JPS63112583A - ７−置換二環系ピラゾリジノン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗菌活性を有する新規二環式ピラゾリジノン
類、その製造、その抗菌剤としての使用、およびこの新
規最終生成物の製造に有用な中間体に関する。

発明の目的および構成 本発明は、式： で示される化合物を包含するものである。

式（１）で示される化合物の環系は、ｌ、５−ジアザビ
シクロＣ３，３，０，）オクタ−２−エン環であり、後
述においては、しばしば“不飽和二環式ピラゾリジノン
”またはさらに簡単に“二環式ピラゾリジノン”と称す
る。この環系の数の付し方を式（１）に示す。

上記式中、環系の４位とＲ３およびＲ４、ならびに７位
と窒素原子を結ぶ波線は、４位および７位の立体配置が
独立してＲまたはＳ立体配置になりうろことを示してい
る。さらに、この式は、ラセミ体を含む、多数のエナン
チオマーおよびジアステレオマー混合物である本発明化
合物をも表す。

上記式（１）中、Ｒ３は式ニ ーＧＯＯＲ，。

（式中、Ｒ１４は水素、有機あるいは無機カチオン、カ
ルボキシ保護基、または非毒性かつ代謝的に不安定なエ
ステルを形成する基である） で示される基であり、Ｒ１は、式： ％式％ （式中、Ｒ９はＣ，−Ｃ，アルキルである）で示される
基であり、Ｒ３およびＲ４は水素でありＲ５およびＲＩ
ｌは共に水素であるか、または一方が水素で、他方が式
： （式中、Ｒ７４は２−保護または非保護アミノチアゾー
ル−４−イル、Ｒ２６は飽和または不飽和０１〜Ｃ６ア
ルキルを意味する。） で示されろ基である。

式（１）で示される保護アミノ、保護ヒドロキシおよび
／または保護カルボキシ化合物は、このような基が保護
されていない式（Ｉ）の化合物への中間体である。この
未保護形の式（ｒ）の化合物は有用な抗菌性を仔する。

本発明の抗菌性化合物は、ヒトおよび動物に対して病原
性である細菌の増殖抑制に使用することができる。

その態様の１つにおいて、本発明は、式（Ｉ）の化合物
の治療有効量を感染宿主に投与することからなる、ダラ
ム陽性またはダラム陰性細菌感染の治療方法を提供する
ものである。

本発明のさらに別の態様は、■またはそれ以上の薬学的
に許容しうる担体と共に、活性成分として式（Ｉ）の化
合物を含有する、医薬製剤を包含するものである。

上記式（ｒ）中、“Ｃ２〜Ｃ６アルキル”なる語句は、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ
チル、Ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ｔ−アミル、
ヘキシル等の基を表す。好ましい“Ｃ０〜Ｃ１ｌアルキ
ル”基はメチルである。

“０１〜Ｃ８置換アルキル”なる語句は、■または２個
のハロゲン、ヒドロキン、保護ヒドロキン、アミノ、保
護アミノ％　Ｃｌ４Ｃ７アシロキシ、ニトロ、カルボキ
シ、保護カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキ
シ、シアノ、メチルスルホニルアミノまたはＣ，−Ｃ，
アルコキシ基で置換された上記０１〜Ｃ６アルキル基を
表す。この置換アルキル基は、同一または異なる置換基
で、−度または二度置換されていてもよい。

上記置換アルキル基の例には、シアノメチル、ニトロメ
チル、ヒドロキシメチル、トリチル才キジメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、アミツメデル、カルボキシメチ
ル、アリルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカル
ボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メト
キシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、ア
セトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨード
メチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，４−ジクロロ（
ｎ−ブヂル）、２−アミノ（ｉ−プロピル）、２−カル
バモイルオキシエチル等が含まれる。この“０１〜Ｃ６
置換アルキル”基の例中の好ましい基には、置換メチル
基、すなわち、“ＣＩ−Ｃａ置換アルキル”基と同一の
置換基で置換されたメチル基が含まれる。この置換メチ
ル基の例には、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチ
ル（たとえばテトラヒドロビラニルオキシメチル）、ア
セトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、クロロメ
チル、ブロモメチルおよびヨートメデル等の基が含まれ
る。

“置換フェニル”なる語句は、ハロゲン、ヒドロキシ、
保護ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
％ＣＩ〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、保護カルボキシ
、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキ
シメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノメチル、保護
アミノメチル、トリフルオロメチルまたはＮ−（メチル
スルボニルアミノ）からなる群から選択される、１個ま
たは２個の基で置換されたフェニル基を表す。

“置換フェニル“なる語句の例には、４−クロロフェニ
ル、２．６−シクロロフエニ／Ｌｌ、２．５−ジクロロ
フェニル、３．４−ジクロロフェニル、３−クロロフェ
ニル、３−７”ロモフェニル、４．−ブロモフェニル、
３．４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロ
フェニル、２−フルオロフェニル等のモノまたはジ（ハ
ロゲン化）フェニル基、４−ヒドロキシフェニル、３−
ヒドロキンフェニル、２．４−ジヒドロキシフェニル、
およびその保護ヒドロキシ誘導体等のモノまたはジ（ヒ
ドロキシ）フェニル基、３−または４−ニトロフェニル
等のニトロフェニル基、４−シアノフェニル等のシアノ
フェニル基、４−メチルフェニル、２゜４−ジメチルフ
ェニル、２−メチルフェニル、４−（ｉ−プロピル）フ
ェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フ
ェニル等のモノまたはジ（低級アルキル）フェニル基、
２．６−シメトキシフエニル、４−メトキシフェニル、
３−エトキシフェニル、４−（ｉ−プロポキシ）フェニ
ル、４−（１−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４
〜メトキシフエニル等のモノまたはジ（アルコキシ）フ
ェニル基、３−または４−トリフルオロメチルフェニル
、４−カルボキシフェニル、２．４−ジ（保護カルボキ
シ）フェニル等のモノまたはジカルボキシフェニルまた
は（保護カルボキシ）フェニルＬ３−（保護ヒドロキシ
メチル）フェニル、３．４−ノ（ヒドロキシメチル）フ
ェニル等のモノまたはジ（ヒドロキシメチル）フェニル
または（保護ヒドロキシメチル）フェニル、２−（アミ
ノメチル）フェニル、２．４−　（保護アミノメチル）
フェニル等のモノまたはジ（アミノメチル）フェニルま
たは（保護アミノメチル）フェニル、または３−（Ｎ−
（メチルスルボニルアミノ）〕フェニル等のモノまたは
ジ〔Ｎ−（メチルスルホニルアミノ）〕フフェルが含ま
れる。また、“置換フェニル”なる語句は、異なる置換
基を存するジ置換フェニル基、たとえば３−メチル−４
−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフ
ェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチ
ル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニ
トロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル等
をも表わす。好ましい置換フェニル基には、２−および
３−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェ
ニル、２−アミノメチルフェニルおよび３−（Ｎ−（メ
チルスルホニルアミノ）〕フェニル基が含まれる。

“ハロ“および“ハロゲン”なる語句は、フルオロ、ク
ロロ、ブロモまたはヨード基を表わす。

“トリハロメチル”なる語句は、トリフルオロメチル、
トリクロロメチル、トリブロモメチルまたはトリヨート
メデルを表わす。

“０７〜Ｃ１２アリールアルキル”なる語句は、フェニ
ル環でいずれかの位置を置換した０１〜ｃ６アルキル基
を表わす。このような基の例には、フェニルメチル（ベ
ンジル）、２−フェニルエチル、３−フェニル−（ｎ−
プロピル）、４−フェニルヘキシル、３−フェニル−（
ｎ−アミル）、３−フェニル−（Ｓ−ブチル）等が含ま
れる。好ましい基はベンジル基である。

“０７〜ＣＩ２置換アリールアルキル”なる語句は、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アミノ、保護ア
ミノ、Ｃ３〜Ｃ７アシロキシ、ニトロ、カルボキン、保
護カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シ
アノ、Ｎ−（メチルスルホニルアミノ）またはＣ８〜Ｃ
，アルコキシから選択される１または２個の基で０１〜
Ｃ，アルキルの部分が置換されたＣ９〜Ｃ１，置換アリ
ールアルキル基を表し、そして／または、フェニル基は
、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ニトロ、０
１〜Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ
、保護カルボキシ、カルボキンメチル、保護カルボキン
メチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、ア
ミノメチル、保護アミノメチル、またはＮ−（メチルス
ルボニルアミノ）堰から選ばれる１個または２個の基で
置換されてもよい。

