CN101039945A - 吡唑并[1,5－a]嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)所示吡唑并[1，5－a]嘧啶衍生物及其可药用的盐显示优异的MAPKAP－K2抑制活性。因此，含有该化合物作为有效成分的药物例如有望用于炎症性疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨障碍、癌症和/或肿瘤生长等的MAPKAP－K2介导性疾病的治疗或预防。

Description

吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及新型化合物、它们在抑制MAPKAP-K2(促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2)中的应用、它们在医疗中的应用、以及特别是它们在包括炎症性疾病、癌症、血管发生、糖尿病和神经学障碍的广泛的各种疾病中的预防和/或治疗中的应用。本发明还提供上述化合物的制备方法、含有这些化合物的组合物以及这些组合物的制备方法。
背景技术
蛋白激酶是一族催化蛋白质中的羟基磷酸化的酶。约2％由人基因组编码的基因是编码蛋白激酶的。靶蛋白上的特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化可以以包括活化或抑制酶活性、创造或阻断与其它种蛋白质的结合位点、变更亚细胞的定位或控制蛋白质稳定性等多种形式使其机能发生剧烈改变。因此，蛋白激酶在包括代谢、增殖、分化和存活的各种细胞活动调节中很重要(Hunter，T.Cell，1995，80，224-236)。在已知的必须有蛋白激酶作用但又有相当大不同的细胞功能中，有几种相当于某种疾病的治疗性介入靶(Cohen，P.Nature Rev.Drug Disc.，2002，1，309-315)。
已知很多种疾病都由异常蛋白激酶活性产生，或包括异常蛋白激酶活性。已知在人体中，蛋白酪氨酸激酶在包括糖尿病、癌症的多种疾病表达中具有重要的作用，并与很多种先天性综合征相关(Robertson，S.C.Trends Genet.2000，16，265-271)。丝氨酸/苏氨酸激酶相当于一组酶，其抑制剂与癌症、糖尿病和各种炎症性疾病的治疗相关(Adams，J.L.等.Prog.Med.Chem.2001，38，1-60)。
使细胞控制受影响的主要机理之一是通过细胞外信号跨过膜的转导，并调节后续的细胞内生物化学途径来进行的。蛋白质的磷酸化相当于将该细胞内信号由分子向分子转导，最终导致细胞响应的途径之一。这些信号转导级联受到调节并且经常是重叠的，这一事实通过相当多蛋白激酶和磷酸酶的存在而得到证明。目前可以确信，很多疾病和/或障碍是由于激酶级联的分子成分中的一些异常活化或抑制所导致的结果。
以往，鉴定出了抑制蛋白质激酶的相关的三种潜在的机理。其中包含假底物机理、腺嘌呤伪装(adenine mimetic)机理和酶对使用活性部位以外的表面的惰性形态的阻断(Taylor，S.S.Curr.Opin.Chem.Biol.1997，1，219-226)。目前被鉴定/设计出的大部分抑制剂是通过ATP-结合位点作用。上述ATP-竞争性抑制剂根据它们以ATP-结合位点中不保守的区域作为靶的能力而显示选择性(Wang，Z.等.Structure1998，6，1117-1128)。
人们希望能够进一步提供更多的作为蛋白质激酶抑制剂的化合物。
MAPKAP-K2(促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2)是丝氨酸/苏氨酸激酶，在应激诱发MAPK途径中的p38激酶的下游动作(图1)。
该p38激酶途径与热冲击、UV光、细菌型脂多糖和炎症性细胞因子等各种应激相关的细胞外刺激的转导有关。该途径的活化导致转录和起始因子的磷酸化，影响细胞分裂、编程性细胞死亡、培养细胞的浸润和炎症响应(Martin-Blanco，Bioessays 22，637-645)。
P38激酶本身会活化MAPKAP激酶以外的很多蛋白激酶，例如有Mnkl/2、PRAK和MSK1(图1)。这些靶的大部分特异性和/或重复功能目前尚未了解。该途径对于新型抗炎症药的发现特别重要。以往的介入该途径的开发方案中包含了p38激酶的选择性抑制剂的开发。上述抑制剂对于抑制慢性炎症的细胞模型和动物模型两者的炎症性细胞因子的生成有效(Lee等.，Immunopharmacology 47，185-201(2000))。p38激酶剔除小鼠是胚胎致死。还证明由上述胚胎衍生的细胞在基本性细胞响应中有很多异常。这些发现显示必须对p38激酶抑制剂的长时间治疗引起注意。
抗炎症药开发的另一个方案是对MAPKAP-K2水平中该途径的抑制。人MAPKAP-K2在其N-末端具有两个富含脯氨酸的区域，紧接着还具有激酶区域和C-末端调节区域。该激酶与除MAPKAP-K3和-K4之外的其它丝氨酸/苏氨酸激酶的同源性低。该C-末端调节区域含有二分核定位信号和核输出信号。惰性型MAPKAP-K2的晶体结构已得到解析(Meng，W.等.J.Biol.Chem.277，37401-37405(2002))。p38对MAPKAP-K2的激活是通过苏氨酸残基222和334的选择性磷酸化而产生的(Stokoe等.，EMBO J.11，3985-3994(1992))。MAPKAP-K2具有位于容易抑制底物结合的该C-末端区域内的两亲性α-螺旋基序。将该基序重新配置，可得到催化剂活性的增强，因此有人提出通过p38激酶进行双重磷酸化(You-Li等.，J.Biol.Chem.270，202-206(1995))。MAPKAP-K2存在于无刺激细胞的核中，细胞受到刺激，则移动到细胞质中。已知该激酶可以使很多细胞核转录因子以及细胞质蛋白例如热休克蛋白和5-脂氧化酶磷酸化(Stokoe等.，FEBS Lett.313，307-313(1992)；Werz等.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97，5261-5266(2000)；Heindenreich等.，J.Biol.Chem.274，14434-14443(1999)；Tan等.，EMBO J.15，4629-4642(1996)；Neufeld，J.Biol.Chem.275，20239-20242(2000))。上述底物全部含有MAPKAP-K2进行有效磷酸化所必须的独特的氨基酸基序(XX-Hyd-XRXXSXX，这里为Hyd为大体积的疏水性残基)(Stokoe等.，Biochem.J.296，843-849(1993))。
目前，MAPKAP-K2是鉴定为具有特别功能的唯一的p38激酶底物。在炎症响应的中介中，MAPKAP-K2的特别功能通过MAPKAP-K2缺损小鼠(MAPKAP-K2-/-)的表型强烈显示(Kotlyarov等.，NatureCell Biol.1，94-97(1999))。该小鼠可以存活，除炎症响应性特别弱之外，其余均正常。最近，已经证明MAPKAP-K2缺损会导致由于缺血性脑损伤产生的显著的神经保护(Wang等.，J.Biol Chem.277，43968-43972(29002))。可以确信MAPKAP-K2用于调节重要的炎症性细胞因子mRNA的翻译和/或稳定性。这可以认为其通过使这些细胞因子与未翻译区域内出现的、富含AU的序列结合的蛋白质磷酸化而发挥功能。这些蛋白质的鉴定目前正在进行中。
因此，MAPKAP-K2是应激诱发激酶级联对炎症响应干扰的治疗(介入)重点。
发明内容
为了实现上述目的，本发明人进行了大量深入的研究，结果发现：下式(I)所示新型吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物及其可药用的盐显示优异的MAPKAP-K2抑制活性，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下方案：
(1)式(I)所示化合物及其可药用的盐、以及包括酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲、溶剂合物、水合物、亲和性试剂或前药的其可药用的生物体水解性衍生物：
Figure A20058003508100141
式中，
R1为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基或可被取代的杂环炔基；
R2为氢、卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R7[G为单键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-，R7为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基、可被取代的杂环炔基、-OR8(R8为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基或可被取代的杂环烷基)、-NR9R10(R9如R8的定义，R10为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基或-OCH3)、-R11(R11为可被取代的、含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-7元环的饱和杂环)、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂芳基，R7为可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂芳基时，G不为单键]、-NR9C(＝O)R12(R9如R8的定义，R12为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基、或可被取代的杂环炔基)、-NR9C(＝X)OR13(R9和R13可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR9C(＝X)NR13R14(R9、R13和R14可以相同或不同，如R8的定义相同，X为O、S、N-CN或NH)、-NR9SO2R13(R9和R13可以相同或不同，如R8的定义)、-SR9(R9如R8的定义)、或-S(O)nR9(R9如R8的定义，n为1或2)；
R3为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、无取代的C6-C14芳基、可被取代的C6-C14芳基[C6-C14芳基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R15{G为单键、-C(O＝)-或-O-C(＝O)-，R15为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基、可被取代的杂环炔基、-OR16(R16如R8的定义)或-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，如R8的定义)}、-NR17C(＝O)R19(R17如R8的定义，R19如R12的定义)、-NR17C(＝X)OR18(R17和R18可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR17C(＝X)NR18R20(R17、R18和R20可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR17SO2R18(R17和R18可以相同或不同，如R8的定义)、-S(O)mR17(R17如R8的定义，m为0、1或2)、以及-SO2NR21R22(R21和R22可以相同或不同，如R8的定义，R21和R22可以与它们所结合的氮一起形成各环具有5-7元环的单环或双环杂环，该环除氮之外，还可以含有一个或两个选自N、O和S的追加杂原子，这些单环或双环杂环可被一个或两个以上取代基取代)的基团]、无取代杂环、被取代的杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R23{G为单键、-C(O＝)-或-O-C(＝O)-，R23如R15的定义}、-NR24C(＝O)R25(R24如R8的定义，R25如R12的定义)、-NR24C(＝X)OR26(R24和R26可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR24C(＝X)NR26R27(R24、R26和R27可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR24SO2R26(R24和R26可以相同或不同，如R8的定义)、-S(O)mR24(R24如R8的定义，m为0、1或2)以及-SO2NR28R29(R28和R29可以相同或不同，如R8的定义，R28和R29可以与它们所结合的氮一起形成各环具有5-7元环的单环或双环杂环，这些环除氮之外，还可以含有一个或两个选自N、O和S的追加杂原子，该单环或双环杂环可被一个或两个以上取代基取代)的基团]、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基或可被取代的杂环炔基；
R4为氢、卤素、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基、可被取代的杂环炔基、-OR30(R30如R8的定义)、-SR30(R30如R8的定义)、-NR30R31(R30和R31可以相同或不同，如R8的定义)、-NR30C(＝O)R32(R30如R8的定义，R32如R12的定义)、-NR30C(＝X)OR31(R30和R31可以相同或不同，如R8的定义；X为O、S、N-CN或NH)、-NR30C(＝X)NR31R33(R30、R31和R33可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)或-NR30SO2R31(R30和R31可以相同或不同，如R8的定义)；
R5为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基[C3-C8环烷基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-G-R34{G为单键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-，R34为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基、可被取代的杂环炔基、-OR35(R35如R8的定义)或-NR36R37(R36和R37可以相同或不同，如R8的定义)}、-NR38C(＝O)R39(R38如R8的定义，R39如R12的定义)、-NR38C(＝X)OR40(R38和R40可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR38C(＝X)NR40R41(R38、R40和R41可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、以及-NR38SO2R40(R38和R40可以相同或不同，如R8的定义)的基团]、无取代杂环、被取代的杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-G-R42{G为单键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-，R42为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基、可被取代的杂环炔基、-OR43(R43如R8的定义)或-NR44R45(R44和R45可以相同或不同，如R8的定义)}、-NR46C(＝O)R47(R46如R8的定义，R47如R12的定义)、-NR46C(＝X)OR48(R46和R48可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR46C(＝X)NR48R49(R46、R48和R49可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)和-NR46SO2R48(R46和R48可以相同或不同，如R8的定义)的基团]、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基或可被取代的杂环炔基；
Y为-O-或-S-；
R5不为无取代或被(一个或两个以上苯基或卤素)取代的C1-C6烷基。
(2)(1)的化合物，其中，R1为氢或可被取代的C1-C8烷基。
(3)(1)化合物，其中，R1为氢。
(4)(1)-(3)中任一项的化合物，其中，R2为氢、卤素、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基。
(5)(1)-(3)中任一项的化合物，其中，R2为可被取代的C1-C8烷基或可被取代的C3-C8环烷基。
(6)(1)-(3)中任一项的化合物，其中，R2为氢或卤素。
(7)(1)-(3)中任一项的化合物，其中，R2为卤素。
(8)(1)-(3)中任一项的化合物，其中，R2为氢。
(9)(1)-(8)中任一项的化合物，其中，R3为被取代的C6-C14芳基{C6-C14芳基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、-G-R15、-NR17C(＝O)R19和-S(O)mR17的基团，R15、R17、R19或G如(1)的定义，m为0、1或2}、无取代的杂芳基或被取代的杂芳基。
(10)(1)-(8)中任一项的化合物，其中，R3为被取代的C6-C14芳基[C6-C14芳基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-G-R15{G为单键或-C(O＝)-，R15为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、-OR16或-NR17R18}、-NR17C(＝O)R19、-NR17SO2R18和-SO2NR21R22的基团，R16、R17、R18、R19、R21或R22如(1)的定义]。
(11)(1)-(8)中任一项的化合物，其中，R3为被取代的C6-C14芳基[C6-C14芳基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-G-R15{G为单键，R15为可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、-OR16或-NR17R18}、-NR17C(＝O)R19、-NR17SO2R18和-SO2NR21R22的基团，R16、R17、R18、R19、R21或R22如(1)的定义]。
(12)(1)-(8)中任一项的化合物，其中，R3为被取代的C6-C14芳基[C6-C14芳基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-G-R15{G为-C(O＝)-，R15为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C6-C14芳基、-OR16或-NR17R18}的基团，R16、R17或R18如(1)的定义]。
(13)(1)-(8)中任一项的化合物，其中，R3为被取代的双环杂芳基[双环杂芳基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、-G-R23、-NR24C(＝O)R25和-SO2NR28R29的基团，其中，R23、R24、R25、R28、R29或G如(1)的定义]。
(14)(1)-(8)中任一项的化合物，其中，R3为无取代的双环杂芳基。
(15)(1)-(14)中任一项的化合物，其中，R4为氢、卤素、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基或可被取代的C3-C8环烷基。
(16)(1)-(14)中任一项的化合物，其中，R4为可被取代的C1-C8烷基。
(17)(1)-(14)中任一项的化合物，其中，R4为甲基。
(18)(1)-(14)中任一项的化合物，其中，R4为氢。
(19)(1)-(18)中任一项的化合物，其中，R5为被取代的C1-C8烷基、被取代的C3-C8环烷基、无取代杂环、或被取代的杂环。
(20)(1)-(18)中任一项的化合物，其中，R5为被取代的C3-C8环烷基[C3-C8环烷基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、＝O、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C3-C8环烷基、-OR35和-NR36R37的基团，其中，R35、R36和R37如(1)的定义]。
(21)(1)-(18)中任一项的化合物，其中，R5为被取代的环己基[环己基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、＝O、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C3-C8环烷基、-OR35和-NR36R37的基团，其中，R35、R36和R37如(1)的定义]。
(22)(1)-(18)中任一项的化合物，其中，R5为4-氨基-环己基。
(23)(1)-(18)中任一项的化合物，其中，R5为无取代杂环或被取代的杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、＝O、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C3-C8环烷基、-OR35和-NR44R45的基团，其中，R35、R44和R45如(1)的定义]。
(24)(1)-(18)中任一项的化合物，其中，R5为无取代的哌啶-3-基、无取代的哌啶-4-基或无取代的吡咯烷-3-基。
(25)(1)-(18)中任一项的化合物，其中，R5为被取代的哌啶-3-基、被取代的哌啶-4-基或被取代的吡咯烷-3-基。
(26)(1)-(18)中任一项的化合物，其中，R5为被取代的哌啶-3-基、被取代的哌啶-4-基或被取代的吡咯烷-3-基[它们的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基和可被取代的C3-C8环烷基的基团]。
(27)(1)-(26)中任一项的化合物，其中，Y为-O-。
(28)(1)-(26)中任一项的化合物，其中，Y为-S-。
(29)(1)-(28)中任一项的化合物，其中，R1、R2和R4全部都不为氢。
(30)(1)-(28)中任一项的化合物，其中，R1、R2和R4的全部均为氢。
(31)式(II-20)所示的化合物：
Figure A20058003508100191
式中，R1-R5和Y如(1)的定义，R86为可被取代的C1-C8烷基或可被取代的芳基烷基。
(32)(31)的化合物，其中R1为氢。
