JPS5933599B2 - Ｏ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製法 - Google Patents

Ｏ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製法

Info

Publication number
JPS5933599B2
JPS5933599B2 JP48074355A JP7435573A JPS5933599B2 JP S5933599 B2 JPS5933599 B2 JP S5933599B2 JP 48074355 A JP48074355 A JP 48074355A JP 7435573 A JP7435573 A JP 7435573A JP S5933599 B2 JPS5933599 B2 JP S5933599B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
groups
formula
salt
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP48074355A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS4949988A (ja
Inventor
スカルタツツイ−ニ リカルド
ビツケル ハンス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH978872A external-priority patent/CH587268A5/de
Priority claimed from CH1872272A external-priority patent/CH605987A5/de
Priority claimed from CH265573A external-priority patent/CH605988A5/de
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPS4949988A publication Critical patent/JPS4949988A/ja
Publication of JPS5933599B2 publication Critical patent/JPS5933599B2/ja
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエノール誘導体、詳しくは式 （この式でＲ１はアシル基Ａｃ、トリアリールメチル基
、有機シリル基または有機スタンニル基でありそしてＲ
Ｐは水素原子またはアシル基ＡｃであるかまたはＲ合と
Ｒ卜とはその両方で有機ジカルボン酸のアシル基、置換
されていないかまたは置換されているメチレン基と窒素
原子で結合しているアミノ基を持つ、置換されていない
かまたはα−位置で置換されているα−アミノ酢酸また
は有機イリデン基を表わし、Ｒ２は水酸基であるかまた
は式中のカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよにエス
テル化されたカルボキシル基、混合無水物基または置換
されているかまたは置換されていないカルバモイル基ま
たはヒドラジノカルボニル基を形成している基であり、
Ｒ３はアルキル基、アラルキル基またはアシル基である
）で表わされるＯ一置換された７β−アミノ−３セフエ
ム一３−オール−４−カルボン酸化合物または塩形成基
をもつこのような化合物の塩の製造に関するものである
。
本発明によるエノール誘導体は３−セフエム３−オール
化合物のエーテルおよびエステルである。
Ａ 基Ｒ１は水素原子で置換できる基、主にアシル基Ａｃ、
さらにトリアリールメチル基殊にトリチル基、ならびに
有機シリル基または有機スタニル基である。
基ＲＰのアシル基を含めて基Ａ。は主に炭素原子を好ま
しくは１８個までもつている有機カルボン酸のアシル基
、殊に置換されている場合のある脂肪族、脂環式、脂環
一脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式または複素環
一脂肪族のカルボン酸（ぎ酸を含める）のアシル基なら
びに炭酸半誘導体のアシル基である。基ＲｌＡとＲＰと
が連結して形成している２価の基は殊に炭素原子を好ま
しくは１８個までもつている有機ジカルボン酸の２価ア
シル基、主に脂肪族または芳香族ジカルボン酸のジアシ
ル基、さらにα一位置に置換基例えば芳香族または複素
環式基を好ましくはもつているα−アミノ酢酸（このア
ミノ酢酸のアミノ基工置換基例えばメチル基のような低
級アルキル基２個をもつのが好ましいメチレン基を介し
て前記の窒素原子と結合していＡｂる）のアシノレ基で
ある。
また、基Ｒ１とＲ１とはその両方で炭素原子を好ましく
は１８個までもつている有機イリデン基例えば脂肪族、
脂環式、脂環一脂肪族または芳香族イリデン基であるこ
ともできる。式−Ｃ（−０）−Ｒ２で示されるカルボキ
シル基のうちＲ２が水酸基でない場合の式Ａ 一Ｃ（−０）−Ｒ２で示される保護されたカルボキシル
基は、エステル化されたカルボキシル基、普通の混合無
水物基または置換されているか置換されていないカルバ
モイル基またはヒドラジノカルボニル基である。
Ａ 故に、基Ｒ２は基−Ｃ（−０）一といつしよにエステル
化されたカルボキシル基を形成している炭素原子の数が
好ましくは１８個までの有機基でエーテル化された水酸
基であることができる。
このような有機基は例えば脂肪族、脂環式、脂環一脂肪
族、芳香族または芳香脂肪族の基、殊にこの種類の置換
されている場合のある炭化水素基ならびに複素環式また
は複素環一脂肪族基である。Ａまた、基Ｒ２は有機シリ
ルオキシ基または有機金属性基でエーテル化された水酸
基例えば相当する有機スタニルオキシ基、殊に炭素原子
を好ましくは１８個までもつている置換されている場合
のある炭化水素基例えば脂肪族炭化水素基１〜３個によ
つてそして場合によつては塩基原子のようなハロゲン原
子によつて置換されているシリルオキシ基またはスタニ
ルオキシ基であることもできる。
基−Ｃ（−０）一といつしよに無水物基主に混Ａ合無水
物基を形成している基Ｒ２は殊にアシルオキシ基であつ
て、この基は炭素原子を好ましくは１８個までもつてい
る有機カルボン酸例えば脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族
、芳香族または芳香脂肪族カルボン酸または炭酸半エス
テルのような炭酸半誘導体の相当する基である。
基−Ｃ（−０）−といつしよにカルバモイル基Ａを形成
している基Ｒ２は置換されている場合のあるアミノ基で
ある。
この置換基は炭素原子を好ましくは１８個までもつてい
る置換されている場合のある１価または２価の炭化水素
基、例えば炭素原子１８個までもつている置換されてい
る場合のある１価または２価の脂肪族、脂環式、脂環一
脂環一脂肪族、芳香族または芳香脂肪族炭化水素基、さ
らに炭素原子１８個までをもつ相当する複素環式または
複素環一脂肪族基および（または）官能性基例えば官能
的に変えられていることのできる水酸基殊に遊離水酸基
、さらにエーテル化またはエステル化された水酸基（そ
のエーテル化またはエステル化している基は例えば前記
の意味をもちそして好ましくは炭素原子１８個までをも
つている）またはアシル基主に炭素原子を好ましくは１
８個までもつ有機カルボン酸または炭酸半誘導体のアシ
ル基である。Ａ 式−Ｃ（−０）−Ｒ２で示される置換されたヒドラジノ
カルボニル基においては、その１方または両方の窒素原
子が置換されていることができる。
置換基としては主に炭素原子を好ましくは１８個までも
つている置換されていることのできる１価または２価の
炭化水素基、例えば炭素原子１８個までをもつている置
換されていることのできる１価または２価の脂肪族、脂
環式、脂環一脂肪族、芳香族または芳香脂肪族炭化水素
基、さらに炭素原子１８個までをもつている相当する複
素環式または複素環一脂肪族基および（または）官能性
基例えばアシル基主に炭素原子を好ましくは１８個まで
もつている有機カルボン酸または炭酸半誘導体のアシル
基が挙げられる。アシル基としてのＲ３は主にぎ酸を含
めた有機カルボン酸例えば脂環式、脂環一脂肪族、芳香
脂肪族、複素環式または複素環一脂肪族カルボン酸のア
シル基、殊に脂肪族カルボン酸、さらに芳香族カルボン
酸および炭酸半誘導体のアシル基である。
本明細書に記載の一般用語は例えば次の意味をもつてい
る。
脂肪族基（相当する有機カルボン酸の脂肪族基を含む）
ならびに相当するイリデン基を置換されている場合のあ
る１価または２価の脂肪族炭化水素基、殊に炭素原子を
例えば７個までそして好ましくは４個までもつているこ
とのできる低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルキニル基または低級アルキリデン基である。
このような基は場合によつては官能性基によつて、例え
ば遊離のまたはエーテル化またはエステル化された水酸
基またはメルカプト基、例えば低級アルコキシ基、低級
アルケニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、置換
されている場合のあるフエニルオキシ基またはフエニル
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、置換されてい
る場合のあるフエニルチオ基またはフエニル低級アルキ
ルチオ基、ヘテロサイクリルチオ基またはヘテロサイク
リル低級アルキルチオ基、置換されている場合のある低
級アルコキシカルボニルオキシ基または低級アルカノイ
ルオキシ基、またはハロゲン原子、さらにオキソ基、ニ
トロ基、置換されている場合のあるアミノ基例えば低級
アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アル
キレンアミノ基、オキサ低級アルキレンアミノ基または
アザ低級アルキレンアミノ基ならびにアシルアミノ基例
えば低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボ
ニルアミノ基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基、置換されている場合のあるフエニル低級アルコキ
シカルボニルアミノ基、置換されている場合のあるカル
バモイルアミノ基、ウレイドカルボニルアミノ基または
グアニジノカルボニルアミノ基、さらにアルカリ金属塩
のような塩の形で存在する場合のあるスルホアミノ基、
アチド基、低級アルカノイル基やベンゾイル基のような
アシル基、官能的に変えられている場合のあるカルボキ
シル基例えば塩の形にあるカルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基のようなエステル化されたカルボキシ
ル基、Ｎ一低級アルキル一またはＮ−Ｎジ低級アルキル
−カルバモイル基のような置換されている場合のあるカ
ルバモイル基、さらに、置換されている場合のあるウレ
イドカルボニノレ基またはグアニジノカルボニル基、ま
たはシアノ基、官能的に変えられている場合のあるスル
ホ基例えばスルフアモイル基または塩の形にあるスルホ
基、またはＯ−モノ−または０・σ−ジ一置換されてい
る場合のあるホスホノ基（その置換基は例えば置換され
ている場合のある低級アルキル基、フエニル基またはフ
エニル低級アルキル基であつて、０一未置換またはＯ−
モノ置換されたホスホノ基はアルカリ金属塩のような塩
の形であることもできる）によつてモノ置換、ジ置換ま
たはポリ置換されていることができる。２価脂肪族カル
ボン酸の脂肪族基を含めて２価の脂肪族基は例えば低級
アルキレン基または低級アルケニレン基であつて、これ
らは場合によつては前記脂肪族基のようにモノ置換、ジ
置換またはポリ置換されていることができそして（また
は）その鎖中に酸素、窒素またはいおう原子のようなヘ
テロ原子が介在していることができる。
脂環式基または脂環一脂肪族基（相当する有機カルボン
酸における脂環式基または脂環一脂肪族基を含む）なら
びに相当する脂環式または脂環脂肪族イリデン基は置換
されている場合のある単環式または２環式脂環式または
脂環一脂肪族炭化水素基、例えば単環式、２環式または
多環式のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基、
さらにシクロアルキリデン基、またはシクロアルキルま
たはシクロアルケニル一低級アルキル基または一低級ア
ルケニル基、さらにシクロアルキル一低級アルキリデン
基またはシクロアルケニル一低級アルキリデン基である
。
これらの基においてシクロアルキルおよびシクロアルキ
リデンは例えば環炭素原子を１２個まで、例えば３〜８
イ臥好ましくは３〜６個もつており、またシクロアルケ
ニルは例えば環炭素原子を１２個まで、例えば３〜８イ
臥例えば５〜８個、好ましくは５個または６個もちそし
て２重結合１個または３個をもつており、そして脂環一
脂肪族基の脂肪族部分は炭素原子を例えば７個まで、好
ましくは４個までもつていることができる。これら脂環
式基または脂環一脂肪族基は所望ならば例えば置換され
ている場合のある脂肪族炭化水素基によつて、例えば前
に挙げた置換されている場合のある低級アルキル基によ
つてまたは例えば前記脂肪族炭化水素基のように官能性
基によつてモノ置換、ジ置換またはポリ置換されている
ことができる。芳香族基（相当するカルボン酸の芳香族
基を含む）は置換されている場合のある芳香族炭化水素
基、例えば単環式、２環式または多環式の芳香族炭化水
素基、殊にフエニル基ならびにビフエニリル基またはナ
フチル基であつて、これらは例えば前記の脂肪族および
脂環式炭化水素基のように場合によつてはモノ置換、ジ
置換またはポリ置換されていることができる。
芳香族カルボン酸の２価の芳香族基はとりわけ１・２−
アリーレン基殊に１・２−フエニレン基であつて、これ
らは例えば前記の脂肪族および脂環式炭化水素基のよう
に場合によつてはモノ置換、ジ置換またはポリ置換され
ていることができる。
前記の芳香脂肪族基（相当するカルボン酸における芳香
脂肪族基を含む）およびまた芳香脂肪族イリデン基は例
えば置換されている場合のある芳香脂肪族炭化水素基、
例えば置換されている場合のある単環式、２環式または
多環式芳香族炭化水素基を３個までもつている置換され
ている場合のある脂肪族炭化水素基であつて、とりわけ
フエニル一低級アルキル基またはフエニル一低級アルケ
ニル基、ならびにフエニル一低級アルキニル基およびま
たフエニル一低級アルキリデン基であり、そしてこのよ
うな基は例えばフエニル基１〜３個をもつておりそして
場合によつては例えば前記の脂肪族および脂環式基のよ
うにその芳香族および（または）脂肪族部分においてモ
ノ置換、ジ置換またはポリ置換されていることができる
。複素環式基（複素環一脂肪族基におけるもの、および
相当するカルボン酸における複素環式基または複素環一
脂肪族基を含む）は芳香族性をもつ特に単環式ならびに
２環式または多環式のアザ環式、チア環式、オキサ環式
、チアザ環式、チアジアザ環式、オキサアザ環式、ジア
ザ環式、トリアザ環式またはテトラアザ環式基およびさ
らにこの種類の相当する部分的にまたは全体的に飽和さ
れた複素環式基であつて、このような基は場合によつて
は例えば前記の脂環式基のようにモノ置換、ジ置換また
はポリ置換されていることができる。
複素環一脂肪族基における脂肪族部分は例えば相当する
脂環一脂肪族基または芳香脂肪族基に与えた意味をもつ
。炭酸半導体のアシル基は相当する半エステルのアシル
基（このエステル基の有機基は置換されている場合のあ
る脂肪族、脂環式、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素
基または複素環一脂肪族基である）、とりわけ炭酸の低
級アルキル半エステルのアシル基（これは例えばそのα
−またはβ一位置で置換されていることができる）およ
びその有機基において置換されている場合のある炭酸の
低級アルケニル、シクロアルキル、フエニルまたはフエ
ニル一低級アルキル半エステルのアシル基であるのが好
ましい。
炭酸半エステルのアシル基は、さらに、その低級アルキ
ル部分が複素環式基例えば芳香族性の前記複素環式基の
１つをもつている炭酸の低級アルキル半エステルの相当
する基であつて、その低級アルキル基および複素環式基
はいずれも場合によつては置換されていることができる
。さらに、炭酸半誘導体のアシノレ基はハロゲン化され
ている場合のあるＮ一低級アルキルカルバモイル基のよ
うなＮ一置換されている場合のあるカルバモイル基であ
ることもできる。エーテル化された水酸基は主として置
換されている場合のある低級アルコキシ基（その置換基
は主として遊離のまたは官能的に変換例えばエーテル化
またはエステル化された水酸基、殊に低級アルコキシ基
またはハロゲン原子である）、さらに低級アルケニルオ
キシ基、シクロアルキルオキシ基または置換されている
場合のあるフエニルオキシ基、ならびにヘテロサイクリ
ルオキシ基またはヘテロサイクリル低級アルコキシ基、
殊に置換されている場合のあるフエニル低級アルコキシ
基である。
置換されている場合のあるアミノ基は例えばアミノ基、
低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級
アルキレンアミノ基、オキサ低級アルキレンアミノ基、
チア低級アルキレンアミノ基、アザ低級アルキレンアミ
ノ基、ヒドロキシアミノ基、低級アルコキシアミノ基、
低級アルカノイルオキシアミノ基、低級アルコキシカル
ボニルアミノ基または低級アルカノイルアミノ基である
。
置換されている場合のあるヒドラジノ基は例えばヒドラ
ジノ基、２一低級アルキルヒドラジノ基、２・２−ジ低
級アルキルヒドラジノ基、２一低級アルコキシカルボニ
ルヒドラジノ基または２一低級アルカノイルヒドラジノ
基である。低級アルキル基は例えばメチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イ
ソブチル基、第２ブチル基、第３ブチル基、ならびにｎ
ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘ
キシル基またはｎ−ヘプチル基であり、また低級アルケ
ニル基は例えばビニル基、アリル基、イソプロペニル基
、２−または３−メタリル基または３−ブテニル基であ
ることができ、低級アルキニル基は例えばプロパルギル
基または２−ブチニル基であることができ、そして低級
アルキリデン基は例えばイソプロピリデン基またはイソ
ブチリデン基であることができる。低級アルキレン基は
例えば１・２−エチレン基、１・２−または１・３−プ
ロピレン基、１・４ブチレン基、１・５−ペンチレン基
または１・６へキシレン基であり、また低級アルケニレ
ン基は例えば１・２−エチニレン基または２−ブテンー
１・４−イレン基である。
ヘテロ原子の介在する低級アルキレン基は例えば３−オ
キサ−１・５ーペンチレン基のようなオキサ低級アルキ
レン基、３−チア一１・５−ペンチレン基のようなチァ
低級アルキレン基、または３一低級アルキル−３アザ−
１・５−ペンチレン基例えば３−メチル−３−アザ−１
・５−ペンチレン基のようなアザ低級アルキレン基であ
る。シクロアルキル基は例えばシクロプロピル基、シク
ロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基また
はシクロヘプチル基、ならびにアダマンチル基であり、
シクロアルケニル基は例えばシクロプロペニル基、１−
２−または３−シクロペンテニル基、１−、２−また
は３−シクロヘキセニル基、３−シクロヘプテニル基ま
たは１・４シクロヘキサジエニル基であつて、シクロア
ルキリデン基は例えばシクロペンチリデン基またはシク
ロヘキシリデン基である。
シクロアルキル一低級アルキル基またはシクロアルキル
一低級アルケニル基は例えばシクロプロピル一、シクロ
ペンチル一、シクロヘキシル一またはシクロヘプチルメ
チル基、−ＣＨ２Ｃ］１２− −ＣＨ−、ル基または−
アリル基であつて、シクロアルケニル一低級アルキル基
またはシクロアルケニル一低級アルケニル基は例えば１
− ２−または３−シクロペンテニル−、１−、２−ま
たは３−シクロヘキセニル−または１− ２−または３
−シクロヘプテニルーメチル基、−ＣＨ− −ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ビニル基または−アリル基である。シクロアルキル
一低級アルキリデン基は例えばシクロヘキシルメチレン
基でありそしてシクロアルケニル一低級アルキリデン基
は例えば３−シクロヘキセニルメチレン基である。ナフ
チル基は１−または２−ナフチル基であつて、ビフエニ
リル基は例えば４−ビフエニリル基である。
フエニル一低級アルキル基またはフエニル一低級アルケ
ニル基は例えばベンジル基、１−または２−フエニルエ
チル基、１−、２−または３−フエニルプロピル基、ジ
フエニルメチル基、トリチル基、１−または２−ナフチ
ルメチル基のようなナフチル一低級アルキル基、スチリ
ル基またはシンナミル基であつて、フェニル一低級アル
キリデン基は例えばベンジリデン基である。
複素環式基はとりわけ芳香族性をもつ置換されている場
合のある複素環式基、例えば相当する単環式のモノアザ
環式、モノチア環式またはモノオキサ環式基例えば２−
ピリル基や３−ピリル基のようなピリル基、２−、３−
または４−ピリジル基のようなピリジル基およびピリジ
ニウム基、２または３−チエニル基のようなチエニル基
または２−フリル基のようなフリル基、２環式のモノア
ザ環式、モノオキサ環式またはモノチア環式基例えば２
−または３−インドリル基のようなインドリル基、２−
または４−キノリニル基のようなキノリニル基、１−イ
ソキノリニル基のようなイソキノリニル基、２−または
３−ベンゾフラニル基のようなベンゾフラニル基または
２−または３ベンゾチエニル基のようなベンゾチエニル
基、単環式のジアザ環式、トリアザ環式、テトラアザ環
式、オキサアザ環式、チアザ環式またはチアジアザ環式
基、例えば２−イミダゾリル基のようなイミダゾリル基
、２−または４−ピリミジニル基のようなピリミジニル
基、１・２・４−トリアゾール−３−イル基のようなト
リアゾリル基、１または５−テトラゾリル基のようなテ
トラゾリル基、２−オキサゾリル基のようなオキサゾリ
ル基、３−または４−イソオキサゾリル基のようなイソ
オキサゾリル基、２−チアゾリル基のようなチアゾリル
基、３−または４−イソチアゾリル基のようなイソチア
ゾリル基、または１・２・４−チアジアゾール一３−イ
ル基や１・３・４−チアジアゾール一２−イル基のよう
な１・２・４−または１・３・４−チアジアゾリル基、
あるいは２環式のジアザ環式、オキサアザ環式またはチ
アザ環式基例えば２−ベンズイミダゾリル基のようなベ
ンズイミダゾリル基、２−ベンズオキサゾリル基のよう
なベンズオキサゾリル基または２−ベンズチアゾリル基
のようなベンズチアゾリル基である。
相当する部分的にまたは全体に飽和された基は例えば２
−テトラヒドロチエニル基のようなテトラヒドロチエニ
ル基、２−テトラヒドロフリル基のようなテトラヒドロ
フリル基または２−または４ピペリジル基のようなピペ
リジル基である。複素環一脂肪族基は複素環式基特に上
記の基をもつ低級アルキル基または低級アルケニル基で
ある。前記の複素環式基ｉ１ζ例えば置換されている場
合のある脂肪族または芳香族炭化水素基特にメチル基の
ような低級アルキル基によつてまたは場合によつては塩
素原子のようなハロゲン原子により置換されたフエニル
基例えばフエニル基または４クロルフエニル基によつて
または例えば前記脂肪族炭化水素基のように官能性基に
よつて置換されていることができる。低級アルコキシ基
は例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、
イソプロポキシ基、ｎブトキシ基、イソブトキシ基、第
２ブトキシ基、第３ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基また
は第３ペントキシ基である。
これらの基は例えばハロゲノ低級アルコキシ基特に２−
ノ・ロゲノ一低級アルコキシ基例えば２・２・２−トリ
クロルエトキシ、２−クロル−、２−ブロム−または２
−ヨードエトキシ基におけるように置換されていること
ができる。低級アルケニルオキシ基は例えばビニルオキ
シ基またはアリルオキシ基であり、低級アルキレンジオ
キシ基は例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ
基またはイソプロピリデンジオキシ基であり、シクロア
ルコキシ基は例えばシクロペンチルオキシ基、シクロヘ
キシルオキシ基またはアダマンチルオキシ基であり、フ
エニル一低級アルコキシ基は例えばベンジルオキシ基ま
たは１または２−フエニルエトキシ基、ジフエニルメト
キシ基または４・４１−ジメトキシージフエニルメトキ
シ基であり、またヘテロサイクリルーオキシ基またはヘ
テロサイクリル低級アルコキシ基は例えば２−ピリジル
メトキシ基のようなピリジル−低級アルコキシ基、フル
フリルオキシ基のようなフリル一低級アルコキシ基また
は２−テニルオキシ基のようなチエニル一低級アルコキ
シ基である。低級アルキルチオ基は例えばメチルチオ基
、エチルチオ基またはｎ−ブチルチオ基であり、低級ア
ルケニルチオ基は例えばアリルチオ基であつて、フエニ
ル一低級アルキルチオ基は例えばベンジルチオ基であり
、また複素環式基または複素環一脂肪族基でエーテル化
されたメルカプト基は特に４ピリジルチオ基のようなピ
リジルチオ基、２イミダゾリルチオ基のようなイミダゾ
リルチオ基、２−チアゾリルチオ基のようなチアゾリル
チオ基、１・２・４−チアジアゾール一３−イルチオ基
や１・３・４−チアジアゾール一２−イルチオ基のよう
な１・２・４−または１・３・４−チアジアゾリルチオ
基または１−メチル−５−テトラゾリルチオ基のような
テトラゾリルチオ基である。
エステル化された水酸基はとりわけハロゲン原子例えば
ふつ素、塩素、臭素またはよう素原子、ならびに低級ア
ルカノイルオキシ基例えばアセトキシ基またはプロピオ
ニルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基例え
ばメトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオ
キシ基またはｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ基、２
−ハロゲノ低級アルコキシカルボニルオキシ基例えば２
・２・２−トリクロルエトキシカルボニルオキシ基、２
−ブロムエトキシカルボニルオキシ基または２ヨードエ
トキシカルボニルオキシ基、またぱアリールカルボニル
メトキシカルボニルオキシ基例えばフエナシルオキシカ
ルボニルオキシ基である。低級アルコキシ−カルボニル
基は例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカル
ボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基またはｔ−ペント
キシカルボニル基である。Ｎ一低級アルキル−カルバモ
イル基またはＮ・Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル基
は例えばＮメチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモ
イル基、Ｎ−Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−Ｎジエ
チルカルバモイル基であるが、Ｎ一低級アルキルスルフ
アモイル基は例えばＮ−メチルスルフアモイル基または
Ｎ−Ｎ−ジメチルスルフアモイル基である。
アルカリ金属塩の形にあるカルポキシル基またはスルホ
基は例えばナトリウム塩またはカリウム塩の形にあるカ
ルボキシル基またはスルホ基である。
低級アルキルアミノ基またはジ一低級アルキルアミノ基
は例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルア
ミノ基またはジエチルアミノ基であり、低級アルキレン
アミノ基は例えばピロリジノ基またはピペワジノ基であ
り、オキサ一低級アルキレンアミノ基は例えばモルホリ
ノ基、チア低級アルキレンアミノ基は例えばチオモルホ
リノ基そしてアザ一低級アルキレンアミノ基は例えばピ
ペラジノ基または４−メチルピペラジノ基である。
アシルアミノ基は特にカルバモイルアミノ基、メチルカ
ルバモイルアミノ基のような低級アルキルカルバモイル
アミノ基、ウレイドカルボニルアミノ基、グアニジノカ
ルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基
例えばメトキシカルボＺＵニルアミノ基、エトキシカル
ボニルアミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基
、２・２・２トリクロルエトキシカルボニルアミノ基の
ようなハロゲノ低級アルコキシカルボニルアミノ基、４
−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ基のような
フエニル低級アルコキシカルボニルアミノ基、アセチル
アミノ基やプロピオニルアミノ基のような低級アルカノ
イルアミノ基、さらにフタルイミド基または塩例えばナ
トリウム塩のようなアルカリ金属塩またはアンモニウム
塩の形にあることのできるスルホアミノ基である。
低級アルカノイル基は例えばホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基またはピバロイル基である。
０一低級アルキルーホスホノ基は例えばＯ−メチル−ま
たはＯ−エチルーホスホノ基、０・σジ低級アルキルー
ホスホノ基は例えばＯ・σ−ジメチルーホスホノ基また
はＯ・σ−ジエチルーホスホノ基、Ｏ−フエニル低級ア
ルキルーホスホノ基は例えばＯ−ベンジルーホスホノ基
そしてＯ−低級アルキル一σ−フエニル低級アルキルー
ホスホノ基は例えばＯ−ベンジル−σ−メチルーホスホ
ノ基である。
低級アルケニルオキシカルボニル基は例えばビニルオキ
シカルボニル基であつて、シクロアルコキシカルボニル
基およびフエニル一低級アルコキシカルボニル基は例え
ばアダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基
、ジフエニルメトキシカルボニル基またはα−４−ビフ
エニリル一α−メチルエトキシカルボニル基である。
その低級アルキル基が例えば単環式のモノアザ環式、モ
ノオキサ環式またはモノチア環式基をもつているような
低級アルコキシカルボニル基は例えばフルフリルオキシ
カルボニル基のようなフリル一低級アルコキシカルボニ
ル基または２−テニルオキシカルボニル基のようなチエ
ニル一低級アルコキシカルボニル基である。２一低級ア
ルキルヒドラジノ基および２・２ジ低級アルキルヒドラ
ジノ基は例えば２−メチルヒドラジノ基または２・２−
ジメチルヒドラジノ基であり、２一低級アルコキシカル
ボニルヒドラジノ基は例えば２−メトキシカルボニルヒ
ドラジノ基、２−エトキシカルボニルヒドラジノ基また
はｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ基であつて、低級
アルカノイルヒドラジノ基は例えば２−アセチルヒドラ
ジノ基である。
アシル基Ａ。
は殊に６−アミノーペナム一３一カルボン酸化合物また
は７ーアミノ一３−セフエム一４−カルボン酸化合物の
天然に生成されるかまたは生合成、半合成または全合成
により製造できる好ましくは薬理活性なＮ−アシル誘導
体に含まれる炭素原子の数が好ましくは１８個までの有
機カルボン酸のアシル基、または容易に分裂できるアシ
ル基殊に炭酸半誘導体のアシル基である。６−アミノー
ペナム一３−カルボン酸化合物または７ーアミノ一３−
セフエム一４−カルボン酸化合物の薬理活性なＮ−アシ
ル誘導体に含まれるアシル基Ａ。
というのは、主として式〔この式でｎはＯでありそして
ＲＩは水素原子または置換されている場合のある脂環式
または芳香族炭化水素基、置換されている場合のあるそ
して好ましくは芳香族性をもつ複素環式基、官能的に変
形例えばエステル化またはエーテル化されている水酸基
またはメルカプト基あるいは置換されている場合のある
アミノ基であるか、またはｎは１であり、ＲＩは水素原
子または置換されている場合のある脂肪族、脂環式、脂
環一脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基、そ
の複素環式基が好ましくは芳香族性をもちそして（また
は）第４級窒素原子をもつている置換されている場合の
ある複素環式基または複素環一脂肪族基、官能的に変形
（好ましくはエーテル化またはエステル化）されている
場合のある水酸基またはメルカプト基、官能的に変形さ
れている場合のあるカルボキシル基、アシル基、置換さ
れている場合のあるアミノ基またはアチド基でありそし
