JPS5938955B2 - Ｏ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエノール誘導体、詳しくは式 ノ ブ （式中、Ｒ２はヒドロキシル基であるかまたは式中のカ
ルボニル基−Ｃ（−０）−といつしよになつて保護され
たカルポキシル基を形成している基Ｒ合であり、そして
Ｒ３はアルキル基又はアラルキル基である）で表わされ
るＯ一置換された７β−アミノ−３−セフエム一３−オ
ール−４−カルボン酸化合物または塩形成基をもつこの
ような化合物の塩の製造に関するものである。

本発明によるエノール誘導体は３−セフエム一３−オー
ル化合物のエーテルおよびエステルである。

式−Ｃ（−０）−Ｒ食で示される保護されたカルボキシ
ル基は主にエステル化されたカルボキシル基であるが、
普通の混合無水物基または置換されている場合のあるカ
ルバモイル基またはヒドラジノカルボニル基であること
もできる。

故に、基Ｒ＋は基−Ｃ（−０）−といつしよにエステル
化されたカルボキシル基を形成している炭素原子の数が
好ましくは１８個までの有機基でエーテル化されたヒド
ロキシル基であることができる。

このような有機基は例えば脂肪族、脂環式、脂環一脂肪
族、芳香族または芳香脂肪族の基、殊にこの種類の置換
されている場合のある炭化水素基ならびに複素環式また
は複素環一脂肪族基である。また、基Ｒ金は有機シリル
オキシ基及び有機金属性基でエーテル化されたヒドロキ
シル基例えば相当する有機スタンニルオキシ基、殊に炭
素原子を好ましくは１８個までもつている置換されてい
る場合のある炭化水素基例えば脂肪族炭化水素基１〜３
個によつてそして場合によつては塩素原子のようなハロ
ゲン原子によつて置換されているシリルオキシ基または
スタンニルオキシ基であることもできる。

基−Ｃ（−０）一といつしよに無水物基主に混合無水物
基を形成している基Ｒ金は殊にアシルオキシ基であつて
、この基は炭素原子を好ましくは１８個までもつている
有機カルボン酸例えば脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、
芳香族または芳香脂肪族カルボン酸または炭酸半エステ
ルのような炭酸半誘導体の相当する基である。

基−Ｃ（−０）−といつしよにカルバモイル基を形成し
ている基Ｒ金は置換されている場合のあるアミノ基であ
る。

この置換基は炭素原子を好ましくは１８個までもつてい
る置換されている場合のある１価または２価の炭化水素
基、例えば炭素原子１８個までをもつている置換されて
いる場合のある１価または２価の脂肪族、脂環式、脂環
脂肪族、芳香族または芳香脂肪族炭化水素基、さらに炭
素原子１８個までをもつ相当する複素環式または複素環
一脂肪族基および（または）官能性基例えば官能的に変
えられていることのできるヒドロキシル基殊に遊離ヒド
ロキシル基、さらにエーテル化またはエステル化された
ヒドロキシル基（そのエーテル化またはエステル化して
いる基は例えば前記の意味をもちそして好ましくは炭素
原子１８個までをもつている）またはアシル基主に炭素
原子を好ましくは１８個までもつ有機カルボン酸または
炭酸半誘導体のアシル基である。式−Ｃ（−０）−Ｒ会
で示される置換されたヒドラジノカルボニル基において
は、その１方または両方の窒素原子が置換されているこ
とができる。置換基としては主に炭素原子を好ましくは
１８個までもつている置換されていることのできる１価
または２価の炭化水素基、例えば炭素原子１８個までを
もつている置換されていることのできる１価または２価
の脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、芳香族または芳香脂
肪族炭化水素基、さらに炭素原子１８個までをもつてい
る相当する複素環式または複素環一脂肪族基および（ま
たは）官能性基例えばアシル基主に炭素原子を好ましく
は１８個までもつている有機カルボン酸または炭酸半誘
導体のアシル基が挙げられる。本明細書に記載の一般用
語は例えば次の意味をもつている。

脂肪族基（相当する有機カルボン酸の脂肪族基を含む）
ならびに相当するイリデン基は置換されている場合のあ
る１価または２価の脂肪族炭化水素基、殊に炭素原子を
例えば７価までそして好ましくは４個までもつているこ
とのできる低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルキニル基または低級アルキリデン基である。

このような基は場合によつては官能性基によつて、例え
ば遊離のまたはエーテル化またはエステル化されたヒド
ロキシル基またはメルカプト基、例えば低級アルコキシ
基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、置換されている場合のあるフエニルオキシ基または
フエニル低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、置換
されている場合のあるフエニルチオ基またはフエニル低
級アルキルチオ基、複素環一チオ基または複素環一低級
アルキルチオ基、置換されている場合のある低級アルコ
キシカルボニルオキシ基または低級アルカノイルオキシ
基、またはハロゲン原子、さらにオキソ基、ニトロ基、
置換されている場合のあるアミノ基例えば低級アルキル
アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキレンア
ミノ基、オキサ低級アルキレンアミノ基またはアザ低級
アルキレンアミノ基ならびにアシルアミノ基例えば低級
アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニルアミノ基、置
換されている場合のあるフエニル低級アルコキシカルボ
ニルアミノ基、置換されている場合のあるカルバモイル
アミノ基、ウレイドカルボニルアミノ基またはグアニジ
ノカルボニルアミノ基、さらにアルカリ金属塩のような
塩の形で存在する場合のあるスルホアミノ基、アチド基
、低級アルカノイル基やベンゾイル基のようなアシル基
、官能的に変えられている場合のあるカルボキシル基例
えば塩の形にあるカルボキシル基、低級アルコキシカル
ボニル基のようなエステル化されたカルボキシル基、Ｎ
一低級アルキル一またはＮ−Ｎ−ジ低級アルキノトカル
バモイル基のような置換されている場合のあるカルバモ
イル基、さらに、置換されている場合のあるウレイドカ
ルボニル基またはグアニジノカルボニル基、またはシア
ノ基、官能的に変えられている場合のあるスルホ基例え
ばスルフアモイル基または塩の形にあるスルホ基、また
はＯ一モノ一またはＯ・σ−ジ一置換されている場合の
あるホスホノ基（その置換基は例えば置換されている場
合のある低級アルキル基、フエニル基またはフエニル低
級アルキル基であつて、Ｏ一非置換またはＯ−モノ置換
されたホスホノ基はアルカリ金属塩のような塩の形であ
ることもできる）によつてモノ置換、ジ置換またはポリ
置換されていることができる。２価脂肪族カルボン酸の
脂肪族基を含めて２価の脂肪族基は例えば低級アルキレ
ン基または低級アルケニレン基であつて、これらは場合
によつては前記脂肪族基のようにモノ置換、ジ置換また
はポリ置換されていることができそして（または）その
鎖中に酸素、窒素またはいおう原子のようなヘテロ原子
が介在していることができる。

脂環式基または脂環一脂肪族基（相当する有機カルボン
酸における脂環式基または脂環一脂肪族基を含む）なら
びに相当する脂環式または脂環一脂肪族イリデン基は置
換されている場合のある単環式または２環式脂環式また
は脂環一脂肪族炭化水素基、例えば単環式、２環式また
は多環式のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基
、さらにシクロアルキリデン基、またはシクロアルキル
ーまたはシクロアルケニル一低級アルキル基または一低
級アルケニル基、さらにシクロアルキル一低級アルキリ
デン基またはシクロアルケニル一低級アルキリデン基で
ある。

これらの基においてシクロアルキルおよびシクロアルキ
リデンは例えば環炭素原子を１２個まで、例えば３〜８
個、好ましくは３〜６個もつており、またシクロアルケ
ニルは例えば環炭素原子を１２個まで、例えば３〜８個
、例えば５〜８個、好ましくは５個または６個もちそし
て２重結合１個または２個をもつており、そして脂環−
脂肪族基の脂肪族部分は炭素原子を例えば７個まで、好
ましくは４個までもつていることができる。これら脂環
式基または脂環脂肪族基は所望ならば例えば置換されて
いる場合のある脂肪族炭化水素基によつて、例えば前に
挙げた置換されている場合のある低級アルキル基によつ
てまたは例えば前記脂肪族炭化水素基のように官能性基
によつてモノ置換、ジ置換またはポリ置換されているこ
とができる。芳香族基（相当するカルボン酸の芳香族基
を含む）は置換されている場合のある芳香族炭化水素基
、例えば単環式、２環式または多環式の芳香族炭化水素
基、殊にフエニル基ならびにビフエニリル基またはナフ
チル基であつて、これらぱ例えば前記の脂肪族および脂
環式炭化水素基のように場合によつてはモノ置換、ジ置
換またはポリ置換されていることができる。

