CN86103619A - 7-取代的双环吡唑烷酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明讨论或提供作为抗微生物剂的7-取代双环吡唑烷酮类化合物及相应的中间体。列举了这类抗微生物化合物在医药组合物中的应用及用于处理细菌传染的方法。
Description
本发明涉及新型的具有抗微生物活性的双环吡唑烷酮，它们的制备，它们作为抗微生物剂的使用，也涉及在新型最终产物的制备中有价值的中间体。
因此，本发明包括化学式Ⅰ的化合物：
化学式Ⅰ中的化合物的环系是1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯环，在下文往往称其为“不饱和双环吡唑烷酮”或更简单地称为“双环吡唑烷酮”。这个环系的编号系统标于化学式Ⅰ。
在上述化学式中，把R3和R4连接到环体系的4号位以及把氮原子连接到环系的7号位的波纹线，表示4号位和7号位上的立体化学在R构型或S构型方面可以是独立的。此外，这个化学式代表本发明的化合物为各种对映体和非对映立体异构体的混合物，包括外消旋物。
在上述化学式Ⅰ中：
R1和R2中有一个是氢，卤素，C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，全氟C2至C4烷基，C7至C12芳烷基，C7至C12取代的芳烷基，苯基，取代的苯基，一个杂环的环，硝基或氰基;
一个化学式如下的基团
-CX3
其中X是氟，氯，溴或碘;
一个化学式如下的基团
其中Z是0，1或2且R7是C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，苯基，取代的苯基，C7至C12芳烷基，C7至C12取代的芳烷基或一个杂环的环;
一个化学式如下的基团
-COR8
其中R8是氢，C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，全氟C2至C4烷基，三卤代甲基，C7至C12芳烷基，C7至C12取代的芳烷基，苯基，取代的苯基，氨基，（单取代的）氨基或（二取代的）氨基;
一个化学式如下的基团
-COOR9
其中R9是氢，一个有机的或无机的阳离子，C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，C7至C12芳烷基，C7至C12取代的芳烷基，苯基，取代的苯基，一个羧基保护基团或一个无毒的、易代谢的成酯基团;
一个化学式如下的基团
-PO3（R10）2
其中R10是氢，一个有机的或无机的阳离子，C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，C7至C12芳烷基，C7至C1取代的芳烷基，苯基，或取代的苯基;
一个化学式如下的基团
-CH2-
≡Q
其中-
≡Q是一个季铵基团;或
或一个化学式如下的基团
-CH2-S-杂环的环
一个化学式如下的基团
-OR11
其中R11是氢，C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，C7至C12芳烷基，C7至C12取代的芳烷基，苯基，取代的苯基或C1至C7酰基;
或一个化学式如下的基团
-NR12R13
其中R12和R13相同或不同，且是氢，C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，C7至C12芳烷基，C7至C12取代的芳烷基，苯基，取代的苯基，C1至C7酰基，或一个化学式如下的基团
其中Rq是C1至C6烷基，C7至C12芳烷基或苯基;而R1和R2中的另一个是一个化学式如下的基团
-COOR14
其中R14是氢，一个有机的或无机的阳离子，一个羧基保护基团，一个无毒的、易代谢的成酯基团;
R3和R4相同或不同，且是氢，C1至C6烷基，C1至C6取代烷基，C7至C12芳烷基，C7至C12取代的芳烷基，苯基，取代的苯基或一个化学式如下的基团
-COOR15
其中R15的定义与R9相同;
R5和R6是
1）各是氢，一个氨基保护基团或一个由C1至C30羧酸衍生酰基;
其条件是：R5和R6中至少有一个必须是氢;或
2）一起形成一个苯二甲酰亚氨基;
或它们的一种在医药上可接受的盐。
由化学式Ⅰ代表的保护了氨基，保护了羟基和/或保护了羧基化合物，是化学式Ⅰ中这样的基团以未受保护的形式存在的那些化合物的中间体。化学式Ⅰ的化合物其未受保护的形式具有有用的抗微生物性质。本发明的抗微生物化合物可用于抑制人体和动物病原性细菌的生长。
就其一个方面而言，本发明提供用于处理革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌传染的方法，包括向受传染的寄主施用治疗有效量的化学式Ⅰ的化合物，其中R1或R2不能代表一个化学式为-COOR9的基团;其R9是羧基保护基团;
其中R14是氢，一个有机的或无机的阳离子或一个无毒的、易代谢的成酯基团;
且其中R5或R6是氢，另一个是从C1至C30羧酸衍生的酰基。
本发明的另一个方面包括医药配方，该配方含有化学式Ⅰ的化合物作为活性组分，并涉及一种或多种医药上可接受的载体用于配制。
在上述化学式Ⅰ中，“C1至C6烷基”这一术语表示以下基团：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，己基等。较好的“C1至C6烷基”基团是甲基。
“C1至C6取代的烷基”这一术语表示有一个或两个如下基团取代的上述C1至C6烷基：卤素，羟基，受保护的羟基，氨基，受保护的氨基，C1至C7酰氧基，硝基，羧基，受保护的羧基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，氰基，甲磺酰氨基或C1至C4烷氧基。取代烷基可以是由相同的或不同的取代基取代一次或两次。
上述取代烷基的实例包括氰基甲基，硝基甲基，羟甲基，三苯甲氧甲基，丙酰氧甲基，氨基甲基，羧甲基，烯丙氧基碳酰甲基，烯丙氧基碳酰氨基甲基，氨基甲酰氧甲基，甲氧甲基，乙氧甲基，叔丁氧甲基，乙酰氧甲基，氯甲基，溴甲基，碘甲基，6-羟基己基，2，4-二氯（正丁基），2-氨基（异丙基），2-氨基甲酰氧乙基等。在上述“C1至C6取代烷基”基团范围内，较好的一组实例包括取代的甲基，换言之，被同样的取代基取代的甲基成为“C1至C6取代烷基”基团。取代的甲基的实例包括以下基团，如羟甲基，受保护的羟甲基（如，四氢吡喃基氧甲基），乙酰氧甲基，氨基甲酰氧甲基，氯甲基，溴甲基和碘甲基。
这里所用的“C1至C4烷氧基”这一术语表示以下基团：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基及同类基团。同样，“C1至C7酰氧基”这一术语在这里表示如下基团：甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，戊酰氧基，己酰氧基，庚酰氧基等。
“全氟C2至C4烷基”这一术语的实例包括全氟乙基，全氟正丙基，全氟异丙基，全氟正丁基，全氟仲丁基等。
“取代的烷基”这一术语表示苯基上取代了从以下这一组基团中选择的一个或两个基团：卤素，羟基，受保护的羟基，氰基，硝基，C1至C6烷基，C1至C4烷氧基，羧基，受保护的羧基，羧甲基，受保护的羧甲基，羟甲基，受保护的羟甲基，氨基甲基，受保护的氨基甲基，三氟甲基或N-（甲磺酰氨基）。
“取代的烷基”这一术语的实例包括一或二卤代苯基，如4-氯苯基，2，6-二氯苯基，2，5-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，3.4-二溴苯基，3-氯-4-氟苯基，2-氟苯基等;一或二羟基苯基，如4-羟基苯基，3-羟基苯基，2，4-二羟基苯基，它们的受保护的羟基衍生物等;硝基苯基，如3-或4-硝基苯基;氰基苯基，例如，4-氰基苯基;一或二（低级烷基）苯基，如4-甲基苯基，2，4-二甲基苯基，2-甲基苯基，4-（异丙基）苯基，4-乙基苯基，3-（正丙基）苯基等;一或二（烷氧基）苯基，例如，2，6-二甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-乙氧基苯基，4-（异丙氧基）苯基，4-（叔丁氧基）苯基，3-乙氧基-4-甲氧基苯基等;3-或4-三氟甲基苯基;一或二羧基苯基或（受保护的羧基）苯基，如4-羧基苯基或2，4-二（受保护的羧基）苯基;一或二（羟甲基）苯基或（受保护的羟甲基）苯基，如3-（受保护的羟甲基）苯基或3，4-二（羟甲基）苯基;一或二（氨基甲基）苯基或（受保护的氨基甲基）苯基，如2-（氨基甲基）苯基或2，4-（受保护的氨基甲基）苯基;或一或二（N-（甲磺酰氨基））苯基，如3-（N-（甲磺酰氨基））苯基。“取代苯基”这一术语也代表两个取代基不同的二取代苯基，例如，3-甲基-4-羟基苯基，3-氯-4-羟基苯基，2-甲氧基-4-溴苯基，4-乙基-2-羟基苯基，3-羟基-4-硝基苯基，2-羟基-4-氯苯基等。较好的取代苯基包括2-和3-三氟甲基苯基，4-羟基苯基，2-氨基甲基苯基和3-（N-（甲磺酰氨基））苯基。
“卤”和“卤素”这两个术语代表氟，氯，溴或碘基团。
术语“三卤甲基”表示三氟甲基，三氯甲基，三溴甲基或三碘甲基。
术语“C7至C12芳烷基”表示一个被苯环在任何位置上取代的C1至C6烷基。这样一种基团的实例包括苯基甲基（苄基），2-苯基乙基，3-苯基-（正丙基），4-苯基己基，3-苯基-（正戊基），3-苯基-（仲丁基）等。较好的基团是苄基。
术语“C7至C12取代的芳烷基”表示在C1至C6烷基部分有一个或两个下列基团取代的C7至C12芳烷基：卤素，羟基，受保护的羟基，氨基，受保护的氨基，C1至C7酰氧基，硝基，羧基，受保护的羧基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，氰基，N-（甲磺酰氨基）或C1至C4烷氧基;和/或苯基可以取代1个或2个下列基团：卤素，羟基，受保护的羟基，硝基，C1至C6烷基，C1至C4烷氧基，羧基，受保护的羧基，羧甲基，受保护的羧甲基，羟甲基，受保护的羟甲基，氨基甲基，受保护的氨基甲基，或N-（甲磺酰氨基）基团。如上所述，当C1至C6烷基部分或苯基部分或两部分被二取代时，取代基可以相同或不同。
术语“C7至C12取代的芳烷基”的实例包括如下基团：2-苯基-1-氯乙基，2-（4-甲氧基苯基）乙基，2，6-二羟基-4-苯基（正己基），5-氰基-3-甲氧基-2-苯基（正戊基），3-（2，6-二甲基苯基）正丙基，4-氯-3-氨基苄基，6-（4-甲氧基苯基）-3-羧基（正己基），5-（4-氨基甲基苯基）-3-（氨基甲基）（正戊基），等。
术语“（一取代的）氨基”代表带有一个选自下列基团的取代基的氨基∶苯基，取代的苯基，C1至C6烷基，以及C7至C12芳烷基，其中后三个取代基术语与上述规定相同。
术语“（二取代的）氨基”代表带有两个选自下列基团的取代基的氨基∶苯基，取代的苯基，C1至C6烷基，和C7至C12芳烷基，其中后三个取代基术语与上述相同。两个取代基可以相同或不同。
术语“有机的或无机的阳离子“代表羧酸盐的羧酸阴离子的抗衡离子。这些抗衡离子选自碱金属和碱土金属，如锂，钠，钾，钡和钙;铵;和有机阳离子，如二苄基铵，苄基铵，2-羟基乙基铵，双（2-羟基乙基）铵，苯基乙基苄基铵，二苄基乙二铵，及类似阳离子。上述术语所包含的其它阳离子包括质子化形式的普鲁卡因，奎宁和N-甲基葡萄糖胺，以及质子化形式的基本氨基酸，如甘氨酸，鸟氨酸，组氨酸，苯基甘氨酸，赖氨酸和精氨酸。此外，由羧酸和氨基生成的瞬时化合物的任何一种两性离子形式，都由本术语代表。例如，当R2或R1上有一个（季铵）甲基基团取代时，对于羧酸阴离子将存在一个阳离子。对于羧酸阴离子，较好的阳离子是钠阳离子。
术语“医药可接受的盐”包含与羧酸阴离子生成的那些盐，并包括与上述有机阳离子及无机阳离子生成的盐。此外，这个术语还包括由碱性基团（如氨基）和有机酸或无机酸通过标准的酸-碱反应生成的盐。这样的酸包括盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，琥珀酸，柠檬酸，乳酸，马来酸，富马酸，棕榈酸，胆酸，4，4′-亚甲基双〔3-羟基-2-萘甲酸〕，粘酸，D-谷氨酸，d-樟脑酸，戊二酸，邻苯二甲酸，酒石酸，月桂酸，硬脂酸，水杨酸，甲磺酸，苯磺酸，山梨酸，苦味酸，苯甲酸，肉桂酸，等。
化学式Ⅰ的化合物也可以以溶剂合物和水合物的形式存在。因此，这些化合物结晶时可能带有，例如，水合的水，或一个、数个、或任何分数个的母液溶剂分子。这类化合物的溶剂合物和水合物都属于本发明的范围。
此外，化学式Ⅰ的化合物，当R1或R2是（季铵）甲基时，还包括所需的负抗衡离子。这样的抗衡离子可以是R1或R2上的羧酸阴离子，在某个其它位置上连接到双环吡唑烷酮环上的阴离子基团，或分离的外抗衡离子，如卤阴离子或酰氧阴离子。
在本说明书中使用的术语“羧基保护基团”代表在该化合物的其它官能团上进行反应时通常用于保护羧基的一种羧酸基团的酯衍生物。这样的羧酸保护基团的实例包括4-硝基苄基，4-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，4-二甲苯基苄基，2，4，6-三甲氧基苄基，2，4，6-三甲基苄基，五甲基苄基，3，4-亚甲基二氧苄基，二苯甲基，4，4′-二甲氧基二苯甲基，2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基，叔丁基，叔戊基，三苯甲基，4-甲氧基三苯甲基，4，4′-二甲氧基三苯甲基，4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基，2-苯基丙-2-基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，苯甲酰甲基，2，2，2-三氯乙基，β-（三甲基甲硅烷基）乙基，β-（二（正丁基）甲基甲硅烷基）乙基，对甲苯磺酰乙基，4-硝基苄基磺酰乙基，烯丙基，肉桂基，1-（三甲基甲硅烷基甲基）丙-1-烯-3-基，等基团。所用的羧基保护基团的种类没有严格要求，只要所衍生的羧酸对于在双环吡唑烷酮分子的其它位置上的后续反应的条件稳定，且能在适当的时候脱除而不破坏该分子的其余部分即可。尤其重要的是不使羧基保护的双环吡唑烷酮分子受到强亲核碱或受到使用诸如阮内镍这样的高活化金属催化剂的还原条件作用。（这样苛刻的脱除条件，在以下讨论的脱除氨基保护基团和羟基保护基团时也要避免。）较好的羧酸保护基团是烯丙基。
技术中使用的类似羧基保护基团，也可以用于保护双环吡唑烷酮的羧基取代基。这些基团的其它实例见E.Haslam著“有机化学中的保护基团”，J.G.W.McOmie编，Plenum出版社，纽约（纽约州），1973，第5章，和T.W.Greene“有机合成中的保护基团”，Johnwiley and Sons，纽约（纽约州），1981，第5章。一个有关的术语是“受保护的羧基”，它代表有一个上述羧基保护基团取代的羧基。
术语“羟基保护基团”代表与羟基结合的容易断裂的基团，如四氢吡喃基，2-甲氧基丙-2-基，1-乙氧基乙-1-基，甲氧甲基，β-甲氧基乙氧甲基，甲硫基甲基，叔丁基，叔戊基，三苯甲基，4-甲氧基三苯甲基，4，4′-二甲氧基三苯甲基，4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基，苄基，烯丙基，三甲基甲硅烷基，（叔丁基）二甲基甲硅烷基，和2，2，2-三氯乙氧碳酰基，等。
羟基保护基团的种类没有严格要求，只要所衍生的羟基对于后续反应的条件是稳定的，且能在适当时候脱除而不破坏双环吡唑烷酮分子的其余部分即可。
羟基保护基团的其它实例见C.B.Reese和E.Haslam著“有机化学中的保护基团”，J.G.W.McOmie编，Plenum出版社，纽约（纽约州），1973，第3章和第4章，以及T.W.Greene著“有机合成中的保护基团”，John Wiley and Sons，纽约（纽约州），1981，第2章和第3章。一些较好的羟基保护基团是三苯甲基和四氢吡喃基。有关的术语“受保护的羟基”表示结合了一个上述羟基保护基团的羟基。
在本说明书中使用的术语“氨基保护基团”代表在该化合物的其它官能团反应时通常用于保护氨基官能性的氨基的取代基。这样的氨基保护基团的实例包括甲酰基，三苯甲基，邻苯二甲酰亚氨基，三氯乙酰基，氯乙酰基，溴乙酰基和碘乙酰基，氨基甲酸酯型的保护基团，如苄氧碳酰基，4-苯基苄氧碳酰基，2-甲基苄氧碳酰基，4-甲氧基苄氧碳酰基，4-氟苄氧碳酰基，4-氯苄氧碳酰基，3-氯苄氧碳酰基，2-氯苄氧碳酰基，2，4-二氯苄氧碳酰基，4-溴苄氧碳酰基，3-溴苄氧碳酰基，4-硝基苄氧碳酰基，4-氰基苄氧碳酰基，2-（4-联苯基）异丙氧碳酰基，1，1-二苯基乙-1-基氧碳酰基，1，1-二苯基丙-1-基氧碳酰基，2-苯基丙-2-基氧碳酰基，2-（对甲苯基）丙-2-基氧碳酰基，环戊基氧碳酰基，1-甲基环戊基氧碳酰基，环己基氧碳酰基，1-甲基环己基氧碳酰基，2-甲基环己基氧碳酰基，2-（4-甲苯基磺酰基）乙氧碳酰基，2-（甲磺酰基）乙氧碳酰基，2-（三苯膦基）乙氧碳酰基，9-芴基甲氧碳酰基（“FMOC”），2-（三甲基甲硅烷基）乙氧碳酰基，烯丙氧碳酰基，1-（三甲基甲硅烷基甲基）丙-1-烯基氧碳酰基，5-苯并异噁唑基甲氧碳酰基，4-乙酰氧苄氧碳酰基，2，2，2-三氯乙氧碳酰基，2-乙炔基-2-丙氧碳酰基，环丙基甲氧碳酰基，4-（癸氧基）苄氧碳酰基，异冰片基氧碳酰基，1-哌啶基氧碳酰基，等;苯甲酰甲磺酰基，2-（硝基）苯基亚磺酰基，氧化二苯膦基及类似氨基保护基团。所使用的氨基保护基团的种类没有严格要求，只要衍生的氨基对于双环吡唑烷酮分子的其它位置上后续反应的条件是稳定的，且能在适当的时候脱除而不破坏该分子其余部分即可。较好的氨基保护基团是烯丙氧碳酰基，叔丁氧碳酰基和三苯甲基。在头孢菌素，青霉素和肽制备技术中使用的类似氨基保护基团，也被上述术语所包括。以上术语所代表的基团的其它实例见J.W.Barton著“有机化学中的保护基团”，J.G.W.McOmie编，Plenum出版社，纽约（纽约州），1973，第2章，和T.W.Greene著“有机合成中的保护基团”，John Wiley and SonS，纽约（纽约州），1981，第7章。有关的术语“受保护的氨基”代表有一个上述氨基保护基团取代的氨基。
术语“无毒的、易代谢的成酯基团”代表那些有生物活性的酯形式，它们能诱导增加相应的非酯化形式的化合物在血液中的水平并延长它们的药效。这样的酯基团包括低级烷氧甲基，例如，甲氧甲基，乙氧甲基，异丙氧甲基，等;α-（C1至C4）烷氧乙基，例如甲氧乙基，乙氧乙基，丙氧乙基，异丙氧乙基，等;2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基类基团，如，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基，5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基，等;C1至C3烷硫基甲基类基团，例如甲硫基甲基，乙硫基甲基，异丙硫基甲基，等;酰氧甲基类，例如新戊酰氧甲基，α-乙酰氧甲基，等;乙氧碳酰-1-甲基;α-酰氧-α-取代的甲基类基团，例如α-乙酰氧乙基;3-苯并〔C〕呋喃酮基或5，6-二甲基-2-苯并〔C〕呋喃酮基;1-C1至C4烷氧碳酰氧基）乙-1-基类基团，如1-（乙氧碳酰氧基）乙-1-基;及1-（C1至C4烷基氨基碳酰氧基）乙-1-基类基团，如1-（甲氨基碳酰氧基）乙-1-基。
在上述化学式Ⅰ中，当R1或R2是化学式如下的（季铵）甲基时，
-CH2-
≡Q
季铵基可以是无环的，环的，或两者的组合，而且还可以再含一个或多个选自氮、硫和氧的杂原子。无环的、环的和无环/环的季铵基团的实例见1984年12月4日公布的Y.Narita等人美国专利4，486，586号（“′586专利”）第7，8，9，10和36至52栏，这些已列入本说明书的参考文献。在所列入的部分栏目中（10和36至52），季铵基团是作为丙-1-烯-1-基的3位上的取代基实例予以列举的，而这个丙烯基又结合到头孢菌素环的3位上。
较好的季铵基团是：
a）吡啶鎓环，它可以有一个或两个如下取代基：C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，C3至C7环烷基，C3至C7取代的环烷基，C5至C7环烯基，C5至C7取代的环烯基，卤素，氰基，羟基，受保护的羟基，C1至C4烷氧基，C1至C4烷硫基，C1至C4烷基亚砜，C1至C4烷基磺酰基，苯基，取代的苯基，甲酰基，C2至C4链烷酰基，苄基，苯甲酰基，氨基，受保护的氨基，C1至C4烷基氨基，二（C1至C4烷基）氨基，三氟甲基，羧基，受保护的羧基，C1至C4烷氧碳酰基，氨基甲基，受保护的氨基甲基，羧甲基，受保护的羧甲基，氨基甲酰可以有一个或两个C1至C6烷基取代），氨基磺酰基（可以有一个或两个C1至C6烷基取代），磺酸，或一个取代的或未取代的环状C2至C10烯烃基或杂烯烃基;
b）喹啉鎓，异喹啉鎓，（1或2）哒嗪鎓，（1或3）嘧啶鎓，（1或4）吡嗪鎓，噻唑啉鎓，异噻唑啉鎓，噁唑啉鎓，异噁唑啉鎓，（3或4）-1，3，4-噻二唑啉鎓，（2或4）-1，2，4，-噻二唑啉鎓，（2或5）-1，2，5-噻二唑啉鎓，（3或4）-1，3，4-噻二唑啉鎓，（2或4）-1，2，4-噁唑啉鎓，或（2或5）-1，2，5-噻二唑啉鎓环，或它们的一取代或二取代衍生物，其中取代基可以相同或不同且在喹啉鎓或异喹啉鎓环的情况下，在一个环上或两个环上取代）且是氨基，受保护的氨基，C1至C4烷基氨基，二（C1至C4烷基）氨基，羟基，受保护的羟基，C1至C4烷氧基，C1至C4烷硫基，C1至C4烷基亚砜基，C1至C4烷基磺酰基，氰基，卤素，C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，三氟甲基，C3至C7环烷基，C3至C7取代的环烷基，C5至C7环烯基，C5至C7取代的环烯基磺酸，羧基，受保护的羧基，C1至C4烷氧基碳酰基，羟基（C1至C3烷基），受保护的羟基（C1至C3烷基），甲酰基，C2至C4链烷酰基，氨基磺酰基（它可以有一个或两个C1至C6烷基取代），氨基甲酰基（它可以有一个或两个C1至C6烷基取代），氨基甲基，受保护的氨基甲基，羧甲基，（受保护的羧）甲基，苯基，取代的苯基苯甲酰基或苄基;或
c）化学式如下的基团
其中Re同与它连接的氮原子一起形成一个饱和的或部分不饱和的4至10元的杂环，此环还可以再含一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子，且其中取代基可以是C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，C3至C7环烷基，C3至C7取代的环烷基，C5至C7环烯基，C5至C7取代的环烯基，卤素，氰基，羟基，受保护的羟基，C1至C4烷氧基，C1至C4烷硫基，C1至C4烷基亚砜，C1至C4烷基磺酰基，苯基，取代的苯基，甲酰基，C2至C4链烷酰基，苄基，苯甲酰基，氨基，受保护的氨基，C1至C4烷基氨基，二（C1至C4烷基）氨基，三氟甲基，羧基，受保护的羧基，C1至C4烷氧碳酰基，氨基甲基，受保护的氨基甲基，羧甲基，受保护的羧甲基，氨基甲酰基（它可以有一个或两个C1至C6烷基取代），氨基磺酰基，（它可以有一个或两个C1至C6烷基取代），或磺酸，或取代或未取代的、饱和或部分不饱和的环的苯并稠合的同系物。
描述上述较好季铵基团的取代基的术语，有一些已经做了规定。具体说，术语“C1至C6烷基”，“C1至C6取代的烷基，“取代的苯基”，“卤素”，“C1至C4烷氧基”，“受保护的羧基”，“受保护的羟基”，以及“受保护的氨基”，都与上述对化学式Ⅰ的规定相同。
取代基术语“C3至C7环烷基”包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基环。取代基术语“C3至C7取代的环烷基”代表有如下基团取代的上述环烷基环：卤素，羟基，受保护的羟基，C1至C6烷基，C1至C4烷氧基，羧基，受保护的羧基，氨基，受保护的氨基。取代基术语“C5至C7环烯基”代表一个1，2，或3-环戊烯基环，一个1，2，3，或4-环己烯基环或一个1，2，3，4，或5-环庚烯基环，而术语“取代的C5至C7环烯基”表示上述C5至C7环烯基环上取代了一个C1至C6烷基。
取代基术语“C1至C4烷基氨基”代表甲氨基，乙氨基，正丙氨基，正丁氨基，异丙氨基，等。取代基术语“二（C1至C4烷基）氨基”表示如下基团：二甲氨基，二乙氨基，甲基·乙基氨基，二（正丁基）氨基，二（正丙基）氨基，等。术语“C2至C4链烷酰基”的实例是乙酰基，正丙酰基，正丁酰基，等。取代基术语“C1至C4烷氧基碳酰基代表如下基团：甲氧基碳酰基，乙氧基碳酰基，正丙氧基碳酰基，异丙氧基碳酰基，正丁氧基碳酰基，叔丁氧基碳酰基，等。
取代基术语“C1至C4烷硫基”代表如下含硫的基团：甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，叔丁硫基，等基团。取代基术语“C1至C4烷基亚砜”代表如下亚砜基团：甲基亚砜，乙基亚砜，正丙基亚砜，异丙基亚砜，正丁基亚砜，仲丁基亚砜，等。
术语“C1至C4烷基磺酰基，包括如下基团：甲基磺酰基，乙基磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，叔丁基磺酰基，等。
术语“羟基（C1至C3烷基）”代表在任何位置上有一个羟基取代的C1至C3烷基，如羟甲基，2-羟基乙基，1-羟基乙基，3-羟基（正丙基），2-羟基（正丙基），1-羟基（正丙基），1-羟基（异丙基），等。同样，术语“受保护的羟基-（C1至C3烷基）”代表在任何位置上有一个受保护的羟基取代的C1至C3烷基。当在上述羟基（C1至C3烷基）中术语“羟基”被读做“受保护的羟基”时，所列举的就是这样的基团的实例。
取代基术语“取代的或未取代的环状C2至C10烯烃或杂烯烃基团”表示这样一个基团结合（“稠合”）到吡啶鎓环的b边或c边。环状基团可以是饱和的或含一个或两个双键。此外，环状基团可以有一个或两个烯基被一个或两个氧，氮或硫原子置换。
环状烯烃或杂烯烃基团可以取代一个或两个选自下列基团的取代基：羟基，受保护的羟基，羧基，受保护的羧基，C1至C4烷氧基碳酰基，甲酰基，C2至C4链烷酰基，C1至C6烷基，氨基甲酰基，C1至C4烷氧基，C1至C4烷硫基，C1至C4烷基亚砜，C1至C4烷基磺酰基，卤素，氨基，受保护的氨基，羟甲基或受保护的羟甲基。
稠合到吡啶鎓基上的环状烯烃或杂烯烃基团，可以是三元环至十元环，但它最好含三元环至五元环。当吡啶鎓基被稠合到环戊烷，环己烷或环庚烷而并环时，就是这样的饱和环状基团的实例。当环状基团不饱和时，其实例是吡啶鎓环被稠合到一个环戊烯、环己烯或环庚烯上的并环。各含一个氧原子和一个或两个双键的稠合环状基团的实例是吡啶鎓环被稠合到一个呋喃，吡喃，二氢呋喃或二氢吡喃上的并环，各有一个硫原子且含一个或两个双键的环状基团实例是吡啶鎓环被稠合到一个噻吩并，噻喃并，二氢噻吩并或二氢噻喃上的并环。含两个选自硫和氮的杂原子和一个或两个双键的环状基团实例是与吡啶环被稠合到噻唑、异噻唑、二氢噻唑或二氢异噻唑上的并环。含两个选自氧和氮的杂原子和一个或两个双键的环状基团实例是吡啶鎓环被稠合到噁唑、异噁唑、二氢噁唑或二氢异噁唑上的并环。含有两个氮杂原子和一个或两个双键的环状基团的实例，是与吡啶鎓环被稠合到吡唑、咪唑、二氢吡唑或二氢咪唑上的并环。
吡啶鎓基团的b边或c边可以稠合到一个三元环的环状基团上。在这样一个环状基团只含一个杂原子的情况下，杂原子的位置可以导致与吡啶鎓基团的〔2，3〕，〔3，2〕或〔3，4〕稠合。当三元环状基团含两个杂原子时，杂原子的位置可以使得它们与吡啶鎓基团形成〔4，5〕，〔5，4〕，〔3，4〕或〔4，3〕稠合。
同样，吡啶鎓基团的b边或c边可以与一个四元环的环状基团稠合。只含一个杂原子的这样一个环状基团可以和吡啶鎓基团形成〔3，2〕，〔2，3〕，〔3，4〕或〔4，3〕稠合。具有两个杂原子的四元环的环状基团，可以和吡啶鎓基团形成〔4，5〕，〔5，4〕，〔3，4〕，〔4，3〕，〔5，6〕或〔6，5〕稠合。
含吡啶鎓的双环环系的实例可由吡啶鎓环用下列的基团进行取代而生成。这些基团有：c2至c10烯烃基团，或含取代基，其化学式为：
的取代的烯烃基团，以及如下的基团：5H-1-氮茚鎓，7H-1-氮茚鎓，1H-2-氮茚鎓，5H-2-氮茚鎓，噻吩并〔3，2-b〕吡啶鎓，噻吩并〔3，2-c〕吡啶鎓，噻吩并〔2，3-c〕吡啶鎓，噻吩并〔2，3-b〕吡啶鎓，噻吩并鎓〔3，4-c〕吡啶鎓，呋喃并〔3，2-b〕吡啶鎓，呋喃并〔3，2-c〕吡啶鎓，呋喃并〔2，3-b〕吡啶鎓，呋喃并〔3，4-c〕吡啶鎓，呋喃并〔3，4-b〕吡啶鎓，噁唑并〔4，5-b〕
吡啶鎓，噁唑并〔5，4-b〕吡啶，噁唑并〔4，5-c〕吡啶鎓，噁唑并〔5，4-c〕吡啶鎓，噻唑并〔4，5-b〕吡啶鎓，噻唑并〔5，4-b〕吡啶鎓，噻唑并〔4，5-c〕吡啶鎓，噻唑并〔5，4-c〕吡啶鎓，5，6，7，8-四氢喹啉鎓，5，6-二氢喹啉鎓，7，8-二氢喹啉鎓，5，6，7，8-四氢异喹啉鎓，5，6-二氢异喹啉鎓，7，8-二氢异喹啉鎓，1，5-二氮杂萘鎓，1，6-二氮杂萘鎓，1，7-二氮杂萘鎓，1，8-二氮杂萘鎓，2，6-二氮萘鎓，2，7-二氮杂萘鎓，2H-吡喃并〔3，2-c〕吡啶鎓，5H-吡喃并〔4，3-b〕吡啶鎓，1H-吡喃并〔3，4-b〕吡啶鎓，2H-吡喃并〔2，3-b〕吡啶鎓，1H-吡喃并〔4，3-c〕吡啶鎓，1H-吡喃并〔3，4-c〕吡啶鎓，5H-噻喃并〔4，3-b〕吡啶鎓，4H-噻喃并〔2，3-b〕吡啶鎓，吡啶并〔3，2-d〕嘧啶-5-基，吡啶并〔4，3-d〕嘧啶-6-基，吡啶并〔3，4-d〕嘧啶-7-基，吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-8-基，吡啶并〔2，3-b〕吡嗪-5-基，吡啶并〔3，4-b〕吡嗪-6-基，吡啶并〔2，3-d〕哒嗪-1-基，吡啶并〔3，4-d〕哒嗪-6-基，4H-吡啶并〔2，3-d〕〔1，3〕噁嗪-8-基，2H-吡啶并〔4，3-b〕〔1，4〕噁嗪-6-基，5H-吡啶并〔2，3-d〕〔1，2〕噁嗪-1-基，8H-吡啶并〔3，2-d〕〔1，2〕噁嗪-1-基，1H-吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕噻嗪-5-基，3H-吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕噻嗪-5-基，2H-吡啶并〔4，3-b〕〔1，4〕噻嗪-6-基，6，7-二氢-5H-1-氮茚鎓，6，7-二氢-5H-1-氮茚鎓，6，7-二氢-5H-2-氮茚鎓，2，3-二氢-呋喃并〔3，2-b〕吡啶鎓，2，3-二氢-呋喃并〔2，3-b〕吡啶鎓，2，3-二氢-噻吩并〔2，3-b〕吡啶鎓，2，3-二氢-噻吩并〔3，2-b〕吡啶鎓，2，3-二氢-噻吩并〔2，3-C〕吡啶鎓，它们的取代衍生物，等。
较好的季铵基团是取代的或未取代的吡啶鎓环。
取代的吡啶鎓环可以取代一个或两个上述取代基。当这个环上取代两次时，取代基可以相同或不同。
在吡啶鎓环上特别好的取代基的实例是：3-甲基，4-甲基，3-乙基，2-乙基，4-乙基，4-丙基，3-（异丙基），2-甲基，2-（戊-3-基），4-（叔丁基），2，4-二甲基，3，4-二甲基，3，5-二甲基，2，5-二甲基，3-乙基-4-甲基，3-甲基-4-乙基，3-乙基-6-甲基，2-苄基，4-苄基，4-苯基，3-苯基，2-（羟甲基），3-（羟甲基），4-（羟甲基），3-羟基，2-（1-羟基乙-1-基），3-（1-羟基乙-1-基），4-（1-羟基乙-1-基），3-（2-羟基丙-2-基），4-（2-羟基丙-2-基），3-（3-羟基丙-1-基），3-乙酰基，4-乙酰基，3-苯甲酰基，4-苯甲酰基，3-甲氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，3-乙氧基，4-甲氧甲基，2-甲硫基，4-甲硫甲基，3-氟，4-（N-乙酰氨基），3-乙氧基碳酰基，4-乙氧基碳酰基，3-甲氧基碳酰基，3-乙氧基碳酰基，3-氨基甲酰基，4-（N-乙基氨基甲酰基），3-（N，N′-二乙基氨基甲酰基），4-氰基，4-（氨基磺酰基），4-（乙-1-基-2-磺酸钾），4-环戊基，4-（对氯苄基），3-烷基，5-羟基-2-甲基，3-羟基-4-甲基，4-（1-羟基丙基），3-（1-羟基丙基），3-（2-羟基-2-甲基丙基），2-（羟甲基）-4-甲基，2-（1，3-二羟基丙-2-基），4-（2-羟基丙基），4-（3-羟基丙基），3-环己基，4-环己基，3-环戊基，4-（环己-1-烯基），3-（环己-1-烯基），4-（环戊-1-烯基），3-（环戊-1-烯基），3-（环庚-1-烯基），3-（4-甲基环己-1-烯基），3-（1-羟基环己基），3-（1-羟基环戊基），4-（1-羟基环己基），4-（1-羟基环戊基），3-（1-羟基环庚基），4-甲氧基-3-甲基，3-甲氧基-4-甲基，3-（异丙氧基），3-丙氧基，2-（1-甲氧基乙-2-基），4-（2-乙氧基乙-1-基），2-（2-乙氧基乙-1-基），4-（乙酰甲基），4-（3-氯丙基），3-（3-氯丙基），3-三氟甲基，3-溴-4-甲基，3-（氰基甲基），4-（1-羟基-1-（磺酸）甲基），4-（环戊-2-烯基），4-（环丙基），和它们的各种受保护的羟基同类物;而且，有上述C2至C10烯烃环取代的吡啶鎓环，导致下列双环实例：5，6-二氢-5H-1-氮茚鎓，5，6，7，8-四氢喹啉鎓，5，6，7，8-四氢异喹啉鎓，3-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉鎓，6，7-二氢-5H-2-氮茚鎓，7-羟基-5，6-二氢-5H-1-氮茚鎓，5，6，8，9-四氢-7H-环庚三烯并〔b〕吡啶鎓，2，3-二氢-呋喃并〔2，3-b〕吡啶鎓，3-羟基-2，3-二氢-呋喃并〔2，3-b〕吡啶鎓，3-酮-2，3-二氢-呋喃并〔2.3-b〕吡啶鎓，噻吩并〔3，2-b〕吡啶鎓，噻吩并〔3，2-c〕吡啶鎓，呋喃并〔3，2-c〕吡啶鎓，2-甲基噻唑并〔4，5-c〕吡啶鎓，以及2-甲基噻唑并〔5，4-c〕吡啶鎓。
较好的一组取代吡啶鎓环是：4-氨基甲酰基吡啶鎓，4-（乙-2-基-1-磺酸）吡啶鎓，4-（乙-2-基-1-磺酸钠）吡啶鎓，5，6-二氢-5H-1-氮茚鎓，噻吩并〔3，2-b〕吡啶鎓，噻吩并〔3，2-c〕吡啶鎓，呋喃并〔3，2-c〕吡啶鎓，2-甲基噻吩并〔4，5-c〕吡啶鎓，及2-甲基噻吩并〔5，4-c〕吡啶鎓。
更好的一组吡啶鎓环是吡啶鎓，4-氨基甲酰基吡啶鎓，4-（乙-1-基-2-磺酸钠）吡啶鎓，5，6-二氢-5H-1-氮茚鎓，2-甲基噻唑并〔4，5-c〕吡啶鎓和2-甲基噻唑并〔5，4-c〕吡啶鎓。
另一种较好的季铵基团是取代的或未取代的喹啉鎓基团。喹啉鎓基团可以在A环或B环上或在两个环上取代相同或不同的取代基。取代的喹啉鎓基团的一些实例和描述，可以参阅W.H.W.Lunn，美国专利No.4，396，620，（1983年8月2日公布），本文列为参考文献。′620专利的第3，4，13，14，15，16，17，18，19和20栏在这方面是特别有用的。
较好的一组喹啉鎓基团是喹啉鎓，5-氨基喹啉鎓，3-氨基喹啉鎓，2-氨基喹啉鎓，7-氨基喹啉鎓，5-羟基喹啉鎓，6-羟基喹啉鎓和7-羟基喹啉鎓基团。
另一种较好的季铵基团是取代的或未取代的异喹啉鎓基团。异喹啉鎓环可以在A环或B环上或在两个环上取代相同或不同的取代基。
取代的异喹啉鎓基团的实例和描述可以参阅1983年8月2日公布的W.H.W.Lunn，美国专利No.4，396，619，本文将其列为参考文献。这个′619专利的第3，4，13，14，16，17，18，19，20，21和22栏在这方面是特别有用的。
较好的一组异喹啉鎓取代基是异喹啉鎓，羟基取代的异喹啉鎓基团，如5-羟基异喹啉鎓或4-羟基异喹啉鎓，或氨基取代的异喹啉鎓基团，如4-氨基异喹啉鎓，5-氨基异喹啉鎓或6-氨基异喹啉鎓。
更好的一组异喹啉鎓基团是异喹啉鎓，5-氨基异喹啉鎓和8-羟基异喹啉鎓基团。
另一种较好的季铵基团是1-哒嗪鎓或2-哒嗪鎓基，或它们的一取代或二取代的同类物，其中取代基可以相同或不同。
一组较好的哒嗪鎓取代基包括：哒嗪鎓（未取代的），3，6-二氯哒嗪鎓，3-甲基哒嗪鎓，3，6-二羟基哒嗪鎓，3-氯-6-甲氧基哒嗪鎓，3，5-二羟基哒嗪鎓，4-甲基哒嗪鎓，3-甲氧基哒嗪鎓，4-甲氧基哒嗪鎓，3，6-二甲基哒嗪鎓，3-（甲硫基）哒嗪鎓，4-（甲硫基）哒嗪鎓，3-氨基哒嗪鎓，4-氨基哒嗪鎓，3-氨基-6-甲基哒嗪鎓，3，6-二（甲氧基）哒嗪鎓，6-氨基哒嗪鎓，6-（甲氨基）哒嗪鎓，6-氯-3-甲氧基哒嗪鎓，5-甲基哒嗪鎓，和5-乙基哒嗪鎓。
更好的哒嗪鎓基团是未取代的哒嗪鎓。
另一种较好的季铵基团是1-嘧啶鎓或3-嘧啶鎓基团，或者它们的一或二取代的同类物，其中取代基可以相同或不同。
较好的一组嘧啶鎓取代基是4，5-二氨基嘧啶鎓，4，6-二氨基嘧啶鎓，它们的（受保护的氨基）嘧啶鎓同类物，4-苯基嘧啶鎓，4，6-二氯嘧啶鎓，2，4-二氯嘧啶鎓，4，6-二甲基嘧啶鎓和未取代的嘧啶鎓基团。更好的嘧啶鎓基团是未取代的嘧啶鎓。
另一种更好的季铵基团是1-吡嗪鎓或4-吡嗪鎓基团，或它们的一或二取代的同类物，其中取代基可以相同或不同。
较好的一组吡嗪鎓取代基包括3-甲基吡嗪鎓，3，5-二（甲基）吡嗪鎓，3-氨基吡嗪类，3-（受保护的氨基）吡嗪鎓，3-乙基吡嗪鎓，3-（二乙氨基）吡嗪鎓，3-（乙氨基）吡嗪鎓，3，5-二乙基吡嗪鎓，3-（二甲氨基）吡嗪鎓，2，6-二甲基吡嗪鎓，2-氯吡嗪鎓，3-氯吡嗪鎓，2-氨基吡嗪鎓，2-羧基-3-氨基吡嗪鎓，2，6-二氯吡嗪鎓，2，3-二甲基吡嗪鎓，2，5-二甲基吡嗪鎓，2-甲基吡嗪鎓，2-（氨基甲酰基）吡嗪鎓，2-羧基吡嗪鎓，2，3-二（氨基甲酰基）吡嗪鎓，2，3-二羧基吡嗪鎓，2-甲基吡嗪鎓，2-乙基吡嗪鎓，2-乙基-3-甲基吡嗪鎓，2-乙基-5-甲基吡嗪鎓，2-乙基-6-甲基吡嗪鎓，2，5-二乙基吡嗪鎓，3-（异丙基）-2-乙氧基吡嗪鎓，3-（仲丁基）-2-甲氧基吡嗪鎓和3-（异丁基）-2-甲氧基吡嗪鎓。更好的一组吡嗪鎓取代基是未取代的吡嗪鎓和2-（二甲氨基）吡嗪鎓-1-基这些基团。
另一组较好的季铵取代基是取代的或未取代的噻唑啉鎓，异噻唑啉鎓，噁唑啉鎓，异噁唑啉鎓，1，3，4-噻二唑啉鎓，1，2，4-噻二唑啉鎓，1，2，5-噻二唑啉鎓，1，3，4-噁二唑啉鎓，1，2，4-噁二唑啉鎓或1，2，5-噁二唑啉鎓基团，以上每种基团都可以取代一个或两个相同或不同的取代基。在环中含两个氮原子的基团，在两个环氮上都可以是季铵化的。
在这一组中较好的环系统是取代的或未取代的噻唑鎓基团。较好的噻唑鎓基团是4-甲基-5-（1-羟基乙-1-基）-噻唑鎓环。
还有，较好的季铵基团是一组具有如下化学式的季铵取代基：
上述季铵基团的较好的化合物，是可变的Re同与结合的氮原子一起代表一个任意再含一个氮或氧杂原子的、饱和或一不饱和的5-，6-，7-，或8-元杂环。这种杂环可以是一取代的，也可以是和一个苯环稠合的。
在这组季铵中，较好的取代基有如下化学式
这种类型的季铵基团的其它实例和描述可参阅1979年9月18日公布的P.E.Ayres，美国专利No.4，168，309，本文中列为参考文献。
术语“杂环”表示任意取代的五元或六元环，且具有1至4个杂原子，如氧、硫和/或氮，尤其是氮，既可以是单独的，也可以与环上的硫原子或氧原子相连。这些五元环或六元环可以是完全不饱和的或部分不饱和的，最好是完全不饱和的环。
此外，上述任意取代的五元或六元环，可以任意稠合到芳香的5-元或6-元环系。例如，这类环可以任意稠合到一个芳香的5元或6元环系，例如吡啶或三唑环系，最好是稠合到苯环上。
下列环系统是术语“杂环”所代表的杂环（无论是取代的还是未取代的）基团的实例：噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，三唑基，噻二唑基，噁二唑基，四唑基，噻三唑基，噁三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噻嗪基，噁嗪基，三嗪基，噻二嗪基，噁二嗪基，二噻嗪基，二噁嗪基，噁噻嗪基，四嗪基，噻三嗪基，噁三嗪基，二噻二嗪基，咪唑啉基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基，四唑并〔1，5-b〕哒嗪基和嘌呤基，以及苯并稠合的衍生物，例如苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基和吲哚基。
上述杂环，当R1或R2是一个杂环的硫甲基或只是杂环基团时，一组较好的实例是含有一个硫或氧原子和一至三个氮原子的五元环系
这样的较好的基团的实例包括噻唑基，尤其是噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物，噻二唑基，尤其是1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噻二唑-5-基，噁唑基，最好是噁唑-2-基，和噁二唑基，如1，3，4-噁二唑-5-基，及1，2，4-噁二唑-5-基。含有2至4个氮原子的五元环系的一组更好的实例包括咪唑基，最好是咪唑-2-基;三唑基，最好是1，3，4-三唑-5-基;1，2，3-三唑-5-基，1，2，4-三唑-5-基，和四唑基，最好是1H-四唑-5-基。苯并稠合的衍生物的一组较好的实例，尤其是苯并噁唑-2-基，苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。
上述杂环环系的进一步具体实例是含一至三个氮原子的六元环系
这样的实例包括吡啶基，如吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基;嘧啶基，最好是嘧啶-2-基和嘧啶-4-基;三嗪基，最好是1，3，4-三嗪-2-基和1，3，5-三嗪-4-基;哒嗪基，尤其是哒嗪-3-基，和吡嗪基。N-氧化吡啶和N-氧化哒嗪，和吡啶基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，哒嗪基以及1，3，4-三嗪-2-基，是较好的基团。
任意取代的杂环环系的取代基，和上述讨论的五元和六元环系的进一步实例，参阅1981年7月14日公布的W.Dürckheimer等人美国专利No.4，278，793，第9至21栏和第33至188栏，本文中列为参考文献。（在第33至188栏中，术语“杂环”的实例，被列入“A”项下的杂环的硫甲基基团。）
术语“杂环”，当该环是2-取代基或3-取代基，或是一个杂环甲基基团的一部分时，特别好的一组实例是：1，3-噻唑-2-基，4-（羧甲基）-5-甲基-1，3-噻唑-2-基4-（羧甲基）-5-甲基-1，3-噻唑-2-基钠盐，1，2，4-噻二唑-5-基，3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基，1，3，4-三唑-5-基，2-甲基-1，3，4-三唑-5-基，2-羟基-1，3，4-三唑-5-基，2-羧基-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基钠盐，2-羧基-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基，1，3-噁唑-2-基，1，3，4-噁二唑-5-基，2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基，2-（羟甲基）-1，3，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，3，4-噻二唑-5-基，2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基，2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基，2-（甲硫基）-1，3，4-噻二唑-5-基，2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基，1H-四唑-5-基，1-甲基-1H-四唑-5-基，1-（1-（二甲氨基）乙-2-基）-1H-四唑-5-基，1-（羧甲基）-1H-四唑-5-基，1-（羧甲基）-1H-四唑-5-基钠盐，1-（甲磺酸）-1H-四唑-5-基，1-（甲磺酸）-1H-四唑-5-基钠盐，2-甲基-1H-四唑-5-基，1，2，3-三唑-5-基，1-甲基-1，2，3-三唑-5-基，2-甲基-1，2，3-三唑-5-基，4-甲基-1，2，3-三唑-5-基，N-氧化吡啶-2-基，6-甲氧基-2-（N-氧化）-哒嗪-3-基，6-羟基哒嗪-3-基，1-甲基吡啶-2-基，1-甲基吡啶-4-基，2-羟基嘧啶-4-基，1，4，5，6-四氢-5，6-二氧代-4-甲基-1，2，4-三嗪-3-基，1，4，5，6-四氢-4-（甲酰甲基）-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基，2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-1，2，4-三嗪-3-基，2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-1，2，4-三嗪-3-基钠盐，2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-1，2，4-三嗪-3-基钠盐，2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-1，2，4-三嗪-3-基，2，5-二氢-5-氧代-6-甲氧基-2-甲基-1，2，4-三嗪-3-基，2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基，2，5-二氢-5-氧代-2-甲基-1，2，4-三嗪-3-基，2，5-二基-5-氧代-2，6-二甲基-1，2，4-三嗪-3-基，四唑并〔1，5-b〕哒嗪-6-基和8-氨基四唑并〔1，5-b〕哒嗪-6-基。
术语“杂环”的一组最好的实例是4-（羧甲基）-5-甲基-1，3-噻唑-2-基，4-（羧甲基）-5-甲基-1，3-噻唑-2-基钠盐，1，3，4-三唑-5-基，2-甲基-1，3，4-三唑-5-基，1H-四唑-5-基，1-甲基-1H-四唑-5-基，1-（1-（二甲氨基）乙-2-基）-1H-四唑-5-基，1-（羧甲基）-1H-四唑-5-基，1-（羧甲基）-1H-四唑-5-基钠盐，1-（甲磺酸）-1H-四唑-5-基，1-（甲磺酸）-1H-四唑-5-基钠盐，1，2，3-三唑-5-基，1，4，5，6-四氢-5，6-二氧代-4-甲基-1，2，4-三嗪-3-基，1，4，5，6-四氢-4-（2-甲酰甲基）-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基，2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-1，2，4-三嗪-3-基钠盐，2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-1，2，4-三嗪-3-基，四唑并〔1，5-b〕哒嗪-6-基，和8-氨基四唑并〔1，5-b〕哒嗪-6-基。
术语“杂环”，当与术语“从C1至C30羧酸衍生的酰基”连用时，代表W.Dürckheimer等人美国专利No.4，278，793中的环。特定的实例是未取代或取代的环，如四唑基，噁唑基，异噁唑基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，噻二唑基，异噻唑基，吡啶基，4-吡啶酮基，嘧啶基，苯并噻吩基，苯并呋喃基或吲哚基。当然，这些实例可以是有Dürckheimer等人′793专利中讨论的取代基取代的。
与上述“……酰基”术语连用的杂环的一组特别好的实例包括1-四唑基，4-吡啶酮基，3，5-二氯-4-吡啶酮基，2-氨基噻唑-4-基，5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基，3-羟基-4-羧基异噻唑-5-基，2-氨基-4-苯基噻唑-5-基，3-苯基-5-甲基异噁唑-4-基，3-（2-氯苯基）-5-甲基异噁唑-4-基，3-（2，5-二氯苯基）-5-甲基异噁唑-4-基，3-（2-氟-5-氯苯基）-5-甲基异噁唑-4-基，2-噻吩基，2-呋喃基，4-吡啶基，N-甲基吡啶-4-基，2-氨基吡啶-6-基，2-氨基吡啶-5-基，2-氨基吡啶-4-基，4-氨基吡啶-2-基，4-氨基嘧啶-2-基，2-氨基嘧啶-4-基，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基，2-吲哚基和3-吲哚基。
