシ基、２−ハロゲノ低級アルコキシ基
または２・２・２−トリクロルエトキシ基、２−ヨード
エトキシ基またはこの基に容易に変えることのできる２
クロルエトキシ基または２−ブロムエトキシ基、フエナ
シルオキシ基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換
されたもしくは未置換のフエニル基１〜３個をもつ１−
フエニル低級アルコキシ基例えば４−メトキシベンジル
オキシ基、４−ニトロベンジルオキシ基、ジフエニルメ
トキシ基、４・４７−ジメトキシージフエニルメトキシ
基またはトリチルオキシ基、低級アルカノイルオキシメ
トキシ基例えばアセチルオキシメトキシ基またはピバロ
イルオキシメトキシ基、α−アミノ低級アルカノイルオ
キシメトキシ基例えばグリシルオキシメＺ使トキシ基、
２−フタリジルオキシメトキシ基、低級アルコキシカル
ボニルオキシ基例えばエトキシカルボニルオキシ基また
は低級アルカノイルオキシ基例えばアセチルオキシ基、
さらにトリ低級アルキルシリルオキシ基例えばトリメチ
ルシリルオキシ基であり、そしてＲ３は主として低級ア
ルキル基例えばメチル基、エチル基またはｎ−ブチル基
、さらに低級アルケニル基例えばアリル基、１ーフエニ
ル低級アルキル基例えばベンジル基またはジフエニルメ
チル基である。

本発明は主として、式（１）において、Ｒ２が主として
ヒドロキシル基、さらに低級アルコキシ基殊にα一位で
高度に分枝した低級アルコキシ基例えばｔ−ブトキシ基
、２−ハロゲノ一低級アルコキシ基例えば２・２・２−
トリクロルエトキシ基、２−ヨードエトキシ基または２
−ブロムエトキシ基、または例えばメトキシ基のような
低級アルコキシ基で置換されたもしくは未置換のジフエ
ニルメトキシ基例えばジフエニルメトキシ基または４・
４７−ジメトキシージフエニルメトキシ基、さらにトリ
メチルシリルオキシ基のようなトリ低級アルキルシリル
オキシ基であり、そしてＲ３は低級アルキル基例えばメ
チル基、エチル基またはｎ−ブチル基、低級アルケニル
基例えばアリル基またはフエニル低級アルキル基例えば
ベンジル基、さらに低級アルカノイル基例えばアセチル
基またはプロピオニル基、または低級アルコキシカルボ
ニル基例えばメトキシカルボニル基である３−セフエム
一化合物またはこのような化合物の塩、例えば、Ｒ２が
ヒドロキシル基である化合物のナトリウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属
塩またはアミン塩を含めたアンモニウム塩、またはＲ２
がヒドロキシル基である化合物の分子内塩に関するもの
である。

主として、式（１）の３−セフエム一化合物またはこの
ような化合物の塩においては、Ｒ２は主としてヒドロキ
シル基、さらに２一位でハロゲン原子例えば塩素、臭素
またはよう素原子で置換されたもしくは未置換の低級ア
ルコキシ基殊にα位置で高度に分枝した低級アルコキシ
基例えばｔープトキシ基、２−ハロゲノ一低級アルコキ
シ基例えば２・２・２−トリクロルエトキシ基、２ヨー
ドエトキシ基または２−ブロムエトキシ基、または例え
ばメトキシ基のような低級アルコキシ基で置換されたも
しくは未置換のジフエニルメトキシ基例えばジフエニル
メトキシ基または４・４′ジメトキシージフエニルメト
キシ基、さらにトリメチルシリルオキシ基のようなトリ
低級アルキルシリルオキシ基であり、そしてＲ３は低級
アルキル基例えばメチル基、エチル基またはｎ−ブチル
基、低級アルケニル基例えばアリル基、フェニル低級ア
ルキル基例えばベンジル基である。本発明は主として、
７β−アミノ−３一低級アルコキシ−３−セフエム一４
−カルボン酸（その低級アルコキシ基は炭素原子を４個
までもつもの、例えばニトロキシ基またはｎ−ブトキシ
基、しかし主にメトキシ基である）およびそれらのジフ
エニルメチルエステルそして主に７β−アミノ−３メト
キシ−３−セフエム一４−カルボン酸および相当するジ
フエニルメチルエステルに関するものである。本発明方
法によれば、式 で表わされる２−セフエム化合物を相当する３セフエム
化合物に異性化し；そして所望により、得られた式（１
）の化合物において式一Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ令の保護された
カルボキシル基を遊離のまたは他の保護されたカルボキ
シル基に変え；そして（または）所望により、得られた
塩形成基をもつ化合物を塩に変えまたは得られた塩を遊
離化合物または他の塩に変え；そして（または）所望に
より、得られた異性体化合物の混合物を個々の異性体に
分離することによつて、式（１）の化合物またはそれら
の塩が得られる。