芳香族カルボン酸の２価の芳香族基はとりわけ１・２−
アリーレン基特に１・２−フエニレン基であつて、これ
らは例えば前記の脂肪族および脂環式炭化水素基のよう
に場合によつてはモノ置換、ジ置換またはポリ置換され
ていることができる。

前記の芳香脂肪族基（相当するカルボン酸における芳香
脂肪族基を含む）およびまた芳香脂肪族ィリデン基は例
えば置換されている場合のある芳香脂肪族炭化水素基、
例えば置換されている場合のある単環式、２環式または
多環式芳香族炭化水素基を３個までもつている置換され
ている場合のある脂肪族炭化水素基であつて、とりわけ
フエニル一低級アルキル基またはフエニル一低級アルケ
ニル基、ならびにフエニル一低級アルキニル基およびま
たフエニル一低級アルキリデン基であり、そしてこのよ
うな基は例えばフエニル基１〜３個をもつておりそして
場合によつては例えば前記の脂肪族および脂環式基のよ
うにその芳香族および（または）脂肪族部分においてモ
ノ置換、ジ置換またはポリ置換されている゛ことができ
る。複素環式基（複素環一脂肪族基におけるもの、およ
び相当するカルボン酸における複素環式基または複素環
一脂肪族基を含む）は芳香族性をもつ特に単環式ならび
に２環式または多環式のアザ環式、チア環式、オキサ環
式、チアザ環式、チアジアザ環式、オキサアザ環式、ジ
アザ環式、トリアザ環式またはテトラアザ環式基および
さらにこの種類の相当する部分的にまたは全体的に飽和
された複素環式基であつて、このような基は場合によつ
ては例えば前記の脂環式基のようにモノ置換、ジ置換ま
たはポリ置換されていることができる。複素環−脂肪族
基における脂肪族部分は例えば相当する脂環一脂肪族基
または芳香脂肪族基に与えた意味をもつ。炭酸半誘導体
のアシル基は相当する半エステルのアシル基（このエス
テル基の有機基は置換されている場合のある脂肪族、脂
環式、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基または複素
環一脂肪族基である）、とりわけ炭酸の低級アルキル半
エステルのアシル基（これは例えばそのα一またはβ位
置で置換されていることができる）およびその有機基に
おいて置換されている場合のある炭酸の低級アルケニル
、シクロアルキル、フエニルまたはフエニル一低級アル
キル半エステルのアシル基であるのが好ましい。

炭酸半エステルのアシル基は、さらに、その低級アルキ
ル部分が複素環式基例えば芳香族性の前記複素環式基の
１つをもつている炭酸の低級アルキル半エステルの相当
する基であつて、その低級アルキル基および複素環式基
はいずれも場合によつては置換されていることができる
。さらに、炭酸半誘導体のアシル基はハロゲン化されて
いる場合のあるＮ一低級アルキルカルバモイル基のよう
なＮ一置換されている場合のあるカルバモイル基である
こともできる。エーテル化されたヒドロキシル基は主と
して置換されている場合のある低級アルコキシ基（その
置換基は主として遊離のまたは官能的に変性例えばエー
テル化またはエステル化されたヒドロキシル基、殊に低
級アルコキシ基またはハロゲン原子である）、さらに低
級アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基または
置換されている場合のあるフエニルオキシ基、ならびに
複素環−オキシ基または複素環−低級アルコキシ基、殊
に置換されている場合のあるフエニル低級アルコキシ基
である。

置換されている場合のあるアミノ基は例えばアミノ基、
低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級
アルキレンアミノ基、オキサ低級アルキレンアミノ基、
チア低級アルキレンアミノ基、アザ低級アルキレンアミ
ノ基、ヒドロキシアミノ基、低級アルコキシアミノ基、
低級アルカノイルオキシアミノ基、低級アルコキシカル
ボニルアミノ基または低級アルカノイルアミノ基である
。

置換されている場合のあるヒドラジノ基は例えばヒドラ
ジノ基、２一低級アルキルヒドラジノ基、２・２−ジ低
級アルキルヒドラジノ基、２一低級アルコキシカルボニ
ルヒドラジノ基または２一低級アルカノイルヒドラジノ
基である。低級アルキル基は例えばメチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イ
ソブチル基、第２ブチル基、第３ブチル基、ならびにｎ
−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソ
ヘキシル基またはｎ−ヘプチル基であり、また低級アル
ケニル基は例えばビニル基、アリル基、イソプロペニル
基、２−または３−メタリル基または３−ブテニル基で
あることができ、低級アルキニル基は例えばプロパルギ
ル基または２−ブチニル基であることができ、そして低
級アルキリデン基は例えばイソプロピリデン基またはイ
ソブチリデン基であることができる。

低級アルキレン基は例えば１・２−エチレン基、１・２
−または１・３−プロピレン基、１・４一ブチレン基、
１・５−ペンチレン基または１・６へキシレン基であり
、また低級アルケニレン基は例えば１・２−エテニレン
基または２−ブテン１・４−イレン基である。

ヘテロ原子の介在する低級アルキレン基は例えば３−オ
キサ−１・５一ペンチレン基のようなオキサ低級アルキ
レン基、３−チア一１・５−ペンチレン基のようなチア
低級アルキレン基、または３一低級アルキル−３一アザ
一１・５−ペンチレン基例えば３−メチル３−アザ−１
・５−ペンチレン基のようなアザ低級アルキレン基であ
る。シクロアルキル基は例えばシクロプロピル基、シク
ロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基また
はシクロヘブチル基、ならびにアダマンチル基であり、
シクロアルケニル基は例えばシクロプロペニル基、１−
、２−または３−シクロペンテニル基、１−、２−また
は３−シクロヘキセニル基、３−シクロヘプテニル基ま
たは１・４シクロヘキサジエニル基であつて、シクロア
ルキリデン基は例えばシクロペンチリデン基またはシク
ロヘキシリデン基である。

シクロアルキル一低級アルキル基またはシクロアルキル
一低級アルケニル基は例えばシクロプロピル一、シクロ
ペンチル一、シクロヘキシル一またはシクロヘプチル２
−プロピレン基〔−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ３〕、−１・３
−プロピレン基〔−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−〕、−ビニル
基または−アリル基であつて、シクロアルケニル一低級
アルキル基またはシクロアルケニル低級アルケニル基は
例えば１−、２−または３ーシクロペンチル−、１−、
２−または３−シクロヘキセニル−または１−、２−ま
たは３−シクロヘプテニルーメチル基、−１・１−エチ
レン基〔−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ３〕、−１・３−プロピ
レン基〔−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−〕、−ビニル基または
アリル基である。シクロアルキル一低級アルキリデン基
は例えばシクロヘキシルメチレン基でありそしてシクロ
アルケニル一低級アルキリデン基は例えば３−シクロヘ
キセニルメチレン基である。ナフチル基は１−または２
−ナフチル基であつて、ビフエニリル基は例えば４−ビ
フエニリル基である。フエニル一低級アルキル基または
フエニル一低級アルケニル基は例えばベンジル基、１−
または２−フエニルエチル基、１−、２−または３−フ
エニルプロピル基、ジフエニルメチル基、トリチル基、
１−または２−ナフチルメチル基のようなナフチル一低
級アルキル基、スチリル基またはシンナミル基であつて
、フエニル一低級アルキリデン基は例えばベンジリデン
基である。

複素環式基はとりわけ芳香族性をもつ置換されている場
合のある複素環式基、例えば相当する単環式のモノアザ
環式、モノチア環式またはモノオキサ環式基例えば２−
ピリル基や３−ピリル基のようなピリル基、２−、３−
または４−ピリジル基のようなピリジル基およびピリジ
ニウム基、２または３−チエニル基のようなチエニル基
または２−フリル基のようなフリル基、２環式のモノア
ザ環式、モノオキサ環式またはモノチア環式基例えば２
−または３−インドリル基のようなインドリル基、２−
または４−キノリニル基のようなキノリニル基、１−イ
ソキノリニル基のようなイソキノリニル基、２−または
３−ベンゾフラニル基のようなベンゾフラニル基または
２−または３一ベンゾチエニル基のようなベンゾチエニ
ル基、単環式のジアザ環式、トリアザ環式、テトラアザ
環式、オキサアザ環式、チアザ環式またはチアジアザ環
式基、例えば２−イミダゾリル基のようなイミダゾリル
基、２−または４−ピリミジニル基のようなピリミジニ
ル基、１・２・４−トリアゾール−３−イル基のような
トリアゾリル基、１−または５−テトラゾリル基のよう
なテトラゾリル基、２−オキサゾリル基のようなオキサ
ゾリル基、３−または４−イソオキサゾリル基のような
イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基のようなチアゾ
リル基、３−または４−イソチアゾリル基のようなイソ
チアゾリル基、または１・２・４−チアジアゾール一３
−イル基や１・３・４−チアジアゾール一２−イル基の
ような１・２・４−または１・３・４−チアジアゾリル
基、あるいは２環式のジアザ環式、オキサアザ環式また
はチアザ環式基例えば２−ベンズイミダゾリル基のよう
なベンズイミダゾリル基、２−ベンズオキサゾリル基の
ようなベンズオキサゾリル基または２−ベンズチアゾリ
ル基のようなベンズチアゾリル基である。