(33)(31)的化合物，其中，R2为氢、卤素、-CN、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、-OR8(R8为氢或可被取代的C1-C8烷基)、-NR9R10(R9和R10可以相同或不同，为氢或可被取代的C1-C8烷基)、-C(＝O)NR9R10(R9和R10可以相同或不同，为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)、-NR9C(＝O)R12(R9为氢或可被取代的C1-C8烷基，R12为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)、-NR9C(＝O)OR13(R9为氢或可被取代的C1-C8烷基，R13为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)、-NR9C(＝O)NR13R14(R9和R13可以相同或不同，为氢或可被取代的C1-C8烷基，R14为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)、-NR9SO2R13(R9为氢或可被取代的C1-C8烷基，R13为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)或-SR9(R9为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)。
(34)(31)的化合物，其中，R1和R2为氢。
(35)(31)-(34)中任一项的化合物，其中，R3为被取代的苯基[苯基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、-OR16(R16为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的芳基烷基或可被取代的杂环烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，为氢或可被取代的C1-C8烷基)和-C(＝O)NR17R18(R17和R18可以相同或不同，为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)的基团]、无取代双环杂芳基、被取代的双环杂芳基[双环杂芳基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、-OR16(R16为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的芳基烷基或可被取代的杂环烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，为氢或可被取代的C1-C8烷基)、-NHC(＝O)R19(R19为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)和-SR17(R17为可被取代的C1-C8烷基)的基团]。
(36)(31)-(35)中任一项的化合物，其中，R4为氢、甲基或乙基。
(37)(31)-(36)中任一项的化合物，其中，R5为取代环己基[环己基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]、无取代饱和杂环或被取代的饱和杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]。
(38)(31)-(37)中任一项的化合物，其中Y为-O-。
(39)(31)-(37)中任一项的化合物，其中Y为-S-。
(40)(31)-(39)中任一项的化合物，其中，R86为叔丁基或苄基。
(41)(31)的化合物，其中R1为氢，R2为氢，R3为被取代的苯基(苯基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OEt、-COOH的基团)，R4为氢或-CH3，R5为4-氨基-环己基或哌啶-3-基，Y为-O-或-S-，R86为叔丁基。
(42)组合物，该组合物是将(1)-(30)中任一项所定义的化合物与可药用的载体、稀释剂或赋型剂组合含有。
(43)MAPKAP-K2抑制剂，该抑制剂含有(1)-(30)中任一项的化合物。
(44)MAPKAP-K2介导性疾病的预防药或治疗药，该预防药或治疗药含有(1)-(30)中任一项的化合物。
(45)(44)的预防药或治疗药，其中所述疾病是神经变性/神经学障碍(包括痴呆)、炎症性疾病、败血症、自身免疫性疾病、破坏性骨障碍、糖尿病、癌症、缺血再灌注损伤、血管形成性障碍、恶病质、肥胖症、血管发生、哮喘和/或慢性阻塞性肺病(COPD)。
(46)(44)的预防药或治疗药，其中所述疾病是炎症性疾病和/或自身免疫性疾病。
(47)(44)的预防药或治疗药，其中所述疾病是自身免疫性疾病。
(48)(47)的预防药或治疗药，其中，自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、牛皮癣、强直性脊椎炎、幼年型类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、移植物抗宿主病、糖尿病或克罗斯病。
附图说明
图1是表示p38MAPK级联的图。图2-8是表示式(I)所示化合物的常规合成方法的图。
具体实施方式
第一方案中，本发明提供式(I)所示化合物和可药用的盐、以及包括酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲、溶剂合物、水合物、亲和性试剂或前药的其可药用的生物体水解性衍生物：
Figure A20058003508100221
式中，
R1为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基或可被取代的杂环炔基；
R2为氢、卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R7[G为单键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-，R7为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基、可被取代的杂环炔基、-OR8(R8为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基或可被取代的杂环烷基)、-NR9R10(R9如R8的定义，R10为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基或-OCH3)、-R11(R11为可被取代的、含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-7元环的饱和杂环)、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂芳基，R7为可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂芳基时，G不为键]、-NR9C(＝O)R12(R9如R8的定义，R12为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基、或可被取代的杂环炔基)、-NR9C(＝X)OR13(R9和R13可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR9C(＝X)NR13R14(R9、R13和R14可以相同或不同，如R8的定义相同，X为O、S、N-CN或NH)、-NR9SO2R13(R9和R13可以相同或不同，如R8的定义)、或-SR9(R9如R8的定义)；
R3为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、无取代的C6-C14芳基、可被取代的C6-C14芳基[C6-C14芳基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R15{G为单键、-C(O＝)-或-O-C(＝O)-，R15为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基、可被取代的杂环炔基、-OR16(R16如R8的定义)或-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，如R8的定义)}、-NR17C(＝O)R19(R17如R8的定义，R19如R12的定义)、-NR17C(＝X)OR18(R17和R18可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR17C(＝X)NR18R20(R17、R18和R20可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR17SO2R18(R17和R18可以相同或不同，如R8的定义)、-S(O)mR17(R17如R8的定义，m为0、1或2)、以及-SO2NR21R22(R21和R22可以相同或不同，如R8的定义，R21和R22可以与它们所结合的氮一起形成各环具有5-7元环的单环或双环杂环，该环除氮之外，还可以含有一个或两个选自N、O和S的追加杂原子，这些单环或双环杂环可被一个或两个以上取代基取代)的基团]、无取代杂环、被取代的杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R23{G为单键、-C(O＝)-或-O-C(＝O)-，R23如R15的定义}、-NR24C(＝O)R25(R24如R8的定义，R25如R12的定义)、-NR24C(＝X)OR26(R24和R26可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR24C(＝X)NR26R27(R24、R26和R27可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR24SO2R26(R24和R26可以相同或不同，如R8的定义)、-S(O)mR24(R24如R8的定义，m为0、1或2)以及-SO2NR28R29(R28和R29可以相同或不同，如R8的定义，R28和R29可以与它们所结合的氮一起形成各环具有5-7元环的单环或双环杂环，该环除氮之外，还可以含有一个或两个选自N、O和S的追加杂原子，该单环或双环杂环可被一个或两个以上取代基取代)的基团]、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基或可被取代的杂环炔基；
R4为氢、卤素、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基、可被取代的杂环炔基、-OR30(R30如R8的定义)、-SR30(R30如R8的定义)、-NR30R31(R30和R31可以相同或不同，如R8的定义)、-NR30C(＝O)R32(R30如R8的定义，R32如R12的定义)、-NR30C(＝X)OR31(R30和R31可以相同或不同，如R8的定义；X为O、S、N-CN或NH)、-NR30C(＝X)NR31R33(R30、R31和R33可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)或-NR30SO2R31(R30和R31可以相同或不同，如R8的定义)；
R5为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基[C3-C8环烷基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-G-R34{G为单键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-，R34为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基、可被取代的杂环炔基、-OR35(R35如R8的定义)或-NR36R37(R36和R37可以相同或不同，如R8的定义)}、-NR38C(＝O)R39(R38如R8的定义，R39如R12的定义)、-NR38C(＝X)OR40(R38和R40可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR38C(＝X)NR40R41(R38、R40和R41可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、以及-NR38SO2R40(R38和R40可以相同或不同，如R8的定义)的基团]、无取代杂环、被取代的杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R42{G为单键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-，R42为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基、可被取代的杂环炔基、-OR43(R43如R8的定义)或-NR44R45(R44和R45可以相同或不同，如R8的定义)}、-NR46C(＝O)R47(R46如R8的定义，R47如R12的定义)、-NR46C(＝X)OR48(R46和R48可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR46C(＝X)NR48R49(R46、R48和R49可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)和-NR46SO2R48(R46和R48可以相同或不同，如R8的定义)的基团]、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基或可被取代的杂环炔基；
Y为-O-或-S-；
R5不为无取代或被(一个或两个以上苯基或卤素)取代的C1-C6烷基。
本发明的目的中，“烷基”表示具有1-8个碳原子的直链或支链状烷基两者，包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、正己基、正庚基、2-甲基己基、5-甲基己基、1，1-二甲基戊基、6-甲基庚基和正辛基，但不限于此。
“环烷基”的术语是指具有3-8个碳原子的环烷基，其包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，但不限于此。
“烯基”的术语是指具有2-8个碳原子、含有一个或两个以上碳-碳双键的直链、支链或环结构的烯基，其包含乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-3-戊烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、2-环戊烯基、2-环己烯基、2-庚烯基、2-辛烯基、3-环戊烯基、1，3-丁二烯基和1，5-己二烯基，但并不限于此。这些基团具有顺式和反式几何异构体时，包含这两种异构体。
“炔基”的术语表示具有2-8个碳原子、含有一个或两个以上碳-碳三键的直链或支链炔基，其包含乙炔基、2-丙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-己炔基、3-甲基-1-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、3-戊炔基、2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-3-己炔基、2-庚炔基和2-辛炔基，但并不限于此。
“芳基”是指含有6-10元环的芳族烃的一个环、或一个或两个以上饱和或不饱和环稠合而成的6-10元环的芳族烃，其包含苯基、萘基、蒽基、5-茚满基和5，6，7，8-四氢-2-萘基，但并不限于此。
“杂芳基”是指含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-10元环的芳族杂环或一个或两个以上饱和或不饱和环稠合而成的5-10元环的芳族杂环。杂芳基的例子包含呋喃、噻吩、吡咯、唑、异唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、三唑、噻二唑、二唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并呋喃、二苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶和吩嗪，但并不限于此。
“双环杂芳基”是指含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-10元环的芳族杂环与一个5-10元环的饱和或不饱和环稠合而成的芳族杂环。双环杂芳基的例子包含苯并呋喃、二苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶和吩嗪，但并不限于此。
“饱和杂环”是指含有1-4个选自N、O或S的杂原子的3-10元环的饱和环，或者指一个或两个以上饱和环稠合而成的3-10元环的饱和环，饱和杂环充分被饱和。饱和杂环的例子包含哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷和奎宁环，但并不受此限定。
“杂环”是指含有1-4个选自N、O或S的杂原子的3-10元环的环体系。该杂环体系含有一个环，也可以是一个或两个以上饱和或不饱和环稠合而成，杂环可以充分被饱和，也可以部分被饱和，还可以不饱和，其包含杂芳基和饱和杂环，但并不限于此。杂环可含有一个或两个-(C＝O)-或-(C＝S)-。杂环的例子有呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、唑、唑烷、异唑烷、噻唑、噻唑烷、异噻唑、异噻唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、三唑、噻二唑、二唑、四唑、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并呋喃、二苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并唑、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、喹啉、十氢喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、氮杂环丁烷、吗啉、硫代吗啉、哌啶、高哌啶、哌嗪、高哌嗪、二氢吲哚、二氢异吲哚、吩嗪、吩嗪、吩噻嗪、奎宁环、吖啶、咔唑、噌啉、二烷、二氧戊环、二噻烷、二噻嗪、二噻唑、二硫戊环、中氮茚、吲唑、异吲哚、异唑、萘啶、噻唑、噻唑烷、嗪、二嗪、2，3-二氮杂萘、喹嗪、四氢呋喃、四嗪、噻二嗪、噻三唑、噻嗪、チアナフタレン、三嗪、1，3-二烷、2，5-二氢呋喃、唑啉、三噻烷、哌啶-2-酮、3H-异苯并呋喃-1-酮、ε-己内酰胺、2-呋喃酮、2-吡咯烷酮、四氢-3H-吡唑-3-酮、哌嗪-2-酮、香豆素、四氢-2-嘧啶酮、戊二酰亚胺和吗啉-3，5-二酮，但不限于此。
本说明书中使用的“芳基烷基”是包含芳基和烷基组合的基团。其例子包括苄基、苯乙基、(2-萘基)-甲基、3-苯基丙基、4-苯基丁基和5-(1-萘基)戊基，但并不限于此。
“杂环烷基”是包括杂环与烷基组合的基团。其例子有2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、3-呋喃基甲基、3-噻吩基甲基、2-(3-吲哚基)乙基、2-吗啉代基乙基、2-哌啶子基乙基、2-(4-吡啶基)-乙基、3-(1-哌嗪基)-丙基、3-(2-噻吩基)-丙基和2-(1-咪唑)乙基，但并不限于此。
“芳基烯基”是包括芳基与烯基组合的基团。其例子有苯乙烯基、肉桂基和4-苯基-2-丁烯基，但并不限于此。它们具有顺式或反式几何异构体时，也包括这两种异构体。
本说明书中使用的“杂环烯基”是包含杂环与烯基的组合的基团。其例子有(3-吡啶基)乙烯基、3-(3-噻吩基)丙烯-2-基、3-(4-吗啉基)-1-丙烯基和4-(1-哌啶基)-2-丁烯基，但并不限于此。它们具有顺式和反式几何异构体时，也包括这两种异构体。
本说明书中使用的“芳基炔基”是包含芳基与炔基的组合的基团。其例子有苯基乙炔基和4-苯基-2-丁炔基，但并不限于此。
本说明书中使用的“杂环炔基”是包含杂环与炔基的组合的基团。其例子包含4-(4-吡啶基)-2-丁炔基和5-(1-哌嗪基)-2-戊炔基，但并不限于此。
卤素是指F、Cl、Br或I。
本发明的化合物中，如没有特别指定，适当的取代基包含F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-G-R50{G为单键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-，R50为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、-OR51或-NR52R53}、-NR54C(＝O)R55、-NR54C(＝X)OR55(X为O、S、N-CN或NH)、-NR54C(＝X)NR55R56(X为O、S、N-CN或NH)、-NR54SO2R55、-S(O)mR54、-SR54或-SO2NR54R55。
这种情况下，可被取代的C1-C8烷基是指可被一个或两个以上选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、杂环、-OR56、-NR57R58、-NR59C(＝O)R60、-COOR59、-CONR59R60和-S(＝O)mR59的基团取代的C1-C8烷基；
这种情况下，可被取代的C2-C8烯基是指可被一个或两个以上选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、杂环、-OR61、-NR62R63、-NR64C(＝O)R65、-COOR64、-CONR64R65和-S(＝O)mR64的基团取代的C2-C8烯基；
这种情况下，可被取代的C2-C8炔基是指可被一个或两个以上选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、杂环、-OR66、-NR67R68、-NR69C(＝O)R70、-COOR69、-CONR69R70和-S(＝O)mR69的基团取代的C2-C8炔基；
这种情况下，可被取代的C3-C8环烷基是指可被一个或两个以上选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、杂环、-OR71、-NR72R73、-NR74C(＝O)R75、-COOR74、-CONR74R75和-S(＝O)mR74的基团取代的C3-C8环烷基；
这种情况下，可被取代的C6-C14芳基是指可被一个或两个以上选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、杂环、-OR76、-NR77R78、-NR79C(＝O)R80、-COOR79、-CONR79R80和-S(＝O)mR79的基团取代的C6-C14芳基。
这种情况下，可被取代的杂环是指可被一个或两个以上选自F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-CHO、杂环、-OR81、-NR82R83、-NR84C(＝O)R85、-COOR84、-CONR84R85和-S(＝O)mR84的基团取代的杂环；
R51-R85可以相同或不同，为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、杂环、芳基烷基或杂环烷基；m＝0、1或2。
R1优选氢或可被取代的C1-C6烷基。进一步优选R1为氢。