式（ＸＶ）の２−セフエム化合物において、遊離の官能
性基は場合によつては前記のように一時的に保護してお
くことができる。

この場合に、例えば、基−Ｃ（−０）−Ｒ２が遊離のま
たは保護されたカルボキシル基である式（ＸＶ）の化合
物を使うことができ、そして保護されたカルボキシル基
をこの反応中に生成させることもできる。物をそれ自体
公知の方法によつて、例えば吸着および（または）結晶
化によつて、まだ共存する場合のある式（ＸＶ）の２−
セフエム化合物から分離することができる。また、式（
ＸＶ）の２−セフエム化合物を１一位で酸化し、所望に
よつてはこうして生成した異性体混合物から式（）の３
−セフエム化合物の１−オキシドを分離しそしてこの１
−オキシドを還元することによつて、異性化することも
できる。

この２−セフエム化合物の１一位の酸化に適する酸化剤
としては、還元電位が少くとも＋１．５ボルトでありそ
して非金属元素から成る無機過酸、有機過酸、または過
酸化水素と解離定数が少くとも１０−５である酸殊に有
機カルボン酸との混合物が挙げられる。適する無機過酸
は過よう素酸および過硫酸である。有機過酸は相当する
過カルボン酸および過スルホン酸であつて、これをそれ
自体使用できるしまたは反応の場において少くとも当量
の過酸化水素とカルボン酸とを使つて生成させることが
できる。この場合に、例えば酢酸を溶媒として使う場合
にカルボン酸を大過剰に使うのが適する。適する過酸は
例えば過ぎ酸、過酢酸、過トリフルオル酢酸、過マレイ
ン酸、過安息香酸、モノ過フタル酸またはｐ−トルエン
過スルホン酸である。さらに、解離定数が少くとも１０
−５である酸を触媒として十分な量で含む過酸化水素で
酸化することもできる。

この酸を低濃度例えば１〜２％またはそれ以下、しかし
より多量に使うこともできる。この混合物の効果は主と
してその酸の強さに依存する。適する混合物は例えば過
酸化水素と酢酸、過塩素酸またはトリフルオル酢酸との
混合物である。上記の酸化を適当な触媒の存在下で行う
ことができる。

例えば、過カルボン酸による酸化を解離定数が少くとも
１０−５の酸の存在によつて接触させることができ、こ
の酸の効果はその強さに依存する。触媒として適する酸
は例えば酢酸、過塩素酸およびトリフルオル酢酸である
。一般に酸化剤の少くとも等モル量、好ましくは約１０
〜２０％の僅かな過剰量を使う。この酸化を穏和な条件
の下で、例えば約−５０〜＋１００℃、好ましくは約−
１０〜＋４０℃で行う。さらに、２−セフエム化合物を
酸化して相当する３−セフエム化合物の１−オキシドと
するのにオゾン、さらに有機次亜ハロゲン酸エステル化
合物例えばｔ−ブチルハイポクロライトのような低級ア
ルキルーハイポクロライト（これを不活性溶媒例えば塩
化メチレンのような・・ロゲン化されている場合のある
炭化水素の中でそして約−１０〜＋３０℃で使う）、過
よう素酸塩化合物例えば過よう素酸カリウムのようなア
ルカリ金属の過よう素酸塩（これを好ましくは水性媒質
中で約６のＰＨでそして約−１０〜＋３０℃で使う）、
ヨードベンゼンジクロライド（これを水性媒質中で、好
ましくはピリジンのような有機塩基の存在の下そして冷
却して例えば約−２０−０℃で使う）、またはチオ基を
スルホキシド基に変えるのに適する他の酸化剤を使つて
行うことができる。

こうして得た式（）の３−セフエム化合物の１〜オキシ
ド、殊にＲ２が前記の好ましい意味をもつ化合物におい
て、基Ｒ２をその定義の範囲内で他の基Ｒ２に変えるこ
とができる。

また、異性体のα−１−オキシドとβ−１−オキシドと
の混合物を例えばクロマトグラフイによつて分けること
ができる。式（１）の３−セフエム化合物の１−オキシ
ドをそれ自体公知の方法によつて、必要ならば活性化剤
の存在の下で、還元剤で処理して還元することができる
。