术语“从C1至C30羧酸衍生的酰基”用R5或R6表示，这代表已经结合到青霉素的C-6氨基上，结合到头孢菌素、1-氧杂脱硫头孢菌素或1-碳酰头孢菌素的C-7氨基和单环β-内酰胺类（如氮杂苏氨内酰胺（azthreonam）系列）的C-3氨基上的酰基部分。“从C1至C30羧酸衍生的酰基”可以任意插入杂原子。这样的酰基的实例可以参阅如下参考文献：“头孢菌素和青霉素，化学与生物学”，Edwin W.Flynn编，Academri Press，1972和“β-内酰胺抗生素的化学与生物学”，Robert B.Morin和Marvin Gorman编，第1，2，3卷，Academri Press，纽约，1982。
在R5或R6上的酰基的实例，也可以参阅1984年10月23日公布的M.Yoshioka等人美国专利No.4，478，997，1979年10月23日公布的B.R.Belleau等人美国专利No.4，172，199，1984年9月18日公布的T.Kamiya等人美国专利No.4，472，300（尤其第25至36栏），所有这些都列为本文参考文献。“从C1至C30羧酸衍生的酰基”的另外实例，还可以参阅1984年10月23日公布的Koster等人美国专利No.4，478，749。
这样的酰基的一些具体实例是：R5或R6是氢且R5或R6中另一个是化学式如下的酰基
-COR16
其中R16是：
A）C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，C1至C4烷氧基，
C1至C4烷硫基，或化学式如下的基团：
F3C-S-CH2-;
或它们的受保护的氨基和/或受保护的羧基衍生物;
B）化学式如下的基团
其中R18，R19和R20各自独立地代表氢，卤素，羟基，受保护的羟基，硝基，氨基，受保护的氨基，胺盐，氰基，三氟甲基，氨基甲基，受保护的氨基甲基，N-（甲基-或乙基-磺酰）氨基，C1至C6烷基或C1至C4烷氧基，R17是羟基，受保护的羟基，甲酰氧基，氨基，受保护的氨基，胺盐，羧基，羧酸盐，受保护的羧基，羧酸苯酯，〔5-（2，3-二氢化茚基）〕羧酸酯，磺酸，磺酸盐，叠氮基，卤素或C1至C4烷基;R21是C1至C4烷氧基;Z是氧或硫;n是0，1，2或3;且m是0或1;
C）化学式如下的基团
R22-（CH2）n-，
其中R22是如上述规定的杂环;
R23是羟基，受保护的羟基，甲酰氧基，氨基，受保护的氨基，胺盐，羧基，羧酸盐，受保护的羧基，羧酸苯酯，〔5-（2，3-二氢化茚基）〕羧酸酯，磺酸，磺酸盐，叠氮基，卤素或C1至C6烷基;n是0，1，2，或3;且Z是氧或硫;
D）如下化学式的基团
其中R24是：
a）化学式如下的芳基
b）R22;
其中R18，R19，R20和R22的规定与上述相同;且R25是C1至C6烷基或C1至C6取代的烷基;
E）化学式如下的基团
其中R24的规定同上，且R26是氢，C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，C3至C7环烷基，C3至C7取代的环烷基，C7至C12芳烷基，C7至C12取代的芳烷基，苯基或取代的苯基;
F）化学式如下的基团
其中R24的规定同上，R27是氨基，烯丙基氨基，酰氨基，或化学式如下的基团
其中R18，R19和R20的规定与上述相同，n是1，2或3;或受保护的羟基，受保护的氨基或它们的胺盐衍生物;
G）如下化学式的基团
其中R24的规定与上述相同，且R28是氢，C1至C4烷基磺酰基，化学式如下的基团
-N＝CH-C24
（其中R24的规定与上述相同），
化学式如下的基团
-COR29
其中R29是氢，R24，C1至C6烷基或C1至C6取代的烷基或
H）化学式如下的基团
其中R30是苯基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，（氨基）异噁唑基，（受保护的氨基）异噁唑基，噻唑基，氨基噻唑基，（受保护的氨基）噻唑基，噻二唑基，或（受保护的氨基）噻二唑基;
R31是C1至C3烷基;且
R32是氢，羧基保护基团，或有机的或无机的阳离子，或无毒的易代谢的成酯基团;
I）R5和R6共同构成一个如下化学式的基团
其中R33是氢，C1至C6烷基，C3至C7环烷基，萘基，苄基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，苯基，或对羟基苯基，且R34是C1至C6烷基。
术语“从C1至C30羧酸衍生的酰基”的上述这套实例包含很多已在本说明书中做了规定的术语。术语“C1至C4烷硫基”，“C1至C4烷基磺酰基”，“C3至C7环烷基”和“C3至C7取代的环烷基，当与“酰基”术语一起使用时，其定义与它们在上文同“季铵基”术语连用时相同。术语“胺盐”，“羧酸盐”和“磺酸盐”已在上文指定为“医药上可接受的盐”这一术语。在后面这个术语中，羧酸阴离子的抗衡离子也将用作磺酸阴离子的抗衡离子。
当R16选自上述B组时所代表的酰基的实例包括：苯乙酰基，苯氧乙酰基，2-（氨基甲基）苯乙酰基，2-苯基-2-羟基乙酰基，2-苯基-2-（磺酸钠）乙酰基，2-苯基-2-羧基乙酰基，2-（4-羟基苯基）-2-羧基乙酰基，2-苯基-2-氨基乙酰基，2-（4-羟基苯基）-2-氨基乙酰基，2-（3-（N-（甲磺酰氨基））苯基）-2-氨基乙酰基，2-苯基-2-（羧酸5-（2，3-二氢化茚基）酯）乙酰基2-苯基-2-（羧酸苯酯）乙酰基，2-苯基-2-叠氮基乙酰基，2-苯氧基丙酰基，2，5-二甲氧基苯甲酰基，2-（甲酰氧基）-2-苯基乙酰基，2-（2-乙氧基萘-1-基）乙酰基，2-（萘-1-基）-2-氨基乙酰基，2-（萘-2-基）-2-氨基乙酰基，2-（2，5-二氯苯基硫）乙酰基，2-（3，4-二氯苯基硫）乙酰基，等。
当R16选自B组时，较好的一组酰基由如下化学式代表
在上述较好的基团中，尤其好的基团是其R18，R19和R20都是卤素且Z是硫。更好的基团是R16是2，5-二氯苯基硫甲基。
当R16选自上述C组时，所代表的酰基的实例包括：2-（1-四唑基）乙酰基，2-（N-（3，5-二氯吡啶-4-氧基））乙酰基2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰基，2-（2-噻吩）乙酰基，2-（4-吡啶基硫）乙酰基，2-（N-甲基-4-吡啶鎓硫）乙酰基，2-（2-氨基-4-苯基噻唑-5-基）乙酰基，2-（3-羟基-4-羧基异噻唑-5-基硫）乙酰基，3-苯基-5-甲基异噁唑基-3-甲酰基，3-（2-氯苯基）-5-甲基异噁唑基-3-甲酰基，3-（2，5-二氯苯基）-5-甲基异噁唑基-3-甲酰基，2-（2-氟-5-氯苯基）-5-甲基异噁唑基-3-甲酰基，2-（2-噻吩基）-2-氨基乙酰基，2-（2-噻吩基）-2-（羧酸钠）乙酰基，2-（N-（4-吡啶酮鎓））乙酰基，2-（2-苯并噻吩基）乙酰基，2-（3-苯并噻吩基）乙酰基，2-（2-苯并呋喃基）乙酰基，2-（3-苯并呋喃基）乙酰基，等。
上述C组中较好的基团是其R16是如下化学式的基团
R22-（CH2）n-
上述C组中更好的基团是其R16是（2-噻吩基）甲基。
当R16选自上述D组时，所代表的酰基的实例包括如下化学式的基团
其中X是氢或羟基。
当R16选自上述E组时，所代表的酰基的实例包括：
2-苯基-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰基，
2-（4-（O-高丝氨酸）苯基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰基，
2-（2-噻吩基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰基，
2-（2-呋喃基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）甲氧亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰基，
2-（4-氨基吡啶-2-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基吡啶-6-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基吡啶-5-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基吡啶-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基嘧啶-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰基，
2-（4-氨基嘧啶-2-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-羧基亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-乙氧亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-丙氧亚氧基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-苯甲酰氧基亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（2，5-二氯苄基）氧亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（2-羧基丙-2-基）氧亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-羧基甲氧亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-环丙氧亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-环丁氧亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-环戊氧亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-苯氧亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（4-氟苯氧基）亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（4-氯苯氧基）亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（3-三氟甲基苯氧基）亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（3-乙氧碳酰苯氧基）亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（2-甲基苯氧基）亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（4-甲基苯氧基）亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（3，4-二氯苯氧基）亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（2，4-二氯苯氧基）亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-（2-羧基丙-2-基氧）亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-羧基甲氧亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-乙氧亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-丙氧亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-环丙氧亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-环丁氧亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-环戊氧亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-苄氧亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-苯氧亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-（4-氟苯氧基）亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-（4-氯苯氧基）亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-（3-三氟甲基苯氧基）亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-（3-（乙氧碳酰）苯氧基）亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-（2-甲基苯氧基）亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-（4-甲基苯氧基）亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-（3，4-二氯苯氧基）亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-（2，4-二氯苯氧基）亚氨基乙酰基，
以及它们的受保护的氨基，受保护的羧基，胺盐和羧酸盐衍生物。
当R16选自E组时，上述实例中一组较好的酰基包括：
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-羧基甲氧亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（2-羧基丙-2-基氧）亚氨乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（2，5-二氯苄基）氧亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1.2.4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-羧基甲氧亚氨基乙酰基，
2-（5-氨基-1.2，4-噻二唑-3-基）-2-（Z）-（2-羧基丙-2-基氧）亚氨基乙酰基，
2-（2-呋喃基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰基，
2-（2-呋喃基）-2-（Z）-羧基甲氧亚氨基乙酰基，
2-（2-呋喃基）-2-（Z）-（2-羧基丙-2-基氧）亚氨基乙酰基，
以及它们的受保护的氨基，受保护的羧基，胺盐和羧酸盐衍生物。
上述较好的基团中，更好的一组酰基包括：
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨乙酰基，
2-（2-（烯丙基氧碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰基，
2-（2-（叔丁氧碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨乙酰基，盐酸盐，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（2，5-二氯苄基）氧亚氨基乙酰基，
2-（2-（烯丙基氧碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-（2，5-二氯苄基）氧亚氨基乙酰基，
2-（2-（叔丁氧碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-（2，5-二氯苄基）氧亚氨基乙酰基，
2-（2-（三苯甲基氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-（2，5-二氯苄基）氧亚氨基乙酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（2-羧基丙-2-基）氧亚氨基乙酰基，
2-（2-（烯丙基氧碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-（2-（羧酸烯丙酯）丙-2-基）氧亚氨基乙酰基，
2-（2-（叔丁氧碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-（2-羧酸叔丁酯）丙-2-基）氧亚氨基乙酰基，和
2-（2-（三苯甲基氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-（2-（羧酸叔丁酯）丙-2-基）氧亚氨基乙酰基，
在上述E组的以上较好的酰基中，2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰基，2-（2-（烯丙基氧碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰基，2-（2-（叔丁氧碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰基，2-（2-（丁氧碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-（2，5-二氯苄基）氧亚氨基乙酰基，2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（2，5-二氯苄基）氧亚氨基乙酰基，2-（2-（三苯甲基氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-（2-（羧酸叔丁酯）丙-2-基）氧亚氨基乙酰基，和2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（2-羧基丙-2-基）氧亚氨基乙酰基团，构成了一组甚至更好的基团。
当R16是F组时，上述实例中一组较好的酰基包括：1）当R24是苯基且R27是如下化学式的基团时
2）当R24是4-羟基苯基且R27是如下化学式的基团时
3）当R24是2-噻吩基且R27是氨基时。
当R16选自上述G组时，所代表的酰基的实例包括：1）当R24是苯基且R28是氢或甲磺酰基时;及2）当R24是4-羟基苯基且R28是如下化学式的基团
当R16选自上述H组时，所代表的酰基的实例包括：
2-苯基-4-（羧酸）丁-2-烯酰基，
2-苯基-5-（羧酸烯丙酯）戊-2-烯酰基，
2-苯基-6-（羧酸钾）正己-2-烯酰基，
2-（呋喃-2-基）-5-（羧酸）戊-2-烯酰基，
2-（呋喃-3-基）-6-（羧酸乙酰氧乙-1-基酯）正己-2-烯酰基，
2-（呋喃-2-基）-4-（羧酸钠）丁-2-烯酰基，
2-（噻吩-2-基）-6-（羧酸）正己-2-烯酰基，
2-（噻吩-3-基）-4-（羧酸二苯甲酯）丁-2-烯酰基，
2-（噁唑-4-基）-4-（羧酸）丁-2-烯基，
2-（噁唑-2-基）-5-（羧酸锂）戊-2-烯酰基，
2-（异噁唑-3-基）-6-（羧酸）正己-2-烯酰基，
2-（异噁唑-5-基）-4-（羧酸对硝基苄酯）丁-2-烯酰基，
2-（3-氨基异噁唑-5-基）-4-（羧酸）丁-2-烯酰基，
2-（3-（N-（叔丁基氨基甲羧酯基））异噁唑-5-基）-5-（羧酸叔丁酯）戊-2-烯酰基，
2-（噻唑-4-基）-6-（羧酸）正己-2-烯酰基，
2-（噻唑-2-基）-4-（羧酸新戊酰氧甲酯）丁-2-烯酰基，
2-（2-氨基噻唑-4-基）-4-（羧酸）丁-2-烯酰基，
2-（2-（N-（烯丙氧基碳酰氨基））噻唑-4-基）-5-（羧酸烯丙酯）戊-2-烯酰基，
2-（噻二唑-3-基）-6-（羧酸）正己-2-烯酰基，
2-（噻二唑-5-基）-4-（羧酸钠）丁-2-烯酰基，
2-（5-氨基噻二唑-3-基）-4-（羧酸）丁-2-烯酰基，
2-（5-氨基噻二唑-3-基）-4-（羧酸）丁-2-烯酰基，盐酸盐，
2-（5-（三苯甲氨基）噻二唑-3-基）-5-（羧酸对甲氧基苄酯）戊-2-烯酰基，等。
这样的基团的进一步实例可以参阅1985年10月4日公布的Hamashima等人欧洲专利申请No.136，721。
H组酰基基团的一组较好的酰基是7-（2-（（任意保护的氨基）噻唑-4-基）-4-（任意保护的羧基）丁-2-烯酰基“丁-2-烯酰基”）化合物，其中R30是2-（受保护的氨基）噻唑-4-基或2-氨基噻唑-4-基，R31是亚甲基，且R32是氢或羧基保护基团。
当R16选自上述I组时，所代表的酰基的实例包括其R33是苯基或4-羟基苯基且R34是甲基。
当R16选自B、C和E组时，产生一组更好的上述酰基基团。在这三组当中，E组是更好的基团。
在上述化学式Ⅰ中，当R1或R2是如下化学式的基团
其中R7是杂环基团时，这样的基团的实例是1，3-噻唑-2-基硫基，4-（羧甲基）-5-甲基-1，3-噻唑-2-基硫基，4-（羧甲基）-5-甲基-1，3-噻唑-2-基硫基钠盐，1，2，4-噻二唑-5-基硫基，3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基硫基，1，3，4-三唑-5-基硫基，2-甲基-1，3.4-三唑-5-基硫基，2-羟基-1，3.4-三唑-5-基硫基，2-（羧基）-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基硫基钠盐，2-（羧基）-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基硫基，1，3-噁唑-2-基硫基，1，3，4-噁二唑-5-基硫基，2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基硫基，2-（羟甲基）-1，3，4-噁二唑-5-基硫基，1，2，4-噁二唑-5-基硫基，1，2，4-噁二唑-5-基硫基，1，3，4-噻二唑-5-基硫基，2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基，2-巯基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基，2-（甲硫基）-1，3，4-噻二唑-5-基硫基，2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基，1H-四唑-5-基硫基，1-甲基-1H-四唑-5-基硫基，1-（1-（二甲氨基）乙-2-基硫基）-1H-四唑-5-基硫基，1-（羧甲基）-1H-四唑-5-基硫基，1-（羧甲基）-1H-四唑-5-基硫基钠盐，1-（甲磺酸）-1H-四唑-5-基硫基，1-（甲磺酸）-1H-四唑-5-基硫基钠盐，2-甲基-1H-四唑-5-基硫基，1，2，3-三唑-5-基硫基，1-甲基-1，2，3-三唑-5-基硫基，2-甲基-1，2，3-三唑-5-基硫基，4-甲基-1，2，3-三唑-5-基硫基，N-氧化吡啶-2-基硫基，6-甲氧基-2-（N-氧化）-哒嗪-3-基硫基，6-羟基哒嗪-3-基硫基，1-甲基吡啶-2-基硫基，1-甲基吡啶-4-基硫基，2-羟基嘧啶-4-基硫基，1，4，5，6-四氢-5，6-二氧代-4-甲基-1，2，4-三嗪-3-基硫基，1，4，5，6-四氢-4-（2-甲酰甲基）-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基硫基，2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-1，2，4-三嗪-3-基硫基，2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-1，2，4-三嗪-3-基硫基钠盐，2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-1，2，4-三嗪-3-基硫基钠盐，2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-1，2，4-三嗪-3-基硫基，2，5-二氢-5-氧代-6-甲氧基-2-甲基-1，2，4-三嗪-3-基硫基，2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基硫基，2，5-二氢-5-氧代-2-甲基-1，2，4-三嗪-3-基硫基，2，5-二氢-5-氧代-2，6-二甲基-1，2，4-三嗪-3-基硫基，四唑并〔1，5-b〕哒嗪-6-基硫基和8-氨基四唑并〔1，5-b〕哒嗪-6-基硫基;上述杂环硫基基团的相应亚砜和砜，等。
当R7不是杂环基团时，上述基团的实例包括C1至C6烷硫基，如甲硫基，乙硫基，（仲丁基）硫基，（叔戊基）硫基和（正己基）硫基，C7至C12苯烷基硫基基团，如2-苯基丙硫基，苄基硫基，1-苯基（正戊基）硫基和4-苯基（正丁基硫基;C1至C6取代的烷硫基基团，如氰基甲硫基，2-羟基乙硫基，2-硝基丙硫基，2-氨基甲酰（仲丁基）硫基，5-氯戊硫基，4-羧基戊硫基，6-氨基甲酰氧基己硫基，2-甲氧基乙硫基，异丙氧基（叔丁基）硫基，2-氨基乙硫基，2，5-二羟基戊硫基，3，3-二溴（正丁基）硫基，3-氯-2-碘丙硫基和4-乙酰氧基-6-氟己硫基;C7至C12取代的苯烷硫基基团，如3-（3，4-二碘苯基）丙硫基，1-（3-氯-4-氟苯基）乙硫基，6-（4-氰基苯基）己硫基，3-苯基-1-氯（仲丁基）硫基，2-苯基-2-羟基乙硫基，5-苯基-2-羟基戊硫基，2-（3-硝基苯基）-3-乙氧基丙硫基，5，6-二羟基-2-（4-乙基-2-羟基苯基）己硫基和5-氨基甲酰基-3-硝基-2-（2，4-二甲氧基苯基）戊硫基;苯硫基，和（取代的苯基）硫基基团，及它们的相应的亚砜和砜同类物。
R7所代表的（取代苯基）硫基基团的实例包括如下基团：4-氯苯硫基，2，6-二氯苯硫基，2，5-二氯苯硫基，3，4-二氯苯硫基，3-氯苯硫基，3-溴苯硫基，4-溴苯硫基，3，4-二溴苯硫基，3-氯-4-氟苯硫基，2-氟苯硫基，4-羟基苯硫基，3-羟基苯硫基，2，4-二羟基苯硫基，3-或4-硝基苯硫基，4-氰基苯硫基，4-甲基苯硫基，2，4-二甲基苯硫基，2-甲基苯硫基，4-（异丙基）苯硫基，4-乙基苯硫基，3-（正丙基）苯硫基，2，6-二甲氧基苯硫基，4-甲氧基苯硫基，3-乙氧基苯硫基，4-（异丙氧基）苯硫基，4-（叔丁氧基）苯硫基，3-乙氧基-4-甲氧基苯硫基，3-或4-（三氟甲基）苯硫基，4-羧基苯硫基，2，6-二（受保护的羧基）苯硫基，3-（受保护的羟甲基）苯硫基，3，4-二（羟甲基）苯硫基，2-（氨基甲基）苯硫基，2，4-二（受保护的氨基甲基）苯硫基，3-（N-（甲磺酰氨基））苯硫基，3-甲基-4-羟基苯硫基，3-氯-4-羟基苯硫基，2-甲氧基-4-溴苯硫基，4-乙基-2-羟基苯硫基，3-羟基-4-硝基苯硫基，2-羟基-4-氯苯硫基，和它们的相应的亚砜和砜同类物。
如下基团
的一组较好的实例包括：4-（羧甲基）-5-甲基-1，3-噻唑-2-基硫基，4-（羧甲基）-5-甲基-1，3-噻唑-2-基硫基钠盐，1，3，4-三唑-5-基硫基，2-甲基-1，3，4-三唑-5-基硫基，1H-四唑-5-基硫基，1-甲基-1H-四唑-5-基硫基，1-（1-（二甲氨基）乙-2-基硫基）-1H-四唑-5-基硫基，1-（羧甲基）-1H-四唑-5-基硫基，1-（羧甲基）-1H-四唑-5-基硫基钠盐，1-（甲磺酸）-1H-四唑-5-基硫基，1-（甲磺酸）-1H-四唑-5-基硫基钠盐，1，2，3-三唑-5-基硫基，1，4，5，6-四氢-5，6-二氧代-4-甲基-1，2，4-三嗪-3-基硫基，1，4，5，6-四氢-4-（甲酰甲基）-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基硫基，2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-1，2，4-三嗪-3-基硫基钠盐，2，5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-1，2，4-三嗪-3-基硫基，四唑并〔1，5-b〕哒嗪-6-基硫基，8-氨基四唑并〔1，5-b〕哒嗪-6-基硫基，甲硫基，苯硫基，苯磺酰基，甲磺酰基，甲基亚砜，和苯基亚砜。
在上述化学式Ⅰ中，R1或R2可以是如下化学式的酰基
-COR8
这种一种基团的实例包括其R8是：氢（甲酰基）;C1至C6烷基，如乙酰基，丙酰基，仲丁碳酰基，叔戊碳酰基，等;C1至C6取代的烷基，如一氟乙酰基，（3-氰丙基）碳酰基，4，5-二氯戊基碳酰基，2-羧基-1-硝基乙基碳酰基，等;苯基（苯甲酰基）;取代的苯基，例如，4-甲氧基苯甲酰基，2，4-二甲基苯甲酰基，3-硝基苯甲酰基，4-三氟甲基苯甲酰基，2，4-二（烷氧基碳酰基）苯甲酰基，2-（氨基甲基）苯甲酰基，3-羟基-4-硝基苯甲酰基，等;C7至c12芳烷基，如苯甲基碳酰基，2-苯基乙基碳酰基，苯基（叔丁基）碳酰基，3-苯基戊基碳酰基，等;三卤代甲基，如三氟乙酰基，三氯乙酰基，三溴乙酰基或三碘乙酰基，C7至C12取代的芳烷基，如3-（3，4-二碘苯基）丙基碳酰基，1-（3-氯-4-氟苯基）乙基碳酰基，6-（4-氰基苯基）己基碳酰基，3-苯基-1-氯（仲丁基）碳酰基，2-苯基-2-羟基乙基碳酰基，5-苯基-2-羟基戊基碳酰基，2-（3-硝基苯基）-3-乙氧基丙基碳酰基，5，6-二羟基-2-（4-乙基-2-羟基苯基）己基碳酰基，5-氨基甲酰基-3-硝基-2-（2，4-二甲氧基苯基）戊基碳酰基，等;以及全氟C2至C4烷基，如全氟丙酰基，全氟丁酰基，全氟戊酰基，等;氨基（伯酰氨基）;（一取代的）氨基，如N-甲基酰氨基，N-乙基酰氨基，N-（异丙基）酰氨基，N-（正己基）酰氨基，N-苯基酰氨基，N-（4-氯苯基）酰氨基，N-（2-羟基-4-溴苯基）酰氨基，N-苄基酰氨基，N-（2-苯基（正丙基））酰氨基，等;以及（二取代的）氨基，如N，N-二甲基酰氨基，N，N-甲基苯基酰氨基，N，N-（苯基）（苯乙基）酰氨基，N，N-乙基（4-氰基苯基）酰氨基，N，N-二苄基酰氨基，N，N-甲基乙基酰氨基，N，N-甲基苄基酰氨基，等。
与R8生成的酰基的一组较好的实例是乙酰基，一氟乙酰基，丙酰基，苯甲酰基，N-甲基酰氨基，N-苯基酰氨基，三氟乙酰基，三氯乙酰基，三溴乙酰基，及三碘乙酰基基团。
当上述化学式Ⅰ中R1或R2是如下化学式的羧基时
-COOR9
其实例包括当R9是如下基团时的基团：C1至C6烷基，如乙氧基碳酰基，正丙氧基碳酰基，仲丁氧基碳酰基，叔戊氧基碳酰基，等;C1至C6取代的烷基，如（3-氰基丙氧基）碳酰基，4，5-二氯戊氧基碳酰基，2-羧基-1-硝基乙氧基碳酰基，等;苯基（苯氧基碳酰基），取代的苯基，例如，4-甲氧基苯氧基碳酰基，2，4-二甲基苯氧基碳酰基，3-硝基苯氧基碳酰基，4-三氟甲基苯氧基碳酰基，2，4-二（甲氧基碳酰基）苯氧基碳酰基，2-（氨基乙基）苯氧基碳酰基，3-羟基-4-硝基苯氧基碳酰基，等;C7至C12芳烷基，如苄氧基碳酰基，2-苯基乙氧基碳酰基，苯基（叔丁氧基）碳酰基，3-苯基戊氧基碳酰基，等;三卤代甲基，如三氟甲氧基碳酰基，三氯甲氧基碳酰基，三溴甲氧基碳酰基或三碘甲氧基碳酰基;或C7至C12取代的芳烷基，如3-（3，4-二碘苯基）丙氧基碳酰基，1-（3-氯-4-氟苯基）乙氧基碳酰基，6-（4-氰基苯基）己氧基碳酰基，3-苯基-1-氯（仲丁氧基）碳酰基，2-苯基-2-羟基乙氧基碳酰基，5-苯基-2-羟基戊氧基碳酰基，2-（3-硝基苯基）-3-乙氧基丙氧基碳酰基，5，6-二羟基-2-（4-乙基-2-羟基苯基）己氧基碳酰基，和5-氨基甲酰基-3-硝基-（2，4-二甲氧基苯基）戊氧基碳酰基，等。
上述-COOR9基团的进一步实例是当R9是：有机的或无机的阳离子，如羧酸铵，羧酸普鲁卡因，羧酸（苯基乙基苄基铵），羧酸苯基甘氨酸，羧酸赖氨酸，羧酸锂，羧酸钾，羧酸钠，等;羧基保护基团，如羧酸烯丙酯，羧酸对甲氧基苄酯，羧酸二（4-甲氧基）二苯甲酯，羧酸二苯甲酯，羧酸2，2，2-三氯乙酯，羧酸三甲基甲硅烷酯，羧酸（叔丁基）二甲基甲硅烷酯，羧酸β-（三甲基甲硅烷基）乙酯，羧酸三苯甲酯，羧酸4，4′，4″-三甲氧基三苯甲酯，羧酸对甲苯磺酰基乙酯，等;无毒的，易代谢的成酯基团，如羧酸甲氧甲酯，羧酸5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯，羧酸乙硫基甲酯，羧酸新戊酰氧甲酯，羧酸3-苯并〔c〕呋喃酮酯，羧酸1-（乙氧碳酰氧基）乙酯，羧酸1-（甲氨基碳酰氧基）乙酯，等。
羧基-COOR9的一组较好的基团的实例是其R9为C1至C6烷基，羧基保护基团，氢或有机的或无机的阳离子，上述羧基的一组特别好的实例是其R9为甲基，乙基，正丙基，苄基，氢，烯丙基，叔丁基，4-硝基苄基，或钠。
基团-COOR15的实例就是上述对羧基-COOR9给出的实例。
基团-COOR15的一组较好的实例是其R15为C1至C6烷基。上述化学式的一种特别好的羧基是羧酸乙酯。
在上述化学式Ⅰ中，R1和R2可以是如下化学式的羧基
-COOR14
这种基团的实例包括其R14是如下基团：氢（羧酸）;有机的或无机的阳离子，如羧酸铵，羧酸普鲁卡因，羧酸苯基乙基苄铵，羧酸苯基甘氨酸，羧酸赖氨酸，羧酸锂，羧酸钾，羧酸钠，等;羧基保护基团，如羧酸甲酯，羧酸烯丙酯，羧酸4-甲氧基苄酯，羧酸二-（4-甲氧基）二苯甲酯，羧酸二苯甲酯，羧酸2，2，2，-三氯乙酯，羧酸三甲基甲硅烷酯，羧酸（叔丁基）二甲基甲硅烷酯，羧酸β-（三甲基甲硅烷基）乙酯，羧酸三苯甲酯，羧酸4，4′，4″-三甲氧基三苯甲酯，羧酸4-甲苯磺酰基乙酯等;无毒的、易代谢的成酯基团，如羧酸甲氧基甲酯，羧酸5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲酯，羧酸乙硫基甲酯，羧酸新戊酰氧甲酯，羧酸3-苯并〔c〕呋喃酮酯，羧酸1-（乙氧碳酰氧基）乙酯，羧酸1-（甲氨基碳酰氧基）乙酯，等。
羧基-COOR14的一组较好的实例是其R14为氢，烯丙基，叔丁基，4-硝基苄基或钠。
膦酸酯（盐）基
-PO3（R10）2
的实例包括其R10为如下基团：氢（膦酸基）;及有机的或无机的阳离子，如膦酸二钠盐基，膦酸二钾盐基，膦酸二铵盐基，等基团;其每个R10是C1至C6烷基基团，如膦酸二甲基酯基，膦酸二乙基酯基，膦酸甲基乙基酯基，膦酸甲基（异丙基）酯基，膦酸戊基己基酯基，膦酸二己基酯基，等;其中每个R10是C1至C6取代的烷基基团，如膦酸二（2-硝基乙基）酯基，膦酸（4-氯丁基）（2-羧基乙基）酯基，膦酸（3-氨基戊基）（氨基甲基）酯基，膦酸（2-羟基乙基）（2-氨基甲酰氧基乙基）酯基，膦酸（3-氨基甲酰氧基丙基）（2-氨基甲酰氧基丙基）酯基，膦酸（3-氯丁基）（2-溴丁基）酯基，等基团;当R10为苯基时的基团，（膦酸二苯基酯基）;其中每个R10是取代的苯基基团，例如，膦酸二（4-甲氧基苯基）酯基，膦酸（4-甲氧基苯基）（2-甲氧基苯基）酯基，膦酸（3-氰基苯基）（3-硝基苯基）酯基，膦酸（3-氯苯基）（2，4-二甲基苯基）酯基，膦酸（3-氨基苯基）（2，4-二氨基苯基）酯基，膦酸二（2，4-二甲氧基苯基）酯基，膦酸（2，4-二甲基苯基）（2，4-二甲基氧基苯基）酯基，膦酸（3，5-二硝基苯基）（2，4-二氨基苯基）酯基，等;其中每个R10是C7至C12芳烷基基团，如膦酸二（苄基）酯基，膦酸二（2-苯基乙基酯基，膦酸苄基（2-苯基乙基）酯基，膦酸3-苯基己基（苯基叔丁基）酯基，等;其中每个R10都是C7至C12取代的芳烷基基团，如膦酸二（4-甲氧基苯基甲基）酯基，膦酸二（3-苯基-2-羟基丙基）酯基，膦酸二（3-（4-甲基苯基）-4-氨基丁基）酯基，膦酸（5-（4-氰基苯基）戊基）（2-苯基-2-氨基甲酰基乙基）酯基，膦酸（2-（3，5-二硝基苯基）乙基）（2-（4-羟基苯基）乙基）酯基，膦酸（4-苯基-3-氨基丁基）（4-苯基-2-碘丁基）酯基，等基团。
此外，上述膦酸酯基团的每个R10也可以选自不同组的取代基。例如，一个R10可以是C1至C6烷基，而另一个R10可以是氢，有机的或无机的阳离子，C1至C6取代的烷基，苯基，取代的苯基，C7至C12芳烷基或C7至C12取代的芳烷基。同样，当一个R10是C1至C6取代的烷基基团时，另一个R10可以是氢，无机的或有机的阳离子，C1至C6烷基，苯基，取代的苯基，C7至C12芳烷基或C7至C12取代的芳烷基。
较好的一组膦酸酯（盐）基团是膦酸，膦酸二钠盐基，膦酸二钾盐基，膦酸二甲基酯基，膦酸一甲基酯基，膦酸二乙基酯基和膦酸二苯基酯基基团。
基团
-OR11
的实例包括其中R11是C1至C6烷基基团，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，叔戊氧基，己氧基，等;其中R11是C1至C6取代的烷基基团，如氰基甲氧基，硝基甲氧基，羟基甲氧基，三苯甲氧基甲氧基，丙酰氧基甲氧基，氨基甲氧基，羧基甲氧基，烯丙氧基碳酰基甲氧基，烯丙氧基碳酰基，氨基甲氧基，氨基甲酰氧基甲氧基，甲氧基甲氧基，乙氧基甲氧基，叔丁氧基甲氧基，乙酰氧基甲氧基，氯甲氧基，溴甲氧基，碘甲氧基，6-羟基己氧基，2，4-二氯（正丁氧基），2-氨基（异丙氧基），2-氨基甲酰氧基乙氧基，等;其中R11是苯基基团，（苯氧基）;其中R11是有一个或两个选自如下一组基团中的取代基取代的苯基;卤素，羟基，受保护的羟基，氰基，硝基，C1至C6烷基，C1至C4烷氧基，羧基，受保护的羧基，羧甲基，受保护的羧甲基，羟基甲基，受保护的羟基甲基，氨基甲基，受保护的氨基甲基，三氟甲基或N-（甲磺酰氨基）;其中R11是C7至C12芳烷基基团，如苄氧基，2-苯基乙氧基，3-苯基（正丙氧基），4-苯基己氧基，3-苯基（正戊氧基），或3-苯基（仲丁氧基）;其中R11是C7至C12取代的芳烷基基团，（此术语规定同上述），如，2-苯基-1-氯乙氧基，2-（4-甲氧基苯基）乙氧基，2，6-二羟基-4-苯基（正己氧基），5-氰基-3-甲氧基-2-苯基（正戊氧基），3-（2，6-二甲基苯基）正丙氧基，4-氯-3-氨基苄氧基，6-（4-甲氧基苯基）-3-羧基（正己氧基），5-（4-氨基甲基苯基）-3-（氨基甲基）（正戊氧基）;或其中R11是C1至C7酰基基团，如甲酰氧基，乙酰氧基，正丙酰氧基，仲丁酰氧基，正戊酰氧基，正己酰氧基，苯甲酰氧基，等。当R11是氢时，懂行的人将认识到，这除了代表一种互变异构混合物外，还代表3-羟基或3-酮基互变异体。
氨基
-NR12R13
的实例包括伯氨基（其中R12和R13都是氢）;一取代氨基基团（其中R12或R13是氢且另一个是：C1至C6烷基（例如，甲氨基，乙氨基，异丙氨基和正己氨基）;C1至C6取代的烷基（如氰基甲氨基，硝基甲氨基，羟基甲氨基，丙酰氧基甲氨基，羧基甲氨基，氨基甲酰氧基甲氨基，甲氧基甲氨基，乙酰氧基甲氨基，氯甲氨基，6-羟基己氨基，2，4-二氯（正丁基）氨基，或2-氨基（异丙氨基））;苯基（苯氨基）取代的苯基（如，4-溴苯氨基，3-羟基苯氨基，4-羧基苯氨基，4-氯-3-乙基苯氨基，2-甲基苯氨基，等）;C7至C12芳烷基（如，苄氨基，2-苯基乙氨基，3-苯基（正丙氨基），4-苯基己氨基，3-苯基（正戊氨基），等）;C7至C12取代的芳烷基（如，2-苯基-1-氯乙氨基，2-（4-甲氧基苯基）乙氨基，2，6-二羟基-4-苯基（正己氨基），5-氰基-3-甲氧基-2-苯基（正戊氨基），3-（2，6-二甲基苯基）正丙氨基，4-氯-3-氨基苄氨基，6-（4-甲氧基苯基）-3-羧基（正己基氨基），5-（4-氨基甲基苯基）-3-（氨基甲基）（正戊氨基），等）;C1至C7酰基（如，N-（甲酰氨基），N-（乙酰氨基），N-（丙酰氨基），N-（丁酰氨基），N-（戊酰氨基），N-（己酰氨基），N-（苯甲酰氨基），等）;或化学式如下的基团
（如，N-（甲基氨基甲酸酯基），N-（正丁基氨基甲酸酯基），N-（乙基氨基甲酸酯基），N-（异丙基氨基甲酸酯基），N-（苯基氨基甲酸酯基），N-（苄基氨基甲酸酯基），N-（（3-苯基丁基）氨基甲酸酯基），N-（（5-苯基己基）氨基甲酰酯基），等）。
此外，氨基基团
-NR12R13
的实例包括二取代的氨基基团，其中两个取代基可以是相同的或不同的C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，苯基，取代的苯基，C7至C12芳烷基，C7至C12取代的芳烷基，C1至C7酰基或化学式如下的基团
这样的二取代氨基的具体实例包括二甲氨基，甲基（正丙基）氨基，二（羟基甲基）氨基，（2-氰基乙基）（3-氯丁基）氨基，二苯基氨基，（3-氟苯基）（2-乙基苯基）氨基，二（4-羧基苯基）氨基，二苄基氨基，苄基（3-苯基丁基）氨基，二（2-苯基-1-氯乙基）氨基，〔2-（4-甲氧基苯基）乙基〕〔4-氯-3-苄基〕氨基，甲基苯基氨基，（3-氟丙基）苄基氨基，（2-乙基苯基）苯基氨基，二（甲酰）氨基，乙基（乙酰）氨基，苯基（甲氧基碳酰）氨基，（丙酰）（乙氧基碳酰）氨基，二（苄氧基碳酰）氨基，〔2-（4-甲氧基苯基）乙基〕（丙酰）氨基，等。
较好的一组化学式Ⅰ的化合物-本说明书称之为“核中间体”化合物-是其R5和R6为
a）都是氢;
b）合在一起形成邻苯二甲酰亚氨基;或
c）R5或R6两者有一个是氢而另一个是氨基保护基团;或它们的医药上可接受的盐。
较好的一组核中间体化合物是其R1或R2是如下化学式的基团
-COOR14;
而另一个是如下化学式的基团：
A）
;
B）-PO3（R10）2;
C）氢;
D）-COR8;
E）-CX3;
F）-COOR9;
G）C1至C6取代的烷基;
H）苯基或取代的苯基;
I）杂环;或
J）氰基。
较好的一组核中间化合物的R3和R4是氢，且在这里称为“4，4-未取代的核中间体”化合物。较好的一组4，4-未取代的核中间体化合物的R1为如下化学式的基团
-COOR14;
且R2为如下化学式的基团：
A）
;
B）-PO3（R10）2;
C）氢;
D）-COR8;
E）-CX3;
F）-COOR9;
G）取代的甲基;
I）杂环;或
J）氰基。
在更好的一组4，4-未取代的核中间体化合物中，R2是如下化学式的基团：
A）氢;
B）
其中R7是C1至C6烷基或苯基;
C）-PO3（R10）2，
其中R10是C1至C6烷基或苯基;
D）-CX3
其中X是氟或氯;
E）-COR8
其中R8是C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，苯基，取代的苯基，或（一取代的）氨基;
F）-COOR9
其中R9是氢，有机的或无机的阳离子，羧基保护基团，无毒的、易代谢成酯基团，C1至C6烷基或C1至C6取代烷基;
G）取代的甲基，其中取代基是羟基，受保护的羟基或乙酰氧基;
H）噻吩基;或
I）氰基。
更好的一组4，4-未取代的核中间体化合物是其R1为羧基，或羧酸钠、钾、对硝基苄酯、叔丁酯或烯丙酯，且R2是甲磺酰基，苯磺酰基，苯硫基，甲硫基，膦酸二甲基酯基，膦酸二乙基酯基，氢，乙酰基，丙酰基，一氟乙酰基，N-甲基酰氨基，N-苯基酰氨基，苯甲酰基，三氟甲基，羧酸甲酯，羧酸乙酯，羧酸正丙酯，羧酸苄酯，羧基，羧酸钠、钾、叔丁酯或烯丙酯，羟基甲基，乙酰氧基甲基，2-噻吩基或氰基，且R5和R6是氢或三氟乙酸酯或上述化合物的盐酸盐，或者R5或R6是氢且R5或R6中的另一个是三甲基甲硅烷基，叔丁氧基碳酰或烯丙基氧碳酰基。
上述各组更好的4，4-未取代核中间体化合物的实例列于下表1。
表1
R2R14R6
-COOH 氢 氢
-COOCH3叔丁基 t-Boc1
-COOCH3烯丙基 HCl2
-COOCH3烯丙基 氢
表1（续）
R2R14R6
-CO-苯基 烯丙基 t-Boc
-COCH3氢 H3
-COCH3烯丙基 AOC4
-COCH3氢 TFA5
-COCH3烯丙基 TMS6
-COCH3烯丙基 t-Boc
-COCH3叔丁基 t-Boc
-COOCH3烯丙基 HCl
-COCH3烯丙基 氢
-COEt 烯丙基 t-Boc
-COEt 烯丙基 HCl
-COEt 烯丙基 氢
-PO（OCH3）2烯丙基 t-Boc
-PO（OCH3）2叔丁基 t-Boc
-PO（OCH3）2氢 TFA
-PO（OEt）2烯丙基 t-Boc
-PO（OEt）2叔丁基 t-Boc
-PO（OEt）2钠 t-Boc
-PO（OEt）2烯丙基 AOC
氢 叔丁基 t-Boc
氢 氢 TFA
表1（续）
R2R14R6
-COO-烯丙基 烯丙基 t-Boc
-COO-（叔丁基） 叔丁基 t-Boc
-CN 烯丙基 t-Boc
-CN 烯丙基 HCl
-CN 烯丙基 氢
-COOCH3H H
-COOCH3H TFA
-COOCH3烯丙基 t-Boc
-COOCH3烯丙基 AOC
-SCH3叔丁基 t-Boc
-SCH3H H
-SCH3H TFA
-SO2苯基 pNB7t-Boc
-SO2苯基 H TFA
-SO2苯基 H H
-CH2OH 烯丙基 t-Boc
-CH2OH 叔丁基 t-Boc
-CH2OH H H
-CH2OH H TFA
-CH2OAc 烯丙基 t-Boc
-CH2OAc 叔丁基 t-Boc
表1（续）
R2R14R6
-CH2OAc 烯丙基 Aoc
-CH2OAc H H
-CH2OAc 钠 H
-CH2OAc H TFA
1＝叔丁氧基碳酰基
2＝指出R6是氢，且这种化合物是其盐酸盐
3＝也指出有可能与分子上的羧酸生成两性离子
4＝烯丙氧基碳酰基
5＝指出R6是氢，且该化合物是其三氟乙酸盐
6＝三甲基甲硅烷基
7＝4-硝基苄基
上述对于表1化合物所讨论的一组较好的4，4-未取代的核中间体化合物包括如下化合物：其中R14是氢，钠，钾，对硝基苄基，叔丁基或烯丙基，且R2是乙酰基，羧酸甲酯，羟基甲基，乙酰氧基甲基或氰基。
第二组较好的核中间体化合物是其R2为如下化学式的基团
-COOR14
且R1是如下化学式的基团：
a）
;
b）-COR8;
c）-COOR9，其中R9是C1至C6烷基，C1至C3取代的烷基，C7至C12芳烷基，C7至C12取代的芳烷基，苯基或取代的苯基;
d）苯基或取代的苯基;或
e）C1至C6取代的烷基。
这第二组核中间体化合物中，较好的一组是其中R1为如下化学式的基团的一组4，4-未取代同类物（即R3和R4是氢）：
a）
，其中R7是苯基或取代的苯基;
b）-COR8，其中R8是苯基，取代苯基或（一取代）氨基;
c）-COOR9，其中R9是C1至C6烷基或C1至C6取代
d）苯基或取代的苯基，或
e）取代的甲基，其中取代基是羟基，受保护的羟基或C1至C7酰氧基;及R2是如下化学式的基团
-COOR14
其中R14是氢，有机的或无机的阳离子或羧基保护基团。上述4，4-未取代的同类物中，较好的一组是其R1为苯硫基苯甲酰基，甲氧基碳酰基，苯基，N-甲基酰氨基，N-苯基酰氨基，乙酰氧基甲基或羟基甲基;
R2是羧基或羧酸钠、钾、叔丁酯、甲酯或烯丙酯;且
R5和R6是：1）两个都是氢（或该化合物的三氟乙酸盐或盐酸盐）;或2）R5或R6中有一个是氢，且R5或R6中的另一个是三甲基甲硅烷基，叔丁氧基碳酰基或烯丙氧基碳酰基。
特别好的一组上述4，4-未取代的核中间体化合物是其R1为羧酸甲酯，乙酰氧基甲基或羟基甲基。
另一组较好的上述中间体化合物是其R3和R4都是甲基，在此称其为“4，4-二甲基核中间体“化合物。这些4，4-二甲基化合物中较好的是其R1和R2相同或不同，且R1或R2两者有一个是如下化学式的基团
-COOR14;
且R1或R2中另一个是化学式如下的基团
-COOR9。
更好的一种4，4-二甲基核中间体化合物是其R1和R2为：
A）相同，且是羧基，或羧酸钠、钾、叔丁酯或烯丙酯;或
B）不同，其中R1或R2中有一个是羧基或羧酸钠、钾、叔丁酯或烯丙酯，R1或R2中的另一个是甲氧基碳酰基。
在上述这一组较好的4，4-二甲基核中间体化合物中，有两组更好的化合物。第一组是其R1为羧基或羧酸钠、钾、叔丁酯或烯丙酯，R2是羧基或羧酸钠、钾、叔丁酯、烯丙酯或甲酯，且1）R5和R6都是氢（或上述化合物的三氟乙酸盐）;或2）R5或R6是氢，且R5或R6中的另一个是叔丁氧基碳酰基，三甲基甲硅烷基或烯丙氧基碳酰基。