て基ＲとＲとがいずれも水素原子であるか、またはｎは
１であり、ＲＩは置換されている場合のある脂肪族、脂
環式、脂環一脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の炭化水
素基またはその複素環式基が好ましくは芳香族性を有す
る置換されている場合のある複素環式または複素環一脂
肪族基であり、Ｒは官能的に変形例えばエステル化また
はエーテル化されている場合のある水酸基またはメルカ
プト基、例えばハロゲン原子、置換されている場合のあ
るアミノ基、官能的に変形されている場合のあるカルボ
キシル基またはスルホ基、Ｏ−モノ置換またはＯ・σジ
置換されている場合のあるホスホノ基またはアチド基で
ありそしてＲは水素原子であるか、またはαは１であり
、基ＲＩとＲとがそれぞれ官能的に変形（好ましくはエ
ーテル化またはエステル化）された水酸基または官能的
に変形されている場合のあるカルボキシル基でありそし
てＲは水素原子であるか、またはｎは１であり、ＲＩは
水素原子または置換されている場合のある脂肪族、脂環
式、脂環一脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素
基でありそしてＲとＲとはその両方で置換されている場
合のあるそして２重結合によつて式中の炭素原子と結合
している脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族または芳香脂肪
族の炭化水素基であるか、またはｎは１であり、Ｒは置
換されている場合のある脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族
、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基またはその複素
環式基が好ましくは芳香族性を有する置換されている場
合のある複素環式または複素環脂肪族基であり、Ｒは置
換されている場合のある脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族
、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基でありそしてＲ
は水素原子または置換されている場合のある脂肪族、脂
環式、脂環一脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の炭化水
素基である〕で表わされる基である。
前記の式（Ａ）のアシル基においては、例えばｎはＯで
ありそしてＲＩは水素原子または環炭素原子５〜７個を
もつシクロアルキル基〔これは場合によつてはアミノ基
、アシルアミノ基（そのアシル基は主に低級アルコキシ
カルボニル基、２ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基
またはフエニル低級アルコキシカルボニル基のような炭
酸半エステルのアシル基とする）またはスルホアミノ基
（これはアルカリ金属塩のような塩の形であることもで
きる）のような保護されている場合のあるアミノ基によ
つて好ましくは１一位置で置換されていることができる
〕、置換されている場合のあるフエニル基、ナフチル基
またはテトラヒドロナフチル基〔これらは場合によつて
は好ましくは水酸基、メトキシ基のような低級アルコキ
シ基、アシルオキシ基（そのアシル基は主として低級ア
ルコキシカルボニル基、２−ハロゲノ低級アルコキシカ
ルボニル基またはフエニル低級アルコキシカルボニル基
のような炭酸半エステルのアシル基とする）および（ま
たは）塩素原子のようなハロゲン原子によつて置換され
ていることができる〕、置換されている場合のある複素
環式基〔これは例えばメチル基のような低級アルキル基
によつてそして（または）置換基例えば塩素原子のよう
なハロゲン原子をそれ自体もつていることのできるフエ
ニル基によつて置換されていることができる〕例えば４
−イソオキサゾリル基またはアミノ基（このアミノ基は
例えば置換基例えば塩素原子のようなハロゲン原子をも
つていることのできる低級アルキル基によつてＮ一置換
されているのが好ましい）であるか、または１であり、
ＲＩは低級アルキル基〔これは場合によつては好ましく
は塩素原子のような・・ロゲン原子によつて、または置
換基例えば水酸基、アシルオキシ基（そのアシル基は前
記の意味をもつ）および（または）塩素原子のようなハ
ロゲン原子をもつていることのできるフエニルオキシ基
によつて、または保護されていることのできるアミノ基
および（または）カルボキシル基によつて置換されてい
ることができる〕、例えば保護されている場合のあるア
ミノ基および（または）カルボキシル基〔例えば、シリ
ル化例えばトリメチルシリル化のようなトリ低級アルキ
ルシリル化されたアミノ基またはアシルアミノ基例えば
低級アルカノイルアミノ基、ハロゲノ低級アルカノイル
アミノ基またはプタロールアミノ基および（または）シ
リル化例えばトリメチルシリル化のようなトリ低級アル
キルシリル化されているかまたはエステル化例えば低級
アルキル基、２−ハロゲノ低級アルキル基またはジフエ
ニルメチル基のようなフエニル低級アルキル基でエステ
ル化されたカルボキシル基〕をもつ４−アミノ−４−カ
ルボキシ−ブチル基、低級アルケニル基、フエニル基〔
これは場合によつては置換基、・例えば上記のようにア
シル化されていることのできる水酸基および（または）
塩素原子のようなハロゲン原子によつて、さらに保護例
えば上記のようにアシル化されていることのできるアミ
ノメチル基のようなアミノ低級アルキル基によつて、ま
たは例えば上記のようにアシル化されていることのでき
る水酸基および（または）塩素原子のようなハロゲン原
子をもつていることのできるフエニルオキシ基によつて
置換されていることができる〕、置換基例えばメチル基
のような低級アルキル基によつてまたは保護（例えば、
上記のようにアシル化）されていることのできるアミノ
基またはアミノメチル基によつて置換されていることの
できるピリジル基例えば４−ピリジル基、ピリジニウム
基例えば４−ピリジニウム基、チエニル基例えば２−チ
エニル基、フリル基例えば２−フリル基、イミダゾリル
基例えば１−イミダゾリル基またはテトラゾリル基例え
ば１−テトラゾリル基、置換されている場合のある低級
アルコキシ基例えばメトキシ基、フエニルオキシ基〔こ
れは置換基、例えば保護例えば上記のようにアシル化さ
れていることのできる水酸基および（または）塩素原子
のようなハロゲン原子によつて置換されていることがで
きる〕、低級アルキルチオ基例えばｎ−ブチルチオ基ま
たは低級アルケニルチオ基例えばアリルチオ基、置換基
例えばメチル基のような低級アルキル基で置換されてい
ることのできるフエニルチオ基、４−ピリジルチオ基の
ようなピリジルチオ基、２−イミダゾリルチオ基、１・
２・４−トリアゾール−３−イルチオ基、１・３・４−
トリアゾール−２−イルチオ基、１・２・４−チァジア
ゾール一３−イルチオ基例えば５−メチル−１・２・４
−チアジアゾール一３−イルチオ基、１・３・４−チア
ジアゾール一２−イルチオ基例えば５−メチル−１・３
・４−チアジアゾール一２イルチオ基または５−テトラ
ゾリルチオ基例えば１−メチル−５−テトラゾリルチオ
基、ハロゲン原子特に塩素または臭素原子、官能的に変
えられている場合のあるカルボキシル基例えばメトキシ
カルボニル基やエトキシカルボニル基のような低級アル
コキシカルボニル基、シアノ基またはＮ一置換例えばメ
チル基のような低級アルキル基またはフエニル基でＮ一
置換されている場合のあるカルバモイル基、置換されて
いる場合のある低級アルカノイル基例えばアセチル基ま
たはプロピオニル基、ベンゾイル基またはアチド基であ
りそしてＲとＲとは水素原子であるか、あるいはｎは１
であり、ＲＩは低級アルキル基、または場合によつては
例えば上記のようにアシル化されていることのできる水
酸基および（または）塩素原子のようなハロゲン原子で
置換されていることのできるフエニル基、２−フリル基
のようなフリル基、２−または３−チエニル基のような
チエニル基または４−イソチアゾリル基のようなイソチ
アゾリル基、さらにまた１・４−シクロヘキサジエニル
基であり、Ｒは保護または置換されている場合のあるア
ミノ基、アシルアミノ基例えば低級アルコキシカルボニ
ルアミノ基、２−ハロゲノ低級アルコキシカルボニルア
ミノ基または置換基例えばメトキシ基のような低級アル
コキシ基またはニトロ基をもつていることのできるフエ
ニル低級アルコキシカルボニルアミノ基、例えばｔ−フ
トキシカルボニルアミノ基、２・２・２−トリクロルエ
トキシカルボニルアミノ基、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニルアミノ基またはジフエニルメチルオキシカ
ルボニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基例えば
４−メチルフエニルスルホニルアミノ基、トリチルアミ
ノ基、アリールチオアミノ基例えば２−ニトロフエニル
チオアミノ基のようなニトロフエニルチオアミノ基また
はトリチルチオアミノ基、または置換基例えばエトキシ
カルボニル基のような低級アルコキシカルボニル基やア
セチル基のような低級アルカノイル基をもつていること
のできる２−プロピリデンアミノ基例えば２−エトキシ
カルボニル−２−プロピリデンアミノ基、またはグアニ
ジノカルボニルアミノ基のような置換されている場合の
あるカルバモイルアミノ基、またはアルカリ金属塩のよ
うな塩の形であることのできるスルホアミノ基、アチド
基、アルカリ金属塩のような塩の形またはエステル化さ
れた形のような保護された形にあることのできるカルボ
キシル基（例えば、メトキシカルボニル基やエトキシカ
ルボニル基のような低級アルコキシカルボニル基として
またはジフエニルメトキシカルボニル基のようなフエニ
ルオキシカルボニル基としてあることができる）、シア
ノ基、スルホ基、官能的に変えられていることのできる
水酸基〔官能的に変えられた水酸基は殊にホルミルオキ
シ基のようなアシルオキシ基ならびに低級アルコキシカ
ルボニルオキシ基、２−ハロゲノ低級アルコキシカルボ
ニルオキシ基または置換基（例えば、メトキシ基のよう
な低級アルコキシ基またはニトロ基）をもつている場合
のあるフエニル低級アルコキシカルボニルオキシ基、例
えばｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、２・２・２−ト
リクロルエトキシカルボニルオキシ基、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルオキシ基またはジフエニルメト
キシカルボニルオキシ基、または置換されている場合の
ある低級アルコキシ基例えばメトキシ基、またはフエニ
ルオキシ基である〕、Ｏ一低級アルキル一またはＯ・０
′−ジ低級アルキルーホスホノ基例えばＯ−メチルホス
ホノ基またはＯ・０′−ジメチルホスホノ基、またはハ
ロゲン原子例えば塩素または臭素原子であり、そしてＲ
Ｉは水素原子であるか、またはｎは１であり、ＲＩとＲ
とはそれぞれハロゲン原子例えば臭素原子または低級ア
ルコキシカルボニル基例えばメトキシカルボニル基であ
り、そしてＲは水素原子であるか、またはｎは１であり
、ＲＩは場合によつては例えば上記のようにアシル化さ
れていることのできる水酸基および（または）塩素原子
のようなハロゲン原子によつて置換されていることので
きるフエニル基、２−フリル基のようなフリル基、２−
または３−チエニル基のようなチエニル基または４−イ
ソチアゾリル基のようなイソチアゾリル基、さらにまた
１・４−シクロヘキサジエニル基であり、Ｒは場合によ
つては例えば上記のように保護されたアミノメチル基で
あり、そしてＲは水素原子であるか、またはｎは１であ
りそしてＲＩとＲとＲとがいずれも低級アルキル基例え
ばメチル基である。
このようなアシル基Ａｃは例えばホルミル基、シクロペ
ンチルカルボニル基、α−アミノシクロペンチルカルボ
ニル基またはα−アミノシクロヘキシルカルボニル基〔
これは置換されている場合のあるアミノ基、例えば塩の
形であることのできるスルホアミノ基、または例えばト
リフルオル酢酸のような酸性剤でまたは例えば含水酢酸
の存在下での亜鉛のような化学的還元剤または接触され
た水素で還元的に処理するかまたは加水分解によつて好
ましくは容易に分裂することのできるアシル基またはこ
のようなアシル基に変えることのできるアシル基で置換
されたアミノ基（好ましくは炭酸半エステルの適当なア
シル基例えばｔ−ブトキシカルボニル基のような低級ア
ルコキシカルボニル基、２・２・２−トリクロルエトキ
シカルポＺ′ニル基、２−ブロムエトキシカルボニル基
または２−ヨードエトキシカルボニル基のような２−ハ
ロゲノ低級アルコキシカルボニル基、フエナシルオキシ
カルボニル基のようなアリールカルボニルメトキシカル
ボニル基、置換基例えばメトキシ基のような低級アルコ
キシ基またはニトロ基をもつていることのできるフエニ
ル低級アルコキシカルボニル基例えば４−メトキシベン
ジルオキシカルボニル基またはジフエニルメトキシカル
ボニル基、または炭酸半アミドの適当なアシル基例えば
カルバモイル基またはＮ一置換されたカルバモイル基例
えばＮ−メチルカルバモイル基のようなＮ一低級アルキ
ルカルバモイル基によつて、さらにまた２−ニトロフエ
ニルチオ基のようなアリールチオ基、４−メチルフエニ
ルスルホニル基のようなアリールスルホニル基または１
−エトキシカルボニル−２−プロピリデン基のような１
一低級アルコキシカルボニル−２−プロピリデン基によ
つて置換されたアミノ基）をもつている〕、２・６−ジ
メトキシベンゾイル基、５・６・７・８−テトラヒドロ
ナフトール基、２−メトキシ−１−ナフトール基、２−
エトキシ−１−ナフトール基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、ヘキサヒドロベンジルオキシカルボニル基、５−
メチル−３−フエニル４−イソオキサゾリル−カルボニ
ル基、３一（２−クロルフエニル）−５−メチル−４−
イソオキサゾリルカルボニル基、３−（２・６−ジクロ
ルフエニル）−５−メチル−４−イソオキサゾリルカル
ボニル基、２−クロルエチルアミノカルボニル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、
ヘキサノイル基、オクタノイル基、アクリリル基、クロ
トノイル基、３−ブテノイル基、２−ペンチノール基、
メトキシアセチル基、メチルチオアセチル基、ブチルチ
オアセチル基、アリルチオアセチル基、クロルアセチル
基、ブロムアセチル基、ジブロムアセチル基、３−クロ
ルプロピオニル基、３−ブロムプロピオニル基、アミノ
アセチル基または５−アミノ−５カルボキシーバレリル
基〔これらは例えば上記のように例えば１〜２個のアシ
ル基例えばアセチル基やジクロルアセチル基のようなノ
・ロゲン化されている場合のある低級アルカノイル基ま
たはプタロール基によつて置換されていることのできる
アミノ基および（または）官能的に例えばナトリウＺＯ
ム塩のような塩の形またはエステル例えばメチルエステ
ルやエチルエステルのような低級アルキルエステルまた
はジフエニルメチルエステルのようなアリール低級アル
キルエステルの形に変えられることのできるカルボキシ
ル基をもつている〕、アチドアセチル基、カルボキシア
セチル基、メトキシカルボニルアセチル基、エトキシカ
ルボニルアセチル基、ビス−メトキシカルボニルアセチ
ル基、Ｎ−フエニルカルバモイルアセチル基、シアノア
セチル基、α−シアノプロピオニル基、２シアノ−３・
３−ジメチルアクリリル基、フエニルアセチル基、α−
プロムフエニルアセチル基、α−アチドフエニルアセチ
ル基、３−クロルフエニルアセチル基、２−または４−
アミノメチルフエニルアセチル基（これは例えば前記の
ように置換されている場合のあるアミノ基をもつ）、フ
エナシルカルボニル基、フエニルオキシアセチル基、４
−トリフルオルメチルフエニルオキシアセチル基、ベン
ジルオキシアセチル基、フエニルチオアセチル基、プロ
ムフエニルチオアセチル基、２フエニルオキプロピオニ
ル基、α−フエニルオキシフエニルアセチル基、α−メ
トキシフエニルアセチル基、α一エトキシフエニルアセ
チル基、α−メトキシ−３・４−ジクロルフエニルアセ
チル基、α−シアノフエニルアセチル基、殊にフエニル
グリシル基、４−ヒドロキシフエニルグリシル基、３−
クロル−４−ヒドロキシフエニルグリシル基、３゜５−
ジクロル−４−ヒドロキシフエニルグリシル基、α−ア
ミノ−α−（１・４−シクロヘキサジエニル）−アセチ
ル基、α−アミノメチル−α−フエニルアセチル基また
はα−ヒドロキシフエニルアセチル基〔これらの基にお
いて、存在するアミノ基は例えば上記のように置換され
ていることもできるものとし、そして（または）存在す
る脂肪族水酸基および（または）フエノール性水酸基は
アミノ基と同様に例えば適当なアシル基殊にホルミル基
または炭酸半エステルのアシル基で保護されていること
もできる〕、またはα０−メチルーホスホノーフエニル
アセチル基またはα−０−０５−ジメチルーホスホノー
フエニルアセチル基、さらにベンジルチオアセチル基、
ベンジルチオプロピオニル基、α一カルボキシフエニル
アセチル基（これば場合によつては例えば上記のように
官能的に変えられたカルボキシル基をもつことができる
）、３−フエニルプロピオニル基、３−（３−シアノフ
エニル）−プロピオニル基、４−（３−メトキシフエニ
ル）−ブチリル基、２−ピリジルアセチル基、４−アミ
ノピリジニウムアセチル基（これは場合によつては例え
ば前記のように置換されたアミノ基をもつことができる
）２−チエニルアセチル基、３−チエニルアセチル基、
２−テトラヒドロチエニルアセチル基、２フリルアセチ
ル基、１−イミダゾリルアセチル基、１−テトラゾリル
アセチル基、α一カルボキシ一２−チエニルアセチル基
またはα一カルボキシ３−チエニルアセチル基（これら
は場合によつては例えば上記のように官能的に変えられ
たカルボキシル基をもつことができる）、α−シアノ−
２−チエニルアセチル基、α−アミノ−α−（２チエニ
ル）−アセチル基、α−アミノ−α−（２−フリル）−
アセチル基またはα−アミノ−α−（４−イソチアゾリ
ル）−アセチル基（これらは場合によつては例えば上記
のように置換されたアミノ基をもつことができる）、α
−スルホフエニルアセチル基（そのスルホ基は場合によ
つては例えば前記カルボキシル基のように官能的に変え
られたスルホ基であることができる）、５−メチル１・
２・４−チアジアゾール一３−イルチオアセチル基、５
−メチル−１・３・４−チアジアゾール一２−イルチオ
アセチル基または１−メチル５−テトラゾリルチオアセ
チル基である。
容易に分裂できる特に炭酸半エステルのアシル基Ａｅは
とりわけ還元例えば化学的還元剤で処理することにより
、または酸処理例えばトリフルオル酢酸で処理すること
により分裂することのできる炭酸半エステルのアシル基
、例えばその酸素原子に対するα一位置の炭素原子にお
いて高度に分枝している、そして（または）芳香族的に
置換されている低級アルコキシカルボニル基、またはア
リールカルボニル基殊にベンゾイル基で置換されたメト
キシカルボニル基、またはβ−位置でハロゲン置換され
た低級アルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブトキシカ
ルボニル基、ｔ−ペントキシカルボニル基、フエナシル
オキシカルボニル基、２・２・２−トリクロルエトキシ
カルボニル基または２−ヨードエトキシカルボニル基あ
るいは２ヨードエトキシカルボニル基に変えることので
きる２−クロルエトキシカルボニル基または２ブロムエ
トキシカルボニル基のような基および好ましくは多環式
のシクロアルコキシカルボニル基例えばアダマンチルオ
キシカルボニル基、置換されている場合のあるフエニル
一低級アルコキシカルボニル基、とりわけα−フエニル
一低級アルコキシカルボニル基（そのα一位置は数個の
置換基をもつているのが好ましい）、例えばジフエニル
メトキシカルボニル基またはα−４−ビフエニリル一α
−メチルエトキシカルボニル基、またはフリル一低級ア
ルコキシカルボニル基とりわけαーフリル−低級アルコ
キシカルボニル基例えばフルフリルオキシカルボニル基
である。
Ａｂ 基Ｒ１とＲ１とで形成されている２価のアシル基は例え
ば低級アルカンジカルボン酸または低級アルケンジカル
ボン酸のアシル基、例えばサクシニル基、またはプタロ
ール基のような０−アリーレンジカルボン酸のアシル基
である。
Ａｂ また、基Ｒ１とＲ１とで形成されている他の２価の基は
例えば、特に２一位置に置換基例えば置換されている場
合のあるフエニル基またはチエニル基をもちそして場合
によつては４一位置でメチル基のような低級アルキル基
でモノ置換またはジ置換されていることのできる１−オ
キソ一３−アザ−１・４−ブチレン基、例えば４・４−
ジメチル−２−フエニル一１−オキソ一３−アザ−１・
４−ブチレン基である。
Ａ エーテル化された水酸基Ｒ２は、式中のカルボニル基と
いつしよに、好ましくは容易に分裂できるかまたは他の
官能的に変えられたカルボキシル基（例えば、カルバモ
イル基またはヒドラジノカルボニル基）に容易に変える
ことのできるエステル化されたカルボキシル基を形成し
ている。
このＡような基Ｒ２は例えばメトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基のような低級
アルコキシ基であつて、これらはカルボニル基といつし
よにエステル化されたカルボキシル基を形成しており、
これらを殊に２−セフエム化合物においては容易に遊離
カルボキシル基または他の官能的に変えられたカルボキ
シル基に変えることができる。
基−Ｃ（−０）−といつしよに特に容易に分裂すること
のできるエステル化されたカルボキシル基を形成してい
るエーテル化された水酸基Ｒｈ瓢例えば、ハロゲン原子
として原子量が１９以上のものをもつている２−ハロゲ
ノ一低級アルコキシ基である。
このような基は基−Ｃ（−０）−といつしよに、中性ま
たは弱酸性条件下で化学的還元剤例えば含水酢酸の存在
下で亜鉛で処理することにより容易に分裂することので
きるエステル化されたカルボキシル基またはこのような
基に容易に変えることのできるエステル化されたカルボ
キシル基を形成している。このような基は例えば２・２
・２−トリクロルエトキシ基または２−ヨードエトキシ
基、あるいは２−ヨードエトキシ基に容易に変えること
のできる２−クロルエトキシ基または２−ブロムエトキ
シ基である。さらに、同様に中性または弱酸性条件下で
化学的還元剤例えば含水酢酸の存在下で亜鉛で処理する
ことによつてまたはナトリウムチオフェノラードのよう
な適当な親核反応剤で処理することによつて容易に分？
することのできるエステル化されたカルボキシル基を基
−Ｃ（＝０）一といつしよに形成しているエーテル化さ
れた水酸基Ｒ会としては、アリールカルボニルメトキシ
基（アリールは殊に置換されている場合のあるフエニル
基である）そして好ましくはフエナシルオキシ基である
。
さらに、基Ｒ′は、そのアリール基が殊に単環式の好ま
しくは置換されている芳香族炭化水素基であるアリール
メトキシ基であることもできる。このような基は、中性
または酸性条件下で照射好ましくは紫外線照射によつて
容易に分裂することのできるエステル化されたカルボキ
シル基を基Ｃ（−０）−といつしよに形成している。こ
のようなアリールメトキシ基におけるアリール基は殊に
低級アルコキシフエニル基例えばメトキシフエニル基〔
そのメトキシ基は主として３−、４および（または）５
一位置にあるものとする〕、および（または）とりわけ
ニトロフエニル基（そのニトロ基は好ましくは２一位置
にあるものとする）である。このような基は特に低級ア
ルコキシ、例えばメトキシ一および（または）ニトロベ
ンジルオキシ基、主として３−または４−メトキシベン
ジルオキシ基、３・５−ジメトキシベンジルオキシ基、
２−ニトロベンジルオキシ基または４・５−ジメトキシ
−２−ニトロベンジルオキシ基である。Ａ さらに、エーテル化された水酸基Ｒ２は、酸性条件下で
例えばトリフルオル酢酸またはぎ酸で処理することによ
り容易に分裂できるエステル化されたカルボキシル基を
基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに形成している基であるこ
ともできる。
このような基は主として、そのメチル基が置換されてい
る場合のある炭化水素基殊に脂肪族または芳香族炭化水
素基例えばメチル基のような低級アルキル基および（ま
たは）フエニル基によつてポリ置換されているかまたは
電子供与性置換基をもつ炭素環式アリール基によつてま
たは環構成員として酸素またはいおう原子をもつ芳香族
性の複素環式基によつてモノ置換されているメトキシ基
であるかまたはそのメチル基が多環式脂肪族炭化水素基
における環構成員またはオキサ脂環式またはチア脂環式
基における酸素またはいおう原子に対するα位置を占め
る環構成員を成しているようなメトキシ基である。この
種類のポリ置換されたメトキシ基のうちで好ましいもの
はｔ一低級アルコキシ基例えばｔブチルオキシ基または
ｔ−ベンチルオキシ基、置換されている場合のあるジフ
エニルメトキシ基、例えばジフエニルメトキシ基または
４・４５−ジメトキシージフエニルメトキシ基、さらに
２−（４ビフエニリル）−２−プロピルオキシ基であり
、上記の置換されたアリール基または複素環式基をもつ
メトキシ基は例えば４−メトキシベンジルオキシ基や３
・４−ジメトキシベンジルオキシ基のようなα一低級ア
ルコキシフエニル一低級アルコキシ基または２−フルフ
リルオキシ基のようなフルフリルオキシ基である。
メトキシ基のメチル基を好ましくは３重に分枝した環構
成員としてもつている多環式脂肪族炭化水素基は例えば
１−アダマンチル基のようなアダマンチル基であり、そ
してメトキシ基のメチル基を酸素またはいおう原子に対
するα一位置の環構成員としてもつている上記のオキサ
一またはチア一脂環式基は例えば環原子５〜７個をもつ
２−オキサ−または２−チア低級アルキレン基または一
低級アルケニレン基、例えば２−テトラヒドロフリル基
、２−テトラヒドロピラニル基または２・３−ジヒトロ
ー２−ピラニル基または相当するいおう化合物の基であ
る。Ａさらに、基Ｒ２は加水分解によつて例えば弱塩基
性または弱酸性条件下で分裂することのできるエステル
化されたカルボキシル基を基−Ｃ（−０）−といつしよ
に形成しているエーテル化された水酸σＪ基であること
もできる。
このような基は好ましくは活性化されたエステル基を基
−Ｃ（−０）−といつしよに形成しているエーテル化さ
れた水酸基例えば４−ニトロフエニルオキシ基や、２・
４ジニトロフエニルオキシ基のようなニトロフエニルオ
キシ基、４−ニトロベンジルオキシ基のようなニトロフ
エニル低級アルコキシ基、４−ヒドロキシ−３・５−ジ
一ｔ−ブチルーベンジルオキシ基のようなヒドロキシ一
低級アルキル−ベンジルオキシ基、２・４・６−トリク
ロルフエニルオキシ基や２・３・４・５・６−ペンタク
ロルフエニルオキシ基のようなポリハロゲノフエニルオ
キシ基、さらにシアノメトキシ基ならびにアシルアミノ
メトキシ基、例えばフタルイミノメトキシ基またはサク
シニルイミノメトキシ基である。また、基Ｒ′は水素添
加分解条件の下で分裂できるエステル化されたカルボキ
シル基をカルボニル基−Ｃ（−０）一といつしよに形成
しているエーテル化された水酸基であることもでき、こ
れは例えばベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオ
キシ基または４−ニトロベンジルオキシ基のような例え
ば低級アルコキシ基やニトロ基で置換されていることの
できるα−フエニル低級アルコキシ基である。
また、基Ｒ′は生理学的条件の下で分裂することのでき
るエステル化されたカルボキシル基をカルボニル基−Ｃ
（−０）−といつしよに形成しているエーテル化された
水酸基、主としてアシルオキシメトキシ基（そのアシル
基は、例えば有機カルボン酸、主に置換されている場合
のある低級アルカンカルボン酸の基であるか、またはそ
のアシルオキシメチル部分はラクトンの基を形成してい
るものとする）であることもできる。
このようなエーテル化された水酸基は低級アルカノイル
オキシメトキシ基、例えばアセチルオキシメトキシ基ま
たはピバロイルオキシメトキシ基、アミノ一低級アルカ
ノイルオキシメトキシ基、殊にα−アミノ−低級アルカ
ノイルオキシメトキシ基、例えばグリシルオキシメトキ
シ基、Ｌ−バリルオキシメトキシ基、Ｌ−ロイシルオキ
シメトキシ基、さらにフタリジルオキシ基である。シリ
ルオキシ基またはスタニルオキシ基としてのＲ′は置換
基として好ましくは置換されている場合のある脂肪族、
脂環式、芳香族または芳香脂肪族炭化水素基例えば低級
アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、シクロアルキル
基、フエニル基またはフエニル低級アルキル基、または
変えられている場合のある官能性基、例えば低級アルコ
キシ基のようなエーテル化された水酸基または塩素原子
のようなハロゲン原子をもつており、主としてトリメチ
ルシリルオキシ基のようなトリ低級アルキルシリルオキ
シ基、クロル−メトキシ−メチル−シリル基のようなハ
ロゲノ一低級アルコキシ低級アルキル−シリル基または
トリ−ｎ−ブチルスタニルオキシ基のようなトリ低級ア
ルキルスタニルオキシ基である。
基−Ｃ（＝Ｏ）−といつしよに好ましくは加水分解によ
つて分裂することのできる混合無水物基を形成している
アシルオキシ基としてのＲζは、例えば前記有機カルボ
ン酸または炭酸半誘導体のアシル基をもつており、例え
ば場合によつてはふつ素や塩素原子のようなハロゲン原
子によつて好ましくはα一位置で置換されていることの
できる低級アルカノイルオキシ基、例えばアセチルオキ
シ基、ピバリルオキシ基またはトリクロルアセチルオキ
シ基あるいは低級アルコアンカルボニルオキシ基、例え
ばメトキシカルボニルオキシ基またはエトキシカルボニ
ルオキシ基である。
さらに、置換されている場合のあるカルバモイル基また
はヒドラジノカルボニル基を基Ｃ（−０）−といつしよ
に形成している基としＡてのＲ２は、例えばアミノ基、
メチルアミノ基やエチルアミノ基のような低級アルキル
アミノ基、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基のよう
なジ低級アルキルアミノ基、ピロリジノ基やピペリジノ
基のような低級アルキレンアミノ基、モノホリノ基のよ
うなオキサ低級アルキレンアミノ基、ヒドロキシアミノ
基、ヒドラジノ基、２−メチルヒドラジノ基のような２
一低級アルキルヒドラジノ基または２・２−ジメチルヒ
ドラジノ基のような２・２−ジ低級アルキルヒドラジノ
基である。
アルキル基としてのＲ３は殊に炭素原子７個まで、好ま
しくは４個までをもつ低級アルキル基、例えばメチル基
、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、イソブチル基または第２ブチル基、さらにその
ｔ−アミノ基と酸素原子との間に少くとも２個の炭素原
子が介在するｔ−アミノ−低級アルキル基例えば２−ま
たは３−ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル基、例え
ば２−ジメチルアミノエチル基、２−ジエチルアミノエ
チル基または３−ジメチルアミノプロピル基、またはそ
のエーテル化された水酸基殊に低級アルコキシ基と酸素
原子との間に少くとも２個の炭素原子を介在しているエ
ーテル化されたヒドロキシ一低級アルキル基、例えば２
−または３一低級アルコキシ一低級アルキル基、例えば
２−メトキシエチル基または２−エトキシエチル基であ
る。アラルキル基としてのＲ３は主として置換されてい
る場合のあるフエニル低級アルキル基殊に置換されてい
る場合のあるフエニル基１〜３個をもつ１−フエニル低
級アルキル基、例えばベンジル基またはジフエニルメチ
ル基であつて、その置換基としては例えばエステル化ま
たはエーテル化された水酸基、例えばふつ素、塩素また
は息素原子のようなハロゲン原子またはメトキシ基のよ
うな低級アルコキシ基が挙げられる。脂肪族カルボン酸
のアシル基としてのＲ３は主として置換されている場合
のある低級アルカノイル基、例えばアセチル基、プロピ
オニル基またはピバロイル基であつて、これらは例えば
エステル化またはエーテル化された水酸基例えばふつ素
や塩素原子のようなハロゲン原子またはメトキシ基やエ
トキシ基のような低級アルコキシ基によつて置換されて
いることができる。
芳香族カルボン酸のアシル基としてのＲ３は例えば置換
されている場合のあるベンゾイル基、例えばベンゾイル
基または置換基としてエステル化またはエーテル化され
た水酸基例えばふつ素または塩素原子のようなハロゲン
原子、メトキシ基やエトキシ基のような低級アルコキシ
基またはメチル基のような低級アルキル基をもつベンゾ
イル基である。炭酸半誘導体のアシル基としてのＲ３は