還元剤としては次のものが挙げられる。接触的に活性化
された水素（パラジウム、白金またはロジウムのような
貴金属触媒を、場合によつては炭や硫酸バリウムのよう
な適当な担体上に担持して使う）、還元性のすず、鉄、
銅またはマンガンの陽イオン〔これらを無機または有機
の相当する化合物または錯体の形で、例えばすず（）の
塩化物、ふつ化物、酢酸塩またはぎ酸塩として、鉄（）
の塩化物、硫酸塩、しゆう酸塩またはこはく酸塩として
、銅（１）の塩化物、安息香酸塩または酸化物として、
またはマンガン（）の塩化物、硫酸塩、酢酸塩または酸
化物として、あるいは錯体例えばエチレンジアミンテト
ラ酢酸またはニトロールトリ酢酸との錯体として使う〕
、還元性の重亜硫酸陰イオン、よう素陰イオンまたはシ
アン化鉄（）陰イオン（これらを相当する無機または有
機塩の形で、例えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素
カリウム、よう化ナトリウム、よう化カリウム、フエロ
シアン化ナトリウムまたはフエロシアン化カリウムのよ
うなアルカリ金属塩またはよう化水素酸のような相当す
る酸の形で使う）、還元性の３価の無機または有機りん
化合物例えばホスフイン、さらに亜ホスフイン酸、亜ホ
スホン酸または亜りん酸のエステル、アミドおよびハロ
ゲン化物ならびにこれらりん・酸素化合物に相当するり
ん・いおう化合物（これら化合物中の有機基は主として
脂肪族、芳香族または芳香脂肪族基例えば置換されたも
しくは未置換の低級アルキル基、フエニル基またはフエ
ニル低級アルキル基である）、例えばトリフエニルホス
フイン、トリ−ｎ−ブチルホスフイン、ジフエニル亜ボ
スプール酸メチル、ジフエニルクロルホスフイン、フエ
ニルジクロルホスJャCン、ベンゼン亜ホスホン酸ジメチ
ルエステル、ブタン亜ホスホン酸メチルエステル、亜り
ん酸トリフエニルエステル、亜りん酸トリメチルエステ
ル、３塩化りん、３臭化りん、その他、還元性のハロゲ
ノシラン化合物（これらはけい素原子に結合した水素原
子少くとも１個をもちそしてさらに塩素、臭素またはよ
う素のようなハロゲン原子、有機基例えば脂肪族または
芳香族基例えば置換されたもしくは未置換の低級アルキ
ル基またはフエニル基をもつていることができる）、例
えばクロルシラン、ブロムシラン、ジ〜またはトリ−ク
ロルシラン、ジ一またはトリ−ブロムシラン、ジフエニ
ルクロルシラン、ジメチルクロルシランその他、還元性
の第４級クロルメチレンーイミニウム塩、殊に相当する
クロライドまたはブロマイド（そのイミニウム基は２価
の有機基または２個の１価有機基例えば置換されたもし
くは未置換の低級アルキレン基または低級アルキル基に
よつて置換されているものとする）、例えばＮ−クロル
メチレン−Ｎ−Ｎ−ジエチルイミニウムクロライドまた
はＮ−クロルメチレンーピロリジニウムクロライド、お
よび塩化コバルト（）のような適当な活性化剤の存在下
での水素化ナトリウムほう素のような錯金属水素化物、
ならびにボランジクロライド。それ自体非ルイス酸性を
示す上記還元剤といつしよに使う、すなわち主として重
亜硫酸塩還元剤、よう素還元剤、シアン化鉄（）還元剤
またはハロゲンを含まない３価りん還元剤といつしよに
または接触還元の場合に加える活性化剤としては、殊．
に有機カルボン酸およびスルホン酸のハロゲンＺ９化物
、さらに２次加水分解定数が塩化ベンゾイルと同じかま
たはそれより大きいいおう、りんまたはけい素の・・ロ
ゲン化物例えばホスゲン、塩化オキザリル、酢酸クロラ
イドまたはブロマイド、クロル酢酸クロライド、ピバリ
ン酸クロライド、４一メトキシ安息香酸クロライド、４
−シアノ安息香酸クロライド、ｐ−トルエンスルホン酸
クロライド、メタンスルホン酸クロライド、塩化チオニ
ル、オキシ塩化りん、３塩化りん、３臭化りん、フエニ
ルジクロルホスフイン、ベンゼン亜ホスホン酸クロライ
ド、ジメチルクロルシランまたはトリクロルシラン、さ
らにトリフルオル酢酸無水物のような適当な酸無水物、
または環状サルトン、例えばエタンサルトン、１・３−
プロパンサルトン、１・４−ブタンサルトンまたは１・
３−ヘキサンサルトンが挙げられる。

上記の還元反応を溶媒またはその混合物の中で行うのが
好ましい。

溶媒の選択は主として原料の溶解性および還元剤の種類
による。すなわち、例えば接触還元では低級アルカンカ
ルボン酸またはそのエステル例えば酢酸および酢酸エチ
ルを使いそして化学的還元剤では例えばハロゲン化また
はニトロ化ような置換されている場合のある脂肪族、脂
環式、芳香族または芳香脂肪族炭化水素例えばベンゼン
、塩化メチレン、クロロホルムまたはニトロメタン、適
当な酸誘導体例えば酢酸エチルのような低級アルカンカ
ルボン酸エステル、アセトニトリルのような低級アルカ
ノニトリル、無機または有機酸のアミド例えばジメチル
ホルムアミドまたはヘキサメチルリん酸アミド、エーテ
ル例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは
ジオキサン、ケトン例えばアセトンまたはスルホン殊に
脂肪族スルホン例えばジメチルスルホンまたはテトラメ
チレンスルホンを使い、これら溶媒は水を含まないのが
好ましい。一般に約−２０〜＋１００℃で行うが、非常
に反応性の活性化剤を使う場合には一層低い温度で反応
を行うことができる。本発明方法によつて得られた、式 Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ全の保護殊にエステル化されたカルボキ
シル基をもつ式（）の化合物において、これをその自体
公知の方法によつて例えば基Ｒ令の種類によつて、遊離
カルボキシル基に変えることができる。