前記と同槌、Ｃ６〜Ｃ８アルキル部分あるいはフェニル
部分のいずれか、または両方がジ置換されている時には
、置換基は同一または異なっていてもよい。

“Ｃ７〜Ｃａｔ置換アリールアルキル”の例には、２−
フェニル−１−クロロエチル、２−（４−メトキシフェ
ニル）エチル、２．６−シヒドロキシー４−フェニル（
ｎ−ヘキシル）、５−シアノ−３−メトキシ−２−フェ
ニル（ｎ−ペンチル）、３−（２，６−シメチルフエニ
ル）ｎ−プロピル、４−クロロ−３−アミノベンジル、
６−（４−メトキシフェニル）−３−カルボキシ（ｎ−
ヘキシル）、５−（４−アミツメデルフェニル）−３−
（アミツメデルＸｎ−ペンデル）等の基が含まれろ。

″有機または無機カチオン”なる語句は、カルボン酸塩
のカルボン酸アニオンの対イオンを表わす。この対イオ
ンは、リヂウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよ
びカルシウム等のアルカリおよびアルカリ土類金属カチ
オン、アンモニウムカチオン、ならびにジベンノルアン
モニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチ
ルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモ
ニウム、フェニルエチルベンジルアンモニウム、ジベン
ジルエチレンジアンモニウム等の有機カチオンから選ば
れる。上記の語句に含まれろ他のカチオンには、ブロカ
イン、キニンおよびＮ−メチルグルコースアミンのプロ
トン化物、ならびにグリシン、オルニチン、ヒスチジン
、フェニルグリシン、リジンおよびアルギン等の塩基性
アミノ酸のプロトン化物が含まれる。さらに、この語句
は、カルボン酸およびアミノ基によって形成される本化
合物の双性イオンの形をら称ずろ物である。

“薬学的に許容しうる塩”なる語句は、カルボン酸アニ
オンとで形成するこのような塩類、および前記の有機お
よび無機カチオンとで形成される塩類を包含する。さら
にこの語句は、塩基性λ号（アミノ基等）と有機または
無機酸との通常の酸−塩基反応によって形成する塩類を
ち包含する。このような酸には、塩酸、硫酸、リン酸、
酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル
酸、パルミチン酸、コール酸、パモイック酸、粘液酸、
Ｄ−グルタミン酸、ｄ−ショウノウ酸、グルタル酸、フ
タール酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチ
ル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビ
ン酸、ピクリン酸、安息香酸およびケイ皮酸等が含まれ
る。

式（１）の化合物は溶媒和物および水和物としても存在
することができる。従って、これらの化合物は、たとえ
ば水和水、または母液溶媒分子の１つ、多数あるいは分
数側と共に結晶化することらできる。このような化合物
の溶媒和物および水和物は本発明の範囲内に含まれる。

本明細書中で使用する“カルボキシ保護基”なる語句は
、化合物の他の官能基上で反応を行っている間、カルボ
ン酸基を保護し、防御するために通常用いられる、カル
ボン酸基のエステル誘導体の１つを指す。このようなカ
ルボン酸保護基の例は、４−ニトロベンジル、４−メト
キンベンジル、３．４−ジメトキシベンジル、２．４−
ジメトキシベンジル、２，４．６−トリメトキシベンジ
ル、２．４．６−トリメチルベンノル、ペンタメチルベ
ンジル、３．４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒ
ドリル、４．４’　　−ジメトキシベンズヒドリル、２
．２’　、４．４’−テトラメトキシベンズヒドリル、
ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリ
チル、４．４′−ジメトキシトリチル、４．４’　、４
″−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパー２−
イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
フェナシル、２，２．２−トリクロロエチル、β−（ト
リメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチ
ルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４
−ニトロペンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミ
ル、ｌ−（トリメチルシリルメチル）プロパーｌ−エン
−３−イル等が含まれる。

二環式ピラゾリジノン分子の他の位置でその後に行う反
応の条件に対してそのカルボン酸誘導体が安定であり、
かつ分子の残りの部分を破壊することなく適当な時期に
除去することができるものである限り、使用されるカル
ボキシ保護基の種類は限定されない。カルボキシを保護
した二環式ピラゾリジノン分子を、強力な求核塩基に、
またはラニーニッケル等の高活性金属触媒を使用する還
元条件にさらさないことが特に重要である。このような
過酷な除去条件は、後記のアミノ保護基およびヒドロキ
シ保護基を除去する時にも避けるべきである。好ましい
カルボン酸保護基はアリル基である。セファロスポリン
、ペニシリンおよびベブヂドの分野で使用される類似の
カルボキシ保護基も、二環式ピラゾリジノンのカルボキ
シ基を保護するために使用することができる。これらの
基のさらに多くの例は、“有機化学における保護基（プ
ロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミ
ストリー）”〔ハスラム（Ｅ、　Ｈａｓｌａｍ　）、マ
クオミー編（Ｊ　、　Ｇ、　Ｗ、　Ｍｃｏｍｉｅ、Ｅｄ
、　）、プレナム・プレス（Ｐ　ｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓ
ｓ　）、ニューヨーク（１９７３）、第５章〕および“
有機合成における保護基（プロテクティブ・グループス
・イン・オーガニック・シンセシス）”　〔クリーン（
Ｔ、Ｗ。

Ｇ　ｒｅｅｎｅ　）、ジョン・ウィリー・アンド・サン
ズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　）、ニ
ューヨーク（１９８１）、第５章〕に記載されている。

関連語句には“保護カルボキシ”があり、これは、上記
カルボキシ保護基の１つで置換されたカルボキシ基を指
す。

本明細書中で使用する“アミノ保護基”なる語句は、化
合物の他の官能基において反応を行っている間、アミノ
の官能性を保護し、防御するために通常用いられる、ア
ミノ基の置換基を指す。このようなアミノ保護基の例に
は、ホルミル基、トリデル基、フタールイミド基、トリ
クロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチルお
よびヨードアセチル基、ベンジルオキシカルボニル、４
−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベン
ノルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、４−フルオロベンジルオキンカルボニル、４
−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジ
ルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボ
ニル、２．４−ジクロロペンジルオキンカルボニル、４
−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジ
ルオキシカルボニル、・１−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、４−シアノベンノルオキシカルボニル、２−（
４−キンリル）ｉ−プロポキンカルボニル、１、Ｉ−ノ
フェニルエターｌ−イルオキシカルボニル、１．１−ジ
フェニルプロパー１−イルオキシカルボニル、２−フェ
ニルプロパー２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−ｔ
−ルイル）プロパー２−イルオキシカルボニル、シクロ
ペンタニルオキシカルボニル、Ｉ−メチルンクロペンタ
ニルオキン力ルポニル、ンクロへキサニルオキシカルボ
ニル、ｌ−メチルシリルへキサニルオキシカルボニル、
２−メチレンクロへキサニルオキシカルボニル、２−（
４−トルイルスルボニル）エトキンカルボニル、２−（
メチルスルボニル）エトキンカルボニル、２−（トリフ
ェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、９−フルオレ
ニルメトキンカルボニル（“ＦＭＯＣ“）、２−（トリ
メチルシリル）エトキノカルボニル、アリルオキソカル
ボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパー１−
エニルオキシカルボニル、５−ペンズイソキサリルメト
キシ力ルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボ
ニル、２，２．２−トリクロロエトキシカルボニル、２
−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピ
ルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジル
オキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、ｌ
−ピペリジルオキシカルボニル等のウレタン型の保護基
、ベンゾイルメチルスルホニル基、２−にトロ）フェニ
ルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシト基、
およびこれに類似するアミノ保護基が含まれる。誘導体
化したアミノ基が、二環式ピラゾリジノン分子の他の位
置でのその後の反応の条件に対して安定であり、かつ分
子の残りの部分を破壊することなく、適当な時期に除去
しうるちのである限り、使用されろアミノ保護基の種類
は限定されない。好ましいアミノ保護基はアリルオキシ
ドカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびトリチル
基である。

セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチドの分野で
使用されろ類似のアミノ保護基も、上記の語句に含まれ
る。上記語句に関する括のさらに多くの例を、バートン
（Ｊ　、　Ｗ、　Ｂａｒｔｏｎ　、“有機化学における
保護基”、前記、第２章）、およびグリーン（Ｔ、　Ｗ
、　Ｇｒｅｅｎｅ　Ｓ’有機合成における保護基”、前
記、第７章〕が記載している。関連の“保護アミン”な
る語句は、上記のアミノ保護基で置換されたアミノ基を
指す。