相当する部分的にまたは全体に飽和された基は例えば２
−テトラヒドロチエニル基のようなテトラヒドロチエニ
ル基、２−テトラヒドロフリル基のようなテトラヒドロ
フリル基または２−または４ピペリジル基のようなピペ
リジル基である。複素環一脂肪族基は複素環式基特に上
記の基をもつ低級アルキル基または低級アルケニル基で
ある。前記の複素環式基は、例えば置換されている場合
のある脂肪族または芳香族炭化水素基特にメチル基のよ
うな低級アルキル基によつてまたは場合によつては塩素
原子のようなハロゲン原子により置換されたフエニル基
例えばフエニル基または４クロルフエニル基によつてま
たは例えば前記脂肪族炭化水素基のように官能性基によ
つて置換されていることができる。低級アルコキシ基は
例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ｎブトキシ基、イソブトキシ基、第２
ブトキシ基、第３ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基または
第３ペントキシ基である。

これらの基は例えばハロゲノ低級アルコキシ基特に２−
ハロゲノ一低級アルコキシ基例えば２・２・２−トリク
ロルエトキシ、２−クロル−、２−ブロム−または２−
ヨードエトキシ基におけるように置換されていることが
できる。低級アルケニルオキシ基は例えばビニルオキシ
基またはアリルオキシ基であり、低級アルキレンジオキ
シ基は例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基
またはイソプロピリデンジオキシ基であり、シクロアル
コキシ基は例えばシクロペンチルオキシ基、シクロヘキ
シルオキシ基またはアダマンチルオキシ基であり、フエ
ニル一低級アルコキシ基は例えばベンジルオキシ基また
は１−または２−フエニルエトキシ基、ジフエニルメト
キシ基または４・４′−ジメトキシージフエニルメトキ
シ基であり、また複素環−オキシ基またぱ複素環一低級
アルコキシ基は例えば２−ピリジルメトキシ基のような
ピリジル一低級アルコキシ基、フルフリルオキシ基のよ
うなフリル一低級アルコキシ基または２−テニルオキシ
基のようなチエニル一低級アルコキシ基である。低級ア
ルキルチオ基は例えばメチルチオ基、エチルチオ基また
はｎ−ブチルチオ基であり、低級アルケニルチオ基は例
えばアリルチオ基であつて、フエニル一低級アルキルチ
オ基は例えばベンジルチオ基であり、また複素環式基ま
たは複素環一脂肪族基でエーテル化されたメルカプト基
は特に４ピリジルチオ基のようなピリジルチオ基、２イ
ミダゾリルチオ基のようなイミダゾリルチオ基、２−チ
アゾリルチオ基のようなチアゾリルチオ基、１・２・４
−チアジアゾール一３−イルチオ基や１・３・４−チア
ジアゾール一２−イルチオ基のような１・２・４−また
は１・３・４−チアジアゾリルチオ基または１−メチル
−５−テトラゾリルチオ基のようなテトラゾリルチオ基
である。

エステル化されたヒドロキシル基はとりわけハロゲン原
子例えばふつ素、塩素、臭素またはよう素原子、ならび
に低級アルカノイルオキシ基例えばアセトキシ基または
プロピオニルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキ
シ基例えばメトキシカルボニルオキシ基、エトキシカル
ボニルオキシ基またはｔ−ブチルオキシカルボニルオキ
シ基、２−ハロゲノ低級アルコキシカルボニルオキシ基
例えば２・２・２−トリクロルエトキシカルボニルオキ
シ基、２−ブロムエトキシカルボニルオキシ基または２
−ヨードエトキシカルボニルオキシ基、またはアリール
カルボニルメトキシカルボニルオキシ基例えばフエナシ
ルオキシカルボニルオキシ基である。低級アルコキシ−
カルボニル基は例えばメトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロ
ポキシカルボニル基、ｔ−プトキシカルボニル基または
ｔ−ペントキシカルボニル基である。

Ｎ一低級アルキル−カルバモイル基またはＮ・Ｎ−ジ低
級アルキル−カルバモイル基は例えばＮメチルカルバモ
イル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−Ｎ−ジメチル
カルバモイル基、Ｎ−Ｎジエチルカルバモイル基である
が、Ｎ一低級アルキルスルフアモイル基は例えばＮ−メ
チルスルフアモイル基またはＮ−Ｎ−ジメチルスルフア
モイル基である。

アルカリ金属塩の形にあるカルボキシル基またはスルホ
基は例えばナトリウム塩またはカリウム塩の形にあるカ
ルボキシル基またはスルホ基である。

低級アルキルアミノ基またはジ一低級アルキルアミノ基
は例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルア
ミノ基またはジエチルアミノ基であり、低級アルキレン
アミノ基は例えばピロリジノ基またぱピペリジノ基であ
り、オキサ一低級アルキレンアミノ基は例えばモルホリ
ノ基、チア低級アルキレンアミノ基は例えばチオモルホ
リノ基そしてアザ一低級アルキレンアミノ基は例えばピ
ペラジノ基または４−メチルピペラジノ基である。

アシルアミノ基は特にカルバモイルアミノ基、メチルカ
ルバモイルアミノ基のような低級アルキルカルバモイル
アミノ基、ウレイドカルボニルアミノ基、グアニジノカ
ルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基
例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニ
ルアミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、２
・２・２−トリクロルエトキシカルボニルアミノ基のよ
うなハロゲノ低級アルコキシカルボニルアミノ基、４−
メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ基のようなフ
エニル低級アルコキシカルボニルアミノ基、アセチルア
ミノ基やプロピオニルアミノ基のような低級アルカノイ
ルアミノ基、さらにフタルイミド基または塩例えばナト
リウム塩のようなアルカリ金属塩またはアンモニウム塩
の形にあることのできるスルホアミノ基である。低級ア
ルカノイル基は例えばホルミル基、アセチル基、プロピ
オニル基またはピバロイル基である。

０一低級アルキルーホスホノ基は例えばＯ−メチル−ま
たはＯ−エチルーホスホノ基、Ｏ・σ−ジ低級アルキル
ーホスホノ基は例えばＯ−０／−ジメチルーホスホノ基
またはＯ・σ−ジエチルーホスホノ基、Ｏ−フエニル低
級アルキルーホスホノ基は例えばＯ−ベンジルーホスホ
ノ基そしてＯ低級アルキル一σ−フエニル低級アルキル
ーホスホノ基は例えばＯ−ベンジル−σ−メチルーホス
ホノ基である。

低級アルケニルオキシカルボニル基は例えばピニルオキ
シカルボニル基であつて、シクロアルコキシカルボニル
基およびフエニル一低級アルコキシカルボニル基は例え
ばアダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基
、ジフエニルメトキシカルボニル基またはα−４−ビフ
エニリル一α−メチルエトキシカルボニル基である。

その低級アルキル基が例えば単環式のモノアザ環式、モ
ノオキサ環式またはモノチア環式基をもつているような
低級アルコキシカルボニル基は例えばフルフリルオキシ
カルボニル基のようなフリル一低級アルコキシカルボニ
ル基または２−テニルオキシカルボニル基のようなチエ
ニル一低級アルコキシカルボニル基である。２一低級ア
ルキルヒドラジノ基および２・２ジ低級アルキルヒドラ
ジノ基は例えば２−メチルヒドラジノ基または２・２−
ジメチルヒドラジノ基であり、２一低級アルコキシカル
ボニルヒドラジノ基は例えば２−メトキシカルボニルヒ
ドラジノ基、２−エトキシカルボニルヒドラジノ基また
はｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ基であつて、低級
アルカノイルヒドラジノ基は例えば２−アセチルヒドラ
ジノ基である。

エーテル化されたヒドロキシル基Ｒ令は、式中のカルボ
ニル基といつしよに、好ましくは容易に分裂できるかま
たは他の官能的に変えられたカルボキシル基（例えば、
カルバモイル基またはヒドラジノカルボニル基）に容易
に変えることのできるエステル化されたカルボキシル基
を形成している。