第二组更好的4，4-二甲基核中间体化合物是其R1为羧酸甲酯，R2是羧基或羧酸钠、钾、叔丁酯或烯丙酯，且1）R5和R6都是氢（或该化合物的三氟乙酸盐）;或2）R5或R6中有一个是氢，且R5或R6中的另一个是三甲基甲硅烷基，叔丁氧碳酰基或烯丙氧基碳酰基。
另一组较好的化学式Ⅰ的化合物是其R5或R6是氢，且R5或R6中的另一个是化学式为-COR16的基团。这样的化合物称为“7-酰氨基”化合物。一组较好的7-酰氨基化合物是肟基酰氨基化合物，且其R16是化学式如下的基团
较好的一组肟基7-酰氨基化合物是4，4-未取代的肟基7-酰氨基化合物，其中R3和R4都是氢。4，4-未取代的肟基7-酰氨基化合物的实例包括如下化合物，其中：
I）R1或R2是化学式如下的基团
-COOR14
且R1或R2中的另一个是化学式如下的基团：
A）
;
B）-PO3（R10）2;
C）氢;
D）-COR8;
E）-CX3;
F）化学式如下的基团
-COOR9;
G）C1至C6取代的烷基;
H）苯基;
I）杂环;或
J）氰基。
更具体的一组4，4-未取代的肟基7-酰氨基化合物包括如下化合物，其中R24是苯基，对-（0-（高丝氨酸））苯基，噻吩-2-基，呋喃-2-基，2-氨基噻唑-4-基，2-（受保护的氨基）噻唑-4-基，5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-（受保护的氨基）-1，2，4-噻二唑-3-基，4-氨基吡啶-2-基，4-（受保护的氨基）吡啶-2-基，2-氨基吡啶-6-基，2-（受保护的氨基）吡啶-6-基，2-氨基吡啶-5-基，2-（受保护的氨基）吡啶-6-基，2-氨基吡啶-4-基，2-（受保护的氨基）吡啶-4-基，2-氨基嘧啶-4-基，2-（受保护的氨基）嘧啶-4-基，4-氨基嘧啶-2-基，4-（受保护的氨基）嘧啶-2-基且R26是氢，甲基，乙基，丙基，2-羧基异丙基，2-（受保护的羧基）异丙基，羧甲基，（受保护的羧基）甲基，环丙基，环丁基，环戊基，苄基，2，5-二氯苄基，苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，3-（三氟甲基）苯基，3-（乙氧基碳酰基）苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，3，4-二氯苯基，或2，4-二氯苯基;或它们的医药上可接受的盐。
上述这组特定的4，4-未取代的肟基7-酰氨基化合物包括一组较好的化合物，其中R1是化学式如下的基团
-COOR14;
且R2是如下化学式的基团
A）
;
B）-PO3（R10）2;
C）氢;
D）-COR8;
E）-CX3;
F）-COOR9;
G）C1至C6取代的烷基;
H）苯基;
I）杂环;或
J）氰基。
上述这组较好的化合物中更好的一组化合物是其R2是如下化学式的基团
A）氢
B）
其中R7是C1至C6烷基或苯基;
C）-PO3（R10）2
其中R10是C1至C6烷基或苯基;
D）-CX3
其中X是氟或氯;
E）-COR8
其中R8是C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，苯基，取代的苯基或（-取代的氨基）;
F）-COOR9
其中R9是氢，有机的或无机的阳离子，C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，羧基保护基团或无毒的，易代谢的成酯基团;
G）取代的甲基;
H）噻吩基;或
I）氰基。
带有上述基团的更好的化合物的R1是羧基或羧酸钠、钾、叔丁酯、对硝基苄酯或烯丙酯，且R2是膦酸二甲基酯基，膦酸二乙基酯基，甲硫基，苯硫基，苯基磺酰基，氢，乙酰基，一氟乙酰基，丙酰基，N-甲基酰氨基，N-苯基酰氨基，苯甲酰基，三氟甲基，羧基或羧酸钠、钾、甲酯、乙酯，正丙酯，苄酯，叔丁酯或烯丙酯，羟基甲基，乙酰氧基甲基，2-噻吩基或氰基。表2中列出了这组更好的化合物的实例，其中R24是2-氨基噻唑-4-基，2-（受保护的氨基）噻唑-4-基，5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-（受保护的氨基）-1，2，4-噻二唑-3-基或2-呋喃基，且R26是甲基，羧甲基，2，5-二氯苄基，（受保护的羧基）甲基，2-羧基丙-2-基或2-（受保护的羧基）丙-2-基，或它们的医药上可接受的盐。
在上述实例表中，一组特别值得注意的化合物是其R2为乙酰基，羧酸甲酯，丙酰基，或氰基;R26是甲基;R24是2-氨基噻唑-4-基，2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基，2-（叔丁氧基碳酰氨基）噻唑-4-基，或2-氨基噻唑-4-基的盐酸盐。此外，这一组中的另一些化合物是其R2为乙酰基;R24是2-氨基噻唑-4-基，2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基，2-（叔丁氧基碳酰氨基）噻唑-4-基，或2-氨基噻唑-4-基盐酸盐，以及R26是a）2，5-二氯苄基或b）2-（羧酸叔丁酯）丙-2-基或2-（羧基）丙-2-基，或后者的医药上可接受的盐。
另一组较好的肟基7-酰氨基化合物是4，4-二甲基肟基7-酰氨基化合物（其中R3和R4是甲基）。4，4-二甲基肟基7-酰氨基化合物的实例包括如下化合物，其中R1和R2是：
A）相同的，且是羧基或羧酸钠、钾、叔丁酯或烯丙酯;或B）不同的，其中R1是羧基或羧酸钠、钾、叔丁酯或烯丙酯且R2是羧酸甲酯（甲氧基碳酰基）。较好的一组4，4-二甲基肟基7-酰氨基化合物是其R24为2-氨基噻唑-4-基，2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基，2-（叔丁氧基碳酰氨基）噻唑-4-基或2-氨基噻唑-4-基盐酸盐，且R26是甲基。
另一组较好的化学式Ⅰ的7-酰氨基化合物是芳基7-酰氨基化合物，其中R3和R4是氢，且R16是如下化学式的基团
较好的一组芳基7-酰氨基化合物是其R1为羧基或羧酸钠、烯丙酯或对硝基苄酯，且R2是苯磺酰基，膦酸二甲基酯基，乙酰基，或羧酸甲酯（甲氧基碳酰基），且尤其是其R16是如下化学式的基团
另一组较好的化学式Ⅰ的7-酰氨基化合物是杂芳基7-酰氨基化合物，其中R16是如下化学式的基团
R22-（CH2）n-
上述杂芳基7-酰氨基化合物的实例包括其R3和R4是氢的4，4-未取代的化合物。
较好的一组4，4-未取代的杂芳基7-酰氨基化合物是其R1为羧基或羧酸钠或羧酸烯丙酯，且R2是羧基或羧酸钠、烯丙酯或甲酯。
更好的一组4，4-未取代的化合物的R16是如下化学式的基团
R22-（CH2）n-
其中R22是噻吩-2-基，且n是1。
第二组较好的4，4-未取代的杂芳基7-酰氨基化合物是其R1是苯基，R2是羧基，羧酸钠或羧酸烯丙酯，尤其是其R22是2-噻唑基，且n是1（即，其R16是2-噻吩基甲基）。
上述杂芳基7-酰基的另一组实例是4，4-二甲基杂芳基7-酰氨基化合物（即，R3和C4都是甲基）。这些4，4-二甲基化合物中，较好的一组是其R1和R2相同，且是羧基，羧酸钠或羧酸烯丙酯。特别好的一组是其R22是2-噻吩基且n是1（即，其R16是2-噻吩基甲基）。
上述所有化合物，在由化学式Ⅰ定义的化合物中较好的一类化合物都具有7-（S）构型，换言之，具有如下化学式：
较好的一组7-（S）双环吡唑烷酮化合物是7-（S）核化合物，且有1）R5和R6是氢;或2）R5或R6中有一个是氢而另一个是氨基保护基团;或所得到的化合物的医药上可接受的盐。更好的一组7-（S）核化合物其R1为如下化学式的基团
-COOR14
且R2是氰基或如下化学式的基团
-COR8;或
如下化学式的基团
-COOR9;且
R3和R4是氢。这组更好的化合物也称为4，4-未取代的7-（S）核化合物。
较好的一组4，4-未取代的7-（S）核化合物是其R8和R9都是甲基，尤其当其R14是氢，钠或烯丙基时的情况是如此。
最好的一组4，4-未取代的7-（S）核化合物的R2是氰基（“3-氰基”化合物）。最使人感兴趣的3-氰基-4，4-未取代的7-（S）核化合物的R14是烯丙基，且
a）R5和R6都是氢，或其盐酸盐或三氟乙酸盐;或
b）R5或R6中有一个是氢而另一个是叔丁氧基碳酰基。
第二组较好的7-（S）双环吡唑烷酮化合物是7-（S）酰基化合物，其中R5或R6中有一个是氢而另一个是化学式如下的酰基
-COR16。
较好的一组7-（S）酰基化合物是7-（S）肟基酰基化合物，其中R16是化学式如下的基团
较好的一组7-（S）肟基酰基化合物的R1为如下化学式的基团
-COOR14，
R2是氰基，或如下化学式的基团
-COR8，
或是如下化学式的基团
-COOR4;且
R3和R4是氢，或其医药上可接受的盐。这后一组化合物也称为4，4-未取代的7-（S）肟基酰基化合物，在这一组中存在一组较好的化合物，其中：
R24是苯基，对-（O-（高丝氨酸））苯基，噻吩-2-基，呋喃-2-基，2-氨基噻唑-4-基，2-（受保护的氨基）噻唑-4-基，5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-（受保护的氨基）-1，2.4-噻二唑-3-基，4-氨基吡啶-2-基，4-（受保护的氨基）吡啶-2-基，2-氨基吡啶-6-基，2-（受保护的氨基）吡啶-6-基，2-氨基吡啶-5-基，2-（受保护的氨基）吡啶-6-基，2-氨基吡啶-5-基，2-（受保护的氨基）吡啶-4-基，2-氨基嘧啶-4-基，2-（受保护的氨基）嘧啶-4-基，4-氨基嘧啶-2-基，或4-（受保护的氨基）嘧啶-2-基，且R26是氢，甲基，乙基，丙基，2-羧基异丙基，2-（受保护的羧基）异丙基，羧甲基，（受保护的羧基）甲基，环丙基，环丁基，环戊基，2，5-二氯苄基，苄基，苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，3-（三氟甲基）苯基，3-（乙氧基碳酰）苯基，2-甲基苯基，4-甲基苯基，3，4-二氯苯基，或2，4-二氯苯基;或其医药上可接受的盐。
更好的一组4，4-未取代的7-（S）肟基酰基化合物，其R8和R9都是甲基，而其肟基官能团是如下化学式的z异构体时则更好。
这后一组7-（S）（Z）-肟基酰基化合物中，较好的一组是其R24为2-氨基噻唑-4-基或2-（受保护的氨基）噻唑-4-基，且R26是甲基。
最后，在上述这组较好的7-（S）（Z）-肟基酰基化合物中，还有三小组较好的化合物。这三小组是其R2分别是氰基、乙酰基或羧酸甲酯（甲氧基碳酰基）。这三个小组中，每一小组各包括一组极好的化合物，其R14是氢，钠或烯丙基，且R24是2-氨基噻唑-4-基，2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基或2-氨基噻唑-4-基盐酸盐。
在权利要求书中，尤其是关于涉及医药组合物和方法的那些权利要求中，使用的术语的进一步规定，可参阅本申请的以下部分。
Ⅱ、化学式Ⅰ化合物的合成及所需的起始原料
化学式Ⅰ的双环吡唑烷酮可以通过六条不同的路线制备。其中两条路线是1，3-偶极环加成反应。在第一条路线中，取代的炔基与1，3-偶极（“内鎓盐”）反应，生成2，3-不饱和的双环吡唑烷酮环系。第二种方法涉及取代的乙烯基与内鎓盐反应，生成2，3-饱和的吡唑烷酮环系。然后，2，3-饱和的环系再与非亲核碱反应，生成2，3-不饱和的体系。
第一种类型的环加成反应（即，内鎓盐与取代的炔反应）用以下方案1表示：
方案1
在上述方案1中，为简洁起见，化学式Ⅰ只指出该反应的两种可能的2，3-位置异构体（regioisomer）产物中的一种。方案1所代表的反应也可以产生相反的2，3-位置异构体，以及位置异构体的混合物。
在上述方案中，R1，R2，R3和R4都与以上对化学式Ⅰ的规定相同，且R5或R6两者有一个是氨基保护基团，R5或R6中另一个是氢。当进行反应时，最好是用保护基团使R1，R2，R3或R4所代表的任何一个酸性基团形成衍生物。这样的酸性基团的实例是羧酸基团和羟亚氨基团。特别好的是对任何一个羧酸基团都要加以保护。
反应应当在非质子溶剂中进行。这样的溶剂的实例是氯代烃，芳族烃和烷基或芳族氰基溶剂。上述反应的较好溶剂是二氯甲烷，乙腈，和1，2-二氯乙烷。
反应温度并不严格。该反应最好是在大约室温至溶剂的临近回流温度间进行。当R3和R4是氢时，更好的温度是接近于溶剂的回流温度。对于R3和R4的所有其它组合，更好的温度是接近于室温。
反应通常需要约1小时至约168小时的时间。最佳反应时间可以通过监测反应进程来确定，这只需用常规方法，如色谱技术（薄层色谱法，高效液体色谱法或柱色谱法）或光谱法（如红外光谱法，核磁共振谱法和质谱法），或两种方法联用。
反应的通常化学计量关系是内鎓盐对炔属试剂的比值为1∶1。当然，两试剂中无论哪一种过量都是许可的。最好是炔属试剂以过量存在，尤其好的是炔烃试剂以2∶1过量存在。此外，两种试剂的投料顺序也不重要。
方案1中环加成的位置定向性（regiospecificity）是不可预测的。内鎓盐和炔烃的立体化学性质和电子性质以及各种反应条件，尚未能对于反应的位置定向性获得任何可清楚辨别的趋势。这一反应通常得到变动范围很宽的2，3-位置异构体产物的混合物。
方案1反应的立体定向性决定于内鎓盐起始原料的C4上的立体化学。因此，4-（S）内鎓盐将产生7-（S）环加成物（化学式Ⅰ）。
生成双环吡唑烷酮化合物的第二条合成路线包含一个两步程序。在第一步，1，3-偶极（内鎓盐）与一种2-（烷基或芳基磺酰基）-1-（取代的或未取代的）羧基乙烯基反应。在第二步，用一种非亲核碱从2，3-二氢（“饱和体系”）双环吡唑烷酮环系统中消除（烷基或芳基）亚磺酸的组成部分，得到相应的2，3-不饱和体系。例如，如下化学式的化合物：
其中Q1或Q2有一个是化学式为-SO2Y的基团而另一个是氢，可以用一种非亲核碱处理，得到化学式Ⅰ的化合物。例如，第二步环加成反应可以用方案2代表：
方案2
步骤1
其中R′是R1或R2，取决于产物的位置定向化学。
步骤2
在方案2中，R5和R6与方案1的相同。R3和R4与方案1的相同，只是R3或R4中有一个必须是氢。R1和R2与方案1的相同，但它们不是膦酸酯基，（季铵）甲基基团，或如下化学式的基团
-CH2-
≡Q。
可变的W是一个如下化学式的基团
上述部分化学式中可变的Y是C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，苯基，取代的苯基，C7至C12芳烷基或C7至C12取代的芳烷基。当进行上述方案2的反应时，最好用保护基团将R1，R2，R3，R4或Y所代表的任何一个酸性基团制成衍生物。
方案2步骤1所代表的环加成反应的位置定向性使得3-（烷基-或芳基磺酰基）位置异构体成为占主导的产物。（所选择的环加成反应的实例表明，亲偶极的（E）-乙烯基砜有利于生成3-（磺酰基）加成物）。因此，环加成反应的第二种方法特别适用于使联结到烯的被磺酰基取代的碳上的取代基定位到双环吡唑烷酮环的3-位上。这一反应特征使该反应成为制备R2上有取代甲基基团的化合物的一条特别有用的路线。这样的取代甲基基团的实例可用如下化学式表示
-CH2X
其中X可以是卤素，羟基，受保护的羟基，C1至C7酰氧基，氨基甲酰氧基，-S-杂环的环或化学式如下的基团
-S-R7
其中R7除去不是杂环，其它规定与上述相同。
在R2上有卤代甲基或酰氧基甲基取代的双环吡唑烷酮环，是合成相应的（季铵）甲基或（杂环的硫基）甲基同类物的优良中间体。该中间体甲基基团上的酰氧基或卤素取代基被季铵基团上的胺或杂环硫基团的硫醇所置换。这些置换反应的条件是众所周知的，且在头孢菌素技术中已被介绍用于3-（卤甲基或乙酰氧基甲基）头孢菌素的卤素和乙酰氧基的类似置换反应。
方案2中的环加成反应（步骤1）是在非质子的、最好是极性的溶剂中进行的。这样的溶剂的实例是氯代烃、芳族烃和烷基或芳族氰基溶剂。上述环加成反应的较好溶剂是1，2-二氯乙烷。
上述环加成反应的温度并不严格。较好的温度是大约室温至大约溶剂的回流温度是接近于溶剂的回流温度。
上述环加成反应通常需要约1至168小时的时间。最佳的反应时间可以通过监测反应进程来确定，使用常规方法，如色谱技术（薄层色谱法，高效液体色谱法，或柱色谱法），光谱技术（如红外光谱法，核磁共振谱法和质谱法），或两种技术联用。
上述方案2中环加成反应的通常化学计量关系是内鎓盐对烯反应物的比值为1∶1。当然，两种反应物中有一种过量是许可的。两种反应物的投料顺序并不重要。
在饱和体系的C2和C3上反应的立体定向性是不可予测的。此反应通常在这些位置上产生立体异构体的混合物。在加成物的C7位置上环加成反应的立体定向性决定于内鎓盐C4位置上的立体化学。因此，如果4-（S）-内鎓盐是起始原料，则环加成物具有7-（s）立体化学。
对于消除反应（上述方案2中标为“步骤2”），最好的溶剂是二氯甲烷。消除反应是在从约-78℃至约室温的温度下进行的。使用非亲核碱，如1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯（“DBU”），1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬-5-烯（“DBN”），三乙胺，或N-甲基吗啉，消除（烷基或芳基）亚磺酸的组成部分。通常使用相对于“饱和系统”过量的非亲核碱。较好的碱是N-甲基吗啉，因为它不会使方案2的饱和环加成产物或不饱和体系（化学式Ⅰ）的C-7位置外消旋化。
方案2的反应和2，3-二氢双环吡唑烷酮化合，进一步参阅与本申请同一日期入案的L.N.Jungheim和S.K.Sigmund，C.J.Barnett，及R.E.Holmes的美国专利申请No.-，这里列为参考文献，该申请是1985年4月30日入案的L.N.Jungheim和S.K.Sigmund美国专利申请No.728，732的接续，这也列为本说明书的参考文献。
合成7-取代的双环吡唑烷酮的第三条合成路线是围绕1，2-（二取代）二唑烷酮通过正膦试剂的环化反应进行的。此第三种合成绘制于以下方案3：
（见下页）
在上述方案中，Rp是C1至C6烷基或苯基。可变的R2与对化学式Ⅰ的规定相同，但在上述方案中，R2不是如下化学式的基团
-COR8
其中R8是三氟甲基，或化学式如下的基团：
-CH2-
≡Q。
上述方案中可变的R14是羧基保护基团或无毒的、易代谢的成酯基团。上述方案中可变的R5和R6是：
a）共同构成邻苯二甲酰亚氨基;
b）R5或R6中有一个是氢，另一个是氨基保护基团;或
c）R5或R6中有一个是氢，另一个是C1至C30酰基（其中的羧基、酰基上的氨基和羟基官能团均有保护基团取代）。在这个反应中R3和R4最好是氢。
上述反应序列中，双环吡唑烷酮产物（化学式Ⅰ）C7上的立体定向性决定于二唑烷酮起始原料的C4立体化学。例如，4-（S）-二唑烷酮化合物可合成7-（S）-双环吡唑烷酮产物（化学式Ⅰ）。
方案3
反应物的添加顺序并不重要。
上述方案3中反应的第一步（反应1）是用乙烯基膦酸酯试剂进行二唑烷酮环的C1-氮的烷基化反应。烷基化反应的通常化学计量关系是两种反应物的摩尔比为1∶1，但可以使其中一种反应物过量。烷基化反应的溶剂是醇类溶剂，如甲醇，乙醇或异丙醇。甲醇是较好的溶剂。
烷基化反应通常是在从0℃左右至大约室温之间进行的。此反应是非常快的反应，只需要1小时，但偶而要长达48小时才能完成。
从烷基化反应（反应1）得到的膦酸乙烯基酯加成物，在用二（异丙基）乙基胺使二唑烷酮脱质子之后，用草酸酯酰基氯在2-位氮上进行酰基化。酰化反应得到相应的1，2-二取代的二唑烷酮。
在酰化反应中，每当量加成反应物化合了大约-摩尔当量的胺碱和-摩尔当量或不足此量的草酸酯反应物。三种反应物可按任何顺序化合。常用的顺序是先使加成物和草酸反应化合物，然后再加胺碱。
乙烯基膦酸酯加成物可以在氯化烃溶剂中也可以在醚溶剂中酰化。二氯甲烷是较好的溶剂。
酰化反应往往只需1小时就能完成。然而，该反应可能需要在适当的温度下搅拌长达约12小时才能趋于完成。
在三种反应物进行化合的时候，酰化混合物的温度应当保持在从约-78℃至大约-50℃。反应混合物经常在这个温度下搅拌约1小时，然后在搅拌下使之温热至室温。
从反应2得到的1，2-二取代二唑烷酮随后进行环化，生成如在反应3中所描述的化学式Ⅰ的双环吡唑烷酮中间体。
在环化反应中，对于每当量二唑烷酮反应物使用等摩尔量或更大量的氢化钠碱。醚类，尤其是四氢呋喃，是较好的环化反应溶剂。反应物通常在约0℃化合和搅拌约15分钟至约1小时。反应混合物可以在室温下搅拌长达24小时。
上述方案3的较好反应序列是先使膦酸乙烯基酯加成物酰化，然后使其产物环化，不分离1，2-二取代二唑烷酮。在这个较好的化合反应中，膦酸乙烯基酯加成物和酰化试剂以任何顺序且以对酰化反应所讨论的化学计量关系化合。该化合反应的溶剂与只进行酰化反应时的相同，包括优先选择二氯甲烷。该化合反应，对于每当量加成物起始原料需要更多当量的二（异丙基）乙基胺碱（至少2∶1），才能有效地进行酰化反应和后续的环化反应。该化合反应混合物在从约0℃至约室温的温度下搅拌约15分钟至约18小时。
方案3中反应1，2，和3的进程，利用普通的色谱技术（如薄层色谱法或分析型高压液体色谱法）或光谱技术（红外光谱法或核磁共振谱法）进行监测。光谱技术和色谱技术也可以联用来监测这些反应的进程。当监测技术证实反应已基本完成时，可用普通方法分离上述反应的产物。
化学式Ⅰ化合物的第四种合成方法是围绕卡宾插入反应闭环进行的，图示如下方案4。
方案4
在上述方案4中，R2是C1至C6烷基，C1至C7取代的烷基，全氟C2至C4烷基，C7至C12芳烷基，C7至C12取代的芳烷基，苯基，取代的苯基，杂环，如下化学式的基团：
-CX3;
或如下化学式的基团：
其中Z是0。R14，R5和R6与上述方案3的相同。Rp是C1至C6烷基或苯基，而乙基是较好的基团。
方案4中的第一个反应是用带有R2取代基的乙酰基片段对二唑烷酮的1-氮进行烷基化。烷基化反应第一步是用一种选自氢化钠、叔丁氧钾等的碱使二唑烷酮脱质子。二唑烷酮和碱最好以1∶1摩尔比化合，但过量的二唑烷酮是允许的。
脱质子步骤，以及后续的烷基化反应步骤是在极性的、非质子溶剂，如二甲基甲酰胺，六甲基膦酰胺，二甲基亚砜或二甲基乙酰胺中进行的。二甲基甲酰胺是较好的溶剂。当碱是氢化钠时，反应搅拌1至约1.5小时之间（使之溶解），然后加入烷基化试剂。若用其它碱，最好在加碱后几分钟即加入烷基化试剂。脱质子反应混合物在从0℃至约室温之间的温度下搅拌，0℃是较好的温度。
脱质子的二唑烷酮和溴乙酰基烷基化试剂，以大约1∶1的摩尔比化合，虽然两种试剂中有一种过量是允许的。烷基化反应步骤的溶剂与脱质子步骤的相同，且二甲基甲酰胺再次是较好的溶剂。烷基化反应一般是在约3小时至约24小时后完成的，且是在约0℃至约室温的温度下搅拌的。
把从反应4得到的1-烷基化二唑烷酮酰化，生成1，2-二取代的二唑烷酮。酰化反应在上述方案中用反应5说明。反应5的第一步是脱质子反应，第二步是生成的阴离子的酰化反应。脱质子步骤最好是用等摩尔量的1-烷基化二唑烷酮反应物与二（异丙基）乙基胺进行，虽然两种反应物都可以过量存在。脱质子反应的反应物可在任一种氯代烃溶剂中化合，虽然二氯甲烷是较好的。混合物在约0℃至约25℃之间的温度搅拌，在约0℃至约10℃之间的范围是较好的。
在加入碱之后几分钟内，将草酸酯酰基氯酰化试剂加到混合物中，通常也按等摩尔量加入。也可以使用稍微过量的草酸酯反应物。草酸酯反应物一般以滴加方式在约20分钟时间内加完。酰化步骤的溶剂与脱质子步骤的溶剂相同。酰化步骤的温度与脱质子步骤的温度相同，以约10℃为最好。酰化反应将在约6小时至约48小时后完成，常用的时间是约24小时。
在方案4中的最后反应（反应6）中，1.2-二取代的二唑烷酮被环化成化学式Ⅰ的双环吡唑烷酮。5至10摩尔当量过量的亚膦酯试剂与二唑烷酮反应物在氯仿，1，2-二氯乙烷，或芳烃溶剂中化合。氯仿是较好的溶剂。环化反应混合物，在约50℃至约120℃的范围加热约12小时至约72小时。二十四小时是典型的反应时间。
方案4的反应4，5，和6的进程，用普通的色谱技术（如薄层色谱法或分析型高压液相色谱法）或光谱技术（红外光谱法或核磁共振谱法）监测。光谱技术和色谱技术也可以联用，用以监测反应的进程。当监测技术证实反应基本上完成时，采用普通方法分离上述反应的产物。
方案4中反应序列的双环吡唑烷酮产物的C7上的立体化学，决定于二唑烷酮起始原料的C4上的立体化学。例如，4-（S）二唑烷酮将产生7-（S）双环吡唑烷酮产物。
第五种合成方法绘于如下方案5，6和7中。这种方法围绕如下方案5所列的3-氯-3-（苯基亚砜）和3-羟基双环吡唑烷酮中间体进行。
上述方案中反应7描述了苯硫酚的组成部分对3-氢起始原料的2，3-双键的加成。在加成反应中，3-氢化合物，苯硫酚，和氮碱以将近等摩尔量化合，允许苯硫酚或碱稍微过量。反应物在非质子溶剂如苯中化合。所用的碱最好是仲胺或叔胺，如哌啶。反应溶液在大约-20℃至大约室温下保持约5分钟至大约24小时。加成反应生成在C2和C3位置上的立体异构体的混合物。
从反应7得到的3-苯硫基饱和化合物进行氯化，得到同类的3-氯-3-苯硫基饱和化合物。3-苯硫苯饱和化合物和氯化试剂在氯代烃溶剂中以将近等摩尔量化合。氯化试剂是N-氯琥珀酰亚氨或硫酰氯。溶剂的实例包括二氯甲烷和四氯化碳，四氯化碳较好。氯化反应溶液在从大约室温至溶剂的回流温度左右保持约1小时至约24小时。氯化反应生成在双环吡唑烷酮的C3位置上的立体异构体混合物。
从反应8得到的3-氯-3-苯硫基饱和化合物进行氧化，生成相应的3-氯-3-苯基亚砜化合物。上列反应9的氧化反应，需要化合将近等摩尔量的3-氯-3-苯硫基饱和化合物和一种过酸如间氯过苯甲酸，在氯代烃溶剂如二氯甲烷中进行。反应溶液在非常低的温度（-78℃）保持很短的时间（如几分钟至1小时）。
方案5
此外，3-氯-3-苯硫基饱和化合物也可以水解成3-羟基不饱和化合物。这一水解反应在上面被描述为反应10，且需要在含少量水的丙酮中混合3-氯-3-苯硫基饱和化合物和过量的氧化铜及氯化铜二水合物。混合物在回流条件下加热很短时间（例如约10至30分钟），然后迅速冷却。这个氧化步骤类似于P.Bakuzis等人J.Org.Chem.，42，2362（1977）的步骤。
上述方案5的3-羟基不饱和化合物被转化成化学式Ⅰ的3-醚，3-酰氧基，或某些3-氨基化合物。这些转化如以下方案6所示。
方案6
上述方案中的反应11代表两种不同卖型的反应。第一种类型是醚化反应（R11与化学式Ⅰ的规定相应，但不包括C1至C7酰基）。第二种类型是酰化反应，因而生成其R11只是C1-C7酰基的化合物。在醚化反应中，3-羟基化合物和适当的烷基化试剂通常以等摩尔量化合，虽然允许使用过量的烷基化试剂。通常用于生成醚的烷基化试剂可以在反应11中使用，例如重氮烷烃以及硫酸烷基和芳基酯，氯代烷，溴代烷，三氟甲基磺酸酯，和氟磺酸酯。这些醚化反应的适用条件参阅1978年2月14日公布的R.Scartazzini等人美国专利No.4，073，902，在此列为参考文献。用偶氮二羧酸二烷基酯和三苯膦催化，与适当的醇的缩合，也可以利用。偶氮二羧酸二烷基酯使用条件的实例可参阅O.Mitsunobu，Synthesis，1981年1月，1-28页。
醚化反应的更具体实例涉及方案6的3-羟基化合物与摩尔稍微过量的重氮甲烷在一种惰性的非质子溶剂如乙醚中反应。混合物在低温（0℃）下搅拌很短的时间（例如，约10至约30分钟），然后用乙酸使反应终止。
在上述反应11（当R11是C1至C7酰基时）所代表的酰化反应中，3-羟基化合物与如上所述的那些酰化剂化合，对带有C1至C30羧侧链的7-氨基化合物进行酰化。例如，3-羟基化合物在摩尔过量的非亲核碱（如二甲氨基吡啶）存在下，在极性的非质子溶剂如氯代烃（更具体地说，如二氯甲烷）中，与摩尔过量的乙酸酐化合。反应溶液在适度的温度（室温）下搅拌约1至2小时。
上述方案6中的反应12生成由化学Ⅰ代表的大多数3-氨基化合物。此反应不生成3-（N-（C1至C7酰氨基））或3-（N-（氨基甲酸酯基））的化学式Ⅰ化合物。为了得到3-（伯胺基）化合物（R12和R13都是氢），3-羟基化合物在过量弱碱（如吡啶）存在下在极性的、质子溶剂如无水乙醇中与过量（例如，4倍）的氯化铵化合。混合物约在溶剂回流的温度下加热24小时。
在R12和/或R13不是C1至C7酰基或如下化学式的基团时，
反应12生成3-（仲和叔）胺基化合物，此时3-羟基化合物与等摩尔量或更大量的适当取代的伯胺或仲胺缩合。缩合反应用过量的酸（d-10-樟脑磺酸）催化。将分子筛加到混合物中，以促进反应完成。当使用分子筛时，缩合反应在温和条件下发生（如在室温下，在约24小时时间内完成）。
方案5的3-氯-3-苯基亚砜饱和化合物是化学式Ⅰ的3-氯不饱和化合物的前身。这种转化在以下方案7中列为反应13。
在上述反应中，3-氯-3-苯基亚砜饱和化合物在沸点高于75℃的适当非质子溶剂（如氯代烃或芳烃）中加热。四氯化碳就是这样的溶剂的实例。该混合物在75℃以上加热适当长的时间）如，6小时）。最好（但并不需要）使饱和化合物在次磺酸捕获剂存在下加热。适用的捕获剂包括亚磷酸三苯基酯或乙基·乙烯基醚。捕获剂以过量（例如，约2摩尔当量）使用于该反应中。
3-（N-（C1至C7酰氨基））化合物的合成类似于上述3-（C1至C7酰氧基）化合物的合成。简言之，3-（伯胺）化合
方案7
物用酰化剂，例如用以使7-氨基该化合物酰化的那些酰化剂，进行酰化。
方案5，6和7中各反应的进程，用普通的色谱技术（如薄层色谱法或分析型高压液相色谱法）或光谱技术（红外光谱法或核磁共振谱法）加以监测。光谱技术和色谱技术也可以联合用以监测反应进程。当这些监测技术证实反应已基本完成时，用普通方法分离上述反应的产物。
最后，化学式Ⅰ的3-（N-（烷基和芳基氨基甲酸酯基））化合物的合成方法列于以下方案8。
方案8
在上述反应14中，3-羧基化合物首先与约等摩尔量的二苯基膦酰叠氮和碱如三乙胺这些试剂在惰性的非质子溶剂如苯中反应。混合物必须在高温（大约是溶剂的回流温度）保持一段短时间，如1小时。加入过量的适当取代的醇（大约2摩尔当量），再使溶液在大约为溶剂的回流温度下加热约10分钟至约1小时。这个步骤类似于M.Fieser和L.F.Fieser编《有机合成的试剂》（Reagents for Organic Synthesis），Wiley-Interscience，纽约，1975，第5卷，第280页上的方法。
由上述方案1至8中各反应产生的2，3-不饱和化合物是化学式1的7-（受保护的氨基）化合物（即，其R5或R6中有一个是氨基保护基团，另一个是氢）。用由C1至C30羧酸衍生的酰基取代7-（受保护的氨基）化合物的氨基保护基团，使其转化成抗微生物的化学式Ⅰ的最终产物。如上述所讨论的，所使用的酰基一般是用于达到同样目的而连接到青霉素的6-氨基或头孢菌素的7-氨基上的那些酰基。
7-（受保护的氨基）双环吡唑烷酮化合物（“7-受保护氨基核”）的酰化反应的第一步是脱除氨基保护基团。脱除这些基团的条件，在头孢菌素和青霉素合成技术方面是众所周知的。例如，三甲基甲硅烷基保护基团用简单水解法脱除，叔丁氧碳酰基用酸性水解（用三氟乙酸）或用酸解法（盐酸的冰醋酸溶液）脱除，而烯丙氧基碳酰基则用钯复合物脱除。
酸敏的氨基保护基团的脱除通常生成7-氨基核的盐这种核的盐在酰化反应前先用普通方法中和。例如，用三氟乙酸脱除叔丁氧基碳酰基，得到所生成的7-氨基核的三氟乙酸盐。将这种盐溶于四氢呋喃，加入双（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺，产生相应的（中和了的7-氨基化合物。中和了的化合物既可以先分离后酰化，也可以就地酰化。
被中和了的7-氨基双环吡唑烷酮用酰基侧链酰化的方法类似于6-氨基青霉素酸，7-氨基去乙酰氧基头孢菌素酸和7-氨基头孢菌素酸的酰化方法。一种方法是在酸清除剂存在下简单地使7-氨基核与酰氯或酰溴化合。酰氯或酰溴可以就地生成（参阅，例如，实验部分的实例4和19）。另一种方法是使7-氨基核与游离羧酸形式的侧链（或其酸盐）和缩合剂化合。适用的缩合剂包括N，N-二取代碳 二亚胺，如N，N′-二环己基碳 二亚胺，N，N′-二乙基碳 二亚胺，N，N′-二（正丙基）碳 二亚胺，N，N′-二（异丙基）碳 二亚胺，N，N′-二烯丙基碳 二亚胺，N，N′-双（对二甲氨基苯基）碳 二亚胺，N-乙基-N′-（4″-乙基吗啉基）碳 二亚胺，等。其它适用的碳 亚胺参阅Sheehan美国专利No.2，938，892和Hofmann等人美国专利No.3，065，224。酰唑类（Azolides），如N，N′-碳酰二咪唑和N，N′-亚硫酰二咪唑，也可以用作缩合剂。脱水剂，如磷酰氯，烷氧基乙炔和2-卤代吡啶鎓盐（如2-氯吡啶鎓甲基碘，2-氟吡啶鎓甲基碘，等）可以用于使游离酸或其酸盐与7-氨基核偶合。
另一种酰化方法是首先使酰基侧链的游离羧酸形式（或相应的盐）转化成活性的酯衍生物，然后用于使该核酰化。活性的酯衍生物是通过用如下基团使游离酸形式酯化生成的：对硝基酚，2，4-二硝基酚，三氯酚，五氯酚，2-氯-4，6-二甲氧基三氮烯，N-氯琥珀酰亚胺，N-氯马来酰亚胺，N-氯邻苯二甲酰亚胺，1-羟基-1H-苯并三唑或1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑。活性酯衍生物可以是混合酸酐，可由如下基团生成：甲氧基碳酰，乙氧基碳酰，异丁氧基碳酰，三氯甲基碳酰和异丁-2-基碳酰，以及酰基侧链的羧酸。混合酸酐是通过使酰基侧链的羧酸酰化合成的。
此外，7-氨基核可以用酰基侧链的N-乙氧基碳酰-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉（EEDQ）衍生物酰化。一般，酰基侧链的游离酸形式和EEDQ在惰性的极性有机溶剂（如四氢呋喃，乙腈等）中反应。生成的EEDQ衍生物就地用于使7-氨基核酰化。
因此，总括来说，酰化涉及如下化学式的核
与化学式为R″CO2H（其中R″是R5或C6）的酸的活化形式反应，必要时，随后适时进行分子上的氨基，羟基或羧基保护基团的脱除。
用从C1至C30羧酸衍生的适当酰基酰化了的双环吡唑烷酮的抗微生物活性，可通过脱除分子上任何一个氨基、羟基和/或羧基上的剩余保护基团而进一步增强。如同上述讨论，这样的脱除方法，在头孢菌素，青霉素和肽合成技术中是众所周知的。一旦使羧基解除保护，无毒的，易代谢的成酯基团（“口服酯”）就可以被固定到R1，R2，R3和R4的所希望的羧基上。制作口服酯衍生物的方法，在头孢菌素和青霉素合成技术中是众所周知的。
用于方案1，2，3，和4各反应中的吡唑烷内鎓盐起始原料的C4外消旋混合物，是按照下述方案9所述的方法合成的。
方案9
上述方案描述了4-（叔丁氧基碳酰氨基）内鎓盐起始原料的合成。具有不同氨基保护基团的内鎓盐起始原料是从受保护的丝氨酸衍生物上不同的保护基团出发得到的。
由上述方案中反应15代表的内鎓盐起始原料合成的第一步，是受保护的丝氨酸衍生物的羟基的甲苯磺酰化。甲苯磺酰化是在催化量的4-二甲氨基吡啶和大于一当量的吡啶存在下，于二氯甲烷中用对甲苯磺酰氯进行的。反应混合物在室温下搅拌过夜。
所得到的甲苯磺酰化的丝氨酸进行环化，得到二唑烷酮。由反应16代表的环化反应是在氮气氛中将甲苯磺酰丝氨酸加到97%肼的二氯甲烷溶液中进行的。然后，将混合物在室温下搅拌五小时。
合成吡唑烷内鎓盐起始原料的C4-外消旋混合物的最后一步，包括酮或醛与二唑烷酮的缩合。作为一种有用的替代方法，可以使酮的缩酮在酸存在下与二唑烷酮缩合。例如，二唑烷酮试剂在甲醇中与丙酮二甲基乙缩酮化合，然后，用d-10樟脑磺酸处理该溶液。混合物回流1.5小时，得到二甲基内鎓盐（即，R3和R4是甲基）。未取代的内鎓盐（此时R3和R4是氢）是通过让二唑烷酮试剂与37%甲醛水溶液在甲醇中化合，并将混合物在室温下搅拌二十分钟合成的。当R3和R4不同时，懂行的人都会知道，最后这个反应将产生E和Z异构体的混合物。
吡唑烷内鎓盐起始原料的立体定向合成用图示法表示于下面的方案10中。
方案10
上述方案说明了手性4-（S）-（叔丁氧基碳酰氨基）内鎓盐化合物的合成。具有4-（R）构型的内鎓盐化合物可从受保护的D-丝氨酸酰肼代替上述的L-异构体出发合成。带有氨基保护基团而不是叔丁氧基碳酰基的4-（R）或4-（S）化合物，都可以从有氨基保护基团而不是叔丁氧碳酰基取代的相应丝氨酸对映体合成。
方案10的受保护丝氨酸酰肼前体是用类似于B.Iselin和R.Schwyzer，Helv.Chim.Acta，44，第169页（1961）的方法合成的。然后将这个前体用三氟乙酰基进行酰化，在方案中列为反应18。酰肼前身物在乙醇中用过量的三氟硫代乙酸乙硫基酯（“ET-TFA”）酰化。反应混合物在室温搅拌65小时。
从反应18得到的N-（三氟乙酰基）的酰肼用三苯膦（“TPP”）和偶氮二羧酸二乙酯（“DEAD”）环化，如以上反应19所述。
反应19的环化反应的化学计量关系是，N-（三氟乙酰基）的酰肼。膦，和偶氮二羧酸二乙酯试剂以至少约1∶1∶1摩尔比存在。任何一种反应物以超过上述这个比例的摩尔过量存在时，反应也能进行。
进行环化反应，首先（以任何顺序）加入溶剂，N-（三氟乙酰基）的酰肼和膦，其次才加入偶氮二羧酸试剂。
反应19的温度不是一个严格的参数。环化反应可在从约凝固点至大约溶剂的回流温度之间的某一温度进行。最好的温度是大约室温。
反应19进行的时间可以从大约5分钟至大约24小时。环化反应进程可以用标准方法（如，薄层色谱法，高效液相色谱法等）监测。当监测方法证实反应已基本完成时，反应即可停止。
环化反应的溶剂是芳烃溶剂，如苯，甲苯或二甲苯;醚，如乙醚，四氢呋喃，或1，4-二噁烷;氯代烃，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，或氯苯;酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺;以及其它溶剂，如六甲基膦酰胺。四氢呋喃是较好的溶剂。溶剂在使用于工艺之前进行干燥和脱氧，也是理想的，但不是必不可少的。
虽然上述方案的反应19是使用偶氮二羧酸二乙酯，但在反应中也可以使用其同类物偶氮二羧酸二甲酯和二（异丙酯）。
从反应19得到的手性1-（三氟乙酰基）二唑烷，用氢氧化钠稀溶液进行脱酰基。脱酰基反应在方案中表示为反应20。脱洗基反应一般包括将手性1-（三氟乙酰基）二唑烷悬浮于水中，且至少添加两当量的氢氧化钠或氢氧化钾的稀水溶液。例如，可以使用两倍过量的1M氢氧化钠溶液。最好是使溶液的起始pH为约11至约12之间。所生成的溶液可以在约10℃至约25℃的温度下搅拌约10分钟至约3小时。当反应基本完成时，加入稀酸，如1N盐酸，使反应溶液中和。
脱酰基反应的最佳反应时间可通过普通色谱技术（薄层色谱法，高效液相色谱法，或柱色谱法），或光谱法（如红外光谱法，核磁共振谱法和质谱法）或两种方法联用，监测反应的进程来确定。较好的时间从约30分钟至约1.5小时。
方案10的最后一个反应，是使手性二唑烷转化成手性吡唑烷内鎓盐，它是用对方案9中的类似反应（反应17）所描述的条件进行的。
上述二唑烷和吡唑烷内鎓盐起始原料的合成，可进一步分别参阅与本申请同一日期入案的L.N.Jungheim和R.E.Holmes美国专利申请No. 和No. ，在此列为参考文献，它们又分别是1985年四月30日入案的L.N.Jungheim美国专利申请No.728，734和728，733的接续，在此也列为参考文献。
分别在方案1，2，3和4中使用的乙炔、乙烯，膦酸乙烯基酯，和溴乙酰基起始原料均可用已知方法制备和/或市购。在以下实验部分也介绍了其中一些起始原料的合成。
Ⅲ、7-取代的双环吡唑烷酮的抗微生物性质的描述
化合式Ⅰ的抗微生物化合物能抑制人体和动物的某些病原生物的生长。化学式Ⅰ型的抗微生物化合物是其中各种氨基、羟基、和/或羧基保护基团已被脱除，且R5或R6两者中有一个是从C1至C30羧酸衍生的酰基。抗微生物活性可以在体外用标准试管稀释技术验证，这些体外试验验证，一般来说，7-（s）异构体的抗微生物活性优于相应的7-（R）异构体或两种异构体的混合物。对化学式Ⅰ型的化合物敏感的代表性病原包括金黄色葡萄球菌X1.1（staphylococcus aureus），化脓性链球菌C203（streptococcus pyogenes），肺炎链球菌（streptococcus pneumoniae park），流行性感冒嗜血杆菌76（Hemophilus influenzae）（抗α-氨基苄青霉素），大肠杆菌N10（Escherichia coli），大肠杆菌EC14，大肠杆菌TEM（b-乳胺酶产生者），肺炎杆菌X26（Klebsiella pneumoniae），肺炎杆菌KAE（β-乳胺酶产生者），肺炎杆菌X68，产气肠菌（Enterobacter aerogens）C32，产气肠菌EB17，共泄腔肠菌（Enterobacter cloacae）EB5（非-β-乳胺酶产生者），伤寒杆菌（Salmonella typhi）X514，伤寒杆菌B35，灵杆菌（Serratia marcesceus）X99，灵杆菌SE3，摩根氏变形菌（Proteus morganii）PR15，变易变形菌（Proteus inconstans）PR33，雷特格氏变形菌（Proteus rettgeri）C24，弗罗因德氏产柠檬酸菌（Citrobacter freundii）CF17，等。
本发明的抗微生物化合物可用于对由革兰氏阳性、革兰氏阴性和耐酸细菌引起的温血动物中的感染进行治疗处理或预防处理。
抗微生物剂可以经口给药，经胃肠外给药（如，静脉给药，肌肉给药，皮下给药），或以局部施药的软膏或溶液形式用于处理温血动物的细菌感染。
本发明的另一个方面是化学式Ⅰ型抗微生物化合物的医药组合物。尤其是，这些医药组合物可用于控制革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染，且包括适用的赋形剂和治疗有效量的化学式Ⅰ的杀菌型化合物。
关于经口给药的组合物（如片剂，胶囊剂），“适用的赋形剂”这一术语是指常用的赋形剂，如粘合剂，例如，糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨醇，黄蓍胶，聚乙烯吡咯烷（Povidone），甲基纤维素，乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，蔗糖和淀粉;填料和载体，例如，玉米淀粉，明胶，乳糖，蔗糖，微晶纤维素，高岭土，甘露糖醇，磷酸二钙，氯化钠，和藻酸;分解剂，例如，croscarmellose sodium，微晶纤维素，玉米淀粉，淀粉甘醇酸钠，藻酸和易变润湿剂，如十二烷基硫酸钠;润滑剂，如硬脂酸镁及硬脂酸其它金属盐，硬脂酸，硅油，滑石，石蜡油和二氧化硅胶体。调味剂，如薄荷，冬青油，樱桃香料等，也可以使用。最好可以添加调色剂，使药剂外观更加美观或有助于识别产品。片剂也可以用本行业熟知的方法涂覆（如糖衣等）。
本发明的医药组合物也可以制成口服液体制剂的形式，它既可以是a）水的或油的悬浮液剂，溶液，乳液或糖浆;也可以是b）干粉剂，这可在使用前用水或其它适用的赋形剂重新调制。当与这样的口服液体制剂一同使用时，术语“适用的赋形剂”意味着惯用的添加剂，如悬浮剂，例如，山梨醇，糖浆，甲基纤维素，葡萄糖/糖的糖浆，明胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝胶或氢化的食用油，如杏仁油，分馏的椰子油，油状酯类，丙二醇或乙醇;以及保存剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸。
医药组合物也可以供静脉内（Ⅳ）使用。具体地说水溶性的抗微生物化合物可以被溶于一种常用的静脉注射液中，并以输液形式给药。当与供静脉内使用的组合物一起使用时，“适用的赋形剂”这一术语是指如下液体：生理盐水，林格氏溶液或5%右旋糖溶液。
对肌肉内制剂，适用的盐形式的抗微生物化合物（如，盐酸盐或钠盐）的灭菌配方可以用“适用的赋形剂”配制。这样的灭菌配方的实例是，适用的盐形式或是溶于医药用稀释剂，（如，注射用水，生理盐水，5%葡萄糖）中，或是悬浮于水基或医药上可接受的油基（例如，长链脂肪酸的酯，如油酸乙酯）中。
局部组合物，可以用“适用的赋形剂”如疏水或亲水基料配制。这样的基料包括软膏，膏或洗剂。
抗菌化合物的兽医医药组合物，可置于牲畜饲料或饮用水中给药。此外，这类化合物也可以用“适用的赋形剂，如长效或速效基料配制成乳内制剂。
化学式Ⅰ的抗微生物化合物也可以配制成单位剂量形式，装入消毒的玻璃瓶，消毒的塑料袋（包含一个加隔膜保护的口），或消毒密封的安瓿中。抗微生物化合物（或相应的医药上可接受的盐）可以是干粉剂或制成晶体形式或冻干形式。每单位剂量中抗微生物化合物的量可从约250毫克至约10克不等。
化学式Ⅰ的抗微生物化合物的“治疗有效量”是从大约2.5毫克至约50毫克化合物/千克体重。这个量对于成年人来说，一般总计为约1克至约12克/天。
本发明的另一个方面是对于革兰氏阳性和革兰氏阴性生物在温血动物中引起的感染疾病进行治疗或控制的方法。这种方法包括对动物施用能快速治疗的有效量抗微生物化合物。用这种方法，对成年人的典型日剂量是约0.5克至约12克。
在实施本方法时，抗菌剂可以用单一日剂量或每日多剂量的形式给药。治疗摄生法可能要求在长时间内给药，例如若干天或两至三周。每剂量的给药量或总给药量取决于如下因素：感染的性质和严重程度，患者的年龄和总体健康状况，患者和微生物两者对于化学式Ⅰ的抗微生物化合物的忍受限度，或该感染所涉及的微生物。
以下实例用于进一步说明本发明。以下的任何一项制备或实例都不能成为限制本发明范围的理由。
在下列制备和实例中，术语熔点，核磁共振谱，电子碰撞质谱，场解吸质谱，快原子轰击质谱，红外光谱，紫外光谱，元素分析，比旋，高效液相色谱法和薄层色谱法，分别缩略为m.p.，n.m.r.，m.s.，f.d.m.s.，f.a.b.m.s.，i.r.，u.v.，anal.，o.r.，HPLC和TLC。此外，对红外光谱所列的吸收最大值，只是所感兴趣的那些值，并非所观察到的全部最大值。
缩略语THF，DMF，TFA和BSTFA分别代表四氢呋喃，二甲基甲酰胺，三氟乙酸酯（盐）和N，O-双（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺。
与n.m.r.谱一起使用的，还有下列缩略语：“s”是单峰，“d”是双重峰，“dd”是双重的双重峰，“t”是三重峰，“q”是四重峰，“m”是多重峰，“dm”是多重的双重峰，“br.s”，“br.d”和“br.t”分别是宽单峰，宽双峰和宽三峰。“J”指出用赫芝表示的耦合常数。“DMSO-d6”是二甲基亚砜，其中全部质子都被氘置换。
n.m.r.谱是在下列仪器上得到的：瓦里安联合公司EM-390 90兆赫或T-60 60兆赫仪器，Jeol FX-90Q 90兆赫仪器，Bruker公司270兆赫仪器，或通用电器公司QE-300 300兆赫仪器。化学位移用δ值（由四甲基甲硅烷产生的低磁场的百万分数）表示。场解吸质谱是在瓦里安-MAT 731质谱仪上用碳树枝晶发射器取得的。电子碰撞质谱是在强化电动力学公司的CEC 21-110仪器上得到的。红外光谱是在Perkin-Elmer 281仪器上得到的。紫外光谱是在Cary 118仪器上得到的。比旋是在Perkin-Elmer Q-281仪器上得到的。薄层色谱法是用E.Merck硅胶板进行的。熔点未加校正。
实验部分
制备1
3-（对甲苯磺酸酯）-2-（S）-（叔丁氧基碳酰氨基）丙酸甲酯
3-羟基-2-（S）-（叔丁氧基碳酰氨基）丙酸甲酯（58克，196毫摩尔），干燥二氯甲烷（150毫升），对甲苯磺酰氯（43.35克，227.4毫摩尔），4-（二甲氨基）吡啶（2.4克，19.6毫摩尔）和吡啶（30毫升，371毫摩尔）在室温下化合并搅拌过夜。反应溶液真空浓缩成淡黄色油状物。油状物真空贮存过夜，然后分离所生成的白色固体，得到75.33克粗产品。此产品在石油醚（约200毫升）中研磨，得到3-（对甲苯磺酸酯）-2-（S）-（叔丁氧基碳酰氨基）丙酸甲酯：n.m.r.：（CDCl3，90MHz）：δ7.72，7.31（2×dd，4，芳族质子），5.26（m，1，氮质子）4.48（m，1，C-2质子），4.32（m，2，C-3质子），3.68（s，3，甲酯的甲基质子），2.44（s，3，甲苯部分的甲基质子），1.40（s，9，叔丁基部分的质子）;i.r.（CHCl3）：3435，3019，1753，1711，1502，1369，1351，1250，1215，1190，1177Cm-1;m.s.：279，210，172，91，41;
对C16H23NO7S的分析计算：
理论值：C，51.19;H，6.71;N，3.73;S，8.54.