エステル化例えば低級アルキル基殊５Ｕにメチル基また
はエチル基でエステル化されたカルボキシル基を弱塩基
件媒質中で加水分解することにより、例えばアルカリ金
属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩例え
ば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液で好
ましくは約９〜１０のＰＨ値でそして場合によつては低
級アルカノールの存在の下で処理することにより、遊離
カルボキシル基に変えることができる。

適当な２−ハロゲノ低級アルキル基またはアリールカル
ボニルメチル基でエステル化されたカルボキシル基はこ
れを例えば化学的還元剤例えば亜鉛のような金属または
２価クロム塩例えば２価クロムの塩化物のような還元性
金属塩で、一般にその金属によつて発生期の水素を生成
することのできる水素給体例えば酸主に酢酸またはぎ酸
あるいはアルコル（好ましくはこれらに水を加える）の
存在の下で処理することによつて、またアリールカルボ
ニルメチル基でエステル化されたカルボキシル基はこれ
をナトリウムチオフェノラードまたはよう化ナトリウム
のような親核性の好ましくは塩形成性の反応性で処理す
ることによつて、また適当なアリールメチル基でエステ
ル化されたカルボキシル基はこれを例えば照射によつて
〔好ましくはそのアリールメチル基が３−、４−および
（または）５一位において例えば低級アルコキシ基およ
び（または）ニトロ基で置換されている場合のあるベン
ジル基であれば例えば２９０ｍμ以下の紫外線を使いそ
してそのアリールメチル基が例えば２位でニトロ基によ
つて置換されたベンジル基であれば例えば２９０ｍμ以
上の長波長紫外線を使う〕、またはｔ−ブチル基やジフ
エニルメチル基のような適当に？換されたメチル基でエ
ステル化されたカルボキシル基はこれを例えばぎ酸また
はトリフルオル酢酸のような適当な酸性剤で、場合によ
つてはフエノールやアニソールのような親核性化合物を
加えて処理することによつて、また活性エステル化され
たカルボキシル基およびまた無水物の形にあるカルボキ
シル基はこれを加水分解例えば塩酸、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液またはＰＨ約７〜９のりん酸カリウム緩衝水溶
液のような酸性または弱塩基性の水性剤で処理すること
によつて、そしてまた水素添加分解で分裂できるエステ
ル化されたカルボキシル基はこれを例えばパラジウム触
媒のような貴金属触媒の存在下で水素で処理することに
よつて分裂させることができる。保護例えばシリル化ま
たはスタンニル化によつて保護されているカルボキシル
基は、これを常法によつて例えば水またはアルコールで
処理して遊離化することができる。式−Ｃ（−０）−Ｒ
２のエステル化された基をもつ得られた化合物において
は、この基を同じ式で表わされる他の基に変えることが
できる。

例えば、２−クロルエトキシカルボニル基または２ープ
ロ久エトキシカルボニル基をアセトンのような適当な溶
媒の存在の下でよう化ナトリウムのようなよう素塩で処
理して２−ヨードエトキシカルボニル基に変えることが
できる。式（１）の化合物の塩はそれ自体公知の方法に
よつて製造される。

すなわち、酸性基をもつ式（）の化合物を例えば適当な
カルボン酸のアルカリ″金属塩のような金属化合物例え
ばα一エチルカプロン酸のナトリウム塩でまたはアンモ
ニアまたは適当な有機アミンで処理することによつて、
その塩を生成することができる。この目的には、その塩
形成剤を化学量論的量または僅かに過剰な量で使うのが
好ましい。また、式（１）の化合物の酸付加塩は常法に
よつて、例えば酸または適当な陰イオン交換剤で処理す
ることによつて得られる。塩形成するアミノ基と遊離カ
ルボキシル基とをもつ式（１）の化合物の分子内塩は、
例えばその酸付加塩のような塩を等電点まで例えば弱塩
基で中和するかまたは液状イオン交換剤で処理すること
によつて生成される。塩はこれを常法により遊離化合物
に変えることができる。

例えば、金属塩およびアンモニウム塩を適当な酸で処理
することによつて、また酸付加塩を例えば適当な塩基性
剤で処理することによつて、遊離化合物に変えることが
できる。得られた異性体混合物は、これをそれ自体公知
の方法によつて、例えばジアステレオマ一異注体の混合
物を分別結晶化、吸着クロマトグラフイ（カラムクロマ
トグラフイまたは薄層クロマトグラフイ）または他の適
当な分離方法によつて個々の異性体に分けることができ
る。