このような基Ｒ令は例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシ基またはイソプロポキシ基のような低級ア
ルコキシ基であつて、これらはカルボニル基といつしよ
にエステル化されたカルボキシル基を形成しており、こ
れらを殊に２−セフエム化合物においては容易に遊離カ
ルボキシル基にまたは他の官能的に変えられたカルボキ
シル基に変えることができる。基−Ｃ（＝Ｏ）一といつ
しよに特に容易に分裂することのできるエステル化され
たカルボキシル基を形成しているエーテル化されたヒド
ロキシル基Ｒ令は、例えば、・・ロゲン原子として原子
量が１９以上のものをもつている２−ハロゲノ一低級ア
ルコキシ基である。

このような基は基−Ｃ（一０）−といつしよに、中性ま
たは弱酸性条件下で化学的還元剤例えば含水酢酸の存在
下で亜鉛で処理することにより容易に分裂することので
きるエステル化されたカルボキシル基またはこのような
基に容易に変えることのできるエステル化されたカルボ
キシル基を形成している。このような基は例えば２・２
・２−トリクロルエトキシ基または２−ヨードエトキシ
基、あるいは２−ヨードエトキシ基に容易に変えること
のできる２−クロルエトキシ基または２−ブロムエトキ
シ基である。さらに、同様に中性または弱酸性条件下で
化学的還元剤例えば含水酢酸の存在下で亜鉛で処理する
ことによつてまたはナトリウムチオフェノラードのよう
な適当な親核反応剤で処理することによつて容易に分裂
することのできるエステル化されたカルボキシル基を基
−Ｃ（＝０）−といつしよに形成しているエーテル化さ
れた水酸基Ｒ令としては、アリールカルボニルメトキシ
基（アリールは殊に置換されている場合のあるフエニル
基である）そして好ましくはフエナシルオキシ基である
。さらに、基Ｒ＋Ｇ峠そのアリール基が殊に単環式の好
ましくは置換されている芳香族炭化水素基であるアリー
ルメトキシ基であることもできる。このような基は、中
性または酸性条件下で照射好ましくは紫外線照射によつ
て容易に分裂することのできるエステル化されたカルボ
キシル基を基Ｃ（−０）一といつしよに形成している。
このようなアリールメトキシ基におけるアリール基は殊
に低級アルコキシフエニル基例えばメトキシフエニル基
〔そのメトキシ基として３−、４−および（または）５
一位置にあるものとする〕および（または）とりわけニ
トロフエニル基（そのニトロ基は好ましくは２一位置に
あるものとする）である。このような基は特に低級アル
コキシ一、例えばメトキシ一および（または）ニトロ−
ベンジルオキシ基、主として３−または４−メトキシベ
ンジルオキシ基、３・５−ジメトキシベンジルオキシ基
、２−ニトロベンジルオキシ基または４・５−ジメトキ
シ−２−ニトロベンジルオキシ基である。さらに、エー
テル化されたヒドロキシル基Ｒ令は、酸性条件下で例え
ばトリフルオル酢酸またはぎ酸で処理することにより容
易に分裂できるエステル化されたカルボキシル基を基−
Ｃ（−０）といつしよに形成している基であることもで
きる。

このような基は主として、そのメチル基が置換されてい
る場合のある炭化水素基殊に脂肪族または芳香族炭化水
素基例えばメチル基のような低級アルキル基および（ま
たは）フエニル基によつてポリ置換されているかまたは
電子供与性置換基をもつ炭素環式アリール基によつてま
たは環構成員として酸素またはいおう原子をもつ芳香族
性の複素環式基によつてモノ置換されているメトキシ基
であるかまたはそのメチル基が多環式脂肪族炭化水素基
における環構成員またはオキサ脂環式またはチア脂環式
基における酸素またはいおう原子に対するα一位置を占
める環構成員を成しているようなメトキシ基である。こ
の種類のポリ置換されたメトキシ基のうちで好ましいも
のはｔ−低級アルコキシ基例えばｔブチルオキシ基また
はｔ−ペンチルオキシ基、置換されている場合のあるジ
フエニルメトキシ基、例えばジフエニルメトキシ基また
は４・４′−ジメトキシージフエニルメトキシ基、さら
に２−（４ビフエニリル）−２−プロピルオキシ基であ
り、上記の置換されたアリール基または複素環式基をも
つメトキシ基は例えば４−メトキシベンジルオキシ基や
３・４−ジメトキシベンジルオキシ基のようなα一低級
アルコキシフエニル一低級アルコキシ基または２−フル
フリルオキシ基のようなフルフリルオキシ基である。

メトキシ基のメチル基を好ましくは３重に分枝した環構
成員としてもつて（・る多環式脂肪族炭化水素基は例え
ば１−アダマンチル基のようなアダマンチル基であり、
そしてメトキシ基のメチル基を酸素またはいおう原子に
対するα一位置の環構成員としてもつている上記のオキ
サ一またはチア一脂環式基は例えば環原子５〜７個をも
つ２−オキサ−または２−チア低級アルキレン基または
一低級アルケニレン基、例えば２−テトラヒドロフリル
基、２−テトラヒドロピラニル基または２・３−ジヒト
ロー２−ピラニル基または相当するいおう化合物の基で
ある。さらに、基Ｒ＋は加水分解によつて例えば弱塩基
性または弱酸性条件下で分裂することのできるエステル
化されたカルボキシル基を基−Ｃ（−０）といつしよに
形成しているエーテル化されたヒドロキシル基であるこ
ともできる。このような基は好ましくは活性化されたエ
ステル基を基−Ｃ（＝０）一といつしよに形成している
エーテル化されたヒドロキシル基例えば４−ニトロフエ
ニルオキシ基や２・４−ジニトロフエニルオキシ基のよ
うなニトロフエニルオキシ基、４−ニトロベンジルオキ
シ基のようなニトロフエニル低級アルコキシ基、４−ヒ
ドロキシ−３・５−ｔ−ブチル−ベンジルオキシ基のよ
うなヒドロキシ一低級アルキルベンジルオキシ基、２・
４・６−トリクロルフエニルオキシ基や２・３・４・５
・６−ペンタクロルフエニルオキシ基のようなポリハロ
ゲノフエニルオキシ基、さらにシアノメトキシ基ならび
にアシルアミノメトキシ基例えばフタルイミノメトキシ
基またはサクシニルイミノメトキシ基である。また、基
Ｒ令は水素添加分解条件の下で分裂できるエステル化さ
れたカルボキシル基をカルボニル基−Ｃ（−０）といつ
しよに形成しているエーテル化されたヒドロキシル基で
あることもでき、１ｙこれは例えばベンジルオキシ基、
４−メトキシベンンジルオキシ基または４−ニトロベン
ジルオキシ基のような例えば低級アルコキシ基やニトロ
基で置換されていることのできるα−フエニル低級アル
コキシ基である。

また、基Ｒ全は生理学的条件の下で分裂することのでき
るエステル化されたカルボキシル基をカルボニル基−Ｃ
（＝Ｏ）−といつしよに形成しているエーテル化された
ヒドロキシル基、主としてアシルオキシメトキシ基（そ
のアシル基は例えば １有機カルボン酸、主に置換され
ている場合のある低級アルカンカルボン酸の基であるか
またはそのアシルオキシメチル部分はラクトンの基を形
成しているものとする）であることもできる。

このようなエーテル化されたヒドロキシル基は低級アル
１力ノイルオキシメトキシ基例えばアセチルオキシメ
トキシ基またはピバロイルオキシメトキシ基、アミノ一
低級アルカノイルオキシメトキシ基殊にα−アミノ−低
級アルカノイルオキシメトキシ基例えばグリシルオキシ
メトキシ基、Ｌ−バリルオ ｝キシメトキシ基、Ｌ−ロ
イシルオキシメトキシ基、さらにフタリジルオキシ基で
ある。シリルオキシ基またはスタンニルオキシ基として
のＲ食は置換基として好ましくは置換されている場合の
ある脂肪族、脂環式、芳香族または芳香 シ脂肪族炭化
水素基例えば低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基
、シクロアルキル基、フエニル基またはフエニル低級ア
ルキル基、または変性されている場合のある官能性基例
えば低級アルコキシ基のようなエーテル化されたヒドロ
キシル基または塩素原子のようなハロゲン原子をもつて
おり、主としてトリメチルシリルオキシ基のようなトリ
低級アルキルシリルオキシ基、クロル−メトキシ−メチ
ル−シリル基のようなハロゲノ一低級アルコキシ一低級
アルキル−シリル基またはトリ−ＮＪ−ブチルスタンニ
ルオキシ基のようなトリ低級アルキルスタンニルオキシ
基である。