实测值：C，51.05;H，6.50;N，3.63;S，8.13.
制备2
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷
在氮气氛下，干燥的二氯甲烷（50毫升）在冰浴中冷却，加入无水肼（97%，11.0克，333毫摩尔）。除去冰浴，将溶液搅拌至它温热至室温为止。此时，逐渐加入3-（对甲苯磺酸酯）-2-（S）-（叔丁氧基碳酰氨基）丙酸甲酯（20.0克，53.6毫摩尔）的干燥二氯甲烷（50毫升）溶液。反应溶液在氮气氛下于室温下搅拌5小时。然后将溶液减压浓缩，浓缩物溶于饱和碳酸氢钠水溶液中。这种水溶液用二氯甲烷（700毫升）连续萃取14小时。二氯甲烷溶液用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到约5.15克，48%的4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷：n.m.r.（CDCl3，90MHz）：δ7.04（m，1），5.12（m，1），4.28（m，1，C-4质子），3.94（m，1，C-5质子），3.20（m，1，C-5质子），1.45（S，9，叔丁基质子）;i.r.（CHCl3）：3430，3250，3019，2983，1702，1545，1503，1370，1297，1241，1215，1165cm-1;f.d.m.s.：M+＝201;
对C8H15N3O3的分析计算：
理论值：C，47.75;H，7.51;N，20.88
实测值：C，47.80;H，7.56;N，20.61
制备3
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷对甲苯磺酸盐
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷（1.7克，8.45毫摩尔）用二氯甲烷（50毫升）配成浆状物。向浆状物中加入对甲苯磺酸水合物（1.6克，8.45毫摩尔）。20分钟后收集所生成的固体物料，然后真空干燥约48小时，得到2，95克无色的4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷对甲苯磺酸盐：n.m.r.（90MHz，DMSO-d6）：δ7.5（d，2，J＝8），7.1（d，2，J＝8），4.32（m，1），3.9（m，1），3.4（m，1），2.3（S，3），1.4（S，9）;i.r.（KBr）：1742，1704，1537cm-1。
制备4
1-（对甲苯磺酰基）-2-（羧酸烯丙酯）-（E）-乙烯
对甲苯磺酸钠盐水合物（2.03克，10.3毫摩尔）溶于水（15毫升）中。向此溶液加入冰乙酸（0.57毫升，10毫摩尔）和乙酸钠（0.82克，10毫摩尔）。将2，3-二溴丙酸烯丙酯（2.72克，10.0毫摩尔）的二噁烷（15毫升）溶液加到反应溶液中。所生成的乳液在室温下搅拌48小时。此乳液用二氯甲烷和足够的水稀释，以产生两相。分离有机相，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2.53克，95%的无色油状物。此油状物在真空下贮存过夜，然后溶于尽量少的醇中，过滤。滤液减压浓缩，得到1-（对甲苯磺酰）-2-（羧酸烯丙酯）-（E）-乙烯，可直接使用而不必再纯化：n.m.r.（90MHz，CDCl3）：δ7.76（d，2，J＝9，芳族质子），7.34（d，2，J＝9，芳族质子），7.32（d，1，J＝16，烯烃质子），6.78（d，1，J＝16，烯烃质子），6.12-5.68（m，1，烯丙基质子），5.42-5.17（m，2，烯丙基质子），4.66（d，2，J＝6，烯丙基质子），2.43（S，3，甲基质子）。
制备5
（甲硫基）（对甲苯磺酰基）甲烷
二甲基亚砜（9.25克，118毫摩尔）和乙酸酐（15.6克，153毫摩尔）在80℃加热24小时。将反应溶液冷却至室温，然后加入冰乙酸（90毫升），乙酸钠（9.7克，118毫摩尔）和对甲苯磺酸钠（31.6克，178毫摩尔，在50℃用P2O5真空干燥过夜）。混合物在100℃加热24小时。加入盐水（150毫升），溶液用二氯甲烷萃取（5X，100毫升）。合併有机萃取液，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到树胶状固体。此固体用95%乙醇（3B）重结晶，得到8.68克（甲硫基）（对甲苯磺酰基）甲烷白色结晶，m.p.81-83℃。
制备6
3-（R，S）-3-甲硫基-3-（对甲苯磺酰基）丙酸叔丁酯
（甲硫基）（对甲苯磺酰基）甲烷（3.72克，17.2毫摩尔）溶于THF（70毫升）中，将溶液冷却至-78℃。加入正丁基锂己烷溶液（11.5毫升，17.2毫摩尔），将此溶液在-78℃搅拌30分钟。此溶液通过套管转移到在-78℃搅拌的2-溴乙酸叔丁酯（5.5毫升，34.4毫摩尔）的THF（30毫升）溶液中。让所生成的溶液温热升至室温，用乙醚稀释，用1N盐酸和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩成油状物。油状物用甲苯稀释，真空浓缩。浓缩物用含少量醚的己烷重结晶，得到3.33克3-（R，S）-3-（甲硫基）-3-（对甲苯磺酰基）丙酸叔丁酯的无色粉末：n.m.r.（90MHz，CDCl3）：δ7.8（d，2，J＝8），7.32（d，2.J＝8），4.18（dd，1，J＝4，11），3.12（dd，1，J＝4，16），2.46（dd，1，J＝11，16），2.48（S，3），2.26（S，3），1.44（S，9）;i.r.（CHCl3）：1728cm-1;m.s.：M+＝330;对C15H22O4S2的分析计算：
理论值：C，54.52;H，6.71;S，19.41.
实测值：C，54.78;H，6.88;S，19.68.
制备7
3-（R，S）-3-氯-3-甲硫基-3-（对甲苯磺酰基）丙酸叔丁酯
3-（R，S）-3-（甲硫基）-3-（对甲苯磺酰基）丙酸叔丁酯（4.36克，13.12毫摩尔），硫酰氯（1.1毫升，13.5毫摩尔）和四氯化碳（50毫升）在室温下化合并搅拌16小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到4.16克3-（R，S）-3-氯-3-甲硫基-3-（对甲苯磺酰基）丙酸叔丁酯的黄色油状物：n.m.r.（90MHz，CDCl3）：δ7.8（m，2），7.3（m，2），3.14（S，3），2.5（ABq，2，J＝17），2.5（S，3），1.48（S，9）。
制备8
3-甲硫基-3-（对甲苯磺酰基）丙烯酸叔丁酯
3-（R，S）-3-氯-3-甲硫基-3-（对甲苯磺酰基）丙酸叔丁酯（370毫克，1毫摩尔）溶于二氯甲烷（5毫升）中，并将溶液冷却至-78℃。加入1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯（0.15毫升，1毫摩尔），溶液在-78℃搅拌15分钟。使溶液温热至室温，然后用乙醚稀释，用1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到330毫克黄色油状物。此油状物用硅胶制备型TLC板以己烷∶乙酸乙酯为4∶1的洗脱液进行色谱分离，得到230毫克3-甲硫基-3-（对甲苯磺酰基）丙烯酸叔丁酯的黄色油状物（70%）：n.m.r.（CDCl3，90MHz）：δ7.8（d，2，J＝8），7.3（d，2，J＝8），7.18（S，1），2.47（S，3），2.40（S，3），1.50（S，9）;i.r.（CHCl3）：1716，1148cm-1;m.s.：M+＝328;
对C15H20O4S2的分析计算：
理论值：C，54.85;H，6.14.
实测值：C，54.70;H，6.30.
制备9
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-（二甲基亚甲基）-1，2-吡唑烷内鎓盐
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷（2.01克，10毫摩尔）溶于甲醇（20毫升）中。向此溶液中加入丙酮二甲基缩酮（10毫摩尔）和d-10-樟脑磺酸（约5毫克）。混合物回流1.5小时，然后真空浓缩。浓缩物用二氯甲烷/异丙醚重结晶，得到2.01克4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-（二甲基亚甲基）-1，2-吡唑烷内鎓盐：n.m.r.（270MHz，DMSO-d6）：δ7.2（d，1，J＝6），4.54（t，1，J＝10），4.28（m，1），3.85（m，1），2.25（S，3），2.18（S，3），1.4（S，9）;i.r.（KBr）：3232，1692，1671，1608cm-1;m.s.：M+＝241。
制备10
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-亚甲基-1，2-吡唑烷内鎓盐
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷（4.02克，20毫摩尔）溶于干燥甲醇（50毫升）中，加入37%甲醛水溶液（1.62克，20毫摩尔），混合物在室温下搅拌20分钟，然后真空浓缩。溶剂在40℃真空条件下与甲醇共沸蒸馏若干次。所生成的残留物在40℃真空干燥过夜，得到4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-亚甲基-1，2-吡唑烷内鎓盐：n.m.r.（90MHz，CDCl3）：δ6.1-5.3（m，1），4.9-4.2（m，3），4.0-3.6（m，1），3.5-3.1（m，1），1.4（S，9）;i.r.（KBr）：3379，2980，2930，1705，1524，1519，1504，1455，1393，1368，1297，1252，1166cm-1;f.d.m.s.：M⊕＝213.
实例1
2，3，-二（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
把上述制备10得到的4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-（亚甲基）-1，2-吡唑烷内鎓盐溶于干燥乙腈（50毫升），加入丁炔二酸二烯丙酯（3.88克，20毫摩尔）。混合物加热回流3小时，然后真空浓缩。生成的固体用硅胶HPLC以2∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱进行色谱分离，得到2.67克，32.8%产率的2，3-二（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：n.m.r.（90MHz，CDCl3）：δ6.20-5.70（m，2，烯丙基上的不饱和质子），5.52-5.0（m，5，C-7质子和烯丙基上的不饱和质子），4.82（dm，2，J＝6，C-2羧酸酯的烯丙基上的饱和质子），4.64（dm，2，J＝6，C-3羧酸酯基的烯丙基上的饱和质子），4.38（d，1，J＝13，C-4质子），4.04（t，1，J＝8，C-6质子），3.92（d，1，J＝13，C-4质子），2.88（dd，1，J＝8，12，C-6质子），1.45（S，9，叔丁基的质子）;u.v.（甲醇）：λ最大＝345（ε＝8500）;o.r.αD589＝-0.6（甲醇）;i.r.（CHCl3）：3019，1750，1736，1709，1384，1370，1278，1234，1215，1162cm-1;
对C19H25O7N3的分析计算：
理论值：C，56.01;H，6.19;N，10.31
实测值：C，56.24;H，6.35;N，10.10
实例2
2.3-二（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0.〕辛-2-烯
A.脱除氨基保护基团，生成TFA盐
2，3-二（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0.〕辛-2-烯（407毫克，1毫摩尔）溶于三氟乙酸（2毫升）中，溶液搅拌5分钟，然后真空浓缩。
B.TFA盐的中和
步骤A的残留物溶于THF（5毫升），加入BSTFA（1.5毫升），同时将混合物冷却至0℃。
C.核的酰化反应
2-（噻吩-2-基）乙酰基氯（176毫克，1.1毫摩尔）的THF溶液（1毫升）加至步骤B的溶液中，得到的混合物在0℃搅拌20分钟。然后将反应混合物倒入乙酸乙酯中，产生的有机混合物用饱和碳酸氢钠溶液，0.2N盐酸，盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤。滤液真空浓缩，得到700毫克粗油残留物。此残留物用硅胶制备型TLC板，以1∶1的己烷∶乙酸乙酯溶液洗脱，进行色谱分离，得到270毫克，62%产率的2，3-二（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0.〕辛-2-烯：n.m.r.（90MHZ，CDCl3）：δ7.22（m，1，噻吩基的C-5质子），6.96（m，2，噻吩基的C-3和C-4质子），6.56（br.d，1，J＝6，酰氨基质子），6.20-5.60（m，2，烯丙基的C-2质子），5.60-5.10（m，4，烯丙基的C-3（不饱和）质子），5.0（m，1，C-7质子），4.80（dm，2，J＝6，C-2羧酸酯基上烯丙基的C-1质子），4.64（dm，2，J＝6，C-3羧酸酯基上烯丙基的C-1质子），4.36（d，1，J＝12，C-4质子），4.08（t，1，J＝8，C-6质子），3.92（d，1，J＝12，C-4质子），3.80（s，2，乙酰氨基的亚甲基质子），2.86（dd，1，J＝8，12，C-6质子）;u.v.（甲醇）：λ最大＝340（ε＝6850），230（ε＝12，500）;m.s.：M⊕＝431;i.r.（CHCl3）：1750，1705cm-1;
对C20H22N3O6S的分析计算：
理论值：C，55.68;H，4.91;N，9.74;S，7.43.
实测值：C，55.97;H，5.21;N，9.52;S，7.23.
实例3
2，3-二（羧酸）-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0.〕辛-2-烯
三苯膦（35毫克，0.13毫摩尔）被加到乙酸钯（Ⅱ）（6毫克，0.026毫摩尔）丙酮（3毫升）溶液中。搅拌混合物直至生成白色沉淀（10分钟）。2，3-二（羧酸烯丙酯）-7-（S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0.〕辛-2-烯（200毫克，0.46毫摩尔）的丙酮溶液（3毫升）被加到此混合物中。在所形成的混合物变均匀之后，将其冷却到0℃，加入氢化三（正丁基）锡（0.27毫升，1毫摩尔）。此溶液在0℃搅拌30分钟。加入1N盐酸（1毫升），再将此溶液搅拌10分钟。溶液过滤，用水稀释（30毫升），然后用己烷（4X，50毫升）萃取。分离水相，冷冻干燥，得到170毫克黄色粉末。此粉末与乙酸乙酯一起研磨，高频声波振荡，离心分离，回收的固体真空干燥，得到2，3-二（羧酸）-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：n.m.r.（90MHZ，丙酮-d6）：δ7.20（m，1，噻吩基的C-5质子），6.94（m，2，噻吩基的C-3和C-4质子），5.2-4.6（m，2，乙酰氨基氮质子和C-7质子），4.24（d，1，J＝13，C-4质子），4.0-3.8（m，2，侧链亚甲基质子），3.80（s，2，一个C-6质子和一个C-4质子），3.0（dd，1，J＝8，12，一个C-6质子）;u.v.（甲醇）：λ最大＝345（ε＝4000），226（ε＝7000）;f.d.m.s.：（M+1）+＝352;i.r.（KBr）：1730，1699，1533，1438，1405，1377，1338，1246，1209，1180cm-1。
实例4
2，3-二（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0.〕辛-2-烯
A.脱除氨基保护基团，生成TFA盐
2，3-二（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（407毫克，1毫摩尔）溶于纯三氟乙酸（3毫升）中，此溶液搅拌5分钟，然后真空浓缩。
B.TFA盐的中和
步骤A的浓缩物溶于THF（10毫升）中，加入BSTFA（1毫升）。所形成的混合物在0℃搅拌30分钟。
C.7-侧链的酰氯生成
乙酸乙酯（2毫升）和二甲基甲酰氨（0.123毫升，1.6毫摩尔）的溶液，被冷却至-5℃。加入磷酰氯（0.093毫升，1毫摩尔），将溶液搅拌1小时。加入2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酸（229毫克，1毫摩尔），此溶液在0℃搅拌90分钟。
D.酰化反应
将步骤B和C的溶液合併，并在0℃搅拌1.5小时。此溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到泡沫体。此泡沫体用制备型硅胶TLC板，以88∶10∶2的乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺洗脱，进行色谱分离。色谱法产生135毫克（26%产率）黄色粉末状的2，3-二（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：n.m.r.（90MHZ，CDCl3）：δ8.46（S，1，甲酰基质子），8.04（m，1，甲酰氨基氮上的质子），7.20（s，1，噻唑基的C-5质子），6.20-5.60（m，2，烯丙基的C-2质子），5.56-5.0（m，5，C-7质子和烯丙基的C-3（不饱和）质子），4.80（d，2，J＝6，C-2羧酸酯基上烯丙基的C-1质子），4.62（d，2，J＝6，C-3羧酸酯基的烯丙基上的C-1质子），4.36（d，1，J＝12，一个C-4质子），4.2-3.6（m，2，一个C-4质子和一个C-6质子），3.86（s，3，甲肟甲基质子），3.16（dd，1，J＝8，12，一个C-6质子）。
实例5
2，3-二（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
2，3-二（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯的产生与上述实例4相同，但600毫克泡沫体未进行制备型薄层色谱分离。而是将泡沫体溶于甲醇中，然后加入浓盐酸（0.2毫升）。此溶液搅拌1小时，真空浓缩。浓缩物溶于氯仿中，此溶液用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到400毫克黄色泡沫状2，3-二（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：n.m.r.（90MHZ，CDCl3）：δ6.9（s，1），6.2-5.1（m，7），4.8（d，2，J＝6），4.62（d，2，J＝6），4.36（d，1，J＝12），4.2-3.6（m，2）叠加3.9（S，3），3.2（m，1）。
实例6
2，3-二（羧酸钠）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
四〔三苯膦〕钯（O）（35毫克，0.03毫摩尔）和三苯膦（8毫克，0.03毫摩尔）溶于乙酸乙酯（5毫升）中。然后加入2-乙基己酸钠（332毫克，2毫摩尔）的乙酸乙酯溶液（5毫升）。向此混合物中加2，3-二（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（1毫摩尔）的乙酸乙酯（10毫升）溶液。生成的混合物在氮气氛中于室温下搅拌2小时。从反应混合物生成的沉淀物用离心法收集，与乙酸乙酯和乙醚一起研磨，然后真空干燥。所得到的粉末（380毫克）溶于水中，用乙酸乙酯、二氯甲烷和乙醚洗涤，然后冷冻干燥，得到270毫克2，3-二（羧酸钠）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：n.m.r.（90MHZ，D2O）：δ7.0（s，1），5.12（m，1），4.08（d，1，J＝12），3.88（s，3），3.9-3.0（m，3）。
实例7
2，3-二（羧酸）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
2，3-二（羧酸钠）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（约270毫克）溶于水（30毫升）中，加入0.1N盐酸将溶液的pH调至2。水溶液用乙醚萃取，水层被冷冻干燥，得到240毫克黄色粉末状2，3-二（羧酸）-7-（R，S-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：n.m.r.（270MHZ，D2O）：δ7.24（s，1），5.25（m，1），4.32（d，1，J＝13），4.20（m，1），4.0（m，1），有一叠加峰在4.08（s，3），3.30（m，1）;m.s.：303（100%），156（20%）;i.r.（KBr）：1721，1687，1681，1634cm-1。
实例8
2，3-二（羧酸烯丙酯）-4，4-二甲基-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-（二甲基亚甲基）-1，2-吡唑烷内鎓盐（1.68克，约7毫摩尔）溶于二氯甲烷（25毫升）中，向此溶液加入丁炔二酸二烯丙酯（1.35克，7毫摩尔）。此混合物在室温下搅拌3天，然后真空浓缩。此固体用HPLC进行色谱分离，使用硅胶柱和2∶1的己烷∶乙酸乙酯梯度淋洗。色谱法产生2.06克，67%产率的2，3-二（羧酸烯丙酯）-4，4-二甲基-7-（R，S）-〔叔丁氧基碳酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：n.m.r.（270MHz，CDCl3）：δ5.90（m，2），5.50-5.20（m，4），5.10（m，1），4.90-4.50（m，5），3.74（m，1），3.05（m，1），1.52（s，3），1.46（s，9），1.32（s，3）;m.s.：M+＝435;u.v.（甲醇）：λ最大＝350（ε＝7700）;i.r.（CHCl3）：1749，1707，1436，1385，1370，1274，1231，1215，1161cm-1.
实例9
2，3-二（羧酸烯丙酯）-4，4-二甲基-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
A.脱除氨基保护基，生成TFA盐
2，3-二（羧酸烯丙酯）-4，4-二甲基-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（435毫克，1毫摩尔）溶于纯三氟乙酸（2毫升）。让溶液静置5分钟，然后真空浓缩成半固体。将此半固体溶于1∶1的丙酮∶水溶液（6毫升）中，将生成的溶液的pH通过加入碳酸氢钠溶液调至7。
B.核的酰化反应
将步骤A得到的溶液冷却至0℃，滴加2-（噻吩-2-基）乙酰氯（240毫克，1.5毫摩尔），同时添加碳酸氢钠溶液使反应溶液的pH保持在6.5至7.5之间。反应混合物搅拌30分钟，用氯仿稀释，分层，有机层用1N碳酸钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。生成的浓缩物用硅胶制备型TLC板色谱分离，用2∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱。色谱法得到290毫克，63%产率的黄色2，3-二（羧酸烯丙酯）-4，4-二甲基-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：n.m.r.（90MHZ，CDCl3）：δ7.16（m，1，噻吩基的C-5质子），6.90（m，2，噻吩基的C-3和C-4质子），6.57（d，1，J＝6，乙酰氨基的氮上的质子），6.20-5.60（m，2，烯丙基的C-2质子），5.50-5.00（m，4，烯丙基的C-3（不饱和）质子），4.85（m，1，C-7质子），4.72（d，2，J＝6，C-2羧酸酯基上烯丙基的C-1质子），4.58（d，2，J＝6，C-3羧酸酯上烯丙基的C-1质子），3.76（s，2，乙酰氨基的亚甲基质子），3.68（m，1，C-6质子之一），2.98（dd，1，J＝9，12，C-6质子之一），1.49（s，3，一个C-4甲基上的质子），1.32（s，3，一个C-4甲基上的质子）;m.s.：M⊕＝459;u.v.（甲醇）：λ最大＝350（ε＝7900）;i.r.（CHCl3）：1750，1729，1706，1438，1386，1375，1334cm-1。
实例10
2，3-二（羧酸钠）-4，4-二甲基-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
乙酸钯（Ⅱ）（5毫克，0.022毫摩尔）溶于丙酮（2毫升），添加三苯膦（29毫克，0.11毫摩尔）。约5分钟后，生成无色的四（三苯膦）钯（O）沉淀。把2-乙基己酸钠（180毫克，1.08毫摩尔）的丙酮（1毫升）溶液加至上述溶液中，接着加入2，3-二（羧酸烯丙酯）-4，4-二甲基-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（250毫克，0.54毫摩尔）的丙酮（3毫升）溶液。先把混合物搅拌至均匀，然后，于室温再搅拌4小时。真空浓缩反应溶液，产生1.2克不挥发的油。与乙醚一起研磨此油，离心，真空干燥生成的固体。取一份固体（从生成物185毫克中取125毫克）溶于水（40毫升）。溶液用二氯甲烷和乙醚洗涤，然后冷冻干燥，生成110毫克浅黄色固体的2，3-二（羧酸钠）-4，4-二甲基-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环-〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，D2O）：7.18（m，1，噻吩基的C-2），6.84（m，2，噻吩基的C-3和C-4质子），4.82（dd，1，J＝9，12，C-7质子）;3.73（s，2，乙酰氨基的亚甲基质子上的质子），3.60-2.95（m，2，C-6质子），1.24（s，3，一个C-4甲基的质子），1.20（S，3，一个C-4甲基上的质子）;红外光谱（KBr）：1685，1610，1580，1374cm-1。
实例11
2，3-二（羧酸烯丙酯）-4，4-二甲基-（R，S）-〔2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
A.侧链酰氯的生成
乙酸乙酯（2毫升）和二甲基甲酰胺（0.123毫升，1.6毫摩尔）混合，冷却至-5℃，然后，加入磷酰氯（0.093毫升，1毫摩尔）。溶液于0℃搅拌75分钟，然后，加入2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸（229毫克，1毫摩尔）。混合物于0℃搅拌80分钟。
B.氨基保护基团的脱除
2，3-二（羧酸烯丙酯）-4，4-二甲基-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（435毫克，1毫摩尔）溶于纯的三氟乙酸（3毫升）。溶液于室温搅拌5分钟，然后浓缩，真空干燥。残留物溶于50%丙酮（12毫升）水溶液中，加入饱和的碳酸氢钠溶液，调节所得溶液pH至7。
C.酰化反应
步骤A的混合物和步骤B的溶液混合。所得溶液的温度保持在0℃，加入碳酸氢钠溶液，使其pH保持7。反应溶液搅拌30分钟。把溶液倾至氯仿中，相分离，水相用氯仿反萃。合併氯仿萃取液，用盐水洗，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，生成540毫克2，3-二（羧酸烯丙酯）-4，4-二甲基-7-（R，S）-〔2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0s〕辛-2-烯：核磁共振（90MHz，CDCl3）：δ8.45（s，1，甲酰基质子），8.19（m，1，甲酰氨基氮质子），7.25（s，1，噻唑基团的C-5质子），6.20-5.60（m，2，烯丙基团的C-2质子），5.58-4.90（m，5，烯丙基团C-7质子和C-3质子（才饱和）），4.76（br.d，2，J＝6，C-2羧酸酯基团上烯丙基团的C-1（饱和）质子），4.60（br.d，2，J＝6，C-3羧酸酯基团上烯丙基团的C-1（饱和）质子），3.88（s，3，甲肟官能团的甲基上质子），3.68（t，1，J＝8，一个C-6质子），3.30（m，1，一个C-6质子），1.55（s，3，一个C-4甲基基团质子上的质子），1.41（s，3，一个C-4甲基基团上的质子）。
实例12
2，3-二（羧酸烯丙酯）-4，4-二甲基-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
2，3-二（羧酸烯丙酯）-4，4-二甲基-7-（R，S）-〔2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环-〔3.3.0〕辛-2-烯（540毫克）溶于甲醇（10毫升），加浓盐酸（0.2毫升）。溶液搅拌1小时，然后，真空浓缩。浓缩液用氯仿稀释。所得到的溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，生成500毫克2，3-二（羧酸烯丙酯）-4，4-二甲基-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-氧代-1，5-二氮杂双环-〔3.3.0〕辛-2-烯的黄色泡沫体;核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ8.4（br.d，1，J＝7），6.78（s，1），6.1-5.0（m，7），4.65（d，2，J＝6），4.58（d，2，J＝6），3.88（s，3），4.1-3.0（m，3），1.52（S，3），1.38（s，3）。
实例13
2，3-二（羧酸钠）-4，4-二甲基-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
乙酸钯（Ⅱ）（7毫克，0.031毫摩尔）溶于丙酮（4毫升），加入三苯膦（0.156毫摩尔，35毫克）。约5分钟后，生成四（三苯膦）钯（O）无色沉淀。向混合物加2-乙基己酸钠（332毫克，2毫摩尔）的丙酮溶液（2毫升）。向此混合物加2，3-二（羧酸烯丙酯）-4，4-二甲基-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（500毫克）的丙酮溶液（5毫升）。反应混合物于室温搅拌3小时。离心分离混合物，弃去溶剂。加丙酮（20毫升），用高频声波处理混合物，离心，倾去丙酮，并重复一次高频声波处理/离心步骤。固体与乙醚（20毫升）一起研磨三次使用在丙酮中高频声波/部心相同的步骤。然后，与乙酸乙酯（20毫升）进行两次研磨。真空干燥所得到的固体，给出335毫克2，3-二（羧酸钠）-4，4-二甲基-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHz，D2O）：δ6.96（s，1，噻唑基团的C-5质子），5.10（dd，1，J＝8，12，C-7质子），3.90（S，3。甲肟官能团的甲基基团质子），3.80-2.96（m，2，C-6质子），1.38（s，3，一个C-4甲基基团的质子），1.36（s，3，一个C-4甲基基团的质子）;紫外（甲醇）：λmax＝350（ε＝4200），295（ε＝6600），230（ε＝14200）;
红外光谱（KBr）：1685，1662，1616，1576，1536，1370cm-1。
实例14
2，3-二（羧酸）-4，4-二甲基-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
2，3-二（羧酸钠）-4，4-二甲基-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环-〔3.3.0〕辛-2-烯（335毫克），用高效液相色谱，C18mμ键合填料反相柱进行色谱分离，用水、1%乙酸和0至5%乙腈梯度组合液淋洗。把含有所希望的产物的馏分冷冻干燥，给出140毫克黄色粉末状的2，3-二（羧酸）-4，4-二甲基-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHZ，D2O）：δ7.08（s，1，噻唑基团的C-5质子），5.10（dd，1，J＝8，12，C-7质子），3.99（s，3，甲肟官能团的甲基基团质子），3.68（t，1，J＝8，一个C-6质子），3.03（t，1，J＝12，一个C-6质子），1.49（s，3，一个C-4甲基基团的质子），1.36（s，3，一个C-4甲基基团的质子）;紫外（甲醇）：λmax＝348（ε＝5000），296（ε＝7100），230（ε＝16000）;红外光谱（KBr）：1685，1670，1582，1577，1542，1437，1410，1369，1311，1050cm-1。
实例15
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-4，4-（二甲基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯和相应的2，3-位置异构体
在氩气氛中，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷（0.72克，3.00毫摩尔），丁炔二酸甲酯烯丙酯（0.504克，3.00毫摩尔）和干燥的二氯甲烷（10毫升）混合。混合物于室温下搅拌一周，然后，吸附在硅胶柱上。该柱用梯度为0-50%乙酸乙酯的加己烷的混合溶剂淋洗，合併含有产物的馏分，给出2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-4，4-（二甲基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯和相应的2，3-位置异构体的混合物。核磁共振（90MHZ，CDCl3）：（二种位置异构体）δ6.15-5.62（m，1），5.52-4.92（m，3），4.88-4.52（m，3），3.86和3.69（2Xs，3），3.80-3.50（m，1），3.14-2.85（m，1），1.49（s，3），1.43（s，9），1.34（s，3）.
实例16
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-4，4-（二甲基）-7-（R，S）-〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯和相应的2，3-位置异构体
A.侧链酰氯的生成
在氩气氛中，乙酸乙酯（2毫升）和磷酰氯（0.079毫升，0.85毫摩尔）混合，溶液搅拌并冷却至约0℃。加入二甲基甲酰胺（0.096毫升，1.24毫摩尔），并于冰浴温度下搅拌溶液1小时15分钟。加入2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）-噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸（0.242克，0.85毫摩尔），并将溶液于0℃搅拌2小时。
B.氨基保护基团的脱除和三氟乙酸盐的形成
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-4，4-（二甲基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯和相应的2，3-位置异构体（0.32克，0.78毫摩尔）溶于三氟乙酸（4毫升），并搅拌约10分钟。溶液真空浓缩，浓缩液溶于干燥的二氯甲烷并浓缩，如此操作三次。室温下真空干燥所得到泡沫体0.5小时。
C.三氟乙酸盐的中和
步骤B的泡沫体溶于四氢呋喃（10毫升），并加入BSTFA（0.80毫升，3.0毫摩尔）。在氩气氛中，于室温下搅拌反应混合物0.5小时。
D.核的酰化反应
把步骤C得到的溶液冷却至约0℃，与步骤A的酰氯溶液混合。于0℃，在氩气氛中，所得到的反应混合物搅拌0.5小时。加乙酸乙酯（10毫升），并用1N盐酸（45毫升），饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤此溶液。用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。真空干燥浓缩液48小时，得到0.43克粗产物，产率96%。产物用二氯甲烷/异丙醚重结晶，于室温真空干燥过夜，得到0.278克2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-4，4-（二甲基）-7-（R，S）-〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯和相应的2，3-位置异构体，产率62%。核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ8.11（d，1），7.12（s，1），（7.0-6.4（br.m，1），6.20-5.64（m，2），5.60-5.12（m，4），4.88-4.52（m，4），4.10-3.60（m，2），3.93（s，3），3.84和3.72（2Xs，3），3.40-3.08（m，1），1.54（s，3），1.39（s，3）;红外光谱（CHCl3）：1753，1726，1702，1562，1555，1449，1430，1275，1235。1215cm-1。紫外（乙醇）：λmax＝352（ε＝8633），λmax＝263（ε＝12764），λmax＝220（ε＝21768）;f.d.m.s.：M+＝577（0.21），M+＝576（1.0）;熔点193-195℃。
对C24H28N6O9S分析计算：
理论值：C，50.00;H，4.90;N，14.58;S，5.56。
实测值：C，50.23;H，4.83;N，14.57;S，5.33。
实例17
2-（羧酸）-3-（羧酸甲酯）-4，4-（二甲基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯和相应的2，3-位置异构体。
把四〔三苯膦〕钯（O）（30毫克，0.026毫摩尔）加至三苯膦（6.8毫克，0.026毫摩尔）丙酮（3毫升）溶液。加入2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-4，4-二甲基-7-（R，S，）-〔2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯和相应的2，3-位置异构体（250毫克，0.43毫摩尔）的丙酮溶液（12毫升）。此溶液冷却至0℃，并滴加三（正丁基）氢化锡（0.23毫升，0.86毫摩尔）。所得到的溶液于0℃搅拌30分钟，然后加1摩尔浓度的盐酸（0.86毫升），溶液搅拌10分钟。加水（20毫升），所得溶液用己烷（3X40毫升）萃取。分开两层，水相通过与乙腈在真空中共沸蒸馏浓缩。此蒸馏过程生成240毫克残留物。把此残留物溶于甲醇（4毫升），加入乙醚，用高频声波处理。离心收集所得到的沉淀，真空干燥，得到150毫克标题产物的黄色固体。用高效液相色谱，C-18反相柱（11×300毫米柱）色谱分离黄色固体。此柱用10%乙腈：2%乙酸水溶液（500毫升）的混合液，然后用15%乙腈：2%乙酸水溶液洗脱，色谱分离产生约80毫克黄色粉末状的2-（羧酸）-3-（羧酸甲酯）位置异构体和约30毫克的2-（羧酸甲酯）-3-（羧酸）位置异构体：2-（羧酸）-3-（羧酸甲酯）位置异构体：核磁共振（90MHz，D2O）：δ7.04（s，1），5.05（dd，1，J＝8，11），3.96（br.s，3），3.63（s，3），4.8-4.2（m，2），1.42和1.30（2XS，6）;红外光谱（KBr）：1698，1634，1534cm-1;质谱：（M+-CO2）＝408;紫外（乙醇）：λmax＝235（ε＝10500）;2-（羧酸甲酯）-3-（羧酸）位置异构体：核磁共振（90MHZ，D2O）：δ5.10（m，1），4.2-3.1（m，2），3.8（s，6），1.36（s，6）;红外光谱（KBr）：1738，1700，1675，1625，1592cm-1;质谱：M+＝452;紫外：（乙醇）λmax＝302（ε＝9700）.
实例18
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯和相应的2，3-位置异构体
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-（亚甲基）-1，2-吡唑烷内鎓盐（32.6克，153毫摩尔），1，2-二氯乙烷（150毫升）和丁炔二酸烯丙酯甲酯（23.46克，139.5毫摩尔）混合，在氩气氛中回流4小时。反应混合物吸附在硅胶柱上，用乙烷至1∶1己烷∶乙酸乙酯的梯度的溶剂洗脱，色谱分离，得到3.69克2-（羧酸甲酯）-3-（羧酸烯丙酯）位置异构体。用制备型高效液相色谱进一步纯化未分离的柱色谱法产物，产生341克2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）位置异构体。2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）位置异构体：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：6.2-5.6（m，1），5.50-5.04（m，3），4.78（dm，2，J＝5，烯丙基的C-1质子（饱和）），4.60（br.m，1），4.40-3.70（m，3，C-4质子和一个C-6质子），3.66（s，3，甲酯的甲基基团质子），2.83（dd，1，J＝8，12，一个C-6质子），1.36（s，9，叔丁氧基的甲基质子）;质谱：M+＝381;紫外（甲醇）：λmax＝345（ε＝7300）;红外光谱（CHCl3）：1750，1737，1710，1417，1370，1285，1234cm-1。
对C17H23O7N3分析计算：
理论值：C，53.54;H，6.08;N，11.02.