“非毒性かつ代謝的に不安定なエステルを形成する基”
なる語句は、血中濃度を増加さけ、対応する非エステル
形化合物の有効性を長くする、生物学的に活性なエステ
ルを形成する基を指す。このようなエステル括には、メ
トキンメチル、エトキンメチル、ｉ−プロポキシメチル
等の低級アルコキシメチル基、メトキシエチル、エトキ
シエチル、プロポキンエチル、ｉ−プロポキンエチル等
のα−（Ｃ＋〜Ｃ４）アルコキシエチル基、５−メチル
−２−オキソ−！、３−ジオキソレンー４−イルメヂル
、５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イルメチル等の２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イルメチル基、メチルチオメチル、エチルチオメ
チル、ｉ−プロピルチオメチル等のＣ２〜Ｃ３アルキル
チオメチル基、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキ
シメチル等のアノロキシメチル基、エトキシカルボニル
−１−メチル基、α−アセトキンエチル等のα−アシロ
キシ−α−置換メチル基、３−フタリジルまたは５．６
−シメチルフタリジル基、ｌ−（エトキシカルボニルオ
キシ）エラー１−イル基等の１−（Ｃ，〜Ｃ４アルキル
オキシカルボニルオキシ）エタン−１−イル基、および
Ｉ−（メチルアミノカルボニルオキシ）エタン−１−イ
ル基等の１−（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボ′ニル
オキシ）エタン−１−イル基が含まれろ。

置換基“ＣＩ”　Ｃ４アルキルヂオ”なる語句は、メチ
ルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピル
チオ、ｎ−ブチルチオおよびｔ−ブチルチオ等のスルフ
ィド基を指す。置換基“０１〜Ｃ，アルキルスルホキシ
ド”なる語句は、メチルスルホキシド、エチルスルホキ
シド、ｎ−プロピルスルホキシド、ｉ−プロピルスルホ
キシド、ｎ−ブチルスルホキシドおよびＳ−ブチルスル
ホキシド等のスルホキシド基を表わす。

“０１〜Ｃ４アルキルスルボニル”なる語句は、メチル
スルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニ
ル、ｉ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルお
よびｔ−ブチルスルホニル等の基を包含する。

Ｒ５またはＲ６のいずれか一方が式 で示されるアシル基である場合、好ましいアシル基の例
は以下のものである。

２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−メトキノイミノアセチル、 ２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−エトキシイミノアセデル、 ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−（Ｚ）−
プロポキシイミノアセチル、 ２−（２−（、アリルオキシカルボニルアミノ）チアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセデ
ル、 ２−（２−Ｑ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセチル、 ２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノアセチル塩酸塩などである。

式：　　　５ＯｔＲ７で示される基の内、好ましい基は
メチルスルホニルである。

前述の式Ｉ中、Ｒ，が式ニ ーｃｏｏＲ，。

で示されるカルボキシル基の例としては式中のＲｌ、が
以下に示すものが挙げられる：　水素（カルボン酸）、
有機または無機カヂオン（例：アンモニウム・カルボキ
シレート、プロカイン・カルボキシレート、フェニルエ
チルベンジルアンモニウム・カルボキシレート、フェニ
ルグリンン・カルボキシレート、リジン・カルボキシレ
ート、リチウム・カルボキシレート、カリウム・カルボ
キシレート、ナトリウム・カルボキシレートなど）、カ
ルボキシル保護法（例；メチル・カルボキシレート、ア
リル・カルボキンレート、４−メトキシベンジル・カル
ボキンレート、ジー（４−メトキン）ベンズヒドリル・
カルボキシレート、ベンズヒドリル・カルボキシレート
、２，２．２−トリクロロエチル・カルボキンレート、
トリメチルシリル・カルボキシレート、（【−ブチル）
ジメチルンリル・カルボキシレート、β−（トリメチル
シリル）エチル・カルボキンレート、トリデル・カルボ
キシレート、４．４’、４”−トリメトキシトリデル・
カルボキシレート、４−トルエンスルホニルエチル・カ
ルボキシレートなど）、無毒性の代謝されやすいエステ
ル形成塙（例：メトキンメチル・カルボキンレート、５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ルメチル・カルボキシレート、エチルチオメチル・カル
ボキンレート、ピバロイルオキシメチル・カルボキシレ
ート、３−フタリジル・カルボキシレート、■−（エト
キンカルボニルオキソ）エチル・カルボキシレート、ｌ
−（メチルアミノカルボ゛ニルオキシ）エチル・カルボ
キシレートなど）。

カルボキシル’Ｊ　：　　ｃ　ｏ　ｏ　ＲＩ　４の例の
内で好ましい塙は、１１１４が水素、アリル、ｔ−ブチ
ル、４−ニトロベンジル、またはナトリウムの場合であ
る。

式Ｉで示されろ化合物の中で、好ましい化合物群を、本
明細書中では「核」化合物と呼称し、それはＩＮ５とＲ
６が ａ）各々か水素であるか、 ｂ）−緒になってフタルイミド基を形成するか、ｃ）Ｒ
５とＲ８の内のどちらか一個が水素、もう−個かアミノ
保護１み、 である化合物またはその医薬」二許容されうる塩である
。

好ましい核化合物群は、Ｒ３とＲ４が水素である化合物
群であり、本明細書中、それを「４．４−非置換核」化
合物と呼称する。

好ましい４．４−非置換核化合物群は、Ｒ４がカルボキ
シ、ナトリウム、カリウム、ｐ−ニトロベンジル、【−
ブチルまたはアリル・カルボキンレートであり、Ｒ２が
メチルスルホニルであり、Ｒ５とＲ６か水素、またはこ
れらのトリフルオロアセテートあるいは塩酸塩であるか
、または、Ｒ５またはＲＩｌのどちらか一個が水素、も
う−個がトリメチルノリル、ｔ−ブトキンカルボニル、
またはアリルオキシカルボニルである化合物群である。

式Ｉで示される化合物中で、また別の好ましい化合物群
は、Ｒ５またはｒｚ８のどちらか一個か水素で、もう−
個が式ニーＣＯＲ１ｅで示される基である化合物群であ
る。

このような化合物は「７−アシルアミノ」化合物と呼ば
れる。７−アシルアミノ化合物中の、１つの好ましい化
合物群は、オキソイミノ　アシルアミノ化合物であり、
Ｒ１８が式二 で示される基である化合物群である。

オキシイミノ７−アシルアミノ化合物の好ましい化合物
群は、Ｒ３およびＲ４が水素である４、４−非置換オキ
シイミノ７−アシルアミノ化合物群である。

４．４−非置換オキンイミノ７−アシルアミノ化合物の
具体的な基には、その化合物中、Ｒ２，が２−アミノチ
アゾール−４−イルまたは２−（保護されたアミノ）チ
アゾール−４−イルであり、Ｒ２ｏが、水素、メチル、
エチル、プロピル、２−カルボキシイソプロピル、２−
（保護されたカルボキシ）イソプロピル、カルボキシメ
チル、（保護されたカルボキシ）メチル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、ベンジル、２，５
−ジクロロベンジル、フェニル、４−フルオロフェニル
、４−クロロフェニル、３−（）リフルオロメチル）フ
ェニル、３−（エトキシカルボニル）フェニル、２−メ
チルフェニル、４−メチルフェニル、３．４−ジクロロ
フェニル、２．４−ジクロロフェニルである化合物また
はその医薬上許容される塩。

本発明における好ましい化合物群は、Ｒ８かカルボキシ
ル、ナトリウム、カリウム、ｔ−ブチル、ｐ−ニトロベ
ンジル、またはアリル・カルボキシレートであり、Ｒｐ
がメチルスルホニルであり、１’Ｌｔ４が２−アミノチ
アゾール−４−イル、２−（保護されたアミノ）−デア
ゾール−４−イルであり、Ｒ２６かメチルである化合物
かまたは、その医薬上許容されうる塩でありそれらを以
下の表１に示す。

表　　１ １　　ＡＯＣ＝アリルオキシカルボニル２　　ｔ−ｌ３
０Ｃ＝ｔ−ブトギシ力ルボニル中でも、式Ｉで定義され
る化合物群の内、好ましい群の化合物は、？−（Ｓ）−
配Ｆｊ、即ち、式：で示される化合物群である。

７−（Ｓ）２環式ピラゾリジノン化合物の好ましい群は
、７−（Ｓ）環式化合物群であり、１）Ｒ５とＲＩＩか
水素であるか；または２）Ｒ５とＲ８のいずれかが水素
であり、他方がアミノ保護基であるか：または得られる
化合物群の薬学的に許容し得る塩である。