殊にメトキシカルボニル基やエトキシカルボニル基のよ
うな低級アルコキシカルボニル基である。塩は、殊に酸
性基、例えばカルポキシル基、スルホ基またはホスホノ
基をもつ（１）の化合物の塩であつて、主として金属塩
またはアンモニウム塩、例えばナトリウム、カリウム、
マグネシウムまたはカルシウムの塩のようなアルカリ金
属またはアルカリ土類金属の塩、ならびにアンモニアま
たは適当な有機アミンとのアンモニウム塩である。
塩の形成に使用できる有機アミンはとりわけ脂肪族、脂
環式、脂環一脂肪族および芳香脂肪族の第１、第２また
は第３モノアミン、ジアミンまたはポリアミンならびに
複素環式塩基であつて、このようなアミンはトリエチル
アミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシエ
チルアミン、ビス一（２−ヒドロキシエチル）−アミン
またはトリ一（２−ヒドロキシエチル）−アミンのよう
なヒドロキシ一低級アルキルアミン、４−アミノ安息香
酸−２−ジエチルアミノ−エチルエステルのようなカル
ボン酸の塩基性脂肪族エステル、１−エチルピペリジン
のような低級アルキレンアミン、ビシクロヘキシルアミ
ンのようなシクロアルキルアミンまたはＮ−Ｎ−ジベン
ジルエチレンジアミンのようなベンジルアミンおよびま
たピリジン、コリシンまたはキノリンのようなピリジン
型の塩である。また、塩基性基をもつ式（）の化合物は
酸付加塩、例えば塩酸、硫酸またはりん酸のような無機
酸または適当な有機カルボン酸またはスルホン酸、例え
ばトリフルオル酢酸または４−メチルフエニルスルホン
酸との酸付加塩を形成することができる。酸性基と塩基
性基とを有する式（１）の化合物ぱ分子内塩の形すなわ
ちツビツターイオンの形であることもできる。本発明に
よる新化合物は薬理的に価値ある性質を示し、またはこ
のような性質をもつ化合物の製造用中間体として使用で
きる。
式（１）においてＡ例えばＲ１が６β−アミノーペナム
一３−カルボン酸化合物または７β−アミノ−３−セフ
エム４−カルボン酸化合物の薬理活性なＮ−アシル誘導
体に存在するアシル基Ａｃであり、そしてＲＰＡｂが水
素原子であるか、またはＲ１とＲ１とがその両方で２一
位置において好ましくは例えば芳香族基または複素環式
基によつてそして４一位置において好ましくは例えばメ
チル基のような低級アルキル基２個によつて置換されて
いる１−オキソ一３−アザ−１・４−ブチレン基を表わ
し、Ｒ２が水酸基であるかまたは生理学的条件の下で容
易に分裂することのできるエステル化されたカルボキシ
ル基をカルボニル基といつしよに形成しているＡエーテ
ル化された水酸基Ｒ２であり、そしてＲ３が前に与えた
意味をもち、そしてアシル基としてＡのＲ１中に存在す
る場合のある官能性基、例えばアミノ基、カルボキシル
基、水酸基および（または）スルホ基が通常遊離の形で
存在するような化合物または塩形成基をもつこのような
化合物の塩は、非経腸的および（または）経口的に投与
する場合に、微生物例えばグラム陽性菌例えばスタフイ
ロコカス●オーリウス（ＳｔａｐｈｙｌＯｃＯｃｃｕｓ
ａＬｌｒｅｕｓ）、ストレプトコカス・ピロゲネス（Ｓ
ｔｒｅｐＯＯｃＯｃｃｕｓｐｙｒＯｇｅｎｅｓ）および
デイプロコカス・プニユーモニエ（ＤｉｐｌＯｃＯｃｃ
ｕｓｌ］１ｅＵｍ０ｎｉａｅ）（例えばマウスでは約０
．００１〜０．０２ｙ／Ｋｇｓ．ｃ．またはＰ．Ｏ．の
投与量で）およびグラム陰性菌例えば、エシエリチア・
コリ（ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉｃＯｉｉ）、サルモネラ・
チフイムリウム（ＳａｌｍＯｎｅｌｌａｔｙｐｈｉｍｕ
ｒｉｕｍ）、シゲルラ・フレクスネリ（Ｓｈｉｇｅｌｌ
ａｆｌｅｘｎｅｒｉ）、クレブシルラ・プニユモニエ（
ＫｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍＯｎｉａｅ）一エンテ
ロバクタ一・クロアカエ（ＥｎｔｅｒＯｂａｃｔｅｒｃ
ｌＯａｃａｅ）、プロテウス３ブルガリス（ＰｒＯｔｅ
ｕｓｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロテウス・レツトゲリ（Ｐ
ｒＯｔｅｕｓｒｅｔｔｇｅｒｉ）およびプロテウス・ミ
ラビリス（ＰｒＯｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｌｓ）（例え
ばマウスにおいて約０．００１〜０．１５７／Ｋ９ｓ．
ｃ．またはＰ．Ｏ．の投与量で）に対し、殊にペニシリ
ン抵抗性細菌にも、少い毒性で有効である。
故、これら新化合物を例えば抗生活性な製剤の形で相当
する感染の処置に使うことができる。式（１）において
Ｒ８が上記の意味であり、ＡＲ，が６β−アミノーペナ
ム一３−カルボン酸化合物または７β−アミノ−３−セ
フエム一４−カルボン酸化合物の薬理活性なＮ−アシル
誘導体に存在するアシル基とは異るアミノ保護基であり
、Ｂ．ＡｂそしてＲ１が水素原子であるかまたはＲ１と
Ｒ１とがその両方で２一位置において好ましくは例えば
芳香族基または複素環式基によつてそして４位置におい
て好ましくは、例えばメチル基のような低級アルキル基
２個によつて置換されている１オキソ一３−アザ−１・
４−ブチレン基とは異る２価のアミノ保護基であり、そ
してＲ２が水酸Ａｂ基であるか、またはＲ１とＲ１とが
前記の意味をもち、そしてＲ２が好ましくは容易に分裂
できる保護されたカルボキシル基を基−Ｃ（−０）−と
Ａいつしよに形成している基Ｒ２（その保護されたカル
ボキシル基は生理学的に分裂できるカルボキシル基では
ないものとする）であり、そしてＲ３が前記の意味をも
つような化合物は、例えば下記のように簡単に上記の薬
理活性な化合物に変えることのできる価値ある中間体で
ある。
Ａ 本発明は殊に式（１）におけるＲ１が６β−アミノーペ
ナム一３−カルボン酸化合物または７β−アミノ−３−
セフエム一４−カルボン酸化合物の醗酵的に（すなわち
、天然産の）または生合成、半合成または全合成により
製造できる殊に薬理活性（例えば高度に活性）なＮ−ア
シル誘導体中に存在するアシル基例えば前記式（Ａ）の
アシル基の１つ（この式でＲＩとＲとＲとｎとは主とし
て前に好ましいとして挙げた意味をもつ）であり、そし
てＲ１）が水素原子であるか、またはＲ合とＲヤとが両
方で２一位置において好ましくは例えばフエニル基のよ
うな芳香族または複素環式基によつて、そして４一位置
において好ましくは例えばメチル基のような低級アルキ
ル基２個によつて置換されている１−オキソ一３−アザ
−１・４ブチレン基であり、そしてＲ２は水酸基、低級
アルコキシ基〔これは場合によつては好ましくはα一位
置において、例えば置換されている場合のあるアリール
オキシ基、例えば４−メトキシフエニルオキシ基のよう
な低級アルコキシフエニルオキシ基、アセチルオキシ基
やピバロイルオキシ基のような低級アルカノイルオキシ
基、グリシルオキシ基、Ｌ−バリルオキシ基またはＬ−
ロイシルオキシ基のようなα−アミノ低級アルカノイル
オキシ基、アリールカルボニル基、例えばベンゾイル基
、または置換されている場合のあるアリール基、例えば
フエニル基、４−メトキシフエニル基のような低級アル
コキシフエニル基、４−ニトロフエニル基のようなニト
ロフエニル基または４ービフエニリル基のようなビフエ
ニリル基によつてまたはβ一位置にお（・てハロゲン原
子、例えば塩素、臭素またはよう素原子によつてモノ置
換またはポリ置換されていることができる。
例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基
、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｔ−ブ
チルオキシ基またはｔ−ペンチルオキシ基のような低級
アルコキシ基、低級アルコキシ置換されていることので
きるビスーフエニルオキシーメトキシ基、例えばビス−
４−メトキシフエニルオキシーメトキシ基、低級アルカ
ノイルオキシ−メトキシ基、例えばアセチルオキシメト
キシ基またはピバロイルオキシメトキシ基、α−アミノ
低級アルカノイルオキシ−メトキシ基、例えばグリシル
オキシメトキシ基、フエナシルオキシ基、置換されてい
ることのできるフエニル低級アルコキシ基、殊にフエニ
ルメトキシ基のような１−フエニル低級アルコキシ基（
このような基は例えば置換基、例えばメトキシ基のよう
な低級アルコキシ基、ニトロ基またはフエニル基によつ
て書換されている場合のあるフエニル基１〜３個をもつ
ことができる）、例えばベンジルオキシ基、４−メトキ
シベンジルオキシ基、２−ビフエニリル一２−プロピル
オキシ基、４−ニトロベンジルオキシ基、ジフエニルメ
トキシ基、４・４仁ジメトキシージフエニルメトキシ基
またはトリチルオキシ基、または２−ハロゲノ低級アル
コキシ基、例えば２・２・２−トリクロルエトキシ基、
２−クロルエトキシ基、２−ブロムエトキシ基、または
２−ヨードエトキシ基である〕、さらに２−フタリジル
オキシ基ならびにアシルオキシ基（例えば、メトキシカ
ルボニルオキシ基やエトキシカルボニルオキシ基のよう
な低級アルコキシカルボニルオキシ基またはアセチルオ
キシ基やピバロイルオキシ基のような低級アルカノイル
オキシ基）、トリメチルシリルオキシ基のようなトリ低
級アルキルシリルオキシ基、またはアミノ基またはヒド
ラジノ基（これらは場合によつては例えばメチル基のよ
うな低級アルキル基または水酸基によつて置換されてい
ることができる。例えば、アミノ基、メチルアミノ基の
ような低級アルキルアミノ基、ジメチルアミノ基のよう
なジ低級アルキルアミノ基、ヒドラジノ基、２−メチル
ヒドラジノ基のような２一低級アルキルヒドラジノ基、
２・２−ジメチルヒドラジノ基のような２・２−ジ低級
アルキルヒドラジノ基、またはヒドロキシアミノ基であ
る）であり、そしてＲ３が低級アルキル基、例えばメチ
ル基、エチル基、置換されている場合のあるフエニル低
級アルキル基、殊に例えばメトキシ基のような低級アル
コキシ基で置換されている場合のあるフエニル基１個ま
たは２個をもつ１−フエニル低級アルキル基、例えばベ
ンジル基またはジフエニルメチル基、低級アルカノイル
基、例えばアセチル基またはプロピオニル基、低級アル
コキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、ま
たはベンゾイル基（これは場合により例えばメチル基の
ような低級アルキル基、メトキシ基のような低級アルコ
キシ基またはふつ素や塩素原子のようなハロゲン原子で
置換されていることができる）である３−セフエム一化
合物または塩形成基をもつこのような化合物の塩に関す
るものである。式（１）の３−セフエム一化合物または
塩形成基をもつこれら化合物の塩においては、主として
、ＡＲｌは６β−アミノーペナム一３−カルボン酸化合
物または７β−アミノ−３−セフエム一４−カルボン酸
化合物の醗酵（すなわち、天然産）によるまたは生合成
的に製造できるＮ−アシル誘導体中に存在するアシル基
、殊に式（Ａ）の基（この式でＲＩ．Ｒ、Ｒおよびｎは
主として先に好ましいと挙げた意味をもつ）、例えば水
酸基で置換されている場合のあるフエニルアセチル基ま
たはフエニルオキシアセチル基、さらに場合によつては
例えば低級アルキルチオ基または低級アルケニルチオ基
、置換例えばアシル化されている場合のあるアミノ基お
よび（または）官能的に変えられたカルボキシル基（例
えば、エステル化されていることのできるカルボキシル
基）によつて置換されていることのできる低級アルカノ
イル基または低級アルケノイル基、例えば４−ヒドロキ
シフエニルアセチル基、ヘキサノイル基、オクタノイル
基またはｎ−ブチルチオアセチル基および殊に５−アミ
ノ−５−カルボキシーバレリル基〔そのアミノ基および
（または）カルボキシル基は場合によつては保護されて
おり、例えばアシルアミノ基またはエステル化されたカ
ルボキシル基として存在することができる］、フエニル
アセチル基またはフエニルオキシアセチル基であるか、
または、６β−アミノーペナム一３−カルボン酸化合物
または７β−アミノ−３−セフエム一４−カルボン酸化
合物の高活性Ｎ−アシル誘導体中に存在するアシル基殊
に式（Ａ）の基（この式でＲＩ、Ｒ、Ｒおよびｎは主に
先に好ましいと挙げた意味をもつ）、例えばホルミル基
、２−クロルエチルカルバモイル基のような２−ハロゲ
ノエチルカルバモイル基、シアノアセチル基、フエニル
アセチル基、２−チエニルアセチル基のようなチエニル
アセチル基またぱ１−テトラゾリルアセチル基のような
テトラゾリル基、じかし特にα一位置において脂環式、
芳香族または複素環式基のような環式基、主に単環式基
によつておよび官能性基、主にアミノ基、カルボキシル
基、スルホ基または水酸基によつて置換されたアセチル
基、殊にフエニルグリシノレ基〔この基におけるフエニ
ル基は場合によつては例えば保護されている場合のある
水酸基、例えばアシルオキシ基、例えば・・ロゲン置換
されていることのできる低級アルコキシカルボニルオキ
シ基または低級アルカノイルオキシ基によつて、および
（または）ハロゲン原子、例えば塩素原子によつて置換
されていることのできるフエニル基、例えばフエニル基
、３−または４−ヒドロキシ−、３−クロル−４−ヒド
ロキシ−または３・５−ジクロル−４−ヒドロキシフエ
ニル基（その水酸基は保護、例えばアシル化された水酸
基であることもできる）であり、そしてアミノ基は場合
によつては置換されていることもできそして例えば塩の
形であることもできるスルホアミノ基または置換された
アミノ基（例えば、置換基として、加水分解により分裂
できるトリチル基または主としてアシル基、例えば置換
されている場合のあるカルバモイル基、例えばウレイド
カルボニル基やＮ３−トリクロルメチルウレイドカルボ
ニル基のような置換されている場合のあるウレイドカル
ボニル基、またはグアニジノカルボニル基のような置換
されている場合のあるグアニジノカルボニル基、または
例えばトリフルオル酢酸のような酸でまたは含水酢酸の
存在下での亜鉛のような化学的還元剤または接触された
水素で還元的に処理した場合にまたは加水分解によつて
分裂することのできるアシル基またはこのようなアシル
基に変えることのできるアシル基、好ましくは炭酸半エ
ステルの適当なアシル基、例えば・゛ロゲン置換または
ベンゾイル置換されている場合のあるアルキルオキシカ
ルボニル基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基、２
・２・２−トリクロルエチルオキシカルボニル基、２−
クロルエトキシカルボニル基、２−クロムエトキシカル
ボニル基、２ヨードエトキシカルボニル基、またはフエ
ナシルオキシカルボニル基、低級アルコキシ置換または
ニトロ置換されている場合のあるフエニル低級アルコキ
シカルボニル基、例えば４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基またはジフエニルメトキシカルボニル基、ま
たはカルバモイル基やＮ−メチルカルバモイル基のよう
な炭酸半アミドのアシル基、さらにまたシアン化水素酸
、亜硫酸またはチオ酢酸アミドのような親核性剤によつ
て分裂されるアリールチオ基またはアリール低級アルキ
ルチオ基、例えば２−ニトロフエニルチオ基またはトリ
チルチオ基、電解還元で分裂できるアリールスルホニル
基、例えば４−メチルフエニルスルホニル基、または、
ぎ酸または無機酸水溶液例えば塩酸またはりん酸のよう
な酸性剤で分裂できる１低級アルコキシカルボニル−２
−プロピリデン基または１一低級アルカノイル−２−プ
ロピリデン基、例えば１−エトキシカルボニル−２−プ
ロピリデン基をもつている）である］、さらにα１・４
−シクロヘキサジエニル−グリシル基、α２−またはα
−３−チエニルグリシル基のようなα−チエニルグリシ
ル基、α−２−フリルグリシル基のようなα−フリルグ
リシル基、またはα４−イソチアゾリルーグリシル基の
ようなα一イソチアゾリルグリシル基（これらの基のア
ミノ基は、例えば先にフエニルグリシル基に述べたよう
に置換または保護されていることができる）、さらにα
一カルボキシーフエニルアセチル基またはα一カルボキ
シーチエニルアセチル基、例えばα一カルボキシ一２−
チエニルアセチル基（これらは場合によつては官能的に
変えられたカルボキシル基、例えばナトリウム塩のよう
な塩の形またはエステル例えばメチルエステルまたはエ
チルエステルのような低級アルキルエステルやジフエニ
ルメチルエステルのようなフエニル一低級アルキルエス
テルの形にあるカルボキシル基をもつていてもよい）ま
たはα−スルホーフエニルアセチル基（これは場合によ
つては、例えば上記のカルボキシル基のように官能的に
変えられたスルホ基をもつてもよい）、α−ホスホノ一
、α−０−メチルホスホノ一またはα−０−０！−ジメ
チルホスホノーフエニルアセチル基、またはα−ヒドロ
キシフエニルアセチル基〔これは官能的に変えられた水
酸基、殊にアシルオキシ基（このアシル基は例えばトリ
フルオル酢酸のような酸性剤で処理するか、または含水
酢酸の存在下での亜鉛のような化学的還元剤で処理する
場合に好ましくは容易に分裂することのできるアシル基
またはこのようなアシル基に変えることのできるアシル
基、好ましくは炭酸半エステルのアシル基、例えば前記
の例えばハロゲン置換またはペンゾイル置換されている
ことのできる低級アルコキシカルボニル基、例えば２・
２・２−トリクロルエトキシカルボニル基、２−クロル
エトキシカルボニル基、２−プロムエトキシカルボニル
基、２−ヨードエトキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキ
シカルボニル基またはフエナシルオキシカルボニル基、
さらにホルミル基である）をもつていることができる〕
、ならびに１−アミノ−シクロヘキシルカルボニル基、
２−または４−アミノメチルーフエニルアセチル基のよ
うなアミノメチルフエニルアセチル基または４−アミノ
ピリジニウムアセチル基のようなアミノ−ピリジニウム
アセチル基または４−アミノピリジニウムアセチル基の
ようなアミノ−ピリジニウムアセチル基（これらも例え
ば上記のように置換されたアミノ基をもつていることも
できる）、または４−ピリジルチオアセチル基であり、
そしてＲＰは水素原子であるか、またはＲ合とＲＰとは
その両方で４一位置にメチル基のような低級アルキル基
２個をもつ場合のある１−オキソ一３アザ−１・４−ブ
チレン基〔これは２一位置において好ましくは、場合に
よつては保護された水酸基、例えばアシルオキシ基、例
えばハロゲン置換されていることのできる低級アルコキ
シカルボニルオキシ基または低級アルカノイルオキシ基
によつておよび（または）ハロゲン原子、例えば塩素原
子によつて置換されていることのできるフエニル基、例
えばフエニル基、または３−または４−ヒドロキシ−、
３−クロル−４−ヒドロキシ−または３・５−ジクロル
−４−ヒドロキシーフエニル基（その水酸基は保護、例
えば上記のようにアシル化されていることもできる）を
もつていることができる〕であり、そしてＲ２は水酸基
、低級アルコキシ基、殊にα一位置で高度に分枝した低
級アルコキシ基、例えばｔ−ブトキシ基、さらにメトキ
シ基またはエトキシ基、２−ハロゲノ低級アルコキシ基
または２・２・２−トリクロルエトキシ基、２−ヨード
エトキシ基またはこの基に容易に変えることのできる２
−クロルエトキシ基または２−ブロムエトキシ基、フエ
ナシルオキシ基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置
換されていることのできるフエニル基１〜３個をもつ１
−フニニル低級アルコキシ基、例えば４−メトキシベン
ジルオキシ基、４−ニトロベンジルオキシ基、ジフエニ
ルメトキシ基、４・４１−ジメトキシージフエニルメト
キシ基またはトリチルオキシ基、低級アルカノイルオキ
シメトキシ基、例えばアセチルオキシメトキシ基または
ピバロイルオキシメトキシ基、α−アミノ低級アルカノ
イルオキシメトキシ基、例えばグリシルオキシメトキシ
基、２フタリジルオキシメトキシ基、低級アルコキシカ
ルボニルオキシ基、例えばエトキシカルボニルオキシ基
または低級アルカノイルオキシ基、例えばアセチルオキ
シ基、さらにトリ低級アルキルシリルオキシ基、例えば
トリメチルシリルオキシ基であり、そしてＲ３は主とし
て低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基またはｎ
−ブチル基、さらに１−フエニル低級アルキル基、例え
ばベンジル基またはジフエニルメチル基、しかし、また
低級アルカノイル基、例えばアセチル基またはプロピオ
ニル基、低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキシ
カルボニル基またはベンゾイル基である。
本発明は主として式（１）においてＲ合が式〔この式で
Ｒａはフエニル基またはヒドロキシフエニル基例えば３
−または４−ヒドロキシフエニル基、さらにヒドロキシ
ークロルフエニル基例えば３−クロル−４−ヒドロキシ
フエニル基または３・５−ジクロル−４−ヒドロキシフ
エニル基（これらの基において水酸基はハロゲン化され
ていることのできる低級アルコキシカルボニル基例えば
ｔ−ブトキシカルボニル基または２・２・２−トリクロ
ルエトキシカルボニル基のようなアシル基によつて保護
されていることができる）、２または３−チエニル基の
ようなチエニル基、さらに４−ピリジル基のようなピリ
ジル基、４−アミノピリジニウム基のようなアミノピリ
ジニウム基、２−フリル基のようなフリル基、４−イソ
チアゾリル基のようなイソチアゾリル基、１−テトラゾ
リル基のようなテトラゾリル基または１・４−シクロヘ
キサジエニル基であり、Ｘは酸素またはいおう原子であ
り、ｍは０または１であり、そしてＲｂは水素原子また
はｍが０である場合にはアミノ基、保護されたアミノ基
例えばアシルアミノ基例えばｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ基のようなα一位置で高度に分枝した低級アルコキ
シカルボニルアミノ基、２・２・２−トリクロルエトキ
シカルボニルアミノ基、２−ヨードエトキシカルボニル
アミノ基または２−ブロムエトキシカルボニルアミノ基
のような２−ハロゲノ低級アルコキシカルボニルアミノ
基、または低級アルコキシ置換またはニトロ置換されて
いる場合のあるフエニル低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基例えば４メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ
基またはジフエニルメトキシカルボニルアミノ基、また
ぱ３−グアニルウレイド基、さらにスルホアミノ基、ト
リチルアミノ基、アリールチオアミノ基例えば２−ニト
ロフエニルチオアミノ基、アリールスルホニルアミノ基
例えば４−メチルフエニルスルホニルアミノ基または１
一低級アルコキシカルボニル−２−プロピリデンアミノ
基例えば１エトキシカルボニル一２−プロピリデンアミ
ノ基、カルボキシ基または塩例えばナトリウム塩のよう
なアルカリ金属塩の形にあるカルボキシル基、保護され
たカルボキシ基例えばエステル化されたカルボキシノレ
基例えばジフエニルメトキシカルボニル基のようなフエ
ニル低級アルコキシカルボニル基、スルホ基または塩例
えばナトリウム塩のようなアルカリ金属塩の形にあるス
ルホ基、保護されたスルホ基、水酸基または保護された
水酸基例えばアシルオキシ基例えばｔ−ブトキシカルボ
ニルオキシ基のようなα−位置で高度に分枝した低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基、２・２・２−トリクロル
エトキシカルボニルオキシ基、２−ヨードエトキシカル
ボニルオキシ基または２−フロムニトキシカルボニルオ
キシ基のような２−ハロゲノ低級アルコキシカルボニル
オキシ基、さらにホルミルオキシ基、またはＯ一低級ア
ルキルホスホノ基または０・σ−ジ低級アルキルホスホ
ノ基例えばＯ−メチルホスホノ基またはＯ・σ−ジメチ
ルホスホノ基である〕で示されるアシル基または５−ア
ミノ−５−カルボキシバレリル基（そのアミノ基および
カルボキシル基は保護されていることもでき、例えばア
シルアミノ基例えばアセチルアミノ基のような低級アル
カノイルアミノ基、ジクロルアセチルアミノ基のような
ハロゲノ低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ
基またはプタロールアミノ基としてまたはエステル化さ
れたカルボキシル基例えばジフエニルメトキシカルボニ
ル基のようなフエニル低級アルコキシカルボニル基とし
てあることができる）であり（なお、Ｒａがフエニル基
、ヒドロキシフエニル基、ヒドロキシークロルフエニル
基またはピリジル基である場合にｍは好ましくは１であ
り、そしてＲａがフエニル基、ヒドロキシフエニル基、
ヒドロキシークロルフエニル基、チエニル基、フリル基
、イソチアゾリル基または１・４−シクロヘキサジエニ
ル基である場合にｍはＯであつてＲｂは水素原子でない
のが好ましい）、ＢＲｌが水素原子であり、Ｒ２が主と
して水酸基、さらに低級アルコキシ基殊にα一位置で高
度に分枝した低級アルコキシ基例えばｔ−ブトキシ基、
２−ハロゲノ一低級アルコキシ基例えば２・２・２−ト
リクロルエトキシ基、２−ヨードエトキシ基または２−
ブロムエトキシ基、またぱ例えばメトキシ基のような低
級アルコキシ基で置換されている場合のあるジフエニル
メトキシ基例えばジフエニルメトキシ基または４・４′
−ジメトキシージフエニルメトキシ基、さらにトリメチ
ルシリルオキシ基のようなトリ低級アルキルシリルオキ
シ基でありそしてＲ３は低級アルキル基例えばメチル基
、エチル基またはｎ−ブチル基、またはフエニル低級ア
ルキル基例えばベンジル基、さらに低級アルカノイル基
例えばアセチル基またはプロピオニル基、または低級ア
ルコキシカルボニル基例えばメトキシカルボニル基であ
る３−セフエム一化合物または塩形成基をもつこのよう
な化合物の塩殊に医薬的に使用できる無毒な塩、例えば
Ｒ２が水酸基である化合物のナトリウム塩のようなアル
カリ金属塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩
またはアミン塩を含めたアンモニウム塩、またはＲ２が
水酸基でありそして式（Ｂ）のアシル基中に遊離アミノ
基をもつている化合物の分子内塩に関するものである。
主として、式（１）の３−セフエム一化合物または塩形
成基をもつこのような化合物の塩殊に前項で挙げたよう
な医薬的に使用できる無毒の塩にＡおいては、Ｒ１は式
（Ｂ）のアシル基（この式でＲａはフエニル基、４−ヒ
ドロキシフエニル基のようなヒドロキシフエニル基、２
−または３−チエニル基のようなチエニル基、４−イソ
チアゾリル基または１・４−シクロヘキサジエニル基で
あり、Ｘは酸素原子であり、ｍはＯまたは１であり、そ
してＲｂは水素原子またはｍがＯである場合にはアミノ
基、保護されたアミノ基例えばアシルアミノ基例えばｔ
−ブトキシカルボニルアミノ基のようなα一位置で高度
に分枝した低級アルコキシカルボニルアミノ基、２・２
・２−トリクロルエトキシカルボニルアミノ基、２−ヨ
ードエトキシカルボニルアミノ基または２−ブロムエト
キシカルボニルアミノ基のような２−ハロゲノ低級アル
コキシカルボニルアミノ基、または低級アルコキシ置換
またはニトロ置換されている場合のあるフエニル低級ア
ルコキシカルボニルアミノ基例えば４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニルアミノ基、または水酸基または保護
された水酸基例えばアシルオキシ基例えばｔ−ブトキシ
カルボニルオキシ基のようなα一位置で高度に分枝した
低級アルコキシカルボニルオキシ基、２・２・２−トリ
クロルエトキシカルボニルオキシ基、２−ヨードエトキ
シカルボニルオキシ基または２−ブロムエトキシカルボ
ニルオキシ基のような２−ハロゲノ低級アルコキシカル
ボニルオキシ基、さらにホルミルオキシ基である）また
は５−アミノ−５−カルボキシバレリル基（そのアミノ
基およびカルボキシル基は保護されていることもでき、
例えばアシルアミノ基例えばアセチルアミノ基のような
低級アルカノイルアミノ基、ジクロルアセチルアミノ基
のようなハロゲノ低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイ
ルアミノ基またはプタロールアミノ基としてまたはエス
テル化されたカルボキシル基例えばジフエニルメトキシ
カルボニル基のようなフエニル低級アルコキシカルボニ
ル基としてあることができる）であり（なお、Ｒａがフ
エニル基またはヒドロキシフエニル基である場合にｍは
１である ｂのが好ましい）、Ｒ１は水素原
子であり、Ｒ２は主として水酸基、さらに２一位置でハ
ロゲン原子例えば塩素、臭素またはよう素原子で置換さ
れている場合のある低級アルコキシ基殊にα一位置で高
度に分枝した低級アルコキシ基例えばｔ−プトキシ基、
２−ハロゲノ一低級アルコキシ基例えば２・２・２−ト
リクロルエトキシ基、２−ヨードエトキシ基または２−
ブロムエトキシ基、または例えばメトキシ基のような低
級アルコキシ基で置換されている場合のあるジフエニル
メトキシ基例えばジフエニルメトキシ基または４・４′
−ジメトキシージフエニルメトキシ基、さらにトリメチ
ルシリルオキシ基のようなトリ低級アルキルシリルオキ
シ基でありそしてＲ３は低級アルキル基例えばメチル基
、エチル基またはｎ−ブチル基、フエニル低級アルキル
基例えばベンジル基である。
本発明は主として７β−（Ｄ−α−アミノ−αＲａ−ア
セチルアミノ）−３一低級アルコキシ３−セフエム一４
−カルボン酸（Ｒａはフエニル基、４−ヒドロキシフエ
ニル基、２−チエニル基または１・４−シクロヘキサジ
エニル基であり、そして低級アルコキシは炭素原子を４
個までもつもの例えばエトキシまたはｎ−ブトキシ、し
かし主にメトキシである）およびそれらの分子内塩、お
よびとりわけ３−メトキシー７β−（Ｄ−α−フエニル
ーグリシルアミノ）−３−セフエム一４カルボン酸およ
びその分子内塩に関する。これら化合物ｌζ前記の投与
量において殊に経口投与の場合に、著しい抗生作用をグ
ラム陽性菌および殊にグラム陰性菌に対して少い毒性を
もつて示す。式（）の化合物は式Ａｂ （式中、Ｒ１とＲ１とＲ２とＲ３とは前に与えた意味を
もつ）で表わされるＯ一置換された７β−アミノ−α−
セフエム一３−オール−４α一カルボン酸化合物またほ
その塩をＯ一置換された７β−アミノ−３セフエム一３
−オール−４−カルボン酸化合物に異性化し、そして所
望ならば、得られた式（）の化合物を式（１）の他の化
合物に変え、そして（または）所望ならば、得られた塩
形成基をもつ化合物を塩に変えまたは得られた塩を遊離
化合物または他の塩に変え、そして（または）所望なら
ば、得られた異性体化合物の混合物を個個の異性体に分
離することによつて得られる。
式（）の原料において、Ｒ２は水酸基であるかまたは殊
に穏和な条件の下で分裂することのできるエステル化さ
れたカルボキシル基を基一Ｃ（＝０）一といつしよに形
成しているエーテル化された水酸基Ｒ夕であつて、この
基Ｒ会において存在する場合のある官能性基はこれをそ
れ自体公知の方法によつて保護しておくことができる。
基Ｒζは殊に・・ロゲン置換されている場合のある低級
アルコキシ基例えばα一位置で高度に分枝した低級アル
コキシ基例えばｔ−ブトキシ基または２−ノ・ロゲノ低
級アルコキシ基（ハロゲンは例えば塩素、臭素またはよ
う素である）、主に２・２・２−トリクロルエトキシ基
、２−ブロムエトキシ基または２−ヨードエトキシ基、
または例えばメトキシ基のような低級アルコキシ基やニ
トロ基で置換されていることのできる１−フエニル低級
アルコキシ基例えば上記のように置換されていることの
できるベンジルオキシ基またはジフエニルメトキシ基例
えばベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基
、４−ニトロベンジルオキシ基、ジフエニルメトキシ基
または４・４′−ジメトキシージフエニルメトキシ基、
さらに有機シリルオキシ基またはスタニルオキシ基、例
えばトリメチル ニシリルオキシ基のようなトリ低級ア
ルキルシリルオキシ基である。なお、式−Ｃ（−０）一
好で示されるカルボキシル基を前記反応中に生成させる
こともできる。さらに、式（）の原料においＡては、好
ましくは、基Ｒ１はアシル基Ａｃであつ 二て、この基
中に存在する場合のある遊離官能性基例えばアミノ基、
水酸基、カルボキシル基またはホスホノ基はそれ自体公
知の方法によつて（すなわち、アミノ基は例えば前記の
アシル基、トリチル基、シリル基またはスタニル基ある
いは置換さ ｃれたチオ基またはスルホニル基によつて
そして水酸基、カルボキシル基またはホスホノ基は例え
ば前記のエーテル基またはシリル基やスタニル基を含め
たエステル基によつて）保護されていること
ｂができるものとし、そしてＲ
１は水素原子である。
３２−セフエム化合物を相当する３−セフエム化合物に
異性化するにはその自体公知の方法によつて行うことが