实测值：C，53.69;H，6.05;N，10.73。
2-（羧酸甲酯）-3-（羧酸烯丙酯）位置异构体：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ6.10-5.60（m，1），5.50-5.04（m，3），4.70（br.m，1），4.56（dm，2，J＝5，烯丙基的C-1（饱和）质子），4.40-3.56（m，3，C-4质子和一个C-6质子），3.84（s，3，甲酯的甲基质子），2.84（dd，1，J＝9，12，一个C-6质子），1.36（S，9，叔丁氧基的甲基质子）;质谱：M+＝381，紫外（甲醇）：λmax＝345（ε＝7950）;红外光谱（CHCl3）：1753，1709，1438，1377，1371，1280，1234，1215，1163cm-1。
对C17H23O7N3分析计算
理论值：C，53.54;H，6.08;N，11.02。
实测值：C，53.73;H，6.08;N，10.87。
实例19
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（2，5-二氯苯硫基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
A.氨基保护基团的脱除和三氟乙酸盐的形成
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（195毫克，0.5毫摩尔）溶于三氟乙酸（2毫升），并将溶液放置5分钟。真空浓缩此溶液，并向浓缩液加二氯甲烷。真空浓缩此溶液，然后真空干燥。
B.三氟乙酸盐的中和
把步骤A得到的固体溶于四氢呋喃（3毫升），溶液冷却至0℃。加入BSTFA（0.5毫升），溶液于0℃搅拌20分钟。
C.侧链酰氯的形成
2-（2，5-二氯苯硫基）乙酸（142毫克，0.6毫摩尔）溶于四氢呋喃（20毫升），并将溶液冷却至0℃。向此溶液添加三乙胺（84微升，0.6毫摩尔），然后再加草酰氯（53微升，0.6毫摩尔）。反应溶液搅拌20分钟。
D.酰化反应
步骤C的溶液，通过过滤器加至步骤B的溶液中。所得到的溶液搅拌45分钟。溶液用乙酸乙酯稀释，用0.5N盐酸，饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。用制备型薄层色谱板，以1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，色谱法分离浓缩液。二次洗脱，得到一黄色谱带（Rf＝0.15），含有60毫克2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-2〔2-（2，5-二氯苯硫基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯，产率24%。核磁共振（90MHZ，CDCl3）：7.6-7.2（m，3），6.4-5.9（m，1），5.7-5.38（m，2），5.18（m，1），5.0（dm，2.J＝7），4.5（d，1，J＝13），4.20（t，1，J＝7），4.08（d，1，J＝13），3.88（s，3），3.85（s，2），3.02（dd，1，J＝7，13）。
实例20
2-（羧酸钠）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（2，5-二氯苯硫基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
四（三苯膦）钯（O）（10毫克，0.008基摩尔）和三苯膦（2毫克，0.007毫摩尔）溶于四氢呋喃（2毫升）。往此溶液加2-乙基己酸钠（20毫克，0.12毫摩尔），然后，加2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（2，5-二氯苯硫基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（60毫克，0.12毫摩尔）四氢呋喃（3毫升）溶液。反应混合物于室温搅拌30分钟，然后静置过夜。蒸发少量四氢呋喃（约2毫升），加乙醚（5毫升），生成沉淀。离心收集沉淀，与乙醚一起研磨数次，然后真空干燥，得到40毫克2-（羧酸钠）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（2，5-二氯苯硫基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHZ，D2O）：δ7.0（m，3，芳香族质子），4.90（dd，1，J＝8，12，C-7质子），4.16（d，1，J＝12，一个C-4质子），3.8-3.3（m，2，一个C-4质子和一个C-6质子），3.66（s，3，甲酯基团的甲基质子），3.72（S，2，乙酰氨基基团的亚甲基质子），2.94（dd，1，J＝9，12，一个C-6质子）。
实例21
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
A.氨基保护基团的脱除和三氟乙酸盐的形成
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（110毫克，0.28毫摩尔）溶于纯的三氟乙酸（2毫升），溶液放置5分钟，真空浓缩。
B.三氟乙酸盐的中和
把步骤A的浓缩液溶于四氢呋喃（3毫升），加BSTFA（0.4毫升）。溶液于0℃搅拌15分钟。
C.酰化作用反应
2-（噻吩-2-基）乙酰氯（56毫克，0.35毫摩尔）加至步骤B的溶液中。得到的溶液于0℃搅拌45分钟。把此溶液倾至乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠水溶液，0.2N盐酸和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。在制备型薄层色谱硅胶板上，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，色谱法分离浓缩液。该色层体系的两次洗脱，得到30毫克2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ7.17（m，1，噻吩基团的C-5质子），6.90（m，2，噻吩基团的C-3和C-4质子），6.52（br.m，1，氨基基团氮上的质子），6.20-5.68（m，1，烯丙基团的C-2质子），5.50-5.10（m，2，烯丙基团的sp2亚甲基质子，4.92（m，1），4.76（d，2，J＝6，烯丙基团的C-1质子），4.30（d，1，J＝12，一个C-4质子），4.23（t，1，J＝8，一个C-6质子），3.98（d，1，J＝12，一个C-4质子），3.74（s，2，乙酰氨基基团的亚甲基质子），3.67（s，3，甲酯的甲基质子），2.80（dd，1，J＝8，12，一个C-6质子）。
实例22
2-（羧酸钠）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
四〔三苯膦〕钯（O）（10毫克，0.008毫摩尔）与乙酸乙酯（2毫升）配成浆料，往此浆料中加三苯膦（2毫克，0.008毫摩尔）和2-乙基己酸钠（11毫克，0.066毫摩尔）。向浆料里加2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（25毫克，0.06毫摩尔），搅拌5分钟，形成溶液。于室温下，浆料再搅拌2小时。离心，收集生成的沉淀。与乙酸乙酯和乙醚一起研磨沉淀，然后真空干燥，得到2-（羧酸钠）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，D2O）：δ7.28（m，1，噻吩基的C-5质子），6.94（m，2，噻吩基的C-3和C-4质子），4.96（dd，1，J＝8，11，C-7质子），4.19（d，1，J＝11，一个C-4质子），4.00-3.60（m，3），3.80（s，2，乙酰氨基基团的亚甲基质子），3.66（s，3，甲酯的甲基基团质子），3.06（dd，1，J＝8，11，一个C-6质子）;红外光谱（KBr）：1726，1689，1635，1416，1271cm-1。
实例23
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基〕-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
A.氨基保护基团的脱除和三氟乙酸盐的形成
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（350毫克，0.92毫摩尔）溶于三氟乙酸（3毫升）。溶液搅拌5分钟，然后，真空浓缩。往浓缩液加二氯甲烷（200毫升），浓缩溶液，并进行真空干燥。
B.三氟乙酸盐的中和
把步骤A的残留物溶于四氢呋喃（3毫升），并将溶液冷却至0℃。加BSTFA（1毫升），并于0℃搅拌此溶液30分钟。
C.侧链酰氯的形成
二甲基甲酰胺（0.123毫升，1.6毫摩尔）溶于乙酸乙酯（2毫升），并将溶液冷却至0℃。加磷酰氯（0.093毫升，1毫摩尔），溶液搅拌1小时。加入2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2（Z）-甲氧基亚氨基乙酸（229毫克，1毫摩尔），溶液于0℃再搅拌90分钟。
D.酰化反应
步骤B和C的溶液混合，于0℃搅拌溶液30分钟。用乙酸乙酯稀释此溶液，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗几次，硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩。用硅胶，以己烷对乙酸乙酯的梯度溶剂洗脱，色谱分离浓缩液，得到170毫克2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基〕-2-〔Z〕-甲氧基亚氨基乙酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ8.52（s，1，甲酰基质子），8.02（m，1，甲酰氨基氮质子），7.28（s，1，噻唑基基团的C-5质子），6.28-5.76（m，1，烯丙基C-2质子），5.60-5.10（m，3，C-7质子和烯丙基基团的C-3（不饱和）亚甲基质子），4.84（dm，2，J＝6，烯丙基的C-1质子），4.52-3.60（m，3，C-4质子和一个C-6质子），3.92（s，3，甲肟基团的甲基质子），3.74（s，3，甲酯的甲基质子），3.14（dd，1，J＝7.5，11，一个C-6质子）;质谱：M+＝492;紫外（甲醇）：λmax＝345（ε＝6400），272（ε＝8500）;红外光谱（KBr）：1751，1697，1674，1559，1425，1380，1280，1254，1208cm-1。
实例24
2-（羧酸钠）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
四〔三苯膦〕钯（O）（10毫克），三苯膦（2毫克）和2-乙基己酸钠（58毫克，0.34毫摩尔）溶于乙酸乙酯（5毫升）。往此溶液加2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（170毫克，0.34毫摩尔）的乙酸乙酯（15毫升）浆料。反应溶液于室温搅拌过夜。离心，收集生成的沉淀。与乙酸乙酯（20毫升）一起研磨沉淀，然后，离心，
去溶剂。与乙酸乙酯和乙醚重复进行一起研磨/离心步骤。真空干燥固体，得到137毫克，85%产率的2-（羧酸钠）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-（Z〕-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，D2O）：δ8.52（br.d，1，甲酰基质子），7.50（br.d，1，噻唑基基团的C-5质子），5.16（m，2），4.40-3.80（m，3，C-4质子和一个C-6质子），3.92（s，3），3.67（s，3），3.20（t，1，J＝10，一个C-6质子）;红外光谱（KBr）：1725，1684，1636，1632，1554，1417，1413cm-1。
实例25
2-（羧酸）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
2-（羧酸钠）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-（2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（414毫克）溶于甲醇（10毫升）。加浓盐酸（0.25毫升），溶液于室温搅拌30分钟。真空浓缩溶液，并把残留物溶于水。用二氯甲烷、乙酸乙酯和乙醚萃取溶液。水相冷冻干燥，得到330毫克黄色粉末。用50毫升体积柱的HP-20树脂，色谱分离粉末。开始用水（100毫升），然后用1%、2%、3%、4%、5%和6%乙腈/水（每种100毫升）依次洗脱。色谱法得到120毫克2-（羧酸）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（270MHZ，D2O）：δ7.08（s，1，噻唑基的C-5质子），5.25（m，1，C-7质子），4.30（d，1，J＝11，一个C-4质子），4.02-3.60（m，2，一个C-4质子和一个C-6质子），4.02（s，3，甲氧基官能团的甲基质子），3.78（ ，3，甲酯的甲基质子），3.28（t，1，J＝8，一个C-6质子）;质谱：M+＝424;红外光谱（KBr）：1731，1693，1686，1680，1675，1634，1630cm-1。
实例26
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕-辛-2-烯
A.侧链酰氯的形成
在氩气氛中，乙酸乙酯（20毫升）与磷酰氯（0.91毫升，9.86毫摩尔）混合，并用冰浴冷却此溶液。加二甲基甲酰胺（（1.11毫升，14.3毫摩尔），于0℃，在氩气氛中搅拌混合物50分钟。把2-〔2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基〕-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸（2.78克，9.74毫摩尔）加入混合物，约五分钟后，变成一透明的黄色溶液。溶液再搅拌90分钟。
B.氨基保护基团的脱除和三氟乙酸盐的形成
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（3.41克，8.93毫摩尔）溶于三氟乙酸（20毫升），并将溶液搅拌约5分钟。溶液减压浓缩，然后溶于二氯甲烷，真空浓缩，如此进行数次。泡沫体再次溶于二氯甲烷和醚的混合物，溶液浓缩。真空贮存残余的泡沫体/浆。
C.三氟乙酸盐的中和
把上面步骤B得到的泡沫体浆溶于干燥的四氢呋喃（120毫升），然后用BSTFA（8毫升）处理。溶液于室温下，在氩气氛中搅拌30分钟，然后冷却至0℃。
D.酰化反应
往步骤C得到的中和化合物溶液加步骤A的酰氯溶液。混合物于0℃搅拌20分钟。把混合物加至乙酸乙酯（150毫升）中，并用1M盐酸（2×125毫升），饱和的碳酸氢钠水溶液（125毫升）和盐水（100毫升）洗，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。干燥的残留物用二氯甲烷/异丙醚结晶，得到1.6克，33%的2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHz，CDCl3）：δ8.16（br.d，1，J＝7），7.10（s，1），6.20-5.70（m，2），5.48-5.18（m，4），4.90-4.65（m，4），4.38（d，1，J＝11），4.2-3.9（m，3），3.92（s，3），3.73（s，3），3.10（dd，1，J＝8，11）;红外光谱（KBr）：1753，1733，1704，1676，1563，1422，1287，1282，1252，1232cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝343（ε＝7500），262（ε＝13000），225（肩峰，ε＝20000）;f.d.质谱：549（0.76），548（1.0），547（0.20）;
对C22H24O9N6S分析计算：
理论值：C，48.17;H，4.41;N，15.32;S，5.85。
实测值：C，47.95;H，4.22;N，15.11;S，5.83。
实例27
2-（羧酸）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氩气氛中，乙酸钯（Ⅱ）（0.114克，0.508毫摩尔）和丙酮（30毫升）混合。三苯膦（0.472克，1.80毫摩尔）加至搅拌的溶液中，再用一定量丙酮（10毫升）漂洗。混合物于室温下，在氩气氛中搅拌20分钟。加入2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（3.48克，6.34毫摩尔）的丙酮（300毫升）溶液。混合物于室温搅拌35分钟，然后冷却至0℃，并滴加三（正丁基）氢化锡（3.41毫升，12.7毫摩尔）。所得溶液于0℃搅拌25分钟，然后，取下冷却浴，溶液于室温下再搅拌45分钟。再安上冷却浴，加入1M盐酸（12.7毫升）。于冰浴温度下，所得溶液搅拌约10分钟，并于室温下搅拌5分钟。溶液过滤，往滤液中加水（400毫升），生成沉淀。过滤，收集沉淀。用己烷（4×25毫升）洗涤发混的滤液。然后，用硅藻土过滤水相混合物，并真空浓缩滤液，得到橙色树胶状沉淀。过滤，脱除沉淀。黄色含水滤液用醚（150毫升）洗一次，真空脱除溶解的醚。然后，过滤溶液，并冻干过夜。冻干产生2.50克，93%的2-（羧酸）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
实例28
2-（羧酸甲酯）-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
A.氨基保护基团的脱除和三氟乙酸盐的形成
2-（羧酸甲酯）-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（和相应的2，3-位置异构体）（120毫克，0.31毫摩尔）溶于纯的三氟乙酸（2毫升）。溶液放置5分钟，真空浓缩。
B.三氟乙酸盐的中和
步骤A的浓缩液溶于四氢呋喃（3毫升），加BSTFA（0.4毫升）。溶液于0℃搅拌15分钟。
C.酰化反应
2-（噻吩-2-基）乙酰氯（64毫克，0.4毫摩尔）加至步骤B的溶液中。反应溶液于0℃搅拌45分钟，然后，倾至乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠溶液，0.2N盐酸溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。用制备型薄层色谱板，以1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，色谱分离生成的浓缩物。色谱法得到50毫克3∶2的2，3位置异构体的混合物：2-（羧酸甲酯）-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-噻吩-2-基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ7.17（m，1，噻吩基的C-5质子），6.90（m，1，噻吩基的C-3和C-4质子），6.60（br.m，1，酰氨基氮上质子），6.20-5.60（m，1，烯丙基的C-2质子），5.50-5.10（m，2，烯丙基的C-3（不饱和）质子），4.95（m，1，C-7质子），4.56（dm，2，J＝6，烯丙基的C-1质子），4.28（d，1，J＝13，一个C-4质子），4.16-3.6（m，2），3.82（s，3，甲酯的甲基上质子），3.72（s，2，乙酰氨基的亚甲基质子），2.81（dd，1，J＝8，12）。
实例29
2-（羧酸甲酯）-3-（羧酸钠）-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
四〔三苯膦〕钯（O）（10毫克，0.008毫摩尔）溶于乙酸乙酯。往溶液里加三苯膦（2毫克，0.008毫摩尔），然后加2-乙基己酸钠（20毫克，0.12毫摩尔），接着加实例28产物的乙酸乙酯（2毫升）溶液：2-（羧酸甲酯）-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（和相应的2，3-位置异构体）（50毫克）。反应溶液于室温搅拌3小时。溶液离心，收集固体产物与乙酸乙酯和乙醚一起研磨，真空干燥，得到黄色粉末，它是2，3-位置异构体的4∶1混合物。〔2-（羧酸甲酯）-3-（羧酸钠）位置异构体是混合物中的主要成分）。2-（羧酸甲酯）-3-（羧酸钠）-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，D2O）：δ7.26（m，1），6.96（m，2），4.96（dd，1，J＝8，12），4.20（d，1，J＝11），4.04-3.60（m，3），3.80（s，5，叠加在3.60吸收上），3.08（m，1）。
实例30
2-（羧酸甲酯）-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
A.侧链酰氯的形成
乙酸乙酯（2毫升）和二甲基甲酰胺（0.123毫升，1.6毫摩尔）混合，冷却至0℃。加磷酰氯（93微升，1毫摩尔），生成的溶液搅拌45分钟。往此溶液加2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸（229毫克，1毫摩尔），溶液于0℃搅拌80分钟。
B.氨基保护基团的脱除和三氟乙酸盐的形成
2-（羧酸甲酯）-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（360毫克，0.94毫摩尔）溶于纯的三氟乙酸（3毫升）。溶液放置5分钟，然后真空浓缩。
C.三氟乙酸盐的中和
把步骤B的浓缩物溶于四氢呋喃（5毫升），溶液冷却至0℃。加BSTFA（1毫升），溶液于0℃搅拌30分钟。
D.酰化反应
步骤A和C的溶液混合，反应溶液于0℃搅拌1.5小时。溶液用乙酸乙酯，饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到400毫克黄色蜡状固体。用硅胶（4克），以100%己烷至100%乙酸乙酯的梯度的溶剂洗脱，色谱分离固体。色谱法得到190毫克，产率41%的黄色粉末状2-（羧酸甲酯）-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕-辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ8.52（s，1，甲酰氨基质子），7.96（m，1，甲酰氨基氮的质子），7.24（s，1，噻唑基的C-5质子），6.10-5.60（m，1，烯丙基的C-2质子），5.52-5.12（m，3，烯丙基的sp2亚甲基质子和C-7质子），4.65（dm，2，J＝6，烯丙基的C-1（饱和）质子），4.52-3.60（m，3，C-4质子和一个C-6质子），3.97（s，3），3.92（s，3），3.10（dd，1，J＝7.5，11，一个C-6质子）;紫外（甲醇）：λmax＝350（ε＝5600），270（ε＝10200）;红外光谱（CHCl3）：1738，1702，1558，1438，1429，1374cm-1。
实例33
2-（羧酸甲酯）-3-（羧酸钠）-7-（R，S）-〔2-（甲酰氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
四〔三苯膦〕钯（O）（10毫克），三苯膦（2毫克）和2-乙基己酸钠（64毫克，0.38毫摩尔）溶于乙酸乙酯（5毫升）。往此溶液里添加2-（羧酸甲酯）-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（190毫克，0.38毫摩尔）的四氢呋喃（10毫升）悬浮液。反应混合物于室温搅拌过夜。混合物离心，
去溶剂。加乙酸乙酯（20毫升），高频声波处理悬浮液，离心，再次
去溶剂。用乙酸乙酯和乙醚重复上述步骤。收集的固体，真空干燥，得到160毫克2-（羧酸甲酯）-3-（羧酸钠）-7-（R，S）-〔2-（甲酰氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯，产率88%：核磁共振（90MHZ，D2O）：δ8.52（d，1，J＝5，甲酰氨基质子），7.50（d，1，J＝4，噻唑基的C-5质子），5.20（m，1，C-7质子），4.20-3.50（m，3，C-4质子和一个C-6质子），3.92（s，3），3.82（ ，3），3.22（t，1，J＝9，一个C-6质子）;质蜡：M+＝474;红外（KBr）：1679，1598，1559，1441，1371，1331cm-1。
对C16H15O8N6S的分析计算
理论值：C，40.51;H，3.19;N，17.46。
实测值：C，40.26;H，3.33;N，17.46。
实例32
2-（羧酸甲酯）-3-（羧酸）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
2-（羧酸甲酯）-3-（羧酸钠）-7-（R，S）-〔2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（43毫克，0.09毫摩尔）溶于甲醇（1毫升），并用2滴浓盐酸处理。溶液搅拌30分钟，然后，真空浓缩。浓缩物在水和氯仿之间分配，水相冷冻干燥，得到约35毫克2-（羧酸甲酯）-3-（羧酸）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，D2O）：δ7.06（s，1，噻唑基的C-5质子），5.1（m，1，C-7质子），4.50-3.50（m，3，C-4质子和一个C-6质子），3.94（s，3，甲肟官能团的甲基质子），3.86（s，3，甲酯的甲基质子），3.28（dd，1，J＝5，6，一个C-6质子）：质谱：（M++1）＝425，（M+-1）＝423;红外（KBr）：1735，1706，1670，1653，1613cm-1。
实例33
2-苯基-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-（亚甲基）-1，2-吡唑烷内鎓盐（810毫克，3.8毫摩尔），3-苯基丙炔酸烯丙酯（710毫克，3.8毫摩尔和乙腈（10毫升）混合。溶液回流约8小时，然后，于室温搅拌约48小时。溶液真空浓缩，得到橙色油状物。用硅胶制备型薄层色谱板，以1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，色谱法分离油。色谱法得到160毫克2-苯基-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯，产率10%，核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ7.40（m，5），5.96-4.94（m，3），4.62（m，1），4.50（d，2，J＝6），4.40（d，1，J＝12），4.04（t，1，J＝8），3.92（d，1，J＝12），2.81（dd，1，J＝8，12），1.40（s，9）;质谱：M+＝399;紫外（甲醇）：λmax＝350（ε＝6800），245（ε＝7600）;红外（CDCl3）：1708，1369，1362，1277，1230cm-1。
对C21H25N3O5分析计算
理论值：C，63.15;H，6.31;N，10.52。
实测值：C，62.88;H，6.40;N，10.35。
实例34
2-苯基-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
A.氨基保护基团的脱除和三氟乙酸盐的形成
2-苯基-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（160毫克，0.4毫摩尔）溶于纯的三氟乙酸（3毫升）。溶液搅拌5分钟，然后，真空浓缩。
B.三氟乙酸盐的中和
步骤A的浓缩物溶于四氢呋喃（2毫升），冷却至0℃，并用BSTFA（0.7毫升）处理。溶液搅拌15分钟。
C.酰化反应
2-（噻吩-2-基）乙酰基氯（80毫克，0.5毫摩尔）加至步骤B的溶液。溶液于0℃搅拌30分钟。把溶液倾至乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠水溶液，0.2N盐酸和盐水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。得到的固体在制备型薄层色谱板上，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，进行色谱法分离。对该体系两次洗脱，得到70毫克2-苯基-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，s）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯，产率41%。核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ7.3（m，5），7.05（m，1），6.9（m，2），6.4（br.d，1），5.9-5.45（m，1），5.2-4.5（m，3），4.5（dm，2，J＝5），4.3（d，1，J＝12），3.96（t，1，J＝7），3.7（d，1，J＝12），3.58（s，3），2.55（m，1）。
实例35
2-苯基-3-（羧酸钠）-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
四〔三苯膦〕钯（O）（10毫克，0.008毫摩尔）用乙酸乙酯（3毫升）配成浆状物。先加三苯膦（2毫克，0.008毫摩尔），然后加2-乙基己酸钠（28毫克，0.16毫摩尔）。把2-苯基-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（70毫克，0.16毫摩尔）的乙酸乙酯溶液（3毫升）加入上述浆状物中。生成的溶液于室温下搅拌约2小时，然后离心，收集固体。固体与乙酸乙酯和乙醚一起研磨后，真空干燥，得到58毫克（产率89%）2-苯基-3-（羧酸钠）-7-（R，S）-〔2-（噻吩-2-基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHZ，D2O）：δ7.36（s，5），7.28（m，1），6.90（m，2），4.96（m，1），4.40-3.60（m，3），3.78（s，2），3.04（br.t，1，J＝10）;紫外（甲醇）：λmax＝320（ε＝6700），233（ε＝15700）;红外（KBr）：1698，1684，1668，1627，1581，1570，1370，1324cm-1。
实例36
2-（羧酸烯丙酯）-3-（膦酸二甲基酯基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷（1.60克，8毫摩尔）溶于甲醇（30毫升），并加37%甲醛水溶液（0.7克，8毫摩尔）。反应溶液于室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。加异丙醇于浓缩液中，再次真空浓缩。此浓缩步骤重复几次。浓缩液真空干燥过夜，然后，溶于1，2-二氯乙烷（50毫升），用带有迪安-斯达克榻分水器的装置回流溶液约30分钟。加入3-（二甲基膦酸酯基）丙炔酸烯丙酯（1.74克，7.98毫摩尔），并把生成的溶液回流2.5小时。冷却溶液，真空浓缩，得到黄色树胶。用高效液相色谱，Waters Prep 500硅胶柱，并用40%己烷/60%乙酸乙酯至100%乙酸乙酯的梯度溶剂作洗脱液，色谱法分离此树胶，得到1.6克（产率46%）2-（羧酸烯丙酯）-3-（膦酸二甲基酯基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ6.2-5.8（m，1），5.6-5.0（m，3），4.84（dm，2，J＝6），4.7（m，1），4.4（dd，1，J＝3，12），4.05（m，1），3.85（dd，1，J＝3，12），3.84（s，3），3.72（s，3），2.90（dd，1，J＝9，12），1.5（S，9）;质谱：M+＝431;紫外（95%乙醇）：λmax＝321（ε＝5090）;红外（CDCl3）：1714，1502，1055，1038cm-1。
对C17H25O8N3P分析计算
理论值：C，47.33;H，6.08;N，9.74;P，7.18。
实测值：C，47.29;H，6.08;N，9.58;P，6.90。
实例37
2-（羧酸烯丙酯）-3-（膦酸二甲基酯基）-7-（R，S）-〔2-（2，5-二氯苯硫基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
A.氨基保护基团的脱除和三氟乙酸盐的形成
2-（羧酸烯丙酯）-3-（膦酸二甲基酯基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（160毫克，0.37毫摩尔）溶于三氟乙酸（2毫升）。溶液放置5分钟，然后，真空浓缩。加二氯甲烷（10毫升）于浓缩液中，真空浓缩此溶液。用二氯甲烷重复此步骤，然后，真空干燥残留物30分钟。
B.三氟乙酸盐的中和
把步骤A的残留物溶于四氢呋喃（3毫升），溶液冷却至0℃，然后加BSTFA（0.5毫升）。溶液于0℃搅拌30分钟。
C.酰化反应
把2-（2，5-二氯苯硫基）乙酰氯（115毫克，0.45毫摩尔）加入步骤B的溶液中。反应溶液于0℃搅拌2小时。溶液用乙酸乙酯稀释，用0.5N盐酸，饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。在制备型薄层色谱板上，用含1%甲醇的乙酸乙酯洗脱，色谱法分离浓缩物。得到120毫克（产率67%）2-（羧酸烯丙酯）-3-（膦酸二甲基酯基）-7-（R，S）-〔2-（2，5-二氯苯硫基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ7.42（br.d，1），7.3-6.96（m，3），6.15-5.7（m，1），5.5-5.1（m，2），4.96（m，1），4.75（dm，2，J＝7），4.24（dd，1，J＝3，12），4.05-3.6（m，2），3.76（d，3，J＝2），3.65（S，2），3.64（d，3，J＝2），2.92（dd，J＝9，12）;紫外（95%乙醇）：λmax＝324（ε＝5500），255（ε＝9000）;红外（CDCl3）：1745，1680cm-1。
实例38
2-（羧酸钠）-3-（膦酸二甲基酯基）-7-（R，S）-〔2-（2，5-二氯苯硫基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
四〔三苯膦〕钯（O）（10毫克，0.008毫摩尔）和三苯膦（2毫克，0.007毫摩尔）溶于乙酸乙酯（3毫升）。向此溶液中加2-乙基己酸钠（31毫克，0.19毫摩尔）然后加2-（羧酸烯丙酯）-3-（膦酸二甲基酯基）-7-（R，S）-〔2-（2，5-二氯苯硫基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（90毫克，0.185毫摩尔）的乙酸乙酯溶液（3毫升）。反应溶液于室温下搅拌过夜。在氮气流下，脱除乙酸乙酯（约3毫升），然后，加乙醚（3毫升）。离心，收集生成的沉淀，与1∶1乙酸乙酯∶乙醚一起研磨后，真空干燥，得到66毫克2-（羧酸钠）-3-（膦酸二甲基酯基）-7-（R，S）-〔2-（2，5-二氯苯硫基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHZ，D2O）：δ7.25（m，3，芳基质子），4.90（dd，1，J＝8，12，C-7质子），4.5-3.2（m，3，C-4质子和一个C-6质子），3.74（s，3，二甲基膦酸酯基的一个甲基上的质子），3.7（S，2，乙酰氨基的亚甲基质子），3.62（d，3，二甲基膦酸酯基的一个甲基的质子），2.94（m，1，一个C-6质子）。
实例39
2-（羧酸烯丙酯）-3-（膦酸二甲基酯基）-7-（R，S）-〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-3-基-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
A.侧链酰氯的形成
磷酰氯（51微升，0.55毫摩尔）溶于二甲基甲酰胺（68微升，0.8毫摩尔）的乙酸乙酯溶液（2毫升）。溶液于0℃搅拌1小时。加2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸（143毫克，0.5毫摩尔），溶液于0℃再搅拌90分钟。
B.氨基保护基团的脱除和三氟乙酸盐的形成
2-（羧酸烯丙酯）-2-（膦酸二甲基酯基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（194毫克，0.45毫摩尔）溶于纯的三氟乙酸。溶液于室温放置5分钟，然后，真空浓缩。浓缩液溶于二氯甲烷，真空脱除二氯甲烷，重复浓缩操作。真空干燥残留物15分钟。加乙醚于残留物，溶液用高频声波处理。
去乙醚，用乙醚重复高频声波处理/
析操作。真空干燥固体残留物。
C.三氟乙酸盐的中和
把上面步骤B的固体残留物溶于干燥的四氢呋喃（2毫升）中，加BSTFA（0.5毫升）。混合物搅拌5分钟。
D.酰作反应
把步骤A和步骤C的产物溶液混合，得到的溶液于0℃搅拌1.5小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用1N盐酸，饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到大约260毫克黄色树胶。用硅胶制备型薄层色谱板和用乙酸乙酯作洗脱剂，分离树胶状产物。用含20%甲醇的乙酸乙酯混合物，从薄层色谱板上萃取含有产物的谱带，得到35毫克（产率12.6%）黄色树胶状的2-（羧酸烯丙酯）-3-（膦酸二甲基酯基）-7-（R，S）-〔2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-3-基-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHZ，CDCl3），δ8.44（d，1，J＝7），7.08（s，1），6.1-5.6（m，2），5.6-5.1（m，5），4.72（m，4），4.5-3.6（m，3），3.92，3.80，3.68（3X s，每种3），3.05（m，1）;红外（CHCl3）：1727，1713，1679，1562cm-1;紫外（95%乙醇）：λmax＝320（ε＝6000肩峰），266（ε＝13400）。
对C21H27O10N6PS的分析计算
理论值：C，44.15;H，4.55;N，14.04.
实测值：C，44.23，H，4.63;N，13.94.
实例40
2-（羧酸）-3-（膦酸二乙基酯基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。
三苯膦（2毫克，0.008毫摩尔）和四〔三苯膦〕钯（O）用丙酮（2毫升）配成浆状物。加入实例39步骤D产物的丙酮溶液（2毫升）。把得到的溶液冷却至0℃，并加三（正丁基）氢化锡（20.6微升，0.77毫摩尔）。生成的混合物于0℃搅拌20分钟，然后于室温搅拌1.5小时。溶液冷却至0℃，并加1N盐酸（77微升）。溶液搅拌10分钟。然后，离心，脱除少量沉淀。加水于溶液中，生成的混合物用己烷萃取几次。冷冻干燥水相，得到浅黄色粉末，其中一些分配在乙腈与戊烷之间。把二层分开，真空浓缩乙腈层，得到7毫克2-（羧酸）-3-（膦酸二甲基酯基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氮基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振：（D2O，270MHZ）：δ7.08（s，1），5.28（dd，1），4.25（dd，1），4.1-3.5（m，3），3.99，3.86，3.78（3×s，叠加在4.1-3.5的多重谱线上，各是3）。
实例41
2-（羧酸烯丙酯）-3-（膦酸二乙基酯基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-（亚甲基）-1，2-吡唑烷内鎓盐（1.61克，7.5毫摩尔），3-（膦酸二乙基酯基）丙炔酸烯丙酯（1.85克，7.5毫摩尔）和1，2-二氯乙烷（50毫升）混合，回流4小时，冷却，真空浓缩。用硅胶（100克），依次用1∶1乙酸乙酯∶己烷（1.5升），7∶3乙酸乙酯∶己烷（1升）和100%乙酸乙酯（1升）洗脱，色谱法分离浓缩液。色谱法得到1.25克黄色泡沫体2-（羧酸烯丙酯）-3-（膦酸二乙基酯基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环-〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ5.9（m，1，），5.3（m，2），4.78（dm，2，J＝6），4.62（m，1），4.50（dd，1，J＝3，12），4.1（m，4），3.98（m，1），3.78（dd，1，J＝3，12），2.84（dd，1，J＝9，11），1.42（s，9），1.36（t，6，J＝7）;红外（CHCl3）：1713，1501，1393，1369，1272，1253cm-1;质谱：M+＝459;紫外（乙醇）：λmax＝320（ε＝4303）。
实例42
2-（羧酸）-3-（膦酸二乙基酯基）-7-（R，S）-（氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。
A.羧基保护基团的脱除
四〔三苯膦〕钯（O）（58毫克，0.05毫摩尔），三苯膦（13毫克，0.05毫摩尔）和2-乙基己酸钠（166毫克，1毫摩尔）悬浮在四氢呋喃中（3毫升）。把此溶液加至2-（羧酸烯丙酯）-3-（膦酸二乙基酯基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（440毫克，0.95毫摩尔）的四氢呋喃溶液中（7毫升）。生成的溶液于室温搅拌过夜，真空浓缩，得到约600克树胶体。
B.氨基保护基团的脱除和三氟乙酸盐的形成
把从步骤A得到的树胶溶于纯的三氟乙酸（5毫升）。溶液放置5分钟，然后真空浓缩。加乙醚于浓缩液中，用高频声波处理得到的悬浮液，并
析乙醚。加氯仿于湿的残留物中。高频声波处理悬浮液，离心，收集不溶解的物质，得到230毫克黄色固体。将此固体溶于温热的甲醇（10毫升），然后溶于乙酸乙酯（30毫升）。并冷却得到的溶液。离心，收集所生成的固体，真空干燥，得到75毫克2-（羧酸）-3-（膦酸二乙基酯基）-7-（R，S）-（氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHZ，D2O）：δ4.58（t，1，J＝9），4.3-3.7（m，7），3.2（t，1，J＝10），1.24（t，6，J＝7）;红外（KBr）：1731，1639，1606，1426，1396，1303，1246cm-1;质谱：M+1＝320;紫外（乙醇）：λmax＝308（ε＝7600）。
实例43
2-（羧酸）-8-（膦酸二乙基酯基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
2-（羧酸）-3-（膦酸二乙基酯基）-7-（R，S）-（氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（32毫克，0.1毫摩尔）溶于含水50%的丙酮（2毫升）。加饱和的碳酸氢钠水溶液调节溶液的pH至7。加苯并三唑的2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸盐（40毫克），溶液于室温搅拌3小时，同时把溶液pH保持在7。用水（25毫升）稀释溶液，并用3∶1氯仿∶异丙醇（2×10毫升）萃取。把二层分开，水相用0.1N盐酸酸化至pH2.5。用3∶1氯仿∶异丙醇混合物（2×10毫升）萃取水相。用乙腈共沸，真空浓缩脱水。残留物溶于甲醇，过滤，滤液用乙酸乙酯稀释，沉淀50毫克黄色粉末2-（羧酸）-3-（膦酸二乙基酯基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环-〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHZ，D2O）：δ7.10（S，1），5.16（dd，1，J＝8，11），4.2-3.6（m，7），3.97（s，3，它的吸收度叠加在4.2-3.6吸收度上），3.20（m，1），1.28（t，6，J＝7）;红外（KBr）：1733，1674，1631，1238cm-1;质谱：M+＝459;紫外（乙醇）：λmax＝295（ε＝8000），232（ε＝9650）。
实例44
2-（硫代苯氧基）-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-（亚甲基）-1，2-吡唑烷内鎓盐（2.13克，10毫摩尔）溶于1，2-二氯乙烷（20毫升），加3-（硫代苯氧基）-丙炔酸烯丙酯（2.18克，10毫摩尔）于溶液中。反应溶液回流18小时，冷却，真空浓缩。用高效液相色谱，Waters Prep 500硅胶柱，以己烷至40%乙酸乙酯的己烷的梯度溶剂洗脱，色谱法分离浓缩液，得到1.04克（产率24%）的2-（硫代苯氧基）-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（270MHZ，CDCl3）：δ7.45（m，2），7.30（m，3），5.96（m，1），5.32（m，2），5.08（br.s，1），4.75（d，2），4.28（d，1），4.08（t，1），3.75（d，1，2.74（dd，1），1.44（s，9）;紫外（甲醇）：λmax＝342（ε＝10800）;红外（CHCl3）：1712，1500，1369，1331cm-1;
对C21H25O5N3S分析计算
理论值：C，58.45;H，5.84;N，9.74;S，7.43。
实测值：C，58.70;H，5.66;N，9.45;S，7.46。
实例45
2-（羧酸（对硝基苄基）酯）-3-（苯磺酰基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-（亚甲基）-1，2-吡唑烷内鎓盐（2.10克，9.85毫摩尔），3-（苯磺酰基）丙炔酸对硝基苄酯（3.41克，9.87毫摩尔）和1，2-二氯乙烷在 保护下混合。得到的溶液回流4小时，然后冷却至室温，减压浓缩。用色谱法使浓缩液吸附在硅胶上。硅胶柱用0至50%乙酸乙酯的己烷的梯度溶剂洗脱，得到约1克物质。用高效液相色谱，硅胶柱，用上述同样的梯度溶剂洗脱，色谱分离此物质。高效液相色谱法得到1.08克物质，将其溶于热的甲苯，过滤，然后浓缩至体积约40毫升。诱导浓缩液结晶，真空干燥晶体，得到0.49克物质，于40℃真空保存过夜，生成2-（羧酸（对硝基苄基）酯）-3-（苯磺酰基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ8.28-8.08（m，2），7.90-7.74（m，2），7.74-7.36（m，5），5.46（S，2），5.12-5.00（m，1），4.84-4.44（m，1），4.25（d，1，J＝11），3.9（t，1，J＝8），3.76（d，1，J＝11），2.88（dd，1，J＝8，12），1.40（s，9）;红外（CHCl3）：1751，1718，1610，1526，1500，1445，1408，1395，1350，1328，1270，1215，1183，1154cm-1;紫外95%乙醇）：λmax＝334（ε＝6090），261（ε＝11720），235（ε＝13740）;f.d.质谱：M+＝558。
对C25H26O9N4S分析计算
理论值：C，53.76;H，4.69;N，10.03;S，5.74.
实测值：C，54.0;H，4.57;N，9.90;S，5.55。
实例46
2-（羧酸（对硝基苄基）酯）-3-（苯磺酰基）-7-（R，S）-〔2-（2，5-二氯苯硫基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
A.氨基保护基团的脱除，和三氟乙酸盐的生成
2-（羧酸（对硝基苄基）酯）-3-（苯磺酰基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（0.455克，0.815毫摩尔）和三氟乙酸（约5毫升）混合。溶液于室温搅拌5分钟。减压浓缩溶液，并将浓缩液溶于干燥的二氯甲烷，并如此浓缩两次。浓缩液于室温真空干燥约0.5小时。
B.三氟乙酸盐的中和
把步骤A的干燥浓缩液溶于干燥的四氢呋喃（10毫升），溶液冷却至0℃。加入BSTFA（10毫升），溶液于0℃搅拌15分钟。
C.酰化反应
向步骤B的冷却后的溶液加0.5M2-（2，5-二氯苯硫基）乙酰氯（2毫升）。反应溶液于0℃搅拌1小时15分钟。溶液用乙酸乙酯稀释，用0.2N盐酸（2×25毫升），饱和的碳酸氢钠水溶液（25毫升）和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶，0-50%乙酸乙酯/己烷的梯度溶剂洗脱色谱分离浓缩物。色谱分离得到50毫克2-（羧酸（对硝基苄基）酯）-3-（苯磺酰基）-7-（R，S）-〔2-（2，5-二氯苯硫基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。
核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ8.20-6.96（m，12），5.48-5.30（m，2），5.0-4.72（m，1），4.70（m，1），4.32-4.07（m，1），3.92-3.76（m，1），3.74-3.48（m，2），2.92-2.65（m，1）。
实例47
2-（羧酸（叔丁基）酯）-3-（三氟甲基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
4，4，4-三氟-3-氧代-2-（三苯基正膦）丁酸叔丁酯（14.16克，30毫摩尔）用50毫升含2，6-（二（叔丁基））-4-甲基苯酚（30毫克）的硅油配成浆状物。向搅动的浆状物通氮气10分钟，然后继续通氮气冲洗，同时将混合物加热至260℃。此混合物的挥发分，经过一个短路蒸馏头，收集到冷却至-78℃的烧瓶内。收到约1.55克黄色油和一些固体的粗馏出物。馏出物直接溶于1，2-二氯乙烷（15毫升），加4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-（亚甲基）-1，2-吡唑烷内鎓盐（1.5克，7毫摩尔）。得到的溶液回流21小时，冷却，过滤和真空浓缩。用硅胶（30克），以40%乙酸乙酯/己烷洗脱，色谱法分离浓缩液，得到250毫克（产率9%）的黄色泡沫体2-（羧酸（叔丁基）酯）-3-（三氟甲基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ5.36（d，1，J＝7），4.7（m，1），4.24（dm，1，J＝12），3.96（t，1，J＝8），3.8（dm，1，J＝12），3.85（m，1），1.45（s，9），1.36（s，9）;红外（CHCl3）：1738，1715，1379，1310cm-1;紫外（95%乙醇）：λmax＝310（ε＝4450）;质谱：（M+1）+＝408。
对C14H24O5N3F3分析计算
理论值：C，50.12;H，5.94;N，10.31;F，13.99.