R2优选选自氢、卤素、-CN、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、-OR8(R8为氢或可被取代的C1-C8烷基)、-NR9R10(R9和R10可以相同或不同，为氢或可被取代的C1-C8烷基)、-C(＝O)NR9R10(R9和R10可以相同或不同，为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)、-NR9C(＝O)R12(R9为氢或可被取代的C1-C8烷基，R12为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)、-NR9C(＝O)OR13(R9为氢或可被取代的C1-C8烷基，R13为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)、-NR9C(＝O)NR13R14(R9和R13可以相同或不同，为氢或可被取代的C1-C8烷基，R14为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)、-NR9SO2R13(R9为氢或可被取代的C1-C8烷基，R13为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)、或者SR9(R9为氢、可被取代的C1-C8烷基，可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)。
进一步优选的R2为氢、卤素、-CN、可被取代的C1-C8烷基、或可被取代的C3-C8环烷基。R2更进一步优选氢。
R3优选选自被取代的C6-C14芳基[C6-C14芳基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、-G-R15{G为单键或-C(＝O)-，R15为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、-OR16(R16为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的芳基烷基或可被取代的杂环烷基)或-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)}、-NR17C(＝O)R19(R17为氢或可被取代的C1-C8烷基，R19为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)和-S(O)mR17(R17为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基，m为0或2)的基团]、无取代的杂环、被取代的杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、-G-R23{G为单键或-C(＝O)-，R23为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、-OR16(R16为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)或-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)}、-NR24C(＝O)R25(R24为氢或可被取代的C1-C8烷基，R25为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)、-S(O)mR24(R24为可被取代的C1-C8烷基或可被取代的C3-C8环烷基，m为0或2)和-SO2NR28R29(R28、R29如(1)的定义)的基团]。
R3进一步优选选自被取代的C6-C14芳基[C6-C14芳基的取代基为卤素、-CN、-G-R15{G如(1)的定义，R15如(1)的定义}]、无取代的杂环、被取代的杂环[杂环的取代基选自卤素、-CN、-G-R23{G如(1)的定义，R23如(1)的定义}、-NR24C(＝O)R25(R24、R25如(1)的定义)、-S(O)mR24(R24如(1)的定义，m如(1)的定义)和-SO2NR28R29(R28、R29如(1)的定义)的一个或两个以上基团]的一个或两个以上基团。
R3更进一步优选为被取代的C6-C14芳基[C6-C14芳基的取代基选自卤素、-CN、-G-R15{G如(1)的定义，R15如(1)的定义}的一个或两个以上基团]、无取代的杂芳基、被取代的杂芳基[取代杂芳基的取代基选自卤素、-CN、-G-R23{G如(1)的定义，R23如(1)的定义}、-NR24C(＝O)R25(R24、R25如(1)的定义)、-S(O)mR24(R24如(1)的定义，m如(1)的定义)和-SO2NR28R29(R28、R29与(1)的定义相同)的一个或两个以上基团]。
其中，R3为被取代的C6-C14芳基时，C6-C14芳基的取代基更优选选自卤素、-CN、-G-R15{G为单键或-C(＝O)-，R15为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、-OR16或-NR17R18}、-NR17C(＝O)R19、-NR17SO2R18、以及-SO2NR21R22(R16、R17、R18、R19、R21、R22与(1)的定义相同)的一个或两个以上基团。
更进一步优选R3为被取代的C6-C14芳基[C6-C14芳基的取代基选自卤素、-CN、-G-R15{G为单键，R15为可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、-OR16或-NR17R18}、-NR17C(＝O)R19、-NR17SO2R18、和-SO2NR21R22(R16、R17、R18、R19、R21、R22与(1)的定义相同)的一个或两个以上基团]，或者R3为被取代的芳基[C6-C14芳基的取代基选自卤素、-CN、-G-R15{G为-C(＝O)，R15为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的C3-C8环烷基、-OR16或-NR17R18}(R16、R17、R18与(1)的定义相同)的一个或两个以上基团]。
这种情况下，被取代的C6-C14芳基更优选为被取代的苯基{苯基的取代基选自R15(R15为可被取代的C6-C14芳基)、-OR16(R16与(1)的定义相同)、-NR17C(＝O)R19(R17、R19与(1)的定义相同)、-C(＝O)NR17R18(R17、R18与(1)的定义相同)的一个或两个以上基团}，具体来说有4-乙氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-(2-异丙氧基乙氧基)苯基、4-(2-环己基乙氧基)苯基、4-苄氧基苯基、4-(2-苄氧基乙氧基)苯基、4-(2-吗啉代基乙基)苯基、4-(2-吡啶基甲氧基)苯基、4-{2-(2-吡啶基)乙氧基}苯基、3-氨基甲酰基苯基、3-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、4-(N-甲基氨基甲酰基)苯基、4-{N-(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酰基}苯基、3-{N-(2-甲硫基)乙基氨基甲酰基}苯基、4-{N-(2-甲硫基)乙基氨基甲酰基}苯基、4-{N-(2，2-二甲基丙基)氨基甲酰基}苯基、4-(N-环丙基氨基甲酰基)苯基、4-(N-环戊基氨基甲酰基)苯基、4-(N-环己基甲基氨基甲酰基)苯基、4-(N-四氢糠基氨基甲酰基)苯基、4-{N-(3-吡啶基甲基)氨基甲酰基}苯基、4-{N-(4-吡啶基甲基)氨基甲酰基}苯基、4-{N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基}苯基、4-{N-(4-氟苯基)氨基甲酰基}苯基、4-{N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基}苯基、4-{N-(2-吗啉代基乙基)氨基甲酰基}苯基、4-[N-{2-(1-吡咯烷基)乙基}氨基甲酰基]苯基、4-{N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基}苯基、4-{N-(4-吲哚基)氨基甲酰基}苯基、4-{N-(5-吲哚基)氨基甲酰基}苯基、4-{N-(6-吲哚基)氨基甲酰基}苯基、4-乙酰氨基苯基、4-甲氧基乙酰氨基苯基、4-(3-甲硫基丙酰基)氨基苯基、4-(4-甲氧基苯甲酰基氨基)苯基、4-(4-氰基苯甲酰基氨基)苯基、4-(3-吡啶羰基氨基)苯基、4-(4-吡啶羰基氨基)苯基等。进一步优选4-乙氧基苯基、4-(2-甲氧基乙氧基)苯基等。
R3为无取代的杂芳基或被取代的杂芳基时，杂芳基优选为无取代的双环杂芳基或取代双环杂芳基[双环杂芳基的取代基是一个或两个以上选自卤素、-CN、-G-R23{G如(1)的定义，R23如(1)的定义所示}、-NR24C(＝O)R25(R24、R25如(1)的定义所示)、-S(O)mR24(R24如(1)的定义，m如(1)的定义所示)以及-SO2NR28R29(R28、R29与(1)的定义相同)的基团]。
进一步优选R3为无取代的双环杂芳基或被取代的双环杂芳基{双环杂芳基的取代基为R23(R23如(1)的定义所示)和-SR24(R24如(1)的定义所示)}。
这种情况下，双环杂芳基更优选苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚、1H-吲唑基、二氢吲哚基，具体有：苯并唑-6-基、2-甲基苯并唑-5-基、2-甲基苯并唑-6-基、2-甲基苯并噻唑-5-基、2-甲基苯并噻唑-6-基、2-甲基硫代苯并噻唑-6-基、2-异丙基硫代苯并噻唑-6-基、2-(2-甲氧基乙基)苯并噻唑-6-基、1-甲基苯并咪唑-5-基、1-甲基吲哚-5-基、1-(2-甲氧基乙基)吲哚-5-基、1H-吲唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基、1-(2-甲硫基乙基)-1H-吲唑-5-基、1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-5-基、2-氧代-5-二氢吲哚基等。进一步优选2-甲基苯并唑-6-基、2-甲基苯并噻唑-6-基、2-甲硫基苯并噻唑-6-基等。
R4优选选自氢、卤素、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基和可被取代的C3-C8环烷基。进一步优选R4为氢、可被取代的C1-C8烷基、更进一步优选R4为氢、甲基或乙基。
R5优选为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基[C3-C8环烷基的取代基可以是(1)中所记载的基团]、无取代的杂环、被取代的杂环[杂环的取代基可以是(1)中所记载的基团]。
更优选R5为被取代的C3-C8环烷基[C3-C8环烷基的取代基为一个或两个以上选自卤素、-CN、＝O、-G-R34{G为单键，R34为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C3-C8环烷基或-NR36R37(R36和R37如(1)的定义)}的基团]、无取代的杂环、被取代的杂环{杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、＝O、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C3-C8环烷基和-NR44R45(R44和R45如(1)的定义)的基团}。
R5更优选为被取代的环己基[环己基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、＝O、-G-R34{G为单键，R34为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C3-C8环烷基或-NR36R37(R36和R37如(1)的定义)}的基团]、无取代的哌啶基、被取代的哌啶基(哌啶基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基和可被取代的C3-C8环烷基的取代基)、无取代的吡咯烷基、被取代的吡咯烷基(吡咯烷基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C3-C8环烷基的取代基)。
上述R5优选4-氨基-环己基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基。
Y优选-O-。
存在于本发明的式(I)中的R1-R5以及Y的优选例子中所例举的基团的优选组合除上述各基团的优选基团的组合之外，还有下述组合1)-10)。
1)式(I)中，R1为氢，R2为氢，R3为可被取代的C6-C14芳基、或者由可被取代的杂环取代的C6-C14芳基[其中，R3的C6-C14的芳基可被一个或两个以上选自卤素、-CN、可被取代的C1-C8烷基、-OR16(R16为氢、可被取代的C1-C8烷基)、以及-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，为氢或可被取代的C1-C8烷基)的基团取代]，R4为可被取代的C1-C8烷基，R5为环己基[环己基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]、无取代的饱和杂环或被取代的饱和杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]，Y为-O-。
2)式(I)中，R1为氢，R2为氢，R3为被-OR87取代的C6-C14芳基(其中，R87为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的芳基烷基或可被取代的杂环烷基)[R3的C6-C14芳基可以被一个或两个以上选自卤素、-CN、可被取代的C1-C8烷基、-OR16(R16为氢、可被取代的C1-C8烷基)、和-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，为氢或可被取代的C1-C8烷基)的基团取代]，R4为可被取代的C1-C8烷基，R5为环己基[环己基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]、无取代的饱和杂环或被取代的饱和杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]，Y为-O-。
3)式(I)中，R1为氢，R2为氢，R3为被-G-R15取代的C6-C14芳基{其中，G为-(CO)-，R15为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、-OR87(R87为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的芳基烷基或可被取代的杂环烷基)或-NR88R89(R88和R89可以相同或不同，为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环烷基)}[这里，R3的C6-C14芳基可以被一个或两个以上选自卤素、-CN、可被取代的C1-C8烷基、-OR16(R16为氢、可被取代的C1-C8烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，为氢或可被取代的C1-C8烷基)的基团取代]，R4为可被取代的C1-C8烷基，R5为环己基[环己基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]、无取代的饱和杂环或被取代的饱和杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]，Y为-O-。
4)式(I)中，R1为氢，R2为氢，R3为被无取代的双环杂芳基或被取代的双环杂芳基[这种情况下，双环杂芳基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、-OR16(R16为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的芳基烷基或可被取代的杂环烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，为氢或可被取代的C1-C8烷基)、-NH(CO)R19(R19为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)和-SR17(R17为可被取代的C1-C8烷基)的基团]，R4为可被取代的C1-C8烷基，R5为环己基[环己基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]、无取代的饱和杂环或被取代的饱和杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]，Y为-O-。
5)式(I)中，R1为氢，R2为卤素，R3为可被取代的C6-C14芳基或由可被取代的杂环取代的C6-C14芳基[其中，R3的C6-C14芳基可被一个或两个以上选自卤素、-CN、可被取代的C1-C8烷基、-OR16(R16为氢、可被取代的C1-C8烷基)和-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，为氢或可被取代的C1-C8烷基)的基团取代]，R4为氢，R5为环己基[环己基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]、无取代的饱和杂环或被取代的饱和杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]，Y为-O-。
6)式(I)中，R1为氢，R2为卤素，R3为被-OR87(R87为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的芳基烷基或可被取代的杂环烷基)取代的C6-C14芳基[其中，R3的C6-C14芳基可被一个或两个以上选自卤素、-CN、可被取代的C1-C8烷基、-OR16(R16为氢、可被取代的C1-C8烷基)、和-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，为氢或可被取代的C1-C8烷基)的基团取代]，R4为氢，R5为环己基[这种情况下，环己基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]、无取代的饱和杂环或被取代的饱和杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]，Y为-O-。
7)式(I)中，R1为氢，R2为F，R3为被-G-R15取代的C6-C14芳基{其中，G为-(CO)-，R15为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、-OR87(R87为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的芳基烷基或可被取代的杂环烷基)或-NR88R89(R88和R89可以相同或不同，为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环烷)}[，R3的C6-C14芳基可以被一个或两个以上选自卤素、-CN、可被取代的C1-C8烷基、-OR16(R16为氢、可被取代的C1-C8烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，为氢或可被取代的C1-C8烷基)的基团取代]，R4为氢，R5为环己基[环己基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]、无取代的饱和杂环或被取代的饱和杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]，Y为-O-。
8)式(I)中，R1为氢，R2为卤素，R3为无取代的双环杂芳基或被取代的双环杂芳基[这种情况下，双环杂芳基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、-OR16(R16为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的芳基烷基或可被取代的杂环烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，为氢或可被取代的C1-C8烷基)、-NH(CO)R19(R19为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)和-SR17(R17为可被取代的C1-C8烷基)的基团]，R4为氢，R5为环己基[环己基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]、无取代的饱和杂环或取代饱和杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]，Y为-O-。
9)式(I)中，R1为氢，R2为氢，R3为可被取代的C6-C14芳基，R4为氢或可被取代的C1-C8烷基，R5为环己基[环己基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]、无取代的饱和杂环或被取代的饱和杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基和-NH2的基团]，Y为-O-。
10)式(I)中，R1为氢，R2为卤素，R3为可被取代的C6-C14芳基，R4为氢或可被取代的C1-C8烷基，R5为环己基[环己基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基和-NH2的基团]、无取代的饱和杂环或被取代的饱和杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]，Y为-O-。
第一方案的化合物中，作为式(I)所示化合物的盐，可优选以可药用的盐的形式提供。这些化合物的可药用的盐的例子有由有机酸例如乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸、由无机酸例如盐酸和硫酸等衍生的盐、以及由碱例如有机碱和无机碱衍生的盐，由此可分别得到甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、盐酸盐和硫酸盐等。
适合本发明的化合物的盐的形成的无机碱的例子有：氨、锂、钠、钙、钾、铝、铁、镁、锌等的氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐等。盐还可以使用适合的有机碱形成。适合与上述本发明的化合物形成可药用的盐的碱包含无毒性、具有形成盐所需要的充分的强度的有机碱。上述有机碱在该技术领域中为众所周知的，其包含氨基酸例如精氨酸和赖氨酸，单、二或三羟基烷基胺(例如单、二或三乙醇胺)，胆碱，单、二和三烷基胺(例如甲胺、二甲胺和三甲胺)，胍，N-甲基葡糖胺，N-甲基哌嗪，吗啉，乙二胺，N-苄基苯乙胺、三(羟基甲基)氨基甲烷等。
盐可采用该技术领域中周知的方法，按照常用方法制备。上述碱性化合物的酸加成盐可以通过将本发明的碱性化合物溶解于含有所希望的酸的水性或醇性溶液或其它优选的溶剂中制备。本发明的化合物含有酸性官能性基团时，这些化合物的碱盐可通过使该化合物与适合的碱反应来制备。酸盐或碱盐可直接分离，或者通过溶液的浓缩例如减压下除去溶剂来获得。本发明的化合物还可以以溶剂合物或水合物的形式存在。
本发明还可以扩大为上述化合物的前药例如其酯或酰胺。前药是在生理学的条件下或通过溶剂分离可以变换为本发明的化合物或本发明的化合物的可药用的盐的任意的化合物。前药在给予对象时为惰性，在体内可变换为本发明的活性化合物。