式■で示される化合物および必要な出発物質の合成法を
以下に説明する。

式Ｉで示される２環式ピラゾリジノン類は、４つの異な
る方法で製造することができろ。これらの内２方法は、
１．３−二極性環付加反応である。

第１の方法では、置換アセヂレン部分を１，３−二極性
物質（“イリド”）と反応さＵ゛で、２．３−不飽和２
環式ピラゾリジノン環系を製造する。第２の方法は、（
８＠工チレン部分とイリドを反応させて、２，３−飽和
ピラゾリジノン環系を製造する反応を含む。次いで、こ
の２，３−飽和系を非求核性塩基と反応さけて、２．３
−不飽和系を製造する。

第１のタイプの環付加反応（ｉ、　ｅ、　、イリドと置
換アセチレンの反応）を、以下の反応式ｌに示す。

上の反応式１では、簡潔にするために、反応によって起
こり得る２、３−レジオアイソマー生成物の一方のみを
式１で示す。反応式１で表わされる反応によって、対応
する２、３−レジオアイソマーおよびレジオアイソマー
の混合物をも生成する。

上の反応式においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前
記式Ｉと同Ｑ義であり、Ｒ６とＲ６の他方はアミノ保護
基であり、Ｒ５とＲ６のいずれかはアミノ保護基であり
、Ｒ６とＲ８の他方は水素である。反応を行う場合、Ｒ
１、ｒｌｔ、ＲｆｆまたはＲ２で表わされる酸性の基を
保護基で保護するのが好ましい。この様な酸性基の例は
、カルボン酸基およびヒドロキシイミノ基である。カル
ボン酸基を全て保護するのがとりわけ好ましい。

反応は、非プロトン性溶媒中で行わなければならない。

このような溶媒の例は、塩素化炭化水素、芳香族炭化水
素およびアルキルあるいは芳香族のシアン化物溶媒であ
る。この反応に好ましい溶媒は、ジクロロメタン、アセ
トニトリルおよび１゜２−ノクロロエタンである。

反応温度は重要ではない。略室温〜略還流温度の溶媒温
度で反応を行うのが好ましい。Ｒ３とＲ４が水素である
場合、より好ましい温度は溶媒の略還流温度である。Ｒ
３とＲ４が他の組み合わけである場合は全て、より好ま
しい温度は略室温である。

反応には通常、約１〜約１６８時間の時間がかかる。至
適反応時間は、クロマトグラフィー法（薄層クロマトグ
ラフィー、高性能液体クロマトグラフィーまたはカラム
クロマトグラフィー）あるいは分光学的方法（赤外分光
検査法、核磁気共鳴分析、および質料分析等）、または
２つの方法の組み合わせ等の常法で反応の進行をモニタ
ーすることによって求めることができる。

反応のための通常の化学量は、ｌ：Ｉ比のイリドとアセ
チレン試薬である。もちろん、いずれの試薬の過剰量も
さしつかえない。アセチレン試薬が過剰に存在すること
が好ましく、とりわけ、アセチレンが２・ｌの過剰量で
存在するのが好ましい。

また、いずれの試薬の添加の順序も重要ではない。

反応式１における環付加の部分特異性（ｒｅｇｉｏｓｐ
ｅｃＨｉｃｉｔｙ）は、予測することができない。イリ
ドとアセチレンの立体化学的および電子的特性、および
種々の反応条件は、反応の部分特異性においてはっきり
認められる動向をもたらさなかった。

通常、反応によって、２．３−レジオアイソマー生成物
の広範な混合物が生成する。

反応式１で示される反応の立体特異性は、イリド出発物
質の０４における立体化学によって決められる。従って
、４−（Ｓ）イリドは、７−（Ｓ）環付加物（式Ｉ）を
生成する。

２環式ピラゾリジノン化合物への第２の合成方法は、２
段階の順序を含んでいろ。第１段階で、１．３−二極性
物質（イリド）を２−（アルキルまたはアリルスルホニ
ル）−１−（置換または非置換）カルボキシエチレン部
分と反応させる。第２段階で、非求核性塩基を使用して
２．３−ジヒドロ（“パ　　飽和系”）２環式ピラゾリ
ジノン環系から（アルキルまたはアリル）スルフィン酸
の元素を脱離させ、対応する２、３−不飽和系を製造す
る。従って、式： 〔式中、ＱｌまたはＱ、は式ニーｓｏ、ｙで示されろ基
であり、他方は水素である〕 で示される化合物を非求核性塩基て処理して、式（１）
の化合物を製造オろことができろ。例えば、第２の環付
加反応は、以下の反応式２で表わすことができる。

反応式２ 〔式中、Ｒ′はＲ３またはＲ１であり、生成物のレジオ
ケミストリーによって決まる〕 工程　２ 図式２において、Ｒ２およびＲ８は図式ｌと同意義であ
る。Ｒ１およびＲ４は、Ｒ３またはＲ４の内、いずれか
一方が水素で無ければならないことを除き、図式ｌの場
合と同意義である。Ｒ１およびＲ７は、図式１の場合と
同意義である。可変性Ｗは、式： で式される基である。上記の部分的な式において、可変
性ＹはＣ，−０６アルキル、ＣＩ−Ｃｅ置換アルキル、
フェニル、置換フェニル、０７〜Ｃ１１アリールアルキ
ルまたはＣ９〜ｃｔｚｌ換アリールアルキルを表わす。

上記の図式２の反応を行うには、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３、Ｒ
，またはＹの酸性基に保護基を導くことが好ましい。

図式２工程Ｉに示した環付加反応のレジオ（ｒｅｇｉｏ
）特異性に基づき、主な生成物は３−（アルキル−また
はアリルスルホニル）レジオ異性体である。（環付加に
関する選択的な例として、（Ｅ）−ビニルスルホン親二
極性基は、３−（スルホニル）付加物の収率を高める）
。従って、第２の環付加反応における方法は、二環性の
ピラゾリジノン環の３位にあるエチレンのスルホニル−
置換炭素に置換結合を配するという点で有用である。

図式２の環付加反応（第１工程）は、中性（好ましくは
極性の）溶媒中で行われる。その様な溶媒の例として、
塩素化された炭化水素、芳香性炭化水素、並びにアルキ
ルシアノまたは芳香族シアノ化合物の溶媒を挙げること
ができる。上記の環付加反応にとって好ましい溶媒は、
１．２−ジクロロエタンである。

環付加の温度は臨界的ではない。略室温から溶媒の還流
温度程度の温度が好ましい。溶媒の還流温度程度の温度
がより好適である。

通常、環付加反応は約１〜約１６８時間を要する。反応
の至適時間は、反応経過を、クロマトグラフ的手段（薄
層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィー）、分光学的手段（
赤外線スペクトル法、核磁気共鳴スペクトル法およびマ
ススペクトル法）、またはこれら２手段の組合わせ等の
常法によって監視することにより、決定することができ
る。

上記の式２における環付加は通常、化学量論的に、イリ
ド：エチレン反応剤の比をｌ：ｌ　として行う。勿論、
いずれか一方の反応剤が過剰に存在しても良い。反応剤
を加える順序は重要でない。

飽和系のＣ７およびＣ３の、反応における立体特異性は
予知し得ない。通常、反応によってこれらの位置での立
体異性体の混合物が生成する。付加物の０７位における
環付加の立体特異性は、イリドの０４位における立体化
学に基づいて決定される。従って、１ｌ−（Ｓ）−イリ
ドを出発物質とする場合、環付加物は７−（Ｓ）立体化
学を有することになる。

脱離反応（上記の図式２において「工程２」と表示した
場合）にとって好ましい溶媒は、ジクロロメタンである
。この脱離反応は、約−７８°Ｃから略室温程度で行わ
れる。非−求核性塩Ｊλ、例えば、１．８−ジアザビシ
クロｒｓ、４．ｏ３ウンデカン−７−エン（ｒＤ［３Ｕ
ｊ）、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナン−
５−エン（ｒＤＩ３ＮＪ）、トリエチルアミン、まｆこ
はＮ−メチルポルホリン等を、（アルキルまたはアリー
ル）スルフィン酸要素の脱離に用いる。「飽和系」との
関係において、過剰量の非−求核性塩基の使用も普通に
行なわれている。