基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに好ましくは加水分解によ
つて分裂することのできる混合無水物基を形成している
アシルオキシ基としてのＲ令は例えば前記有機カルボン
酸または炭酸半誘導体のアシル基をもつており、例えば
場合によつてはふつ素や塩素原子のようなハロゲン原子
によつて好ましくはα一位置で置換されていることので
きる低級アルカノイルオキシ基例えばアセチルオキシ基
、ピバリルオキシ基またはトリクロルアセチルオキシ基
あるいは低級アルコキシカルボニルオキシ基例えばメト
キシカルボニルオキシ基またはエトキシカルボニルオキ
シ基である。

さらに、置換されている場合のあるカルバモイル基また
はヒドラジノカルボニル基を基−Ｃ（＝０）−といつし
よに形成している基としてのＲ全は例えばアミノ基、メ
チルアミノ基やエチルアミノ基のような低級アルキルア
ミノ基、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基のような
ジ低級アルキルアミノ基、ピロリジノ基やピペリジノ基
のような低級アルキレンアミノ基、モルホリノ基のよう
なオキサ低級アルキレンアミノ基、ヒドロキシアミノ基
、ヒドラジノ基、２−メチルヒドラジノ基のような２一
低級アルキルヒドラジノ基または２・２−ジメチルヒド
ラジノ基のような２・２−ジ低級アルキルヒドラジノ基
である。

置換されている場合のある脂肪族炭化水素基としてのＲ
３は殊に炭素原子７個まで、好ましくは４個までをもつ
低級アルキル基例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、イソプロピル基、ｎブチル基、イソブチル基また
は第２ブチル基、さらに低級アルケニル基例えばアリル
基、そのｔ一アミノ基と酸素原子との間に少くとも２個
の炭素原子が介在するｔ−アミノ−低級アルキル基例え
ば２−または３−ジ低級アルキルアミノ一低級アルキル
基例えば２−ジメチルアミノエチル基、２−ジエチルア
ミノエチル基または３−ジメチルアミノプロピル基、ま
たはそのエーテル化されたヒドロキシル基殊に低級アル
コキシ基と酸素原子との間に少くとも２個の炭素原子が
介在しているエーテル化されたヒドロキシ一低級アルキ
ル基例えば２−または３−低級アルコキシ一低級アルキ
ル基例えば２−メトキシエチル基または２−エトキシエ
チル基である。

置換されている場合のある芳香脂肪族炭化水素基として
のＲ３は主として置換されている場合のあるフエニル低
級アルキル基殊に置換されている場合のあるフエニル基
１〜３個をもつ１−フエニル低級アルキル基例えばベン
ジル基またはジフエニルメチル基であつて、その置換基
としては例えばエステル化またはエーテル化されたヒド
ロキシル基例えばふつ素、塩素または臭素原子のような
ハロゲン原子またはメトキシ基のような低級アルコキシ
基が挙げられる。塩は、殊に遊離カルボキシル基をもつ
式（１）の化合物の塩であつて、主として金属塩または
アンモニウム塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネ
シウムまたはカルシウムの塩のようなアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の塩、ならびにアンモニアまたは適
当な有機アミンとのアンモニウム塩である。塩の形成に
使用できる有機アミンはとりわけ脂肪族、脂環式、脂環
一脂肪族および芳香脂肪族の第１、第２または第３モノ
アミン、ジアミンまたはポリアミンならびに複素環式塩
基であつて、このようなアミンはトリエチルアミンのよ
うな低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン
、ビス一（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリ
一（２−ヒドロキシエチル）−アミンのようなヒドロキ
シ一低級アルキルアミン、４−アミン安息香酸−２−ジ
エチルアミノ−エチルエステルのようなカルボン酸の塩
基性脂肪族エステル、１−エチルピペリジンのような低
級アルキレンアミン、ビシクロヘキシルアミンのような
シクロアルキルアミンまたはＮ−Ｎ−ジベンジルエチレ
ンジアミンのようなベンジルアミンおよびまたピリジン
、コリシンまたはキノリンのようなピリジン型の塩であ
る。また、式（１）の化合物は酸付加塩例えば塩酸、硫
酸またはりん酸のような無機酸または適当な有機カルボ
ン酸またはスルホン酸例えばトリフルオル酢酸または４
−メチルフエニルスルホン酸との酸付加塩を形成するこ
とができる。遊離カルポキシル基を有する式（１）の化
合物は分子内塩の形すなわち双極イオンの形であること
もできる。本発明による新規化合物は薬理活性をもつ化
合物を製造するための価値ある中間体であり、これは例
えば特願昭４８−７４３５４号明細書（特開昭４９−４
９９８７号公報参照）に記載の方法によつて前記薬理活
性化合物に変えることができる。

本発明は殊に式（）においてＲ２がヒドロキシル基、低
級アルコキシ基〔これは場合によつては好ましくはα一
位置において、例えば置換されている場合のあるアリー
ルオキシ基例えば４−メトキシフエニルオキシ基のよう
な低級アルコキシフエニルオキシ基、アセチルオキシ基
やピバロイルオキシ基のような低級アルカノイルオキシ
基、グリシルオキシ基、Ｌ−バリルオキシ基またはＬ−
ロイシルオキシ基のようなα−アミノ低級アルカノイル
オキシ基、アリールカルボニル基例えばベンゾイル基、
または置換されている場合のあるアリール基例えばフエ
ニル基、４−メトキシフエニル基のような低級アルコキ
シフエニル基、４一ニトロフエニル基のようなニトロフ
エニル基または４−ビフエニリル基のようなフエニリル
基によつてまたはβ一位置においてハロゲン原子例えば
塩素、臭素またはよう素原子によつてモノ置換またはポ
リ置換されていることができる〕例えばメトキシ基、エ
トキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ
基、ｎ−ブチルオキシ基、ｔ一ブチルオキシ基またはｔ
−ペンチルオキシ基、低級アルコキシ置換されているこ
とのできるビスーフエニルオキシーメトキシ基例えばビ
ス−４メトキシフエニルオキシーメトキシ基、低級アル
カノイルオキシ−メトキシ基例えばアセチルオキシメト
キシ基またはピバロイルオキシメトキシ基、α−アミノ
低級アルカノイルオキシ−メトキシ基例えばグリシルオ
キシメトキシ基、フエナシルオキシ基、置換されている
ことのできるフエニル低級アルコキシ基殊にフエニルメ
トキシ基のような１−フエニル低級アルコキシ基（この
ような基は例えば置換基例えばメトキシ基のような低級
アルコキシ基、ニトロ基またはフエニル基によつて置換
されている場合のあるフエニル基１〜３個をもつことが
できる）、例えばベンジルオキシ基、４メトキシベンジ
ルオキシ基、２−ビフエニリル２−プロピルオキシ基、
４−ニトロベンジルオキシ基、ジフエニルメトキシ基、
４・４′−ジメトキシージフエニルメトキシ基またはト
リチルオキシ基、または２−ハロゲノ低級アルコキシ基
例えば２・２・２−１・りクロルエトキシ基、２−クロ
ルエトキシ基、２−ブロムエトキシ基または２一ヨード
エトキシ基である〕、さらに２−フタリジルオキシ基な
らびにアシルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオ
キシ基やエトキシカルボニルオキシ基のような低級アル
コキシカルボニルオキシ基またはアセチルオキシ基やピ
バロイルオキシ基のような低級アルカノイルオキシ基）
、トリメチルシリルオキシ基のようなトリ低級アルキル
シリルオキシ基、またはアミノ基またはヒドラジノ基（
これらは場合によつては例えばメチル基のような低級ア
ルキル基またはヒドロキシル基によつて置換されている
ことができる。例えば、アミノ基、メチルアミノ基のよ
うな低級アルキルアミノ基、ジメチルアミノ基のような
ジ低級アルキルアミノ基、ヒドラジノ基、２−メチルヒ
ドラジノ基のような２一低級アルキルヒドラジノ基、２
・２−ジメチルヒドラジノ基のような２・２−ジ低級ア
ルキルヒドラジノ基またはヒドロキシアミノ基である）
であり、そしてＲ３が低級アルキル基例えばメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、またはｎ
−ブチル基、低級アルケニル基例えばアリル基、置換さ
れている場合のあるフエニル低級アルキル基殊に例えば
メトキシ基のような低級アルコキシ基で置換されている
場合のあるフエニル基１個または２個をもつ１−フエニ
ル低級アルキル基例えばベンジル基またはジフエニルメ
チル基、低級アルカノイル基例えばアセチル基またはプ
ロピオニル基、低級アルコキシカルボニル基例えばメト
キシカルボニル基またはベンゾイル基（これは場合によ
り例えばメチル基のような低級アルキル基、メトキシ基
のような低級アルコキシ基またはふつ素や塩素原子のよ
うなハロゲン原子で置換されていることができる）であ
る３−セフエム一化合物または塩形成基をもつこのよう
な化合物の塩に関するものである。式（１）の３−セフ
エム一化合物または塩形成基をもつこれら化合物の塩に
おいては、主として、Ｒ２がヒドロキシル基、低級アル
コキシ基殊にα一位置で高度に分枝した低級アルコキシ
基例えばｔ−ブトキシ基、さらにメトキシ基またはエト
キシ基、２−ハロゲノ低級アルコキシ基または２・２・
２−トリクロルエトキシ基、２−ヨードエトキシ基また
はこの基に容易に変えることのできる２−クロルエトキ
シ基または２−ブロムエトキシ基、フエナシルオキシ基
、低級アルコキシ基またぱニトロ基で置換されているこ
とのできるフエニル基１〜３個をもつ１−フエニル低級
アルコキシ基例えば４−メトキシベンジルオキシ基、４
−ニトロベンジルオキシ基、ジフエニルメトキシ基、４
・４′−ジメトキシージフエニルメトキシ基またはトリ
チルオキシ基、低級アルカノイルオキシメトキシ基例え
ばアセチルオキシメトキシ基またはピバロイルオキシメ
トキシ基、α−アミノ低級アルカノイルオキシメトキシ
基例えばグリシルオキシシメトキシ基、２−フタリジル
オキシメトキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基
例えばエトキシカルボニルオキシ基または低級アルカノ
イルオキシ基例えばアセチルオキシ基、さらにトリ低級
アルキルシリルオキシ基例えばトリメチルシリルオキシ
基であり、そしてＲ３は主として低級アルキル基例えば
メチル基、エチル基またはｎ−ブチル基、さらに低級ア
ルケニル基例えばアリル基、１−フエニル低級アルキル
基例えばベンジル基またはジフエニルメチル基、しかし
また低級アルカノイル基例えばアセチル基またはプロピ
オニル基、低級アルコキシカルボニルボニル基例えばメ
トキシカルボニル基またはベンゾイル基である。