できる。
すなわち、式（）の２−セフエム化合物を弱塩基性剤で
処理することによつて異性化することが ４でき、そし
て２−セフエム化合物と３−セフエム化合物との平衡混
合物が得られたらこれから式（１）の所望の３−セフエ
ム化合物を単離する。
適する異性化剤は例えば有機窒素含有塩基例えば芳香族
性の第３複素環式塩基および主として第３脂肪族、アザ
脂環式または芳香脂肪族塩基例えばＮ−Ｎ−Ｎ−トリメ
チルアミン、Ｎ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ
−Ｎ−Ｎ−トリエチルアミンまたはＮ−Ｎ−ジイソプロ
ピル−Ｎ−エチルアミンのようなＮ−Ｎ−Ｎ−トリ低級
アルキルアミン、Ｎ−メチル−ピペリジンのようなＮ低
級アルキル−アザシクロアルカンまたはＮ−ベンジル−
Ｎ−Ｎ−ジメチルアミンのようなＮ−フエニル低級アル
キル−Ｎ−Ｎ−ジ低級アルキル−アミン、またはそれら
の混合物例えばピリジンとトリエチルアミンとの混合物
のようなピリジン型塩基例えばピリジンとＮ−Ｎ−Ｎ−
トリ低級アルキルアミンとの混合物である。さらに、塩
基の無機または有機塩、殊に中程度に強いかまたは強い
塩基の弱酸との塩例えば酢酸ナトリウム、酢酸トリエチ
ルアンモニウムまたはＮ−メチルピペリジン酢酸塩のよ
うな低級アルカンカルボン酸のアルカリ金属塩またはア
ンモニウム塩、ならびに他の同様の塩基またはこのよう
な塩基性剤の混合物を使うこともできる。上記の塩基性
剤による異性化を、例えば混合無水物の形成に適するカ
ルボン酸の誘導体例えばカルボン酸の無水物または・・
ロゲン化物の存在の下で、例えば無水酢酸の存在下でピ
リジンを使つて行うことができる。
この際、水性媒質の中で、溶媒例えば塩素化のようなハ
ロゲン化されている場合のある脂肪族、脂環式または芳
香族炭化水素または溶媒混合物（この場合に、反応体と
して使うその反応条件下で液体の塩基を溶媒として同時
に使うこともできる）の存在または不在の下で必要なら
ば冷却または加熱の下で、好ましくは約３０〜＋１００
℃で、窒素のような不活性ガス中でそして（または）密
封容器内で操作する。こうして生成した式（１）の３−
セフエム化合物をそれ自体公知の方法によつて、例えば
吸着および（または）結晶化によつて、まだ共存する場
合のある２−セフエム化合物から分離することができる
。得られた式（１）の化合物をそれ自体公知の方法によ
つて式（１）の他の化合物に変えることができる。
例えば、得られた式（１）の化合物において、Ａｂ基Ｒ
１またはＲ，、殊に容易に分裂できるアシル基をそＴＩ
迫体公知の方法によつて、例えばｔ−ブトキシカルボニ
ル基のようなα一位置で高度に分枝した低級アルコキシ
カルボニル基はこれをトリフルオル酢酸で処理しそして
２・２・２−トリクロルエトキシカルボニル基や２−ヨ
ードエトキシカルボニル基のような２−ハロゲノ低級ア
ルコキシカルボニル基またはフエナシルオキシカルボニ
ル基はこれを適当な還元性金属またぱ相当する金属化合
物例えば亜鉛または塩化クロム（）や酢酸クロム（）の
ようなクロム（）化合物で好ましくはこれら金属または
金属化合物によつて発生期水素を発生する物質好ましく
は含水酢酸の存在下で処理することによつて、分裂させ
ることができる。
さらに、式（１）におけるカルボキシル基一Ｃ（＝Ｏ）
−Ｒ２が好ましくはシリル化を含めたエステル化によつ
て例えばトリメチルクロルシランやトリ−ｎ−ブチルす
ずクロライドのような適当な有機ハロゲノけい素化合物
またはハロゲノすず（）化合物との反応によつて保護さ
れた力Ａルボキシル基でありそしてアシル基Ｒ１またぱ
ＲＰにおいて遊離官能性基が存在する場合にはこの遊離
の基が場合によつてぱ保護されているような化合物にお
いて、これをイミドハライド形成剤で処理し、こうして
生成したイミドハライドをアルコールと反応させそして
こうして生成したイミＡノエーテルを分裂させて、上記
アシル基Ｒ１またｂはＲ１を分裂することができる。
この場合に、保護例えば有機シリル基によつて保護され
たカルボキシル基をこの反応過程中に遊離させることが
できる。・・ロゲン原子が親電子性中心原子に結合して
いるイミド−ハライド形成剤はとりわけ酸ハロゲン化物
、例えば酸臭化物および特に酸塩化物である。
これらは主として無機酸とりわけりん含有酸の酸ハロゲ
ン化物例えばオキシハロゲン化りん、３ハロゲン化りん
および特に５ハロゲン化りん、例えばオキシ塩化りん、
３塩化りんおよび主に５塩化りん、ならびにピロカテキ
ル一３塩化りん、ならびにいおう含有酸またはカルボン
酸の酸ハロゲン化物特に塩化物、例えば塩化チオニル、
ホスゲンまたは塩化オキザリルである。上記イミド−ハ
ライド形成剤の１つと反応させるには、一般に適当な塩
基特に有機塩基とりわけ第３アミン例えば第３脂肪族モ
ノアミンまたはジアミン例えばトリ一低級アルキルアミ
ン例えばトリメチルアミン、トリエチルアミンまたはＮ
−Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミン、またはＮ
−Ｎ−Ｎ′−Ｎ′−テトラ−低級アルキル一低級アルキ
レンジアミン例えばＮ−Ｎ−Ｎ／−Ｎ仁テトラメチル−
１・５−ペンチレンジアミンまたはＮ・Ｎ−Ｎ′−Ｎ′
−テトラメチル−１・６−ヘキシレンジアミン、単環式
または２環式のモノアミンまたはジアミン例えばＮ一置
換（例えば、Ｎ一低級アルキル化）されたアルキレンア
ミン、アザアルキレンアミンまたはオキサアルキレンア
ミン例えばＮ−メチルピペリジンまたはＮ−メチルモル
ホリン、または２・３・４・６・７・８−ヘキサヒドロ
ーピローロ〔１・２−ａ〕ピリミジン（すなわち、ジア
ザビシクロノネン、ＤＢＮ）、または第３芳香族アミン
例えばジ一低級アルキルアニリン例えばＮ−Ｎ−ジメチ
ルアニリンまたはとりわけ第３複素環式単環式または２
環式塩基例えばキノリンやイソキノリン、特にピリジン
の存在の下で、好ましくはハロゲン化（例えば、塩素化
）されている場合のある脂肪族または芳香族炭化水素例
えば塩化メチレンのような溶媒の存在の下で反応させる
。
この反応においては、イミド−ハライド形成剤および塩
基をほぼ当モル量で使うことができるが、塩基を過剰に
または当量より少い量で、例えば約０．２〜１倍量また
は約１０倍までの過剰量の量、特に約３〜５倍過剰量の
量で使うこともできる。このイミドー・・ラード形成剤
との反応を冷却しながら、例えば約−５０〜＋１０゜Ｃ
で行うのが好ましいが、原料の安定性および生成物の安
定性が一層高い温度を許容するならば一層高い温度すな
わち例えば約７５゜Ｃまでの温度で反応させることもで
きる。
こうして生成したイミド−ハライド生成物を一般に単離
しないで、好ましくは前記塩基の１つの存在の下で、ア
ルコールと反応させてイミノエーテルを得る。
アルコールとしては例えば脂肪族または芳香脂肪族アル
コール、とりわけハロゲン化（例えば塩素化）のような
置換されている場合のある低級アルカノールまたは別に
水酸基をさらにもつ低級アルカノール、例えばエタノー
ル、プロパノールまたはブタノール、特にメタノール、
なＢ３らびに２・２・２−トリクロルエタノールや２ブ
ロムエタノールのような２−ハロゲノ低級アルカノール
、およびまた置換されている場合のあるフエニル一低級
アルカノール例えばベンジルアルコールが適する。
このアルコールを一般に過剰量例えば約１００倍までの
剰過量で使い、そしてその工程を冷却しながら例えば約
−５０〜＋１０℃で行うのが好ましい。こうして生成し
たイミノエーテル生成物を有利には単離せずに分裂する
ことができる。
このイミノエーテルの分裂は適当なヒドロキシ化合物で
処理することによつて、好ましくは加水分解またはさら
にアルコーリシスによつて達せられる。アルコーリシス
を、上記イミノエーテルの生成に引続いて過剰量のアル
コールを使つて行うのが適する。この場合に、水または
アルコール特にメタノールのような低級アルカノール、
またはアルコールのような有機溶媒の水との混合物を使
うのが好ましい。この程を一般に酸性媒質中で例えば約
１〜５のＰＨ値で行い、そしてこのＰＨ値を必要ならば
アルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウムや水酸化
カリウムの水溶液のような塩基性剤または酸例えば塩酸
、硫酸、りん酸またはふつ化ほう素酸のような無機酸ま
たはトリフルオル酢酸やｐトルエンスルホン酸のような
有機酸を加えることによつて調整することができる。上
記のアシル基を分裂するための３段階工程を、途中でイ
ミド−ハライドおよびイミノエーテル中間体を単離せず
に、一般にはそれら反応体に対し不活性な有機溶媒例え
ば塩化メチレンのようなハロゲン化されている場合のあ
る炭化水素の存在下でそして（または）窒素ガスのよう
な不活性ガスの中で行うのが有利である。
上記の方法によつて得られるイミド−ハライド中間体を
アルコールと反応させる代りにカルボン酸特に立体障害
のあるカルボン酸のアルカリ金属塩のような塩と反応さ
せれば、式（１）におけるＡｂＲｌとＲ１とが共にアシ
ル基である化合物が得られる。
式（１）における基Ｒ合とＲＰとがいずれもアシル基で
ある化合物においては、これらの基の１方好ましくは立
体障害の少い方の基を選択的に例えば加水分解またはア
ミノリンスによつて除くことができる。
式（１）の化合物においてＲ合とＲＰとがそれらの結合
している窒素原子と共にフタルイミド基である場合には
、これを例えばヒドラジノリシスによつて、すなわちこ
のような化合物をヒドラジンで処理することによつて、
遊離アミノ基に変えることができる。
本発明方法によつて得た化合物におけるアシルＡアミノ
基のアシル基Ｒ１の中では、例えば５−アミノ−５−カ
ルボキシーバレリル基〔そのカルボキシル基は例えばエ
ステル化によつて、特にジフエニルメチル基によつて、
そして（または）アミノ基は例えばアシル化によつて、
特に有機カルボン酸のアシル基例えばジクロルアセチル
基のようなハロゲノ低級アルカノイル基またはプタロー
ル基によつて保護されていることもできる〕は塩化ニト
ロシルのようなニトロシル化剤、ベンゼンジアゾニウム
クロライドのような炭素環式アレンジアゾニウム塩また
はＮ−ハロゲン−アミドまたはＮ−ハロゲン−イミド例
えばＮ−ブロムこはく酸イミドのような陽性ハロゲン原
子を供与する反応剤で、好ましくは適当な溶媒または溶
媒混合物例えばニトロ一低級アルカンまたはシアノ−低
級アルカンといつしよにぎ酸の中で処理し、その反応生
成物を水または低級アルカノール例えばメタノールのよ
うな水酸基をもつ化合物と混合するか、Ａまたは基Ｒ１
としての５−アミノ−５−カルボキシーバレリル基にお
けるアミノ基が未置換でありそしてカルボキシル基が例
えばエステル化によつｂて保護されておりそしてＲ１が
アシル基であるのが好ましいが水素原子であることもで
きる場合には、ジオキサンまたはハロゲン化された脂肪
族炭化水素例えば塩化メチレンのような適当な溶媒の中
で放置し、そして必要ならばこうして生成した遊離のま
たはモノアシル化されたアミノ化合物をそれ自体公知の
方法によつて後処理することによつて、分裂させること
ができる。
Ａ ホルミル基Ｒ１は、酸性剤例えばｐ−トルエンスルホン
酸または塩酸、弱塩基性剤例えば希薄なアンモニアまた
は脱カルボニル化剤例えばトリス（トリフエニルホスフ
イン）一ロジウムクロライドで処理することによつて除
去することもできる。
Ａ トリチル基のようなトリアリールメチル基Ｒ１は、例え
ば無機酸のような酸性剤例えば塩酸で処埋することによ
つて除去できる。
７ー位置に遊離アミノ基をもつ得られた化合物において
は、これをそれ自体公知の方法によつて置換することが
でき、例えばカルボン酸のような酸またはその反応性酸
誘導体で処理してアシル化することができる。
このアシル化に遊離酸（この酸が官能性基例えばアミノ
基をもつ場合に＆丸これを保護しておくのが好ましい）
を使う場合にｌζ一般に適当な縮合剤例えばカルボジイ
ミド例えばＮ−Ｎ′−ジエチル−、Ｎ−Ｎ′−ジプロピ
ル−、Ｎ−Ｎ！−ジイソプロピル−、Ｎ−Ｎ′−ジシク
ロヘキシル−またはＮエチル−Ｎ／−３−ジメチルアミ
ノプロピル−カルボジイミド、適当なカルボニル化合物
例えばカルボニルジイミダゾールまたはイソオキサゾリ
ニウム塩、例えばＮ−エチル−５−フエニルーイソオキ
サゾリニウム一３′−スルホネートおよびＮｔ−ブチル
−５−メチルーイソオキサゾリニウムパークロレート、
または適当なアシルアミノ化合物例えば２−エトキシ−
１−エトキシカルボニル１・２−ジヒドロキノリンを使
う。
この縮合反応を後に述べる無水反応媒質例えば塩化メチ
レン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルの中
で行うのが好ましい。
また、アミドの形成に使う酸の官能性誘導体（これはア
ミノ基のような官能性基をもつ場合にはこの基を保護し
ておくのが好ましい）としては、主にこのような酸の無
水物、好ましくは混合無水物である。
混合無水物は例えば無機酸殊に・・ロゲン化水素酸との
無水物すなわち相当する酸ハロゲン化物例えば酸塩化物
または臭化物、さらにアジ化水素酸との無水物すなわち
相当する酸アチド、りん含有酸例えばりん酸または亜り
ん酸、いおう含有酸例えば硫酸またはシアン化水素酸と
の無水物である。他の適する無水物は例えば有機酸例え
ばふつ素または塩素原子のようなハロゲン原子で置換さ
れている場合のある低級アルカンカルボン酸のような有
機カルボン酸例えばピバル酸またはトリクロル酢酸との
無水物または炭酸の半エステル例えばエチル半エステル
やイソブチル半エステルのような特に低級アルキル半エ
ステルとの無水物あるいは有機殊に脂肪族または芳香族
スルホン酸例えばｐ−トルエンスルホン酸との無水物で
ある。さらに、アシル化剤として分子内無水物、例えば
ジケテンのようなケテン、イソシアネート（すなわち、
カルバミン酸化合物の分子内無水物）、またはカルボキ
シ置換された水酸基またはアミノ基をもつカルボン酸化
合物の分子内無水物例えばマンデル酸−０−カルボキシ
アンハイドライドまたは１−Ｎ−カルボキシアミノ−シ
クロヘキサンカルボン酸の無水物を使うことができる。
また、遊離アミノ基との反応に適する他の酸誘導体は活
性化されたエステル（これが官能性基をもつ場合には一
般にこれを保護しておくのが好ましい）、例えばビニル
属低級アルカノールのようなビニル属アルコール（すな
わち、エノール）とのエステル、またはアリールエステ
ル例えば好ましくは例えばニトロ基または塩素のような
ハロゲン原子で置換されたフエニルエステル例えばベン
タクロルフエニルエステル、４−ニトロフエニルエステ
ルまたは２・４−ジニトロフエニルエステル、ヘテロ芳
香族エステル例えばベンズトリアゾールエステル、また
はサクシニルイミノエステルやフタリルイミノエステル
のようなジアシルイミノエステルである。
他のアシル化剤として、例えば酸の置換されたホルムイ
ミノ誘導体例えば置換されたＮ−Ｎ−ジメチルクロルホ
ルムイミノ誘導体、またはＮ−Ｎ−ジアシル化されたア
ニリンのようなＮ一置換Ｎ・Ｎ−ジアシルアミンがある
。
無水物または殊に酸ハロゲン化物のような酸誘導体でア
シル化するには、酸結合剤例えば有機アミンのような有
機塩基例えば第３アミン例えばトリエチルアミンのよう
なトリ低級アルキルアミン、Ｎ−Ｎ−ジメチルアニリン
のようなＮ−Ｎ−ジ低級アルキルアニリンまたはピリジ
ン型の塩基例えばピリジン、無機塩基例えばアルカリ金
属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重
炭酸塩例えばナトリウム、カリウムまたはカルシウムの
水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、またはオキシラン例
えばエチレンオキシドやプロピレンオキシドのような低
級１・２−アルキレンオキシドの存在の下で行うことが
できる。
上記のアシル化を水性または好ましくは非水性溶媒また
は溶媒混合物の中で、例えばＮ−Ｎ−ジ低級アルキルア
ミド例えばジメチルホルムアミドのようなカルボン酸ア
ミド、塩化メチレン、４塩化炭素またはクロルベンゼン
のようなハロゲン化された炭化水素、アセトンのような
ケトン、酢酸エチルのようなエステルまたはアセトニト
リルのようなニトリルまたはそれらの混合物の中でそし
て必要ならば低めた温度または高めた温度でそして（ま
たは）窒素のような不活性ガスの下で行うことができる
。
上記のＮ−アシル化反応では、式（１）の化合物として
Ｒ２が前記の意味をもつものから出発することができる
。
この場合に、式−Ｃ（−０）−？の遊離カルボキシル基
（すなわち、Ｒ２は水酸基）をもつ化合物を、塩例えば
トリエチルアミン塩のようなアンモニウム塩の形でまた
は適当な有機ハロゲン化りん化合物例えばメチル−２塩
化りん、エチル−２臭化りんまたはメトキシ−２塩化り
んのような低級アルキル一または低級アルコキシりん−
ジハライドとの反応によつて保護されたカルボキシル基
をもつ化合物の形でも使うことができる。こうして得た
アシル化生成物において、その保護されたカルボキシル
基をそれ自体公知の方法により、例えば加水分解または
アルコーリシスを含めた後記の方法によつて遊離させる
ことができる。また、例えば脂肪族、芳香族または芳香
脂肪族アルデヒドのようなアルデヒドで処理して７ー位
置の遊離アミノ基をイリデン基で置換し、こうして得た
化合物を例えば前記の方法によつてアシル化しそしてこ
のアシル化生成物を好ましくは中性または弱酸性媒質中
で加水分解することによつて、アシル基を導入すること
もできる。
また、アシル基を段階を経て導入することもできる。
すなわち、例えば、７ー位置の遊離アミノ基中にハロゲ
ノ低級アルカノイル基例えばブロムアセチル基を導入し
または例えばホスゲンのような炭酸ジハライドで処理し
てクロルカルボニル基のようなハロゲノカルボニル基を
導入しそしてこうして得られるＮ−（一・ロゲノ一低級
アルカノイル）−アミノ化合物またはＮ−（ハロゲノカ
ルボニル）−アミノ化合物を適当な置換剤例えばテトラ
ゾールのような塩基性化合物、２−メルカプト１−メチ
ル−イミダゾールのようなチオ化合物、アジ化ナトリウ
ムのような金属塩またはアルコール例えばｔ−ブタノー
ルのような低級アルカノールと反応させることによつて
、置換されたＮ一低級アルカノイルアミノまたはＮ−ヒ
ドロキシカルボニルアミノ化合物を得ることができる。
上記のアシル化反応中に両反応体中の遊離官能性基をそ
れ自体公知の方法によつて一時的に保護しておきそして
このアシル化の後にそれ自体公知の方法によつて、例え
ば前記のようにして遊離させることができる。
さらに、既存のアシル基を例えば前記の方法によつて他
の好ましくは立体障害のあるアシル基と交換することに
よつて、アシル化することもできる。
この場合には、そのイミドハライド化合物を作り、これ
を酸の塩で処理しそしてこうして得た生成物に存在する
アシル基の１方（一般には、立体障害の少い方のアシル
基）を加水分解によつて分裂させる。Ａ さらに、例えば、式（１）におけるＲ１がフエニルグリ
シル基のようなα一位置で好ましくは置ｂ換されている
グリシル基でありそしてＲ１が水素原子である化合物を
アルデヒド例えばホルムアルデヒドまたは低級アルカノ
ンのようなケトン例えＡばアセトンと反応させることに
よつて、Ｒ１とＢＲｌとがその両方でこれらの結合して
いる窒素原子と共に５−オキソ一１・３−ジアザ−シク
ロペンチル基（これは４一位置において好ましくは置換
されそして２一位置において場合によつては置換されて
いる）を表わす式（１）の化合物が得られる。
さらに、例えば塩化トリチルのようなトリアリールメタ
ノールの反応性エステルで好ましくはピリジンのような
塩基囲剤の存在下で処理してトリアリールメチル基を導
入することによつて、その遊離アミノ基を保護すること
もできる。
また、シリル基またはスタニル基を導入することによつ
て、アミノ基を保護することもできる。
このような基を導入するには、それ自体公知の方法によ
つて、例えば適当なシリル化剤例えばジクロルジメチル
シランのようなジハロゲノージ低級アルキルシラン、メ
トキシーメチルージクロルシランのような低級アルコキ
シ一低級アルキルージハロゲノシランまたはトリメチル
シリルクロライドやジメチル−ｔ−ブチルシリルクロラ
イドのようなトリ低級アルキルシリル・・ラード（これ
らシリルハライド化合物をピリジンのような塩基の存在
下で使うのが好ましい）で処理するか、Ｎ−モノ低級ア
ルキル化、Ｎ−Ｎ−ジ低級アルキル化、Ｎ−トリ−低級
アルキルシリル化またはＮ一低級アルキル−Ｎ−トリ−
低級アルキルシリル化されている場合のあるＮ−（トリ
一低級アルキル−シリル）−アミン（例えば、イギリス
特許第１０７３５３０号の明細書を参照され度い）また
はシリル化されたカルボン酸アミド例えばビストリメチ
ルシリル−アセトアミドのようなビス−トリ低級アルキ
ルシリル−アセトアミドまたはトリフルオルシリルアセ
トアミドで処理するか、または適当なスタニル化剤例え
ばビス一（トリ−ｎ−ブチル−すず）−オキサイドのよ
うなビス（トリ−低級アルキル一すず）−オキサイド、
トリエチル一すず−ハイドロオキサイドのようなトリ一
低級アルキルすずハイドロオキサイド、トリー低級アル
キル一低級アルコキシ一すず化合物、テトラ一低級アル
コキシすず化合物またはテトラ−低級アルキルすず化合
物あるいはトリ−ｎ−ブチルすずクロライドのようなト
リ一低級アルキルすずハライド（例えば、オランダ特願
第６７／１１１０７号の明細書を参照され度い）で処理
するのである。
本発明方法によつて得られた、式 Ａ Ｃ（−０）−Ｒ２の保護殊にエステル化されたカルボキ
シノレ基をもつ式（１）の化合物において、これをそれ
自体公知の方法によつて、例えば基ＡＲ２の種類によつ
て、遊離カルボキシル基に変えることができる。
例えば、低級アルキル基殊にメチル基またはエチル基で
エステル化されたカルボキシル基を弱塩基性媒質中で加
水分解することにより、例えばアルカリ金属またはアル
カリ土類金属の水酸化物または炭酸塩例えば水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムの水溶液で好ましくは約９
〜１０のＰＨ値でそして場合によつては低級アルカノー
ルの存在の下で処理することにより、遊離カルボキシル
基に変えることができる。適当な２−ハロゲノ低級アル
キル基またはアリールカルボニルメチル基でエステル化
されたカルボキシル基はこれを例えば化学的還元剤例え
ば亜鉛のような金属または２価クロム塩例えば２価クロ
ムの塩化物のような還元性金属塩で、一般にその金属に
よつて発生期の水素を生成することのできる水素給体例
えば酸主に酢酸またはぎ酸あるいはアルコール（好まし
くはこれらに水を加える）の存在の０Ｕ下で処理するこ
とによつて、またアリールカルボニルメチル基でエステ
ル化されたカルボキシル基はこれをナトリウムチオフェ
ノラードまたはよう化ナトリウムのような親核性の好ま
しくは塩形成性の反応剤で処理することによつて、また
適当なアリールメチル基でエステル化されたカルボキシ
ル基はこれを例えば照射によつて〔好ましくはそのアリ
ールメチル基が３−、４−および（または）５一位置に
おいて例えば低級アルコキシ基および（または）ニトロ
基で置換されている場合のあるベンジル基であれば例え
ば２９０ｍμ以下の紫外線を使いそしてそのアリールメ
チル基が例えば２位置でニトロ基によつて置換されたベ
ンジル基であれば例えば２９０ｍμ以上の長波長紫外線
を使う〕、またｔ−ブチル基やジフエニルメチル基のよ
うな適当に置換されたメチル基でエステル化されたカル
ボキシル基ぱこれを例えばぎ酸またはトリフルオル酢酸
のような適当な酸性剤で、場合によつてはフエノールや
アニソールのような親核性化合物を加えて処理すること
によつて、また活性エステル化されたカルボキシル基お
よびまた無水物の形にあるカルボキシル基はこれを加水
分解例えば塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液またはＰＨ
約７〜９のりん酸カリウム緩衝水溶液のような酸性また
は弱塩基性剤で処理することによつて、そしてまた水素
添加分解で分裂できるエステル化されたカルボキシル基
はこれを例えばパラジウム触媒のような貴金属触媒の存
在の下で水素で処理することによつて分裂させることが
できる。
シリル化またはスタニル化によつて保護されているカル
ボキシル基は、これを常法によつて例えば水またはアル
コールで処理して遊離することができる。本発明方法に
よつて得られた、式 一Ｃ（−０）−Ｒ２の遊離カルボキシル基をもつ式（１
）の化合物においては、この基をそれ自体公知の方法に
よつて保護されたカルボキシル基に変えることができる
。
すなわち、例えば適当なジアゾ化合物例えばジアゾメタ
ンやジアゾブタンのようなジアゾ−低級アルカンまたは
ジフエニルジアゾメタンのようなフエニルジアゾ一低級
アルカンで必要ならば３ふつ化ほう素のようなルィス酸
の存在の下で処理す、るか、またはエステル化剤例えば
シンクロヘキシルカルボジイミドのような力ルボジイミ
ドまたはカルボニルジイミダゾールの存在の下でエステ
ル化に適するアルコールと反応させるか、またはＮ−Ｎ
′−ジ置換されたＯ−またはＳ一置換イソ尿素またはイ
ソチオ尿素と反応させるか（そのＯ−およびＳ一置換基
は例えば低級アルキル基、殊にｔ−ブチル基、フエニル
低級アルキル基またはシクロアルキル基でありそしてＮ
一またはＮ″一置換基は例えば低級アルキル基殊にイソ
プロピル基、シクロアルキル基またはフエニル基である
）、またはその酸の塩をアルコールと強い無機酸または
強い有機スルホン酸との反応性エステルと反応させるよ
うな他の公知の適当なエステル化方法によつて、エステ
ルが得られる。さらに、酸塩化物のような酸・・ロゲン
化物（これは例えば塩化オキザリルで処理して作られる
）、活性化されたエステル（これは例えばＮ−ヒドロキ
シーサクシノイミドのようなＮ−ヒドロキシ−窒素化合
物を使つて生成される）または混合無水物（これは例え
ばクロルぎ酸エチルやクロルぎ酸イソブチルのようなハ
ロゲノぎ酸低級アルキルエステルまたはトリクロル酢酸
クロライドのようなハロゲノ酢酸ハライドを使つて生成
される）を、場合によつてはピリジンのような塩基の存
在下で、アルコールと反応させることによつて、エステ
ル化されたカルボキシル基に変えることができる。式−
Ｃ（＝０）−Ｒ２のエステル化された基をもつ得られた
化合物においては、この基を同じ式で表わされる他の基
に変えることができる。例えば、２−クロルエトキシカ
ルボニル基または２プロムエトキシカルボニル基をアセ
トンのような適当な溶媒の存在の下でよう化ナトリウム
のようなよう素塩で処理して２−ヨードエトキシカルボ
ニル基に変えることができる。混合無水物は、式（１）
における基 −Ｃ（−０）−Ｒ２が遊離カルボキシル基である化合物
または好ましくはその塩特にナトリウム塩のようなアル
カリ金属塩またはトリエチルアンモニウム塩のようなア
ンモニウム塩を酸の反応性誘導体例えば酸塩化物のよう
な・・ロゲン化物またはハロゲノぎ酸低級アルキルエス
テルまたは低級アルカンカルボン酸クロライドと反応さ
せることによつて製造される。
本発明方法によつて得られた基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２が遊
離カルポキシル基である化合物において、この基を置換
されている場合のあるカルバモイル基またはヒドラジノ
カルボニル基に変えることができる。
この場合に、好ましくは反応性の官能的に変えられた誘
導体例えば前記の酸・・ロゲン化物、一般にエステル例
えば前記の活性化されたエステルまたは相当する酸との
混合無水物をアンモニア、ヒドロキシルアミンを含めた
アミンまたはヒドラジンと反応させる。有機シリル化ま
たはスタニル化されたカルボキシル基はそれ自体公知の
方法によつて、例えば式（１）におけるＲ２が水酸基で
ある化合物またはその塩例えばナトリウム塩のようなア
ルカリ金属塩を前記のシリル化剤またはスタニル化剤の
１つのような適当なシリル化剤またはスタニル化剤で処
理することによつて形成される。
これについては例えばイギリス特許第１０７３５３０号
またぱオランダ特願第６７／１７１０７号の明細書を参
照され度い。さらに、基Ｒ合、ＲＰおよび（または）Ｒ
２における置換されたアミノ基、アシル化された水酸基
、エステル化されたカルボキシル基またはＯ・σ−ジ置
換されたホスホノ基のような変えられた官能性基をそれ
自体公知の方法によつて例えば前記の方法によつて遊離
させることができるし、まＡｂたは基Ｒ１、Ｒ１および
（または）Ｒ２における遊離のアミノ基、水酸基、カル
ボキシル基またはホスホノ基のような遊離の官能性基を
それ自体公知の方法によつて例えばアシル化、エステル
化または置換反応によつて官能的に変えることができる
。
従つて、例えばアミノ基を３酸化いおう（好ましくは有
機塩基例えばトリエチルアミンのようなトリ低級アルキ
ルアミンとの錯体の形にあるもの）で処理してスルホア
ミノ基に変えることができる。さらに、４−グアニルセ
ミカルパチドの酸付加塩と亜硝酸ナトリウムとの反応に
よつて得Ａられた反応混合物を、式（１）における基Ｒ
１が例えば置換されている場合のあるグリシル基である
化合物と反応させることによつて、そのアミノ基を３−
グアニルウレイド基に変えることができる。
さらに、脂肪族結合したハロゲン原子例えば置換されて
いる場合のあるα−ブロムアセチル基をもつ化合物をト
リ低級アルキルホスフアイト化合物のような亜りん酸エ
ステルと反応させれば、相当するホスホノ化合物が得ら
れる。本発明方法ならびに所望によつては行うことので
きる追加工程においては、必要ならば、その原料または
本発明方法によつて得られる化合物中の反応に関与しな
い遊離の官能性基を、例えば遊離アミノ基はこれを例え
ばアシル化、トリチル化またはシリル化によつて、遊離
水酸基またはメルカプト基はこれを例えばエーテル化ま
たはエステル化によつてそして遊離カルボキシル基はこ
れを例えばシリル化を含めたエステル化によつて、予じ
めそれ自体公知の方法によつて一時的に保護しそして反
応終了後にそれ自体公知の方法によつてそれらの基を所
望ならば個個にまたは同時に遊離させることができる。
従つて、好ましくは例えばアシル基としてのＲＰまたは
ＲＰにおけるアミノ基、水酸基、カルボキシル基または
ホスホノ基を例えば前記のようなアシルアミノ基例えば
２・２・２−トリクロルエトキシカルボニルアミノ基、
２−ブロムエトキシカルボニルアミノ基、４−メトキシ
ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ジフエニルメトキ
シカルボニルアミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ基の形で、アリールチオアミノ基またはアリール低
級アルキルチオアミノ基例えば２−ニトロフエニルチオ
アミノ基の形で、アリールスルホニルアミノ基例えば４
−メチルフエニルスルホニルアミノ基の形で、１一低級
アルコキシカルボニル−２−プロピリデンアミノ基の形
で、前記のようなアシルオキシ基例えばｔ−ブトキシカ
ルボニルオキシ基、２・２・２−トリクロルエトキシカ
ルボニルオキシ基または２−ブロムエトキシカルボニル
オキシ基の形で、前記のようなエステル化されたカルボ
キシル基例えばジフエニルメトキシカルボニル基の形で
あるいは前記のようなＯ・σ−ジ置換されたホスホノ基
例えばＯ・σ−ジメチルホスホノ基のようなｏ・σ−ジ
低級アルキルホスホノ基でそれぞれ保護しそして後に、
場合によつてはその保護基を変換（例えば２−ブロムエ
トキシカルボニル基を２−ヨードエトキシカルボニル基
に）してから、それ自体公知の方法によつてそして保護
基の種類によつて、例えば２・２・２−トリクロルエト
キシカルボニルアミノ基または２−ヨードエトキシカル
ボニルアミノ基はこれを含水酢酸の存在下での亜鉛のよ
うな適当な還元剤で処理し、ジフエニルメトキシカルボ
ニルアミノ基やｔ−ブトキシカルボニルアミノ基はこれ
をぎ酸またはトリフルオル酢酸で処理し、アリールチオ
アミノ基やアリール低級アルキルチオアミノ基はこれを
亜硫酸のような親核性剤で処理し、アリールスルホニル
アミノ基はこれを電解還元によつて、１一低級アルコキ
シカルボニル−２−プロピリデンアミノ基はこれを無機
酸水溶液で処理し、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ基は
これをぎ酸またはトリフルオル酢酸で処理し、２・２・
２トリクロルエトキシカルボニルオキシ基はこれを含水
酢酸の存在下での亜鉛のような化学的還元剤で処理し、
ジフエニルメトキシカルボニル基はこれをぎ酸またはト
リフルオル酢酸で処理するかまたは加水分解し、または
Ｏ・０仁ジ置換されたホスホノ基はこれをアルカリ金属
のハロゲン化物で処理して所望ならば例えば部分的に分
裂することができる。式（１）の化合物の塩はそれ自体
公知の方法によつて製造される。
すなわち、式（１）におけるＲ２が水素原子である化合
物を例えば適当なカルボン酸のアルカリ金属塩のような
金属化合物例えばα一エチルカプロン酸のナトリウム塩
またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理するこ
とによつて、その塩を生成することができる。この目的
には、その塩形成剤を化学量論的量または僅かに過剰な
量で使うのが好ましい。また、塩基性基をもつ式（１）
の化合物の酸付加塩は常法によつて、例えば酸または適
当な陰イオン交換剤で処理することによつて得られる。
塩形成するアミノ基と遊離カルボキシル基をもつ式（Ｔ
）の化合物の分子内塩は、例えばその酸付加塩のような
塩を等電点まで例えば弱塩基で中和するかまたは液状イ
オン交換剤で処理することによつて生成される。塩はこ
れを常法により遊離化合物に変えることができる。例え
ば、金属塩およびアンモニウム塩を適当な酸で処理する
ことによつて、また酸付加塩を例えば適当な塩基性剤で
処理することによつて、遊離化合物に変えることができ
る。得られた異性体混合物は、これをそれ自体公知の方
法によつて、例えばジアステレオマ一異性体の混合物を
分別結晶化、吸着クロマトグラフイ（カラムクロマトグ
ラフイまたは薄層クロマトグラフイ）または他の適当な
分離方法によつて個個の異性体に分けることができる。
得られたラセミ体は、これを常法によつて、適当ならば
適当な塩形成基を導入した後に、例えば光学活性の塩形
成剤とのジアステレオマ一塩混合物を生成し、この混合
物を各ジアステレオマ一塩に分けそしてこうして分けた
ジアステレオマ一塩を遊離化合物に変えることによつて
、または光学活性の溶媒から分別結晶化することによつ
て、個個の対掌体に分けることができる。本発明は、そ
の工程で中間体として生成する化合物を原料として使い
そして残りの工程段階を行うかまたはその工程を任意の
段階で中断するような具体例をも包含する。
さらに、原料を誘導体の形で使うことができるしまたは
その反応中に生成させることができる。たとえば下記の
式（）の３−メチレンーセフアム化合物から出発し、式
（）のセフアム一３−オン化合物の３−メチレン基を酸
化分裂する反応においてその１−オキシドを生成させ、
またはこの酸化反応に３−メチレンーセフアム化合物の
１−オキシドを導入し、そしてこうして得られた式（）
の化合物のｔ−オキシドを下記の方法によりエノールエ
ーテルまたはエノールエステルのような相当するエノー
ル誘導体に変えることにより、たとえば２−セフエム化
合物を３−セフエム化合物に異性化する場合に、中間生
成物として得られることのある式（１）の化合物の１−
オキシドをも得ることができる。
なお、原料および反応条件としては、先に殊に好ましい
ものとして挙げた化合物が得られるように選ぶのが好ま
しい。
本発明方法で使う式（）の原料化合物はそれらの製法と
共に本発明にさらに係わるものである。
Ａｂ本発明は、式（）におけるＲ１、Ｒ１、Ｒ２および
Ｒ３が式（１）の化合物において与えた意味Ａｓと同じ
意味をもち、殊に式（）においてＲ１か式（Ｂ）〔この
式において、Ｒａ，．Ｒｂ．Ｘおよびｍが上記の意味と
同じ意味をもち、特にＲａがフエニル基、４−ヒドロキ
シフエニル基のようなヒドロキシフエニル基、２−また
は３−チエニル基のようなチエニル基、４−イソチアゾ
リル基あるいは１・４−シクロヘキサジエニル基であり
、Ｘが酸素原子であり、ｍがＯまたは１であり、Ｒｂが
水素原子またはｍが０である場合にはアミノ基、保護さ
れたアミノ基例えばアシルアミノ基例えばｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ基のよＵＵうなα一位置で高度に
分枝した低級アルコキシカルボニルアミノ基、２・２・
２−トリクロルエトキシカルボニルアミノ基、２−ヨー
ドエトキシカルボニルアミノ基またぱ２−ブロムエトキ
シカルボニルアミノ基のような２−ハロゲノ低級アルコ
キシカルボニルアミノ基、または低級アルコキシ置換ま
たはニトロ置換されている場合のあるフエニル低級アル
コキシカルボニルアミノ基例えば４−メトキシベンジル
オキシカルボニルアミノ基または水酸基、保護された水
酸基例えばアシルオキシ基例えばｔ−ブチルオキシカル
ボニルオキシ基のようなα一位置で高度に分枝した低級
アルコキシカルボニルオキシ基、２・２・２−トリクロ
ルエトキシカルボニルオキシ基、２−ヨードエトキシカ
ルボニルオキシ基または２−ブロムエトキシカルボニル
オキシ基のような２−ハロゲノ低級アルコキシカルボニ
ルオキシ基、さらにホルミルオキシ基である〕のアシル
基または５−アミノ−５−カルボキシバレリル基（その
アミノ基およびカルボキシル基は保護されていることも
でき、例えばアシルアミノ基例えばアセチルアミノ基の
ような低級アルカノイルアミノ基、ジクロルアセチルア
ミノ基のようなハロゲノ低級アルカノイルアミノ基、ベ
ンゾイルアミノ基またはプタロールアミノ基としてまた
はエステル化されたカルボキシル基例えばジフエニルメ
トキシカルボニル基のようなフエニル低級アルコキシカ
ルボニル基としてあることができる）であり、ＲＰが水
素原子であり、Ｒ２が相当する前記の式（１）の化合物
において与えた意味をもち、主として水酸基、さらに２
位置でハロゲン置換例えばクロル置換、ブロム置換また
はヨード置換されている場合のある低級アルコキシ基特
にα一位置で高度に分枝した低級アルコキシ基例えばｔ
−ブチルオキシ基、または２・２・２−トリクロルエト
キシ基、２−ヨードエトキシ基または２−ブロムエトキ
シ基のような２ハロゲノ低級アルコキシ基、またはメト
キシ基のような低級アルコキシ基で置換されている場合
のあるジフエニルメチルオキシ基例えばジフエニルメト
キシ基または４・４−ジメトキシージフエニルメトキシ
基、さらにトリメチルシリルオキシ基のようなトリ低級
アルキルシリルオキシ基であり、そしてＲ３は相当する
前記式（１）の化合物において与えた意味をもち、特に
低級アルキル基例えばメチル基、エチル基またはｎ−ブ
チル基、またはフエニル低級アルキル基例えばベンジル
基、または塩形成基をもつこのような化合物の塩である
式（）の化合物に関するものである。
式（）の化合物は式 で表わされるセフアム一３−オン化合物または相当する
エノール化合物を式− Ｏ − Ｒ３の３−位置にある
官能的に変化する水酸基をもつたエノール誘導体に変え
、得られた式（）の化合物における式−Ｃ（＝０）−Ｒ
たのカルボキシル基を遊離 −Ａのカルボキシル基また
は他の式＝ Ｃ（ ＝ ０）− Ｒ２で表わされるカル
ボキシル基に変え、そして（または）、所望により、得
られた式（）の化合物を式（）の他の化合物に変え、そ
して（または）、所望により得られた塩形成基をもつ化
合物を塩に −変えまたは得られた塩を遊離化合物また
は他の塩に変え、そして（または）、所望により、得ら
れた異性化合物の混合物を個個の異性体に分離すること
により、作ることができる。
式（）の化合物においてＲ１ およびＲ２は特 、に式
（）の原料の定義と関連した前記の意味をもつており、
そしてＲＰは主として水素原子である。
式（）のセフアム一 ３ −オン化合物はケト形および
（または）エノール形であることができ、エノール形に
おいては２・３−位置特に３・４一位置において環２重
結合をもつことができる。
常法により式（）の化合物はエノール形からエノール誘
導体に変えられる。式（）の化合物はそれ自体公知の方
法によつ ・てエノール誘導体に変えられる。
すなわち、エノールエーテル〔すなわち、式（）におけ
るＲ３がアルキル基またはアラルキル基である化合物〕
は、エノール基のエーテル化に適する任意の方法によつ
て得られる。
エーテル化剤とし゜〔は、そのアルキル基またはアラル
キル基Ｒ３に相当する式で表わされるジアゾ化合物、主
として置換されている場合のあるジアゾ低級アルカン例
えばジアゾメタン、ジアゾエタンまたはジアゾ− ｎ
−ブタンさらに置換されている場合のあるフエニルージ
アゾ低級アルカン例えばフエニルジアゾメタンやジフエ
ニルジアゾメタンのような１−フエニルジアゾ低級アル
カンを使うのが好ましい。
これら反応剤を適当な不活性溶媒例えばへキサン、シク
ロヘキサン、ベンゼンまたはトルエンのような脂肪族、
脂環式または芳香族炭化水素、塩化メチレンのようなハ
ロゲン化された脂肪族炭化水素、メタノール、エタノー
ルまたはｔ−ブタノールのような低級アルカノール、エ
ーテル例えばジエチルエーテルのようなジ低級アルキル
エーテルまたはテトラヒドロフランやジオキサンのよう
な環状エーテルまたはそれらの溶媒混合物の存在の下で
そしてジアゾ化合物によつて冷却、室温または僅かに加
熱の下で、さらに必要ならば密封容器内でそして（また
は）窒素ガスのような不活性ガスの下で使う。さらに、
アルキル基またはアラルキル基Ｒ３に相当する式で表わ
されるアルコールの反応性エステルで処理することによ
つて、式（）のエノールエーテルを生成することができ
る。
適するエステルは主として強い無機または有機酸、例え
ばハロゲン化水素酸例えば塩酸、臭化水素酸またはよう
化水素酸、硫酸またはフルオル硫酸のようなハロゲノ硫
酸あるいは強い有機スルホン酸例えばふつ素のようなハ
ロゲンで置換されている場合のある低級アルカンスルホ
ン酸、または芳香族スルホン酸例えばメチル基のような
低級アルキル基、臭素のようなハロゲン原子および（ま
たは）ニトロ基で置換されていることのできるベンゼン
スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオルメ
タンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸とのエス
テルである。これらエーテル化剤殊に硫酸ジメチルのよ
うな硫酸ジ低級アルキル、さらにフルオル硫酸メチルの
ようなフルオル硫酸低級アルキルまたはトリフルオルメ
タンスルホン酸メチルのようなハロゲン置換されている
ことのできるメタンスルホン酸低級アルキルエステルを
一般には溶媒例えば塩素化のような・・ロゲン化されて
いる場合のある脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素例
えば塩化メチレン、ジオキサンやテトラヒドロフランの
ようなエーテル、メタノ一ルのような低級アルカノール
またはそれらの混合物の中で使う。この場合に、適当な
縮合剤例えばナトリウムやカリウムのようなアルカリ金
属の炭酸塩または重炭酸塩（一般に硫酸エステルの場合
に）または有機塩基例えばＮ・Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ
−エチルアミンのような一般に立体障害のあるトリ低級
アルキルアミン（好ましくはハロゲノ硫酸低級アルキル
エステルまたはハロゲン置換されている場合のあるメタ
ンスルホン酸低級アルキルエステルの場合に）を使うの
が好ましい。この反応を冷却、室温または加熱の下で例
えば約−２０〜５０℃でそして必要ならば密封容器内で
そして（または）窒素のような不活性ガスの下で操作す
る。さらに、脂肪族性の同一炭素原子に式 で示されるエーテル化された水酸基２〜３個をもつ化合
物すなわち相当するアセタールまたはオルトエステルで
酸性剤の存在の下で処理することによつて、エノ一ルエ
ーテルを作ることもできる。
従つて、エーテル化剤として例えば２・２−ジメトキシ
ープロパンのようなｇｅｍ一低級アルコキシ低級アルカ
ンをｐ−トルエンスルホン酸のような強い有機スルホン
酸の存在の下でそして適当な溶媒例えばメタノ一ルのよ
うな低級アルカノ一ルまたはジメチルスルホキシドのよ
うなジ低級アルキルーまたは低級アルキレンースルオキ
シドの存在の下で、またはオルトぎ酸トリエチルエステ
ルのようなオルトぎ酸トリ低級アルキルエステルを硫酸
のような強い無機酸またはｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな強い有機スルホン酸の存在の下でそして適当な溶媒
例えばエタノ一ルのような低級アルカノ一ルまたはジオ
キサンのようなエーテルの存在の下で使うことができ、
こうしてＲ３がメチル基またはエチル基のような低級ア
ルキル基である式（■）の化合物が得ちれる。さらに、
式（■）の化合物を、式 で表わされるトリ−Ｒ３−オキソニウム塩（いわゆるメ
ールワイン塩）または式で表わされるジ−Ｒ３０−カル
ベニウム塩または式（これらの式でＡＯは酸の陰イオン
でありそしてＸ４はブロモニウムイオンのようなハロニ
ウムイオンである）で表わされるジ−Ｒ３−ハロニウム
塩で処理する場合にも、式（■）のエノ一ルエーテルが
得られる。
このような反応体として、主にトリ低級アルキルオキソ
ニウム塩、ジ低級アルコキシカルベニウム塩またはジ低
級アルキルハロニウム塩、殊に錯ふつ素含有酸との相当
する塩、例えば相当するテトラフルオルボレート、ヘキ
サフルオルホスフエート、ヘキサフルオルアンチモネー
トまたはヘキサクロルアンチモネートが挙げられる。こ
のような反応体は例えばトリメチルオキソニウムーまた
はトリエチルオキソニウムーヘキサフルオルアンチモネ
ート、−ヘキサクロルアンチモネート、一ヘキサフルオ
ルホスフエートまたはーテトラフルオルボレート、ジメ
トキシカルベニウムヘキサフルオルホスフエートまたは
ジメチルブロモニウムーヘキサフルオルアンチモネート
である。これらエーテル化剤を好ましくは不活性溶媒例
えばジエチルエーテルやテトラヒドロフランのようなエ
ーテルまたは塩化メチレンのようなハロゲン化された炭
化水素またはそれらの混合物の中で、必要ならば塩基例
えば好ましくは立体障害のあるトリ低級アルキルアミン
例えばＮ−Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンのよ
うな有機塩基の存在の゛下でそして冷却、室温または僅
かに加熱の下で例えば約−２０〜＋５０℃で、必要なら
ば密封容器内でそして（または）窒素のような不活性ガ
スの下で使う。さらに、式（）の化合物を、３一位置で
置換された１−Ｒ３−トリアゼン化合物（Ｘ）（すなわ
ち、置換基−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−Ｒ３をもつ化合物）で処理
することによつても、式（）のエノールエーテルが作ら
れる。
この３一窒素原子の置換基は炭素原子を介して結合して
いる有機基好ましくは炭素環式アリール基、例えば置換
されている場合のあるフエニル基例えば４−メチルフエ
ニル基のような低級アルキルフエニル基である。このよ
うなトリアゼン化合物は３−アリール−１一低級アルキ
ルートリアゼン例えば３−（４−メチルフエニル）−１
−メチルートリアゼン、３−（４メチルフエニル゛）−
１−エチルートリアゼン、３（４−メチルフエニル）−
１−ｎ−プロピルトリアゼンまたは３−（４−メチルフ
エニル）１−イソプロピルートリアゼン、３−アリール
１一低級アルケニルートリアゼン例えば３−（４メチル
フエニル）−アリルートリアゼンまたは３−アリール−
１−フエニル低級アルキルートリアゼン例えば３−（４
−メチルフエニル）−１ーベンジルートリアゼンである
。これら反応体を一般に不活性溶媒例えば・・ロゲン化
されている場合のある炭化水素例えばベンゼンまたはエ
ーテルまたは溶媒混合物の中でそして冷却、室温または
好ましくは高めた温度の下で例えば約２０〜１００℃で
、必要ならば密封容器内でそして（または）窒素のよう
な不活性ガスの中で使う。エノールエステルすなわちＲ
３がアシル基である式（）の化合物はエノール基のエス
テル化に適する任意の方法によつて得られる。
この場合に、式（）の化合物において遊離アミノ基が同
時にアシル化されるのを防ぐために、７ー位置のアミノ
基を保護しておくのが好ましい。アシル化剤として、そ
のアシル基に相当する式で表わされるカルボン酸または
その反応性酸誘導体、殊に相当する無水物（これはカル
ボン酸の分子内無水物すなわちケテンまたはカルバミン
酸やチオカルバミン酸の分子内無水物すなわちイソシア
ネートやイソチオシアネート、または混合無水物例えば
ふつ化水素酸や塩酸のようなハロゲン化水素酸、シアン
化水素酸、クロルぎ酸のエチルエステルやイソブチルエ
ステルのようなハロゲノぎ酸低級アルキルエステルまた
はトリクロル酢酸クロライドを使つて生成されるような
無水物すなわち相当するふつ化物や塩化物のようなハロ
ゲン化物さらに偽ハロゲン化物、そのカルボン酸に相当
するシアノカルボニル化合物または低級アルコキシカル
ボニルオキシカルボニル化合物例えばエトキシカルボニ
ルオキシカルボニル化合物またはイソブトキシカルボニ
ルオキシカルボニル化合物をも包含する）または活性化
されたエステル例えばビニル属アルコール（すなわち、
エノール）とのエステル例えば酢酸イソプロペニルエス
テルのような低級アルカンカルボン酸のビニル属低級ア
ルカノールエステルを使い、そして必要ならば適当な縮
合剤の存在の下で、例えば酸を使えばシンクロヘキシル
カルボジイミドのようなカルポジイミド化合物またはジ
イミダゾリルカルボニルのようなカルボニル化合物の存
在の下で、反応性酸誘導体を使えば例えば塩基性剤例え
ばトリエチルアミンのようなトリ低級アルキルアミンま
たはピリジンのような複素環式塩基の存在の下でそして
ビニル属アルコールとのエステルを使えば酸性剤例えば
硫酸のような無機酸またはｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな強いスルホン酸の存在の下で操作する。
このアシル化反応を溶媒または溶媒混合物の不在または
存在の下で、冷却、室温または加熱の下でそして必要な
らば密封容器内でそして（または）窒素のような不活性
ガスの下で行うことができる。適する溶媒は例えば置換
殊に塩素化されている場合のある脂肪族、脂環式または
芳香族炭化水素例えばベンゼンまたはトルエンであり、
この場合に無水酢酸のような適当なエステル化剤を希釈
剤として使うこともできる。前記のエーテル化反応また
はエステル化反応において、使用する式（）の化合物お
よび反応条件によつて、式（）または式（１）の化合物
を単一の形でまたはそれらの混合物の形で得られる。
例えば後者の混合物は、例えば重金属化合物例えば価ク
ロム化合物を混合した式（）の化合物を使つて、または
この化合物が式（）の化合物から製造した後単離されな
い場合は式（Ｘｌ［）の相当する混合化合物を使つて、
または塩基性の条件下でこの反応を行なうことによつて
得られる。このさい式（）の原料化合物に富んだものが
得られる。得られた混合物はそれ自体公知の方法で、例
えば適当な分離法例えばクロマトグラフ（結晶クロマト
グラフ、ペーパークロマトグラフまたはプレートクロマ
トグラフ）を含む、吸着および分別溶離をシリカゲルま
たはアルミニウムオキシドのような適当な吸着剤および
溶離剤を使つて行なうことにより、さらに分別結晶化、
溶剤分配などを行なうことにより分離することができる
。こうして得られた式（）の化合物は式（１）の化合物
と同様に式（）の他の化合物に変えることができる。前
記の方法さらに場合により必要ならば補足的処理におい
て式（）の化合物または本方法によつて得られる式（）
の原料における反応に参加しない遊離官能基は、式（）
の２−セフエム化合物を式（１）の３−セフエム化合物
に変えた場合と同じように、それ自体公知の方法で変え
ることができ、所望により、後で再び遊離することもで
きる。
本発明方法で使う式（）の原料は例えば次のようにして
作られる。
式 （この式でＲ２は好ましくは水酸基であるが、基Ｒ介で
もある）で表わされるセフエム化合物において、アセチ
ルオキシメチル基を例えばＰＨ９〜１０の水酸化ナトリ
ウム水溶液のような弱塩基性媒質中で加水分解するかま
たは適当なエステラーゼ例えばリゾビウム・トリトリイ
（ＲｈｉｚＯｂｉｕｍｔｒｉｔＯｌｉｉ）、リリゾビウ
ム・ジヤポニカム（ＲｈｉｚＯｂｉｕｍｊａｐＯｎｉｃ
ｕｍ）またはパチルス・サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ
ｓｕｂｔｉｌｉｓ）からの相当する酵素で処理してヒド
ロキシメチル基に変え、式一Ｃ（−０）−Ｒ２の遊離カ
ルボキシル基を適当な方法によつて官能的に変え（例え
ば、ジフエニルジアゾメタンのようなジアゾ化合物で処
理してエステル化し）、そして上記のヒドロキシメチル
基を例えばハロゲン化剤例えば塩化チオニルのような塩
素化剤またはＮ−メチル−Ｎ−Ｎ′−ジシクロヘキシル
ーカルボジイミジウムアイオダイドのようなよう素化剤
で処理してクロルメチル基またはヨードメチル基のよう
なハロゲノメチル基に変える。
クロルメチル基はこれを例えば適当な２価クロム化合物
例えば２価クロムの塩化物や酢酸塩のような無機または
有機塩でジメチルスルホキシドのような適当な溶媒中で
処理して直接にメチレン基に変えるか、または間接的に
そのヨードメチル基（これは例えばクロルメチル化合物
をアセトンのような適当な溶媒中でよう化ナトリウムの
ような金属よう化物で処理することによつて生成される
）にしてから、このヨードメチル化合物を酢酸の存在下
で亜鉛のような適当な還元剤で処理してメチレン基に変
える。こうして得た式で表わされる化合物（これは式（
）の化合物から例えば電気化学的反応によりまたは２価
クロム塩またはアルミニウムアマルガムでの還元処理に
より得られる）におけるメチレン基を酸化的に減成する
。
式（ＸＩ［［）の化合物のメチレン基をセフアム環の３
一位置にオキソ基を形成しながら酸化分裂するには、オ
ゾンで処理してオゾン化合物を生成させて行うのが好ま
しい。
この場合に、オゾンを一般に溶媒例えば低級アルカノー
ル例えばメタノールめ丁力 ノ一ＮＩハトペナとマ１１
ノコ一１１ノ イ庄名居了１１ノ＋ノン例えばアセトン
のようなケトン、ハロゲン化されている場合のある脂肪
族、脂環式または芳香族炭化水素例えば塩化メチレンや
四塩化炭素のようなハロゲノ低級アルカンまたは水性混
合物を含めた溶媒混合物の中でそして冷却または加熱の
下で例えば約−９０〜＋４０℃で使う。こうして中間体
として生成するオゾニドを還元分裂する。
この場合に、接触的に活性化された水素例えばニツケル
またはパラジウム触媒（好ましくは炭酸カルシウムや炭
のような適当な担体上に担持する）のような重金属水素
化触媒の存在下の水素、または化学的還元剤例えば重金
属合金または重金属アマルガムを含めた還元性重金属例
えば水素給体例えば酢酸のような酸または低級アルカノ
ールのようなアルコールの存在下での亜鉛、還元性無機
塩例えば水素給体例えば酢酸のような酸の存在下でのよ
う化ナトリウムのようなアルカリ金属よう化物またはぎ
酸のような還元性有機化合物、還元性サルフアイド化合
物例えばジメチルサルフアイドのようなジ低級アルキル
サルフアイド、ホスフインのような還元性有機りん化合
物（これは置換されている場合のある脂肪族または芳香
族炭化水素基を置換基としてもつていることができる）
例えばトリ−ｎ−ブチルホスフインのようなトリ低級ア
ルキルホスフインまたはトリフエニルホスフインのよう
なトリアリールホスフイン、さらに置換されている場合
のある脂肪族炭化水素基を置換基としてもつているホス
フアイト例えばトリメチルホスフアイトのようなトリ低
級アルキルホスフアイト（これは一般には相当するアル
コール付加化合物の形にある）または置換されている場
合のある脂肪族炭化水素基を置換基としてもつている亜
りん酸トリアミド例えばヘキサメチル亜りん酸トリアミ
ドのようなヘキサ低級アルキル亜りん酸トリアミド（こ
れは好ましくはメタノール付加物の形にある）またはテ
トラシアノエチレンを使うことができる。上記の一般に
は単離しないオゾニドを通常その製造に採用した条件の
下で、すなわち適当な溶媒または溶媒混合物の存在の下
でそして冷却または僅かに加熱して分裂させる。酸化反
応の実施後、式（）の化合物またはその相当する１−オ
キシドまたは両者の化合物の混合物が得られる。
このような混合物は常法により、例えば分別結晶化また
はクロマトグラフ（例えばカラムクロマトグラフ、薄層
クロマトグラフ）により単一の成分に分離することがで
きる。さらに本発明方法により得た式（）の化合物とそ
の１−オキシドとの混合物を直接に式（）の化合物の１
−オキシドに酸化することができる。
この時１−オキシド化合物の生成のために上記の酸化剤
を導入する。式（）の化合物を式（）のエノール誘導体
に変える場合、その生成後式（）の原料を異性化する必
要がない。
これは生成後特に赤色の反応混合物の形で式（）の化合
物から直接に式（）の化合物に変えることができる。
本発明による薬理的に有用な化合物Ｇ丸例えばこの活性
物質の医薬として有効な量を経腸投与または非経腸投与
に適する無機または有機の固体または液体の医薬的に有
用な担体といつしよにまたは混合して含む医薬用製剤の
製造に使うことができる。
従つて、この活性物質を希釈剤例えば乳糖、ぶどう糖、
しよ糖、マンニツト、ゾルピット、セルロースおよび（
または）グリシンおよび潤滑剤例えばシリカ、タルク、
ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムやステア
リン酸カルシウムのようなステアリン酸塩および（また
は）ポリエチレングリコールといつしよに含む錠剤また
はゼラチンカプセルを使う。錠剤としては、結合剤例え
ばけい酸マグネシウムアルミニウム、でんぷん例えばと
うもろこしでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷんまたは
アロ一・ルートでんぷん、ゼラチン、トラガカントゴム
、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロースおよび（または）ポリビニルピロリドンおよび所
望ならば砕解剤例えばでんぷん、寒天、アルギン酸また
はアルギン酸ナトリウム、または起泡性混合物および（
または）吸着剤、染料、香料および甘味剤を含むことが
できる。さらに、それら新薬理活性化合物を注射用例え
ば静脈内投与用配合物または注入溶液の形で使うことが
できる。このような溶液は等張性の水溶液または水性懸
濁体であるのが好ましく、これらは例えばその活性物質
だけを含むかまたは担体例えばマンニットといつしよに
含む真空凍結乾燥された配合物から投与前に調製される
。これら医薬用製剤を殺菌しそして（または）助剤例え
ば防腐剤、安定剤、湿潤剤および（または）乳化斉Ｌ可
溶化剤、浸透圧を調整する塩および（または）緩衝剤を
含ませることができる。これら医薬用製剤はそれ自体公
知の方法によつて、例えば慣用の混合、顆粒化、打錠、
溶解または真空凍結乾燥の方法によつて作られそして活
性物質を約０．１〜１００％殊に約１〜５０％（真空凍
結乾燥物は１００％までの量）の量で含みそして所望に
よつては他の薬理的に価値ある物質を含むことができる
。なお、本発明書において、低級と示された有機基は特
に定義してない限り炭素原子を７個まで、好ましくは４
個までもつものである。
アシル基は炭素原子を２０個まで、好ましくは１２個ま
でそして主として７個までもつものである。次に実施例
によつて本発明をさらに具体的に説明する。
例１ ジメチルスルホキシド０．５ｍ１中の３−メトキシー７
β−フエニルアセチルアミノ一２−セフエム４α一カル
ボン酸ジフエニルメチルエステル０．５７の混合物とエ
チル−ジイソプロピルアミン５μｌとを混合し、室温で
１７時間放置する。
この混合物をトルエン、水および２Ｎ塩酸で希釈し、塩
化ナトリウム濃水溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾か
し、留去する。３−メトキシー７β−フエニルアセチル
アミノ一２−セフエム一４α一カルボン酸ジフエニルメ
チルエステルと３−メトキシー７β−フエニルアセチル
アミノ一３−セフエム一４−エンレボン酸ジフエニノレ
メチノレエステノレとの約６：４混合物が得られ、これ
をクロマトグラム（シリカゲル５０７）で処理すること
ができる。
トルエンおよび酢酸エチルの４：１混合物で溶出すると
３−メトキシー７β−フエニルアセチルアミノ一２−セ
フエム一４α一カルボン酸ジフエニルメチルエステルが
得られ、塩化メチレンおよびペンタンの混合物から結晶
させると融点は１７４〜１７７℃である。続いて３−メ
トキシ７β−フエニルアセチルアミノ一３−セフエム４
−カルボン酸ジフエニルメチルエステルが溶出する。Ｒ
ｆ〜０．３７（トルエン／酢酸エチルエステル１：１の
系）、紫外吸収スペクトル（９５％工タノール水溶液中
）：λＭａｘ−２５８ｍμ（ε６３４０）、λＭａｘ−
２６４ｍμ（ε＝６３５０）およびλ肩＝２８１ｍμ（
ε−５６００）、赤外／ｄ吸収スペクトル（塩化メチレ
ン中）：２．９４μ、３．０２μ、５．６２μ、５．８
３μ、５．９３μ、６．２６μおよび６，７０μに特性
バンド。
３−ヒドロキシメチルー７β−フエニルアセチルアミノ
一３−セフエム一４−カルボン酸の粗製ナトリウム塩〔
これは、バチルス・サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｕ
ｂｔｉｌｉｓ）菌体ＡＴＣＣ６６３３からの精製した酵
素抽出物を使つて３−アセトキシメチルー７β−フエニ
ルアセチルアミノ一３−セフエム一４−カルボン酸のナ
トリウム塩を酵素脱アセチル化しそしてこの反応溶液を
真空凍結乾燥することによつて作られた〕１１．８２７
を水２００Ｔ１１に溶かして酢酸エチル４００ｍ１で還
いそして濃いりん酸水溶液を加えてＰＨ値を２に酸性と
なす。
水相を分けて酢酸エチル１５０ｍ１ずつで２回再抽出す
る。有機抽出液を合わせて水５０ｍ１ずつで４回洗い、
硫酸マグネシウムで乾かし、約４００ｍ１に濃縮する。
この溶液を過剰のジフエニルジアゾメタンと混合し、室
温で３時間放置してから、粒状結晶性沈澱をろ別する。
そのろ液を約２００ｍ１に濃縮し、熱時にシクロヘキサ
ンで希釈しそして室温に冷却した後に約４゜Ｃでしばら
く放置する。沈澱をろ別しそしてアセトンとシクロヘキ
サンとの混合物から再結晶する。こうして得た３−ヒド
ロキシメチルー７β−フエニルアセチルアミノ一３−セ
フエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルは１
７６〜１７６．５℃（未補正）で融解する。〔α〕＝−
６〜±１６（クロロホルム中でｃ−１．２３１％）、薄
層クロマトグラム（シリカゲル、よう素蒸気またはλ−
２５４ｍμの紫外線で検出）：Ｒｆ−０．４２（系：ク
ロロホルム・アセトン４：１）、Ｒｆ−０．４３（系：
トルエン・アセトン２：１）そしてＲｆ−０．４１（系
：塩化メチレン・アセトン６：１）。３−ヒドロキシメ
チルー７β−フエニルアセチルァミノ一３−セフエム一
４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル１．０３ｆと
Ｎ−メチル−Ｎ・Ｎ／−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ジウムアイオダイド１．０５７とを窒素の下で無水テト
ラヒドロフラン２５ｍ１に溶かして、３５℃に１時間加
熱する。
これにさらにＮ−メチル−Ｎ−Ｎ′−ジシクロヘキシル
カルボジイミジウムアイオダイド１．０５７を無水テト
ラヒドロフラン１５ｍ１に溶かして加えそして窒素の下
で室温で１７時間放置する。反応混合物を回転式蒸発器
内で減圧下で蒸発する。残分を塩化メチレンに溶かして
、シリカゲル（蒸留水１０％添加）５０ｙの塔でろ過す
る。これを塩化メチレン１００ｍ１ずつで４回洗う。こ
の溶離液を少量まで濃縮しそしてシリカゲルカラム（９
０ｆ、蒸留水１０％を添加して不活性化した）でクロマ
トグラフ処理する。トルエンと塩化メチレンとの３：７
の混合物の全量９００ｍ１で無極性不純物を溶離する。
次に塩化メチレン２００ｍ１ずつの２つの溶離区劃から
３−ヨードメチルー７βフエニルアセチルアミノ一３−
セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステルが
生成する。この薄層クロマトグラフイで均質な区劃をベ
ンゼンから真空凍結乾燥する。赤外吸収スペクトル（塩
化メチレン中）：３００μ、５．６２μ、５．８２μ、
５．９５μ、６．７０μ、７．３２μおよび８．１６μ
に特性バンド。上記のよう素化剤は次のようにして作ら
れる。
電磁かきまぜ機と還流冷却器と直立した窒素気球とを備
えた２５０ｍ１の丸底フラスコ内で窒素の下で室温でよ
う化メチル９０ｍ１に新らしく蒸留したＮ−Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルポジイミド４２ｙを溶かしそしてこの
無色の反応混合物を７０℃の浴温で７２時間かきまぜる
。この反応時間の後にこの赤褐色溶液から余分のよう化
メチルを減圧下で留去しそして粘稠な赤褐色残分を無水
トルエン１５０ｍ１に４０℃で溶かす。こうして数時間
のうちに自然に晶出した結晶物質を空気を避けてガラス
フイルタ一によつて直立した窒素気球を使つて母液から
分離し、反応容器を水冷した無水トルエン２５ｍｊずつ
で３回すすぎそしてガラスフイルタ一上の淡黄色結晶物
質を同じトルエンで無水になるまで洗う。０．１ｍｍＨ
ｇそして室温で２０時間乾かした後にＮ−メチルＮ−Ｎ
′−ジシクロヘキシルカルボジイミジウムアイオダイド
が無色結晶の形で得られる。
融点１１１〜１１３℃、赤外吸収スペクトル（クロロホ
ルム中）：４．７２μおよび６．００μに特性バンド。
９０％の含水酢酸１５ｍ１に溶かした３−ヨードメチル