図式２における飽和環状付加物または不飽和系（式Ｉ）
のＣ−７位をラセミ化しないので、Ｎ−メチルモルホリ
ンが好ましい塩基である。

図式２に示した反応および２．３−ジヒドロ二環ピラゾ
リジノン化合物は、Ｌ、Ｎ、ジャソノ１イム（Ｊ　ｕｎ
ｈｅｉｍ）およびＳ、に、シグムンド（Ｓ、Ｋ。

Ｓ　ｉｇｍｕｎｄ）の米国特許出願Ｎｏ、７２８，７３
２（１９８５年４月３０日出願）の一部継続出願に対応
する同日出願の特許願（２）にり、Ｎ、　ジャンノーイ
ム（Ｌ、　Ｎ、　　Ｊｕｎｈｅｉｍ）、Ｓ、に、シグム
ンド（Ｓ。

Ｋ、　　Ｓｉｇｍｕｎｄ）　、Ｃ，Ｊ、バーネット（Ｃ
，Ｊ。

Ｂ　ａｒｎｅｔｔ）、およびＲ，Ｅ、ホルムス（Ｒ，Ｅ
、Ｈｏｌｍｅｓ）により記載されている。

７−置換二環系ピラゾリジノン類の第３の合成経路は、
ホスホラン反応剤による、ｌ、２−（二置換）ジアゾリ
ジノンの閉環反応を中心としている。第３番目の合成方
法を以下の図式３に図示化して示す。

図式３ 上記の図式中、ＲｐはＣ３〜Ｃ６アルキルまたはフェニ
ルを表わす。可変のＲ７は式Ｉの場合と同様である。上
記の図式中、可変のＲ１４はカルボキン−保護基または
、非毒性の代謝に不安定なエステルを形成する基である
。上記の図式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８は前記に
同じである。

上記の反応図式中の二環ピラゾリジノン生成物（式１）
の０７位の立体特異性は、ジアゾリジノン出発物質の０
４立体化学によって決定される。従って、４−（Ｓ）−
ジアゾリジノン化合物７−（Ｓ）−二環ピラゾリジノン
（式Ｉ）が生成される。反応剤を加える順序は重要では
ない。

上記の図式３における反応の第１工程（反応ｌ）は、ビ
ニルホスホネ−１・反応剤によるジアゾロジノン環の１
位窒素のアルキル化である。アルキル化における２反応
剤の比率は、量子論的に１＝１（モル比）であるが、ど
ちらかの反応剤を過剰に用いても良い。アルキル化の溶
媒は、メタノール、エタノールまたはイソプロパツール
等のアルコール性溶媒である。メタノールが好ましい溶
媒であアルキル化反応は通常、約０°Ｃ〜約室温で行わ
れる。反応は非常に迅速に進み、わずか１時間程度であ
るが、時には、反応完了まで４８時間を要することらあ
る。

次いで、アルキル化反応（反応Ｉ）で得たビニルホスホ
ネート付加物を、ジ（イソプロピル）エチルアミノで脱
プロトン化した後、オキザル酸エステルの酸クロライド
を用い、２位の窒素位でアシル化する。このアシル化反
応により、対応する１゜２−二置換ジアゾリジノンが得
られる。アシル化反応において、アミン塩基約１モル当
里と１モル当量またはそれ以下の量のオキザレート反応
剤とを、当量の付加反応剤と混合する。これら３反応剤
の混合順序は任息である。通常、付加物とオキザレート
反応剤とを混合した後、アミン塩基を加える。

ビニルホスポネ−１・付加物のアシル化は、塩素化され
た炭化水素またはエーテル溶媒のいずれを用いても行う
ことができる。好ましい溶媒は塩化メチレンである。

アシル化反応は、しばしばわずか１時間で完了する。し
かしながら、反応を完了するためには、適当な温度下で
約１２時間撹拌する必要があるかもしれない。

３反応剤の混合時におけるアンル化混合物の温度は、約
−７８℃〜約−５０℃に維持しなければならない。反応
混合物をこの温度において約１時間撹拌した後、撹拌下
、室温にまで上昇させることが多い。

次に、反応２で得られた１、２−二置換ジアゾリジノン
を閉環させ、反応３に示されている如く、二環ピラゾリ
ジノン中間体Ｉを得る。

この閉環反応においては、当量のジアゾリジノン反応剤
に対し、等モルまたはそれ以上の量の水素化ナトリウム
塩基を用いる。閉環反応には、エーテル類、とりわけテ
トラヒドロフランが好ましい溶媒である。反応剤を混合
し、通常、ｏ′ｃにおいて約１５分〜約１時間撹拌する
。反応混合物を室温で２４時間撹拌する。

上記の図式３における反応式の好ましい手１順は、ビニ
ルホスボネート付加物をアシル化した後、生成物１．２
−二置換ジアゾリジノンを単離せずに、該生成物を閉環
させることである。この好適な合併反応においては、ビ
ニルホスホネート付加物とアシル化剤とを、任意の順番
で、また、既述のアシル化反応の化学量論に従って混合
する。この合併反応に用いる溶媒はアシル化単独の場合
と同様であり、塩化メチレンが好ましい溶媒であること
も同様である。この合併反応においては、アシル化とそ
の後の閉環の両反応が有効に進行するために、ジ（イソ
プロピル）エチルアミン塩基が、当量の付加出発物質と
、より当量関係にあることが必要とされる（少なくと６
２：少なくともｌ）。この合併反応混合物を、約θ℃〜
約室温で約１５分〜約Ｉ８時間撹拌する。

図式３における反応１．２および３の進行を、クロマト
グラフ的常法（薄層クロマトグラフィーまたは分析規模
での高速液体クロマトグラフィー）または分光学的手法
（赤外線スペクトル法または核磁気共鳴スペクトル法）
により監視することができる。反応の進行度を監視する
ために、分光学的手法とクロマトグラフ的手法とを組合
わせても良い。採用した監視手段により、実質上、反応
完了したことが示されたら、上記の反応混合物から生成
物を常法通り、単離する。

式ｌの化合物を合成するための第４番目の方法はカーベ
ン（ｃａｒｂｅｎｅ）挿入環の閉環を中心としており、
以下の図式４によって示される。

図式４ 上記の反応式・ｉ中、Ｒ１は前記と同じである。

Ｒ１いＲ６およびＲ６は、前記の反応式３に対する物と
同じである。Ｒ１）は、好ましい基であるエチルを含む
０１〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである。

反応式４の最初の反応は、Ｒ３置換基を有するアセチル
フラグメントによる、ジアゾリジノンの１−窒素のアル
キル化である。このアルキル化の第１の工程は、水素化
ナトリウム、ｔ−ブトキシドカリウム等から選択される
塩基による、ジアゾリジノンの脱プロトン化である。ジ
アゾリジノンと塩基はＩ；Ｉ　モル比で混合するのが好
ましいカイ、ジアゾリジノン過剰でもよい。

この脱プロトン化工程、ならびに次に行なうアルキル化
工程は、ジメチルポルムアミド、ヘキサメチルホスポル
アミド、ジメチルスルホキシドまたはジメチルアセトア
ミド等の極性かつ非プロトン性溶媒中で行なう。ジメチ
ルポルムアミドが好ましい溶媒である。水素化ナトリウ
ムが塩基であるときには、反応物を１〜約１．５時間撹
拌しく分解させる）、次いでアルキル化試薬を加える。

他の塩基て行うときには塩基を加えた後、数分以内にア
ルキル化試薬を加えるのが好ましい。この脱プロトン化
反応混合物を、０℃〜約室温で撹拌するが、好ましい温
度は０℃である。

この脱プロトン化ジアゾリジノンとブロモアセチルアル
キル化試薬を約１＝１　モル比で混合するが、どちらか
の試薬が過剰であってもよい。このアルキル化工程の溶
媒は脱プロトン化工程のものと同じであり、ここでもジ
メチルポルムアミドが好ましい溶媒である。このアルキ
ル化は通常約３〜約２４時間後に完結し、約６〜約４８
で撹拌する。

反応４で得られた！−アルキル化ジアゾリジノンをアシ
ル化して、１．２−ジ置換ジアゾリジノンを得る。この
アシル化反応を前記反応中の反応５で示している。反応
５の最初の工程は脱プロトン化反応であり。２番目の工
程は得られたアニオンのアシル化である。この脱プロト
ン化工程は、１−アルキル化ジアゾリジノン反応物質の
等モル看存在するジ（イソプロピル）エチルアミンで行
なうのが好ましいが、どちらかの反応物質が過剰に存在
していてもよい。この脱プロトン化反応物質をいずれか
の塩素化炭化水素溶媒中で混合するが、塩化メチレンが
好ましい。この混合物を、約０°Ｃ〜約２５℃で撹拌す
るが、約り℃〜約ｌＯ℃の範囲か好ましい。