本発明は主として式（）においてＲ２が主としてヒドロ
キシル基、さらに低級アルコキシ基殊にα一位置で高度
に分枝した低級アルコキシ基例えばｔ−ブトキシ基、２
−ハロゲノ一低級アルコキシ基例えば２・２・２−トリ
クロルエトキシ基、２−ヨードエトキシ基または２−ブ
ロムエトキシ基、または例えばメトキシ基のような低級
アルコキシ基で置換されている場合のあるジフエニルメ
トキシ基例えばジフエニルメトキシ基または４・４′−
ジメトキシージフエニルメトキシ基、さらにトリメチル
シリルオキシ基のようなトリ低級アルキルシリルオキシ
基でありそしてＲ３は低級アルキル基例えばメチル基、
エチル基またはｎ−ブチル基、低級アルケニル基例えば
アリル基またはフエニル低級アルキル基例えばベンジル
基、さらに低級アルカノイル基例えばアセチル基または
プロピオニル基、または低級アルコキシカルボニル基例
えばメトキシカルボニル基である３−セフエム化合物ま
たはこのような化合物の塩例えばＲ２がヒドロキシル基
である化合物のナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、
カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩またはアミン
塩を含めたアンモニウム塩、またはＲ２がヒドロキシル
基である化合物の分子内塩に関するものである。主とし
て、式（１）の３−セフエム一化合物またはこのような
化合物の塩においてはＲ２は主としてヒドロキシル基、
さらに２一位置でハロゲン原子例えば塩素、臭素または
よう素原子で置換されている場合のある低級アルコキシ
基殊にα一位置で高度に分枝した低級アルコキシ基例え
ばｔブトキシ基、２−ハロゲノ一低級アルコキシ基例え
ば２・２・２−トリクロルエトキシ基、２−ヨードエト
キシ基または２−ブロムエトキシ基、または例えばメト
キシ基のような低級アルコキシ基で置換されている場合
のあるジフエニルメトキシ基例えばジフエニルメトキシ
基または４・４′−ジメトキシージフエニルメトキシ基
、さらにトリメチルシリルオキシ基、のようなトリ低級
アルキルシリルオキシ基でありそしてＲ３は低級アルキ
ル基例えばメチル基、エチル基またはｎ−ブチル基、低
級アルケニル基例えばアリル基、フエニル低級アルキル
基例えばベンジル基である。

本発明は主として７β−アミノ−３一低級アルコキシ−
３−セフエム一４−カルボン酸（その低級アルコキシ基
は炭素原子を４個までもつもの、例えばエトキシ基また
はｎ−ブトキシ基、しかし主にメトキシ基である）およ
びそれらのジフエニルメチルエステルそして主に７β−
アミノ−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸
および相当するジフエニルメチルエステルに関するもの
である。

本発明方法によれば、式 で表わされる２−セフエム化合物を相当する３セフエム
化合物に異性化し、そして所望により、得られた式（１
）の化合物において式Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ金の保護されたカ
ルボキシル基を遊離のまたは他の保護されたカルボキシ
ル基に変え、そして（または）所望により、得られた塩
形成基をもつ化合物を塩に変えまたは得られた塩を遊離
化合物または他の塩に変え、そして（または）所望によ
り、得られた異性体化合物の混合物を個個の異性体に分
離することによつて、式（１）の化合物またぱそれらの
塩が得られる。

式（ＸＶ）の２−セフエム化合物において、遊離の官能
性基は場合によつては前記のように一時的に保護してお
くことができる。

この場合に、例えば、基−Ｃ（−０）−Ｒ２が遊離のま
たは保護されたカルボキシル基である式（ＸＶ）の化合
物を使うことができ、そして保護されたカルボキシル基
をこの反応中に生成させることもできる。式（ＸＶ）の
２−セフエム化合物はこれを弱塩基性剤で処理すること
により異性化でき、こうして２−および３−セフエム化
合物の平衡混合物が得られたらこの混合物から式（１）
の３−セフエム化合物を単離する。

本発明方法によつて得られた、式 一Ｃ（−０）−Ｒ食の保護殊にエステル化されたカルボ
キシル基をもつ式（１）の化合物において、これをそれ
自体公知の方法によつて例えば基Ｒ合の種類によつて、
遊離カルボキシル基に変えることができる。

エステル化例えば低級アルキル基殊にメチル基またはエ
チル基でエステル化されたカルボキシル基を弱塩基性媒
質中で加水分解することにより、例えばアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩例えば水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液で好まし
くは約９〜１０のＰＨ値でそして場合によつては低級ア
ルカノールの存在の下で処理することにより、遊離カル
ボキシル基に変えることができる。適当な２−ハロゲノ
低級アルキル基またはアリールカルボニルメチル基でエ
ステル化されたカルボキシル基はこれを例えば化学的還
元剤例えば亜鉛のような金属または２価クロム塩例えば
２価クロムの塩化物のような還元性金属塩で、一般にそ
の金属によつて発生期の水素を生成することのできる水
素給体例えば酸主に酢酸またはぎ酸あるいはアルコール
（好ましくはこれらに水を加える）の存在の下で処理す
ることによつて、またアリールカルボニルメチル基でエ
ステル化されたカルボキシル基ぱこれをナトリウムチオ
フェノラードまたはよう化ナトリウムのような親核性の
好ましくは塩形成性の反応性で処理することによつて、
また適当なアリールメチル基でエステル化されたカルボ
キシル基はこれを例えば照射によつて〔好ましくはその
アリールメチル基が３−、４−および（または）５一位
置において例えば低級アルコキシ基および（または）ニ
トロ基で置換されている場合のあるベンジル基であれば
例えば２９０ｍμ以下の紫外線を使いそしてそのアリー
ルメチル基が例えば２一位置でニトロ基によつて置換さ
れたベンジル基であれば例えば２９０ｍμ以上の長波長
紫外線を使う〕、またｔ−ブチル基やジフエニルメチル
基のような適当に置換されたメチル基でエステル化され
たカルボキシル基はこれを例えばぎ酸またはトリフルオ
ル酢酸のような適当な酸性剤で、場合によつてはフエノ
ールやアニソールのような親核性化合物を加えて処理す
ることによつて、また活性エステル化されたカルボキシ
ル基およびまた無水物の形にあるカルボキシル基はこれ
を加水分解例えば塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液また
はＰＨ約７〜９のりん酸カリウム緩衝水溶液のような酸
性または弱塩基性の水性剤で処理することによつて、そ
してまた水素添加分解で分裂できるエステル化されたカ
ルボキシル基はこれを例えばパラジウム触媒のような貴
金属触媒の存在の下で水素で処理することによつて分裂
させることができる。保護例えばシリル化またはスタン
ニル化によつて保護されているカルボキシル基は、これ
を常法によつて例えば水またはアルコールで処理して遊
離化することができる。