得られたラセミ体は、これを常法によつて、適当ならば
適当な塩形成基を導入した後に、例えば光学活性の塩形
成剤とのジアステレオマ一塩混合物を生成し、この混合
物を各ジアステレオマ一塩に分けそしてこう５Ｚして分
けたジアステレオマ一塩を遊離化合物に変えることによ
つて、または光学活性の溶媒から分別結晶化することに
よつて、個々の対掌体に分けることができる。

本発明は、その工程で中間体として生成する化合物を原
料として使いそして残りの工程段階を行うかまたはその
工程を任意の段階で中断するような態様をも包含する。

さらに、原料を誘導体の形で使うことができるしまたは
その反応中に生成させることができる。なお、原料およ
び反応条件としては、先に殊に好ましいものとして挙げ
た化合物が得られるように選ぶのが好ましい。

なお、本明細書において、「低級」と示された有機基は
特に定義してない限り炭素原子を７個まで、好ましくは
４個までもつものである。

「アシル基」は炭素原子を２０個まで、好ましく１２個
までそして主として７個までもつものである。次に実施
例によつて本発明をさらに具体的に説明する。例１ 塩化メチレン２０ｍ１中の３−メトキシー７βーアミノ
ーセフ一２−エム一４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル２００ｍ９を氷浴中で３０分間９０％ｍ−クロル過
安息香酸８０ηで処理し、反応混合物を塩化メチレンで
希釈した後、次々に希亜硫酸水素ナトリウム溶液および
ＮａＣｌ溶液と振りまぜる。

Ｎａ２ｓＯ４上で乾かし、有機相を留去すると７ーアミ
ノ一３−メトキシ−３−セフエム４−カルボン酸ジフエ
ニルメチルエステル一１オキシドを含む粗生成物が得ら
れる。この粗生成物を塩化メチレン／ジメチルアセトア
ミド（９：１）５ｍ１中に溶かし、三塩化りん０．５０
ｍ１と一２『Ｃで１５分間かきまぜる。粗生成物をシリ
カゲル１０７でクロマトグラフ処理し、トルエン／酢酸
エチル（２：１）で溶出すると７ーアミノ３−メトキシ
−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエス
テルが得られる。薄層クロマトグラム（シリカゲル／酢
酸エチル）Ｒｆ〜０．２０；ＵＶスペクトル（エタノー
ル）λＲｎａｘ２６５ｍμ（ε−５９００）；Ｒ−スペ
クトル（ＣＨ２Ｃｌ２）：吸収バンド２．９８、３．３
３、５．６２、５．８１、６．２４μｏ出発材料として
使用する３−メトキシー７βＪＯアミノーセフ一２−エ
ム一４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルは次のよう
にして製造することができる。

一１０℃に冷やした３−メトキシー７β−フエニルアセ
トアミドーセフ一２−エム一４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル５．０７（１０ミリモル）溶液をピリジン
７．５ｍ１および三塩化りんの８０％無水塩化メチレン
溶液７５ｍ１と次々に混ぜる。

この混合物を−１０℃で１時間かきまぜ、２０℃に冷や
して無水メタノール５０ｍ１と混合し、−１０℃で１時
間、Ｏ℃で１時間および２２℃で１時間かきまぜる。次
に０．５Ｍりん酸二水素カリウム溶液２００ｍ１を加え
、この混合物をＰＨ２．６で３０分間かきまぜる。有機
相を分離した後、水性相を塩化メチレン５００ｍ１で２
回抽出し、有機抽出物を一緒にして塩化ナトリウム飽和
溶液１５０ｍ１で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾かし
、留去する。残さを塩化メチレン／エーテル（１：１）
１００ｍ１中に取り、１晩０℃で放電する。析出する微
細な沈でんをろ過し、エーテルでよく洗い、高真空中で
乾かす。所望の化合物は淡ベージユ色の粉末として得ら
れる。薄層クロマトグラフ：Ｒｆ値〜０．３３（シリカ
ゲル／酢酸エステル）、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）
：５．６４μ、５．８３μおよび６．２５μに特性吸収
バンド。

例２ ７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム４−カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル１．６５７とアニソール
２ｍ１との懸濁液を予冷したトリフルオル酢酸２０ｍｅ
と混合して氷浴中で１５分間かきまぜる。

この混合物を冷えたトルエン１００ｍ１で希釈しそして
減圧下で蒸発する。その暗褐色残分を高真空下で乾かし
そしてジエチルエーテルを加えてかきまぜる。その沈殿
をろ別し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗つてか
ら乾かす。こうして得た７β−アミノ−３−メトキシ−
３−セフエム一４−カルボン酸のトリフルオル酢酸塩を
水１０ｍ１に溶かし、この水溶液を酢酸エチル１０ｍ１
ずつで２回洗いそしてトリエチルアミンの１０％メタノ
ール溶液を加えてＰＨを４．５にする。これをアセトン
で希釈して、Ｏ℃で１時間かきまぜる。その沈殿をろ別
し、アセトンとジエチルエーテルとの１：２の混合物で
洗いそして高真空下で乾か０譬す。