本发明的化合物可以含有一个或两个以上手性碳原子，可以以外消旋体和光学异构的形式存在。本发明的化合物可以以反式或顺式的形态存在。本发明的第一方案包含上述化合物的全部。
上式(I)所示化合物的特定例子可以是下述表A中记载的化合物。
表A
Figure A20058003508100371
Figure A20058003508100381
Figure A20058003508100391
Figure A20058003508100401
Figure A20058003508100411
Figure A20058003508100431
Figure A20058003508100451
Figure A20058003508100461
Figure A20058003508100471
Figure A20058003508100481
Figure A20058003508100491
Figure A20058003508100501
Figure A20058003508100511
Figure A20058003508100521
Figure A20058003508100531
Figure A20058003508100541
Figure A20058003508100551
Figure A20058003508100561
Figure A20058003508100571
Figure A20058003508100581
Figure A20058003508100601
第二方案中，本发明提供可用作式(I)所示化合物用的合成中间体的式(II-20)所示的化合物：
1)式(II-20)所示化合物：
Figure A20058003508100611
式中，R1-R5和Y如权利要求1的定义，R86为可被取代的C1-C8烷基或可被取代的芳基烷基，
R86优选叔丁基或苄基。
上式(I)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物可以下式(XI)所示的互变异构体的形式存在：
Figure A20058003508100612
(式中，R1-R5和Y如上式(I)的定义)。
它们的互变异构体也包含在本发明的范围内。
第三方案中，本发明提供本发明的化合物的制备方法：该方法是将式(II)、(II-02)、(I-01)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(II-05)、(II-07)、(II-09)、(II-18)、(V-01)、(V-02)、(II-11)、(II-13)、(II-15)、(II-03)、(V-03)、(IV-03)、(I-04)或(V-06)所示的化合物如下进行反应(各式中，R1-R5、R17、R18、R36、R37、R44、R45和Y如上述定义，R6在上述(1)中为以“取代杂环”的形式定义的杂环的取代基，“Cbz”、“Boc”、和“Ac”分别为“苄氧基羰基”、“叔丁氧基羰基”和“乙酰基”)：
1)为了除去式(II)所示化合物的叔丁氧基羰基，使该化合物与酸例如三氟乙酸或盐酸反应(该例子记载于Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，John Wiley & Sons Inc)，Y表示O或S：
2)为了除去式(II-02)所示化合物的碳酸酯基，使该化合物与碘化三甲基硅烷反应(该例子记载于Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，John Wiley & Sons Inc)：
Figure A20058003508100622
3)为了除去式(I-01)所示化合物的苄氧基羰基，在披钯碳的存在下将该化合物与氢反应(该例子记载于Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，John Wiley & Sons Inc)：
Figure A20058003508100623
4)将式(III)所示化合物与醇盐或硫醇盐(醇或硫醇与氢氧化钠)反应：
Figure A20058003508100631
5)使式(III)所示化合物与黄原酸盐反应，接着进行水解：
Figure A20058003508100632
6)使式(IV)所示化合物与二碳酸二叔丁酯反应(该例子记载于Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & SonsInc)：
7)在碱例如三乙胺或氢化钠的存在下，使式(V)所示化合物与式R3NH2或R3NHAc所示的化合物反应：
Figure A20058003508100641
8)使式(VI)所示化合物与卤化剂例如氧氯化磷或苯磺酰二氯反应(该例子记载于US 3907799(CA 1975，84，4998p)；J.Med.Chem.1977，20，296，Monatsh Chem.1986，117，1305)：
Figure A20058003508100642
9)使式(VII)所示化合物与式R4CH(CO2CH3)2或R4CH(CO2CH2CH3)2所示化合物反应(该例子记载于J.Med.Chem.1976，19，296和J.Med.Chem.1977，20，296)：
Figure A20058003508100643
10)在光延反应条件下，在缩合剂例如偶氮二甲酸二异丙酯和担载有聚合物树脂的三苯膦存在下，使式(II-05)所示化合物与醇衍生物反应(该例子记载于Synthesis 198，1)：
Figure A20058003508100651
(式中，Ar1为可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂芳基)。
11)例如在铃木偶联条件下，在过渡金属催化剂存在下，使式(II-07)所示化合物与硼酸衍生物反应(该例子记载于Chem.Rev.1995，95，2457)：
Figure A20058003508100652
(式中，Ar1为可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂芳基)。
12)在肽偶联剂存在下，使式(II-09)所示化合物与式R16R17NH所示化合物反应：
(式中，Ar1为可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂芳基)。
13)在肽偶联剂存在下，使式(II-18)所示化合物与式R36R37NH所示化合物反应：
Figure A20058003508100661
14)使式(V-01)所示化合物与硼烷反应，接着与过氧化氢反应：
Figure A20058003508100662
15)使式(V-02)所示化合物与甲硅烷基化剂例如氯化叔丁基二甲基硅烷反应(该例子记载于Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons Inc)：
Figure A20058003508100663
16)在四氧化锇的存在下，使式(II-11)所示化合物与高碘酸钠反应(该例子记载于J.Org.Chem.，1956，21，478)：
Figure A20058003508100671
17)为了进行醛还原，将式(II-13)所示化合物与还原剂例如硼氢化钠反应：
Figure A20058003508100672
18)在Kraus氧化条件下，使式(II-13)所示化合物与氧化剂例如亚氯酸钠反应：
Figure A20058003508100673
19)在肽偶联剂存在下，使式(II-15)所示化合物与式R44R45NH所示化合物例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)N，N，N’，N’-四甲基ウロニウム六氟磷酸酯反应：
Figure A20058003508100681
20)在碱存在下，使式(II-03)所示化合物与式R5-OSO2-CH3反应：
21)使式(V-03)所示化合物与卤化剂例如N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺(该例子记载于J.Med.Chem.1976，19，517)或一氯化碘反应：
Figure A20058003508100683
22)使式(V-03)所示化合物与硫氰酸盐化剂例如硫氰酸钾和溴的组合反应：
Figure A20058003508100691
23)使式(V-03)所示化合物与酰基化剂例如二甲基甲酰胺/氧氯化磷或乙酰氯/氯化铝反应：
Figure A20058003508100692
24)使式(IV-03)所示化合物与格利雅试剂例如甲基氯化镁反应：
Figure A20058003508100693
25)使式(I-04)所示化合物与卤化剂例如一氯化碘反应：
Figure A20058003508100694
26)使式(V-06)所示化合物与还原剂例如硼氢化钠或二醇衍生物例如丙烷1，3-二醇和乙烷1，2-二醇反应，形成缩醛：
Figure A20058003508100701
式(I)所示化合物可以进行一种或两种以上追加反应，由此，可以得到与式(I)所示的不同的化合物。作为其中的一个例子，化合物可以进行还原、氧化、离去、取代和/或加成反应。
图2-8表示式(I)所示化合物制备用的常规反应方案。图2-8中，R1-R5、R9、R16-R18和Y如前述定义。“Cbz”和“Boc”分别表示“苄氧基羰基”、“叔丁氧基羰基”。R6、R87、R90分别表示与上述(1)中定义的“杂环的取代基”相同的取代基。AR1、AR2表示可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环。R59、R60可以相同或不同，与R8的定义相同。式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)所示化合物为公知的，或者可按照与类似的公知化合物制备的方法同样的方法制备。
其它的方法也是化学领域的技术人员所了解的，其起始原料和中间体的制备方法也同样。实施例还明确了本发明的化合物以及起始原料和中间体的各种制备方法。
第四方案中，本发明提供将本发明的化合物与可药用的载体、稀释剂或赋型剂组合含有的组合物。
该组合物还可以含有一种或两种以上追加的活性药物，例如抗炎症药物(例如p38抑制剂、谷氨酸酯受体拮抗剂、或钙通道拮抗剂)、化学疗法药物和/或抗增殖药物。
优选的载体和/或稀释剂是该技术领域所周知的，包含药品级淀粉、甘露糖醇、乳糖、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖(或其它糖)、碳酸镁、明胶、油、醇、洗涤剂、乳化剂或水(优选无菌)。组合物可以是组合物的混合制剂，或者同时、分别或依次使用(包括给予)用的组合制剂。
根据上述指示使用的本发明的组合物均可以以任何适合的方法例如口服(包括吸入)、非口服、粘膜(例如口腔粘膜、舌下、鼻)、直肠或透皮给予以及以适合组合物的方法给予。
口服给予时，组合物可以以液体或固体的形式例如溶液、糖浆剂、混悬液或乳液、片剂、胶囊剂和含片的形式制成制剂。
液体制剂通常含有适合的水性或非水性液体状载体(一种或两种以上)，例如含有水、乙醇、甘油、聚乙二醇或油中的化合物或生理学可接受的盐的混悬液或溶液。该制剂还可以含有悬浮剂、保存剂、风味剂或着色剂。
片剂形式的组合物可以使用固体制剂制备中通常使用的任意的适合的医药用载体(一种或两种以上)制备。所述载体的例子包含硬脂酸镁、淀粉、乳糖和微晶纤维素。
胶囊剂形态的组合物可使用常规的封装法制备。其中的一个例子是：使用含有活性成分的粉末、颗粒或粒料，使用标准载体进行制备，然后填充到硬质明胶胶囊中；另一种方法可如下制备：将分散液或混悬液使用任何适合的医药用载体(一种或两种以上)例如水性胶、纤维素、硅酸盐或油进行制备，然后将该分散液或悬浮液填充到软质明胶胶囊中制备。
对于在通过胃肠器官时的分解，为了保护其活性成分，口服给药用组合物例如可通过在片剂或胶囊剂上外包包衣组合物来设计。
典型的非口服服用组合物可含有无菌水性、或非水性载体、或非口服允许使用的油例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的化合物、或生理学上可接受的盐的溶液或悬浮液。另一种方案可以是：使溶液冷冻干燥，然后在给予之前通过适当的溶剂重新构成。
鼻或口服给药用组合物可以以气雾剂、滴剂、凝胶和粉末的形式适当形成制剂。气雾剂制剂主要包含生理学可接受的水性或非水性溶剂中的活性物质的溶液或微细悬浮液，通常以无菌的形式、以一次用量或多次用量的形式存在于密封的容器内。该容器可以制成通过喷雾用具使用的筒状或替换物的形式。另外一种方案中，密封的容器可以是在容器内容物被排出后即可废弃的具备计量阀的气雾剂释放器或一次用量的鼻吸入器等单一释放装置。如果是气雾剂释放器，则剂型中还含有可药用的抛射剂。气雾剂剂型还可以是泵-雾化器的形式。
适合于口腔粘膜或舌下给药的组合物包含片剂、含片和芳香薰剂，这种情况下，活性成分可以使用载体例如糖和阿拉伯胶、西黄蓍胶或明胶和甘油制成制剂。
直肠或阴道给药用组合物优选栓剂(包含可可脂等常用的栓剂基质)、阴道栓、阴道用片、泡沫或灌肠剂的形式。
适合于透皮给药的组合物包含软膏、凝胶、贴剂和包括粉末注入的注入形式。
组合物可以是片剂、胶囊剂或安瓿瓶等给药形式单位。
第五方案中，本发明提供本发明的组合物的制备方法，该方法包含将一种或两种以上本发明的化合物与一种或两种以上可药用的赋型剂、载体或稀释剂混合。制备时可按照该技术领域中周知的标准技术进行，包括将本发明第一方案的化合物与可药用的载体或稀释剂组合。组合物可以是包括片剂、液体、胶囊和粉末的任意形态，或者也可以是食品形态例如功能食品。为后者时，食品本身可以发挥可药用的载体的作用。
第六方案中，本发明提供用于治疗的本发明的化合物或组合物。
本发明的化合物是促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2(MAPKAP-K2)的抑制剂。根据本发明的目的，抑制剂是使MAPKAP-K2的活性减少或受到抑制的任意的化合物。
因此，本发明的化合物对于抑制MAPKAP-K2活性有益的状态是有用的。即，优选该方案提供与MAPKAP-K2介导性疾病的预防或治疗有关的第一方案的化合物或第三方案的组合物。本发明的第一方案的化合物可用于MAPKAP-K2的抑制。
“MAPKAP-K2介导性疾病”是MAPKAP-K2发挥作用的任意的疾病或有害的状态。其例子包含神经变性/神经学障碍(包含痴呆)、炎症性疾病、败血症、自身免疫性疾病、破坏性骨障碍、糖尿病、癌症、缺血再灌注损伤、血管形成性障碍、恶病质、肥胖症、血管发生和/或慢性阻塞性肺病(COPD)。
本发明的化合物对于神经变性障碍的预防或治疗特别有效。特别是神经变性障碍由编程性细胞死亡和/或炎症产生。神经变性障碍的例子有痴呆症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿氏病、老年性舞蹈病、小舞蹈症、低血糖、包括外伤性头部损伤的头部和脊髓损伤、急性和慢性疼痛、癫痫和痉挛、橄榄体脑桥小脑性痴呆症、神经细胞死亡、低氧症相关的神经变性病、急性低氧症、包括谷氨酸神经毒的谷氨酸中毒、脑缺血、髓膜炎和/或神经机能病相关的痴呆、或者HIV感染患者的痴呆。
本发明的化合物还可用于由炎症产生的障碍的预防或治疗。其包含例如炎症性肠障碍、支气管炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、各种类型的变应性疾病、以及如果可能也包括阿尔茨海默病。可通过本发明的化合物进行治疗或预防的自身免疫性疾病包含类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、斯耶格伦综合症、牛皮癣性关节炎、肾小球肾炎、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯氏病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、溃疡性肠炎、克罗斯病、牛皮癣、移植物抗宿主病、强直性脊椎炎或幼年型类风湿性关节炎。
本发明的化合物可以与一种或两种以上其它活性药物例如抗炎症药例如p38抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、钙通道受体拮抗剂、化学疗法药物或抗增殖药一起同时、接续或依次给药。例如在急性处置时，可将p38抑制剂给予患者，然后给予本发明的化合物。
本发明的化合物通常以式(I)所示化合物或其生理学上可接受的盐作为碱计算，以1mg-2000mg、优选30mg-1000mg、例如10-250mg的口服给药量，或者以0.1mg-100mg、优选0.1mg-50mg，例如1-25mg的静脉内、皮下或肌内给药量，按照每天的给药计划(成人患者用)给药。化合物可每天给药1-4次，优选化合物在连续的治疗期间例如一周或更长的时间内给药。
第七方案中，本发明提供个体的MAPKAP-K2介导性疾病的治疗或预防方法，该方法包含将一种或两种以上本发明的化合物或本发明的组合物给予个体。活性化合物优选以累积有效量给药。该个体可以是必须进行治疗或预防的个体。与第五方案相关，上述例举的MAPKAP-K2介导性疾病均为需要按照第六方案进行治疗或预防的对象。可以将一种或两种以上其它的活性药物与本发明的药物同时、接续或依次给药。该其它的活性药物可以是抗炎症药例如p38抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、钙通道拮抗剂、化学疗法药物或抗增殖药物。
第八方案中，本发明提供该化合物在MAPKAP-K2介导性疾病的预防或治疗用药物制备中的应用。该药物可以是与第五方案相关，是上述例举的MAPKAP-K2介导性疾病的任意的治疗或预防中使用的药物。本发明的化合物可以将一种或两种以上其它活性药物例如p38抑制剂与本发明的药物同时、接续或依次给予。
第九方案中，本发明提供用于测定本发明的化合物活性的评价方法，该方法包括评价活性，以及准备评价化合物活性的体系。优选该评价与活性化合物的MAPKAP-K2抑制活性有关。本发明的化合物可通过体外、体内、in silico或初代细胞培养或细胞株进行评价。体外评价包括测定抑制活化的MAPKAP-K2激酶活性的评价方法。作为另一种方法，体外评价可以对与MAPKAP-K2结合的化合物的能力进行定量，还可以在化合物上进行放射性标记，然后分离抑制剂/MAPKAP-K2复合物，然后测定所结合的放射性标记量，或者使新的抑制剂和与已知量的放射性配体结合的MAPKAP-K2一起温育，进行竞争实验而测定。可使用的评价方法的例子优选使用带放射性标记的ATP的方法亲近闪烁检测法(SPA)。另一个例子是ELISA。
第十方案中，本发明提供抑制MAPKAP-K2的活性或功能的方法，该方法包括将MAPKAP-K2暴露在本发明的化合物或组合物中。该方法可通过实验用模型例如体外、insilico或动物模型等的体内进行。优选的动物模型是大鼠或小鼠的红藻氨酸模型、大鼠的外伤脑损伤模型、或者神经变性障碍用的小鼠MPTP和大鼠和小鼠的佐剂关节炎、胶原诱发关节炎模型、小鼠的II型胶原抗体诱发关节炎、或炎症性疾病研究用的小鼠的LPS诱发内毒素休克模型。
各方案的所有特征在经过必要的变更后均适用于其它方案。
实施例
以下，根据具体的实施例说明本发明。但本发明并不受这些实施例的限定。以下的实施例中，各化合物的化合物编号与上述表A中作为优选具体例子所例举的化合物的化合物编号对应。分离的新型化合物的结构可通过使用1H-NMR和/或具备电喷雾源的单四极杆装置进行质量分析或其它适当的分析方法确认。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6或CDCl3)给出其化学位移(δ：ppm)和偶合常数(J：Hz)。关于质量分析的结果，给出以M+H、即化合物分子质量(M)附加质子(H)的值的形式观测的测定值。“HPLC保留时间”是表示下述分析条件下HPLC分析中化合物的保留时间(单位：分钟)。熔点(mp)的值未经校正。
(d)表示在熔点或熔点附近分解。
HPLC(高效液相色谱)条件
测定系统：Hewlett-Packard 1100HPLC
柱：CadenzaCD-C18(Imtakt)100mm×4.6mm(内径)
(方法A)
溶剂：A：H2O/乙腈＝95/5
         0.05％TFA(三氟乙酸)
      B：H2O/乙腈＝5/95
         0.05％TFA(三氟乙酸)
流速：1.0mL/分钟
梯度：
0-1分钟、溶剂B：10％ 溶剂A：90％
1-13分钟、溶剂B：10％→70％ 溶剂A：90％→30％
13-14分钟、溶剂B：70％→100％ 溶剂A：30％→0％
14-16分钟、溶剂B：100％ 溶剂A：0％
16-19分钟、溶剂B：100％→10％ 溶剂A：0％→90％
纯度的计算：UV吸收面积％(254nm)
(方法B)
溶剂：A：H2O/乙腈＝95/5
         0.05％TFA(三氟乙酸)
      B：H2O/乙腈＝5/95
         0.05％TFA(三氟乙酸)
流速：1.0mL/分钟
梯度：
0-1分钟、溶剂B：5％ 溶剂A：95％
1-13分钟、溶剂B：5％→55％ 溶剂A：95％→45％
13-14分钟、溶剂B：55％→100％ 溶剂A：45％→0％
14-17分钟、溶剂B：100％ 溶剂A：0％
17-18分钟、溶剂B：100％→5％ 溶剂A：0％→95％
纯度的计算：UV吸收面积％(254nm)
(方法C)
溶剂：A：H2O/乙腈＝95/5
         0.1％NEt3(三乙胺)
      B：H2O/乙腈＝5/95
         0.1％NEt3(三乙胺)
流速：1.5mL/分钟
梯度：
0-1分钟、溶剂B：10％ 溶剂A：90％
1-13分钟、溶剂B：10％→100％ 溶剂A：90％→0％
13-16分钟、溶剂B：100％ 溶剂A：0％
16-19分钟、溶剂B：100％→10％ 溶剂A：0％→90％
纯度的计算：UV吸收面积％(254nm)
通过制备HPLC进行的纯化是使用下述溶剂体系，按照适当的浓度梯度条件进行。通过制备HPLC纯化得到的化合物可形成三氟乙酸和盐。
溶剂：A：H2O/乙腈＝95/5
         0.05％TFA(三氟乙酸)
      B：H2O/乙腈＝5/95
         0.05％TFA(三氟乙酸)
实施例1
[通式(VI)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
向100mL乙醇中溶解50mmol乙醇钠，向其中加入20mmol 2位取代的丙二酸二酯和20mmol适当取代的3-氨基吡唑(VII)。在加热回流下将混合液搅拌18小时，产生沉淀物(注)。将反应液冷却至室温，将沉淀物用A4玻璃滤器滤取。将其用少量的冷乙醇洗涤，然后减压干燥残余物。将干燥的固体溶解于约100mL的水中，向该水溶液中加入浓盐酸，制成酸性(pH 2)，滤取生成的沉淀物。将其用水洗涤后减压干燥，得到目标物(VI)。该反应的典型收率为60-80％。
(注)在取代基为烷基链的一些例子中，沉淀几乎或完全未形成。这些化合物中，减压除去乙醇后，向残余物中加入水和乙酸乙酯。分离水层，然后向该水层中加入浓盐酸，制成酸性(pH 2)，滤取生成的沉淀物，用水洗涤后减压干燥，得到目标物(VI)。
  化合物编号   R1   R2   R4 mp(℃)或1H-NMR
  VI-01   Me   H   H mp240(d)
  VI-02   H   H   Ph mp285
  VI-03   H   H   Et mp260，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.74(d，1H)，5.87(d，1H)，2.39(q，2H)，0.97(t，3H).