塩基を加えた後、数分以内にオキサレートエステル酸り
ロリドアシル化試薬をこの混合物に加える（このときも
通常等モルｍ）。若干過剰のオキサレート反応物質を使
用してもよい。通常このオキサレートの反応物質を約２
０分か：）て滴下する。

このアシル化工程の溶媒は、脱プロトン化工程の溶媒と
同じである。このアシル化工程の温度は脱プロトン化工
程のそれと同じであり、約ｌＯ°Ｃが好ましい。このア
シル化反応は、約６〜約４８時間後に完結するが、通常
の時間は約２４時間である。

反応式４の最後の反応（反応６）において、１゜２−ジ
置換ジアゾリジノンを式Ｉの二環式ピラゾリジノンに環
化する。５〜ｌＯモル当量過剰のホスファイト試薬を、
クロロホルム、ｌ、２−ジクロロエチレンまたは芳香族
炭化水素のいずれかの溶媒中で、ジアゾリジノン反応物
質と混合する。

クロロホルムか好ましい溶媒である。この環化反応混合
物を、約１２〜約７２時間、約５０〜約１２０℃の範囲
に加熱する。通常の反応時間は２４時間である。

反応式４の反応４．５および６の進行を、通常のクロマ
トグラフィー法（薄層クロマトグラフィーまたは分析ス
ケールの高圧液体クロマトグラフィー等）、またはスペ
クトル法（赤外線スペクトルまたは核磁気共鳴スペクト
ル）によってモニターする。スペクトル法およびクロマ
トグラフィー法を組み合わせて、反応の進行をモニター
してもよい。このモニター法により、反応の実質的完結
が示されたなら、上記反応の生成物を常法により単離す
る。

反応式４の一連の反応中の、二環式ピラゾリジノン生成
物（式Ｉ）の０７位の立体化学は、ジアゾリジノン出発
物質の０４位の立体化学によって決まる。従って、４−
（Ｓ）ジアゾリジノンは７−（Ｓ）二環式ピラゾリジノ
ン生成物を生じる。

上記の反応式１，２．３、および４における反応で製造
される２、３−不飽和化合物は、式Ｉの７−（保護アミ
ノ）化合物である。すなわち、Ｒ５またはＲ６のいずれ
か一方がアミノ保護基であるときに、他方は水素である
。この７−保護アミノ化合物のアミノ保護基を、前記の
アシル基で置換して、これを式Ｉの抗菌性最終生成物に
変換する。

７−（保護アミノ）二環式ピラゾリジノン化合物（“７
−保護アミノ核”）のアシル化の最初の工程は、アミノ
保護基の除去である。これらの基を除去するための条件
は、セファロスポリンおよびペニシリンの分野ではよく
知られている。たとえば、ト・リメチルノリル保護基は
簡単な加水分解で除去され、ｔ−ブトキンカルボニル基
は、酸性加水分解（トリフルオロ酢酸による）またはア
シドリシス（氷酢酸中の塩酸）のいずれかによって除去
され、そして、アリルオキシカルボニル基はパラジウム
錯体として除去される。

酸に不安定なアミノ保護基の除去は、通常７−アミノ核
を塩として生じる。この核の塩を、アシル化の而に常法
によって中和する。たとえば、ｔ−ブトキシカルボニル
基をトリフルオロ酢酸で除去すると、得られた７−アミ
ノ核のトリフルオロ酢酸塩が生じる。この塩をテトラヒ
ドロフランに溶解し、ビス（トリメチルシリル）トリフ
ルオロアセトアミドを加えて対応する（中和した）７−
アミノ化合物を得る。この中和化合物を、単離した後に
アシル化、またはそのままの状態でアシル化することが
できる。

中和した７−アミツニ環式ピラゾリジノンをアシル側鎖
でアシル化する方法は、６−アミノペニシラン酸、７−
アミツデスアセトキシセフアロスボラン酸および７−ア
ミツセフ７０スボラン酸のアシル化法と同様である。方
法の１つは、酸スカベンジヤーの存在下で、単に７−ア
ミノ核を酸クロライドまたは酸ブロマイドと混合するも
のである。この酸クロライドまたは酸ブロマイドをその
場で生成させてもよい。別の方法は、７−アミノ　　：
核を、側鎖の遊離カルボン酸形（またはその酸の塩）お
よび縮合剤と混合するものである。適当な縮合剤には、
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’
−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ノー（ｎ−プロ
ピル）カルボジイミド、Ｎ。

Ｎ′−ジー（ｉ−プロピル）カルボジイミド、Ｎ。

Ｎ′−ノアリルカルボノイミド、Ｎ、Ｎ’　−ビス−（
ｐ−ジメチルアミノフェニル）カルボジイミド、Ｎ−エ
ヂルーＮ’−（４″−エチルモルホリニル）カルボッイ
ミド等のＮ、Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類が含まれる
。他の適当なカルボジイミド類を、ンーハン［Ｓ　ｈｅ
ｅｈａｎ、米国特許Ｎｏ、２，９３８．８９２］および
ホフマン等［Ｈｏｆ’Ｔｍａｎｎ　ｅｔ　ａｌ、、米国
特許Ｎｏ、３，０６５．２２４　　コが開示している。

Ｎ　、　Ｎ　’　−力ルボニルジイミダゾールおよびＮ
　、　Ｎ　’−ヂオニルノイミダゾール等のアゾリド類
を、縮合剤として用いてもよい。

オキン塩化リン、アルコキンアセチレンおにび２−ハロ
ゲノピリジニウム塩（２−クロロビリジ：ニウムメチル
アイオダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオ
ダイド等）等の脱水剤を用いて、遊離酸またはその酸の
塩を７−アミノ核と結合させてらよい。

別のアシル化法は、始めに、アシル側鎖の遊離カルボン
酸形（またはその対応する塩）を活性エステル誘導体（
これを用いて次に核をアシル化する）に変換することを
必要とするものである。この活性エステル誘導体は、ｐ
−ニトロフェノール、２゜４−ジニトロフェノール、ト
リクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、２−ク
ロロ−ｌ！　、　６−ジメトキシトリアセン、Ｎ−クロ
ロスクシンイミド、Ｎ−クロロマレイン酸イミド、Ｎ−
クロロフタルイミド、１−ヒドロキシ−Ｉ　Ｈ−ベンゾ
トリアゾールまたは！−ヒドロキンー６−クロロー１ｔ
ｒ−ベンゾトリアゾール等の基で、遊離酸形をエステル
化して得られる。この活性エステル誘導体は、メトキン
カルボニル、　エトキンヵネポニル、ｉ−ブトキシカル
ボニル、トリクロロメチルカルボニルおよびｉ−ブタ−
２−イルカルボニル等の基と、アシル側鎖のカルボン酸
とで形成される。

混合酸無水物であってもよい。この混合酸無水物は、ア
シル側鎖のカルボン酸のアシル化によって製造される。

従って、一般的に言えばこのアシル化は、式：％式％ る。）の酸の活性形と、式： Ｒ４ で示される核を反応さけ、次いで所望により、分子中の
アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ保護基を除去する
ことを包含するものである。

適当なアシル基でアシル化した二環式ピラゾリノノン類
の抗菌活性は、分子上の残存アミノ、ヒドロキシおよび
／またはカルボキシ保護基のすべてを除去して、さらに
高められる。前記のように、このような除去法は、セフ
ァロスポリン、ペニシリンおよびペプチドの分野ではよ
く知られている。

カルボキシ基が脱保護化されたときには、非毒性かつ代
謝的に不安定なエステルを形成する基（“経口用エステ
ル”基）が、Ｒ１の所望のカルボキン基土に置換されて
もよい。この経口用エステル誘導体を製造する方法は、
セファロスポリンおよびペニシリンの分野ではよく知ら
れている。

反応式１，２．３および４中の反応のための出発物質で
ある。ピラゾリジニウムイリドの０４−ラセミ性混合物
は、以下の反応式５に示す方法によって製造される。

ｘ式二 〇 上記の反応式は、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）イリド出発物質の製造を表す。別のアミノ保護基を有
するイリド出発物質は、保護セリン誘導体上に別の保護
基を有する出発物質から得られる。

上記反応式中の反応７で示される、イリド出発物質の製
造における最初の工程は、保護セリン誘導体のヒドロキ
シ基のトシル化である。このトシル化を、触媒量の４−
ジメヂルアミノピリジンおよび１当量以上のピリジンの
存在下、塩化メチレン中、ｐ−１−ルエンスルホニルク
ロライドで行なう。この反応混合物を室温で一晩攪拌す
る。

得られたトシル化セリンを環化してジアゾリジノンを得
る。反応８で示されるこの環化を、窒素雰囲気下、塩化
メチレン中の９７％ヒドラジン溶液にトシル化セリンを
加えることによって行なう。