ー７β−フエニルアセチルアミノ一３−セフエム一４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステル０．４００７の溶
液を水浴中で２．０に令却しそして十分にかきまぜなが
ら亜鉛末２．０ｙを少しずつ加える。
０℃で３０分間反応した後に未反応の亜８Ｕ鉛末をニユ
ツチエ上でけいそう土製剤を使つてろ去する。
そのフイルタ一残分を新らしい塩化メチレン中に懸濁し
てろ過する操作を何回も行う。それらろ液を合わせて減
圧下で濃縮し、無水トルエンと混合して減圧下で蒸発乾
燥する。残分をかきまぜながら塩化メチレン５０ｍ１と
りん酸水素ジカリウム０．５モル水溶液３０ｍ１との間
に分配し、水相を分けて塩化メチレン３０ｍ１ずつで２
回抽出してから棄てる。有機抽出液を塩化ナトリウムの
飽和水溶液で数回洗い、硫酸マグネシウムで乾かし、減
圧下で蒸発する。残分をシリカゲル２２ｙ（水１０％を
加えるＸ上でクロマトグラフ処理すると結晶化する。塩
化メチレン、次に酢酸メチルエステル２％を含む塩化メ
チレンで３−メチレン７β−フエニルアセチルアミノー
セフアム一４−カルボン酸を溶離し、これを塩化メチレ
ンとヘキサンの混合物から結晶として取り出す。融点１
４４〜１４７℃、〔α〕２０−一１８融±１キ（ク１Ｄ
ロロホルム中でＣ−０．７１５）、紫外線吸収スペクト
ル（９５％水溶液中：λＭａｘ−２５４ｍμ（ε−１５
４０）および２６０ｍμ（ε＝１５５０）、赤外吸収ス
ペクトル（塩化メチレン中）：２．９４μ、５．６５μ
、５．７４μ、５．９４μ、６．２６μおよび６．６７
μに特性バンド。
塩化メチレン２５０ｍｅに溶かした３−メチレンー７β
−フエニルアセチルアミノーセフアム４α一カルボン酸
ジフエニルメチルエステル１．０７の溶液を−７０℃で
酸素・オゾン混合物（毎分オゾン０．２６５ミリモル）
で８．５分間処理しそしてこの反応混合物をジメチルサ
ルフアイド１ｍ１と混合する。
これを−７０℃で３０分間そして室温で１．５時間かき
まぜてから、減圧下で乾くまで蒸発する。こうして得た
７β−フエニルアセチルアミノーセフアム一３−オン−
４ξ一カルボン酸ジフエニルメチルエステルと７β−フ
エニルアセチルアミノーセフアム一３−オン−４ξ一カ
ルボン酸−ジフエニルメチルエステル一１−オキシドと
の混合物を含む残分を用意した層クロマトグラフで単離
することができる。Ｒｆ−０．３１（シリカゲル：系：
酢酸エチルエステル。例２ 例１と同様の方法により、ジオキサンから凍結乾燥する
ことのできる無定形３−メトキシー７β（Ｄ−α−ｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ一α−フエニルーアセチ
ルアミノ）−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニル
メチルエステルを得る。
薄層クロマトグラム（シリカゲル：よう素で検出）：Ｒ
ｆ＝０．３３（系：ジエチルエーテル）〔Ｄ〕２：＝１
＝土１３（ｃ−０．９２、クロロホルムＤ −
゛ ゝ中）、紫外吸収スペクトル（
エタノール中）λＭａｘ−２６４μ（ε±６３００）、
赤外吸収スペクトル（塩化メチレン中）：２．９４μ、
５．６２μ、５．８４μ、５．８８μ（肩）、６．２５
μおよび６．７１μバンド。
前記の原料は次のようにして作られる。
クロマトグラフ用カラム（直径３ｃＴｎ）に亜鉛粒３５
０７を充てんし、０．１Ｎの塩酸に溶かした塩化水銀（
）の０．１モル溶液で１０分間アマルガム化しそして十
分な水で洗つてから少量の１Ｎの塩酸で洗う。
緑色の塩化クロム（）・６水和物５５７を水５５ｍ１ど
２Ｎの硫酸１１ｍ１との混合物に溶かして上記の還元反
応管に注ぎ入れそして純青色の塩化クロム（）溶液が窒
素ガス下に保持した反応容器内に滴加するように流速を
調節する。この青色の塩化クロム（）溶液を空気を含ま
ない水１８０ｍ１に溶かした酢酸ナトリウム９２７の溶
液と混合する。こうして溶液の色は赤変して、微細な結
晶性の酢酸クロム（）が析出する。析出し終つたら、上
澄み液を除いて、酢酸クロム（）を空気を含まない水２
５０ｍ１ずつで２回洗う。この湿つた酢酸クロム（）に
ジメチルスルホキシド２００ｍ１に溶かした３−アセチ
ルオキシメチルー７β−（Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−α−フエニルアセチルーアミノ）３−
セフエム一４−カルボン酸１０．０７の溶液を加えて、
この反応混合物を窒素ガスの下で室温で１５時間かきま
ぜる。この反応混合物に空気に３０分間通じそしてＮａ
ｌ一型のポリスチレンスルホン酸イオン交換体（ドウエ
クス５０）１０００７と水１０００ｍ１とを加えて１時
間かきまぜる。イオン交換体をを除き、６Ｎの塩酸を加
えてＰＨ値を２に調整しそしてこの水相を酢酸エチル２
０００ｍ１ずつで３回抽出する。これら有機抽出液を塩
化ナトリウムの飽和水溶液１０００ＴＩ１１で１回洗い
、硫酸マグネシウムで乾かしそして蒸発する。こうして
得た粗生成物をメタノール１００ｍ１に溶かしそしてジ
フエニルジアゾメタン６７のベンゼン３０ｍ１に溶かし
た溶液を加えて室温で１時間かきまぜる。
蒸発して得た粗生成物をシリカゲル５００７上でクロマ
トグラフ処理する。こうして３−メチレンー７β一（Ｄ
−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−フエニ
ルアセチルアミノ）−セフアム一４α一カルボン酸ジフ
エニルメチルエステルが石油エーテルの４：１の混合物
によつて溶離される。この生成物は塩化メチレンとヘキ
サンとの混合物から結晶として取り出した後に１５６〜
１５８℃で融解する。〔α〕Ｄ５Ｏ±１〜（クロロホル
ム中でｃ−０．７１３）、紫外吸収スペクトル（９５％
エタノール水溶液中）：λＭａｘ−２５８ｍμ（ε−９
９０）、赤外吸収スベクトル（塩化メチレン中）：２．
９４μ、５．７４μ、５．８８μ（肩）および６．７１
μに特性バンド。
塩化メチレン２５００ｍ１に溶かして−６０℃に冷却し
た３−メチレンー７β−（Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−α−フエニルーアセチルアミノ）−セ
フアム一４α一カルボン酸ジフエニルメチルエステル２
５．７７の溶液中に酸素とオゾンとの混合気流（オゾン
を毎分０．４５ミリモル含む）を１１０分間導入する。
次にこの反応混合物にジメチルサルフアイド８ｍ１を加
え、この混合物を−７０℃で１時間、室温で２時間かき
まぜてから減圧下で蒸発する。この残分をメタノール２
００ｍ１に溶かし、こうして得た７β−（Ｄα−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−α−フエニルーアセチル
アミノ）−セフアム一３−オン−４ξ一カルボン酸−ジ
フエニルメチルエステルを含む溶液をジアゾメタンのジ
エチルエーテル溶液で黄色が消失しなくなるまで処理す
る。次にこれを１５分間かきまぜてから、減圧下で蒸発
し、その残分をシリカゲル１１００７上でクロマトグラ
フ処理するこうして得た３−メトキシー７β−（Ｄ−α
−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノα−フエニルーア
セチルアミノ）−α−セフエム４α一カルボン酸−ジフ
エニルメチルエステルをジエチルエーテルで溶離し、塩
化メチレンとペンタンとの混合物から結晶化する。これ
は１６６〜１６８℃で融解する。〔α〕２一＋１７８６
±１１（クロロホルム中でｃ−０．７７１）、薄層クロ
マトグラム（シリカゲル：よう素で検出）、Ｒｆ〜０．
６１（系：ジエチルエーテル）、紫外吸収スペクトル（
エタノール中）：λＭａｘ−２５７ｍμ（ε−３５５０
）、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン中）：２．９６
μ、５．６３μ、５．７４μ、５．８５μ（肩）、５．
９２μ、６．１６μ、６．６４μ（肩）および６．７２
μに特性バンド。例３ ３−メトキシー７β−（Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−α−フエニルーアセチルアミノ）−３−
セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル８
．８７とアニソール８．６ｍ１とトリフルオル酢酸１４
５ｍ１との混合物をＯ℃で１５分間かきまぜ、冷えたト
ルエン４００ｍ１と混合しそして減圧の下で蒸発する。
残分を高真空下で乾かし、ジエチルエーテルを加えて浸
出しそしてろ過する。こうして３−メトキシー７β−（
Ｄ−・α−フエニルーグリシルアミノ）−３−セフエム
一４−カルボン酸のトリフルオルアセテートが粉末の形
で得られる。これを水２０ｍ１に溶かす。これを酢酸エ
チル２５ｍ１ずつで２回洗いそしてトリエチルアミンの
２０％メタノール溶液でＰＨ値を約５に調整すれば、無
色の沈殿が生成する。これを氷浴中で１時間かきまぜて
から、アセトン２０ｍ１を加えて約４℃で１６時間放置
する。こうして生成した無色の沈殿をろ別し、アセトン
およびジエチルエーテルで洗い、減圧下で乾かす。こう
して微結晶性粉末の形で３−メトキシー７β一（Ｄ−α
−フエニルーグリシルアミノ）−３−セフエム一４−カ
ルボン酸が分子内塩として得られる。これは水和物の形
で存在する。融点１７４〜１７６℃（分解）、〔α〕２
０＝＋１４９７（０．１Ｎゝ Ｄの塩酸中で
ｃ−１．０３）、薄層クロマトグラム（シリカゲル、よ
う素で検出）：Ｒｆ〜０．３６（系：ｎ−ブタノール・
ビリジン・酢酸・水；４０：２４：６：３０）、紫外吸
収スペクトル（炭酸水素ナトリウムの０．１Ｎ水溶液中
）：λＭａｘ−２６７ｍμ（ε−６２００）、赤外吸収
スペクトル（鉱油中）Ｚとりわけ５．７２μ、５．９４
μ、６．２３μおよび６．６０αに特性バンド。
前記の３−メトキシー７β−（Ｄ−α−フエニルーグリ
シルアミノ）−３−セフエム一４−カルボン酸は３−メ
トキシー７β一（Ｄ−α−フエニルーグリシルアミノ）
−２−セフエム一４α一カルボン酸を異性化することに
よつても得られる。３−メトキシー７β−（Ｄ−α−ｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−フエニルアセチ
ルアミノ）−２−セフエム一４α一カルボン酸−ジフエ
ニルメチルエステル０．０６３ｙとアニゾール０．１ｍ
１とトリフルオル酢酸１．５ｍ１とをＯ℃で１５分間放
置し、次に減圧下で蒸発する。
この残分をジエチルエーテルで浸出し、ろ過し、乾かす
。こうして得られた３−メトキシー７β一（Ｄ−αフエ
ニルーグリシルアミノ）−２−セフエム４α一カルボン
酸の無色の粉末状のトリフルオルアセテートを水０．５
ｍ１に溶かし、トリエチルアミン１０％メタノール溶液
を滴加してＰＨ値を約５にする。これを氷浴中で１時間
かきまぜてから、生成した無色の沈殿をろ別し、高度の
真空下で乾かす。こうして３−メトキシー７β一（Ｄ−
αフエニルーグリシルアミノ）−２−セフエム４α一カ
ルボン酸が分子内塩として得られる。薄層クロマトグラ
ム（シリカゲル、よう素で検出）：Ｒｆ〜０．４４（系
：ｎ−ブタノール・ピリジン・酢酸・水４０：２４：６
：３０）、紫外吸収スペクトル（炭酸水素ナトリウムの
０．１Ｎ水溶液中）：λ（肩）−２６０ｍμ。例４ ３−メトキシー７β−フエニルアセチルアミノ３−セフ
エム一４−カルボン酸−ジフエニルメチルエステル０．
０６７とアニソール０．０５ｍ１とトリフルオル酢酸１
ｍ１との混合物を室温で５分間放置してから、減圧下で
蒸発する。
その残分にクロロホルムとトルエンとの１：１の混合物
を加えて乾くまで蒸発する操作を２回行いそしてシリカ
ゲル（水約５％を含む）５７上でクロマトグラフ処理す
る。アセトン３０〜５０％を含む塩化メチレンを使つて
無定形の３−メトキシー７β−フエニルアセチルアミノ
一３−セフエム一４−カルボン酸が溶離されるから、こ
れをジオキサンから真空凍結乾燥する。紫外吸収スペク
トル（９５％エタノール溶液）：λＭａｘ−２６５ｍμ
（ε−５８００）、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン
溶液）：３．０３μ、５．６０μ、５．７４μ、５．９
２μ、６．２４μおよび６．６７μに特性バンド。例５
メタノール１０ｍ１に溶かした３−メトキシー７β−フ
エニルアセチルアミノ一３−セフエム一４−カルボン酸
０．２７の溶液をジアゾメタンのジエチルエーテル溶液
とＯ℃で黄色が消えなくなるまで混合してから、減圧下
で蒸発する。
残分をシリカゲル上でクロマトグラフ処理する。トルエ
ンと酢酸エチルとの３：１の混合物で３−メトキシー７
β−フエニルアセチルアミノ一３−セフエム一４−カル
ボン酸メチルエステルが溶離されるから、これを塩化メ
チレンとヘキサンとの混合物から再結晶する。融点１７
１〜１７４℃、〔α〕２Ｂ一＋１０２る±１点（クロロ
ホルム中でｃ＝０．９５）、紫外吸収スペクトル（９５
％エタノール水溶液中）：λＭａｘ−２６５ｍμ（ε−
６２５０）、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン中）：
２．９４μ、 １５．６２μ、５．７６μ、５．９
３μ、６．２４μおよび６．６５μに特性バンド。例６ 相当する２−セフエム化合物を前記と同様の方法によつ
て弱塩基性剤で処理すると、３−アセチ １ルオキシー
７β−フエニルアセチルアミノ一３−セフエム一４−カ
ルボン酸一ジフエニルメチルエステルを得ることができ
る。
これは結晶化後アセトンとジエチルエーテルとの混合物
から１５８〜１６０℃溶解する。紫外吸収スペクトル（
９５％ ２エタノール水溶液中）：λＭａｘ−２５８７
７１μ（ε−６５８０）および２６４ｍμ（ε−６５５
０）、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン中）：２．９
５μ、５．５９μ、５．６９μ（肩）、５．７８μ、５
．９１μ、６．０６μ（肩）および６．６７μに特性
２バンド。例７ 相当する２−セフエム化合物を前記と同様の方法によつ
て弱塩基性剤で処理し、そして必要により保護基を分裂
すれば、以下の化合物が得られる。
５３−ｎ−ブチルオキシー７β−フエニルアセチルアミ
ノ一３−セフエム一４−カルボン酸一ジフエニルーメチ
ルエステル、無色の薄膜、融点：１６８〜１７０℃（塩
化メチレンとジエチルエーテルとの混合物から結晶化後
）、〔α〕２０＝ ５ゝ Ｄ＋５５ ±
１ （クロロホルム中でｃ−０．３８）、紫外吸収スペ
クトル（９５％エタノール水溶液中）：λＭａｘ−２６
４ｍμ（ε−７３００）、赤外吸収スペクトル（塩化メ
チレン中）：２．９８μ、５．６２μ、５．８１μ、５
．９２μ、６．２５μおよび４６．６２μに特性バンド
、３−ｎ−ブチルオキシー７β−（Ｄ−α−ｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノ−α−フエニルアセチルアミノ
）−３−セフエム一４−カルボン酸−ジフエニルメチル
エステル（ジオキサンから溶離する）、〔α〕２０＝＋
１１ジ±１サ（クロロホゝ Ｄルム中でｃ＝
０．９８）、紫外吸収スペクトル（９５％エタノール水
溶液中）：λＭａｘ−２６４ｍμ（ε−６１００）、赤
外吸収スペクトル（塩化メチレン中）：２．８８μ、５
．６３μ、５．８４μ（肩）、５，８８μ、６．２６μ
および６，７１μに特性バンド、３−ｎ−ブチルオキシ
ー７β−（Ｄ−α−フエニルーグリシルアミノ）−３−
セフエム一４−カルボン酸（分子内塩の形で）、融点：
１４１〜１４２℃、薄層クロマトグラム（シリカゲル）
：Ｒｆ〜０．２１（系：酢酸エチルエステル・ピリジン
・酢酸・水６２：２１：６：１１）、紫外吸収スペクト
ル（炭酸水素ナトリウム０．１Ｎ水溶液中）：λＭａｘ
−２６７ｍμ（ε＝７３００）、３−エトキシー７β−
（Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−フ
エニルーアセチルアミノ）−３−セフエム一４−カルボ
ン酸−ジフエニルメチルエステル（無定形生成物として
得られる）、薄層クロマトグラフ（シリカゲル）：Ｒｆ
−０．２８（系：トルオール・酢酸エチルエステル３：
１）、紫外吸収スペクトル（９５％エタノール水溶液中
）：λＭａｘ−２５８ｍμ（ε７０００）およびλＭａ
ｘ−２６４ｍμ（ε一６９００）、赤外吸収スペクトル
（塩化メチレン中）：２．９６μ、５，６４μ、５．９
０μ、６．２８μおよび６．７３μに特性バンド、３−
エトキシー７β−（Ｄ−α−フエニルーグリシルアミノ
）−３−セフエム一４−カルボン酸（無定形生成物の形
で分子内塩として得られる）、薄層クロマトグラム（シ
リカゲル）：Ｒｆ〜０．１７（系：酢酸エチルエステル
・ピリジン・酢酸・水６２：２１：６：１１）、紫外吸
収スペクトル（炭酸水素ナトリウム０．１モル水溶液中
）ｚλ−２６３ｍμ（ε−５５００）、３−ベンジルオ
キシー７β−（Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−α−フエニルーアセチルアミノ）−３−セフエム
一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル（無定形生
成物として得られる）、薄層クロマトグラム（シリカゲ
ル：よう素で検定）：Ｒｆ〜０．３４（系：トルオール
・酢酸エチルエステル３：１）、〔α〕２０−＋７ル゜
ゝ Ｄ±１ （クロロホルム中でｃ−０．９
７）、紫外吸収スペクトル（９５％エタノール水溶液中
）：λＭａｘ＝２５８ｍμ（ε＝６８００）および２６
４ｍμ（ε＝６８００）、およびλ肩＝２８０ｍμ（ε
−６３００）、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン中）
：２．９６μ、５．６３μ、５．８８μ、６．２６μお
よび６．７２μに特性バンド、３−ベンジルオキシー７
β一（Ｄ−α−フエニルーグリシルアミノ）−３−セフ
エム一４−カルボン酸（両性イオンの形で得られる）、
薄層クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ＝０．１７（
系：酢酸エチルエステル・ピリジン・酢酸・水・６２：
２１：６：１１）、紫外吸収スペクトル（炭酸水素ナト
リウム０．１Ｎ水溶液中）：λＭａｘ＝２６６ｍμ（ε
＝６５００）および ７β−（５−ベンゾイルアミノ−５−ジフエニルメトキ
シカルボニルーバレリルーアミノ）−３−メトキシ−３
−セフエム一４−カルボン酸−ジフエニルメチルエステ
ル（無定形生成物として得られる）、薄層クロマトグラ
ム（シリカゲル）：Ｒｆ＝０．４５（系：トルオール・
酢酸エチルエステル１：１）、紫外吸収スペクトル（９
５％エタノール水溶液中）：λ肩＝２５８ｍμ（ε一７
４５０）、２６４ｍμ（ε−７０５０）および２６８ｍ
μ（ε−６７００）、赤外吸収スペクトル（塩化メチレ
ン中）：５．６５μ、５．７８μ、６．０３μおよび６
．６４μに特性バンド。
例８塩化メチレン１３ｍ１に溶かした７β−（５−ベン
ゾイルアミノ−５−ジフエニルメトキシカルボニルーバ
レリルーアミノ）−３−メトキシ−３−セフエム一４−
カルボン酸ジフエニルメチルエステル０．２６３７の溶
液を−１０℃に冷却して、ピリジン０．１３２ｍ１およ
び５塩化りんの８％塩化メチレン溶液３．５２ｍ１と混
合する。
これを−１０℃で１時間かきまぜてから、−３０℃に冷
却し、−３０℃に冷却したメタノール２．２ｍ１を加え
て、１０℃および−５℃でそれぞれ３０分間ずつかきま
ぜる。この反応混合物をりん酸ジ水素カリウムの０．５
モル水溶液６．５ｍ１と混合して室温で５分間かきまぜ
そして相を分ける。水相を塩化メチレンで洗い、塩化メ
チレン相を合わせて濃い塩化ナトリウム水溶液で洗い、
硫酸ナトリウムで乾かしそして減圧下で蒸発する。残分
をメタノールに溶かし、この溶液をジエチルエーテルと
少し濁るまで混合する。こうして７β−アミノ−３−メ
トキシ−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステルが無定形沈殿として得られる。薄層クロマト
グラム（シリカゲル）：Ｒｆ＝０．１７（系：酢酸エチ
ル、よう素で検出）、紫外吸収スペクトル（９５％エタ
ノール水溶液中）：λＭａｘ２５８ｍμ（ε＝５７００
）、赤外吸収スペクトル（ジオキサン中）：２．８７μ
、５．６２μ、５．８５μおよび６．２６μに特性バン
ド。例９７β−アミノ−３−メトキシ−３−セフエム４
−カルボン酸一ジフエニルメチルエステル１．６５７と
アニソール２ｍｊとの懸濁液を冷却したトリフルオル酢
酸と混合し、氷浴中で１５分間かきまぜる。
この反応混合物を冷たいトルオール１００ｍ１で希釈し
、減圧下で蒸発する。この暗青色の残分を高度真空下で
乾かし、ジエチルエーテルを加えながらかき混ぜる。沈
殿物をろ別し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗い
、そして乾かす。このようにして得た７β−アミノ−３
−メトキシ−３〜セフエム一４−カルボン酸とトリフル
オル酢酸との塩を水１０ｍ１に溶かす。この水溶液を２
回酢酸エチルエステル１０ｍ１で洗い、トリエチルアミ
ンの１０％メタノール溶液を加えてＰＨ値を４．５にす
る。次にこれをアセトン１０ｍ１で希釈する。この混合
物を１時間０℃でかきまぜる。次にこの沈殿物をろ別し
、アセトンとジエチルエーテルとの１：２混合物で洗い
、高度真空下で乾かせば、７β−アミノ−３−メトキシ
−３セフエム一４−カルボン酸を分子内塩の形で得られ
る。薄層クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ〜０．１
６（系：ｎ−ブタノール・酢酸・水・６７：１０：２３
）、紫外吸収スペクトル（０．１Ｎ酢酸中）：λＭａｘ
＝２６１ｍμ（ε〒５４００）。参考例 １０塩化メチ
レン２５ｍ１中のＤ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−α−（２−チエニル）一酢酸０．２５７ｆのＯ
℃に冷却した溶液をＮ−メチルモルホリン０．０９７ｍ
１およびクロルぎ酸イソブチルエステル０．１２９ｍ１
と混合しそして窒素ガスの下で３０分間かきまぜてから
、−１０℃に冷却しそしてこれに先ず７β−アミノ−３
−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸−ジフエニ
ルメチルエステル０．３００ｙそして次にＮ−メチル−
モルホリン０．０８５ｍ１で処理する。
反応混合物を一１０℃で３０分間そして次にＯ℃で３０
分間かきまぜてから、水２０ｍ１を混合しそしてりん酸
水素ジカリウムの４０％水溶液を加えてＰＨ値を７．９
に調整する。相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出し
そしてそれら有機溶液を合わせて塩化ナトリウムの飽和
水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾かしそして減圧下で
蒸発する。その油状残分を分取薄層クロマトグラフイに
よつて精製する（シリカゲル、系：ジエチルエーテル、
λ２５４ｍμの紫外線で同定）。
こうして無定形の７β一〔Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−α一（２−チエニル）−アセチルアミ
ノ〕一３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸一
ジフエニルメチルエステルが薄層クロマトグラフによれ
ば均一な生成物として得られる。薄層クロマトグラム（
シリカゲル、λ−２５４ｍμの紫外線で同定）：Ｒｆ−
０．３４（系：ジエチルエーテル）、〔α〕２０−＋２
６４土１：（クロロホルム ２ゝ Ｄ中でｃ
−０．８６）、紫外吸収スペクトル（９５％のエタノー
ル水溶液）：λＭａｘ−２４０ｍμ（ε＝１２５００）
および２８０ｍμ（ε−６０００）、赤外吸収スペクト
ル（塩化メチレン溶液）：２．９４μ、５．６２μ、５
．８５μ、６．２６μおよび２６．７２μに特性バンド
。
例１１ ７β−〔Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
α−（２−チエニル）−アセチルアミノ〕−３−メトキ
シ−３−セフエム一４−カルボン酸 ３ジフエニルメチ
ルエステル０．２００ｆとアニソール０．５ｍ１と予冷
したトリフルオル酢酸１０ｍ１との混合物をＯ℃で１５
分間かきまぜ、冷えたトルエン５０ｍ１と混合しそして
減圧の下で蒸発する。
残分をジエチルエーテルを加えてかきまぜ、こうし ３
て生成した粉末状沈殿をろ別して乾かす。こうして得た
７β一〔Ｄ−α−アミノ−α−（２−チニニル）−アセ
チルアミノ〕−３−メトキシ−３セフエム一４−カルボ
ン酸のトリフルオル酢酸塩を水約６ｍ１に溶かし、この
溶液のＰＨを２Ｎの塩 φ酸で１．５に調整しそしてこ
の水溶液を酢酸エチル２０ｍ１で洗つてから、トリエチ
ルアミンの２０％メタノール溶液を滴加してＰＨを５．
０に調整する。アセトン２０ｍ１で希釈して、この混合
物をＯ℃で１６時間放置する。こうして生成した微細な
無色の微結晶性粉末をろ別し、アセトンで洗いそして乾
かせば、７β一〔Ｄ−α−アミノ−α一（２チエニル）
−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム一４
−カルボン酸が融点１４０℃（分解）の分子内塩の形で
得られる。薄層クロマトグラム（シリカゲル、よう素で
同定）：Ｒｆ〜０．２２（系：ブタノール・酢酸・水・
６７：１０：２３）およびＲｆ〜０、５３（系：イソプ
ロパノール・ぎ酸・水７JメF４：１９）、紫外吸収スペ
クトル：λＭａｘ＝２３５ｍμ（ε＝１１４００）およ
びλ肩＝２７２ｍμ（ε−６１００）（有）．１Ｎの塩
酸中）そしてλＭａｘ−２３８ｍμ（ε１１８００）お
よびλ肩−２６７ｍμ（ε一６５００）（０．１Ｎの炭
酸水素ナトリウム水溶液中）。例１２ 相当する２−セフエム化合物を前記と同様な方法によつ
て弱塩基性剤で処理し、そして必要により保護基を分裂
すれば：以下の化合物が得られる。
７β一〔Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
α−（１・４−シクロヘキサジエニル）アセチルアミノ
〕−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル（無定形の生成物）、薄層クロマ
トグラム（シリカゲル、ジエチルエーテルで同定）：Ｒ
ｆ〜０．３９（系：ジエチルエーテル）、〔α〕２０−
゜ ゛ ゝ
Ｄ＋１ ±１ （クロロホルム中でｃ＝０
．７４５）、紫外吸収スペクトル（９５％エタノール水
溶液中）：λＭａｘ−２６３ｍμ（ε−６７００）およ
びλ（肩）−２８０ｍμ（ε−６３００）、赤外吸収ス
ペクトル（塩化メチレン中）：２．９６μ、５．６４μ
、５．８６μ、５．９０μ（肩）、６．２７μおよび６
．７３μに特性バンド。
これを次のようにして７β一〔Ｄ−α−アミノ−α−（
１・４−シクロヘキサジエニル）−アセチルアミノ〕−
３メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸に変えるこ
とができる。７β−〔Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−α−（１・４−シクロヘキサジエニル）ア
セチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム一４−カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステル０．２００７とアニ
ソール０．５ｍ２と予冷したトリフルオル酢酸１０ｍ１
との混合物をＯ℃で１５分間かきまぜてから、冷えたト
ルエン５０ｍ１と混合しそして減圧の下で蒸発する。
残分にジエチルエーテルを加えてかきまぜ、こうして生
成した粉状沈殿をろ別して乾かす。こうして得た７β−
〔Ｄ−αアミノ−α一（１・４−シクロヘキサジエニル
）アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム一４
−カルボン酸のトリフルオル酢酸塩を水約６ｍ１に溶か
し、この溶液に２Ｎの塩酸を加えてＰＨ値を１．５に調
整し、そしてこの水溶液を酢酸エチル２０ｍ１で洗いそ
してトリエチルアミンの２０％メタノール溶液を滴加し
てＰＨ５．Ｏに調整する。これをアセトン２０ｍ１およ
びジエチルエーテル１０ｍ１で希釈しそしてこの混合物
をＯ℃で１６時間放置する。こうしで生成した沈殿をろ
別し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗いそして乾
かす。こうして７β−〔Ｄ−α−アミノ−α（１・４−
シクロヘキサジエニル）−アセチルアミノ〕−３−メト
キシ−３−セフエム一４−カルボン酸が分子内塩の形で
得られる。融点１７０℃（分解を伴う）、薄層クロマト
グラム（シリカゲル、よう素で同定）：Ｒｆ〜０．２６
（系：ｎブタノール・酢酸・水６７：１０：２３）およ
びＲｆ〜０．５８（系：イソプロパノール・ぎ酸・水７
JメF４：１９）、紫外吸収スペクトル：λＭａｘ２６７
ｍμ（ε−６１００）（０．１Ｎの塩酸中）そしてλＭ
ａｘ−２６８ｍμ（ε−６６００）（０．１Ｎの炭酸水
素ナトリウム水溶液中）。７β−〔Ｄ−α−ｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノ−α−（４−ヒドロキシフエニ
ル）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム
一４カルボン酸ジフエニルメチルエステル、薄層クロマ
トグラム（シリカゲル；よう素で同定）：Ｒｆ〜０．３
５（系：トルエン・酢酸エチル１：１）、〔α〕２０＝
−１系±１ル（クロロホルム中でｃ＝ＤＯ．５６６）、
紫外吸収スペクトル（９５％エタノール水溶液中）：λ
Ｍａｘ−２７６ｍμ（ε＝７４００）、赤外吸収スペク
トル（塩化メチレン中）：２．８３μ、２．９６μ、５
．６４μ、５．８６μ、５．９１μ（肩）、６．２３μ
、６．２８μ、６．６５μおよび６．７２μに特性バン
ド。
これを次のようにして７β−〔Ｄ−α−アミノ−α一（
４−ヒドロキシフエニル）−アセチルアミノ〕−３−メ
トキシ−３−セフエム一４−カルボン酸に変えることが
できる。７β−〔Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−α−（４−ヒドロキシフエニル）−アセチルア
ミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム一４カルボン酸ジ
フエニルメチルエステル０．０９５とアニソール０．２
５ｍ１と予冷したトリフルオル酢酸５ｍ１との混合物を
Ｏ℃で１５分間かきまぜ、冷えたトルエン５０ｍ１！と
混合しそして減圧の下で蒸発する。
残分をジエチルエーテルを加えてかきまぜ、こうして生
成した粉末状沈殿をろ別して乾かす。こうして得た７β
−〔Ｄ−α−アミノ−α（４−ヒドロキシフエニル）−
アセチルアミノ〕一３−メトキシ−３−セフエム一４−
カルボン酸のトリフルオル酢酸塩を水約５ｍ１に溶かし
、この溶液のＰＨを２Ｎの塩酸で１．５に調整しそして
この水溶液を酢酸エチル２０ｍ１で洗つてから、トリエ
チルアミンの２０％メタノール溶液を滴加してＰＨを５
．０に調整すれば、無色の沈殿が生成する。これをアセ
トン８ｍ１で希釈してこの混合物をＯ℃で１６時間放置
する。この沈殿をろ別し、アセトンおよびジエチルエー
テルで洗いそして減圧の下で乾かせば、７β−〔Ｄ−α
−アミノ−α−（４ヒドロキシフエニル）−アセチルア
ミノ〕−３メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸が
融点１８０℃（分解）の分子内塩の形で得られる。薄層
クロマトグラム（シリカゲル、よう素で同定）：Ｒｆ−
０．２４（系：ブタノール、酢酸・水６７：１０：２３
）およびＲｆ−０．５７（系：イソプロパノール・ぎ酸
・水７JメF４：１９）、紫外吸収スペクトル：λＭａｘ
−２２８ｍμ（ε＝１２０００）および２７１ｍμ（ε
−６８００）（０．１Ｎの塩酸中）そしてλＭａｘ＝２
２７ｍμ（ε−１０５００）およびλ（肩）−２６２ｍ
μ（ε−８０００）（０．１Ｎの炭酸水素ナトリウム水
溶液中）。７β−〔Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−α一（４−イソチアゾリル）−アセチルアミ
ノ〕−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸ジ
フエニルメチルエステル（無定形）、〔α〕２０−＋２
６メ±１エ（クロロホルム中でＣＤＯ．６５）、薄層ク
ロマトグラム（シリカゲル、よう素で同定）：Ｒｆ〜０
．４３（系：トルエン・酢酸エチル１：１）、紫外吸収
スペクトル（９５％エタノール水溶液中）：λＭａｘ−
２５０ｍμ（ε１２２００）および２８０ｍμ（ε−５
９００）、赤外吸収スペクトル（塩化メチレン中）：２