实实测值：C，49.87;H，5.88;N，10.16;F，13.84。
实例48
2-（羧酸）-3-三氟甲基-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
A.氨基和羧基的解除保护
2-（羧酸叔丁酯）-3-（三氟甲基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（240毫克，0.59毫摩尔）溶于三氟乙酸（3毫升），溶液放置30分钟。真空浓缩溶液。加二氯甲烷于浓缩液中，所得到的溶液再次真空浓缩成黄色粉末。黄色粉末于室温真空干燥15分钟。
B.酰化反应
步骤A得到的粉末溶于1∶1丙酮∶水（10毫升），加饱和的碳酸氢钠水溶液，调溶液的pH至7.5。加苯并三唑的2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸盐（250毫克，0.7毫摩尔）于溶液中，所得溶液于室温搅拌3小时，并保持pH在7-8之间。3小时后，真空脱除丙酮。加水（30毫升），并用3∶1氯仿∶异丙醇（2×25毫升）萃取水溶液。调节水相pH至2，然后，再用3∶1氯仿∶异丙醇萃取。用乙腈共沸蒸馏溶液，真空浓缩水相。浓缩液溶于甲醇，过滤，加异丙醚。离心，收集生成的沉淀，得到200毫克黄色固体2-（羧酸）-3-三氟甲基-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHZ，D2O）：δ6.98（s，1），5.16（dd，1，J＝7，11），4.2（dm，1，J＝11），4.1-3.8（m，3），3.88（s，3，叠加在4.1-3.8吸收度上），3.20（m，1）;红外（KBr）：3405，1711，1658，1534cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝294（ε＝9800）;质谱：（M+1）+＝435。
实例49
2-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
方法A
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-亚甲基-1，2-吡唑烷内鎓盐二聚物（426毫克，2当量单体），丙炔羧烯丙酯（220毫克，2毫摩尔）和1，2-二氯乙烷（10毫升）混合，并回流16小时。反应混合物冷却，真空浓缩，得到黄色泡沫体。用制备型薄层色谱板，以3∶2乙酸乙酯∶己烷作洗脱剂进行洗脱，色谱法分离泡沫体。薄层色谱板的两次洗脱，给出150毫克（产率23%）的黄色树胶体2-羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHz，CDCl3）：δ6.26（t，1，J＝2.5），6.1-5.6（m，1），5.5-5.1（m，3），4.9（br.d，2，J＝6），4.58（br.t，1），4.18（dd，1，J＝2.5，14），4.05（t，1，J＝7），3.64（dd，1，J＝14，2.5），2.86（dd，1，J＝7，12），1.4（s，9）;红外（CHCl3）：1710cm-1;紫外（95%乙醇）：λmax＝311（ε＝2150）;质谱：M+＝323。
方法B
步骤1：环加成反应
在氮气氛中，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-亚甲基-1，2-吡唑烷内鎓盐（1.92克，9.0毫摩尔），3-（对甲苯磺酰基）丙烯酸烯丙酯（2.4克，9.0毫摩尔）和1，2-二氯乙烷（25毫升）混合，回流48小时。反应溶液减压浓缩，用硅胶柱，以梯度为0-50%乙酸乙酯/己烷的溶剂洗脱，色谱法分离。色谱法分离得到下列化合物的2R，2S和2S，3R空间异构体的混合物：2-（羧酸烯丙酯）-3-（对甲苯磺酰基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛烷。核磁共振（270MHZ，DMSOd6）：δ7.90-7.80（m，2），7.58-7.46（m，2），5.82-5.56（m，1），5.28-5.12（m，2），4.87-4.68（m，2），4.66-4.28（m，3），3.85-3.74（m，1），3.66-3.46（m，1），3.40-3.26（m，1），3.20-3.08（m，0.5），3.05-2.96（m，0.5），2.88-2.72（m，1，），2.55（s，3），1.39（s，9）：红外（CHCl3）：3018，1711，1502，1369，1326，1306，1291，1284，1215和1153cm-1;场解吸质谱：（M+2）+＝482，（M+1）+＝481，M+＝480.（M-1）+＝479。
步骤2 消去反应
2-（羧酸烯丙酯）-3-（对甲苯磺酰基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛烷（0.100克，0.209毫摩尔）的2R，3S和2S，3R空间异构体的混合物溶于干燥的二氯甲烷（5毫升），并将溶液冷却至-78℃。把DBU（0.040克，0.263毫摩尔）溶于干燥的二氯甲烷（5毫升），并加至冷却的双环吡唑烷酮中。生成的反应溶液于-78℃搅拌1小时，然后，缓慢温热至室温。加二氯甲烷（15毫升），溶液用1N盐酸水溶液（10毫升），饱和的碳酸氢钠水溶液（10毫升）和盐水（10毫升）洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到0.080克2-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。
实例50
2-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
A.侧链酰基氯的形成
二甲基甲酰胺（0.136毫升，1.6毫摩尔）溶于乙酸乙酯（4毫升），并将溶液冷却至0℃。加磷酰氯（0.102毫升，1.1毫摩尔），溶液于0℃搅拌1小时。加2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸（314毫克，1.1毫摩尔），溶液于0℃搅拌1.5小时。
B.氨基保护基团的脱除和三氟乙酸盐的形成
2-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（323毫克，1毫摩尔）溶于三氟乙酸（3毫升）。溶液放置5分钟，然后真空浓缩。加二氯甲烷（10毫升）于浓缩液中，把得到的溶液真空浓缩。加乙醚（15毫升）于浓缩液中。用高频声波处理溶液，
去乙醚，得到黄色粉末。
C，三氟乙酸盐的中和
步骤B得到的黄色粉末溶于干燥的四氢呋喃（5毫升），加BSTFA（1毫升）。溶液在0℃搅拌30分钟。
D.酰化反应
把上面步骤A和C得到溶液混合，于0℃搅拌2小时。溶液用乙酸乙酯稀释，并用0.1M盐酸，饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到350毫克棕色固体。用制备型薄层色谱板，以10%甲醇/乙酸乙酯洗脱，色谱法分离固体。色谱法得到102毫克2-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基）〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHz，CDCl3）：δ8.4（d，1，J＝8），7.1（s，1），6.32（br.s，1），6.2-5.6（m，2），5.6-5.1（m，5），4.7（br.d，5），4.4-3.6（m，3），3.88（s，3，叠加在4.4-3.6的吸收度上），3.02（dd，1，J＝8，11）;红外（CHCl3）：1728，1705，1677，1562cm-1;紫外（95%乙醇）：λmax＝310（肩峰），265（ε＝13400），228（ε＝18200）;质谱：M+＝490。
实例51
2-（羧酸）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
三苯膦（3毫克，0.011毫摩尔）溶于丙酮（1毫升），然后，加四〔三苯膦〕钯（O）（15毫克，0.013毫摩尔）。加2-（羧酸烯丙酯-7-（R，S）-〔2-（2-（N-烯丙基尿烷基）噻唑唑-4-基）-2-（Z）-（甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（90毫克，0.18毫摩尔）的丙酮（3毫升）溶液。得到的溶液冷却至0℃，加三（正丁基）氢化锡（0.103毫升，0.38毫摩尔）。溶液于室温搅拌1小时，然后，再冷却至0℃。加1N盐酸（0.38毫升），溶液搅拌10分钟。然后，先加水（10毫升），接着加少量乙腈。溶液用己烷（3×40毫升）洗涤。在丙酮和乙腈真空脱除后，冷冻干燥水相。冷冻干燥步骤得到80毫克粗的黄色粉末。把粉末溶于水，过滤，滤液冷冻干燥，得到72毫克2-（羧酸）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHz，D2O）：δ7.5（m，2），7.0（s，1），6.1（m，1），5.2-4.8（m，2），4.1-3.5（m，3），3.84（s，3，叠加在4.1-3.5吸收度上），3.04（dd，1，J＝9，12）。
实例52
2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯和相应的2，3-位置异构体
方法A
4-氧代戊炔酸烯丙酯（0.256克，1.68毫摩尔），4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-亚甲基-1，2-哒唑啉内鎓盐（0.358克，1.68毫摩尔）和1，2-二氯乙烷（4毫升）在氩气氛中回流4小时。反应溶液被吸附在硅胶上，用0-5%乙酸乙酯/己烷的梯度溶剂洗脱，色谱法分离。合併含有产物的分段，浓缩，得到0.07克2-（乙酰基）-3-（羧酸烯丙酯）位置异构体和0.14克位置异构体混合物。2-（乙酰基）-3-（羧酸烯丙酯）位置异构体：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ6.08-5.64（m，1），5.42-5.04（m，3），4.92-4.5（m，1），4.60（d，2，J＝6），4.3（d，1，J＝12），4.0（t，1，J＝7），3.83（d，1，J＝12），3.06-2.76（dd，1，J＝7，12），2.52（S，3），1.43（S，9）。
方法B
8.87克、58.3毫摩尔的炔烃，12.43克、58.3毫摩尔的内鎓盐、100毫升1，2-二氯乙烷（与方法A的组分相同，但用量不同）在氩气氛中回流4小时。溶液吸附在硅胶上，用0-50%乙酸乙酯/己烷的梯度溶剂洗脱，色谱法分离。合併含有产物的分段，浓缩，用制备型高效液相色谱，硅胶柱，并采用与上述柱色谱分离法同样的梯度洗脱体系，进行色谱法分离。高效液相色谱法得到5.51克2，3-位置异构体的混合物。取一小部分此混合物，用制备型薄层色谱硅胶板，用40%乙酸乙酯/己烷洗脱，色谱法分离。薄层色谱板洗脱三次。含有产物的谱带，置于分析型薄层色谱带（硅胶厚0.25毫米）上，用1∶1己烷∶乙酸乙酯再次洗脱。色谱法分离得到2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰基）位置异构体：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ6.22-5.76（m，1），5.54-5.00（m，3），4.84（d，2，J＝6），4.92-4.50（m，1），4.38（d，1，J＝12），4.0（t，1，J＝7），3.83（d，1，J＝12），2.96-2.68（dd，1，J＝7，12），2.25（s，3），1.43（s，9）。
实例53
2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰基）-7-（R，S）-〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（乙）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯和相应的2，3-位置异构体。
A、侧链酰氯的形成
在氩气氛中，乙酸乙酯（18毫升）冷却至0℃，加二甲基甲酰胺（0.74毫升，9.6毫摩尔）。加磷酰氯（0.62毫升，6.6毫摩尔），溶液于0℃搅拌1小时。往溶液里加2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸（1.882克，6.66毫摩尔），溶液于0℃搅拌2小时。
B、氨基保护基团的脱除和三氟
乙酸盐的形成
2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环（3.3.0〕辛-2-烯混有相应的2，3-位置异构体（2.25克，6.16毫摩尔），溶于三氟乙酸（30毫升）。溶液于室温搅拌5分钟，然后减压浓缩。浓缩液溶于二氯甲烷，浓缩，然后，加二氯甲烷再浓缩。浓缩液于室温真空干燥20分钟。
C、三氟乙酸盐的中和
把从步骤B得到的浓缩液溶于干燥的四氢呋喃（70毫升），溶液冷却至0℃，加BSTFA（6.0毫升）。溶液于0℃搅拌25分钟。
D、酰化反应
步骤A的酰基氯溶液与步骤C的溶液混合，溶液于0℃搅拌40分钟。加乙酸乙酯（100毫升），溶液用1N盐酸（40毫升），饱和的碳酸氢钠水溶液（60毫升）和盐水（50毫升）洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。浓缩液吸附到硅胶上，用100%己烷至100%乙酸乙酯的梯度溶剂洗脱，色谱法分离。得到0.73克2，3-位置异构体的混合物。混合物用二氯甲烷/二异丙醚重结晶，得到0.348克2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰基）-7-（R，S）-〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯和相应的2，3-位置异构体的混合物：核磁共振（90MHz，CDCl3）：δ8.35（d，1），7.06（s，1），6.20-5.60（m，2），5.60-5.12（m，4），4.82-4.50（m，4），4.48-3.80（m，4），3.89（s，3），2.40-2.00（m，17），2.50和2.25（2×s，3）;红外（CHCl3）：1728，1698，1555，1422，1370，1275，1229，1207和1045cm-1;紫外（95%乙醇）;λmax＝344（ε＝7102），263（ε＝14575），207（ε＝22602）;场解吸质谱：M+＝533。
对C22H24N6O8S分析计算。
理论值：C，49.62;H，4.54;N，15.78;S，6.02。
实测值：C，49.53;H，4.74;N，15.60;S，6.00。
实例54
2-（羧酸）-3-（乙酰基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯和相应的2，3-位置异构体。
在氩气氛中，乙酸钯（Ⅱ）（0.011克，0.049毫摩尔）悬浮在丙酮里（3毫升），另用丙酮（1毫升）把三苯膦（0.044克，0.17毫摩尔）漂洗至混合物中。混合物于室温搅拌约5分钟，此时生成沉淀。加入2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰基）-7-（R，S）-〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯与相应2，3-位置异构体的混合物（0.300克，0.563毫摩尔）的丙酮溶液（10毫升）。溶液搅拌35分钟，然后，冷却至0℃。加三（正丁基）氢化锡（0.30毫升，1.12毫摩尔），溶液于0℃搅拌15分钟，然后于室温搅拌25分钟。溶液冷却至0℃，加1N盐酸（1.12毫升），溶液于0℃再搅拌5分钟，并在无冷却浴时再搅拌几分钟。溶液过滤，加水（50毫升）于滤液中。滤液用己烷（2×50毫升）洗涤，然后用硅藻土过滤。用醚（2×50毫升）和己烷（2×50毫升）洗涤水溶液，真空浓缩，硅藻土过滤，冻干滤液。冻干过程得到0.21克粗产品。取一部分粗产品（130毫克）溶于水中，用高效液相色谱，反相C-18柱（硅胶），并用含2%乙酸和5%乙腈的水溶液洗脱，色谱法分离。把含有2-（羧酸）-3-（乙酰基）位置异构体的标题产物馏分合并，浓缩，得到总量0.027克的这种位置异构体产物。核磁共振（90MHZ，D2O）：δ7.08（s，1），5.32（dd，1，J＝7，11），4.54-3.80（m，2）和4.30（d，1，J＝11）叠加，3.92（s，3），3.20（dd，1，J＝8，11），2.26（s，3）;红外（KBr）：1716，1634，1534，1382，1327和1285cm-1;紫外（乙醇）;λmax＝352（ε＝9165），299（ε＝6）28），230（ε＝15607）;质谱：（M+1）+＝409
实例55
3-（苯甲酰基）-2-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯和相应的2，3-位置异构体。
方法A
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-亚甲基-1，2-吡唑烷内鎓盐（18.4克，86.2毫摩尔），4-氧代-4-苯基丁炔酸烯丙酯（18.49克，86.3毫摩尔）和1，2-二氯乙烷（100毫升）混合，在氩气氛中回流。反应溶液回流6小时，然后于室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，然后，吸附到硅胶上，用柱色谱法分离。硅胶柱用梯度为0-50%乙酸乙酯/己烷的溶剂洗脱。合并含有产物的馏分，真空浓缩，残留物用乙酸乙酯/己烷混合物重结晶，得到1.721克3-（烯丙酯）-2-（苯甲酰基）异构体。用色谱分离法可以获得另外一批大量的不纯的3-（烯丙酯）-2-（苯甲酰基）位置异构体，用硅胶柱，用0-40%乙酸乙酯/己烷梯度的溶剂洗脱，色谱法分离这种油，得到泡沫体（0.710克）3-（羧酸烯丙酯）-2-（苯甲酰基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ8.00-7.79（m，2），7.72-7.31（m，3），5.80-5.35（m，1），5.28-4.90（m，3），4.94-4.31（m，4），4.14-3.89（m，2），2.98（dd，1，J＝8，11），1.40（S，9）;红外（CHCl3）：3430，3025，2980，1707，1502，1370，1275，1234，1223，1212，1211，1175，1162cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝344nm（ε＝7173），257nm（ε＝12783）：场解吸质谱（M+1）+＝428，M+＝427;
对C22H25N8O6分析计算
理论值：C，61.82;H，5.90;N，9.83。
实测值：C，61.97;H，5.84;N，9.69。
方法B
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-（亚甲基）-1，2-吡唑烷内鎓盐（4.43克，20.8毫摩尔），4-氧代-4-苯基丁炔酸烯丙酯（4.45克，20.8毫摩尔）和1，2-二氯乙烷（50毫升），在氩气氛中混合。反应溶液回流6小时，然后，在室温下搅拌18小时过夜。粗反应混合物吸附到硅胶上。硅胶柱用梯度为0-40%乙酸乙酯/己烷溶剂洗脱，得到0.47克高Rf值的〔2-（羧酸烯丙酯）-3-苯甲酸〕异构体，0.51克位置异构体混合物，和1.60克低Rf值的〔2-苯甲酰基-3-（羧酸烯丙酯）〕位置异构体。3-（苯甲酰基）-2-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ7.76-7.28（m，5），5.77-5.32（m，1），5.26-5.00（m，2），4.93-4.58（m，1），4.56-3.95（m，5），2.86）dd，1，J＝8，11），1.43（S，9）;红外（CHCl3）：3430，3020，1744，1715，1500，1413，1370，1347，1285，1232，1209，1160cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝375（ε＝4774），245（ε＝9285）;质谱：（M-57）+＝370;
对C23H25N3O6计算分析
理论值：C，61.82;H，5.90;N，9.83。
实测值：C，62.03;H，6.20;N，5.94。
实例56
2-（羧酸烯丙酯）-3-（苯甲酰基）-7-（R，S）-〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
A、侧链酰氯的形成
乙酸乙酯（6.0毫升）和干燥的二甲基甲酰胺（0.180毫升，2.33毫摩尔）在氩气氛中混合，并冷却至0℃。加磷酰氯（0.164毫升，1.76毫摩尔）于此溶液，反应溶液于0℃搅拌1小时。加2-〔2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基〕-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸（0.496克，1.73毫摩尔），溶液在氩气氛中于0℃搅拌3.5小时。
B、氨基保护基团的脱除
和三氟乙酸盐的形成
加2-（羧酸烯丙酯）-3-（苯甲酰基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（0.34克，0.80毫摩尔）于三氟乙酸（4毫升）中，反应溶液于室温搅拌10分钟，然后真空浓缩。
C、三氟乙酸盐的中和
把从步骤B得到的浓缩液溶于二氯甲烷，并真空浓缩。此操作再重复2次，生成的残留物于室温真空储存30分钟。把经过干燥的残留物溶于干燥的四氢呋喃（9毫升），加BSTFA（0.8毫升，30毫摩尔）。反应溶液于室温搅拌30分钟。
D、酰化反应
把步骤C得到的溶液冷却至0℃，加入步骤A的酰氨溶液（4毫升，1.15毫摩尔）。反应溶液于0℃搅拌45分钟，用乙酸乙酯（25毫升）稀释，然后，用1N盐酸（15毫升），饱和的碳酸氢钠水溶液（15毫升）和盐水（10毫升）洗涤。用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到0.60克粗物质。把此粗物质吸附到硅胶柱上，用梯度0-75%乙酸乙酯/己烷的溶剂洗脱。合并含有产物的馏分，减压浓缩，得到0.185克（产率39%）粗产物。粗产物用二氯甲烷/异丙醚结晶，得到0.043克2-（羧酸烯丙酯）-3-（苯甲酰基）-7-（R，S）-〔2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ7.83-7.24（m，6），7.23（s，1），6.17-5.69（m，2），5.60-5.00（m，6），4.81-4.09（m，5），4.40（d，1，J＝11），4.00（s，3），310（dd，1，J＝8，12）;红外（KBr）：3320（宽峰），1731，1711，1676，1564，1373，1347，1288，1251，1229，1038cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝369（ε＝7333），255（ε＝20559），230（ε＝23558）;质谱：M+＝595;
对C27H26N6O8S分析计算
理论值：C，54.54;H，4.41;N，14.13;S，5.39。
实测值：C，54.40;H，4.13;N，13.96;S，5.12。
实例57
2-（羧酸）-3-（苯甲酰基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
乙酸钯（Ⅱ）（0.0019克，0.0085毫摩尔），三苯膦（0.0076克，0.029毫摩尔）和试剂级丙酮（0.5毫升）在氩气保护下混合，并于室温搅拌约5分钟。2-（羧酸烯丙酯）-3-（苯甲酰基）-7-（R，S）-〔2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（0.050克，0.084毫摩尔）溶于丙酮（1.0毫升），并加至搅动的钯化合物悬浮液。得到的溶液于室温搅拌1小时，然后，用冰浴冷却至约0℃。加三（正丁基）氢化锡（0.046毫升，0.171毫摩尔），冷却的溶液于0℃搅拌30分钟，于室温搅拌30分钟。溶液再次冷却至0℃，加1N盐酸（0.168毫升，0.168毫摩尔）。得到的溶液于0℃搅拌约15分钟，然后温热至室温。加水（10毫升），用硅藻土薄垫板过滤溶液。用己烷（4×10毫升）和醚（10毫升）洗涤滤液，然后冻干，得到0.017克（产率43%）的亮黄色固体。此物质与21.7毫克采用同样步骤制得的物质混合，用高效液相色谱，C-18反相硅胶柱，并以2%乙酸/10%乙腈/水至3%乙酸/20%乙腈/水进行阶梯式梯度洗脱，色谱法分离。含有产物的馏分冻干过液，得到5毫克2-（羧酸）-3-（苯甲酰基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕-辛-2-烯：核磁共振（270MHZ，D2O）：δ7.74-7.64（m，3），7.56-7.48（m，2），7.10（S，1），5.38-5.27（m，1），4.49（d，1，J＝11），4.24（d，1，J＝11），4.18-4.08（m，1），4.01（S，3），3.39-3.25（m，1）。
实例58
2-（苯甲酰基）-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
A、侧链酰氯的形成
乙酸乙酯（5毫升）冷却至0℃，加二甲基甲酰胺（0.18毫升，2.3毫摩尔）。加磷酰氯（0.15毫升，1.6毫摩尔），得到的溶液于0℃在氩气氛中搅拌1小时。加2-〔2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基〕-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸（0.456克，1.60毫摩尔），溶液于0℃搅拌4小时。
B、氨基保护基团的脱除和
三氟乙酸盐的形成
2-（苯甲酰基）-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（0.630克，1.47毫摩尔）加至三氟乙酸（10毫升）。溶液搅拌5分钟，减压浓缩。浓缩液溶于二氯甲烷，并如此浓缩两次。残留物于室温真空干燥1小时。
C、三氟乙酸盐的中和
把步骤B的残留物溶于四氢呋喃（20毫升），并将溶液冷却至0℃，加BSTFA（15毫升），溶液于0℃在氩气氛中搅拌40分钟。
D、酰化反应
把从步骤A和步骤C得到的溶液混合，溶液于0℃搅拌40分钟。反应混合物温热至室温，然后，加乙酸乙酯（25毫升）。溶液用1N盐酸（15毫升），饱和的碳酸氢钠水溶液（15毫升）和盐水（15毫升）洗涤。然后，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。浓缩液被吸附到装填在硅胶柱内的硅胶上，硅胶柱用梯度为100%己烷-100%乙酸乙酯的溶剂洗脱，得到0.056克产物。产物用二氯甲烷/异丙醚重结晶，得到0.016克2-（苯甲酰基）-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ8.20-8.05（br.d，1，J＝7），7.94-7.78（m，2），7.64-7.24（m，3），7.00（s，1），6.30（br.s，1），6.04-5.44（m，2），5.44-5.08（m，4），4.96（m，1），4.58（dm，2，J＝6），4.52-4.36（m，2），4.20-3.88（m，3），3.93（s，3），3.24（dd，1，J＝8，11）;紫外（乙醇）：λmax＝329（ε＝4446），233（ε＝24111）;质谱：（M-31）+＝563;
对C27H26N6O8S分析计算：
理论值：C，54.54;H，4.41;N，14.13;S，5.39。
实测值：C，54.74;H，4.50;N，13.92;S，5.56。
实例59
2-（苯甲酰基）-3-（羧酸）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
乙酸钯（Ⅱ）（0.022克，0.098毫摩尔）悬浮在试剂级丙酮（6毫升）中，然后加三苯膦（0.088克，0.336毫摩尔）。混合物于室温搅拌约5分钟，然后，加入2-（苯甲酰）-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（0.670克，1.126毫摩尔）的试剂级丙酮溶液（20毫升）。混合物于室温下在氩气氛中搅拌40分钟，并冷却至0℃。加入三（正丁基）氢化锡（0.61毫升，2.27毫摩尔），反应溶液于0℃搅拌15分钟。取下冰浴，溶液再搅拌35分钟，然后，再放上冰浴，加1N盐酸（2.27毫升）。得到的溶液于0℃搅拌5分钟，然后，温热至室温。反应溶液过滤，加水（100毫升）于滤液中，再将此滤液过滤。滤液用己烷（2×50毫升），醚（2×50毫升）和己烷（2×50毫升）洗涤，然后，真空浓缩，脱除有机溶剂。过滤浓缩液，冻干。用高效液相色谱，C-18反相硅胶，并用2%乙酸/10%乙腈/水-2.5%乙酸/50%乙腈/水的阶梯式梯度洗脱，色谱法分离生成的粗产物（0.240克）。色谱法分离得到0.190克2-（苯甲酰基）-3-（羧酸）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHZ，D2O）：δ8.00-7.43（m，5），6.87）（s，1），5.12-3.88（m，5），3.90（s，3），3.54-3.31（m，1）;红外（KBr）：3335，3329，1676，1630，1597，1580，1533，1366，1270，1044cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝291nm（ε＝13628），248nm（ε＝20935）;场解吸质谱：（M+1）+＝471。
实例60
2-（羧酸叔丁酯）-3-（甲硫基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
步骤A、环加成反应
3-甲硫基-3-（对甲苯磺酰基丙烯酸叔丁酯（1.7克，5.18毫摩尔），4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-亚甲基-1，2-吡唑烷内鎓盐（1.065克，5毫摩尔）和1，2-二氯乙烷（10毫升）混合，回流24小时。再加吡唑烷内鎓盐（570毫克，2.67毫摩尔），溶液再回流24小时。溶液真空浓缩，用高效液相色谱，Waters Prep 500硅胶柱，用0-10%乙酸乙酯/己烷的梯度溶剂洗脱，色谱分离。得到650毫克2-（R，S）-3-（R，S）-2-（羧酸叔丁酯）-3-甲硫基-3-（对甲苯磺酰基）-7-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛烷：核磁共振（90MHz，CDCl3）：δ7.72（m，2），7.24（m，2），5.2-2.8（m，7），2.54（s，3），2.43（br.s，3），1.46和1.43（2×s，9），1.35（s，9）。
步骤B、消去反应
2-（R，S）-3-（R，S）-2-（羧酸叔丁酯）-3-甲硫基-3-（对甲苯磺酰基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛烷（650毫克，1.2毫摩尔）溶于二氯甲烷（2毫升），并将溶液冷却至-78℃。加1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯（DBU）（195微升，1.3毫摩尔）。得到的溶液于-78℃搅拌30分钟，然后温热至室温。溶液用乙酸乙酯稀释，并用1N盐酸，饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到600毫克残留物。用制备型硅胶薄层色谱板，1∶1己烷/乙酸乙酯混合物洗脱，色谱法分离残留物。色谱法分离得到80毫克2-（羧酸叔丁酯）-3-（甲硫基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕-辛-2-烯：核磁共振（90MHz，CDCl3）：δ5.32（br.d，1），4.6（m，1），4.34（d，1，J＝13），4.04（t，1，J＝8），3.72（d，1，J＝13），2.68（dd，1，J＝8，12），2.31（s，3），1.50（s，9），1.40（s，9）;紫外（乙醇）：λmax＝332（ε＝3900）;质谱：M+＝385;红外（CHCl3）：1710cm-1。
实例61
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧甲基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯和相反的2，3-位置异构体
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷（8.95克，44.5毫摩尔）悬浮在1，2-二氯乙烷（50毫升）中。用氮气作载体，把气态甲醛通入悬浮液，直至全部二唑烷进入溶液。（在另一烧瓶内加热多聚甲醛产生气态甲醛）。加4-羟基丁炔酸烯丙酯（6.23克，44.5毫摩尔），在氩气氛中，溶液回流约18小时。反应溶液吸附在硅胶上，用100%己烷至100%乙酸乙酯的梯度溶剂洗脱，色谱法分离此反应产物。标题产物的2-（羟甲基）-3-（羧酸烯丙酯）位置异构体首先从柱上洗脱下来，给出2.36克（产率15%）的这种位置异构体。在梯度洗脱完成后，用纯净的乙酸乙酯再次洗脱，从柱上冲洗标题产物的，2-（羧酸烯丙酯）-3-（羟甲基）位置异构体得到2.11克，产率13%。2-（羧酸烯丙酯）-3-（羟甲基）位置异构体：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ6.19-5.71（m，1），5.51-5.10（m，3），5.03-4.41（m，4），4.47（s，1），4.39-3.63（m，3），2.75（dd，1，J＝9，12），1.43（S，9）;红外（KBr）：3375（br），2985，2970，1715，1522，1392，1368，1276，1250，1165，1115，1044，1026cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝434nm（ε＝75），283nm（ε＝2078）;场解吸质谱：（M+1）+＝354，M+＝353;2-（羟甲基）-3-（羧酸烯丙酯）位置异构体：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ6.12-5.67（m，1），5.58-5.12（m，3），4.82（S，1），4.86-4.52（m，3），4.24（d，1，J＝11），3.97（t，1，J＝8），3.76（d，1，J＝11），2.92（dd，1，J＝8，12），1.40（S，9）;红外（KBr）：3345（br），2985，2940，2850，1711，1691，1535，1434，1367，1286，1268，1239，1163，1139cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝335nm（ε＝9553），265nm（ε＝886）;场解吸质谱：（M+2）+＝355，（M+1）+＝354，M+＝353（100%）
实例62
2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰氧基甲基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羟甲基）-7-（R，S）-叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2烯（0.108克，0.306毫摩尔）溶于干燥的二氯甲烷（1.0毫升）。加二甲氨基吡啶（0.005克，0.04毫摩尔）和乙酸酐（0.030毫升，0.32毫摩尔），反应溶液于室温搅拌1.5小时。再用二氯甲烷稀释溶液，然后用1N盐酸，饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用三个制备型硅胶薄层色谱板（厚度0.25毫米，20cm×20cm），用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱该板，分离残留物（约93毫克。然后，用乙酸乙酯过夜萃取板上的主要谱带。浓缩乙酸乙酯萃取液，得到0.036克（产率30%）黄色油状2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰氧基甲基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHz，CDCl3）：δ6.16-5.70（m，1），5.48-5.06（m，3），4.95-4.45（m，4），4.2（dm，1，J＝14），4.10（t，1，J＝8），3.68（dm，1，J＝14），2.72（dd，1，J＝8，12），2.07（S，3），1.44（S，9）;红外（CHCl3）：3017，2980，2930，1717，1500，1393，1369，1273，1234，1216，1162，1027cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝308nm（ε＝2150）;场解吸质谱：（M+1）+＝396（30%）M+＝395（100%）
实例63
2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰基）-7-（R，S）-（2-（2，5-二氯苯硫基）乙酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
步骤A
氨基保护基团的脱除
2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（365毫克，1毫摩尔）溶于3N盐酸/冰醋酸（10毫升）的混合物中。溶液于室温搅拌5分钟，真空浓缩。加乙腈于残留物中，然后如此真空脱除两次，得到的残留物于室温真空干燥30分钟。
步骤B
活性酯的合成
2-（2，5-二氯苯硫基）乙酸溶于二氯甲烷（5毫升），得到的溶液冷却至0℃。先加N-甲基吗啉（0.11毫升，1毫摩尔），再加2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪（176毫克，1毫摩尔），溶液于0℃搅拌45分钟。另外再加N-甲基吗啉（0.11毫升，1毫摩尔），然后加上述步骤A化合物的二氯甲烷浆状物（5毫升）于溶液中。溶液于0℃搅拌1小时，于室温搅拌3小时，然后，用二氯甲烷稀释，并依次用1N盐酸，饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶，以1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，快速色谱法分离残留物，得到155毫克（产率32%）2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰基）-7-（R，S）-（2-（2.5-二氯苯硫基）乙酰氨基-8-氧代-1，5-二氯杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ7.32-6.92（m，4），6.16-5.76（m，1），5.52-5.2（m，2），4.88（m，1），4.82（dm，2，J＝6），4.32（d，1，J＝13），4.02（t，1，J＝8），3.83（d，1，J＝13），3.61（S，2），2.70（dd，1，J＝8，12），2.20（S，3）;红外（CHCl3）：1743，1681，1661cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝363（εmax＝6899）;场解吸质谱（m/e）：M+＝483，485，486和488。
对C20H19Cl2N3O5S分析计算
理论值：C，49.60;H，3.95;N，8.68。
实测值：C，49.87;H，4.03;N，8.44。
实例64
2-（羧酸）-3-乙酰基-7-（R，S）-（2-（2.5-二氯苯硫基）乙酰氨基-8-氧代-1.5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
四（三苯膦）钯（O）（11.7毫克，0.01毫摩尔）和三苯膦（3毫克，0.011毫摩尔）的乙酸乙酯溶液混合，然后加2-乙基己酸钠（35毫克，0.21毫摩尔）。往溶液里加2-（羧酸烯丙酯）-3-乙酰基-7-（R，S）-（2-（2，5-二氯苯硫基）乙酰氨基）-8-氧代-1.5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（100毫克，0.206毫摩尔）。于室温搅拌混合物3小时，然后离心。与乙酸乙酯（2×）一起研磨收集到的固体，真空干燥，得到90毫克黄色粉末。用中压液相色谱法，C18反相硅胶柱，以15%乙腈/0.5%乙酸/水进行洗脱，色谱法分离粉末。得到25毫克2-（羧酸）-3-乙酰基-7-（R，S）-（2-（2，5-二氯苯硫基）乙酰氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（300MHz，DMSO-d6）：δ8.94（br.d，1），7.46（m，2），7.26（m，1），4.85（m，1），4.0-3.9（m，3），3.65（t，1，J＝8），2.56（d，1，J＝13），2.75（t，1，J＝8），2.23（S，3）;红外（KBr）：1715，1638，1570cm-1;紫外（乙醇醇）：λmax＝353（εmax＝9750），254（11040）;f.a.b.质谱（m/e）：M+＝443。
实例65
2-（羧酸烯丙酯）-3-乙酰基-7-（R，S）-〔2-（2-三苯甲基氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-（2，5-二氯苄氧基亚氨基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
步骤A
酰化剂的合成
2-（2-（三苯甲基氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-（2.5-二氯苄氧基亚氨基）乙酸（294毫克，0.5毫摩尔）溶于二氯甲烷（5毫升），溶液冷却至0℃。先加N-甲基吗啉（0.055毫升，0.5毫摩尔），然后加2-氯-4.6-二甲氧基-1，3，5-三嗪（88毫克，0.5毫摩尔），得到的溶液于0℃搅拌1小时。
步骤B
氨基保护基团的脱除
2-（羧酸烯丙酯）-3-乙酰基-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（186毫克，0.5毫摩尔）加至3N盐酸/冰醋酸（5毫升）混合物中。得到的混合物于室温搅拌5分钟，然后真空浓缩。加二氯甲烷（1毫升）于残留物中，并加四氯化碳（10毫升），然后，真空浓缩此溶液，并再溶解和再浓缩。残留物于室温真空干燥15分钟。
步骤C
酰化反应
把步骤B的残留物用二氯甲烷（5毫升）配成浆状物，并将另一定量的N-甲基吗啉（0.055毫升，0.5毫摩尔）和含有步骤B产物的浆状物先后加至步骤A的溶液中。得到的溶液于0℃搅拌4小时，用乙酸乙酯稀释，并用0.2N盐酸，饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩。用硅胶柱，快速色谱法，以3∶2己烷∶乙酸乙酯混合物洗脱，分离固体，得到83毫克（产率20%）2-（羧酸烯丙酯）-3-乙酰基-7-（R，S）-〔2-（2-三苯甲基氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-（2.5-二氯苄氧基亚氨基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2烯：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ7.2（m，18），7.02（br.S，1），6.70（S，1），6.1-5.7（m，1）5.5-5.1（m，2），5.26（S，2），4.98（m，1），4.76（br.d，2，J＝6），4.3（d，1，J＝13），4.08（t，1，J＝8），3.8（d，1，J＝13），2.88（dd，1，J＝8，12），2.20（S，3）;红外（CHCl3）：1743，1684，1660cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝363（εmax＝7362），299（7672）。
实例66
2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰基）-7-（R，S）-〔2-（2-三苯甲基氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-（2-（羧酸叔丁酯）-丙-2-基氧亚氨基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
步骤A
氨基保护基团的脱除
2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（0.185克，0.506毫摩尔）溶于3N盐酸/冰醋酸的混合液（5毫升）中。这种混合物于室温搅拌5分钟，真空浓缩。得到的棕黑色油溶于四氯化碳，溶液真空浓缩，得到黄色泡沫体。泡沫体于室温真空干燥1小时。
步骤B
酰化反应
在氩气氛中，把2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（2-（羧酸叔丁酯）-丙-2-氧基亚氨基）乙酸（0.286克，0.50毫摩尔）悬浮在干燥的二氯甲烷（5毫升），然后，悬浮液冷却至0℃。加2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪（0.088克，0.50毫摩尔）和N-甲基吗啉（0.055毫升，0.50毫摩尔），溶液于0℃搅拌35分钟。另外加N-甲基吗啉（0.055毫升，0.50毫摩尔），然后加2-（羧酸烯丙酯）-3-乙酰基-7-（R，S）-氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐（取自上述步骤A）的二氯甲烷溶液（5毫升）。得到的溶液于室温搅拌4小时，真空浓缩。用硅胶（Kieselgel）60（25×2.5厘米柱，230-400目），并以40%乙酸乙酯/己烷洗脱，色谱法分离得到的黄色油，得到0.26克黄色粉末2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰基）-7-（R，S）-〔2-（2-三苯甲基氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-（2-（羧酸叔丁酯）丙-2-氧基亚氨基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振谱（90MHZ，CDCl3）：δ1.365（S，9），1.50（m，6），2.20（S，3），2.78-3.00（m，1），3.78-4.05（m，2），2.30（m，1），4.80（m，2），4.90-5.40（m，3），5.65-6.05（m，1），7.22（S，15），7.9（m，1）;红外（CHCl3）：3018，1737，1680，1525，1370，1278，1228，1211，1210，1144cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝362（εmax＝7767.2）;场解吸质谱（m/e）：M+＝819（100%）。
实例67
2-（羧酸）-3-乙酰基-7-（R，S）-〔2-（2-（三苯甲基氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-（2-（羧酸叔丁酯）丙-2-氧基亚氨基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氩气氛中，把乙酸钯（Ⅱ）（0.0030克，0.013毫摩尔和三苯膦（0.016克，0.061毫摩尔）悬浮在乙腈中（2.0毫升）。加2-（羧酸烯丙酯）-3-乙酰基-7-（R，S）-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（2-（羧酸叔丁酯）丙-2-氧基亚氨基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（0.100克，0.122毫摩尔）的乙腈溶液（7.0毫升），得到的溶液冷却至0℃。加三（正丁基）氢化锡（0.033毫升，0.12毫摩尔），溶液于0℃搅拌25分钟，于室温搅拌30分钟，然后冷却至0℃。加1N盐酸（0.13毫升），溶液于室温搅拌15分钟，加乙醚，过滤收集得到的沉淀。另加醚于滤液中，得到的沉淀也用过滤法收集，合并二次得到的沉淀，得到约50毫克2-（羧酸）-3-乙酰基-7-（R，S）-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（2-羧酸叔丁酯）丙-2-氧基亚氨基）乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHz，CDCl3）：δ1.40（S，9），1.50（S，6），2.25（S，3），2.70-3.00（m，1），3.60-4.30（m，3），4.75-5.05（m，1），6.68（S，1）7.22（S，15），7.50-7.70（m，1），7.95-8.05（m，1）。
实例68
2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰氧基甲基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
步骤A
氨基保护基团的脱除
在氩气氛中，把2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰氧基甲基）-7（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（0.300克，0.76毫摩尔）溶于三氟乙酸（5.0毫升，63毫摩尔），并于0℃搅拌50分钟。加饱和的碳酸氢钠水溶液（20毫升）于溶液中，并把水相混合物加至另一份饱和的碳酸氢钠水溶液（40毫升）中。用氯仿（6×25毫升）萃取混合物，合并萃取液，用盐水洗，硫酸镁干燥，过滤，其空浓缩，得到0.120克游离胺。
步骤B
酰化反应
把上面步骤A的游离胺溶于乙腈（15毫升），然后，把（1-羟基-N-苯并三唑基）的2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸盐（0.130克，0.43毫摩尔）和二（异丙基）乙胺（0.075毫升）加入溶液中。在氩气氛中，溶液于室温搅拌过夜，然后，真空浓缩。用硅胶（Kieslgel）60（230-400目），并以1%二（异丙基）乙胺：10%甲醇的乙酸乙酯洗脱，色谱法分离残留物。得到2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰氧基甲基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ2.07（S，3），2.90-3.10（m，1），3.66-4.26（m，3），3.94（S，3），4.75-4.81（m，2），4.86-5.50（m，4），5.65-6.05（m，2）。
实例69
2-（羧酸）-3-（乙酰氧基甲基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氩气氛中，四（三苯膦）钯（0）（0.080克，0.69毫摩尔）和三苯膦（0.018克，0.069毫摩尔）悬浮在丙酮中（1.0毫升）。加2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰氧基甲基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（0.32克，0.67毫摩尔）的丙酮溶液（3.0毫升），生成的溶液先于室温搅拌15分钟，然后冷却至0℃。加三（正丁基）氢化锡（0.18毫升，0.65毫摩尔），溶液于0℃搅拌25分钟，然后加1N盐酸（0.65毫升）。溶液温热至室温，加乙腈（10毫升）。用吸滤法脱除生成的沉淀。滤液用乙醚（20毫升）缓慢稀释，用吸滤法收集沉淀，于室温真空干燥2小时，得到0.125克物质。用中压液相色谱法，C18反相硅胶，以1%乙酸铵/7%乙腈/水洗脱，色谱分离此物质。合并含有产物的馏分，反复冷冻干燥，得到4.1毫克2-（羧酸）-3-（乙酰氧基甲基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHz，D2O）：δ1.96（s，3），2.94-3.20（m，1），3.60-4.10（m，3），3.82（s，3），4.80-5.20（m，3），6.95（s，1）。
实例70
2-（乙酰氧基甲基）-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕-辛-2-烯
在氩气氛中，把2-（羟甲基）-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（1.06克，3.00毫摩尔）溶于吡啶（16毫升），并将溶液冷却至0℃。加N，N-二甲基氨基吡啶（0.040克，0.33毫摩尔），溶液于室温搅拌4小时。溶液冷却至0℃，加乙酸酐（0.287毫升，3.03毫摩尔），并将溶液于室温搅拌过夜。溶液用乙醚（25毫升）稀释，用1N盐酸（2×25毫升），盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残留物溶于甲苯，真空浓缩两次，然后，用硅胶（Kiesepgel 60，230-400目），以40%乙酸乙酯/己烷洗脱，色谱分离。得到0.62克（产率52%）2-（羧酸）-3-（乙酰氧基甲基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHz，CDCl3）：δ6.1-5.65（m，1），5.50-5.1（m，s），4.67-4.61（m，2），4.32（d，1，J＝12），3.9）（t，1，J＝7），3.78（d，1，J＝12），2.85（dd，1，J＝12，8），2.03（s，3），1.41（s，9）;红外（CHCl3）：1702，1420，1369cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝339（εmax＝9272），场解吸质谱：M+＝395;熔点105-106℃。
实例71
2-（乙酰氧基甲基）-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
步骤A
氨基保护基团的脱除
在氩气氛中，2-（乙酰氧基甲基）-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（0.210克，0.531毫摩尔）和三氟乙酸（3.5毫升，44.1毫摩尔）混合，溶液于0℃搅拌1小时。加饱和的碳酸氢钠水溶液（25毫升，也在0℃），分层，水相用氯仿萃取（4×25毫升），合并氯仿萃取液，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到0.130克游离胺。
步骤B
酰化反应
把从步骤A得到的游离胺溶于乙腈（15毫升），然后加二（异丙基）乙胺（0.080毫升，0.46毫摩尔）和（1-烃基N-苯并三唑基）的2-（2′-氨基噻唑-4′-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸盐（0.140克，0.463毫摩尔）。反应混合物于室温搅拌过夜，然后，减压浓缩。用硅胶（Kieselgel 60，230-400目），以10%甲醇∶1%二（异丙基）乙胺的乙酸乙酯洗脱，色谱分离残留物。与乙醚一起研磨收集到的产物，得到亮黄色粉末（0.094克，产率45%）2-（乙酰氧基甲基）-3-（羧酸烯丙酯）-7-（R，s）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ2.07（s，3），2.90-3.20（m，1），3.76-4.10（m，2），3.95（s，3），4.26-4.46（m，1），4.65-4.71（m，2），5.22-5.44（m，4），5.56（m，1），5.60-6.10（m，1），6.86（ ，1）;红外（CHCl3）：3018，1742，1695，1432，1371，1238，1224，1206，1049，1034cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝333（εmax＝9586），223（18987）;场解吸质谱（m/e）：M+＝479。
实例72
2-（乙酰氧基甲基）-3-（羧酸）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氩气氛中，把四（三苯膦）钯（O）（0.017克，0.015毫摩尔）和三苯膦（0.004克，0.015毫摩尔）悬浮在丙酮中（0.5毫升），生成的悬浮液于室温搅拌。加2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰氧基甲基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（0.070克，0.146毫摩尔）的丙酮溶液（1.0毫升），溶液于室温搅拌10分钟。溶液冷却至0℃，加三（正丁基）氢化锡（0.040毫升，0.144毫摩尔），溶液搅拌45分钟。加1N盐酸，用吸滤法脱除生成的沉淀。滤液用1∶1水∶丙酮（50毫升）稀释，然后，用己烷（5×25毫升）和醚（1×50毫升）洗涤，真空浓缩，冻干，得到0.061克（产率95%）的2-（乙酰氧基甲基）-3-（羧酸）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：紫外（乙醇）：λmax＝302（εmax＝1206）。
实例71
2-（羧酸叔丁酯）-3-（N-甲氨基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯和相应的位置异构体
步骤A
内鎓盐的形成
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷（1.05克，5毫摩尔）用1，2-二氯乙烷（20毫升）配成浆状物。加甲醛水溶液（37%，0.41克，5毫摩尔），浆状物于室温搅拌90分钟。
步骤B
环加成反应
把从步骤A得到的溶液与1-（叔丁氧基碳酰基）-2-（N-甲基酰氨基）乙炔（915毫克，5毫摩尔）混合，溶液于回流温度下搅拌5小时，然后，冷却，真空浓缩。用硅胶，以3∶2乙酸乙酯∶己烷至3∶1乙酸乙酯∶己烷的梯度溶剂洗脱，快速色谱分离生成的残留物。得到280毫克2-（羧酸叔丁酯）-3-（N-甲基酰氨基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（较大极性的异构体）和290毫克相反的2，3-位置异构体（较小极性的异构体）以及140毫克位置异构混合物。较大极性异构体的物理数据：核磁共振（90MHz，CDCl3）：δ8.3（br.s，1），5.1（br.s，1），4.7（m，1），4.59（d，1，J＝14），4.06（t，1，J＝8），3.8（d，1，J＝14），2.90和2.84（2×，s，3），2.72（dd，1，J＝8，11），1.54（s，9），1.43（s，9）;红外（CHCl3）：1709，1651cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝331（εmax＝7305）;场解吸质谱（m/e）：M+＝396。
对C18H28N4O6分析计算
理论值：C，54.53;H，7.12;N，14.13。
实测值：C，54.28;H，6.93;N，13.86。
实例74
2-（羧酸）-3-（N-甲基酰氨基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
步骤A
氨基保护基团的脱除
2-（羧酸叔丁酯）-3-（N-甲基酰氨基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（40毫克，0.1毫摩尔）溶于三氟乙酸（3毫升），溶液于室温搅拌30分钟，真空浓缩。加乙腈于残留物中，溶液再浓缩2次，得到黄色固体。
步骤B
酰化反应
步骤A的黄色固体溶于水（1毫升），加饱和的碳酸氢钠水溶液，调节pH至8。先加乙腈（1毫升），再加（1-羟基N-苯并三唑基）的2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸盐（40毫克，0.11毫摩尔，85%），溶液于室温搅拌3小时。溶液用水稀释，用3∶1氯仿∶异丙醇萃取。用1N盐酸调节水层的pH至2，然后，再次用3∶1氯仿∶异丙醇萃取。分出水层，用乙腈共沸蒸馏，真空脱水。用中压液相色谱法，C18反相柱，并以3%乙腈/水/1%乙酸铵洗脱，色谱分离生成的固体。得到9毫克2-（羧酸）-3-（N-甲基酰氨基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，D2O）：δ6.92（s，1），5.10（dd，1，J＝8，12），4.2（d，1，J＝13），4.0-3.78（m，2），3.82（s，3），3.10（dd，1，J＝8，12），2.66（s，3）;红外（KBr）：1701，1640，1570cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝298（εmax＝8827）。