  VI-04   H   H   烯丙基 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，5.90(d，J＝2.0Hz，1H)，5.85-5.75(m，1H)，4.98-4.87(m，2H)，3.12(d，J＝5.9Hz，2H).
  VI-05   H   H   Me 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，5.88(d，J＝2.0Hz，1H)，1.85(s，3H).
  VI-06   H   COOEt   H 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.06(s，1H)，5.06(s，1H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例2
[通式(V)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
向2g适当取代的5，7-二羟基吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物(VI)中加入2mL N，N-二甲基苯胺和20mL氧氯化磷(或苯基磺酰二氯)。在加热回流下将混合液搅拌18小时，然后减压下除去过量的氧氯化磷(或苯基磺酰二氯)。将残余物倒入到50g冰中，用二氯甲烷萃取。将有机层吸附在中性(活性1)氧化铝上，用柱层析(洗脱液为0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到目标5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物(V)。该反应的典型收率是40-50％。
Figure A20058003508100781
Figure A20058003508100782
实施例3
[通式(V-04)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的常规合成方法]
在室温下，向0.01mol 5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(V-03)的50mL氯仿溶液中加入0.011mol N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺或一氯化碘。将全部固体物质溶解，且在加热回流下搅拌，直至通过TLC确认混合物起始原料消失。将混合物倒入冰/水中，分离有机层，用Na2CO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶柱层析纯化，得到3-卤代-5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(V-04)。该反应的典型收率为60-90％。
  化合物编号   R1   R2   R4   1H-NMR
  V-14   H   Br   H   1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.20(s，1H)，7.05(s，1H).
  V-19   H   I   Me   1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.15(s，1H)，2.60(s，3H).
实施例4
[通式(V-05)所示吡啶并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
{5，7-二氯(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)}硫代甲腈的合成
向2.66g制成粉末的硫代氰酸钾的20mL乙酸溶液中缓慢加入0.72mL溴的3mL乙酸溶液，该期间将温度保持10-15℃。加入2.5g 5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶的30mL乙酸溶液，在15℃下搅拌30分钟，再在室温下持续搅拌3小时，然后减压除去溶剂。加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取产物(3次)。合并有机层，干燥(Na2SO4)，减压除去溶剂，然后用快速层析法纯化，得到780mg标题化合物(1H-NMR测定的纯度为73％)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.27(s，1H)，7.10(s，1H)
实施例5
[通式(V-06)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
5，7-二氯-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛的合成
在氮气流下、在室温下向9mL N，N-二甲基甲酰胺中加入3mLPOCl3，将产生的悬浮液搅拌5分钟。缓慢加入5g 5，7-二氯-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶，将生成的粘稠的混合液在70℃加热3小时。将混合液注入冰中，用5g氢氧化钠制成碱性。滤取沉淀物，将干燥的沉淀物用硅胶柱层析纯化(用CH2Cl2→20％乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱)，得到标题化合物(3.74g)，熔点为137-139℃。
实施例6
[通式(V-07)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
{5，7-二氯-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)}甲醇的合成
Figure A20058003508100802
向200mg 5，7-二氯-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛的20mL乙醇溶液中缓慢加入70mg硼氢化钠，将反应混合液在室温下搅拌15分钟。加入1mL饱和NH4Cl水溶液，再将反应混合液搅拌10分钟，然后减压除去溶剂。加入水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取产物(3次)。合并有机层，依次用水、饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，得到150mg标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.22(s，1H)，4.90(s，1H)
实施例7
[通式(V-08)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
2-{5，7-二氯-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)}-1，3-二烷的合成
Figure A20058003508100811
向290mg 5，7-二氯-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲醛的40mL甲苯溶液中加入60mg对甲苯磺酸吡啶和丙烷-1，3-二醇。接着在加热回流下通过共沸除去水，同时将混合液搅拌2小时。冷却溶液，减压除去溶剂。以乙酸乙酯/石油醚＝2/3作为洗脱液，通过硅胶层析纯化，得到为白色固体的标题化合物(310mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.32(s，1H)，5.97(s，1H)，4.25(br dd，2H)，4.05(br t，2H)，2.50(s，3H)，2.25(m，1H)，1.48(brd，1H)
实施例8
[通式(V-02)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶类的常规合成方法]
3-(5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基)-丙烷-1-醇的合成
Figure A20058003508100812
边搅拌边在0℃用30分钟向5.8g(25.4mmol)6-烯丙基-5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶的85mL四氢呋喃溶液中一滴一滴加入20.3mL硼烷-二甲基硫复合物(40.7mmol)。再用1小时在室温下搅拌，然后将混合液冷却至0℃。将混合液用40mL(40mmol)1N氢氧化钠水溶液、然后用3mL(30％水溶液)过氧化氢水处理，然后在室温下搅拌1小时。将混合液用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥。干燥后滤除硫酸钠，然后在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶层析(25-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到3.4g标题化合物(收率55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.17(d，J＝2.2Hz，1H)，6.71(d，J＝2.2Hz，1H)，3.80(t，J＝6.1Hz，2H)，3.10-3.07(m，2H)，1.99-1.97(m，2H)。
实施例9
[通式(IV)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
a)向0.24mol(6位适当取代的)5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(V)和0.49mol三甲铵的400mL 2-丙醇溶液中加入0.26mol胺R3NH2。将混合液在室温下搅拌过夜(在室温下不进行反应时，将混合液热至80℃过夜)。将混合液减压浓缩，将残余物用水和二氯甲烷分配。用水洗涤有机层，合并水层，再次用二氯甲烷萃取。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。干燥后用硫酸钠过滤，减压除去溶剂，得到前体(IV)。[纯化：通常制品无需更进一步纯化，如果需要，可以进行重结晶。分析：1H-NMR、HPLC和MS]。
b)向2当量N，N-二异丙基乙胺和2g 5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(V)的25mL 2-丙醇溶液中加入1.2当量胺R3NH2。将反应液在80℃加热过夜，减压除去溶剂。将残余物用水和二氯甲烷分配，将有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。干燥后用硫酸镁过滤，减压除去溶剂，得到产物(IV)。
c)向50mmol经搅拌的氢化钠的30mL N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入25mmol R3NH2，接着加入25mmol6位被适当取代的5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(V)的50mL四氢呋喃溶液。将生成的混合液在50℃搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液中止反应，用乙酸乙酯萃取，然后合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物的粗产物(IV)。c)的典型收率为60-80％。
d)在室温下，向2.2mmol 2-氯乙酰苯胺的3mL甲苯溶液中加入3mmol氢化钠，添加后将混合液进行加热，直至发泡停止、溶液均匀。加入1mmol适当取代的5，7-二氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(V)，在回流下将混合液加热5小时(期间溶液变均匀)。冷却时小心加入1mL乙酸和1mL水，将混合液搅拌15分钟。减压除去溶剂，且通过与甲苯的共沸除去残余的乙酸(3次)。将残余物用水和乙酸乙酯分配，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥。减压除去溶剂，且将残余物通过柱层析纯化，得到所需化合物(IV)，d)的典型收率为50-70％。
Figure A20058003508100821
Figure A20058003508100831
Figure A20058003508100841
Figure A20058003508100851
实施例10
[通式(IV-03)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
(3-氯-4-氟苯基){5-氯-3-甲硫基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}胺的合成
Figure A20058003508100852
在将温度保持0-4℃下，用2小时向100mg{5-氯-7-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-甲基(吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)}硫代甲腈的5mL干燥四氢呋喃溶液中小心加入0.25mL(3M溶液)甲基氯化镁。加入2当量乙酸，减压除去溶剂。加入水和乙酸乙酯，将产物用乙酸乙酯萃取(3次)。合并有机层，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到98mg标题化合物。熔点为156-158℃。
实施例11
[通式(IV-02)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
{6-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}-(4-乙氧基苯基)胺的合成
Figure A20058003508100861
在室温下，一边搅拌一边向1.43g(4.12mmol)3-[5-氯-7-(4-乙氧基苯基氨基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇的14mL二氯甲烷溶液中加入861μL(6.18mmol)三乙胺和808mg(5.36mmol)叔丁基二甲基氯硅烷。搅拌16小时，然后向混合液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠水溶液、接着用氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥。干燥后滤除硫酸钠，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶层析(10-15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2.03g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.07(s，1H)、7.98(d，J＝2.4Hz，1H)、7.16(d，J＝8.8Hz，2H)、6.89(d，J＝8.8Hz，2H)、6.47(d，J＝2.4Hz，1H)、4.05(q，J＝7.1Hz，2H)、3.30(t，J＝6.4Hz，2H)、2.45(t，J＝6.4Hz，2H)、1.56-1.50(m，2H)、1.44(t，J＝7.1Hz，3H)、0.84(s，9H)，-0.02(s.6H)。
实施例12
[通式(III)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
{6-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}-(4-乙氧基苯基)-氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A20058003508100862
在室温下，一边搅拌一边向2.00g(4.12mmol){6-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}-(4-乙氧基苯基)胺的13mL 1，4-二烷溶液中加入861μL(6.18mmol)三乙胺、1.08g(4.94mmol)二碳酸二叔丁酯和50.3mg(0.412mmol)4-二甲基氨基吡啶。搅拌2小时，然后将混合液倒入氯化铵水溶液中。合并溶液，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠水溶液、接着用氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥。干燥后滤除硫酸钠，减压除去溶剂，将残余物通过柱层析(10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2.03g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.14(d，J＝2.2Hz，1H)、7.20(d，J＝8.8Hz，2H)、6.80(d，J＝8.8Hz，2H)、6.66(d，J＝2.2Hz，1H)、3.98(q，J＝7.1Hz，2H)、3.64-3.60(m，2H)、2.78-2.75(m，2H)、1.73-1.48(m，2H)、1.38(t，J＝7.1Hz，3H)、1.25(br s，9H)、0.91(s，9H)、-0.003(s，6H)。
以下的Boc中间体按照与上述相同的方法制备。
Figure A20058003508100871
Figure A20058003508100872
Figure A20058003508100881
Figure A20058003508100891
Figure A20058003508100901
实施例13
[通式(II)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
(dl)-3-{7-[叔丁氧基羰基-(4-乙氧基苯基)-氨基]-6-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure A20058003508100911
在0℃，边搅拌边向20.0mg(0.0496mmol)(5-氯-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-(4-乙氧基苯基)-氨基甲酸叔丁酯和49.9mg(0.248mmol)(dl)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的0.5mL四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺(3∶1)的混合溶剂中加入9.9mg(60％w/w油中、0.248mmol)氢化钠，放置至温度上升至室温。再搅拌2小时，然后向混合反应液中加入氯化钠水溶液，中止反应。将混合液用乙酸乙酯萃取，用氯化钠溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥。干燥后滤除硫酸钠，减压除去溶剂。将残余物通过制备薄层色谱(25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到19.5mg标题化合物。
实施例14
[通式(I)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
(dl)-(4-乙氧基苯基)-[6-甲基-5-(哌啶-3-基氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(化合物编号5)
Figure A20058003508100912
在0℃，一边搅拌一边向0.15mL(dl)-3-{7-[叔丁氧基羰基-(4-乙氧基苯基)-氨基]-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的二氯甲烷溶液中加入0.15mL三氟乙酸。搅拌2小时，然后将混合反应液倒入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。合并萃取液，用硫酸钠干燥。干燥后滤除硫酸钠，减压除去溶剂。将残余物通过制备薄层色谱(10％2M NH3-CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到8.6mg(两步的收率为47％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.85(d，J＝2.2Hz，1H)、7.73(br s，1H)、7.06(d，J＝8.8Hz，2H)、6.87(d，J＝8.8Hz，2H)、6.24(d，J＝2.2Hz，1H)、5.25-5.22(m，1H)、4.03(q，J＝7.1Hz，2H)、3.22(d d，J＝13.0Hz，3.0Hz，1H)、3.07-3.04(m，1H)、2.90-2.88(m，2H)、2.04-2.02(m，1H)、1.95(br s，2H)、1.86-1.85(m，2H)、1.71(s，3H)、1.65-1.60(m，1H)、1.43(t，J＝7.1Hz，3H)。
HPLC保留时间(方法A)：9.4分钟
ESI/MS：368.31(M+H，C20H25N5O2)。
实施例15
[通式(I-03)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
3-[5-(反式-4-氨基环己基氧基)-7-(4-乙氧基苯基氨基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇(化合物编号88)的合成
Figure A20058003508100921
将15.0mg(0.0267mmol){6-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基]-5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}-(4-乙氧基苯基)-氨基甲酸叔丁酯和30mg(0.264mmol)反式-4-氨基环己醇的0.4mL N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃(1∶3)的混合溶剂溶液冷却至0℃，边搅拌边加入16mg氢化钠(60％w/w油中)。搅拌2小时，然后向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，中止反应。将混合液用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。干燥后滤除硫酸钠，减压除去溶剂。残留物无需进一步纯化即可用于以下的反应。
将上述残余物溶解于1mL 1，4-二烷中，在室温下加入1mL 4N盐酸-1，4-二烷溶液。搅拌16小时后减压除去溶剂。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配，用硫酸钠干燥有机层。干燥后滤除硫酸钠，减压除去溶剂，通过制备薄层色谱(10％ 2N-NH3-CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到12.8mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.86(d，J＝2.2Hz，1H)、7.72(s，1H)、7.13(d，J＝8.8Hz，2H)、6.87(d，J＝8.8Hz，2H)、6.26(d，J＝2.2Hz，1H)、5.16-5.14(m，1H)、4.03(q，J＝7.1Hz，2H)、3.26(t，J＝6.4Hz，2H)、2.80-2.78(m，1H)、2.32-2.28(m，2H)、2.21-2.18(m，2H)、1.95-1.92(m，2H)、1.72-1.70(m，2H)、1.57-1.52(m，2H)、1.42(t，J＝7.1Hz，3H)。
HPLC保留时间(方法A)：8.90分钟
ESI/MS：426.2(M+H，C23H31N5O3)。
实施例16
[通式(I-02)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
(dl)-(4-乙氧基苯基)-[6-甲基-5-(反式-4-丙基哌啶-3-基氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]胺(化合物编号16)的合成
Figure A20058003508100931
在氢气氛下，通过担载于碳上的钯对(dl)-反式-4-烯丙基-3-[7-(4-乙氧基苯基氨基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氧基]哌啶-1-甲酸苄基酯的乙醇溶液进行氢化。搅拌4小时后过滤混合液，减压除去溶剂。将残余物通过制备薄层色谱纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.85(d，J＝2.2Hz，1H)、7.71(s，1H)、7.07(d，J＝8.8Hz，2H)、6.87(d，J＝8.8Hz，2H)、6.23(d，J＝2.2Hz，1H)、4.90-4.85(m，1H)、4.04(q，J＝7.1Hz，2H)、3.49(dd，J＝12.0Hz，4.2Hz，1H)、3.05-3.01(m，1H)、2.63-2.58(m，1H)、2.53-2.48(m，1H)、1.92-1.88(m，1H)、1.76-1.72(m，1H)、1.70(s，3H)、1.68-1.59(m，1H)、1.43-1.39(m，3H)、1.24(m，4H)、0.89-0.85(m，3H)。
HPLC保留时间(方法A)：11.80分钟
ESI/MS：410.3(M+H，C23H31N5O2)。
实施例17
[通式(II-13)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
(dl)-反式-3-{7-[叔丁氧基羰基-(4-乙氧基苯基)-氨基]-6-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氧基}-4-甲酰基甲基哌啶-1-甲酸苄酯的合成
Figure A20058003508100941
边搅拌边向23.8mg(0.0371mmol)(dl)-反式-4-烯丙基-3-{7-[叔丁氧基羰基-(4-乙氧基苯基)-氨基]-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氧基}哌啶-1-甲酸苄基酯的0.4mL四氢呋喃-0.1mL水的混合溶液中加入23.8mg(0.113mmol)高碘酸钠和93μL(7.42×10-3mmol，2.5wt％叔丁醇溶液)。搅拌过夜后，向反应混合液中加入Na2S2O3，中止反应。将混合液用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥。干燥后滤除硫酸钠，减压除去溶剂，得到标题化合物。残余物无需进一步纯化即可用于以后的反应。
实施例18
[通式(II-14)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
(dl)-反式-3-{7-[叔丁氧基羰基-(4-乙氧基苯基)-氨基]-6-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氧基}-4-甲酰基甲基哌啶-1-甲酸苄酯的合成
Figure A20058003508100942
将上述(dl)-反式-3-{7-[叔丁氧基羰基-(4-乙氧基苯基)-氨基]-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氧基}-4-甲酰基甲基哌啶-1-甲酸苄酯残余物溶解于甲醇中，加入4.2mg(0.11mmol)硼氢化钠。搅拌15分钟，然后加入饱和氯化铵水溶液，中止反应。将混合液用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥。干燥后滤除硫酸钠，减压除去溶剂。将粗产物通过制备薄层色谱(70％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到7.6mg标题化合物。