．９４μ、５．６５μ、５．７１μ（肩）、５．８８μ
、６．２８μおよび６．７３μに特性バンド。
３−メトキシー７β−メトキシカルボニルアセチルアミ
ノ−３−セフエム一４−カルボン酸、薄層クロマトグラ
ム（シリカゲル、系：酢酸工チッい，１酢酸９：１）：
Ｒｆ−０．５〜０．６、紫外吸収スペクトル（メタノー
ル中）：λＭａｘ＝２６５ｍμ、赤外吸収スペクトル（
鉱油中）：５．６６μに特性バンド。
７β−ブロムアセチルアミノ−３−メトキシ− １３−
セフエム一４−カルボン酸、薄層クロマトグラム（シリ
カゲル、系：ｎ−ブタノール・酢酸・水７５：７．５：
２１）：Ｒｆ−０．２５〜０．３５、紫外吸収スペクト
ル（９５％エタノール水溶液）：λＭａｘ−２６４ｍＩ
ｊ．０１３−メトキシー７β−フエニルアセチルアミノ
３−セフエム一４−カルボン酸、薄層クロマトグラム（
シリカゲル、系：ｎ−ブタノール・酢酸・水７５：７，
５：２１）：Ｒｆ−０．３〜０．４、紫外吸収スペクト
ル（９５％エタノール水溶液中）： ２λＭａｘ−２６
６ｍμ、赤外吸収スペクトル（鉱油中）：５．６６μに
特性バンド。
３−メトキシー７β一（２−チエニル）−アセチルアミ
ノ−３−セフエム一４−カルボン酸、薄層クロマトグラ
ム（シリカゲル、系：ｎ−ブタノ ２ール・ピリジン・
酢酸・水３８：２４：８：３０）：Ｒｆ−０．５〜０．
６、紫外吸収スペクトル（９５％工タノール水溶液中）
：λＭａｘ−２３５および２６４ｍμ０７β−アセトア
セチルアミノ−３−メトキシ− ３３−セフエム一４−
カルボン酸、薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ
−ブタノール・酢酸・水７５：５：２１）：Ｒｆ−０．
３〜０．４、紫外吸収スペクトル（９５％エタノール水
溶液中）：λＭａｘ＝２３８ｍμおよび２６５ｍｔｔ０
３７β−シアノアセチルアミノ−３−メトキシ３−セフ
エム一４−カルボン酸、薄層クロマトグラム（シリカゲ
ル、系：ｎ−ブタノール・ピリジン・酢酸・水３８：２
４：８：３０）：Ｒｆ一０．３５〜０．４５、紫外吸収
スペクトル（９５％工 ４．タノール水溶液中）：λＭ
ａｘ−２６４ｍμ、赤外吸収スペクトル（鉱油中）：４
．３２μおよび５．６５μに特性バンド。
７β−（α−シアノ−プロピオニルアミノ）３−メトキ
シ−３−セフエム一４−カルボン酸、薄層クロマトグラ
ム（シリカゲル、系：ｎ−ブタノール・ピリジン・酢酸
・水３８：２４：８：３０）Ｒｆ−０．４〜０．５、紫
外吸収スペクトル（９５％エタノール水溶液中）：λＭ
ａｘ−２６５ｍμ、赤外吸収スペクトル（鉱油中）：４
．４４μおよび５．６６μに特性バンド。
７β−（α−シアノ−α−フエニルーアセチルアミノ）
−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸、薄層
クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタノール・酢
酸・水；７５：７．５：２１）：Ｒｆ−０．３〜０．４
、紫外吸収スペクトル（９５％工タノール水溶液中）：
λＭａｘ−２６７ｍμ、赤外吸収スペクトル（鉱油中）
：４．４２μおよび５．６５μに特性バンド。
７β一（２−クロルエチルアミノ−カルボニルアミノ）
−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸、薄層
クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ−０．３〜０．４
（系：ｎ−ブタノール・酢酸・水７５：７．５：２１）
、紫外吸収スペクトル（０．１Ｎの塩酸中）：λＭａｘ
−２６６ｍμ。
７β−ジクロルアセチルアミノ−３−メトキシ３−セフ
エム一４−カルボン酸、薄層クロマトグラム（シリカゲ
ル、系：ｎ−ブタノール・酢酸・水７５：７．５：２１
）：Ｒｆ＝０．４０、紫外吸収スペクトル（９５％エタ
ノール水溶液中）：λＭａｘ−２６４Ｔｎμ、赤外吸収
スペクトル（鉱油中）：５．６７μに特性バンド。
３−メトキシー７β−（α−スルホ−α−フエニルーア
セチルアミノ）−３−セフエム一４−カルボン酸のジナ
トリウム塩、薄層クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ
−０．１０−０．２０（系：ｎブタノール・酢酸・水６
７：１０：２３）。
３−メトキシー７β−（α−フエニルアミノカルボニル
ーアセチルアミノ）−３−セフエム一４カルボン酸、薄
層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタノール・
酢酸・水６７：１０：２３）Ｒｆ＝０．３０、紫外吸収
スペクトル（エタノール中）：λＭａｘ−２４１ｍμお
よび２６６ｍμ、赤外吸収スペクトル（鉱油中）：５．
６５μに特性バンド。
３−メトキシー７β−メトキシアセチルアミノ３−セフ
エム一４−カルボン酸、薄層クロマトグラム（シリカゲ
ル、系：酢酸エチル・ピリジン・酢酸・水６０：２０：
６：１１）：Ｒｆ＝０．３０、赤外吸収スペクトル（鉱
油中）：５．６４μに特性バンド。
３−メトキシー７β−（α−４−メチルフエニルチオー
アセチルアミノ）−３−セフエム一４カルボン酸、薄層
クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタノール・酢
酸・水６７：１０：２３）Ｒｆ＝０．４５、紫外吸収ス
ペクトル（エタノール中）：λＭａｘ−２６４ｍμ、赤
外吸収スペクトル（鉱油中）：５．６３μに特性バンド
。
７β−ベンゾイルアセチルアミノ−３−メトキシ−３−
セフエム一４−カルボン酸、薄層クロマトグラム（シリ
カゲル、系：ｎ−ブタノール・ピリジン・酢酸・水３８
：２４：８：３０）：Ｒｆ＝０．４０、紫外吸収スペク
トル（９５％エタノール水溶液中）：λＭａｘ＝２６７
ｍμ、赤外吸収スペクトル（鉱油中）５．６６μに特性
バンド。
７β−（３−クロルプロピオニルアミノ）−３ーメトキ
シ−３−セフエム一４−カルボン酸、薄層クロマトグラ
ム（シリカゲル、系：ｎ−ブタノール・酢酸・水７５：
７．５：２１）：Ｒｆ＝０，３０、紫外吸収スペクトル
（９５％エタノール水溶液中）：λＭａｘ−２６５ｍμ
、赤外吸収スベクトル（鉱油中）：５．６５μに特性バ
ンド。
７β−クロルアセチルアミノ−３−メトキシ３＝セフエ
ム一４−カルボン酸、薄層クロマトグラム（シリカゲル
、系：ｎ−ブタノール・ピリジン・酢酸・水３８：２４
：８：３０）：Ｒｆ＝０．５０、紫外吸収スペクトル（
９５％エタノール水溶液中）：λＭａ）ｃ−２６６ｍμ
、赤外吸収スペクトル（鉱油中）：５．６５μに特性バ
ンド。
７β−（３−ブテノイルーアミノ）−３−メトキシ−３
−セフエム一４−カルボン酸、薄層クロマトグラム（シ
リカゲル、系：ｎ−プタノール、ピリジン・酢酸・水３
８：２４：８：３０）：Ｒｆ−０．６５。
７β一（α−メチルチオ−アセチルアミノ）−３−メト
キシ−３−セフエム一４−カルボン酸、薄層クロマトグ
ラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタノール・ピリジン・酢
酸・水３８：２４：８：３０）：Ｒｆ−０．６０１紫外
吸収スペクトル（９５％エタノール水溶液中）：λＭａ
ｘ＝２６６ｍμ、赤外吸収スペクトル（鉱油中）：５．
７μに特性バンド。
７β一（ビス−メトキシカルボニル−アセチルアミノ）
−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸、薄層
クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタノール・ピ
リジン・酢酸・水３８：２４：８：３０）：Ｒｆ＝０．
４５、紫外吸収スペクトル（０．１モルの炭酸水素ナト
リウム水溶液中）：λＭａｘ−２６８ｍμ、赤外吸収ス
ペクトル（鉱油中）：５．６４μに特性バンド。
７β−ジブロムアセチルアミノ−３−メトキシ３−セフ
エム一４−カルボン酸、薄層クロマトグラム（シリカゲ
ル、系：ｎ−ブタノール・酢酸・水７５：７．５：２１
）：Ｒｆ−０．３〜０．４、紫外吸収スペクトル（０．
１モルの炭酸水素ナトリウム水溶液中）：λＭａｘ−２
６４ｍμ、赤外吸収スベクトル（鉱油中）：５．６３μ
に特性バンド。
３−メトキシー７β−ピバリルアミノ一３−セフエム一
４−カルボン酸、薄層クロマトグラム（シリカゲル）：
Ｒｆ〜０．５−０．６（系：ｎ−ブタノール・ピリジン
・酢酸・水３８：２４：８：３０）、紫外吸収スペクト
ル（９５％エタノール水溶液中）：λＭａｘ〜２６５ｍ
μ、赤外吸収スペクトル（鉱油中）：５．６６μに特性
バンド。
７β−（α−アチド一α−フエニルーアセチルアミノ）
−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸、薄層
クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ−０．４−０．５
（系：ｎ−ブタノール・ピリジン・酢酸・水３８：２４
：８：３０）、紫外吸収スペクトル（９５％エタノール
水溶液中）：λｍ欧〜２６７ｍμ、赤外吸収スペクトル
（鉱油申）：４．６６μおよび５．６５μに特性バンド
。
７β一（α−０・０−ジメチルーホスホノ一α−フエニ
ルーアセチルアミノ）−３−メトキシ−３−セフエム一
４−カルボン酸、薄層クロマトグラム（シリカゲル）：
Ｒｆ〜０．４（系：ｎ−ブタノール・酢酸・水６７：１
０：２３）、紫外吸収スペクトル（９５％エタノール中
）：λＭａｘ〜２６６ｍμ、赤外吸収スペクトル（鉱油
中）：５．６６μに特性バンド。
３−メトキシー７β一（５−メチル−３−フエニル一４
−イソオキサゾリル−カルボニルアミノ）３−セフエム
一４−カルボン酸、薄層クロマトグラム（シリカゲル）
：Ｒｆ−０．３−０．４（系：ｎ−ブタノール・酢酸・
水６７：１０：２３）、赤外吸収スペクトル（鉱油中）
：５．６５μに特性バンド。
７β一（４−アミノメチルフエニルーアセチルアミノ）
−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸、薄層
クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ〜０．２５−０．
３（系：ｎ−ブタノール・酢酸・水６７：１０：２３）
、紫外吸収スペクトル（０。
１Ｎの塩酸中）：λＭａｘ〜２６５ｍμ、赤外吸収スペ
クトル（鉱油中）：５．６８μに特性バンド。
７β一（２・６−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−３
−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸、薄層クロ
マトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ〜０．５０（系：ｎ−
ブタノール・ピリジン・酢酸・水４０：２４：６：３０
）、紫外吸収スペクトル（９５％エタノール水溶液中）
：λｍ欺−２６５ＴｒＬ２赤外吸収スペクトル（鉱油中
）：５．６４μに特性バンド。
７β−〔Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ一α一
（３−チエニル）−アセチルアミノ〕３−メトキシ−３
−セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
、薄層クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ−０．３−
０．４（系：ジエチルエーテル）、紫外吸収スペクトル
（９５％エタノール水溶液中）：λＭａｘ−２３８およ
び２７６ｍｔｔ０７β−〔Ｄ−α−アミノ−α一（３−
チエニル）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３−セ
フエム一４−カルボン酸、薄層クロマトグラム（シリカ
ゲル）：Ｒｆ〜０．２−０．３（系：ｎ−ブタノール・
酢酸・水６７：１０：２３）、紫外吸収スベクトル（０
．１Ｎの塩酸中）：λＭａｘ−２３５および２７０ｍμ
０７β−〔Ｄ−α−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ一α
−（２−フリル）−アセチルアミノ〕−３メトキシ−３
−セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル
、薄層クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ〜０．３５
（系：ジエチルエーテル）、紫外吸収スペクトル（９５
％エタノール水溶液中）：λＭａｘ〜２６５ｍμ０７β
一〔Ｄ−α−アミノ−α−（２−フリノ（へ）アセチル
アミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン
酸、薄層クロマトグラム（シリカゲル）：Ｒｆ〜０．２
５（系：ｎ−ブタノール・酢酸・水６７：１０：２３）
、紫外吸収スペクトル（０．１Ｎの塩酸中）：λＭａｘ
〜２６５ｍμ。
７β−（Ｄ−α−ヒドロキシ−α−フエニルアセチルア
ミノ）−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン酸
（ジオキサンから凍結真空乾燥）、薄層クロマトグラム
（シリカゲノ（ハ）：Ｒｆ〜０．３５（系：ｎ−ブタノ
ール・ピリジン・酢酸・水４０：２４：６：３０）、紫
外吸収スペクトル（９５％エタノール水溶液中）：λＭ
ａｘ〜２６５ｍμ、赤外吸収スペクトル（鉱油中）：５
．６６μに特性バンド。
７β−（１−アミノ−シクロヘキシル−カルボニルアミ
ノ）−３−メトキシ−３−セフエム一４カルボン酸（分
子内塩として、無定形の形で）、薄層クロマトグラム（
シリカゲル）：Ｒｆ〜０．２０．２５（系：ｎ−ブタノ
ール・酢酸・水６７：１０：２３）、紫外吸収スペクト
ル（０．１Ｎの塩酸中）：λＭａｘ〜２６４ｍμ、赤外
吸収スペクトル（鉱油中）：５．５６μに特性バンド。
３−メトキシー７β−（４−ピリジルチオ−アセチルア
ミノ）−３−セフエム一４−カルボン酸、薄層クロマト
グラム（シリカゲル、系：ｎ−プタノール・ピリジン・
酢酸・水４２：２４：４：３０）：Ｒｆ−０．２５〜０
．３０、赤外吸収スペクトル（鉱油中）：５．６５μに
特性パンド。
７β−（α−４−アミノ−ピリジニウム−アセチルアミ
ノ）−３−メトキシ−３−セフエム一４カルボン酸（分
子内塩として、無定形の形で）、薄層クロマトグラム（
シリカゲル）：Ｒｆ一０．２０〜０．３（系：ｎ−ブタ
ノール・ピリジン・酢酸・水４２：２４：４：３０）、
赤外吸収スベクトル（鉱油中）：５．６５μに特性バン
ド。
３−メトキシー７β−（１−テトラゾリル−アセチルア
ミノ）−３−セフエム一４−カルボン酸、薄層クロマト
グラム（シリカゲル、系：ｎ−ブタノール・ピリジン・
酢酸・水４２：２４：４：３０）：Ｒｆ−０．３５〜０
．４５０３−メトキシー７β一（１−メチル−２−イミ
ダゾリルチオ−アセチルアミノ）−３−セフエム４−カ
ルボン酸、薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ−
ブタノール・ピリジン・酢酸・水４２：２４：４：３０
）：Ｒｆ−０．３〜０．４、赤外吸収スペクトル（鉱油
中）：５．６６μに特性バンド。
３−メトキシー７β−（１・２・４−．トリアゾール一
３−イルチオーアセチルアミノ）−３−セフエム一４−
カルボン酸、薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ｎ
−ブタノール・ピリジン・酢酸・水４２：２４：４：３
０）：Ｒｆ−０．３〜０．４、および７β−アチドアセ
チルアミノ一３−メトキシ３−セフエム一４−カルボン
酸、薄層クロマトグラム（シリカゲル、系：ブタノール
・ピリジン・酢酸・水４２：２４：４：３０）：Ｒｆ−
０．４０１紫外吸収スペクトル（エタノール中）：λＭ
ａｘ２６４ｍμ、赤外吸収スペクトル（鉱油中）：４．
６５μおよび５．６４μに特性バンド。
例１３アセトン１０ｍ１中の７β−（Ｄ−α−アミノα
−フエニルーアセチルアミノ）−３−メトキシ３−セフ
エム一４−カルボン酸１．０７の混合物をトリエチルア
ミン０．８ｍ１と混合する。
これを室温で２４時間かきまぜ、ろ過しそしてろ液を蒸
発する。残分を水に溶かし、２Ｎの塩酸を加えてＰＨ値
を２．５に調整しそして沈殿をろ別して乾かす。こうし
て無色の生成物として得られた７β（２・２−ジメチル
−５−オキソ一４−フエニル１・３−ジアザ−１−シク
ロペンチル）−３メトキシ−３−セフエム一４−カルボ
ン酸は薄層クロマトグラム（シリカゲル）においてＲｆ
値が０．４０である（系：ｎ−ブタノール・ピリジン・
酢酸・水４０：２４：６：３０）。例１４ 無水塩化メチレン５ｍ１中の７β一（Ｄ−α−アミノ−
α−フエニルーアセチルアミノ）−３−メトキシ−３−
セフエム一４−カルボン酸０．１００７の懸濁体をトリ
エチルアミン０．０３６４７と混合して１０分間かきま
ぜる。
こうしてほとんどのものが溶ける。これを−５℃に冷却
しそしてトリエチルアミン・３酸化いおう錯体（融点８
９〜９０℃）の全部で０．０６５２７を少しずつ加える
。０℃で５分間そして２０℃で２時間かきまぜる。
この溶液をα一エチルヘキサン酸ナトリウム０．９ミリ
モルで処理し、析出した生成物をろ別する。塩化メチレ
ンとジエチルエーテルとで洗つた後に、３−メトキシー
７β−（Ｄ−α−スルホアミノα−フエニルーアセチル
アミノ）−３−セフエムー４−カルボン酸のジナトリウ
ム塩を含む粉末状残分を高真空下で乾かす。薄層クロマ
トグラム（シリカゲル）：Ｒｆ−０．１０（系：ｎ−ブ
タノール・酢酸・水７１．５：７．５：２１）、紫外吸
収スペクトル（水中）：λＭａｘ−２６７ｍμｏ例１５
水０．６ｍ１に溶かした４−グアニルセミカルバチド・
ジ塩酸塩０．１００７の冷溶液に水０．４ｍ１に溶かし
た亜硝酸ナトリウム０．０３７７の溶液をかきまぜなが
ら加え、０℃でさらに十分間かきまぜてから、水４ｍ１
に溶かしてトリエチルアミンでＰＨ７．５に調整した７
β−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルーアセチルアミノ
）−３−メトキシ−３セフエム一４−カルボン酸０．１
８６７の溶液に０℃で滴加する。
これをＯ℃で１時間かきまぜ、生成した沈殿をろ別し、
水で洗いそして乾かす。こうして粗製の７β−〔Ｄ−α
一（３−グアニルウレイド）−α−フエニルーアセチル
アミノ〕−３−メトキシ−３−セフエム一４−カルボン
酸が得られる。薄層クロマトグラム（シリカゲル、よう
素蒸気で検出）：Ｒｆ−０．２０−０．３０（系：ｎ−
ブタノール・酢酸・水６７：１０：２３）、紫外吸収ス
ペクトル（９５％エタノール水溶液中）：λＭａｘ−２
６５ｍμ。参考例 １６ ３−メトキシー７β−フエニルアセチルアミノ３−セフ
エム一４−カルボン酸０．５７を含む乾燥アンブルまた
はバイアルを次のようにして作る。
３−メトキシー７β−フエニルアセチルアミノ３−セフ
エム一４−カルボン酸とマンニツトとを含む殺菌水溶液
を無菌条件下の下で５ｍ１のアンブルまたは５ｍ１のバ
イアルの中で凍結乾燥しそしてこれらアンブルまたはバ
イアルを封じて検査する。
参考例 １７ ３−メトキシー７β−（Ｄ−α−フエニルグリシルアミ
ノ）−３−セフエム一４−カルボン酸の分子内塩０．５
ｙを含む乾燥アンブルまたはバイアルを次のようにして
作る。
３−メトキシー７β−（Ｄ−α−フエニルグリシルアミ
ノ）−３−セフエム一４−カルボン酸の分子内塩とマン
ニツトとを含む殺菌水溶液を無菌条件の下で５ｍ１アン
ブルまたは５ｍ１バイアルの中で凍結乾燥して、これら
アンブルまたはバイアルを封じそして試験する。
参考例 １８ ３−メトキシー７β−（Ｄ−α−フエニルーグリシルア
ミノ）−３−セフエム一４−カルボン酸の分子内塩０．
２５ｙを含むカプセルを次のようにして作る。
３−メトキシー７β一（Ｄ−α−フエニルーグリシルア
ミノ）−３−セフエム一４−カルボン酸の分子内塩とと
うもろこしでんぷんとを混合しそしてエタノール５０７
に溶かしたポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。
この湿つた軟塊を３ｍｍメツシユのふるいに通して４５
℃で乾かす。この乾いた顆粒を１ｍｍメツシユのふるい
に通してステアリン酸マグネシウム５７と混合する。こ
の混合物の０．３２０ｙずつを寸法０の差込み式カプセ
ルに充でんする。伍：ＩｌＱ３ −メトキシー７β一（Ｄ−α−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−α−フエニルーアセチルアミノ）−３−セ
フエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエステル２５
６．３７をアニソール２５０ｍ１と塩化メチレン１２０
０ｍ１との混合物中に混合しそしてＯ℃に予冷したトリ
フルオル酢酸１２００Ｔｆ１１′（′Ｏ℃で処理する。
この反応混合物を０℃で３０分間放置してから、ジエチ
ルエーテルと石油エーテルとのＯ℃に冷却した１：１の
混合物１２０００ｍ１で１５分間のうちに希釈する。こ
うして析出した３−メトキシー７β−（Ｄ−αフエニル
ーグリシルアミノ）−３−セフエム一４カルボン酸のト
リフルオル酢酸塩をろ別し、ジエチルエーテルで洗い、
減圧下で乾かしそして水１９００ｍ１に溶かす。黄色の
不純物を除去するために酢酸エチル９００ｍｅで洗い、
この有機洗液を棄てそして水溶液（ＰＨ〜１．５）をト
リエチルアミンの２０％メタノール溶液を加えてＰＨを
４．５にする。こうして３−メトキシー７β一（Ｄ−α
フエニルーグリシルアミノ）−３−セフエム４−カルボ
ン酸の分子内塩が２水和物として無色プリズムの形で晶
出するから、これをアセトン１８００ｍ１と混合しそし
てＯ℃で２時間かきまぜた後にろ別する。融点１７５〜
１７７℃（分解を伴う）〔α〕２０−＋１３８〜±１７
（０．１Ｎの塩酸ｐ中でｃ−１）、紫外吸収スペクトル
（０．１Ｎの炭酸水素ナトリウム水溶液中）：λＭａｘ
−２６５ｍμ（ε−６５００）、赤外吸収スペクトル（
鉱油中）：２．７２μ、２．８７μ、３．１４μ、３．
６５μ、５．６８μ、５．９０μ、６．１８μ、６．２
７μ、６、３７μ、６，５６μ、６．９２μ、７．１６
μ、７．５８μ、７．７４μ、７．８０μ、８．１２μ
、８．３０μ、８．４３μ、８．５２μ、８．６５μ、
８．９５μ、９．３６μ、９．５５μ、９．７０μ、１
０．０２μ、１０．３８μ、１０．７７μ、１１．７０
μ、１２．０１μ、１２．１５μ、１２．４８μ、１２
．６０μ、１２．８７μ、１３．４５μおよび１４．３
０μに特件バンド、微量分量（Ｃｌ６Ｈｌ７Ｏ５Ｎ３Ｓ
・２Ｈ２０１分子量３９９．４２）：計算値：Ｃ４８．
ｌｌ％、Ｈ５．３Ｏ％、ＮｌＯ．５２％そしてＳ８．Ｏ
３％；実測値：Ｃ４７．８６％、Ｈ５．２７％、ＮｌＯ
．４７％そしてＳ８，ＯＯ％ｏ以上、本発明を詳細に説
明したが本発明の構成の具体例を要約すれば次のようで
ある。
１Ｕ０ （１）式（）の原料として、基Ｒｒがアミノ保護Ａ基Ｒ
１、殊にアシル基ＡＣであつて、この基中に存在する場
合のある遊離官能性基は保護され＞−
ｂていることができるものとし、Ｒ１が
水素原子であり、そしてＲ２がエステル化されたカルボ
キシル基を基−Ｃ（＝０）−といつしよに形成している
エーテル化された水酸基Ｒζであつて、このエステル化
されたカルボキシル基Ａ −Ｃ（−０）−Ｒ２中に存在する場合のある遊離官能性
基は保護されていることができる化合物を使う前記特許
請求の範囲に記載の方法。
（２）基Ｒクとしてジフエニルメトキシ基のような置換
されている場合のある１−フエニル低級アルコキシ基を
使う前項（１）に記載の方法。Ａ（３）基Ｒ２としてハ
ロゲン置換されている場合のある低級アルコキシ基、例
えばｔ−ブチルオキシ基のようなα一位置で高度に分枝
した低級アルコキシ基または２・２・２−トリクロルエ
トキシ基のような２−ハロゲノ一低級アルコキシ基を使
う前項（１）に記載の方法。
（４）異性化剤として弱い有機窒素含有塩基を使う特許
請求の範囲に記載の方法。
（５）異性化剤として芳香族性の第３複素環式塩基ある
いは第３脂肪族、アザ脂環式または芳香脂肪族塩基を使
う前項（４）に記載の方法。
（６）異性化剤としてピリジンのようなピリジン型塩基
を使う前項（５）に記載の方法。
（７）異性化剤としてトリエチルアミンのようなトリ低
級アルキルアミンを使う前項（５）に記載の方法。
（８）異性化剤としてピリジン型塩基とＮ−Ｎ−Ｎ−ト
リ−低級アルキルアミンとの混合物例えばピリジンとト
リエチルアミンとの混合物を使う前項（５卜（７）に記
載の方法。
（９）混合無水物の生成に適するカルボン酸の誘導体例
えばカルボン酸無水物または塩化物の存在下で異性化す
る前項（４）〜（８）に記載の方法。
ＡａＯ）得られた式（１）の化合物において基Ｒ１おり
よび（または）アシル基Ｒ１を分裂しそして得られた化
合物において置換されてないアミノ基を例えばアシル化
によつて保護する前記特許請求の範囲および前項（１卜
（９）のいずれかに記載の方法。
（自）得られた式（１）の化合物においてカルボキ１θ
シル基−Ｃ（＝０）−Ｒ２が好ましくは例えばシリル化
を含めたエステル化によつて保護されたカルボキシル基
であり、ＲＰが水素原子であＡりそしてアミノ保護基Ｒ
１が適当なアシル基ＡＣである場合に、これをイミドハ
ライド形成剤で処理し、得られたイミドハライドをアル
コールと反応させそしてこうして生成したイミノエーテ
ルを水性またはアルコール性媒質中で分裂させることに
より上記アシル基を分裂させそして得られた化合物にお
いて未置換のアミノ基を例えばアシル化によつて保護す
る前項ＡＯ）に記載の方法。
湯 本発明方法においてまたは場合によつては実施する
追加工程において原料中のまたは本発明方法により得ら
れた化合物中に存在する当該反応に関与しない遊離官能
性基を一時的に保護しておきそしてこの反応の後に所望
ならばこれを遊離させる前記特許請求の範囲および前項
（１）〜（自）のいずれかに記載の方法。
３）中間体として得られた化合物を原料として使いそし
て残りの工程段階をこの中間体を使つて行うか、または
工程を任意段階で中断する前記特許請求の範囲および前
項（１）〜（自）のいずれかに記載の方法。
１原料を誘導体の形で使うかまたはその反応中に生成さ
せる前記特許請求の範囲および前項（１）〜（自）のい
ずれかに記載の方法。
Ａ ５）式（）においてＲ１が６β−アミノーペナム一３−
カルボン酸化合物または７β−アミノ３−セフエム一４
−カルボン酸化合物の醗酵によつてまたは生合成、半合
成または全合成によつて製造できるＮ−アシル誘導体中
に含まれるアシル基であり、ＲＰが水素原子であり、Ｒ
２が水酸基、置換されている場合のある低級アルコキシ
基、アシルオキシ基、トリ低級アルキルシリルオキシ基
または置換されている場合のあるアミノ基またはヒドラ
ジノ基であり、そしてＲ３が低級アルキル基、置換され
ている場合のあるフエニル低級アルキル基、低級アルカ
ノイル基、低級アルコキシカルボニル基または置換され
ている場合のあるベンゾイル基であるか、またはＲ２と
Ｒ３とが上記の意味をもちそしてＡｂＲｌとＲ１とがそ
の両方で２一位置で好ましくは置換されておりそして４
一位置で場合によつては置換されている１−オキソ一３
−アザ−１・４−ブチレン基を表わすような３−セフエ
ム化合物または塩形成基をもつこのような化合物の塩を
製造する前記特許請求の範囲および前項（１）〜Ａ４）
のいずれかに記載の方法。
Ａ （自）式（１）においてＲ１が６β−アミノーペナム一
３−カルボン酸化合物または７β−アミノ３−セフエム
一４−カルボン酸化合物の醗酵によつてまたは生合成に
よつて作られるＮ−アシル誘導体に含まれるアシル基ま
たは６β−アミノーペナム一３−カルボン酸化合物また
は７β−アミノ−３−セフエム一４−カルボン酸化合物
の高活性なＮ−アシル誘導体において存在するアシル基
であり、Ｒトが水素原子であり、Ｒ２が水酸基、低級ア
ルコキシ基、２−ハロゲノ低級アルコキシ基、フエナシ
ルオキシ基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換さ
れている場合のあるフエニル基１〜３個をもつ１−フエ
ニル低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシメトキ
シ基、α−アミノ低級アルカノイルオキシメトキシ基、
低級アルコキシカルボニルオキシ基または低級アルカノ
イルオキシ基でありそしてＲ３が低級アルキル基、１−
フエニル低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級ア
ルコキシカルボニル基またはベンゾイル基であるか、ま
たはＲ２とＲ３とが上記の意味をもちＡｂそしてＲ１と
Ｒ１とがその両方で置換されている場合のあるフエニル
基によつて２一位置で置換されている１−オキソ一３−
アザ−１・４ブチレン基（これは４一位置に場合によつ
ては低級アルキル基２個をもつ）であるような３−セフ
エム化合物または塩形成基をもつこのような化合物の塩
を製造する前記特許請求の範囲および前項（１）〜（自
）のいずれかに記載の方法。
ｂ（５）式（１）においてＲ１とＲ２とＲ３とが前項Ａ
（自）で与えた意味をもちそしてＲ１が式または置換さ
れている場合のある脂環式または芳香族炭化水素基、置
換されている場合のあるそして好ましくは芳香族性をも
つ複素環式基、官能的に変形例えばエステル化またはエ
ーテル化されている水酸基またはメルカプト基あるいは
置換されている場合のあるアミノ基であるか、またはｎ
は１であり、Ｒ１は水素原子または置換されている場合
のある脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族、芳香族または芳
香脂肪族の炭化水素基、その複素環式基が好ましくは芳
香族性をもちそして（または）第４級窒素原子をもつて
いる置換されている場合のある複素環式基または複素環
一脂肪族基、官能的に変形（好ましくはエーテル化また
はエステル化）されている場合のある水酸基またはメル
カプト基、官能的に変形されている場合のあるカルボキ
シル基、アシル基、置換されている場合のあるアミノ基
またはアチド基でありそして基ＲとＲとがいずれも水素
原子であるか、またはｎは１であり、ＲＩは置換されて
いる場合のある脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、芳香族
または芳香脂肪族の炭化水素基またはその複素環式基が
好ましくは芳香族性を有する置換されている場合のある
複素環式または複素環一脂肪族基であり、Ｒは官能的に
変形例えばエステル化またはエーテル化されている場合
のある水酸基またはメルカプト基、置換されている場合
のあるアミノ基、官能的に変形されている場合のあるカ
ルボキシル基またはスルホン基、Ｏ−モノ置換またはＯ
・σ−ジ置換されている場合のあるホスホノ基アチド基
またはハロゲン原子でありそしてＲは水素原子であるか
、またはｎは１であり、基ＲＩとＲとがそれぞれ官能的
に変形（好ましくはエーテル化またはエステル化）され
た水酸基または官能的に変形されている場合のあるカル
ボキシル基でありそしてＲは水素原子であるか、または
ｎは１であり、ＲＩは、水素原子または置換されている
場合のある脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、芳香族また
は芳香脂肪族の炭化水素基でありそしてＲとＲとはその
両方で置換されている場合のあるそして２重結合によつ
て式中の炭素原子と結合している脂肪族、脂環式、脂環
一脂肪族または芳香脂肪族の炭化水素基であるか、また
はｎは１であり、ＲＩは置換さてれいる場合のある脂肪
族、脂環式、脂環−・脂肪族、芳香族まＴｊｌま芳香脂
肪族の炭化水素基またはその複素環式基が好ましくは芳
香族性を有する置換されている場合のある複素環式また
は複素環一脂肪族基であり、Ｒは置換されている場合の
ある脂肪族、脂環式、脂環一脂肪族、芳香族または芳香
脂肪族の炭化水素基であり、そしてＲは水素原子または
置換されている場合のある脂肪族、脂環式、脂環一脂肪
族、芳香族または芳香脂肪族の炭化水子基である〕で示
される基であるかまたはＲ２とＲ３とが前項（自）で与
えた意味をもちそしてＲ合とＲＰとがその両方で２一位
置に置換されている場合のあるフエニル基をもつ１−オ
キソ一３−アザ−１・４−プチレン基（これは４一位置
に場合によつては低級アルキル基２個をもつ）を表わす
ような３−セフエム化合物または塩形成基をもつこのよ
うな化合物の塩を製造する前記特許請求の範囲および前
項（１）〜（自）のいずれかに記載の方法。
（自）式（１）においてＲＰが水素原子であり、ＡＲｌ
が式 （この式でＲａはフエニル基、ヒドロキシフエニル基、
ヒドロキシークロルフエニル基、ピリジル基、アミノ−
ピリジニウム基、フリル基、イソヂアゾリル基、テトラ
ゾリル基、１・４−シクロヘキサジエニル基またはチエ
ニル基であつて、これらの基における水酸基はアシル基
で保護されていることができるものとし、Ｘは酸 ５素
またはいおう原子であり、ｍは０または１であり、そし