こうして７β−アミノ−３−メトキシ−３セフエム一４
−カルボン酸が分子内塩の形で得られる。薄層クロマト
グラフ（シリカゲノ（ハ）：Ｒｆ〜０．１６（系：ｎ−
ブタノール・酢酸・水６７：１０：２３）、紫外吸収ス
ペクトル（０．１Ｎの塩酸中）：λＮｌａｘ−２６１ｍ
μ（ε−５４００）。上記の方法によつて作つた７β〜
アミノ−３メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸を
トリメチルクロルシランで処理してそのカルボキシル基
をトリメチルシリル基で保護されたカルボキシル基に変
えることができ（なお、そのシリル化剤を過剰に使つて
アミノ基も同様に保護されたアミノ基に変えることがで
きる）、こうしてトリメチルシリル化した７β−アミノ
−３−メトキシ−３セフエム一４−カルボン酸をフエニ
ルアセチルクロライドで処理してそのアミノ基をアシル
化することができる。これを常法により水の存在下で後
処理すれば、３−メトキシー７β−フエニルアセチルア
ミノ一３−セフエム一４−カルボン酸が得られる。ＩＲ
−スペクトル（ＣＨ２Ｃｌ２）：吸収バンド３．０３、
５．６０１５．７４、５．９２、６．２４、６．６７μ
ｏ例３ 乾燥テトラヒドロフラン（３５ｍ１）中のｐ−ニトロベ
ンジルJメ[アミノ一３−ヒドロキシ−３ーセフエム一４
−カルボキシレートヒドロクロリド（４４５η）の攪拌
された懸濁液に、１当量のトリエチルアミン、次いで過
剰量のジアゾメタンのエーテル溶液１０ｍ１を加える。

３０分後に、溶媒及び過剰量のジアゾメタンを蒸発せし
め、残渣を水と酢酸エチルとの混合物中に溶解せしめる
。

有機相を分離し、水洗しそして乾燥する。乾燥した酢酸
エチル溶液を蒸発乾固してｐ−ニトロベンジルJメ[アミ
ノ一３−メトキシ−３−セフエム一４カルボキシレート
を得る。ジエチルエーテルでこすることにより、生成物
が結晶として得られる。赤外吸収スペクトル（ＮｕｊＯ
ｌＭｕｌｌ）：２．９９（アミド）、５．７５（広、β
−ラクタム及びエステルカルボニル）及び５．９８（ア
ミドカルボニル）ミクロンに吸収ピーク〇紫外線吸収ス
ペクトル（エタノール）：吸収極大２６８ｍμ、ε＝１
４６０００Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯｄ６）：７．１０（
広Ｓｌ２Ｈ、Ｃ７ＮＨ２）、６．２２（Ｓｌ２Ｈ，．Ｃ
２Ｈ２）、６．２０（ｓ、３Ｈ．Ｃ３メトキシメチル）
、５．２７（ｄ、１Ｈ．Ｃ６Ｈ）、４．９３（ｄ、１Ｈ
１Ｃ７Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ１エステルＣＨ２）及
び２，３５−１．６（ｑ、４Ｈ、芳香族Ｈ）τにシグナ
ル。

例４ 水（２０ｍ１）及びアセトニトリル（２０ｍ０中ｐ−ニ
トロベンジルJメ[アミノ一３−メトキシ３−セフエム一
４−カルボキシレート（７３０η）溶液を濃塩酸で一時
ＰＨｌまで酸性化する。

その後直ちに、この溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムでＰＨ
２．５まで逆滴定する。次いで、この溶液を蒸発乾固し
、そして残留物をＴＨＦ４Ｏｍｌ、メタノール８０ｍ１
及び水６ｍ１の混合物中に溶解せしめる。然る後に、水
素圧５０ｐｓｉ下、室温において２時間この溶液を５％
パラジウム担持炭素（エタノール中であらかじめ還元さ
れている）７３０ワの存在下において水素添加する。触
媒を沢去し、ＴＨＦ及び水で洗浄する。

合した洗液及び沢液を蒸発せしめ、そして水性残渣を酢
酸エチルでスラリーにする。スラリーのＰＨを３．５に
調整し、そして水相を分離し、酢酸エチルで洗浄する。
水相を容量４ｍ１に濃縮し次いで冷却すると、７ーアミ
ノ一３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸が結
晶質固体として沈殿する。赤外線吸収スペクトル（Ｎｕ
ｊＯｌＭｕｌｌ）：５．６１ミクロン（β−ラクタムカ
ルボニル）に吸収ピーク。Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯｄ６
）：６．３５（Ｓ、２Ｈ、Ｃ２Ｈ２）、６．２０（Ｓｌ
３Ｈ，．Ｃ３メトキシル）５．３０（ｄ、１Ｈ．Ｃ６Ｈ
）及び４，９４（ｄ、１Ｈ．Ｃ７Ｈ）τにシグナル。