实施例19
[通式(II-15)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
(dl)-反式-3-{7-[叔丁氧基羰基-(4-乙氧基苯基)-氨基]-6-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氧基}-4-羧基甲基哌啶-1-甲酸苄酯的合成
Figure A20058003508100951
一边搅拌一边向135mg(0.21mmol)(dl)-反式-3-{7-[叔丁氧基羰基-(4-乙氧基苯基)-氨基]-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氧基}-4-甲酰基甲基哌啶-1-甲酸苄酯和327mg(2.10mmol)磷酸钠的4mL叔丁醇和0.4mL水的混合溶液中加入222μL(0.42mmol)2-甲基2-丁烯和38.0mg(0.42mmol)亚氯酸钠。搅拌3小时后，将硫代硫酸钠水溶液加入到混合液中。将混合液用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层。干燥后滤除硫酸钠，减压除去溶剂。将残余物通过柱层析(5％CH3OH/CH2Cl2)纯化，得到122mg标题化合物。
实施例20
[通式(II-16)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
(dl)-反式-3-{7-[叔丁氧基羰基-(4-乙氧基苯基)-氨基]-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氧基}-4-氨基甲酰基甲基哌啶-1-甲酸苄酯的合成
Figure A20058003508100961
边搅拌边向0.0227mmol(dl)-反式-3-{7-[叔丁氧基羰基-(4-乙氧基苯基)-氨基]-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氧基}-4-羧基甲基哌啶-1-甲酸苄酯和50μL二异丙基乙胺的0.5mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.0340mmol O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)N，N，N’，N’-四甲基ウロニウム六氟磷酸，然后加入氨(0.045mmol)-甲醇溶液。将混合液搅拌16小时，加入水。将混合液用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层，干燥后滤除硫酸钠，减压除去溶剂。粗产物无需进一步纯化即可使用。
实施例21
[通式(I-02)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
(dl)-反式-2-3-{7-(4-乙氧基苯基氨基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基氧基}哌啶-4-基}乙酰胺(化合物编号82)的合成
Figure A20058003508100962
将低于0.0227mmol的上述残余物溶解于0.5mL乙腈中。向溶液中加入15μL三甲基碘硅烷，在室温下搅拌16小时。然后向混合液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层。干燥后滤除硫酸钠，减压除去溶剂。用制备HPLC纯化粗混合物，以三氟乙酸盐的形式得到标题化合物。
HPLC保留时间(方法A)：8.33分钟
ESP/MS：425.1(M+H，C22H28N6O3)。
实施例22
[通式(II)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
(4-乙氧基苯基)-(5-甲硫基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A20058003508100971
一边搅拌一边向11mg(0.145mmol)甲基硫醇钠的1mL四氢呋喃溶液中加入50mg(0.126mmol)(5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-(4-乙氧基苯基)-氨基甲酸叔丁酯和4mL 2-丙醇。将混合物在80℃的油浴上加热过夜。将混合液倒入水中，用二氯甲烷萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥。干燥后滤除硫酸镁，减压除去溶剂，得到标题化合物的粗产物。
实施例23
[通式(II-03)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
(4-乙氧基苯基)-(5-巯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向500mg(5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-(4-乙氧基苯基)-氨基甲酸叔丁酯的10mL 1，4-二烷溶液中加入220mg乙基黄原酸钾，在90℃加热18小时。将混合液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥。干燥后滤除硫酸镁，减压除去溶剂。
将上述残余物溶解于乙醇中，用10％氢氧化钠水溶液处理。在起始物质消失后，将混合液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥。干燥后滤除硫酸镁，减压除去溶剂，得到标题化合物。
实施例24
[通式(II)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
(dl)-3-{7-[叔丁氧基羰基-(4-乙氧基苯基)-氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基硫代}哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure A20058003508100981
一边搅拌一边向(4-乙氧基苯基)-(5-巯基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-氨基甲酸叔丁酯的5mL N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃混合液(1∶4)中加入20mg氢化钠。搅拌30分钟后，将100mg(dl)-3-甲磺酰氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯加入到混合液中，在60℃加热24小时。将混合液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥。干燥后滤除硫酸镁，减压除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，用于除去Boc基团。将粗产物用柱层析(NH3-CH3OH-CH2Cl2)纯化，得到标题化合物。
实施例25
[用于合成通式(I-05)吡唑并[1，5-a]嘧啶类的常规合成方法]
[5-(反式-4-氨基环己基氧基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]胺(化合物编号91)的合成
Figure A20058003508100982
在氢气氛下，将2.3g{5-[反式-4-氨基环己基氧基]-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)}-(4-苄氧基苯基)-氨基甲酸叔丁酯和0.43g(10％在碳上)披钯碳的100mL乙醇-100mL 1，4-二烷的混合溶液搅拌23小时。滤除催化剂，减压下从滤液中除去溶剂，得到1.42g粗中间产物。该粗中间产物的残余物无需进一步纯化即可用于以下的反应。
在室温下，将35.0mg(0.077mmol)上述粗中间产物、58.6mg 2-(苄氧基)乙醇和3.0mmol(128mg)担载有聚合物树脂的三苯膦的1.5mL二氯甲烷悬浮液振荡0.5小时。向该悬浮液中加入61μL偶氮二甲酸二异丙酯的12.0mL二氯甲烷溶液，然后在室温下振荡22小时。过滤反应混合液，将残余的树脂用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液在减压下除去溶剂，得到用Boc保护的中间体的粗产物。该粗产物无需进一步纯化即可用于以下反应。
将上述残余物溶解于2.0mL二氯甲烷中。向该溶液中加入0.40mL三氟乙酸。将该混合液在室温下搅拌3小时，减压除去溶剂。将残余物用制备HPLC纯化，得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。该化合物的HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
HPLC保留时间(方法A)：12.00分钟
ESI/MS：488.2(M+H，C28H33N5O3)
实施例26
[通式(I-06)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶类的常规合成方法]
N-4’-[5-(反式-4-氨基环己基氧基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-联苯-3，4’-二胺的合成(化合物编号93)
Figure A20058003508100991
在80℃，将35mg(0.0622mmol)[5-(反式-4-氨基环己基氧基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(4-碘苯基)-氨基甲酸叔丁酯、9.4mg 3-氨基苯基硼酸、78.0mg(0.746mmol)碳酸钠、4.2mg乙酸钯(II)和14.6mg(0.056mmol)三苯膦混合物的1.25mL正丙醇和0.25mL水的混合溶液搅拌13小时。将反应混合液在减压下除去溶剂，得到被Boc保护的中间体的粗产物。该粗产物无需进一步纯化即可用于以下的反应。
将粗产物残余物溶解于2.0mL二氯甲烷中。向该溶液中加入0.6mL三氟乙酸。将该混合液在室温下搅拌5小时，然后减压除去溶剂。将残余物用制备HPLC纯化，得到23.6mg三氟乙酸盐形式的标题化合物。该化合物的HPLC保留时间和ESI/MS数据如下所示。
HPLC保留时间(方法A)：6.93分钟
ESI/MS：429.2(M+H，C25H28N6O)
实施例27
[通式(II-09)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
4-[叔丁氧基羰基-(5-甲氧基-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-氨基]苯甲酸的合成
Figure A20058003508101001
一边搅拌一边向0.69g(1.17mmol)4-{[5-(反式-4-氨基环己基氧基)-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-叔丁氧基羰基-氨基}苯甲酸甲酯的18mL甲醇溶液中加入4.5mL 1N氢氧化钠水溶液。再搅拌30分钟，然后将混合液在50℃加热2小时。向混合液中加入1N盐酸，将合并的液体用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥。干燥后滤除硫酸钠，减压除去溶剂，得到0.66g标题化合物的粗产物。
实施例28
[通式(I-7)所示吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物的常规合成方法]
N-(2，2-二甲基丙基)-4-(5-甲氧基-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基)-苯甲酰胺(化合物编号99)的合成
Figure A20058003508101011
一边搅拌一边向66mg(0.17mmol)4-[叔丁氧基羰基-(5-甲氧基-6-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-氨基]苯甲酸和190mg N，N-羰基二咪唑的1mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入400μL新戊胺。在室温下搅拌16小时，然后向反应液中加入水，中止反应。将合并的溶液用氯化铵水溶液和二氯甲烷分配。用硫酸钠干燥有机层，干燥后滤除硫酸钠，减压除去溶剂，得到对应的酰胺。该粗制酰胺无需进一步纯化即可用于以下的反应。
将上述残余物溶解于2mL二氯甲烷中，向溶液中加入1mL三氟乙酸。在室温下搅拌2小时，然后将混合液在减压下除去溶剂，用制备HPLC纯化，得到4.8mg三氟乙酸盐形式的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.47(s，1H)、8.19-8.17(m，1H)、7.96(d，J＝2.2Hz，1H)、7.97(d，J＝8.8Hz，2H)、6.94(d，J＝8.8Hz，2H)、6.35(d，J＝2.2Hz，1H)、5.80-5.78(m，1H)、3.95(3.07(d，J＝6.4Hz，2H)、1.89(s，3H)、0.88(s，9H)。
HPLC保留时间(方法A)：13.83分钟。
ESI/MS：368.2(M+H，C20H25N5O2)。
实施例29
按照实施例1-28的各种方法，使用所对应的起始原料和试剂合成下表B所例举的化合物。表B各化合物的化合物编号与上述表A中作为具体例子例举的化合物编号对应。化合物通过使用具备电喷雾源的单四极杆装置的质量分析法进行鉴定。关于质量分析的结果，给出以M+H、即化合物分子质量(M)附加质子(H)的值的形式观测的测定值。熔点(mp)的值未经校正。(d)表示在熔点或熔点附近分解。选择了几个本发明的化合物测定1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6或CDCl3)。化学位移(δ：ppm)和偶合常数(J：Hz)的数据如表B所示。“HPLC保留时间”是在上述方法A、B或C的条件下实施的HPLC分析中该化合物的保留时间。表B的“合成法”是表示与合成该化合物的方法相同的合成法的实施例的编号。
表B
化合物编号 ESI/MSM+H   HPLC保留时间(分钟)   HPLC分析条件 1H-NMR(400MHz)δ(ppm) 合成法
  1   293.1   15.50   A   14
  3   399.0   17.20   A   14
  4   279.1   9.80   A   14
  6   382.7   9.20   B   14
  7   410.3   10.80   A   16
  8   410.3   11.30   A   16
  9   370.3   9.40   A   14
化合物编号 ESI/MSM+H   HPLC保留时间(分钟)   HPLC分析条件 1H-NMR(400MHz)δ(ppm) 合成法
  10   404.2   10.50   A   14
  11   418.3   11.10   A   14
  12   416.3   10.70   A   14
  13   384.4   11.70   A   14
  14   368.3   9.50   A   14
15 410.3 11.60 A (CDCl3)7.85(d，J＝2.2Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.23(d，J＝2.2Hz，1H)，5.25(br s，1H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，3.45-3.42(m，1H)，3.13-3.10(m，1H)，2.79(dd，J＝14.2，1.5Hz，1H)，2.70-2.63(m，1H)，1.75(s，3H)，1.57-1.53(m，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)，1.29(m，5H)，0.85(t，J＝7.0Hz，3H). 16
  17   382.4   9.70   A   14
  18   382.3   9.60   A   14
19 502.0 10.90 A 14
  20   410.2   12.60   A   14
  21   422.2   12.80   A   14
  22   424.2   13.40   A   14
  23   421.1   17.50   A   14
  24   436.1   16.40   A   14
  26   436.2   12.70   A   14
  27   412.2   11.20   A   16
  28   328.3   10.80   A   14
  29   342.3   12.10   A   14
  30   356.2   12.20   A   14
  31   404.2   13.40   A   14
  32   416.2   14.20   A   14
  33   342.2   10.80   A   14
  34   356.2   10.70   A   14
  35   356.2   12.50   A   14
  36   356.2   14.40   A   14
  37   416.2   14.20   A   14
  38   370.3   12.20   A   14
  39   384.3   13.30   A   14
  40   382.3   12.40   A   14
  41   412.2   10.60   A   16
  42   357.3   7.40   A   14
化合物编号 ESI/MSM+H   HPLC保留时间(分钟)   HPLC分析条件 1H-NMR(400MHz)δ(ppm) 合成法
  43   388.2   10.10   A   14
  44   438.3   15.80   A   14
  45   427.0   13.33   A   14
  46   441.0   13.10   A   14
  47   382.1   11.05   A   14
  48   417.1   9.24   A   14
  49   466.1   7.63   A   14
  50   384.1   12.84   A   14
  51   428.2   13.28   A   14
  52   414.1   15.66   A   14
  53   417.1   11.78   A   14
54 424.1 14.80 A (DMSO-d6)三氟乙酸盐9.70(s，1H)，8.83(m，1H)，8.41(m，1H)，7.99(d，J＝2.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.36(d，J＝2.2Hz，1H)，5.43-5.41(m，1H)，3.40-3.38(m，2H)，3.15-3.13(m，1H)，3.08-3.05(m，1H)，2.00-1.97(m，3H)，1.89(s，3H)，1.75-1.72(m，1H). 14
55 388.1 12.92 A (DMSO-d6)三氟乙酸盐9.19(s，1H)，8.79-8.77(br m，1H)，8.36-8.34(br m，1H)，7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，6.31(d，J＝2.2Hz，1H)，6.18-6.15(m，3H)，5.40-5.38(m，1H)，3.70(s，3H)，3.40-3.37(m，2H)，3.12-1.10(m，1H)，3.08-3.05(m，1H)，1.96-1.92(m，3H)，1.84(s，3H)，1.74-1.72(m，1H). 14
56 441.2 10.82 C (DMSO-d6)三氟乙酸盐9.29(s，1H)，8.75(m，1H)，8.35(m，1H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，8.00(d，J＝2.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.45(t，J＝7.3Hz，1H)，7.30-7.29(m，1H)，7.16(t，J＝7.3Hz，1H)，6.29(d，J＝2.2Hz，1H)，5.39-5.38(m，1H)，4.54(q，J＝7.3Hz，2H)，3.44-3.40(m，2H)，2.95-3.92(m，2H)，1.95-1.93(m，3H)，1.66-1.65(m，1H)，1.64(s，3H)，1.32(t，J＝7.3Hz，3H). 14
化合物编号 ESI/MSM+H   HPLC保留时间(分钟)   HPLC分析条件 1H-NMR(400MHz)δ(ppm) 合成法
57 442.1 10.13 C   (DMSO-d6)三氟乙酸盐9.63(s，1H)，8.82(m，1H)，8.37(m，1H)，7.99(d，J＝2.2Hz，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.13(d，J＝2.7Hz，1H)，6.93(dd，J＝9.0Hz，2.7Hz，1H)，6.35(d，J＝2.2Hz，1H)，5.42-5.40(m，1H)，3.89-3.35(m，2H)，3.16-3.14(m，1H)，3.06-3.03(m，1H)，1.96-1.93(m，3H)，1.73(s，3H)，1.75-1.72(m，1H). 14
  58   398.2   8.73   A   16
59 445.1 12.41 A   (DMSO-d6)三氟乙酸盐9.01(s，1H)，8.78-8.76(m，1H)，8.39-8.37(m，1H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，6.85(d，J＝9.0Hz，2H)，6.25(d，J＝2.2Hz，1H)，5.38-5.36(m，1H)，3.70(s，3H)，3.35-3.32(m，2H)，3.13-3.08(m，2H)，1.92(m，3H)，1.72-1.71(m，1H)，1.71(s，3H). 14
60 471.1 14.31 A   (DMSO-d6)三氟乙酸盐9.77(s，1H)，8.90(m，1H)，8.51(m，1H)，8.05(d，J＝2.2Hz，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.93(s，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，6.42(d，J＝2.2Hz，1H)，5.49-5.47(m，1H)，3.48-3.44(m，2H)，3.19-3.13(m，2H)，2.49(s，3H)，2.02-2.00(m，3H)，1.97(s，3H)，1.80-1.79(m，1H). 14
61 473.1 9.11 A   (DMSO-d6)三氟乙酸盐9.88(s，1H)，8.86-8.84(m，1H)，8.46-8.43(m，1H)，8.00(d，J＝2.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.38(d，J＝2.2Hz，1H)，5.45-5.40(m，1H)，3.63-3.61(m，4H)，3.42-3.40(m，2H)，3.15-3.08(m，2H)，2.84-2.81(m，4H)，1.96-1.93(m，3H)，1.92(s，3H)，1.75-1.72(m，1H). 14
  62   366.1   9.31   A   14
  63   375.1   6.58   A   14
64 402.2 13.70 A   (DMSO-d6)三氟乙酸盐8.44(s，1H)，7.91(d，J＝2.2Hz，1H)，7.80(brm，3H)，7.12(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.27(d，J＝2.2Hz，1H)，5.03-5.01(m，1H)，3.74(s，3H)，3.12-3.09(m，1H)，2.16-2.13(m，2H)，2.00-1.96(m，2H)，1.71(s，3H)，1.55-1.47(m，4H). 14
化合物编号 ESI/MSM+H   HPLC保留时间(分钟)   HPLC分析条件 1H-NMR(400MHz)δ(ppm) 合成法
  65   455.3   16.34   A   14
66 459.2 14.33 A (DMSO-d6)三氟乙酸盐8.48(s，1H)，7.91(d，J＝2.2Hz，1H)，7.78-7.76(m，3H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，6.20(d，J＝2.2Hz，1H)，4.98-4.94(m，1H)，3.66(s，3H)，3.08-3.01(m，1H)，2.10-2.07(m，2H)，2.96-1.92(m，2H)，1.58(s，3H)，1.57-1.44(m，4H). 14
  67   396.1   11.13   A   14
  68   399.1   10.26   A   14
  69   398.1   11.37   A   14
  70   442.1   13.16   A   14
  71   428.2   15.74   A   14
  72   431.0   12.14   A   14
  73   438.0   14.03   A   14
  74   455.0   14.81   A   14
  75   469.0   15.32   A   14
  76   444.1   13.08   A   14
  77   464.0   11.72   A   14
  78   354.2   7.22   A   14
79 309.0 15.60 A (DMSO-d6)三氟乙酸盐9.95(s，1H)，8.11(d，J＝2.2Hz，1H)，7.63(d，J＝6.7Hz，2.0Hz，1H)，7.50-7.47(m，2H)，6.41(d，J＝2.2Hz，1H)，6.06(s，1H)，3.31(s，3H). 14
  80   384.1   11.30   A   14
  81   344.1   10.20   A   14
  83   439.2   8.66   A   21
  84   453.2   9.42   A   21
  85   515.2   10.86   A   21
  86   465.2   9.36   A   21
  87   649.3   16.33   A   14
  89   412.2   9.17   A   25
  90   467.2   5.76   A   25
92 462.2 10.22 A (DMSO-d6)三氟乙酸盐9.49(s，1H)，7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.89(d，J＝4.0Hz，1H)，7.83(br m，3H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51(d，J＝4.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.31(d，J＝2.2Hz，1H)，5.03-5.00(m，1H)，3.11-3.09(m，1H)，2.49(s，3H)， 26
化合物编号 ESI/MSM+H   HPLC保留时间(分钟)   HPLC分析条件 1H-NMR(400MHz)δ(ppm) 合成法
2.17-2.14(m，2H)，2.00-1.97(m，2H)，1.75(s，3H)，1.54-1.46(m，4H).