式−Ｃ（−０）−Ｒ２のエステル化された基をもつ得ら
れた化合物においては、この基を同じ式で表わされる他
の基に変えることができる。

例えば、２−クロルエトキシカルボニル基または２−ブ
ロムエトキシカルボニル基をアセトンのような適当な溶
媒の存在の下でよう化ナトリウムのようなよう素塩で処
理して２−ヨードエトキシカルボニル基に変えることが
できる。式（１）の化合物の塩はそれ自体公知の方法に
よつて製造される。

すなわち、酸性基をもつ式（１）の化合物を例えば適当
なカルボン酸のアルカリ金属塩のような金属化合物例え
ばα一エチルカプロン酸のナトリウム塩でまたはアンモ
ニアまたは適当な有機アミンで処理することによつて、
その塩を生成することができる。この目的には、その塩
形成剤を化学量論的量または僅かに過剰な量で使うのが
好ましい。また、式（１）の化合物の酸付加塩は常法に
よつて、例えば酸または適当な陰イオン交換剤で処理す
ることによつて得られる。塩形成するアミノ基と遊離カ
ルボキシル基とをもつ式（１）の化合物の分子内塩は、
例えばその酸付加塩のような塩を等電点まで例えば弱塩
基で中和するかまたは液状イオン交換剤で処理すること
によつて生成される。塩はこれを常法により遊離化合物
に変えることができる。

例えば、金属塩およびアンモニウム塩を適当な酸で処理
することによつて、また酸付加塩を例えば適当な塩基性
剤で処理することによつて、遊離化合物に変えることが
できる。得られた異性体混合物は、これをそれ自体公知
の方法によつて、例えばジアステレオマ一異性体の混合
物を分別結晶化、吸着クロマトグラフイ（カラムクロマ
トグラフイまたは薄層クロマトグラフイ）または他の適
当な分離方法によつて個個の異性体に分けることができ
る。

得られたラセミ体は、これを常法によつて、適当ならば
適当な塩形成基を導入した後に、例えば光学活性の塩形
成剤とのジアステレオマ一塩混合物を生成し、この混合
物を各ジアステレオマ一塩に分けそしてこうして分けた
ジアステレオマ一塩を遊離化合物に変えることによつて
、または光学活性の溶媒から分別結晶化することによつ
て、個個の対掌体に分けることができる。本発明は、そ
の工程で中間体として生成する化合物を原料として使い
そして残りの工程段階を行うかまたはその工程を任意の
段階で中断するような態様をも包含する。

さらに、原料を誘導体の形で使うことができるしまたは
その反応中に生成させることができる。なお、原料およ
び反応条件としては、先に殊に好ましいものとして挙げ
た化合物が得られるように選ぶのが好ましい。

なお、本明細書において、『低級」と示された有機基は
特に定義してない限り炭素原子を７個まで、好ましくは
４個までもつものである。

『アシル基」は炭素原子を２０個まで、好ましくは１２
個までそして主として７個までもつものである。次に実
施例によつて本発明をさらに具体的に説明する。実施例
１ ３−メトキシー７β−アミノーセフ一２−エムー４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル１００ワを塩化メチレ
ン５ｍ１中で２時間室温でエチルジイソプロピルアミン
０．５ｍ１とかきまぜ、続いて減圧下で留去する。

留去の残さを調製用薄層クロマトグラフ（シリカゲル／
酢酸）で処理し、ＵＶランプで２５４ｍｍの可視帯を溶
出すると、抽出物４５ＴＲ９および７β−アミノ−３−
メトキシ−３ーセフエム一４−カルボン酸ジフエニルメ
チルエステルを得る。紫外線吸収スペクトル（９５％水
性エタノール中）：λＭＯ−２５８μｍ（ε一５７００
）；赤外線吸収スペクトル（ジオキサン中）：特性吸収
２．８７μ、５．２６μ、５．８５μ及び６．２６μｏ
実施例 ２ 出発材料として使用する３−メトキシー７βアミノーセ
フ一２−エム一４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
は次のようにして製造することができる。

一１０℃に冷した３−メトキシー７β−フエニルアセト
アミドーセフ一２−エム一４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル５．０７（１０ミリモル）溶液をピリジン７
．５ｍ１及び三塩化りんの８０％無水塩化メチレン溶液
７５ｍ１と次々に混ぜる。

この混合物を−１０℃で１時間かきまぜ、−２０℃に冷
やして無水メタノール５０ｍ１と混合し、−１０℃で１
時間、０℃で１時間及び２２℃で１時間かきまぜる。次
に０．５Ｍりん酸二水素カリウム溶液２００ｍ１を加え
、この混合物をＰＨ２．６で３０分間かきまぜる。有機
相を分離した後、水性相を塩化メチレン５００ｍ１で２
回抽出し、有機抽出物を一緒にして塩化ナトリウム飽和
溶液１５０ｍｅで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾かし
、留去する。残渣を塩化メチレン／エーテル（１：１）
１００ｍ１中に取り、１晩０℃で放置する。析出する微
細な沈澱を濾過し、エーテルでよく洗い、高真空中で乾
かす。所望の化合物は淡ベージユ色の粉末として得られ
る。薄層クロマトグラフ：Ｒｆ値〜０．３３（シリカゲ
ル／酢酸エステル）、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：
５．６４μ、５．８３μ及び６．２５μに特性吸収バン
ド。

実施例 ３ ７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム４−カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル１．６５ｙとアニソール
２ｍ１との懸濁液を予冷したトリフルオル酢酸２０ｍ１
と混合して氷浴中で１５分間かきまぜる。

この混合物を冷えたトルエン１００ｍ１で希釈しそして
減圧下で蒸発する。その暗褐色残分を高真空下で乾かし
そしてジエチルエーテルを加えてかきまぜる。その沈澱
をろ別し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗つてか
ら乾かす。こうして得た７β−アミノ−３−メトキシ−
３−セフエム一４−カルボン酸のトリフルオル酢酸塩を
水１０ｍ１に溶かし、この水溶液を酢酸エチル１０ｍ２
ずつで２回洗いそしてトリエチルアミンの１０％メタノ
ール溶液を加えてＰＨを４．５にする。これをアセトン
で希釈して、０℃で１時間かきまぜる。その沈澱をろ別
し、アセトンとジエチルエーテルとの１：２の混合物で
洗いそして高真空下で乾かす。こうして７β−アミノ−
３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸が分子内
塩の形で得られる。薄層クロマトグラム（シリカゲル）
：Ｒｆ〜０．１６（系：ｎ−ブタノール・酢酸・水６７
：１０：２３）、紫外吸収スペクトル（０．１Ｎの塩酸
中）：λＭａｘ＝２６１ｍμ（ε−５４００）。上記の
方法によつて作つた７β−アミノ−３メトキシ−３−セ
フエム一４−カルボン酸をトリメチルクロルシランで処
理してそのカルボキシル基をトリメチルシリル基で保護
されたカルボキシル基に変えることができ（なお、その
シリル化剤を過剰に使つてアミノ基も同様に保護された
アミノ基に変えることができる）、こうしてトリメチル
シリル化した７β−アミノ−３−メトキシ−３一セフエ
ム一４−カルボン酸をフエニルアセチノノロライドで処
理してそのアミノ基をアシル化することができる。これ
を常法により水の存在下で後処理すれば、３−メトキシ
ー７β−フエニルアセチルアミノ一３−セフエム一４−
カルボン酸が得られる。紫外線吸収スペクトル（９５％
水性エタノール中）：λＮｌａｘ−２６５μｍ（ε−５
８００）；赤外吸収スペクトル（塩化メチレン中）：特
性吸収３．０３μ、５．６０μ、５．７４μ、５．９２
μ、６．２４μ及び６．６７μｏ実施例 ４ 水（２０ｍ１）及びアセトニトリル（２０ｍ０中ｐ−ニ
トロベンジルJメ[アミノ一３−メトキシ−３−セフエム
一４−カルボキシレート（７３０η）溶液を濃塩酸で一
時ＰＨｌまで酸性化する。

その後直ちに、この溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムでＰＨ
２．５まで逆滴定する。次いで、この溶液を蒸発乾固し
、そして残留物をＴＨＦ４Ｏｄｌメタノール８０ｍ１及
び水６ｍ１の混合物中に溶解せしめる。然る後に、水素
圧５０ｐｓｉ下、室温において２時間この溶液を５％パ
ラジウム担持炭素（エタノール中であらかじめ還元され
ている）７３０〜の存在下において水素添加する。触媒
をｆ去し、Ｔ掛゛及び水で洗浄する。