实例75
2-（N-甲基酰氨基）-3-（羧酸）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
步骤A
氨基保护基团的脱除
2-（N-甲基酰氨基）-3-（羧酸叔丁酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（40毫克，0.1毫摩尔）用三氟乙酸（3毫升）配成浆状物，浆状物于室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。残留物重复加入乙腈，随后真空浓缩的操作，生成黄色泡沫体
步骤B
酰化反应
加水（2毫升）于步骤A的泡沫体中，用饱和的碳酸氢钠水溶液把得到的溶液pH调至7.5-8。加乙腈（2毫升）和（1-羟基N-苯并三唑）的2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸盐（85%，40毫克，0.11毫摩尔），溶液在pH7.5-8，于室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。浓缩液用水稀释，用氯仿萃取，分层。加1N盐酸调节水层的pH至2，用3∶1氯仿∶异丙醇萃取，冷冻干燥水相，得到约90毫克黄色粉末。用中压液相色谱法，C18反相柱，并以3%乙腈/水/1%乙酸铵洗脱，色谱分离此粉末。得到11.5毫克2-（N-甲基酰氨基）-3-（羧酸）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，D2O）：δ6.96（s，1），5.02（dd，1，J＝8和12），4.12（d，1，J＝13），4.0-3.64（m，2），3.76（s，3），3.10（br.t，1，J＝9），2.68（s，3）;红外（KBr）：1664，1635，1583cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝298（εmax＝8728）。
制备11
1-（羧酸叔丁酯）-2-（N-苯基酰氨基）乙炔
丙炔酸叔丁酯（3.78克，30毫摩尔）溶于四氢呋喃，冷却至-78℃。加N-丁基锂（1.5M，20毫升，30毫摩尔）的己烷溶液，溶液于-78℃搅拌30分钟。加异氰酸苯酯（3.25毫升，30毫摩尔），溶液于-78℃搅拌10分钟。取下冷却浴，用饱和的氯化铵水溶液使反应骤停。溶液温热至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液，水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到一种油。用硅胶，并以10%乙酸乙酯/己烷至15%乙酸乙酯/己烷的梯度溶剂洗脱，快速色谱分离这种油。得到5.0克（产率68%）1-（羧酸叔丁酯）-2-（N-苯基酰氨基）乙炔∶核磁共振（90MHZ，CDCI3）：8.10（br.s，1），7.7-7.1（m，5），1.60（s，9）;红外（CHCl3）：1710，1675cm-1;质谱（m/e）：M＝245。
实例76
2-（羧酸叔丁酯）-3-（N-苯基酰氨基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
步骤A
内鎓盐的合成
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷（2.01克，10毫摩尔）用1，2-二氯乙烷（40毫升）配成浆状物。加甲醛水溶液（37%，0.81克，10毫摩尔）于浆状物中，溶液于室温搅拌2小时。
步骤B
环加成反应
1-（羧酸叔丁酯）-2-（N-苯基酰氨基）乙炔（2.45克，10毫摩尔）的1，2-二氯乙烷溶液（10毫升）加至上面步骤A的溶液，并将溶液加热回流6小时，然后冷却，真空浓缩。用硅胶，并以7∶3己烷∶乙酸乙酯洗脱，快速色谱分离浓缩液。得到600毫克2-（羧酸叔丁酯）异构体和550克相应的2，3-位置异构体（2-（N-苯基酰氨基）〕。2-（羧酸叔丁酯）位置异构体：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ7.6-6.92（m，5），5.18（br.d，1），4.72（m，1），4.64（d，1，J＝14），4.04（t，1，J＝8），3.84（d，1，J＝14），2.76（dd，1，J＝8和12），1.56（s，9），1.42（s，9）;红外（CHCl3）：1711，1704和1658cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝337（εmax＝6490），229（11120）;场解吸质谱（m/e）：M+＝458。2-（N-苯基酰氨基）位置异构体：核磁共振（90MHZ，CDCl3）;δ9.4（br.s，1），7.7-6.96（m，5），5.36（br.d，1，J＝6），4.70（m，1），4.31（d，1，J＝13），3.97（t，1，J＝8），3.82（d，1，J＝13），2.90（dd，1，J＝8和12），1.44（s，18）;红外（CHCl3）：1692cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝337（εmax＝8461），239（13505）;场解吸质谱（m/e）：M+＝458。
实例77
2-（羧酸）-3-（N-苯基酰氨基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
步骤A
氨基保护基团的脱除
2-（羧酸叔丁酯）-3-（N-苯基酰氨基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（115毫克，0.25毫摩尔）加至三氟乙酸（5毫升）中，混合物于室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。得到的残留物溶于乙腈，真空浓缩，然后，于室温真空干燥15分钟。
步骤B
酰化反应
把从步骤A得到的残留物放入1∶1乙腈∶水（4毫升）制成浆状物，加饱和的碳酸氢钠水溶液，把溶液的pH调至7-7.5。加（1-羟基N-苯并三唑基）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸盐（85%，100毫克，0.275毫摩尔），溶液于室温搅拌过夜。溶液用水稀释，用3∶1氯仿∶异丙醇萃取，分层。添加0.2N盐酸，把水相pH调至2，酸化了的溶液冷冻干燥。用中压液相色谱法，C18反相柱，并以20%甲醇∶1%乙酸的水洗脱，色谱分离得到的残留物。真空浓缩含有产物的馏分，并在同样条件下，再次色谱分离。用10%甲醇∶1%乙酸的水至40%甲醇∶1%乙酸的水梯度溶剂洗脱该柱，得到2-（羧酸）-3-（N-苯基酰氨基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（300MHZ，DMSO-d6）：10.2（bs，1），9.18（br.d，1），7.6-7.0（m，5），6.99（s，1），5.04（m，1），4.38（d，1，J＝12），4.08（d，1，J＝12），3.84（s，3），3.8（m，1），3.10（m，1）;红外（KBr）：1688，1655，1628，1594，1563，1530cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝355（εmax＝9337），387（10635），231（24836）;质谱（场解吸）：M+＝486。
实例78
2-苯基-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
步骤A
内鎓盐的合成
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷（4.02克，20毫摩尔）在乙腈中（50毫升）形成浆状物。加甲醛水溶液（37%，1.62克，20毫摩尔）于上述浆状物中，生成的溶液于室温搅拌过夜。
步骤B
环加成反应
1-苯基-2-（羧酸甲酯）乙炔（3.2克，20毫摩尔）加至上面步骤A得到的溶液，生成的混合物加热回流8小时，冷却，真空浓缩。用硅胶，并以40%乙酸乙酯/甲苯洗脱，快速色谱分离浓缩液，得到1.11克（产率14.8%）2-苯基-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ7.52-7.2（m，5），5.0（br.s，1），4.70（m，1），4.42（d，1，J＝11），4.06（t，1，J＝8），3.90（d，1，J＝11），3.56（s，3），2.78（dd，1，J＝8和12），1.40（s，9）;红外（CHCl3）：1710cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝345（εmax＝7746），247（6360）;场解吸质谱（m/e）：M+＝373。
实例79
2-苯基-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
步骤A
氨基保护基团的脱除
把2-苯基-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（373毫克，1毫摩尔）加至纯的三氟乙酸（30毫升）中。在溶解后，真空浓缩混合物。残留物分配在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间，分层，用乙酸乙酯反萃水相数次。合并乙酸乙酯萃取液，用碳酸钾干燥，过滤，然后，真空浓缩，得到230毫克的黄色泡沫体。
步骤B
酰化反应
步骤A的泡沫体溶于乙腈（20毫升）和二（异丙基）乙胺（175微升，1毫摩尔），然后，加（1-羟基N-苯并三唑）的2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸盐（355毫克，1毫摩尔），溶液于室温搅拌过夜。真空浓缩生成的浆状物。加乙酸乙酯（50毫升）于浓缩液中，用高频声波处理溶液并过滤。收集到的固体溶于氯仿，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤溶液硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到一种黄色固体。固体用乙酸乙酯重结晶，得到76毫克2-苯基-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕-辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，DMSO-d6）：δ9.02（d，1，J＝7），7.6-7.2（m，5），7.16（br.s，2），5.0（m，1），4.28（d，1，J＝11），4.1-3.7（m，2），3.77（s，3），3.54（s，3），3.06（dd，1，J＝8和12）;红外（KBr）：1726，1688，1622，1536cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝343（εmax＝9269），285（10454），233（19000）;场解吸质谱（m/e）：M＝456。
制备12
2-溴乙酸正丙酯
在氮气氛中，正丙醇（30毫升，0.4摩尔）溶于乙醚（200毫升）。溶液冷却至0℃，然后，把吡啶（15.82克，16.2毫升）注入溶液中。快速滴加溴乙酰溴。搅拌生成的浓稠的白色悬浮液，于室温放置2.5小时。过滤，除去悬浮液的固体组份，并用乙醚洗涤。真空蒸发滤液成油状。真空蒸馏油状物，收集沸点56℃的馏分，得到28.7克（产率79%）的2-溴乙酸正丙酯：核磁共振：（90MHZ，CDCl3）：δ0.95（t，J＝7.2，3），1.51-1.91（m，2）;3.79（s，2），4.08（t，J＝7.2，2）。
制备13
2-（膦酸二甲基酯基）乙酸正丙酯
2-溴乙酸正丙基酯（27.15克，0.15毫摩尔）溶于甲苯（25毫升），加亚磷酸三甲基酯（17.7毫升，18.6克）。得到的溶液加热回流5小时，然后，真空蒸发至干，得到32克2-（膦酸二甲基酯基）乙酸正丙酯∶核磁共振∶（300MHZ，CDCl3）：0.97（t，J＝7.5，3），1.63-1.75（m，2），2.99（d，J＝21，2），3.83（d，J＝12，6），4.22（t，J＝7.5，2）;红外（CHCl3）：3007，2856，1732，1275，1117，1060，1040cm-1;场解吸质谱（m/e）：（M+1）+＝211。
制备14
2-（膦酸二甲基酯基）丙-2-烯酸正丙酯
多聚甲醛（6克，0.2摩尔）和吡咯烷（1.67毫升，0.02摩尔）悬浮在甲醇中（150毫升）。悬浮液加热回流至全部固体溶解，然后，将溶液冷却至0℃。加2-（膦酸二甲基酯基）乙酸正丙醇（32克，0.15摩尔），生成的溶液在氮气保护下加热回流7小时15分钟，并于室温搅拌过夜。加甲苯，反应混合物真空蒸馏。收集于131-133℃沸腾的馏分。得到11.25克（产率34%）的透明的稠厚状油2-（膦酸二甲基酯基）丙-2-烯酸正丙酯：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ0.86（t，J＝7.2，3），1.42-1.82（m，2），3.72（d，J＝11.7，6），4.09（t，J＝7.2，2），6.65（dd，J＝20.7和1.8，1），6.94（dd，J＝41.4和1.8，1）;红外（CHCl3）：3004，2950，1732，1257，1056，1041cm-1。
制备15
4（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-（羧酸正丙酯）-1′-（膦酸二甲基酯基）乙-2′-基〕-1，2-二唑烷
在氮气氛中，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷（8.14克，40.5毫摩尔）溶于甲醇。溶液冷却至0℃，然后，加2-（膦酸二甲基酯基）-丙-2-烯酸正丙酯（8.14克，40.5毫摩尔），溶液搅拌2小时，并温热至室温。再加2-（膦酸二甲基酯基）-丙-2-烯酸正丙酯（2克），溶液再搅拌30分钟，然后，真空蒸发甲醇。用硅胶，并以1%甲醇/乙酸乙酯洗脱，色谱分离残留物，得到10.9克（产率64%）的4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-（羧酸正丙酯）-1′-（膦酸二甲基酯基）乙-2′-基〕-1，2-二唑烷：核磁共振：（300MHZ，CDCl3）：δ0.96（t，J＝7.5，3），1.45（s，9），1.62-1.75（m，2），3.83（d，J＝12，6），4.12（t，J＝7.5，2），3.08-5.10（m，8）;红外（CHCl3）：3019，3000，2970，1729，1709，1270，1257，1165，1057，1041cm-1。
实例80
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸正丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氮气氛中，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-（羧酸正丙酯）-1′-（膦酸二甲基酯基）乙-2′-基〕-1，2-二唑烷（10.6克，25毫摩尔）溶于二氯甲烷（50毫升），并将溶液冷却至-78℃。先加草酸烯丙酯酰氯（3.7克，25毫摩尔），然后加二（异丙基）乙胺（8.7毫升，50毫摩尔），溶液于-78℃搅拌15分钟，然后，于室温搅拌45分钟。溶液用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发至油状。用硅胶，并先用50%乙酸乙酯∶己烷，再用乙酸乙酯洗脱，色谱分离油状物，得到4.66克（产率46%）的稠厚状黄色油，放置过夜，结晶。固体用乙醚重结晶，得到2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸正丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（300MHZ，CDCl3）：δ0.94（t，J＝7.5，3），1.46（s，9），1.60-1.73（m，2），2.80-2.93（m，1），3.93，4.37（ABq，J＝12，2），4.04-4.16（m，3），4.66-4.92（m，3），5.02-5.15（m，1），5.33（dd，1，J＝12和1.5），5.44（dd，J＝16.5和1.5，1），5.92-6.07（m，1）;红外（CHCl3）：3018，2970，1750，1707，1393，1283，1162cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝344（ε＝8915）;场解吸质谱（m/e）：M+＝409;熔点99-101℃。
对C19H27N3O7分析计算：
理论值：C，55.74;H，6.65;N，10.26;
实测值：C，55.70;H，6.58;N，10.11。
实例81
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸正丙酯）-7-（R，S）-氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐
在氮气氛中，2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸正丙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（246毫克，0.6毫摩尔）溶于3N盐酸/乙酸（10毫升）混合物，溶液于室温搅拌10分钟，真空蒸发至干。生成的黄色固体中剩余的溶剂，用二氯甲烷（3×），再用四氯化碳（2×）共沸蒸馏脱除。得到2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸正丙酯）-7-（R，S）-氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐。
实例82
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸正丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氮气氛中，2-〔2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基〕-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸（171毫克，0.6毫摩尔）悬浮在二氯甲烷中（4毫升），并将悬浮液冷却至0℃。加2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪（105.4毫克，0.6毫摩尔），然后加N-甲基吗啉（60.7毫克，0.6毫摩尔），溶液于0℃搅拌。加2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸正丙酯）-7-（R，S）-（氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐的二氯甲烷溶液（5毫升），然后另加二氯甲烷（3毫升）和N-甲基吗啉（60.7毫克，0.6毫摩尔）。生成的溶液于0℃搅拌，然后，于2.5小时内逐渐温热至室温。反应混合物用水洗（1×），硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发至干。残留物溶于二氯甲烷，然后，加己烷于此溶液中使产生沉淀。过滤，收集沉淀，得到247毫克（产率71%）2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸正丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（300MHZ，CDCl3）：δ0.94（t，J＝7.5，3），1.54-1.68（m，2），3.08（dd，J＝12和15，1），3.99（s，3），3.97，4.21（ABq，J＝12，2），3.70-4.17（m，5），4.75（d，J＝6，2），4.82（t，J＝6，2），5.31（d，J＝9，2），5.40（d，J＝18，2），5.90-6.06（m，2），7.18（s，1），8.04（br.s，1）;红外（KBr）：3230，2970，2940，1753，1730，1699，1674，1564，1392，1327，1270，1232cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝267（ε＝11657），329（ε＝8005）;场解吸质谱（m/e）：M+＝576;熔点175-178℃。
对C24H28N6O9S1分析计算：
理论值：C，50.00;H，4.90;N，14.58;
实测值：C，50.23;H，4.95;N，14.82。
实例83
2-（羧酸）-3-（羧酸正丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氮气氛中，四（三苯膦）钯（O）（46.2毫克，0.04毫摩尔）和三苯膦（10.5毫克，0.04毫摩尔）悬浮在丙酮中（10.5毫升）。悬浮液搅拌5分钟，然后加2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸正丙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（230.4毫克，0.4毫摩尔）的丙酮溶液（8毫升），溶液于室温搅拌10分钟，然后，冷却至0℃。加三（正丁基）氢化锡（0.22毫升，0.8毫摩尔），生成的溶液于0℃搅拌1小时。另加三（正丁基）氢化锡（0.22毫升，0.8毫摩尔），溶液于0℃搅拌45分钟。加1N盐酸（0.8毫升），溶液过滤，滤液真空浓缩。用HP-20柱，色谱分离浓缩液，先用水（500毫升），然后用乙腈冲洗。含有产物的馏分（乙腈）真空蒸发至干。用中压液相色谱法，C18柱，并以10%甲醇∶1%乙酸铵的水洗脱，色谱分离残留物。含产物的分段冻干，得到12.3克标题产物。核磁共振（300MHZ，DMSO）：δ0.89（t，J＝7.5，3），1.49-1.61（m，2），3.83（s，3），2.85-4.05（m，5），3.94（t，J＝7.5，2），4.87-4.99（m，1），7.10（s，1），7.23（br.s，2），9.13（br.d，1，J＝6）;红外（KBr）：3191（br），1722，1676，1620，1534，1431，1391，1329，1266cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝232（ε＝13722），309（ε＝8622）;熔点：d＞150℃，f.a.b.质谱（m/e）：M+1＝453。
制备16
2-（膦酸二甲基酯基）乙酸苄酯
在氮气氛中，2-溴乙酸苄酯（50克，0.218摩尔）溶于甲苯（50毫升）。加亚磷酸三甲基酯（25.8毫升，0.218摩尔），溶液加热回流4小时，然后，真空蒸发至油状，在常压下，蒸馏油状物，收集二个馏分：一个沸点为55-60℃，另一个沸点为130-135℃。在蒸馏过程中，未蒸出的物质重39.77克，为2-（膦酸二甲基酯基）乙酸苄酯：核磁共振（300MHZ，CDCl3）：δ3.04（d，J＝21，2），3.77（d，J＝10.5，6），5.19（s，2），7.38（s，5）;红外（CHCl3）：3030，3009，2958，1737，1456，1272，1114，1060，1040cm-1;场解吸质谱（m/e）：M+＝258
对C11H15O5的分析计算
理论值：C，51.17;H，5.86。
实测值：C，51.37;H，5.63。
制备17
2-（膦酸二甲基酯基）丙-2-烯酸苄酯
在氮气氛中，多聚甲醛（0.8克，27毫摩尔）在苯（40毫升）中悬浮。加乙酸（20毫升）和吡咯烷（0.22毫升，2.6毫摩尔），混合物加热回流30分钟，然后冷却至0℃。加2-（膦酸二甲基酯基）乙酸苄酯（5.15克，20毫摩尔），溶液加热回流1.5小时，使用装有迪安-斯达克榻分水器的装置。另再加多聚甲醛（0.8克，27毫摩尔），溶液在没有迪安-斯达克榻分水器时先加热回流30分钟，然后用此装置加热回流1小时。另取一份多聚甲醛（0.8克，27毫摩尔）加入，重复进行回流的操作。反应溶液真空浓缩，然后用硅胶，并以5%甲醇∶乙酸乙酯洗脱，进行色谱分离，得到2.58克（产率48%）的2-（膦酸二甲基酯基）丙-2-烯酸苄酯：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ3.70（d，J＝10.8，6），5.18（s，2），6.70（dd，J＝25.2和1.8，1），7.00（dd，J＝42.3和1.8，1），7.26（s，5）;场解吸质谱（m/e）：M+＝270。
制备18
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-（羧酸苄酯）-1′-（膦酸二甲基酯基）乙-2′-基〕-1，2-二唑烷
在氮气氛中，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷（1.12克，5.6毫摩尔）溶于甲醇（25毫升），溶液冷却至0℃。加2-（膦酸二甲基酯基）-丙-2-烯酸苄酯（1.6克，5.9毫摩尔），于0℃搅拌溶液，温热至室温（在二小时内），然后，真空蒸发成油状。用硅胶，并以1%甲醇∶乙酸乙酯（500毫升），然后以4%甲醇∶乙酸乙酯洗脱，快速色谱分离油状物，得到1.8克（64%产率）的4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1′-〔1-（羧酸苄酯）-1′-（膦酸二甲基酯基）乙-2′-基〕-1，2-二唑烷：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ1.40（s，9），2.60-3.88（m，6），3.62（d，J＝10.8，6）;4.10-4.70（m，1），5.13（s，2），4.96-5.44（m，1），7.26（s，5）;红外（CHCl3）：3020，1708，1499，1369，1258，1162，1057，1040cm-1;场解吸质谱（m/e）：M+＝471。
实例84
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸苄酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氮气氛中，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-（羧酸苄酯）-1′-（膦酸二甲基酯基）乙-2′-基〕-1，2-二唑烷（1.79克，3.8毫摩尔）溶于二氯甲烷，溶液冷却至0℃。加草酸烯丙酯酰氯（564毫克，38毫摩尔），然后滴加二（异丙基）乙胺（1.3毫升，7.6毫摩尔）。溶液于1.5小时内缓慢温热至室温。再加草酸烯丙酯酰氯（30毫克），溶液于室温搅拌1.5小时。溶液用水洗，硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到一种残留物。用硅胶，并以50%乙酸乙酯∶己烷洗脱，快速色谱分离残留物，得到1.09克（产率63%）的黄色油状物2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸苄酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（300MHZ，CDCl3）：δ1.45（s，9），2.74-2.94（m，1），3.92，4.39（ABq，J＝12，2），4.54-4.80（m，3），5.07（brs，1），5.12-5.38（m，5），5.76-5.92（m，1），7.28-7.43（m，5）;红外（CHCl3）：3020，1750，1724，1500，1385，1370，1280，1167cm-1;场解吸质谱（m/e）：M＝457;紫外（乙醇）λmax＝345（ε＝5600）;
对C23H27N3O7的分析计算：
理论值：C，60.93;H，5.95;N，9.19;
实测值：C，60.68;H，6.10;N，8.93。
实例85
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸苄酯）-7-（R，S）-氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐
在氮气氛中，2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸苄酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐（370毫克，0.81毫摩尔）与3N盐酸溶液/冰醋酸（15毫升）混合，溶液于室温搅拌25分钟。真空脱酸，得到的残留物里所含的挥发物用二氯甲烷（2×）共沸蒸馏脱除，得到2-（羧酸丙烯酯）-3-（羧酸苄酯）-7-（R，S）-（氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐。
实例86
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸苄酯）-7-（R，S）-〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氮气氛中，2-〔2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基〕-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸（231毫克，0.81毫摩尔）悬浮在二氯甲烷中（5毫升），悬浮液冷却至0℃。加2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪（142毫克，0.81毫摩尔），然后加N-甲基吗啉（0.09毫升，0.81毫摩尔），溶液于0℃搅拌30分钟。加2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸苄酯）-7-（R，S）-氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐（0.81毫摩尔），然后再加N-甲基吗啉（0.09毫升，0.81毫摩尔）的二氯甲烷溶液，溶液搅拌，并于1.5小时内逐渐温热至室温。真空脱除二氯甲烷，用硅胶，并以10%己烷∶乙酸乙酯洗脱，快速色谱分离得到的残留物，给出340毫克（产率67%）的2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸苄酯）-7-（R，S）-〔2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ3.08（dd，J＝10.8和10.8，1），3.96（s，3），3.99，4.43（ABq，J＝12.6，2），3.88-4.28（m，2），4.56-4.92（m，4），5.16（s，2），5.23（d，J＝9，2），5.42（d，J＝10.8，2），5.50-5.16（m，2），7.10（s，1），7.28（br.s，5），8.09（br.d，1），9.38（br.s，1）;红外（CDCl3）：3025，1731，1704，1557，1386，1369，1277cm-1;场解吸质谱（m/e）：M++1＝625;紫外（乙醇）：λmax＝264（ε＝10926），338（ε＝6493）;
对C28H28N6O9S1分析计算
理论值：C，53.84;H，4.25;N，13.45;
实测值：C，53.68;H，4.59;N，13.21。
实例87
2-（羧酸）-3-（羧酸苄酯）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氮气氛中，2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸苄酯）-7-（R，S）-〔2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（340毫克，0.54毫摩尔）悬浮在乙腈（10毫升）和乙醚（5毫升）的混合物中，然后，添加乙酸钯（Ⅱ）（6.1毫克，0.027毫摩尔）和三苯膦（56.7毫克，0.216毫摩尔）。加丙酮（20毫升），生成的溶液于室温搅拌30分钟，然后冷却至0℃。加三（正丁基）氢化锡（0.3毫升，1.1毫摩尔），溶液于室温搅拌1.5小时。加12N盐酸（0.09毫升，1.1毫摩尔），溶液真空浓缩。得到的残留物溶于二氯甲烷，加乙醚使生成沉淀，过滤，收集沉淀，得到2-（羧酸）-3-（羧酸苄酯）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，DMSO-d6）：δ2.60-4.14（m，5），3.76（s，3），4.64-5.20（m，2），5.04（s，2），7.12（br.s，2），7.24（br.s，5），9.01（br.d，1，J＝7）;红外光谱（KBr）：3417，1696，1662，1617，1521，1442，1396，1380，1331，1272cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝231（ε＝15547），329（ε＝11296）;熔点d＞160℃，f.a.b.m.s.（m/e）M+1＝501。
制备19
4-（膦酸二甲基酯基）丁-3-酮
在氮气氛中，0，0-（二甲基）甲基膦酸酯（32.5毫升，300毫摩尔）溶于THF（450毫升），然后加三苯基甲烷（20-30毫克）。溶液冷却至-78℃，滴加正丁基锂（1.54M的己烷溶液，195毫升，300毫摩尔）。再加正丁基锂（50毫升），然后，于15分钠内加丙酸甲酯（26.4克，28.9毫升，300毫摩尔）。生成的溶液于-78℃搅拌75分钟，然后于75分钟内，使溶液温热至0℃。溶液用水（250毫升）终止反应，用乙醚（2×）萃取，分层。加浓盐酸使水层酸化至pH3.0，用乙醚萃取（2×）和二氯甲烷萃取（2×）。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，蒸发至干。真空蒸馏残留物，馏分的沸点125℃，得到20.3克（产率41%）的4-（膦酸二甲基酯基）丁-3-酮。核磁共振（300MHZ，CDCl3）：δ1.08（t，J＝7.5，3），2.64（q，J＝7.5，2），3.10（d，J＝21和2），3.80（d，J＝12和6）;红外（CHCl3）：3007，2950，1717，1262，1251，1186，1061，1038，880，815cm-1;场解吸质谱（m/e）：M＝180;
对C6H13O4P分析计算
理论值：C，40.01;H，7.27;
实测值：C，39.68;H，7.14。
制备20
4-（膦酸二甲基酯基）戊-4-烯-3-酮
在氮气氛中，多聚甲醛（2.43克，81毫摩尔）悬浮在苯中。加乙酸（50毫升）和吡咯烷（0.58克，0.68毫升，8.1毫摩尔）于悬浮液中，混合物加热回流10分钟，然后冷却至0℃。加4-（膦酸二甲基酯基）丁-3-酮（10克，61毫摩尔），混合物先加热回流5分钟，然后用装有迪安-斯达克榻分水器的装置回流20分钟。反应溶液真空浓缩，用甲苯（5×）共沸蒸馏脱除剩余的挥发物。蒸馏得到13克4-（膦酸二甲基酯基）戊-4-烯-3-酮。核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ1.08（t，J＝7.2，3），2.74（q，J＝7.2，2），3.76（d，J＝10.8，b），6.46-7.18（m，2）。
制备21
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔4′-（膦酸二甲基酯基）-3′-氧代戊-5′-基〕-1，2-二唑烷
在氮气氛中，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷（12.3克，61毫摩尔）溶于甲醇（250毫升），溶液冷却至0℃。加4-（膦酸二甲基酯基）-戊-4-烯-3-酮（61毫摩尔），溶液于室温搅拌过夜。真空蒸发甲醇，用硅胶，并以50%乙酸乙酯∶己烷洗脱，快速色谱分离所得到的油，得到8.3克4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔4′-膦酸二甲基酯基）-3′-氧代戊-5′-基〕-1，2-二唑烷：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ1.07（t，J＝7.2，3），1.44（s，9），2.50-4.82（m，8），3.74（d，J＝11.7，6），5.30（br.s，1）。
实例88
2-（羧酸烯丙酯）-3-（丙酰基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氮气氛中，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔4′-（膦酸二甲基酯基）-3′-氧代-戊-5′-基〕-1，2-二唑烷（8克，20毫摩尔）溶于二氯甲烷（50毫升）。溶液冷却至0℃，然后，滴加草酸烯丙酯酰基氯（2.97克），和二（异丙基）乙胺（5.17克，7毫升，40毫摩尔）于溶液中。溶液于1.5小时内，逐渐温热至室温。用水（2×）洗涤溶液，硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到一种黄色油状物。用硅胶，并以50%乙酸乙酯∶己烷洗脱，快速色谱分离油状物。得到1.4克固体。用乙醚/己烷混合物重结晶固体，得到2-（羧酸烯丙酯）-3-（丙酰基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ1.06（t，J＝7.2，3），1.42（s，9），2.40-2.68（m，2），2.83（dd，J＝9和10.8，1），3.90，4.38（ABq，J＝10.8，2），3.94-4.16（m，1），4.54-5.24（m，4），5.26-5.62（m，2），6.16-7.26（m，1）;红外（CHCl3）：3021，1716，1503，1418，1380，1354，1272，1161;场解吸质谱（m/e）：M+＝379;紫外（乙醇）：λmax＝224（ε＝7600），364（ε＝8100）;熔点129-130℃。
对C18H25N3O6分析计算：
理论值：C，56.98;H，6.64;N，11.08;
实测值：C，56.73;H，6.89;N，11.01。
实例89
2-（羧酸烯丙酯）-3-（丙酰基）-7-（R，S）-氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐
在氮气氛中，2-（羧酸烯丙酯）-3-（丙酰基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（330毫克，0.87毫摩尔）与3N盐酸/冰醋酸（15毫升）混合。溶液于室温搅拌25分钟，真空浓缩。用二氯甲烷（2×）共沸蒸馏脱除浓缩液中剩余的挥发物，得到2-（羧酸烯丙酯）-3-（丙酰基）-7-（R，S）-氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐
实例90
2-（羧酸烯丙酯）-3-（丙酰基）-7-（R，S）-〔2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氮气氛中，2-〔2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4′-基〕-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸（248毫克，0.87毫摩尔）悬浮在二氯甲烷中（5毫升），悬浮液冷却至0℃。加2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪（153毫克，0.87毫摩尔），然后加N-甲基吗啉（0.095毫升，0.87毫摩尔）。得到的溶液于0℃搅拌30分钟。加入2-（羧酸烯丙酯）-3-（丙酰基）-7-（R，S）-氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐（0.87毫摩尔）的二氯甲烷溶液（10毫升），然后加N-甲基吗啉（0.095毫升，0.87毫摩尔）。溶液在1.5小时内逐渐温热至室温，然后，真空脱除二氯甲烷。用硅胶，并以10%己烷∶乙酸乙酯洗脱，快速色谱分离得到的残留物，给出270毫克（产率57%）的2-（羧酸烯丙酯）-3-（丙酰基）-7-（R，S）-〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ1.11（t，3，J＝7.2），2.39-2.79（m，2），3.09（dd，1，J＝9和11.7），3.95（s，3），3.80-4.24（m，3），4.42（ 1/2 ABq，1，J＝12.5），4.60-4.96（m，4），5.16-5.68（m，4），5.72-6.22（m，2），7.09（s，1），8.28（br.d，1，J＝7.2），9.55（br.s，1）;红外（CHCl3）：3230，1733，1679，1554，1423，1377，1353，1044cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝208（ε＝21522），228（ε＝22084），261（ε＝13612），365（ε＝8122）;场解吸质谱（m/e）：M++1＝547;熔点183-186℃。
对C23H26N6O8S分析计算
理论值：C，50.54;H，4.80;N，15.38;
实测值：C，50.28;H，4.82;N，15.43。
实例91
2-（羧酸）-3-（丙酰基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2′-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氮气氛中，2-（羧酸烯丙酯-3-（丙酰基）-7-（R，S）-〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基〕-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（270毫克，0.49毫摩尔）悬浮在乙腈（10毫升）/乙醚（5毫升）的混合物中。加乙酸钯（Ⅱ）（5.5毫克，0.0245毫摩尔）和三苯膦（51.4毫克，0.196毫摩尔）于悬浮液中，然后，加丙酮（45毫升）使成溶液，得到的溶液于室温搅拌30分钟，然后，冷却至0℃。加入三（正丁基）氢化锡（291.05毫克，0.27毫升，1毫摩尔），生成的溶液于室温搅拌3小时。加浓盐酸（12M，0.08毫升，1毫摩尔），溶液真空浓缩。浓缩液溶解在二氯甲烷里，加乙醚使其产生沉淀，过滤，收集沉淀。用中压液相色谱法，C18柱，并以10%乙腈/1%乙酸的水进行洗脱，色谱分离沉淀物。冻干含产物的馏分，得到43毫克（21%）2-（羧酸）-3-（丙酰-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（300MHZ，DMSO-d6）：δ0.92（t，3，J＝6），2.97（dd，1，J＝6，12），2.46-2.48（m，2），3.83（s，3），3.00-4.20（m，3），4.92-5.06（m，1），7.03（s，1），7.24（br.s，2），9.15（d，1，J＝9）;红外（KBr）：3310（br），1716，1636，1534，1414，1380，1257，1050cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝233（ε＝15992），300（ε＝6987），350（ε＝9801）;熔点：＞260℃;f.a.b.质谱（m/e）：M+＝1＝423。
制备22
1-氟-3-（膦酸二甲基酯基）丙-2-酮
在氮气氛中，0，0-（二甲基）甲基膦酸酯（37.2克，32.5毫升，300毫摩尔）与四氢呋喃（450毫升）混合，生成的溶液冷却至-78℃。滴加正丁基锂（1.54M的己烷溶液，220毫升，340毫摩尔），把得到的悬浮液冷却至-78℃。于20分钟内加入一氟乙酸乙酯（31.8克，29毫升，300毫摩尔），溶液于-78℃搅拌1小时，然后用水（50毫升）终止反应。溶液于室温搅拌1.5小时，然后再加水（100毫升），反应溶液用乙醚（2×）萃取。分层，加浓盐酸使水层酸化至pH3.0，然后用二氯甲烷（2×）萃取。合并二氯甲烷萃取液，用硫酸镁干燥，真空浓缩。减压蒸馏浓缩液，沸点125-130℃的馏分产量28.4克（产率52%）为1-氟-3-（膦酸二甲基酯基）丙-2-酮：核磁共振（300MHZ，CDCl3）：δ3.26（dd，2，J＝24和3），3.83（d，6，J＝12），4.92（d，4，J＝48）;红外（CHCl3）：3030，3009，2958，1740，1263，1186，1038，831cm-1;场解吸质谱（m/e）：M+＝184;
对C5H10O4FP分析计算
理论值：C，32.62;H，5.48;
实测值：C，32.37;H，5.27。
制备23
1-氟-3-（膦酸二甲基酯基）丙-4-烯-2-酮
在氮气氛中，多聚仲甲醛（480毫克，16毫摩尔）悬浮在苯中（20毫升），然后，添加三氟乙酸（4毫升，48毫摩尔）和吡咯烷（0.134毫升，1.6毫摩尔）。混合物加热回流使成溶液，然后冷却至室温。加1-氟-3-（膦酸二甲基酯基）丙-2-酮（2.2克，12毫摩尔），溶液加热回流20分钟，然后，真空浓缩。另外，在氮气氛中，把多聚甲醛悬浮在苯中（20毫升）。加乙酸（50毫升）和吡咯烷（0.134毫升，1.6毫摩尔）于悬浮液中，混合物加热回流10分钟。把得到的溶液冷却至室温，並将它加至含有膦酸酯化合物的混合物中。得到的反应混合物在装有迪安-斯达克榻分水器的装置内加热回流25分钟。反应溶液浓缩成油状，得到1-氟-3-（膦酸二甲基酯基）丙-4-烯-2-酮：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ：3.80（d，6，J＝11），5.22（d，2，J＝47），6.46-7.22（m，2）。
制备24
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-（氟）-3′-（膦酸二甲基酯基）丁-2′-氧代-4′-基〕-1，2-二唑烷
在氮气氛中，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷（2.4克，12毫摩尔）加热溶于甲醇（50毫升），然后冷却至0℃。添加1-氟-3-（膦酸二甲基酯基）-丙-4-烯-2-酮（12毫摩尔），溶液于室温搅拌48小时，以后，真空蒸发。用硅胶，並以2%甲醇∶乙酸乙酯洗脱，快速色谱分离残留物。给出1.1克（产率23%）4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-（氟）-3′-（二甲基膦酸酯基）丁-2′-氧代-4′-基〕-1，2-二唑烷。
实例92
2-（羧酸烯丙酯）-3-（一氟乙酰基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氮气氛中，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-（氟）-3′-（膦酸二甲基酯基）丁-2′-氧代-4′-基〕-1，2-二唑烷（1.1克，2.8毫摩尔）溶于二氯甲烷，溶液冷却至0℃。加一份草酸烯丙酯酰氯（416毫克，2.8毫摩尔），然后，逐滴加入二（异丙基）乙胺（724毫克，0.98毫升，5.6毫摩尔），溶液于室温搅拌15分钟，然后，蒸发至干。用硅胶，並以乙酸乙酰洗脱，快速色谱分离残留物。放置过夜，使生成的黄色油状物结晶。上述物质用乙醚重结晶，得到约200毫克2-（羧酸烯丙酯）-3-（一氟乙酰基）-7-（R，s）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，2-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（300MHZ，CDCl3）：δ：1.46（s，9），2.77-2.91（m，1），4.03，4.43（ABq，2，J＝12），4.09（br.t.1，J＝9），4.72-5.16（m，6），5.36（d，1，J＝12），5.45（d，1，J＝18），5.91-6.08（m，1）;红外（CHCl3）：3020，1740，1717，1375，1346，1287，1161cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝230（ε＝7885），379（ε＝7589）;场解吸质谱（m/e）：M+＝383;熔点134-136℃。
对C17H22N3O6F分析计算
理论值：C，53.26;H，5.78;N，10.96;
实测值：C，53.57;H，5.86;N，10.74。
实例93
2-（羧酸烯丙酯）-3-（一氟乙酰基）-7-（R.S）-氨基-8-氧代-1.5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐
在氮气氛中，2-（羧酸烯丙酯）-3-（一氟乙酰基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（190毫克，0.5毫摩尔）与3N盐酸/冰醋酸（10毫升）混合。溶液于室温搅拌10分钟，然后，真空浓缩。用二氯甲烷（2×）共沸蒸馏脱除浓缩液中剩余的挥发物，得到2-（羧酸烯丙酯）-3-（一氟乙酰基）-7-（R，S）-氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐。
实例94
2-（羧酸烯丙酯）-3-（一氟乙酰基）-7-（R，S）-〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氮气氛中，把2-〔2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基〕-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸（142.5）毫克，0.5毫摩尔）悬浮在二氯甲烷中（5毫升），悬浮液冷却至0℃。2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪（87.8毫克，0.5毫摩尔），然后加N-甲基吗啉（0.054毫升，0.5毫摩尔），溶液于0℃搅拌30分钟。加2-（羧酸烯丙酯）-3-（一氟乙酰基）-7-（R，S）-氨基-8-氧代-1.5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐（0.5毫摩尔）的二氯甲烷溶液（10毫升）和附加N-甲基吗啉（0.054毫升，0.5毫摩尔）。得到的溶液逐渐温热至室温，搅拌1.5小时，然后，真空浓缩。用硅胶，并以10%己烷∶乙酸乙酯洗脱，快速色谱分离残留物，得到100毫克（产率36%）的2-（羧酸烯丙酯）-3-（一氟乙酰基）-7-（R，S）-〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（300MHZ，CDCl3）：δ3.05（dd，1，J＝6和12），4.00（s，3），3.90-4.10（m，2），4.17（t，1，J＝7.5），4.45（ 1/2 ABq，1，J＝12），4.66-5.18（m，6），5.24-5.50（m，4），5.88-6.07（m，2），7.27（s，1），7.83（br.d.1，J＝6），9.14（br.s，1）;红外（CHCl3）：3019，1735，1678，1553，1378，1045cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝374（ε＝6110）;场解吸质谱（m/e）：M++1＝551;熔点178-181℃。
对C22H23N6O8SF分析计算
理论值：C，48.00;H，4.21;N，15.28;
实测值：C，48.28;H，4.23;N，15.22。
制备25
2-（膦酸二乙基酯基）丙-2-烯酸甲酯
在氮气氛中，多聚甲醛（9.6克，0.32摩尔），甲醇（250毫升）和吡咯烷（2.28克，2.7毫升，0.032毫摩尔）混合，并将混合物加热回流2小时。溶液冷却，然后，加2-（膦酸二乙基酯基）乙酸甲酯（50.0克，0.24摩尔），溶液先加热回流7小时，再于室温搅拌过夜。反应溶液真空浓缩，然后溶于甲苯，真空蒸发数次。用磷酸（86%，2.5毫升）处理残留物，然后，真空蒸馏。在115-122℃沸腾的馏分是12.32克清亮的油状2-（膦酸二乙基酯基）丙-2-烯酸甲酯。核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ1.36（t，6，J＝7），3.80（s，3），4.00-4.36（m，4），6.72（dd，1，J＝22和1.8），6.96（dd，1，J＝41和1.8）。
制备26
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-羧酸甲酯）-1′-（膦酸二乙基酯基）乙-2′-基〕-1，2-二唑烷
在氮气氛中，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷（1克，4.98毫摩尔）加热溶于甲醇（10毫升）。溶液冷却到0℃，然后，加入2-（膦酸二乙基酯基）丙-2-烯酸甲酯（1.1克，4.98毫摩尔）的甲醇溶液（1毫升），溶液于室温搅拌过夜，然后，真空浓缩，得到1.9克油状物，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-〔羧酸甲酯）-1′-（膦酸二乙基酯基）-乙-2′-基〕-1，2-二唑烷：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ1.28（t，6，J＝7），1.36（s，9），2.68-4.64（m，10），3.68（s，3），5.48（br.t.1.J＝7），8.92（br.s，1）。
制备27
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-（羧酸甲酯）-1′-（膦酸二乙基酯基）乙-2′-基〕-2-〔草酰烯丙酯〕-1，2，-二唑烷
在氮气氛中，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）3-氧代-1-〔1′-（羧酸甲酯）-1′-（膦酸二乙基酯基）乙-2′-基〕-1，2-二唑烷（1.9克，4.5毫摩尔）溶于二氯甲烷（15毫升）。溶液冷却至-60℃，然后，加入草酸烯丙酯酰基氯（668.25毫克，4.5毫摩尔）的二氯甲烷溶液（2毫升），接着加入二（异丙基）乙胺（581.63毫克，4.5毫摩尔，0.78毫升），得到的溶液于-60℃搅拌1小时，于室温搅拌2小时。把反应溶液倾入水中，分层。用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到2.34克的黄色油。用硅胶，並以乙酸乙酯洗脱，闪蒸色谱分离上述油，给出830毫克黄色油状物4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-（羧酸甲酯）-1′-（膦酸二乙基酯基）乙-2′-基〕-2-〔草酰烯丙酯〕-1，2-二唑烷：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ1.12-1.52（m，6），1.44（s，9），3.12-4.32（m，11），3.76（S，3），4.72（br.d，2，J＝5），5.12-6.16（m，3）。
实例95
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氮气氛中，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-（羧酸甲酯）-1′-（膦酸二乙基酯基）乙-2′-基〕-2-〔草酸烯丙酯酰基〕-1，2-二唑烷（115毫克，0.215毫摩尔）溶于四氢呋喃（5毫升）。溶液冷却至0℃，加氢化钠（60%（在油中），17.2毫克油，0.43毫摩尔），溶液于0℃搅拌45分钟。加饱和的氯化铵水溶液，然后加二氯甲烷，分层，有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到78毫克黄色油。用硅胶，并以50%乙酸乙酯/己烷洗脱，快速色谱分离油，给出28.3毫克黄色油状物，放置，缓慢结晶。晶体是2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ1.46（s，9），2.90（dd，1，J＝7和11），3.68-4.20（m，2），3.76（s，3），3.92，4.38（ABq，2，J＝12.5），4.80-5.00（m，2），5.00-5.22（br.d，1，J＝5），5.22-5.60（m，2），5.76-6.40（m，1）。
制备28
2-（膦酸二乙基酯基）丙-2-烯酸乙酯
在氮气氛中，多聚甲醛（9克，0.3摩尔）和乙醇（250毫升，3A）混合。加吡咯烷（2.13克，2.5毫升，0.03摩尔），溶液加热回流1.5小时，然后冷却至室温，加2-（膦酸二乙基酯基）乙酸乙酯（50克，0.223摩尔），溶液加热回流5小时，于室温搅拌过夜，再加热回流3.5小时，然后冷却，真空蒸发。生成的淡黄色油与磷酸（86%，2.5毫升）混合，然后，真空蒸馏溶液。得到在120-125℃沸腾的馏分22.74克为2-（膦酸二乙基酯基）丙-2-烯酸乙酯。核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ1.32（t，9，J＝5.4）;4.00-4.40（m，6），6.72（dd，1，J＝20），6.96（dd，1，J＝41）。
制备29
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-（羧酸乙酯）-1′-（膦酸二乙基酯基）乙-2′-基〕-1，2-二唑烷
在氮气氛中，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷（5克，24.9毫摩尔）加热溶于乙醇（3A，50毫升）。溶液冷却至0℃，然后，另用乙醇把2-（膦酸二乙基酯基）丙-2-烯酸乙酯（5.87克，24.9摩尔）漂洗至溶液中。溶液于室温搅拌过夜，然后，真空浓缩。用硅胶，并以5%甲醇/乙酸乙酯洗脱，快速色谱分离所得到的油。给出6.9克黄色油状物4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-（羧酸乙酯）-1′-（二乙基膦酸酯基）乙-2′-基〕-1，2-二唑烷：核磁共振（90MHz，CDCl3）：δ1.20-1.32（m，9），1.36（s，9），3.00-4.40（m，12），5.08-5.36（br.t，1，J＝5.4），8.16-8.60（br.d，1）;红外（CHCl3）：3018，3001，1731，1710，1255，1028cm-1;f.a.b.质谱（m/e）：M++1＝438。
制备30
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-（羧酸乙酯）-1′-（膦酸二乙基酯基）乙-2′-基〕-2-〔草酸烯丙酯酰基〕-1，2-二唑烷
在氮气氛中，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-（羧酸乙酯）-1′-（膦酸二乙基酯基）乙-2′-基〕-1，2-二唑烷（6.5克，14.9毫摩尔）溶于二氯甲烷（50毫升），溶液冷却至-78℃。加入草酸烯丙酯酰基氯（2.21克，14.9毫摩尔）的二氯甲烷溶液（5毫升），然后加二（异丙基）乙胺（1.93克，14.9毫摩尔），溶液于-78℃搅拌2.66小时，然后于室温搅拌75分钟。把溶液倾入水中，分层，用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到8.24克金色油。用硅胶，並以乙酸乙酯洗脱，快速色谱分离油，得到3.87克金色油4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-（羧酸乙酯）-1′-（膦酸二乙基酯基）乙-2′-基〕-〔草酸烯丙酯酰基〕-1，2-二唑烷：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ1.20-1.36（m，9），1.40（s，9），3.20-4.40（m，13），4.60-4.88（br.d，2，J＝5.4），5.12-5.52（m，2），5.64-6.40（m，1）。
实例96