  94   382.2   10.72   A   28
95 312.2 9.37 A (DMSO-d6)三氟乙酸盐9.47(s，1H)，8.28-8.26(br m，1H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，6.35(d，J＝2.2Hz，1H)，3.95(s，3H)，1.78(s，3H). 28
96 380.1 12.39 A (DMSO-d6)三氟乙酸盐9.47(s，1H)，8.27-8.26(br m，1H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，6.35(d，J＝2.2Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.75(d，J＝4.4Hz，2H)，1.78(s，3H). 28
  97   372.2   11.63   A   28
  98   366.2   13.10   A   28
100 389.2 7.46 A (DMSO-d6)三氟乙酸盐9.53(s，1H)，9.04(t，J＝5.7Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.69(d，J＝5.7Hz，1H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.79-7.77(m，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H)，6.36(d，J＝2.2Hz，1H)，4.76(d，J＝5.6Hz，2H)，3.96(s，3H)，1.80(s，3H). 28
101 389.2 7.43 A (DMSO-d6)三氟乙酸盐9.56(s，1H)，9.17(t，J＝5.7Hz，1H)，8.78(d，J＝6.4Hz，2H)，7.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.85(d，J＝6.4Hz，2H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.36(d，J＝2.2Hz，1H)，4.67(d，J＝5.6Hz，2H)，3.96(s，3H)，1.82(s，3H). 28
  102   478.2   10.70   A   14
  103   410.3   9.15   A   14
  104   468.4   11.47   A   14
239 368.2 8.52 A (DMSO-d6)三氟乙酸盐9.06(s，1H)，8.64-8.54(br m，2H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.25(d，J＝2.2Hz，1H)，5.37-5.32(m，1H)，3.99(q，J＝7.0Hz，2H)，3.20-3.18(br m，4H)，2.14-2.11(m，2H)，1.95-1.87(m，2H)，1.65(s，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H). 14
240 430.2 9.84 A (DMSO-d6)三氟乙酸盐9.08(s，1H)，8.63-8.54(br m，2H)，7.95(d，J＝2.2Hz，1H)，7.45(d，J＝7.3Hz，2H)，7.39(t，J＝7.3Hz，2H)，7.32(t，J＝7.3Hz，1H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，6.25(d，J＝2.2Hz，1H)，5.36-5.33(m，1H)，5.07(s，2H)，3.21-3.19(br m，4H)，2.14-2.11(m，2H)，1.93- 14
化合物编号 ESI/MSM+H   HPLC保留时间(分钟)   HPLC分析条件 1H-NMR(400MHz)δ(ppm) 合成法
1.90(m，2H)，1.66(s，3H).
  241   376.2   8.98   A   14
242 337.2 13.94 A (CDCl3)三氟乙酸盐7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.31(d，J＝2.2Hz，1H)，5.00(q，J＝2.4Hz，2H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，1.88(t，J＝2.4Hz，3H)，1.73(s，3H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H). 14
243 339.2 14.77 A (CDCl3)三氟乙酸盐7.86(d，J＝2.2Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.28(d，J＝2.2Hz，1H)，5.90(m，1H)，5.16(dd，J＝17.2Hz，1.8Hz，1H)，5.08(dd，J＝10.2，1.8Hz，1H)，4.42(t，J＝6.7Hz，2H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，2.55(q，J＝6.7Hz，2H)，1.69(s，3H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H). 14
  244   382.2   8.82   A   14
  245   382.2   8.90   A   14
246 357.1 12.61 A (CDCl3)三氟乙酸盐7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.25(d，J＝2.2Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，1.76(s，3H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H). 14
247 343.2 12.66 A (CDCl3)三氟乙酸盐7.86(d，J＝2.2Hz，1H)，7.72(s，12H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.28(d，J＝2.2Hz，1H)，4.54(t，J＝4.6Hz，2H)，4.03(q，J＝7.0Hz，2H)，3.78(t，J＝4.6Hz，2H)，3.44(s，3H)，1.73(s，3H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H). 14
248 396.2 10.93 A (CDDCl3)三氟乙酸盐7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.27(d，J＝2.2Hz，1H)，4.52(t，J＝5.4Hz，2H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，3.71(t，J＝5.4Hz，2H)，3.52(t，J＝7.0Hz，2H)，2.37(t，J＝8.2Hz，2H)，2.05-1.97(m，2H)，1.68(s，3H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H). 14
  249   376.2   9.71   A   14
250 367.2 16.36 A 14
251 369.2 13.33 A (DMSO-d6)三氟乙酸盐8.99(s，1H)，7.93(d，J＝2.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.25(d，J＝2.2Hz，1H)，5.32-5.25(m，1H)，3.99(q，J＝7.0Hz，2H)，3.85-3.80(m，2H)，3.56-3.50 14
化合物编号 ESI/MSM+H   HPLC保留时间(分钟)   HPLC分析条件 1H-NMR(400MHz)δ(ppm) 合成法
(m，2H)，2.02-1.98(m，2H)，1.67-1.63(m，2H)，1.64(s，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H).
  252   369.2   12.98   A   14
253 382.2 8.74 A (DMSO-d6)三氟乙酸盐9.71(br s，1H)，9.08(s，0.5H)，9.08(s，0.5Hz)，7.96(d，J＝2.4Hz，0.5H)，7.95(d，J＝2.4Hz，0.5H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，6.26(d，J＝2.4Hz，0.5H)，6.25(d，J＝2.4Hz，0.5H)，5.38(t，J＝2.9Hz，0.5H)，5.28-5.21(m，0.5H)，3.99(q，J＝6.9Hz，3H)，3.52-3.49(m，1H)，3.39-3.36(m，1H)，3.22-3.07(m，2H)，2.83(d，J＝4.5Hz，1.5H)，2.80(d，J＝4.5Hz，1.5H)，2.33-2.29(m，1H)，2.18-2.14(m，1H)，2.05-2.02(m，1H)，1.81-1.76(m，1H)，1.71(s，1.5H)，1.60(s，1.5H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H). 14
  254   376.2   9.27   A   14
  255   383.2   12.19   A   14
256 368.2 8.51 A (DMSO-d6)三氟乙酸盐10.38(br s，1H)，9.11(s，1H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，6.29(d，J＝2.2Hz，1H)，5.63-5.57(m，1H)，3.9(q，J＝7.0Hz，2H)，3.80-3.74(m，2H)，3.48-3.10(m，3H)，2.66-2.59(m，1H)，2.32-2.30(m，1H)，2.14-2.12(m，1H)，1.63(s，3H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H). 14
  257   382.2   8.64   A   14
  258   382.2   8.67   A   14
  259   341.2   10.02   A   14
  260   368.3   8.51   A   14
  261   368.3   8.54   A   14
  262   397.3   7.21   A   14
  263   342.2   8.15   A   14
  264   354.2   8.33   A   14
  265   367.3   16.24   A   14
  266   382.2   10.14   A   14
  267   382.2   10.14   A   14
268 352.2 8.64 A (DMSO-d6)三氟乙酸盐7.91(d，J＝2.2Hz，1H)，7.86-7.83(br s，2H)，7.51(t，J＝7.1Hz，1H)，7.31-7.25(m，4H)，7.22-7.19(m，1H)，6.15(d，J＝2.2Hz，1H)，4.97-4.94(br m，1H)，4.94(br s，2H)，3.09- 14
化合物编号 ESI/MSM+H   HPLC保留时间(分钟)   HPLC分析条件 1H-NMR(400MHz)δ(ppm) 合成法
3.07(br m，1H)，2.10-2.07(br m，2H)，2.03(s，3H)，1.97-1.94(br m，2H)，1.51-1.41(m，4H).