紫外線吸収スペクトル（ＰＨ７緩衝液）：棉Ａｘ２６８
ｍμ（ε＝６５００）。

例５ 塩化メチレン（２０ｍ１）中７β−アミノ−３メトキシ
−３−セフエム一４α一カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステルの４−メチルフエニルースルホネート（１７）の
溶液をＰＨ７〜８の燐酸塩緩衝液といつしよに振盪する
。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥せしめ、０℃において
塩化水素で飽和しそして同温度に３０分間放置する。こ
の混合物を減圧下において、低温で蒸発せしめる。残渣
を水４ｍ１中に溶解せしめそして塩化メチレンで抽出す
る。水相をジオキサン４０ｍ１で処理する。７β−アミ
ノ−３−メトキシ−３−セフエム一４カルボン酸ヒドロ
クロリドジオキサネートの結晶を沢別し、そして水及び
ジオキサンから再結晶する。

融点：〉３０『ＣＯ 紫外線スペクトル（０．１Ｎ炭酸水素ナトリウム）：λ
Ｍａｘ−２７０ｍμ（ε＝７６００）。

〔α〕２０−＋１３４（±１７（ε−１；０。

５Ｎ炭Ｄ 酸水素ナトリウム）。

例６ ０℃に冷却したジメチルアセトアミド２３ｍ１中の７β
−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム４−カルボン酸
２．３７の懸濁液中に窒素雰囲気下に１・８−ジアザビ
シクロ〔５・４・Ｏ〕−ウンデクーJメ[エン１．３ｍ１
を激しく攪拌し乍ら添加する。

１０分後に、この溶液にヨードメチルピバレート３．６
７を１０分以内に添加する。

更に１０分間攪拌後、反応混液を冷酢酸エチル６０ｍ１
で希釈し、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、木炭で処理し、・・イ
フロ（ＨｙｆｌＯ）上で沢過する。沢液を酢酸エチル中
の１．５Ｎ塩化水素８．２ｍ１で処理し、沈澱を沢別し
、室温で０．０５ｍｍＨｇの圧力下に１６時間乾燥する
。７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム一４−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルの塩酸塩が得
られる。

Ｒｆ値（遊離塩基）〜０．６４（シリカゲル／酢酸工チ
ッ（へ）、ＵＶ−スベクトル（エタノール）λＭａｘ−
２７２ｎｍ（ε〜７４００）。例７ 例１の手法に従つて、７β−アミノ−３−メトキシーセ
フ一２−エム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステ
ルに代えて、アリコート量の７βアミノ−３−メトキシ
ーセフ一２−エム一４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル、７βーアミン−３−ｎ−ブチロキシーセフ一
２−エム４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル、７
βアミノ−３−エチルオキシーセフ一２−エム４−カル
ボン酸ジフエニルメチルエステルもしくは７β−アミノ
−３−ベンジルオキシーセフ一２エム一４−カルボン酸
ジフエニルメチルエステル、又は対応する３−セフエム
一４−カルボン酸エステルとこれらの化合物との混合物
をｍ−クロル過安息香酸で処理し、次いで得られた対応
セフ一３−エム一４−カルボン酸エステル１〜オキシド
を還元剤三塩化リンで処理することにより以下の化合物
を得ることができる。

ｐ−ニトロベンジルJメ[アミノ一３−メトキシ３−セフ
エム一４−カルボキシレートはジエチルエーテルで処理
することによつて結晶として得られる。

ＩＲ（ヌジヨールマル）：吸収ピーク２．９９（アミド
）、５．７５（プロード、β−ラクタム及びエステルカ
ルボニル）及び５．９８（アミドカルボニル）μ：ＵＶ
（エタノール）最大吸収２６８ｍμ、ε−１４６００；
Ｎ．Ｍ．Ｒ．Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯ．ｄ６）：シグナ
ル７．１０（プロードｓ、２Ｈ．Ｃ７ＮＨ２）、６．２
２（ｓ、２Ｈ，．Ｃ２Ｈ２）、６．２０（Ｓｌ３Ｈ，．
Ｃ３メトキシル）、５．２７（ｄ、１Ｈ．Ｃ６Ｈ）、４
，９３（ｄ、１Ｈ．Ｃ７Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ、エ
ステルＣＨ２）及び２．３５〜１．６（ｑ、４Ｈ１芳香
族Ｈ）τ７β−アミノ−３−ｎ−ブチルオキシ−３−セ
フエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル、Ｉ
Ｒ−スペクトル（ＣＨ２Ｃｌ２）：吸収バンド５．６３
、５．８０、６．２５μ７β−アミノ−３−エチルオキ
シ−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステルＩＲ−スペクトル（ＣＨ２Ｃｌ２）：吸収バンド
５．６４、５．７８、６．２４μ７β−アミノ−３−ベ
ンジルオキシ−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニ
ルメチルエステル、ＩＲ−スペクトル（ＣＨ２Ｃｌ２）
：吸収バンド５．６３、５．８０、６．２４μ出発物質
は、例えば、例３に従つたアルキル化反応によつて得る
ことができ、出発物質は母液中に存在し、所望なら母液
からシリカゲルクロマトグラム法により精製することが
できる。