合した洗浄液及びｆ液を蒸発せしめ、そして水性残渣を
酢酸エチルでスラリーにする。スラリーのＰＨを３．５
に調整し、そして水相を分離し、酢酸エチルで洗浄する
。水相を容量４ｍ１に濃縮し次いで冷却すると、７ーア
ミノ一３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸が
結晶質固体として沈澱する。赤外線吸収スペクトル（Ｎ
ｕｊＯｌＭｕｌｌ）：５．６１ミクロン（ｐ−ラクタム
カルボニル）に吸収ピーク。

Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＤＭＳＯｄ６）：６．３５（Ｓｌ２Ｈ，
．Ｃ２Ｈ２）、６．２０（Ｓｌ３ＨｓＣ３メトキシル）
、５．３０（ＤｌｌＨ，．Ｃ６Ｈ）及び４．９４（Ｄｌ
ｌＨ，．Ｃ７Ｈ）Ｔａｕにシグナル。紫外線吸収スペク
トル（ＰＨ７緩衝液）：λＭｌａｘ２６８ｍμ（ε＝６
５００）。

実施例 ５ 塩化メチレン（２０ｍ０中７β−アミノ−３メトキシ−
３−セフエム一４α一カルボン酸ジフニニルメチルエス
テルの４−メチルフエニルースルホネート（１ｙ）の溶
液をＰＨ７〜８の燐酸塩緩衝液といつしよに振盪する。

有機相を硫酸ナト１７リウム上で乾燥せしめ、Ｏ℃にお
いて塩化水素で飽和しそして同温度に３０分間放置する
。この混合物を減圧下において低温で蒸発せしめる。残
渣を水４ｍ１中に溶解せしめそして塩化メチレンで抽出
する。水相をジオキサン４０ｍ１で処理する。７β−ア
ミノ−３−メトキシ−３−セフエム一４一カルボン酸ヒ
ドロクロリドジオキサネートの結晶を▲別し、そして水
及びジオキサンから再結晶する。

融点：〉３００℃。

紫外線スペクトル（０．１Ｎ炭酸水素ナトリウム）λＭ
ａｘ＝２７０ｍμ（ε＝７６００）。

〔α〕青＝＋１３４μ±１＝（ｃ−１：０．５Ｎ炭酸水
素ナトリウム）。

実施例 ６ ０℃に冷却したジメチルアセトアミド２３ｍ１中の７β
−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン
酸２．３７の懸濁液中に窒素雰囲気下に１・８−ジアザ
ビシクロ〔５・４・Ｏ〕−ウンデクーJメ[エン１．３ｍ
１を激しく撹拌し乍ら添加する。

１０分後に、この溶液にヨードメチルピバレート３．６
７を１０分以内に添加する。

更に１０分間攪拌後、反応混液を冷酢酸エチル６０ｍ１
１で希釈し、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、木炭で処理し、ハイ
フロ（ＨｙｆｌＯ）上で▲過する。▲液を酢酸エチル中
の１．５Ｎ塩化水素８．２ｍ１で処理し、沈澱を沢別し
、室温で０．０５ｍｍＨｇの圧力下に１６時間乾燥する
。７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム一４−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルの塩酸塩が得
られる。

Ｒｆ値（遊離塩基）〜０．６４（シリカゲル／酢酸エチ
ル）、ＵＶ−スベクトル（エタノール）λＭａｘ−２７
２ｍｍ（ε〜７４００）。実施例 ７ 水２０ｍ１中の７β−アミノ−３−メトキシ−３一セフ
エム一４−カルボン酸塩酸塩ジオキサネート１ミリモル
混液を氷メタノール混合物で冷却し乍ら、ＰＨ８．５に
なるまで１Ｎ水酸化カリウム水溶液で処理する。

この水溶液を圧力０．１トル及び温度４０℃で蒸発せし
め、残渣を高真空下に乾燥する。得られるカリウム塩を
ジメチルホルムアミド２５ｍ１中に溶解し、−２０℃で
１当量のヨードメチルピバレートで１０分間以内に処理
する。混合物を窒素雰囲気下−２０℃で３０分間撹拌し
、酢酸エチルで希釈後、飽和塩化ナトリウム水溶液で２
回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、若干の２−
セフエム異性体を含むことがある７β−アミノ−３−メ
トキシ−３−セフエム一４−カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステルを得る。ＩＲ−スペクトル（塩化メチ
レン）：吸収バンド１７９０ｃＴｎ−１その他実施例
８ 実施例１の手法に従つて、７β−アミノ−３−メトキシ
ーセフ一２−エム一４−カルボン酸ジJ■■７β−アミ
ノ−３−ｎ−ブチロキシーセフ一２エム一４−カルボン
酸ジフエニルメチルエステル、７β−アミノ−３−エチ
ルオキシーセフ一２−エム一４−カルボン酸ジフエニル
メチルエステルもしくは７β−アミノ−３−ベンジルオ
キシーセフー２−エム一４−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステル、又は対応する３−セフエム一４−カルボン
酸エステルとこれらの化合物との混合物をエチルジイソ
プロピルアミンで処理することにより以下の化合物を得
ることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）（式中、Ｒ
   ＿２はヒドロキシル基であるか又は式中のカルボニル基
   −Ｃ（＝Ｏ）−と一緒になつて保護されたカルボキシル
   基を形成している基Ｒ＾Ａ＿２であり；Ｒ＿３はアルキ
   ル基又はアラルキル基である）で表わされる２−セフエ
   ム化合物又はその塩を弱塩基性剤で処理することによつ
   て、相当するＯ−置換された７β−アミノ−３−セフエ
   ム−３−オール−４−カルボン酸化合物に異性化し；そ
   して所望により、得られた塩形成基をもつ化合物を塩に
   変え又は得られた塩を遊離化合物に変え；そして（又は
   ）所望により、得られた異性体化合物の混合物を個々の
   異性体に分離することを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
   ＿２及びＲ＿３は前記と同じ意味である）で表わされる
   Ｏ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オー
   ル−４−カルボン酸化合物又はその塩の製法。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）（式中、Ｒ
   ＾Ａ＿２は式中のカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−と一緒に
   なつて保護されたカルボキシル基を形成している基であ
   り：Ｒ＿３はアルキル基又はアラルキル基である）で表
   わされる２−セフエム化合物又はその塩を弱塩基性剤で
   処理することによつて、相当するＯ−置換された７β−
   アミノ−３−セフエム−３−オール−４−カルボン酸化
   合物に異性化し；そして得られた化合物において式−Ｃ
   （＝Ｏ）−Ｒ＾Ａ＿２の保護されたカルボキシル基を加
   溶媒分解もしくは還元によつて遊離のカルボキシル基に
   変え；そして所望により、得られた塩形成基をもつ化合
   物を塩に変え又は得られた塩を遊離化合物に変え；そし
   て（又は）所望により、得られた異性体化合物の混合物
   を個々の異性体に分離することを特徴とする、式▲数式
   、化学式、表等があります▼（ I ′）（式中、Ｒ＿３
   は前記と同じ意味である）で表わされるＯ−置換された
   ７β−アミノ−３−セフエム−３−オール−４−カルボ
   ン酸化合物又はその塩の製法。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）〔式中、Ｒ
   ＿２はヒドロキシル基であるか又は、基Ｒ＾Ａ＿２（該
   Ｒ＾Ａ＿２は、式中のカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−と−
   緒になつて、エステル化された形態において保護された
   カルボキシル基を形成している基である）であり；Ｒ＿
   ３はアルキル基又はアラルキル基である〕で表わされる
   ２−セフエム化合物又はその塩を弱塩基性剤で処理する
   ことによつて、相当するＯ−置換された７β−アミノ−
   ３−セフエム−３−オール−４−カルボン酸化合物に異
   性化；そして得られた化合物において、式−Ｃ（＝Ｏ）
   −Ｒ＾Ａ＿２の保護されたカルボキシル基から加溶媒分
   解もしくは還元により保護基を脱離せしめて遊離カルボ
   キシル基を形成しそしてエステル化剤で処理することに
   よりこの遊離カルボキシル基を再び保護することによつ
   て、保護されたカルボキシル基を他の保護されたカルボ
   キシル基に変え；そして所望により、得られた塩形成基
   をもつ化合物を塩に変え又は得られた塩を遊離化合物に
   変え；そして（又は）所望により、得られた異性体化合
   物の混合物を個々の異性体に分離することを特徴とする
   、式▲数式、化学式、表等があります▼（ I ″）（式
   中、Ｒ＾Ａ＿２とＲ＿３とは前記と同じ意味である）で
   表わされるＯ−置換された７β−アミノ−３−セフエム
   −３−オール−４−カルボン酸化合物又はその塩の製法
   。