269 338.2 8.40 A (DMSO-d6)三氟乙酸盐8.88(br s，1H)，8.52(br s，1H)，7.93(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.32-7.19(m，5H)，6.16(d，J＝2.2Hz，1H)，5.32-5.31(m，1H)，4.98(d，J＝6.3Hz，2H)，3.37-3.26(m，2H)，3.08-3.04(m，2H)，2.12(s，3H)，1.84-1.76(m，4H). 14
270 298.2 7.57 A (DMSO-d6)三氟乙酸盐7.96(br s，2H)，7.94(d，J＝2.2Hz，1H)，7.63(t，J＝6.7Hz，1H)，7.32-7.18(m，5H)，6.18(d，J＝2.2Hz，1H)，4.98(d，J＝6.7Hz，2H)，4.41(t，J＝5.1Hz，2H)，2.50-2.48(m，2H)，2.11(s，3H). 14
271 330.2 8.89 A (DMSO-d6)三氟乙酸盐7.89(br s，2H)，7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，6.16(d，J＝2.2Hz，1H)，4.97-4.95(m，1H)，4.57-4.54(m，1H)，3.09(s，1H)，2.13(s，3H)，2.12-2.11(m，2H)，1.96-1.91(m，4H)，1.70-1.66(m，2H)，1.63-1.43(m，8H). 14
272 316.2 8.54 A (DMSO-d6)三氟乙酸盐8.90(br s，1H)，8.58(br s，1H)，7.91(d，J＝2.2Hz，1H)，6.39(br s，1H)，6.17(d，J＝2.2Hz，1H)，5.37-5.33(m，1H)，4.65-4.60(m，1H)，3.37-3.22(m，2H)，3.11-3.06(m，2H)，2.21(s，3H)，2.00-1.55(m，12H). 14
  273   390.2   8.74   A   14
  274   506.3   10.69   A   14
  275   492.3   10.61   A   14
实施例30
[用于测定抑制MAPKAP-K2酶活性的常规测定方法]
对于表C的化合物编号25、26、80和81，按照以下的方法A实施测定，除此以外的化合物按照方法B实施抑制活性的测定。
(方法A)
(化合物溶液的制备)
将化合物溶解于DMSO，使浓度为10mmol/L，再取其一部分，保存于-20℃。将该保存溶液用DMSO稀释，制成需要范围的30倍浓度的保存溶液。接着将该保存溶液稀释为1∶3，制备成所需范围的10倍浓度的保存溶液，每50μL的反应中使用5μL各溶液。将全部化合物通过连续稀释，最终将DMSO浓度保持3％，使化合物的溶解度为最大。以终浓度范围300μmol/L-0.001μmol/L进行化合物的常规试验，根据其活性，也可以以比此更低的浓度进行试验。
(MAPKAP-K2酶活性测定)
通过96孔聚丙烯制圆底微量滴定板实施激酶反应。将MAPKAP激酶2用稀释缓冲液稀释为0.5mU/μL(50mmol Tris/HCl pH7.5、0.1mmol/L EGTA、0.1％(v/v)β-巯基乙醇、1mg/mL BSA)。将5μL化合物或30％DMSO、以及25μL混合底物加入到各孔中(终浓度：10μmol/LATP、30μmol/L肽(KKLNRTLSVA)、50mmol/L 33P-γ-ATP的Tris溶液，pH7.5，0.5μCi、0.1mmol/L EGTA、10mmol/L乙酸镁和0.1％β-巯基乙醇)。向各孔中加入20μL酶溶液或不含酶的20μL稀释缓冲液，引发反应。将板振荡10秒，然后再在室温下放置30分钟。用50μL150mmol/L磷酸溶液中止反应。接着将90μL反应混合液转移至96孔P81过滤板(Whatmann制造)，在室温下温育5分钟，接着在各孔中用200μL 75mmol/L磷酸溶液，用板吸引管(plate suctionmanifold)(Millipore)将板洗涤4次，再在烘箱内干燥2-3小时。接着将30μL Packard Microscint“0”加入到各孔中，将板混合30分钟，通过Packard TopCount测定液体的闪烁。
(方法B)
(化合物溶液的制备)
将化合物溶解于DMSO，使浓度为20mmol/L，在-20℃保存。将该保存溶液用DMSO依次稀释，制备所需范围的200倍浓度的溶液。再将其用水稀释至1∶20，制备所需范围的10倍浓度的溶液。每50μL的反应中使用5μL各溶液。将全部化合物通过连续稀释，最终将DMSO浓度保持0.5％。以终浓度范围100μmol/L-0.03μmol/L进行化合物的常规试验，根据其活性，也可以以比此更低的浓度进行试验。
(MAPKAP-K2酶活性测定)
向5μL受试化合物的5％DMSO溶液中加入25μL肽底物溶液[60μmol/L底物肽、20μmol/L ATP、50mmol/L Tris缓冲液pH7.5、0.1mmol/L EGTA、0.1％β-巯基乙醇、20mmol/L乙酸镁、0.1μCi[γ-33P]ATP(比放射能约为110 TBq/mmol)]，然后再加入20μLMAPKAP-K2酶溶液，起始反应，[10mU重组人MAPKAP-K2、50mmol/L Tris缓冲液pH7.5、0.1mmol/L EGTA、0.1％β-巯基乙醇、0.1％BSA]。在室温下反应30分钟，然后加入等体积的200mmol/L磷酸溶液，中止反应，再将90μL的反应产物吸附于MultiScreen-PHPlate(Millipore)上，用100mmol/L磷酸溶液清洗。将板干燥，加入30μL MicroScint-O(Packard BioScience制备)，再通过闪烁计数仪测定每分钟闪烁计数，确定抑制活性。底物肽为Lys-Lys-Leu-Asn-Arg-Thr-Leu-Ser-Val-Ala。
(注释)
％对照＝(X-B)/(Tot-B)×100
％抑制＝100-％对照
X＝受试化合物孔的每分钟闪烁计数
B＝不含酶的孔的每分钟闪烁计数
Tot＝只有DMSO溶剂，不含受试化合物的孔的每分钟闪烁计数
(MAPKAP-K2抑制活性)
IC50值＝50％抑制时的化合物浓度
表A的化合物对MAPKAP-K2的有效性如下表C所示。
(关于表中的活性强度，+++表示IC50值≤2μM，++表示2μM＜IC50值≤20μM，+表示20μM＜IC50值≤10÷0μM)
表C
  化合物编号   抑制活性
  5   ++
  6   +++
  9   ++
  10   ++
  11   ++
  12   ++
  13   ++
  14   +
  16   ++
  17   ++
  18   +
  19   +
  25   ++
  26   ++
  27   +++
  28   +
  29   +
  30   ++
  31   +
  33   +
  36   +
  40   +
  41   +++
  42   +
  43   +
  44   +
  45   +++
  46   +++
  化合物编号   抑制活性
  47   ++
  48   ++
  49   +
  50   +
  51   ++
  52   ++
  53   +
  54   ++
  55   +
  56   ++
  57   ++
  58   ++
  59   +++
  60   +++
  61   ++
  62   ++
  63   +
  64   ++
  65   +++
  66   +++
  67   +
  68   ++
  69   ++
  70   +++
  71   +++
  72   +++
  73   +++
  74   ++
  化合物编号   抑制活性
  75   +++
  76   +++
  77   +++
  78   +++
  80   ++
  81   ++
  82   ++
  83   ++
  84   ++
  85   ++
  86   ++
  87   +
  88   +++
  89   +++
  90   +++
  91   +++
  92   +++
  93   +++
  102   +++
  化合物编号   抑制活性
  239   +++
  240   ++
  244   ++
  245   +
  253   ++
  256   +
  259   +
  260   +
  261   +
  263   +
  264   +
  268   ++
  269   ++
  270   +
  271   ++
  272   ++
  273   +
  274   ++
  275   ++
产业实用性
式(I)所示的新型吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物及可药用的盐显示优异的MAPKAP-K2抑制活性。含有这些化合物作为有效成分的药物有望作为MAPKAP-K2抑制剂，应用于例如神经变性/神经学障碍(包括痴呆)、炎症性疾病、败血症、自身免疫性疾病、破坏性骨障碍、糖尿病、癌症、缺血再灌注损伤、血管形成性障碍、恶病质、肥胖症、血管发生、哮喘和/或慢性阻塞性肺病(COPD)的预防药或治疗药。

Claims (46)

1.式(I)所示化合物及其可药用的盐、以及包括酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲、溶剂合物、水合物、亲和性试剂或前药的其可药用的生物体水解性衍生物：
Figure A2005800350810002C1
式中，
R1为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基或可被取代的杂环炔基；
R2为氢、卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R7[G为单键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-，R7为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基、可被取代的杂环炔基、-OR8(R8为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基或可被取代的杂环烷基)、-NR9R10(R9如R8的定义，R10为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基或-OCH3)、-R11(R11为可被取代的、含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-7元环的饱和杂环)、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂芳基，R7为可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂芳基时，G不为单键]、-NR9C(＝O)R12(R9如R8的定义，R12为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基、或可被取代的杂环炔基)、-NR9C(＝X)OR13(R9和R13可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR9C(＝X)NR13R14(R9、R13和R14可以相同或不同，如R8的定义相同，X为O、S、N-CN或NH)、-NR9SO2R13(R9和R13可以相同或不同，如R8的定义)、-SR9(R9如R8的定义)、或-S(O)nR9(R9如R8的定义，n为1或2)；
R3为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、无取代的C6-C14芳基、可被取代的C6-C14芳基[C6-C14芳基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R15{G为单键、-C(O＝)-或-O-C(＝O)-，R15为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基、可被取代的杂环炔基、-OR16(R16如R8的定义)或-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，如R8的定义)}、-NR17C(＝O)R19(R17如R8的定义，R19如R12的定义)、-NR17C(＝X)OR18(R17和R18可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR17C(＝X)NR18R20(R17、R18和R20可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR17SO2R18(R17和R18可以相同或不同，如R8的定义)、-S(O)mR17(R17如R8的定义，m为0、1或2)、以及-SO2NR21R22(R21和R22可以相同或不同，如R8的定义，R21和R22可以与它们所结合的氮一起形成各环具有5-7元环的单环或双环杂环，该环除氮之外，还可以含有一个或两个选自N、O和S的追加杂原子，这些单环或双环杂环可被一个或两个以上取代基取代)的基团]、无取代杂环、被取代的杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、-CHO、-G-R23{G为单键、-C(O＝)-或-O-C(＝O)-，R23如R15的定义}、-NR24C(＝O)R25(R24如R8的定义，R25如R12的定义)、-NR24C(＝X)OR26(R24和R26可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR24C(＝X)NR26R27(R24、R26和R27可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR24SO2R26(R24和R26可以相同或不同，如R8的定义)、-S(O)mR24(R24如R8的定义，m为0、1或2)以及-SO2NR28R29(R28和R29可以相同或不同，如R8的定义，R28和R29可以与它们所结合的氮一起形成各环具有5-7元环的单环或双环杂环，该环除氮之外，还可以含有一个或两个选自N、O和S的追加杂原子，该单环或双环杂环可被一个或两个以上取代基取代)的基团]、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基或可被取代的杂环炔基；
R4为氢、卤素、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基、可被取代的杂环炔基、-OR30(R30如R8的定义)、-SR30(R30如R8的定义)、-NR30R31(R30和R31可以相同或不同，如R8的定义)、-NR30C(＝O)R32(R30如R8的定义，R32如R12的定义)、-NR30C(＝X)OR31(R30和R31可以相同或不同，如R8的定义；X为O、S、N-CN或NH)、-NR30C(＝X)NR31R33(R30、R31和R33可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)或-NR30SO2R31(R30和R31可以相同或不同，如R8的定义)；
R5为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基[C3-C8环烷基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-G-R34{G为单键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-，R34为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基、可被取代的杂环炔基、-OR35(R35如R8的定义)或-NR36R37(R36和R37可以相同或不同，如R8的定义)}、-NR38C(＝O)R39(R38如R8的定义，R39如R12的定义)、-NR38C(＝X)OR40(R38和R40可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR38C(＝X)NR40R41(R38、R40和R41可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、以及-NR38SO2R40(R38和R40可以相同或不同，如R8的定义)的基团]、无取代杂环、被取代的杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、-CHO、＝O、-G-R42{G为单键、-C(＝O)-或-O-C(＝O)-，R42为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C2-C8炔基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基、可被取代的杂环炔基、-OR43(R43如R8的定义)或-NR44R45(R44和R45可以相同或不同，如R8的定义)}、-NR46C(＝O)R47(R46如R8的定义，R47如R12的定义)、-NR46C(＝X)OR48(R46和R48可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)、-NR46C(＝X)NR48R49(R46、R48和R49可以相同或不同，如R8的定义，X为O、S、N-CN或NH)和-NR46SO2R48(R46和R48可以相同或不同，如R8的定义)的基团]、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基烯基、可被取代的杂环烯基、可被取代的芳基炔基或可被取代的杂环炔基；
Y为-O-或-S-；
R5不为无取代或被(一个或两个以上苯基或卤素)取代的C1-C6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中，R1为氢或可被取代的C1-C8烷基。
3.权利要求1化合物，其中，R1为氢。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中，R2为氢、卤素、可被取代的C1-C8烷基、或可被取代的C3-C8环烷基。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中，R2为可被取代的C1-C8烷基或可被取代的C3-C8环烷基。
6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中，R2为氢或卤素。
7.权利要求1-3中任一项的化合物，其中，R2为卤素。
8.权利要求1-3中任一项的化合物，其中，R2为氢。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中，R3为被取代的C6-C14芳基{C6-C14芳基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、-G-R15、-NR17C(＝O)R19和-S(O)mR17的基团，R15、R17、R19或G如权利要求1的定义，m为0、1或2}、无取代的杂芳基或被取代的杂芳基。
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中，R3为被取代的C6-C14芳基[C6-C14芳基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-G-R15{G为单键或-C(O＝)-，R15为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、-OR16或-NR17R18}、-NR17C(＝O)R19、-NR17SO2R18和-SO2NR21R22的基团，R16、R17、R18、R19、R21或R22如权利要求1的定义]。
11.权利要求1-8中任一项的化合物，其中，R3为被取代的C6-C14芳基[C6-C14芳基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-G-R15{G为单键，R15为可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、可被取代的芳基烷基、可被取代的杂环烷基、-OR16或-NR17R18}、-NR17C(＝O)R19、-NR17SO2R18和-SO2NR21R22的基团，R16、R17、R18、R19、R21或R22如权利要求1的定义]。
12.权利要求1-8中任一项的化合物，其中，R3为被取代的C6-C14芳基[C6-C14芳基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-G-R15{G为-C(O＝)-，R15为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C6-C14芳基、-OR16或-NR17R18}的基团，R16、R17或R18如权利要求1的定义]。
13.权利要求1-8中任一项的化合物，其中，R3为被取代的双环杂芳基[双环杂芳基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、-G-R23、-NR24C(＝O)R25和-SO2NR28R29的基团，其中，R23、R24、R25、R28、R29或G如权利要求1的定义]。
14.权利要求1-8中任一项的化合物，其中，R3为无取代的双环杂芳基。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中，R4为氢、卤素、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基或可被取代的C3-C8环烷基。
16.权利要求1-14中任一项的化合物，其中，R4为可被取代的C1-C8烷基。
17.权利要求1-14中任一项的化合物，其中，R4为甲基。
18.权利要求1-14中任一项的化合物，其中，R4为氢。
19.权利要求1-18中任一项的化合物，其中，R5为被取代的C1-C8烷基、被取代的C3-C8环烷基、无取代杂环、或被取代的杂环。
20.权利要求1-18中任一项的化合物，其中，R5为被取代的C3-C8环烷基[C3-C8环烷基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、＝O、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C3-C8环烷基、-OR35和-NR36R37的基团，其中，R35、R36和R37如权利要求1的定义]。
21.权利要求1-18中任一项的化合物，其中，R5为被取代的环己基[环己基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、＝O、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C3-C8环烷基、-OR35和-NR36R37的基团，其中，R35、R36和R37如权利要求1的定义]。
22.权利要求1-18中任一项的化合物，其中，R5为4-氨基-环己基。
23.权利要求1-18中任一项的化合物，其中，R5为无取代杂环或被取代的杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、＝O、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基、可被取代的C3-C8环烷基、-OR35和-NR44R45的基团，其中，R35、R44和R45如权利要求1的定义]。
24.权利要求1-18中任一项的化合物，其中，R5为无取代的哌啶-3-基、无取代的哌啶-4-基或无取代的吡咯烷-3-基。
25.权利要求1-18中任一项的化合物，其中，R5为被取代的哌啶-3-基、被取代的哌啶-4-基或被取代的吡咯烷-3-基。
26.权利要求1-18中任一项的化合物，其中，R5为被取代的哌啶-3-基、被取代的哌啶-4-基或被取代的吡咯烷-3-基[它们的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C2-C8烯基和可被取代的C3-C8环烷基的基团]。
27.权利要求1-26中任一项的化合物，其中，Y为-O-。
28.权利要求1-26中任一项的化合物，其中，Y为-S-。
29.权利要求1-28中任一项的化合物，其中，R1、R2和R4全部都不为氢。
30.权利要求1-28中任一项的化合物，其中，R1、R2和R4的全部均为氢。
31.式(II-20)所示的化合物：
Figure A2005800350810008C1
式中，R1-R5和Y如权利要求1的定义，R86为可被取代的C1-C8烷基或可被取代的芳基烷基。
32.权利要求31的化合物，其中R1为氢。
33.权利要求31的化合物，其中，R2为氢、卤素、-CN、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、-OR8(R8为氢或可被取代的C1-C8烷基)、-NR9R10(R9和R10可以相同或不同，为氢或可被取代的C1-C8烷基)、-C(＝O)NR9R10(R9和R10可以相同或不同，为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)、-NR9C(＝O)R12(R9为氢或可被取代的C1-C8烷基，R12为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)、-NR9C(＝O)OR13(R9为氢或可被取代的C1-C8烷基，R13为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)、-NR9C(＝O)NR13R14(R9和R13可以相同或不同，为氢或可被取代的C1-C8烷基，R14为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)、-NR9SO2R13(R9为氢或可被取代的C1-C8烷基，R13为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)或-SR9(R9为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)。
34.权利要求31的化合物，其中，R1和R2为氢。
35.权利要求31-34中任一项的化合物，其中，R3为被取代的苯基[苯基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8环烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、-OR16(R16为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的芳基烷基或可被取代的杂环烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，为氢或可被取代的C1-C8烷基)和-C(＝O)NR17R18(R17和R18可以相同或不同，为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)的基团]、无取代双环杂芳基、被取代的双环杂芳基[双环杂芳基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-NO2、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C6-C14芳基、可被取代的杂环、-OR16(R16为氢、可被取代的C1-C8烷基、可被取代的芳基烷基或可被取代的杂环烷基)、-NR17R18(R17和R18可以相同或不同，为氢或可被取代的C1-C8烷基)、-NHC(＝O)R19(R19为可被取代的C1-C8烷基、可被取代的C3-C8烷基、可被取代的C6-C14芳基或可被取代的杂环)和-SR17(R17为可被取代的C1-C8烷基)的基团]。
36.权利要求31-35中任一项的化合物，其中，R4为氢、甲基或乙基。
37.权利要求31-36中任一项的化合物，其中，R5为取代环己基[环己基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]、无取代饱和杂环或被取代的饱和杂环[杂环的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、可被取代的C1-C8烷基、-OH和-NH2的基团]。
38.权利要求31-37中任一项的化合物，其中Y为-O-。
39.权利要求31-37中任一项的化合物，其中Y为-S-。
40.权利要求31-39中任一项的化合物，其中，R86为叔丁基或苄基。
41.权利要求31的化合物，其中R1为氢，R2为氢，R3为被取代的苯基(苯基的取代基可以是一个或两个以上选自卤素、-CN、-OH、-OCH3、-OEt、-COOH的基团)，R4为氢或-CH3，R5为4-氨基-环己基或哌啶-3-基，Y为-O-或-S-，R86为叔丁基。
42.MAPKAP-K2介导性疾病的预防药或治疗药，该预防药或治疗药含有权利要求1的化合物。
43.权利要求42的预防药或治疗药，其中所述疾病是神经变性/神经学障碍(包括痴呆)、炎症性疾病、败血症、自身免疫性疾病、破坏性骨障碍、糖尿病、癌症、缺血再灌注损伤、血管形成性障碍、恶病质、肥胖症、血管发生、哮喘和/或慢性阻塞性肺病(COPD)。
44.权利要求42的预防药或治疗药，其中所述疾病是炎症性疾病和/或自身免疫性疾病。
45.权利要求42的预防药或治疗药，其中所述疾病是自身免疫性疾病。
46.权利要求45的的预防药或治疗药，其中，自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、牛皮癣、强直性脊椎炎、幼年型类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、移植物抗宿主病、糖尿病或克罗斯病。
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