例８ 水２０ｍ１中の７β−アミノ−３−メトキシ−３ーセフ
エム一４−カルボン酸塩酸塩ジオキサネート１ミリモル
混液を氷メタノール混合物で冷却し乍ら、ＰＨ８．５に
なるまで１Ｎ水酸化カリウム水溶液で処理する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）（式中、Ｒ
   ＿２はヒドロキシル基であるかまたは式中のカルボニル
   基−Ｃ（＝Ｏ）−と一緒になつて保護されたカルボキシ
   ル基を形成している基Ｒ＾Ａ＿２であり；Ｒ＿３はアル
   キル基またはアラルキル基である）で表わされる２−セ
   フエム化合物またはその塩を、式（ I ）で表わされる
   ３−セフエム化合物の１−オキシドに酸化し、そしてこ
   うして得られる１−オキシドを還元することによつて、
   相当するＯ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−
   ３−オール−４−カルボン酸化合物に異性化し；そして
   所望により、得られた塩形成基をもつ化合物を塩に変え
   または得られた塩を遊離化合物に変え；そして（または
   ）所望により、得られた異性体化合物の混合物を個々の
   異性体に分離することを特徴とする、式▲数式、化学式
   、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿２及びＲ＿３
   は前記と同じ意味である）で表わされるＯ−置換された
   ７β−アミノ−３−セフエム−３−オール−４−カルボ
   ン酸化合物またはその塩の製法。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）（式中、Ｒ
   ＾Ａ＿２は式中のカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−と一緒に
   なつて保護されたカルボキシル基を形成している基であ
   り；Ｒ＿３はアルキル基またはアラルキル基である）で
   表わされる２−セフエム化合物またはその塩を、式（
   I ′）で表わされる３−セフエム化合物の１−オキシド
   に酸化し、そしてこうして得られる１−オキシドを還元
   することによつて相当するＯ−置換された７β−アミノ
   −３−セフエム−３−オール−４−カルボン酸化合物に
   異性化し；そして得られた化合物において式−Ｃ（＝Ｏ
   ）−Ｒ＾Ａ＿２の保護されたカルボキシル基を加溶媒分
   解もしくは還元によつて遊離のカルボキシル基に変え；
   そして所望により、得られた塩形成基をもつ化合物を塩
   に変えまたは得られた塩を遊離化合物に変え；そして（
   または）所望により、得られた異性体化合物の混合物を
   個々の異性体に分離することを特徴とする、式▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ′）（式中、Ｒ＿３は
   前記と同じ意味である）で表わされるＯ−置換された７
   β−アミノ−３−セフエム−３−オール−４−カルボン
   酸化合物またはその塩の製法。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）〔式中、Ｒ
   ＿２はヒドロキシル基であるかまたは基Ｒ＾Ａ＿２（該
   Ｒ＾Ａ＿２は、式中のカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−と一
   緒になつて、エステル化された形態において保護された
   カルボキシル基を形成している基である）であり；Ｒ＿
   ３はアルキル基またはアラルキル基である〕で表わされ
   る２−セフエム化合物またはその塩を、式（ I ″）で
   表わされる３−セフエム化合物の１−オキシドに酸化し
   、そしてこうして得られる１−オキシドを還元すること
   によつて相当するＯ−置換された７β−アミノ−３−セ
   フエム−３−オール−４−カルボン酸化合物に異性化し
   ；そして得られた化合物において、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ
   ＾Ａ＿２の保護されたカルボキシル基から加溶媒分解も
   しくは還元により保護基を脱離せしめて遊離カルボキシ
   ル基を形成し、そしてエステル化剤で処理することによ
   りこの遊離カルボキシル基を再び保護することによつて
   保護されたカルボキシル基を他の保護されたカルボキシ
   ル基に変え；そして所望により、得られた塩形成基をも
   つ化合物を塩に変えまたは得られた塩を遊離化合物に変
   え；そして（または）所望により、得られた異性体化合
   物の混合物を個々の異性体に分離することを特徴とする
   、式▲数式、化学式、表等があります▼（ I ″）（式
   中、Ｒ＾Ａ＿２とＲ＿３とは前記と同じ意味である）で
   表わされるＯ−置換された７β−アミノ−３−セフエム
   −３−オール−４−カルボン酸化合物またはその塩の製
   法。