てＲｂは水素原子またはｍがＯである場合に保護されて
いる場合のあるアミノ基、カルボキシ基、スルホ基また
は水酸基、または０一低級アルキルホスホノ基またはｏ
・σ−２ジ ４低級アルキルーホスホノ基である）で示
されるアシル基またはそのアミノ基およびカルボキシル
基が場合によつては保護されていることのできる５−ア
ミノ−５−カルボキシバレリル基であり、そしてＲ２が
水酸基、低級アルコキシ基、２−ハロゲノ低級アルコキ
シ基、置換されている場合のあるジフエニルメトキシ基
またはトリ低級アルキルシリルオキシ基でありそしてＲ
３が低級アルキル基、フエニル低級アルキル基、低級ア
ルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基である
３−セフエム化合物または塩形成基をもつこのような化
合物の塩を製造する前記特許請求の範囲および前項（１
卜（自）のいずれかに記載の方法。
Ａ （自）式（１）においてＲ１が前項（自）に記載の式（
Ｂ）のアシル基（この式でＲａはフエニル基、４−ヒド
ロキシフエニル基、２−チエニル基、４−イソチアゾリ
ル基または１・４−シクロヘキサジエニル基であり、Ｘ
は酸素原子であり、ｍはＯまたは１であり、Ｒｂは水素
原子またはｍがＯである場合には保護されている場合の
あるアミノ基または水酸基である）またはそのアミノ基
およびカルボキシル基が保護されている場合のある５−
アミノ−５−カルポキシーバレｂリル基であり、Ｒ１が
水素原子であり、Ｒ２が水酸基、２一位置でハロゲン置
換されている場合のある低級アルコキシ基、低級アルコ
キシ置換されている場合のあるジメチルメトキシ基また
はトリ低級アルキルシリルオキシ基でありそしてＲ３が
低級アルキル基またはフエニル低級アルキル基である３
−セフエム化合物または塩形成基をもつこのような化合
物の塩を製造する前記特許請求の範囲および前項（１卜
（自）のいずれかに記載の方法。
｛０） ７β−（Ｄ−α−アミノ−α−Ｒａ−アセチル
アミノ）−３一低級アルコキシ−３−セフエム一４−カ
ルボン酸（Ｒａはフエニル基、４ーヒドロキシフエニル
基、２−チエニル基または１・４−シクロヘキサジエニ
ル基でありそして低級アルコキシ基は炭素原子４個まで
をもつものとする）およびその分子内塩を作る前記特許
請求の範囲および前項（１）〜（自）のいずれかに記載
の方法。
］） ３−メトキシー７β−フエニルアセチルアミノ一
３−セフエム一４−カルボン酸またはその塩を作る前記
特許請求の範囲および前項（１）〜（自）のいずれかに
記載の方法。
２） ３−メトキシー７β一（Ｄ−α−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ＝α−フエニルアセチルーアミノ）−
３ −セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチルエス
テルを作る前記特許請求の範囲１および３および前項（
１）〜Ｑ（至）のいずれかに記載の方法。
（２』 ３−メトキシー７β一（ Ｄ −α−フエニル
グリシルーアミノ） − ３ −セフエム一４−カルボ
ン酸またはその塩を作る前記特許請求の範囲および前項
（１）〜Ｑ』のいずれかに記載の方法。
Ｃ９４） ３−メトキシー７β−（ Ｄ −α−フエニ
ルグリシルーアミノ）− ３ −セフエム一４−カルボ
ン酸の分子内塩を作る前記特許請求の範囲および前項（
１）〜Ｑ３）のいずれかに記載の方法。
四 ３−ｎ−ブチルオキシー７β一（ Ｄ−α−フエニ
ルグリシルーアミノ）−３−セフエム一４−カルボン酸
またはその塩を作る前記特許請求の範囲および前項（１
）〜Ｑ争のいずれかに記載の方法。
（至）７β一〔Ｄ−α−アミノ−α一（ ２ −チエニ
ル）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３一セフエム
一４−カルボン酸またはその塩を作る前記特許請求の範
囲および前項（１）〜Ａ３）のいずれかに記載の方法。
口η ７β一〔Ｄ−α−アミノ−α−（ ４ −ヒドロ
キシフエニル）−アセチルアミノ〕−３−メトキシ−３
−セフエム一４−カルボン酸またはその塩を作る前記特
許請求の範囲および前項（１）〜ａ（至）のいずれかに
記載の方法。
凶 ３−エトキシー７β一（ Ｄ −α−フエニルグリ
シルーアミノ）−３−セフエム一４−カルボン酸または
その塩を作る前記特許請求の範囲および前項（ｌ）〜ａ
』のいずれかに記載の方法。
凶 ３−ベンジルオキシー７β−（ Ｄ −α−フエニ
ルグリシルーアミノ）− ３ −セフエム一４一カルボ
ン酸またはその塩を作る前記特許請求の範囲および前項
（１）〜ａ』のいずれかに記載の方法。
ＧＯＩ７β−〔Ｄ−α−アミノ−α一（１・ ４ −シ
クロヘキサジエニル）−アセチルアミノ〕−３−メトキ
シ−３−セフエム一４−カルボン酸またはその塩を作る
前記特許請求の範囲および前項（１）〜ａ』のいずれか
に記載の方法。
（３Ｄ７β−（ ５ −ベンゾイルアミノ−５−ジフエ
ニルメトキシカルボニルーバレリルアミノ）一３−メト
キシ−３−セフエム一４−カルボン酸ジフエニルメチル
エステルを作る前記特許請求の範囲１および３および前
項（ｌ）〜ａ』のいずれかに記載の方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
    ＿ａはフェニル、ヒドロキシフェニル、チエニル又はシ
    クロヘキサジエニルであり、ｍは０又は１であり、Ｒ＿
    ｂは水素であるか、又はｍが０である場合またアミノ、
    低級アルコキシカルカルボニルによつて保護されたアミ
    ノ又はヒドロキシであり、Ｒ＿２はヒドロキシ又は、基
    ▲数式、化学式、表等があります▼と一緒になつて保護
    されたカルボキシル基を形成するアリール−低級アルコ
    キシ又はハロゲン−低級アルコキシ基Ｒ＿２＾Ａであり
    、さらにＲ＿３は低級アルキル又はフェニル−低級アル
    キルである）で表わされるＯ−置換された７β−アミノ
    −３−セフエム−３−オール−４−カルボン酸化合物、
    又はその１−オキシド、又は塩形成基をもつこのような
    化合物の塩の製造方法であつて、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿
    ａ、Ｒ＿ｂ、ｍ、Ｒ＿２およびＲ＿３は先に定義した意
    味を有する）で表わされる２−セフエム化合物またはそ
    の塩を弱塩基性剤で処理することにより、異性化しそし
    て所望により、得られた塩形成基をもつ化合物を塩に変
    えまたは得られた塩を遊離化合物に変え、そして（また
    は）所望により、得られた異性体化合物の混合物を個々
    の異性体に分離することを特徴とする、前記方法。 ２ 式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
    ＿ａはフェニル、ヒドロキシフェニル、チエニル又はシ
    クロヘキサジエニルであり、ｍは０又は１であり、Ｒ＿
    ｂは水素であるか、又はｍが０である場合またアミノ、
    低級アルコキシカルカルボニルによつて保護されたアミ
    ノ又はヒドロキシであり、さらにＲ＿３は低級アルキル
    又はフエニル−低級アルキルである）で表わされるＯ−
    置換された７β＝アミノ−３−セフエム−３−オール−
    ４−カルボン酸化合物、又はその１−オキシド、又は塩
    形成基をもつこのような化合物の塩の製造方法であつて
    、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、ｍ、
    Ｒ＿ａ、Ｒ＿ｂ、およびＲ＿３は式 I で与えられた意
    味を有し、更にＲ＿２＾Ａは基▲数式、化学式、表等が
    あります▼と一緒になつて保護されたカルボキシル基を
    形成するアリール−低級アルコキシ又はハロゲン−低級
    アルコキシ基である）で表わされる２−セフエム化合物
    またはその塩を弱塩基性剤で処理することにより異性化
    し、得られた化合物中の保護されたカルボキシル基−Ｃ
    （＝Ｏ）−Ｒ＿２＾Ａを遊離カルボキシル基に変え、そ
    して（または）所望により、塩形成基をもつ式 I の得
    られる化合物を塩に変え、または得られた塩を遊離化合
    物に変え、そして（または）所望により、得られた異性
    体化合物の混合物を個々の異性体に分離することを特徴
    とする、前記方法。 ３ 式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
    ＿ａはフェニル、ヒドロキシフェニル、チエニル又はシ
    クロヘキサジエニルであり、ｍは０であり、Ｒ＿ｂはア
    ミノであり、Ｒ＿２はヒドロキシ又は、基▲数式、化学
    式、表等があります▼と一緒になつて保護されたカルボ
    キシル基を形成するアリール−低級アルキコシ又はハロ
    ゲン−低級アルコキシ基Ｒ＿２＾Ａであり、さらにＲ＿
    ３は低級アルキル又はフェニル−低級アルキルである）
    で表わされるＯ−置換された７β−アミノ−３−セフエ
    ム−３−オール−４−カルボン酸化合物、又は塩形成基
    をもつこのような化合物の塩の製造方法であつて、式I
    I： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、ｍ、
    Ｒ＿ａおよびＲ＿３は式 I で与えられた意味であり、
    さらにＲ＿ｂは低級アルコキシカルボニルによつて保護
    されたアミノ基を表わす）で表わされる２−セフエム化
    合物またはその塩を弱塩基性剤で処理することにより、
    異性化し、得られた化合物中の保護されたアミノ基Ｒ＿
    ｂを保護解除し、更に所望により、得られた塩形成基を
    もつ式 I の化合物を塩に変え、または得られた塩を遊
    離化合物に変え、そして（または）所望により、得られ
    た異性体化合物を個々の異性体に分離することを特徴と
    する、前記方法。 ４ 式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
    ＿ａはフェニル、ヒドロキシフェニル、チエニル又はシ
    クロヘキサジエニルであり、ｍは０であり、Ｒ＿ｂはア
    ミノであり、Ｒ＿２はヒドロキシであり、さらにＲ＿３
    は低級アルキル又はフェニル−低級アルキルである）で
    表わされるＯ−置換された７β−アミノ−３−セフエム
    −３−オール−４−カルボン酸化合物、又は塩形成基を
    有するそのような化合物の塩の製造方法であつて、式I
    I： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、ｍ、
    Ｒ＿ａおよびＲ＿３は式 I で与えられた意味を有し、
    Ｒ＿ｂは低級アルコキシカルボニルによつて保護された
    アミノ基であり更にＲ＿２は基▲数式、化学式、表等が
    あります▼と一緒になつて保護されたカルボキシル基を
    形成するアリール−低級アルコキシ又はハロゲン−低級
    アルコキシ基である）で表わされる２−セフエム化合物
    またはその塩を、弱塩基性剤で処理することにより異性
    化し、得られた化合物中の保護されたアミノ基Ｒ＿ｂお
    よび保護されたカルボキシル基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ＿２＾
    Ａをそれぞれ遊離のカルボキシル基に変え、更に所望に
    より、得られた化合物を塩に変えまたは得られた塩を遊
    離の化合物に変え、そして（または）所望により、得ら
    れた異性体混合物を各異性体に分離することを特徴とす
    る、前記方法。
JP48074355A 1972-06-29 1973-06-29 Ｏ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製法 Expired JPS5933599B2 (ja)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH978872 1972-06-29
CH978872A CH587268A5 (en) 1972-06-29 1972-06-29 Substd carboxylic acid derivs - broad spectrum antibiotics and inters
CH1219572 1972-08-17
CH1219572 1972-08-17
CH1872272A CH605987A5 (en) 1972-12-22 1972-12-22 Substd carboxylic acid derivs
CH1872272 1972-12-22
CH265573A CH605988A5 (en) 1973-02-23 1973-02-23 Substd 7-beta-amino ceph-3-em-3-ol 4-carboxylic acids
CH265573 1973-02-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS4949988A JPS4949988A (ja) 1974-05-15
JPS5933599B2 true JPS5933599B2 (ja) 1984-08-16

Family

ID=27428472

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP48074355A Expired JPS5933599B2 (ja) 1972-06-29 1973-06-29 Ｏ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製法
JP48074353A Expired JPS5934716B2 (ja) 1972-06-29 1973-06-29 θ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製法
JP48074354A Expired JPS5933598B2 (ja) 1972-06-29 1973-06-29 θ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製法

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP48074353A Expired JPS5934716B2 (ja) 1972-06-29 1973-06-29 θ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製法
JP48074354A Expired JPS5933598B2 (ja) 1972-06-29 1973-06-29 θ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製法

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4073902A (ja)
JP (3) JPS5933599B2 (ja)
AR (6) AR206201A1 (ja)
AT (5) AT329745B (ja)
BE (1) BE801597A (ja)
BG (1) BG24954A3 (ja)
CA (1) CA1110230A (ja)
DD (3) DD106187A5 (ja)
DE (1) DE2331133C2 (ja)
DK (1) DK153324B (ja)
FI (3) FI59601C (ja)
FR (1) FR2190418B1 (ja)
GB (1) GB1435111A (ja)
HK (1) HK73778A (ja)
HU (3) HU167726B (ja)
IE (1) IE37767B1 (ja)
IL (1) IL42506A (ja)
LU (3) LU67887A1 (ja)
MY (1) MY7900008A (ja)
NL (3) NL7309137A (ja)
NO (3) NO145242C (ja)
PH (1) PH18567A (ja)
PL (1) PL91608B1 (ja)
RO (4) RO73345A (ja)
SE (5) SE417430B (ja)
YU (8) YU39911B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63255800A (ja) * 1987-04-14 1988-10-24 礒井　誠二郎 警報装置

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU36970B (en) * 1973-02-23 1984-08-31 Lilly Co Eli Process for obtaining 7-(amino)-acylamido-3-halocephalosporins
US4301278A (en) * 1974-02-26 1981-11-17 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of enol derivatives
AU498131B2 (en) * 1974-02-26 1979-02-15 Ciba-Geigy Ag Production of cephems by cyclization
US3928334A (en) * 1974-06-06 1975-12-23 Bristol Myers Co Process for the production of cefamandole
US4045435A (en) * 1974-10-09 1977-08-30 Eli Lilly And Company Preparation of cephalosporin ethers
AT342197B (de) * 1975-02-20 1978-03-28 Ciba Geigy Ag Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen
US4147864A (en) * 1975-02-20 1979-04-03 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4 carboxylic acid compounds
CH622802A5 (ja) * 1975-08-20 1981-04-30 Ciba Geigy Ag
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
US4604386A (en) * 1984-07-09 1986-08-05 Eli Lilly And Company 3-(alkynylalkyloxy) cephalosporins
CN86103619A (zh) 1985-04-30 1986-10-29 伊莱利利公司 7-取代的双环吡唑烷酮的制备方法
DE3851449T2 (de) * 1987-02-27 1995-03-16 Banyu Pharma Co Ltd Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel.
JP2676763B2 (ja) * 1987-02-27 1997-11-17 萬有製薬株式会社 セファロスポリン誘導体
AU618029B2 (en) * 1987-11-02 1991-12-12 Imperial Chemical Industries Plc Polypeptide compounds
GB8813356D0 (en) * 1988-06-06 1988-07-13 Ici Plc Polypeptide compounds
DE59207226D1 (de) 1991-07-03 1996-10-31 Ciba Geigy Ag Pharmakologisch wirksame Hydrazinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
GB9115203D0 (en) * 1991-07-15 1991-08-28 Biochemie Gmbh Improvements in or relating to beta lactam production
DE60008508T9 (de) * 1999-04-01 2012-06-14 Dsm Ip Assets B.V. Agglomerate durch kristallisation
US6627556B1 (en) * 2002-04-24 2003-09-30 Lsi Logic Corporation Method of chemically altering a silicon surface and associated electrical devices
CN102268023B (zh) * 2011-08-15 2013-04-17 南京丰融化学技术有限公司 头孢类衍生物cxd的晶型
CA3149708A1 (en) 2020-02-10 2021-02-08 Virox Technologies Inc. Antimicrobial compositions containing peroxyphthalic acid and/or salt thereof
CN115160097B (zh) * 2022-07-22 2024-05-28 温州大学 一种硫代乙酸还原n-o键合成酰胺的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1308822A (en) * 1970-04-14 1973-03-07 Beecham Group Ltd 4-isopropylidene-3-oxocephams
GB1348985A (en) * 1970-06-16 1974-03-27 Merck & Co Inc Esters of cephalosporin compounds
IL37879A (en) * 1970-10-27 1974-12-31 Ciba Geigy Ag 3-unsubstituted cephalosporin derivatives,process for their manufacture and compositions containing them
US3704297A (en) * 1971-03-05 1972-11-28 American Home Prod 7 - (1,4 - cyclohexadienylacylamido)cephalosporanic acids and related compounds
US3741962A (en) * 1971-05-21 1973-06-26 Squibb & Sons Inc Alpha-thioureidocephalosporanic acid compounds
US3846417A (en) * 1972-06-23 1974-11-05 Squibb & Sons Inc 1,4-cyclohexadienyl imidazolidinyl cephalosporanic acids and derivatives thereof
US3917588A (en) * 1972-11-28 1975-11-04 Lilly Co Eli {60 -Aminoacyl cephalosporin ethers
US3917587A (en) * 1972-11-28 1975-11-04 Lilly Co Eli Cephalosporin ethers
US3907786A (en) * 1973-09-04 1975-09-23 Bristol Myers Co 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63255800A (ja) * 1987-04-14 1988-10-24 礒井　誠二郎 警報装置

Also Published As

Publication number Publication date
SE435289B (sv) 1984-09-17
IL42506A (en) 1976-09-30
MY7900008A (en) 1979-12-31
SE7308233L (ja) 1973-12-31
NL7309137A (ja) 1974-01-02
DK153324B (da) 1988-07-04
HU168017B (ja) 1976-02-28
BG24954A3 (en) 1978-06-15
HU169032B (ja) 1976-09-28
BE801597A (fr) 1973-12-28
DD107470A5 (ja) 1974-08-05
AR206201A1 (es) 1976-07-07
SE417429B (sv) 1981-03-16
SE7612053L (sv) 1976-10-29
FI59601C (fi) 1981-09-10
RO64226A (fr) 1979-05-15
ATA57675A (de) 1975-08-15
YU223781A (en) 1983-06-30
SE417430B (sv) 1981-03-16
JPS5933598B2 (ja) 1984-08-16
JPS4949988A (ja) 1974-05-15
IE37767B1 (en) 1977-10-12
DE2331133A1 (de) 1974-01-17
YU39909B (en) 1985-06-30
AT329762B (de) 1976-05-25
GB1435111A (en) 1976-05-12
AR211871A1 (es) 1978-03-31
NO145242C (no) 1982-02-10
AR212028A1 (es) 1978-04-28
US4073902A (en) 1978-02-14
JPS5934716B2 (ja) 1984-08-24
FI59602C (fi) 1981-09-10
AT329745B (de) 1976-05-25
HK73778A (en) 1978-12-22
LU67888A1 (ja) 1975-04-11
ATA569473A (de) 1975-04-15
AT356810B (de) 1980-05-27
IE37767L (en) 1973-12-29
DE2331133C2 (de) 1984-04-12
AT356809B (de) 1980-05-27
NO145241B (no) 1981-11-02
FR2190418B1 (ja) 1977-07-15
JPS4949986A (ja) 1974-05-15
YU223881A (en) 1983-06-30
FI59602B (fi) 1981-05-29
ATA569573A (de) 1975-06-15
IL42506A0 (en) 1973-08-29
AR212317A1 (es) 1978-06-30
YU179273A (en) 1982-06-30
RO64419A (fr) 1979-07-15
NO145240B (no) 1981-11-02
ATA569673A (de) 1975-08-15
DD106184A5 (ja) 1974-06-05
YU179373A (en) 1982-06-30
PH18567A (en) 1985-08-12
YU39910B (en) 1985-06-30
FI60870C (fi) 1982-04-13
NO145241C (no) 1982-02-10
NL7309139A (ja) 1974-01-02
YU280780A (en) 1983-02-28
LU67891A1 (ja) 1975-04-11
HU167726B (ja) 1975-12-25
SE7308237L (ja) 1974-01-08
YU39911B (en) 1985-06-30
RO73345A (ro) 1982-09-09
FI59601B (fi) 1981-05-29
NL7309136A (ja) 1974-01-02
NO145242B (no) 1981-11-02
PL91608B1 (en) 1977-03-31
FI60870B (fi) 1981-12-31
DD106187A5 (ja) 1974-06-05
NO145240C (no) 1982-02-10
CA1110230A (en) 1981-10-06
LU67887A1 (ja) 1975-04-11
AR212576A1 (es) 1978-08-15
SE7308234L (sv) 1973-12-31
SE7308235L (ja) 1973-12-31
FR2190418A1 (ja) 1974-02-01
US4405778A (en) 1983-09-20
YU179573A (en) 1982-06-30
YU223681A (en) 1983-06-30
AR211870A1 (es) 1978-03-31
RO63761A (fr) 1978-12-15
YU284280A (en) 1983-01-21
SE417099B (sv) 1981-02-23
AU5738673A (en) 1975-01-09
JPS4949987A (ja) 1974-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS5933599B2 (ja) Ｏ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製法
US4110533A (en) Process for the manufacture of enol derivatives
US4147864A (en) Process for the manufacture of 7β-amino-3-cephem-3-ol-4 carboxylic acid compounds
US4591642A (en) Cephem and cepham derivatives
DE2506330A1 (de) Verfahren zur herstellung von enolderivaten
US4735937A (en) 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4,2,0)oct-2-ene compounds
US3883517A (en) 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4,2,0)oct-2-ene compounds
US3989695A (en) 7β-Amino-cepham-3-ol-4-carboxylic acid compounds
US4013650A (en) Process for the manufacture of 3-methylene-cepham compounds
JPS6124398B2 (ja)
US4269977A (en) Process for the manufacture of 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4,2,0]oct-2-ene or 3-ene compounds
JPS6054320B2 (ja) Ｏ−置換された７β−アミノ−３−セフエム−３−オ−ル−４−カルボン酸化合物の製造方法
US3932465A (en) 3-R-methyl-7-amino-ceph-em-4-carboxylic acid compounds
US4550162A (en) Process for the manufacture of enol derivatives
US4255328A (en) Sulfide intermediates for the manufacture of enol derivatives
US4434287A (en) Cephalosporin derivatives
US4301278A (en) Process for the manufacture of enol derivatives
US4430498A (en) 8-Oxo-5-thia-1-azabicyclo(4,2,0)oct-2-ene compounds
US4172832A (en) Mercaptoalcohols and process for their manufacture
US4458069A (en) Cephalosporin compounds
US4579684A (en) Process for the manufacture of enol derivatives
JPH0258266B2 (ja)
JPS60214772A (ja) ７β‐アミノ‐３（または‐２）‐セフエム‐３‐オール‐４‐カルボン酸化合物または２‐オキソアゼチジン化合物の製法
CS228101B2 (cs) Způsob výroby derivátů Z^-aminocefam-a-on-á-karboxylové kyseliny