次いで、この混合物を室温で５時間攪拌する。

ピラゾリジニウムイリド出発物質の０４−ラセミ性混合
物の製造におけろ最後の反応は、ケトンまたはアルデヒ
ドとジアゾリジノンを縮合することからなる。有用な別
法として、ケトンのケタールを、酸の存在下でジアゾリ
ジノンと縮合させてもよい。たとえば、ジアゾリジノン
試薬をメタノール中でアセトンジメチルアセタールと混
合し、次いでこの溶液をｄ−１０−ショウノウスルホン
酸で処理する。この混合物を、メタノール中でノアシリ
ジノン試薬および３７％ホルムアルデヒド水溶液を混合
し、この混合物を室温で２０分間攪拌することによって
製造する。

ピラゾリジニウムイリド出発物質の立体特異的な製造を
、以下の反応式６に示す。

反応式６ ↓１り水、酸イオン 上記の反応式は、キラル性４−（Ｓ）−（ｔ−ブトキン
カルボニルアミノ）イリド化合物の製造を示す。４−（
Ｒ）立体配置を有するイリド化合物は、上記に示したＬ
−異性体のかわりに保護Ｄ−セリンアノルヒドラジドを
出発物質とすることによって製造する。ｔ−ブトキシカ
ルボニル以外のアミ　　　　□ノ保護基を有する４−（
Ｒ）または４−（Ｓ）の両化合物は、ｔ−ブトキシカル
ボニル以外のアミノ保護基で置換された、対応するセリ
ンのエナンチオマーから製造ずろ。

反応弐〇中の保護セリンアシルヒドラジド面部　　　１
体は、イセリンおよびシュピッツアー［Ｂ。

Ｉ　５ｅｌｉｎ　ａｎｄ　Ｒ，Ｓｃｈｗｙｚｅｒ、ヘル
ベチカ・キミ力・アクタ（Ｔ＋ｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　
Ａｃｔａ）、土工、１６９頁（１９６１）］に類似の方
法で製造する。次いで　　　ンこの前駆体を、反応式中
の反応１０のように、トリフルオロアセチル基でアシル
化ずろ。すなわち、　　゛ヒドラジド前駆体を、エタノ
ール中、過剰のエチルチオトリフルオロチオアセテート
（“ＥＴ−ＴＦ”　　　　ＩＡ”）でアシル化する。こ
の反応混合物を室温で６　　　＾５時間攪拌する。

反応１０で得られたＮ−（トリフルオロアセチル）アシ
ルヒドラジドを、上記の反応ＩＩて示したように、トリ
フェニルホスフィン（“ＴＰＰ”）およびジエチルアゾ
ジ力ルポキシレートじＤＥＡＤ”）で環化する。

化学量論的には、反応１１の環化は、Ｎ−（トリフロオ
ロアセヂル）アシルヒドラジド、ホスフィンおよびジェ
チルアゾジヵルボキンレート試薬の比が少なくとも約１
：Ｉ：１モル比である。この反応は、反応物質のいずれ
かが上記比の過剰モル存在していても進行する。

この環化を、最初に溶媒、Ｎ−（トリフロオロアセヂル
）アシルヒドラジドおよびホスフィンを昆合しく順序は
いずれでもよい）、２番目にアブジカルボキシレート試
薬を加えることによって開始Ｖる。

反応＋１の温度は限定的なパラメーターではなハ。この
環化を、溶媒の凝固点近辺から還流温度１辺までの温度
で行なうことができる。好ましい温度は室温付近である
。

反応１１の反応時間は、約５分から約２４時間とするこ
とができる。この環化の進行を常法（たとえば薄層クロ
マトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等）によ
ってモニターすることができる。このモニター法が反応
の実質的完結を示したときに、反応操作を停止する。

この環化用の溶媒は、ベンゼン、トルエンまたはキシレ
ン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフランまたは１．４−ジオキサン等のエーテル類、
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエ
タンまたはクロロベンゼン等の塩素化炭化水素類、ジメ
チルポルムアミドおよびジメチルアセトアミド等のアミ
ド類、ならびにヘキサメチルホスホルアミド等のその他
の溶媒類である。テトラヒドロフランが好ましい溶媒で
ある。本工程に使用する前に、溶媒を乾燥および脱酸素
化することが望ましいが必須ではない。

上記の反応式中の反応ｉｔはジエチルアゾジカルボキシ
レートを使用するものであるが、ジメチルおよびジ（ｉ
−プロピル）アゾジカルボキシレート類似体もこの反応
に使用することができる。

反応１１で得られるキラル性ｌ−（トリフルオロアセデ
ル）ジアゾリジンを、水酸化ナトリウム希釈溶液で脱ア
シル化する。この脱アシル化は、反応式中の反応１２で
示される。通常この脱アシル化は、キラル性１−（トリ
フルオロアセデル）ジアゾリジンを水に懸濁させ、水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムの希釈水溶液を少な
くとも２当量加えることを必要とする。たとえば、２倍
過剰の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を使用することができ
る。この溶液の最初のｐ　Ｉ−１は、約１１〜約１２で
あることが好ましい。得られたこの溶液を約１０〜約２
５℃の温度で、約１０分〜約３時間攪拌することができ
る。反応が実質的に完結したときに、ＩＮ塩酸等の希釈
酸を加えてこの反応溶液を中和する。

脱アシル化の最適反応時間は、通常のクロマトグラフィ
ー法（薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラ
フィーまたはカラムクロマトグラフィー）、またはスペ
クトル法（赤外スペクトル、核磁気共鳴スペクトルおよ
び質量スペクトル等）、または両方法の組み合わせによ
って、反応の進行をモニターして決めることができる。

好ましい反応時間は、約３０分〜約１．５時間である。

キラル性ジアゾリジンをキラル性ピラゾリジニウムイリ
ドに変換する、反応式６の最後の反応は、反応式５中の
類似の反応（反応式９）について記載した条件を用いて
行なう。

反応式１．２．３および４中の、アセチレン、エチレン
、ビニルホスホネート、およびブロモアセデル出発物質
のそれぞれは、当分野で既知の方法で製造され、そして
／または市販品を利用できろ。

７−置換二環式ピラゾリジノン類の抗菌性の挽肌 式１で示される抗菌化合物は、ヒトおよび動物に対して
病原性である、ある種の微生物の増殖を抑制する。抗菌
活性は、通常のチューブ希釈法を使用してインビトロで
ホ１１定することができる。このインビトロ試験は、一
般的に７−（Ｓ）異性体の方が、対応する７−（ｒｔ）
異性体または２つの異性体の混合物のいずれよりも抗菌
活性が高いことを示す。式ｌの抗菌化合物に感受性であ
る代表的な病原菌には、スタフィロコッカス・アウレウ
ス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）Ｘ
　１　、　ｌ　、ストレプトコッカス・ブヨゲネス（Ｓ
　ｔｒｅｐｔｏｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ｃ２０
３、ストレプトコッカス・ブネウモニアエ（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｃ）Ｐａｒｋ、ホ
モフィルス・インフルエンザエ（）Ｉｅｍｏｐｈｉｌｕ
ｓ　１ｎｆｕｅｎＺａｅ）　７６　（アンピシリン耐性
）、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃ
ｏｌｉ）Ｎ　ｌ　Ｏ、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅ
ｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）Ｅ　Ｃ１４、エシェリヒア・
コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）Ｔ　ＥＭ（
ｂ−ラクタマーゼ生産株）、クリブシエラ・プネウモニ
アエ（Ｋ　Ｉｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｓ
）　Ｘ　２６　、クリブシエラ・ブネウモニアエ（Ｋｌ
ｅｂｓｉｅｌｌａ　ｌ）ｎｅｕｍｏｎｉａｓ）ＫΔＥ（
β−ラクタマーゼ生産株）、クリブシエラ・ブネウモニ
アエ（Ｋ　１ｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｓ
）Ｘ　６８、エンテロバクチル・アエロゲネス（Ｅ　ｎ
ｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）Ｃ３２、
エンテロバクチル・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃ
ｔｅｒ　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）Ｅ　Ｂ　１７、エンテロ
バクチル・クロアカニ（Ｅ　ｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　
ｃｌｏａｃａｅ）ＥＢ５（β−ラクタマーゼ非生産株）
、サルモネラ・ティア　イ（Ｓ　ａｌｍｏｎｅｌｌａ　
ｔｙｐｈｉ）Ｘ　５１４、サルモネラ・ティフィ（Ｓ　
ａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉ）Ｂ　３５、セラッチ
７−フルセスセンス（Ｓ　ｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅ
ｓｃｅｎｓ）Ｘ９９、セラッチア・マルセスセンス（Ｓ
　ｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）Ｓ　Ｅ　３
、（プロテウス・モルガニ（Ｐ　ｒｏｔｅｕｓ　ｍｏｒ
ｇａｎｉ　ｉ）　Ｐ　ｎ　ｆ　５、プロテウス・インコ
ンスタンス（Ｐ　ｒｏｔｅｕｓ　１ｎｃｏｎｓｔａｎｓ
）Ｐ　ｎ　３３、プロテウス・レットゲリ（Ｐ　ｒｏｔ
ｅｕｓ　ｒｅｔｔｇｅｒｉ）　Ｃ２２、シトロバクチル
・フレランブイ（Ｃ１ｔｒｏｂａｃｔｅｒ　ｆｒｅｕｎ
ｄｉｉ）ＣＦ　１７等が含まれる。