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸乙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氮气氛中，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氮代-1-〔1′-（羧酸乙酯）-1′-（膦酸二乙基酯基）乙-2′-基〕-2-〔草酸烯丙酯酰基〕-1，2-二唑烷（3.75克，6.83毫摩尔）溶于四氢呋喃（100毫升），溶液冷却至0℃。加氢化钠（油中含60%，546.5克油，13.66毫摩尔），溶液于0℃搅拌15分钟，于室温搅拌30分钟，然后冷却至0℃，再加四氢呋喃（100毫升）。溶液于室温搅拌过夜，加二氯甲烷，加饱和的氯化铵水溶液（30毫升）。加水和附加的二氯甲烷，分层，水层用另外的二氯甲烷洗涤。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到2.56克黄色的油。用硅胶，并以50%乙酸乙酯/己烷洗脱，快速色谱分离油。放置使油结晶。给出1.82克（产率67.5%）2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸乙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1.5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（300MHz，CDCl3）：δ1.26（t，3，J＝6），1.46（s，9），2.84（m，1），3.91，4.36（ABq，2，J＝12），4.02-4.12（m，1），4.21（q，2，J＝6），4.66-4.92（m，3），5.08（br.s，1），5.32（d，1，J＝9），5.44（d，1，J＝18），5.90-6.06（m，1）;红外（CHCl3）：3021，2980，1750，1707，1393，1370，1283，1233，1207，1163cm-1;场解吸质谱（m/e）：M+＝395;紫外（乙醇）：λmax＝345（ε＝8825）;熔点118-121℃。
对C18H25N3O7分析计算
理论值：C，54.68;H，6.37;N，10.63;
实测值：C，54.99;H，6.55;N，10.36。
实例97
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸乙酯）-7-（R，S）-氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐
在氮气氛中，2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸乙酯）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（120毫克，0.304毫摩尔）和3N盐酸/冰醋酸（5毫升）混合，溶液搅拌5分钟，真空浓缩。生成的油真空干燥1.6小时，得到2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸乙酯）-7-（R，S）-氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕-2-烯盐酸盐。
实例98
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸乙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氮气氛中，把2-〔2′-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4′-基〕-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸（86.73毫克，0.304毫摩尔）用二氯甲烷（2毫升）配成浆状物，浆状物冷却至0℃。先加2-氯-4.6-二甲氧基-1，3，5-三嗪（53.38毫克，0.304毫摩尔），然后加N-甲基吗啉（30.75毫克，33.4微升，0.304毫摩尔），反应溶液于0℃搅拌40分钟。先加2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸乙酯）-7-（R，S）-氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐（0.304毫摩尔）的二氯甲烷溶液（2.5毫升），然后再另加N-甲基吗啉（33.4微升），溶液于0℃搅拌20分钟，于室温搅拌2.33小时，然后，真空浓缩。用硅胶15毫米×11英寸柱），並以乙酸乙酯洗脱，快速色谱分离残留物。得到89.5毫克黄色固体。固体溶解在乙酸乙酯和二氯甲烷的温热混合物中，过滤，收集生成的结晶，得到71.5毫克2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸乙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛2-烯：核磁共振（300MHZ，CDCl3）：δ1.27（t，3，J＝6），3.07（dd，1，J＝6和12），3.99（s，3），3.97，4.41（ABq，2，J＝12），4.14（t，1，J＝9），4.23（q，2，J＝6），4.70-4.92（m，4），5.28-5.52（m，5），5.90-6.08（m，2），7.28（s.1），8.08（br.s.1），9.40（br.s，1）;红外（CHCl3）：3021，1750，1730，1701，1554，1226cm-1;场解吸质谱（m/e）：M+＝562，紫外（乙醇）：λmax＝209（ε＝24594），264（ε＝13970），343（ε＝9105）;熔点204-207℃（d）;
对C23H26N6O9S1分析计算
理论值：C，49.11;H，4.66;N，14.94;
实测值：C，49.33;H，4.64;N，14.90。
实例99
2-（羧酸）-3-（羧酸乙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基〕-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氮气氛中，2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸乙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（71.5毫克，0.127毫摩尔）与乙腈（2毫升），乙醚（1毫升）、乙酸钯（Ⅱ）（1.43毫克，0.00635毫摩尔）和三苯膦（13.32毫克，0.0508毫摩尔）混合。搅拌生成的黄色浆状物，加丙酮（2毫升）使溶解全部固体。溶液于室温搅拌40分钟，然后冷却至0℃。加入三（正丁基）氢化锡（75.77毫克，70.03微升，0.260毫摩尔），溶液于室温搅拌1.66小时。加盐酸（12N，0.022毫升，0.260毫摩尔），过滤，收集生成的沉淀，然后，用醚（10毫升），二氯甲烷（5毫升）和乙醚（5毫升）洗涤，得到42毫克黄色固体。把固体溶解在10%乙腈/水/1%乙酸铵中，用中压液相色谱法，C18反相柱，並以10%乙腈/水/1%乙酸铵洗脱，色谱分离。合并含有产物的馏分，冷冻干燥过夜。固体再次溶解在少量水中，再次冷冻干燥，得到约40毫克2-（羧酸）-3-（羧酸乙酯）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（300MHz，DMSO-d6）：δ1.13（t，3，J＝7.5，2.93（dd，1，J＝9和12），3.80（s，3），3.20-3.85（m，3），4.00-4.06（m，2），4.85-5.00（m，1），7.03（s，1），7.10-7.60（m，2），9.14（d，1，J＝9）;红外（KBr）：3210（dr），1720，1682，1621，1538，1389，1279，1262cm-1;f.a.b.质谱（m/e）：M++1＝439;紫外（乙醇）：λmax＝233（ε＝15001），326（ε＝10781）;熔点：d＞168℃。
制备31
2-（膦酸二乙基酯基）丙烯腈
在氮气氛中，苯（200毫升）、乙酸（冰醋酸，50毫升）、多聚甲醛（4.51克，0.150摩尔）和吡咯烷（1.07克，0.150摩尔）混合，混合物加热回流10分钟，然后冷却至0℃。加2-（膦酸二乙基酯基）乙腈（20克，0.113摩尔），溶液加热回流5分钟。把迪安-斯达克榻分水器安在装置上，把溶液再加热回流20分钟，然后，真空浓缩。残留物先溶于甲苯，然后，所得到的溶液真空蒸发至干，重复三次，生成2-（二乙基膦酸酯基）丙烯腈。核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ1.44（t，6，J＝7），3.88-4.60（m，4），6.36-7.00（m，2）。
制备32
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-氰基-1′-（膦酸二乙基酯基）己-2′-基〕-1，2-二唑烷
在氮气氛中，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷（22.7克，0.113摩尔）加热溶于甲醇（200毫升），溶液冷却至0℃。另用一些甲醇（10毫升）把2-（二乙基膦酸酯基）丙烯腈洗至溶液中，溶液于0℃搅拌1小时，然后于室温搅拌过夜，真空浓缩至油状。用硅胶，并以5%甲醇/乙酸乙酯洗脱，快速色谱分离油，得到15.83克4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-氰基-1′-（膦酸二乙基酯基）乙-2′-基〕-1，2-二唑烷。核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ1.16-1.40（m，6），1.36（s，9），3.08-4.80（m，10），5.34（br.s，1），8.72（br.S，1）;红外（CHCl3）：3021，2250，1712，1264，1023cm-1;f，a.b.质谱（m/e）：M++1＝391。
实例100
2-（羧酸烯丙酯）-3-氰基-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氮气氛中，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-氰基1′-（膦酸二乙基酯基）乙-2′-基〕-1，2-二唑烷（15.83克，0.041摩尔）溶于二氯甲烷（250毫升），溶液冷却至0℃。先加草酸烯丙酯酰氯（6.03克，0.041摩尔），然后加二（异丙基）乙胺（10.49克，0.041摩尔），溶液于0℃搅拌1.5小时，用水（2×）洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩至黄色油（16.46克）。用硅胶，並以50%己烷/乙酸乙酯洗脱，快速色谱分离油，得到3.97克2-（羧酸烯丙酯）-3-氰基7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕-2-烯。（下列数据是从经过与乙醚一起研磨的少量最终产物上收集到的）。核磁共振（300MHZ，CDCl3）：δ1.47（s，9），2.93（dd，1，J＝9和12），3.93，4.37（ABq，2，J＝12），4.09（br.t，1，J＝9），4.62-4.77（m，1），4.78-4.96（m，2），5.13（br.s，1），5.36（d，1，J＝12），5.47（d，1，J＝15），5.92-6.06（m，1）;红外（CHCl3）：3040，2990，2220，1753，1742，1716，1501，1407，1370，1160cm-1;场解吸质谱（m/e）：M+＝348;紫外（乙醇）：λmax＝212（ε＝8400），365（ε＝5300）;对C16H20N4O5分析计算;
理论值：C，55.17;H，5.79;N，16.08;
实测值：C，55.46;H，5.56;N，15.95。
实例101
2-（羧酸烯丙酯）-3-氰基-7-（R，S）-氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐
在氮气氛中，2-（羧酸烯丙酯）-3-氰基-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（1.54克，4.43毫摩尔）与3N盐酸/冰醋酸（45毫升）混合，于室温搅拌直至溶解（5分钟），然后，真空蒸发至干。残留物再溶于二氯甲烷，溶液真空干燥，重复2次，得到2-（羧酸烯丙酯）-3-氰基-7-（R，S）-氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐。
实例102
2-（羧酸烯丙酯）-3-氰基-7-（R，S）-〔2-（-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氮气氛中，2-〔2′-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4′-基〕-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸（1.26克，4.43毫摩尔）用二氯甲烷（25毫升）配成浆状物，把浆状物冷却至0℃。加2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪（777毫克，4.43毫摩尔），然后加N-甲基吗啉（0.487毫升，4.43毫摩尔），混合物于0℃搅拌70分钟。2-（羧酸烯丙酯）-3-氰基-7-（R，S）-氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐（4.43毫摩尔）溶于二氯甲烷（20毫升），然后，再加N-甲基吗啉（0.49毫升）。生成的混合物于0℃搅拌1.5小时，然后于室温搅拌过夜，真空浓缩至干。用硅胶，並以乙酸乙酯洗脱，快速色谱分离残留物，得到630毫克黄色的油。把油溶于乙酸乙酯/己烷混合物，过滤，分离得到的沉淀，给出约180毫克2-（羧酸烯丙酯）-3-氰基-7-（R，s）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（300MHZ，DMSO-db）：δ3.20（dd，1，J＝12和12），3.82-3.94（m，1），3.88（s，3），4.13，4.41（ABq，2，J＝15），4.70（d，2，J＝6），4.85（d，2，J＝6），5.02-5.15（m，1），5.22-5.52（m，4），5.86-6.04（m，2），7.44（s，1），9.29（d，1，J＝6），12.18（s，1）;红外（CHCl3）：3020，3000，2230，1733，1681，1554，1411，1371，1276，1044cm-1;场解吸质谱（m/e）：M+＝515;紫外（乙醇）：λmax＝209（ε＝22387），227（ε＝21822），263（ε＝14291），363（ε＝5800）：
对C21H21N7O7S1分析计算：
理论值：C，48.93;H，4.11;N，19.02;
实测值：C，49.14;H，4.23;N，18.77。
制备33
1-（膦酸二甲基酯基）-1-（磺酸甲酯基）乙烯
在氮气氛中，苯（50毫升），乙酸（15毫升），多聚甲醛（0.99克，0.033摩尔）和吡咯烷（0.234克，0.0033摩尔）混合，混合物温热回流25分钟，然后冷却至0℃。加1-（膦酸二甲基酯基）-1-（磺酸甲酯基）甲烷（5克，0.025摩尔），溶液先加热回流10分钟，然后，把迪安-斯达克榻分水器安装在装置上，溶液加热回流25分钟。加甲苯，溶液真空浓缩，然后，加甲苯，真空再浓缩，得到1-（膦酸二甲基酯基）-1-（磺酸甲酯基）乙烯：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ3.08（s，3），3.80（d，6，J＝13），6.80（d，1，J＝18），7.00（d，1，J＝36）。
制备34
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-（膦酸二甲基酯基）-1′-（磺酸甲酯基）乙-2′-基〕-1，2-二唑烷
在氮气氛中，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷（4.5克，22.4毫摩尔）温热溶于甲醇（40毫升），然后，溶液冷却至0℃。加1-（膦酸二甲基酯基）-1-（甲磺酸酯基）乙烯（25毫摩尔），溶液于0℃搅拌1小时，于室温搅拌1小时50分钟，然后，过滤。用甲醇洗涤过滤收集到的固体于室温真空干燥过夜，得到3.25克4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-（膦酸二甲基酯基）-1′-（磺酸甲酯基）乙-2′-基〕-1，2-二唑烷。核磁共振（300MHZ，DMSO-d6）：δ1.40（s，9），2.80-3.00（m，1），3.10-3.66（m，3），3.20（s，3），3.66-3.80（m，6），4.20-4.54（m，2），7.20（br.d，1，J＝12），9.70（br.d，1，J＝6）;红外（KBr）：3310，3190，1710，1696，1525，1232，1165，1142，1052，1043cm-1;场解吸质谱（m/e）：M+＝415，215（M-200），201（M＝215）;熔点141-143℃;
对C13H26N3O8S1P1分析计算：
理论值：C，37.59;H，6.31;N，10.12;
实测值：C，37.85;H，6.30;N，9.99。
实例103
2-（羧酸烯丙酯）-3-（磺酸甲酯基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氮气氛中，4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-（膦酸二甲基酯基）-1′-（磺酸甲基）乙-2′-基〕-1，2-二唑烷（2.75克，6.6毫摩尔）用二氯甲烷（150毫升）配成浆状物，生成的浆状物冷却至0℃。草酸烯丙酯酰氯（0.98克，6.6毫摩尔）用附加的二氯甲烷漂洗至溶液中，然后，加入二（异丙基）乙胺（1.71克，13.2毫摩尔，2.3毫升），混合物于0℃搅拌30分钟，于室温搅拌3.25小时。用水洗涤溶液，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到3.89克黄色的油。此油与从平行于上述步骤的方法制得的粗产物混合，混合物用硅胶快速色谱分离，以25%己烷/75%乙酸乙酯洗脱，得到1.87克，2-（羧酸烯丙酯）-3-（磺酸甲酯基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ1.44（s，9），2.94（dd，1，J＝11和11），3.10（s，3），3.86-4.90（m，4），3.97，4.49（ABq，2，J＝12.5），4.96-5.18（br.d，1，J＝5），5.18-5.54（m，2），5.68-6.18（m，1）;红外（CHCl3）：3021，1741，1717，1326，1142cm-1;场解吸质谱（m/e）：M+＝401;紫外（乙醇）：λmax＝329（ε＝6037）：熔点80℃。
对C16H23N3O7S1分析计算
理论值：C，47.87;H，5.78;N，10.47;
实测值：C，47.75;H，5.74;N，10.55。
实例104
2-（羧酸）-3-氰基-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
2-（羧酸烯丙酯）-3-氰基-7-（R，S）-〔2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（205毫克，0.398毫摩尔）溶于乙腈（10毫升），用氮气通入搅拌着的溶液。添加三苯膦（41.76毫克，0.159毫摩尔）和乙酸钯（Ⅱ）（4.47毫克，0.0199毫摩尔），溶液在氮气氛中于室温搅拌20分钟，然后，冷却至0℃。加三（正丁基）氢化锡（237.5毫克，0.816毫摩尔，0.22毫升），溶液于0℃搅拌10分钟，再于室温搅拌1小时。加乙醚（10毫升），得到的溶液再于室温搅拌1小时，然后，另加乙醚（约7毫升）和乙腈（约1毫升）。加12M盐酸（0.068毫升，0.816毫摩尔），过滤收集所生成的黄色沉淀，用乙醚（20毫升），二氯甲烷（5毫升）和再用乙醚（10毫升）洗涤，得到136毫克固体。用中压液相色谱，C18反相柱，並以5%乙腈/1%乙酸/水洗脱，色谱分离生成的固体，得到约15毫克2-（羧酸）-3-氰基-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（300MHZ，DMSO-d6）：δ3.00-4.00（m，1），3.09（dd，1，J＝9和12），3.84（s，3），3.96（d，J＝12，1），4.27（ 1/2 ABq，1，J＝12），4.92-5.06（m，1），6.98（s，1），7.24（br.s，2），9.15（d，1，J＝9）;红外（KBr）：3320（br），2220，1724，1649，1534，1398，1046cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝227（εmax＝16225），302（εmax＝9726）;熔点＞225℃（分解）。
制备35
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-（1′-噻吩-2″-基）-1′-氧代乙-2′-基）-1，2-二唑烷
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷（12.06克，60毫摩尔）的二甲基甲酰胺溶液（150毫升）和氢化钠（2.4克，60毫摩尔，60%的矿物油悬浮液）混合，得到的混合物于室温搅拌1小时，然后冷却至0℃。在15分钟内，加入2-（溴乙酰基）噻吩（12.9克，63毫摩尔）的二甲基甲酰胺溶液（50毫升），得到的混合物于0℃搅拌约2-3小时，然后，于室温搅拌18小时。反应混合物用二甲苯（400毫升）稀释，真空脱除溶剂。残留物溶于氯仿（400毫升）和水（200毫升）。分出氯仿层，水层用氯仿萃取（2×200毫升）。合并氯仿层，用盐水（3×200毫升）洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到一种红色油（26克）。用制备型高效液相色谱，硅胶柱，並以1∶1甲苯∶乙酸乙酯至100%乙酸乙酯的梯度溶剂进行洗脱，色谱分离此油，得到约10克黄色泡沫体。泡沫体用乙醚重结晶，产生5.53克固体。固体用乙醚配成浆状物，过滤，用乙醚洗涤收集的固体，得到4.46克4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-〔1′-（噻吩-2″-基）-1′-氧代乙-2′-基〕-1，2-二唑烷：核磁共振（270MHZ，DMSO-d6）：δ9.66（s，1），8.06（m，2），7.27（d，1），7.14（d，1），4.6（m，1），4.28（dd，2），3.5（t，1），3.11（t，1），1.37（9）;红外（KBr）：1719，1685，1657cm-1;场解吸质谱（m/e）：M+＝325。
制备36
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-2-（草酸对硝基苄酯酰基）-1-〔1′-（噻吩-2″-基）-1′-氧代乙-2′-基〕-1，2-二唑烷
4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-（1′-（噻吩-2″-基）-1′-氧代乙-2′-基）-1，2-二唑烷（1.625克，5毫摩尔）的二氯甲烷溶液（20毫升）与二异丙基乙胺（0.645克，5毫摩尔）混合，得到的混合物冷却至10℃。在20分钟内，加草酸对硝基苄酯酰氯（1.217克，5毫摩尔）。生成的混合物于10-15℃搅拌4.5小时，然后，冷冻过夜。用水（50毫升），盐水（2×50毫升）洗涤冷的二氯甲烷溶液，用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发。残留物溶于氯仿（70毫升，不含乙醇），使下一步骤使用。
实例105
2-（羧酸对硝基苄酯）-3-（噻吩-2-基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
把上面制备36得到的4-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-2-（草酸对硝基苄酯酰基）-1-〔1′-（噻吩-2″-基）-1′-氧代乙-2′-基）-1，2-二唑烷（约5毫摩尔）的氯仿溶液（70毫升）与亚磷酸三乙基酯（8.3克，50毫摩尔）混合，混合物加热回流24小时，空蒸发至干。残留物溶于乙酸乙酯（300毫升），溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液（2×100毫升），盐水（2×100毫升）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后真空蒸发。加二甲苯（300毫升）于残留物中，然后，真空脱除。用硅胶（100克），並以4∶1甲苯∶乙酸乙酯洗脱，快速色谱分离得到的黄色油状物，给出0.643毫克黄色固体。固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到0.471克2-（羧酸对硝基苄酯）-3-（噻吩-2-基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（270MHZ，DMSO-d6）：δ8.23（d，2），7.78（d，1），7.73（d，2），7.45（d，1），7.38（d，1，J＝8.5），7.16（m，1），5.48（q，2），4.72（m，1），4.64（d，1，J＝12），4.12（d，1，J＝12），3.85（t，1），2.98（t，1），1.40，1.36（S，9）;红外（KBr）：1719，1679cm-1;熔点：186-188℃;紫外（乙醇）：λmax＝370（εmax＝13059），264（εmax＝18327）;场解吸质谱（m/e）：M+＝500。
实例106
2-（羧酸对硝基苄酯）-3-（噻吩-2-基）-7-（R，S）-（氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
2-（羧酸对硝基苄酯）-3-（噻吩-2-基）-7-（R，S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（1.0克，2毫摩尔）与三氟乙酸（100克，61毫升）混合，生成的溶液搅拌3分钟，然后，真空蒸发。加乙酸乙酯（250毫升）和水（100毫升）于残留物中，得到的混合物冷却至0℃。用饱和的碳酸氢钠水溶液调节溶液的pH至约8.8。分离水层，用乙酸乙酯（2×125毫升）萃取。合并乙酸乙酯层，用盐水（2×125毫升）洗涤，硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发，得到0.797克2-（羧酸对硝基苄酯）-3-（噻吩-2-基）-7-（R，S）-氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯。固体溶于乙腈（60毫升），供下一步使用。
实例107
2-（羧酸对硝基苄酯）-3-（噻吩-2-基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
2-（羧酸对硝基苄酯）-3-（噻吩-2-基）-7-（R，S）-（氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（0.797克，2毫摩尔）的乙腈溶液（60毫升）与二异丙基乙胺（0.2967克，2.3毫摩尔，0.4毫升）以及（1-羟基苯并三唑基）的2-〔2′-氨基噻唑-4′-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸酯（0.6678克，2.1毫摩尔）混合，得到的混合物于室温搅拌20小时，然后，真空蒸发。残留物溶于乙酸乙酯（600毫升）和饱和的碳酸氢钠水溶液（100毫升）的混合物中。分离出乙酸乙酯层，然后，用饱和的碳酸氢钠水溶液（100毫升），盐水（2×150毫升）萃取，硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发至干，得到0.57克2-（羧酸对硝基苄酯）-3-（噻吩-2-基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（360MHZ，DMSO-d6）：δ9.14（d，1，J＝8.5），8.23（d，2），7.80（d，1），7.75（d，2），7.48（d，1），7.2（br.s，2），7.17（m，1），7.00（s，1），5.50（q，2），5.08（m，1），4.65（d，1，J＝12），4.22（d，1，J＝12），3.94（t，1），3.83（s，3），3.14（t，1）;红外（KBr）：1709Cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝370（εmax＝12692），260（εmax＝25332）;场解吸质谱（m/e）：M+＝584。
实例108
2-（羧酸）-3-（噻吩-2-基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
2-（羧酸对硝基苄酯）-3-（噻吩-2-基）-7-（R，S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（0.618克，1.048毫摩尔），在下列条件下电解还原：
电解池有阴极室和阳极室，由熔结玻璃圆片隔开。阴极是表面积为14厘米2的汞阴极，浸在9∶1二甲基甲酰胺：12N硫酸（总体积40毫升）的阴极电解液中。阴极室由脱泡玻璃料制成，并以饱和甘汞电极作参考电极。在电解前，二室均用氩气冲洗。阳极是一种铂丝环，阳极电解液与阴极电解液相同。电解池温度保持在25℃进行电解。保持-0.5伏的恒电压。用高效液体色谱监测还原进程。在完成约91%时（370q），停止还原。
用制备型高效液相色谱法，C18反相柱，并以0-15%乙腈/1%乙酸/水的梯度溶剂洗脱，色谱分离阴极电解液。合并含有产物的馏分，冷冻干燥，得到88.7毫克2-（羧酸）-3-（噻吩-2-基）-7-（R，s）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1.5-二氮杂双环〔3.3.0〕-辛-2-烯：δ9.12（d，1，J＝9），7.7（d，1），7.37（d，1），7.22（br.s，2），7.13（m，1），7.06（s，1），5.04（t，1），4.54（d，1，J＝12），4.09（d，2，J＝12），3.9（t，1），3.86（s，3），3.07（t，1）;红外（KBr）：1685，1676，1628Cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝344（εmax＝15727），292（εmax＝10516），236（εmax＝18645）;场解吸质谱（m/e）：M+＝448。
制备37
N-（叔丁氧基碳酰）（L）-丝氨酸三氟乙酰肼
N-（叔丁氧基碳酰）（L）-丝氨酸酰肼（32.85克，150毫摩尔）在乙醇（400毫升）中悬浮。三氟硫代乙酸乙硫酯（30毫升，37.02克，234.3毫摩尔）加至悬浮液中，生成的混合物于室温搅拌65小时。真空脱除溶剂，残留物溶于乙醚（160毫升）。加种晶于乙醚溶液中，过滤，收集生成的晶体（约27克）。真空蒸发滤液，加乙醚（50毫升）于残留物中。过滤，脱除静置时生成的固体，再得到约16.5克产物。过滤得到的二份固体合并，用乙醚（3升）重结晶。在形成溶液后，使液量减少至约450毫升。得到（二次收获后）41.04克（产率87%）的N-（叔丁氧基碳酰）（L）-丝氨酸三氟乙酰肼：核磁共振（300MHZ，DMSO-d6）：δ11.5（br.s，1），10.33（s，1），6.84（d，1，J＝9），4.9（t，1，J＝7，（OH），4.1）（m，1），3.59（br.m，2），1.4（s，9）;比旋：〔α〕25 D＝-25.87°（10.05毫克/毫升，甲醇）;熔点143-144℃（第一次产物）;142-144℃（第二次产物）。
对C10H16N3O5F3分析计算：
理论值：C，38.10;H，5.12;N，13.33;
实测值：C，38.34;H，4.89;N，13.16。
制备38
4-（S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-1-（三氟乙酰基）-3-氧代-1，2-二唑烷
N-（叔丁氧基碳酰）（L）-丝氨酸三氟乙酰肼（3.78克，12毫摩尔）和三苯膦（3.46克，13.2毫摩尔）溶于四氢呋喃（50毫升）。向比溶液加95%偶氮二羧酸二乙酯（2.42克，2.19毫升，13.2毫摩尔）的四氢呋喃溶液（10毫升）。生成的混合物于室温搅拌6小时，然后，真空脱除溶剂。残留物溶于乙酸乙酯（100毫升），然后，用饱和的碳酸氢钠水溶液（3×33毫升）洗涤此溶液。合并碳酸氢钠萃取液，加入饱和的盐水溶液（70毫升），并用乙酸乙酯（120毫升×3）萃取得到的混合物。然后，另加乙酸乙酯（200毫升）使碳酸氢钠溶液分层，加1N盐酸（约80毫升）直到碳酸氢钠溶液pH为2.5。分出乙酸乙酯层，水层用另加乙酸乙酯（4×125毫升）萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和的盐水溶液洗涤（125毫升×2），用硫酸钠干燥，过滤，真空干燥。得到的残留物溶于乙腈（100毫升）然后真空脱除乙腈。用乙腈重复处理残留物，得到3.06克（产率96%）的4-（S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-1-（三氟乙酰基）-3-氧代-1，2-二唑烷。核磁共振（300MHZ，CDCl3）：δ5.25（d，1，J＝6），4.81（t，1），4.6（m，1），4.06（t，1），1.46（s，9）;红外（CHCl3）：1722，1682，1518Cm-1;场解吸质谱（m/e）：M+＝297;比旋：〔α〕25 D＝-88.14°（10.03毫克/毫升甲醇）
对C10H14N3O4F3分析计算：
理论值：C，40.41;H，4.75;N，14.14;
实测值：C，40.58;H，5.01;N，13.92。
制备39
4-（S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1.2-二唑烷
4-（S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-1-（三氟乙酰基）-3-氧代-1，2-二唑烷（2.97克，10毫摩尔）悬浮在水中（30毫升），加1N氢氧化钠溶液（20毫升，0.8克，20毫摩尔）以提高溶液的pH至12.2得到的混合物于室温搅拌1小时。加1N盐酸（10毫升），调节混合物的pH至7.2。加氯化钠（13克）于溶液中，用氯仿（50毫升×8）萃取混合物。合并氯仿萃取液，用饱和的氯化钠水溶液（75毫升）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发至干。加乙醚（100毫升）于残留物，然后，真空脱除醚，得到0.798克白色固体4-（S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷：核磁共振（300MHZ，DMSO-d6）：δ9.23（s，1），7.04（d，1，J＝9），5.24（br.s，1），4.24（m，1），3.41（t，1），2.88（t，1），1.38（s，9）;比旋〔α〕25 D＝-74.16°（10.06毫克/毫升甲醇）;（在分析前，化合物于80℃干燥过夜）：
对C8H15N3O3分析计算：
理论值：C，47.75;H，7.51;N，20.88;
实测值：C，47.75;H，7.46;N，20.62。
实例109
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
步骤1
吡唑烷内鎓盐的形成
4-（s）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷（20.1克，100毫摩尔）悬浮在1，2-二氯乙烷（400毫升）中，加37%的甲醛水溶液（0.51毫升，3.15克，105毫摩尔），得到的混合物于室温搅拌1.5小时，给出4-（s）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-（亚甲基）-1，2-吡唑烷内鎓盐。
步骤2
乙炔的环化加成作用
丁炔二酸甲酯烯丙酯（18.48克，110毫摩尔）加至步骤1得到的混合物中，产生的混合物回流6.5小时。在装有迪安-斯达克榻分水器的烧瓶中，使反应混合物的体积减少一半。加己烷（200毫升），混合物放置，直至油形成。
去溶剂，油溶于乙酸乙酯（300毫升）中，溶液真空干燥，得到17.3克泡沫体。用制备型高效液相色谱法，硅胶柱，并以0-40%乙酸乙酯/异辛烷（8升）的梯度溶剂进行洗脱色谱分离泡沫体。合并含有产物的馏分，得到1.456克黄色固体。固体用乙酸乙酯和己烷的混合物重结晶，得到0.55克2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（300MHZ，CDCl3）：δ6.00（m，1），5.38（m，2），5.1（br.d，J＝6），4.86（d，2），4.74（m，1），4.37（d，1，J＝13），4.08（t，1），3.91（d，1，J＝13），3.77（s，3），2.86（t，1），1.46（s，9）;红外（KBr）：1751，1710，1687Cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝346（εmax＝8489）;场解吸质谱（m/e）：M+＝381;比旋：〔α〕25 D＝-481.92°（10.01毫克/毫升甲醇）;熔点111-113℃。
对C17H23N3O7分析计算
理论值：C，53.54;H，6.08;N，11.02;
实测值：C，53.83;H，6.06;N，10.77。
实例110
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（S）-氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（0.1905克，0.5毫摩尔）加至3M盐酸/冰醋酸（7毫升）中，得到的混合物于室温搅拌5分钟，然后，真空干燥。把得到的黄色固体溶于二氯甲烷（20毫升），用高频声波处理混合物，真空蒸发。二氯甲烷/高频声波处理操作再重复二次。固体真空干燥1.5小时，得到2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（S）-氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐。
实例111
2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（S）-〔2-（2-烯丙氧基碳酰氨基）-噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氮气氛中，2-〔2-（N-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基〕-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸（0.1425克，0.5毫摩尔）悬浮在干燥的二氯甲烷中（5毫升）。悬浮液冷却至0℃，然后，加入6-氯-2，4-二甲氧基-1，3，5-三嗪（0.088克，0.5毫摩尔）和N-甲基吗啉（0.0505克，0.5毫摩尔）。得到的溶液于0℃搅拌40分钟。再加入N-甲基吗啉（0.0505克，0.5毫摩尔）和2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（S）-氨基-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐（0.5毫摩尔）的二氯甲烷悬浮液（5毫升）。在全部固体溶解后，溶液于室温搅拌20小时，然后，真空蒸发干燥。残留物溶于乙酸乙酯（70毫升）和水（15毫升），分层，依次用0.1N盐酸（10毫升×3），饱和的碳酸氢钠水溶液（20毫升×3），盐水溶液（20毫升×2）萃取乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发干燥，得到280毫克黄色固体。固体用二氯甲烷和二异丙醚的混合溶剂重结晶，得到136毫克2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（S）-〔2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（300MHZ，DMSO-d6）：δ12.1（s，1），9.32（d，1，J＝9），7.43（s，1），5.94（m，2），5.34（m，4），5.09（m，1），4.83（d，2，J＝6），4.7（d，2，J＝6），4.31（d，1，J＝13），4.02（d，1，J＝13），3.88（叠加S和t，4），3.69（s，3），3.18（t，1）;紫外（乙醇）：λmax＝342（εmax＝8680），264（13626），209（25137）;场解吸质谱（m/e）：M+＝548，490;比旋：〔α〕25 D＝-351.45°（10.01毫克/毫升甲醇）
对C22H24H6O9S分析计算
理论值：C，48.17;H，4.41;N，15.32;
实测值：C，48.09;H，4.41;N，15.02。
实例112
2-（羧酸）-3-（羧酸甲酯）-7-（S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕-2-烯水合物
乙酸钯（Ⅱ）（18毫克，0.08毫摩尔）悬浮在丙酮中（4毫升）。另取丙酮（2毫升）把三苯膦（105毫克，0.4毫摩尔）洗移至悬浮液中，得到的混合物于室温搅拌20分钟。把2-（羧酸烯丙酯）-3-（羧酸甲酯）-7-（S）-〔2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（0.497克，0.9096毫摩尔）悬浮在丙酮（45毫升）和乙腈（15毫升）的混合物中，并加入反应悬浮液。该悬浮液于室温搅拌35分钟，然后，冷却至0℃。把三（正丁基）氢化锡（0.548克，1.81毫摩尔，0.506毫升）缓慢加至冷却了的悬浮液中，并将混合物于0℃搅拌30分钟，然后，于室温搅拌50分钟。混合物冷却至0℃，然后加1N盐酸（1.82毫升，1.81毫摩尔）。得到的混合物于0℃搅拌10分钟，再于室温搅拌5分钟。过滤混合物，加水（130毫升）于滤液，用硅藻土垫板过滤此混合物。用己烷（40毫升×4）萃取滤液，用硅藻土垫板过滤水层，真空脱水使体积减至约75%。用硅藻土垫板过滤，脱除生成的黄色固体。而滤液用醚（75毫升×2）萃取，真空浓缩，脱除任何残留的醚，然后，冷冻干燥所得到的黄色溶液。把冻干的固体溶于水中（75毫升），过滤，然后，用制备型高效液相色谱法，C18反相柱，并以0-10%甲醇/0.5%乙酸/水（8升）的梯度溶剂，然后再以10%至25%甲醇/0.5%乙酸/水（8升）的梯度溶剂洗脱，进行色谱分离，得到91.5毫克2-（羧酸）-3-（羧酸甲酯）-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（300MHZ，DMSO-d6）：δ9.18（d，1，J＝10），7.24（br.s，2），6.94（s，1），5.02（m，1），4.23（d，1，J＝13），3.9（d，1，J＝13），3.8（叠加t和s，4），3.1（t，1）;红外（KBr）：1726，1688，1670.5Cm-1;紫外（乙醇）：λmax＝328（εmax＝10950），233（16013）;场解吸质谱（m/e）：M+＝425;比旋：〔d〕25 D＝-326.35°（9.83毫克/毫升甲醇）;
对C15H16N6O7S0H2O分析计算
理论值：C，40.72;H，4.10;N，19.00;
实测值：C，40.81;H，3.70;N，19.03。
制备40
（苯磺酰基）丙酮
苯亚磺酸钠（50克，304.6毫摩尔）溶于水中（200毫升）。加入氯丙酮（29.6克，319.9毫摩尔）的二噁烷溶液（200毫升），此溶液于50℃搅拌加热22小时，然后，冷却至约25℃。用二氯甲烷（250毫升×2）萃取溶液，合并二氯甲烷层，用饱和的碳酸氢钠水溶液（250毫升×1）和水（250毫升×1）洗涤。合并水洗溶液，并用二氯甲烷（100毫升×2）萃取。合并所有的二氯甲烷层，并用饱和的氯化钠水溶液（150毫升×1）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到红紫色固体。把此固体小心加热溶解在乙醚中（800毫升），然后，搅拌溶液，并冷却至室温。溶液搅拌，缓慢冷却至0℃，使产物结晶，过滤，收集得到的晶体，用冷乙醚洗涤，于35℃真空干燥4小时，得到36.43克（苯磺酰基）丙酮。滤液真空浓缩至它的体积的1/8，缓慢冷却至室温以下以诱导结晶作用，然后，于室温搅拌过夜。过滤，收集所得到的晶体，用冷乙醚洗涤，于35℃真空干燥8小时，又得到14克（苯磺酰基）丙酮：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ2.39（s，3），4.17（s，2），7.55-7.95（m，5）;熔点56-58℃。
制备41
3-（苯磺酰基）-4-氧代戊酸烯丙酯
在氮气氛中，氢化钠（6.41克，0.267摩尔）和四氢呋喃（125毫升）混合，悬浮液冷却至-15℃。把（苯磺酰基）丙酮（50克，0.253摩尔）的四氢呋喃溶液（150毫升）在1小时内逐滴加入悬浮液中。得到的混合物于-15℃再搅拌20分钟。溴乙酸烯丙酯（47.5克，0.265摩尔）溶于四氢呋喃（100毫升），并于30分钟内，滴加至混合物中，同时，溶液的温度要保持在0℃以下。得到的溶液于-5℃搅拌15分钟，然后，于1小时内将其温热至室温，于室温搅拌过夜。把反应溶液倾入饱和的氯化铵水溶液（800毫升）和氯仿中（500毫升），分出水层，用氯仿（200毫升×2）萃取。合并氯仿层，用饱和的氯化钠水溶液（350毫升×1）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩至油状。用乙酸乙酯和己烷的混合物使油结晶。用冷的1∶3乙酸乙酯∶己烷洗涤所收集的固体，真空干燥，得到52.9克3-（苯磺酰基）-4-氧代戊酸烯丙酯∶核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ2.51（s，3），2.97（n，2），4.51（dm，2，J＝6），4.65（m，1），5.1-5.19（m，2），5.58-6.00（m，1），7.4-7.8（m，5）。
制备42
3-（苯磺酰基）-4-氧代戊-2-（E）-烯酸烯丙酯
3-（苯磺酰基）-4-氧代戊酸烯丙酯（42克，141.9毫摩尔）与氯仿（400毫升）混合。溶解后，溶液冷却至-20℃，然后，加三乙胺（39.4毫升，282.8毫摩尔），同时温度保持在-25--20℃之间。在1小时内，逐滴加溴的氯仿溶液（238毫升，0.594M，141.4毫摩尔）。溶液于-20℃搅拌30分钟，于室温搅拌过夜。反应混合物用水（100毫升×2），0.5N盐酸（200毫升×1），饱和的碳酸氢钠水溶液（200毫升×1）和饱和的氯化钠溶液（250毫升×1）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩成油。油状物用乙酸乙酯和己烷混合液结晶。收集的固体用冷的1∶3乙酸乙酯∶己烷洗涤，真空干燥，得到52.9克3-（苯磺酰基）-4-氧代戊酸烯丙酯∶核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ2.51（s，3），2.97（n，2），4.51（dm，2，J＝6），4.65（m，1），5.1-5.19（m，2），5.86-6.00（m，1），7.4-7.8（m，5）。
制备42
3-（苯磺酰基）-4-氧代戊-2-（E）-烯酸烯丙酯
3-（苯磺酰基）-4-氧代戊酸烯丙酯（42克，141.9毫摩尔）与氯仿（400毫升）混合。溶解后，将溶液冷却至-20℃，然后加入三乙胺（39.4毫升，282.8毫摩尔），同时把温度保持在-25℃至-20℃之间。在1小时内滴加溴的氯仿溶液（238毫升，0.594M，141.4毫摩尔）。此溶液在-20℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。反应混合物用水（2×，200毫升），0.5N盐酸（1×，200毫升），饱和的碳酸氢钠水溶液（1×，200毫升），饱和的氯化钠溶液（1×，250毫升）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到41.76克 3-（苯磺酰基）-4-氧代戊-2-（E）-烯酸烯丙酯的油状物：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ2.50（s，3），4.65（dm，J＝6），5.20-5.44（m，2），5.65-6.10（m，1），6.86（s，1），7.42-7.85（m，5），熔点150℃。
实例113
2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰基）-7-（S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
步骤A
4-（S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1-亚甲基-1，2-哒唑啉内鎓盐
4-（S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-3-氧代-1，2-二唑烷（22.7克，113毫摩尔），甲醛水溶液（37%，10.1克，124.6毫摩尔）和1，2-二氯己烷（450毫升）混合，于室温搅拌2小时。溶液真空蒸发成固体，固体又溶于甲苯（200毫升），并再次真空浓缩。
步骤B
环加成反应
3-（苯磺酰基）-4-氧代戊-2-（E）-烯酸烯丙酯（40克，136毫摩尔）用1，2-二氯乙烷（150毫升）洗移至烧瓶中。溶液加热至70℃，然后，在2小时内把步骤A内鎓盐的1，2-二氯乙烷溶液（300毫升）加入，并保持溶液温度在70-75℃之间。溶液加热回流，然后冷却至24℃。得到的溶液含有2-（R，s）-（羧酸烯丙酯）-3-（R，s）-乙酰基-3-（R，s）-（苯磺酰基）-7-（s）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛烷。
步骤C
消去反应
在1分钟内，把N-甲基吗啉（12.5毫升，113.6毫摩尔）加至步骤B的溶液中。所得到的溶液于室温搅拌过夜。真空蒸发溶剂，把得到的油状产物溶于乙酸乙酯（1升）。溶液用0.2N盐酸（250毫升×2），水（250毫升×1），饱和的碳酸氢钠水溶液（250毫升×1），和饱和的氯化钠水溶液（250毫升×1）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩至体积约为165毫升。再加乙酸乙酯（50毫升），溶液加热至全部固体溶解。缓慢加己烷（100毫升）溶液先于室温搅拌1.5小时，然后，于0℃搅拌1小时，过滤。用30%乙酸乙酯/70%己烷（100毫升×2）的0℃混合溶剂洗涤所收集的固体，产生一种黄色的结晶固体。于40℃真空干燥固体3小时，给出25.3克（产率61.4%）的2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰基）-7-（s）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ1.45（s，9），2.27（s，3），2.83（dd，J＝11和8，1），4.02（br.t，1），3.91（d，J＝12.5，1），4.39（d，J＝12.5，1），4.68（m，1），4.87（dm，2，J＝6），5.15（br.d，1），5.3-5.5（m，2），5.8-6.2（m，1）;红外（CHCl3）：3440，1750，
1717Cm-1;紫外（甲醇）：λmax＝225（εmax＝8927），364（8667）;场解吸质谱（m/e）：M+＝365;熔点136-137℃;〔α〕25 D＝-644°，（C1，甲醇）。
实例114
2-（羧酸烯丙酯）-3-乙酰基-7-（S）-〔2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
步骤A
酰氯的形成
在氮气氛中，乙酸乙酯（55毫升）和二甲基甲酰胺（2.2毫升，28.4毫摩尔）混合，冷却至0℃。加磷酰氯（1.8毫升，19.3毫摩尔），溶液于0℃搅拌75分钟。加入2-（2-（N-烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸（5.5克，19.3毫摩尔），溶液于0℃搅拌2小时。
步骤B
2-（羧酸烯丙酯）-3-乙酰基-7-（S）-氨基-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯盐酸盐的合成
2-（羧酸烯丙酯）-3-（乙酰基）-7-（S）-（叔丁氧基碳酰氨基）-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（7.0克，19.2毫摩尔）与3N氯化氢/乙酸（50毫升）一起于室温搅拌20分钟。真空脱除乙酸，加二氯甲烷于残留物中，真空蒸发混合物。再加二氯甲烷，溶液真空干燥，得到一种稠状橙色油。
步骤C
酰化反应
把上面步骤B的盐酸盐溶于乙腈（250毫升）和水（250毫升）的混合物，溶液冷却至5℃。通过加入1M K2HPO4溶液，把溶液的pH从1.9提高到7.25。把上面步骤A的含酰氯的溶液，于15分钟内加至该冷溶液，同时，保持溶液的温度低于5℃，溶液的pH约为7。得到的溶液于3℃搅拌30分钟，于室温搅拌1.5小时。加乙酸乙酯（250毫升），分离水层，另用乙酸乙酯（250毫升×1）萃取，合并乙酸乙酯层，用水（250毫升×1），饱和的碳酸氢钠水溶液（250毫升×1），水（250毫升×1）和饱和的氯化钠溶液（250毫升×1）洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发干燥，给出6.96克（产率68%）黄色固体2-（羧酸烯丙酯）-3-乙酰基-7-（s）-〔2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，CDCl3）：δ2.28（s，3），3.0（m，1），3.95（s，3），3.96（d，J＝12.5，1），4.08（t，1，局部观察到），4.39（d，5，J＝12.5，1），4.69（dm，2，J＝5.4），4.78（d，2，J＝3.6），5.28-5.44（m，4），5.7-6.2（2），7.14（s，1），8.18（br.d，1）。
实例115
2-（羧酸）-3-乙酰基-7-（S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯
在氮气氛中，乙酸钯（Ⅱ）（26毫克）与丙酮（5毫升）混合，然后，用丙酮（5毫升）把三苯膦洗至溶液中。溶液于室温搅拌10分钟，然后，2-（羧酸烯丙酯）-3-乙酰基-7-（S）-〔2-（2-（烯丙氧基碳酰氨基）噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯（0.8克）的丙酮溶液（20毫升）。得到的溶液先于室温搅拌40分钟，然后冷却至2℃。加三（正丁基）氢化锡（0.81毫升），溶液于0℃搅拌30分钟，然后于室温搅拌约2小时。溶液冷却至约2℃，加1N盐酸（3.0毫升）。取下冷却浴，溶液搅拌10分钟，然后过滤。加水（200毫升）于滤液中。加乙腈（40毫升）以使所生成的橙色油重新溶解。用己烷（2×50毫升）洗涤所得到的溶液，用Hy-FloTM过滤，用乙醚（50毫升×2）和己烷（50毫升×1）洗涤生成的溶液，于40℃真空浓缩，然后冷冻干燥。用制备型高效液体色谱装置，反相C-18柱，并以0%至20%甲醇/水的梯度溶剂洗脱，色谱分离冻干的物质。合并含有产物的馏分，冷冻干燥，给出0.155克2-（羧酸）-3-乙酰基-7-（S）-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯：核磁共振（90MHZ，D2O）：δ2.34（s，3）3.23（dd，1，J＝11和9），3.97（s，3），3.84-4.10（m，2），4.29（d，J＝12.5，1），5.21（dd，1，J＝13.5和8），7.06（s，1）;〔α〕25 D＝-347°（C＝0.4甲醇）。
勘误表
勘误表
Claims (8)
1、化学式(Ⅰ)的化合物的制备方法：
其中R1和R2中有一个是氢，卤素，C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，全氟C2至C4烷基，C7至C12芳烷基，C7至C12取代芳烷基，苯基，取代的苯基，杂环，硝基或氰基；化学式如下的基团
-CX3
其中X是氟、氯、溴或碘；
化学式如下的基团
其中Z是0，1或2，且R7是C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，苯基，取代的苯基，C7至C12芳烷基，C7至C12取代的芳烷基或杂环；
化学式如下的基团
-COR8
其中R8是氢，C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，全氟C2至C4烷基，三卤代烷基，C7至C12芳烷基，C7至C12取代的芳烷基，苯基，取代的苯基，氨基，(-取代的)氨基，或(二取代的)氨基；
化学式如下的基团
-COOR9
其中R9是氢，有机的或无机的阳离子，C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，C7至C12芳烷基，C7至C12取代的芳烷基，苯基，取代的苯基，羧基保护基团，或无毒的，易代谢的成酯基团；
化学式如下的基团
-PO3(R10)2
其中R10是氢，有机的或无机的阳离子，C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，C7至C12芳烷基，C7至C12取代的芳烷基，苯基，或取代的苯基；
化学式如下的基团
其中
是一个季铵基团；或
如下化学式的基团
-CH2-S-杂环的环
如下化学式的基团
-OR11
其中R11是氢，C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，C7至C12芳烷基，C7至C12取代的芳烷基，苯基，取代的苯基或C1至C7酰基；
或化学式如下的基团
-NR12R13
其中R12和R13相同或不同，且是氢，C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，C7至C12芳烷基，C7至C12取代的芳烷基，苯基，取代的苯基，C1至C7酰基，
或化学式如下的基团
其中Rq是C1至C6烷基，C7至C12芳烷基或苯基；且R1和R2中的另一个是如下化学式的基团
-COOR14
其中R14是氢，一个有机的或无机的阳离子，一个羧基保护基团或无毒的，易代谢的成酯基团；且
R3和R4相同或不同，且是氢，C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，C7至C12芳烷基，C7至C12取代的芳烷基，苯基，取代的苯基或如下化学式的基团
-COOR15
其中R15的定义与R9相同；
R5和R6是：
1)各是氢，一个氨基保护基团；或从一个C1至C30羧酸衍生的酰基；
其条件是：R5和R6中至少有一个必须是氢；或
2)共同构成一个邻苯二甲酰亚氨基团；或其医药上可接受的盐的制备方法，以上方法包括：
A)化学式如下的内鎓盐：
和化学式G的炔属衍生物反应：
B)化学式如下的化合物：
其中Q1或Q2是化学式-SO2Y的基团，(且另一个是氢)，其中Y是C1至C6烷基，C1至C6取代的烷基，苯基，取代的苯基，C7至C12芳烷基或C7至C12取代的芳烷基，用一种非亲核的碱处理；
C)如下化学式的化合物在碱性条件下闭环：
其中Rp是C1-C6烷基或苯基；
D)如下化学式的化合物：
用化学式P(ORp)3的化合物闭环；或
E)化学式(Ⅰ)的化合物，其中R1或R2是-COOR14，而此基团中R9和/或R14是羧基保护基团时，解除保护；或
F)在化学式(Ⅰ)中R5和R6是氢的化合物酰化，从而生成一种其中R5和R6中有一个是从一种C1至C30羧酸衍生物的酰基的化合物，必要时，可任意随后脱除分子中的任何保护基团；或
G)化学式如下的化合物：
在碱存在下与二苯基磷酰叠氮化物反应，随后与化学式RqOH的醇反应，生成化学式如下的尿素衍生物
H)化学式如下的化合物的热解：
生成一种在化学式(Ⅰ)中R2是卤素的化合物；
I)化学式如下的化合物：
用二价铜化合物处理，从而产生一种其中R2是羟基的化学式(Ⅰ)的化合物；
J)化学式(Ⅰ)的化合物，其中R2是-OL，而L是氢或一个离去基团，用一种适当的烷基化剂进行烷基化，从而提供一种其中R2是-OR11而R11不是氢的化学式(Ⅰ)的化合物；或
K)化学式(Ⅰ)的化合物，其中R2是-OH，与一种化学式R12R13NH的适当的胺，或其盐反应。
2、按照权利要求1，用于制备化学式（Ⅰ）的化合物的方法，其中R1或R2不能代表杂环;化学式-COR8的基团，其中R8是氨基，（-取代的）氨基，（二取代的）氨基或化学式-OR11或-NR12R13的基团。
3、按照权利要求1或2的方法，其中R1是COOR14其R14是氢，一种有机的或无机的阳离子或一种无毒的、易代谢的成酯基团。
4、如权利要求1至3中任何一项所要求的方法，其中R5是氢且R6是由一种C1至C30羧酸衍生的酰基。
5、上述任何一项权利要求中所要求的方法，其中R3和R4是氢。
6、上述任何一项权利要求中所要求的方法，其中R2是氰基或CH2-S-杂环的环。
7、权利要求1至6中任何一项所要求的方法，其中7-NR5R6基团的构型是S构型。
8、按照权利要求1，用于制备2-（羧酸）-3-氰基-7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-1，5-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯的方法。
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