本発明の抗菌化合物は、グラム陽性、グラム陰性および
抗菌性菌によって引き起こされる、温血動物の感染の治
療または予防に有用である。

この抗菌化合物は、経口的に、非経口的に（たとえば、
静脈内、筋肉内または皮下）、または局所用軟膏あるい
は溶液として、温血動物の細菌感染の治療において投与
することができる。

本発明の別の態様は、式Ｉの抗菌化合物の医薬組成物で
ある。特に、これらの゛医薬組成物は、グラム陽性およ
びグラム陰性細菌感染の制御に有用であり、適当なビヒ
クルおよび治療学的有効量の式１の抗菌化合物を含有す
るものである。

経口投与（たとえば錠剤およびカプセル）用の組成物に
ついては、“適当なビヒクル”なる語句は、シロップ、
アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポ
リビニルピロリジン（ポビドン）、メチルセルロース、
エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒド
ロキシブロピルメチルセルロース、サッカロースおよび
デンプン等の結合剤、コーン・スチーヂ、ゼラチン、ラ
クトース、サッカロース、微結晶セルロース、カオリン
、マンニトール、シカルシウムホスフェート、塩化ナト
リウムおよびアルギン酸等の充填剤および担体、クロス
カルメロースナトリウム、微結晶セルロース、コーン・
スターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン
酸等の崩壊剤およびナトリウムラウリルスルフェート等
のミュータプル湿潤剤、ならびにステアリン酸マグネシ
ウムおよび他の金属ステアレート、ステアリン酸、シリ
コン流動体、タルク、ワックス状オイルおよびコロイド
状シリカ等の潤滑剤などの通常の賦形剤を色味する。ペ
パーミント、ウィンターグリーン・オイルまたはヂエリ
ー・フレバー等の香料も使用することができる。着色剤
を加えて、外見上のより美的な感覚を投与剤形に与える
か、または製造品の識別を容易にすることが望ましい。

当分野でよく知られた方法により、錠剤をコーティング
してもよい。

本発明の医薬組成物は、経口用液体調製物の剤形であっ
てらよく、この調製物は、（ａ）水性または７１ｔ＋性
のｕＥ液、溶液、乳局液あるいはシロップ、または（ｂ
）使用前に水または他の適当なビヒクルで再調整する乾
燥粉体であってもよい。

このような経口用液体調製物に関して使用するとき、“
適当なビヒクル“なる語句は、懸濁剤（たとえば、ソル
ビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコース／
シュゴーシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アル
ミニウムゲル）または水素化食用油（たとえばアーモン
ドオイル、分溜ココナツツオイル、油状エステル、プロ
ピレングリコールまたはエチルアルコール）等の通常の
添加物ならびにメチルあるいはプロピルｐ−ヒドロキシ
安息香酸またはソルビン酸等の防腐剤を意味する。

この医薬組成物は静脈内（ＩＶ）用であってもよい。

特に、水溶性の抗菌化合物を、通常使用されろ静脈内用
液体の１つに溶解し、注射投与することができる。■用
の組成物に関して使用ずろとき、“適当なビヒクル”な
る語句は、生理食塩水、リンガ−溶液または５％デキス
トロース溶液等の液体を意味する。抗菌化合物の適当な
塩の形（たとえば、塩酸塩またはナトリウム塩）の滅菌
製剤を、筋肉内用の調製物用に、゛適当なビヒクル”と
共に製剤化することができる。このような滅菌製剤の例
は、薬学的希釈剤（たとえば、注射用水、生理食塩水、
５％グルコース）に溶解するか、または水性ベースある
いは薬学的に許容しうる油性ベース（たとえば、オレイ
ン酸エチル等の長鎖脂肪酸のエステル）に＠濁させた、
適当な塩の形である。

局所用組成物は、疎水性または親水性ベース等の“適当
なビヒクル”で製剤化することができる。

このようなベースには、軟膏、クリームまたはローショ
ンか含まれる。

抗菌化合物の獣医薬組成物は、家畜の飼料または飲料水
に混ぜて投与することができる。別法では、この化合物
を、長時間放出または直ちに放出するベース等の“適当
なビヒクル”とともに乳腺内調製物として製剤化するこ
とができる。

式Ｉで示される抗菌化合物は、滅菌バイアル、隔壁を持
ったボートを有する滅菌プラスチック袋または滅菌密封
アンプル中に、単位用ｍ形で製剤化することもできる。

この抗菌化合物（または対応する薬学的に許容し得る塩
）は、乾燥粉末または結晶形態あるいは凍結乾燥物の形
態であってもよい。単位用量当たりの抗菌化合物の量は
、約２５０所〜約［０９に渡っていてもよい。

式ｒで示される抗菌化合物の“治療上有効な爪”は、体
重１にｇ当たり、約２　、５　ｍｇ〜約５０Ｒ９の化合
物量である。このような量は通常、成人１日当たり、合
計約１９〜約１２ｇとなる。

また本発明は、温血動物においてグラム−陽性菌および
ダラム陰性閑によって引き起こされる感染性の疾病を治
療またはコントロールするための方法を堤供するもので
ある。この方法とは、動物に該抗菌化合物の治療上有効
な量を投与することである。本方法における成人に対ず
ろ通常の１日当たり用量は、約０．５９〜約１２９であ
る。

本方法を行なう場合、この抗生物質を、１日当たり用量
を１回で、または１日当たり用量を何回かに分けて投与
してもよい。治療養生法には、たとえば、数日または２
〜３週間に及ぶ期間の投与が必要なことがある。用量当
たり投与される仝または投与される合計量は、感染の性
質および重篤度、患者の年令および普段の健康状態、お
よび感染に係る患者および微生物あるいは微生物類両方
の式■の抗菌化合物に対する耐性のような因子によって
決まる。

以下の例は、本発明を更に詳しく説明するものである。

以下の製造例または実施例のいずれによっても本発明の
範囲を制限するものではない。

以下の製造例および実施例において、融点、核磁気共鳴
スペクトル、電子衝撃マススペクトル（ｅｌｅｔｒｏｎ
　ｉｍｐａｃｔ　ｍａｓｓ　５ｐｅｃｔｒａ）、ツイー
ルドブソープションマススペクトル（ｆｉｌｄ　ｄｅｓ
ｏｒｐｔｉｏｎｍａｓｓ　５ｐｅｃｔｒａ）、迅速原子
衝撃マススペクトル（ｆａｓｔ　ａｔｏｍ　ｂｏｍｂａ
ｒｄｍｅｎｔ　ｍａｓｓ　５ｐｅｃｔｒａ）、赤外スペ
クトル、紫外スペクトル、元素分析、比施光度、高性能
液体クロマドグフィーおよび薄層クロマドグフィーとい
う用語を、それぞれｍ、ｐ、、　ｎ、ｍ、ｒ、。

ｍ、ｓ、、　ｒ、ｄ、ｎ＋、ｓ、、　ｆ、ａ、ｄ、ｍ、
ｓ、、　ｉ、ｒ、、　ｕ、ｖ、、　ａｎａｌ。

、Ｑ、ｒ、、ＨＰＬＣおよびＴＬＣと略す。また、ｉ。

ｒ、スペクトルに挙げた吸収最大値は、関係ある最大値
のみであって、観察されろ最大値全てではない。

Ｔｌ−１，ＤＭＦ、ＴＦＡおよびＢＳＴＦＡという省略
形は、それぞれテトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、トリフルオロアセテートお上びＮ、Ｏ−ビス（ト
リメデルシリル）トリフルオロアセトアミドである。

ｎ、ｍ、ｒ、スペクトルにおいては、以下の省略形を使
用ずろ：各々“Ｓ”は−重線、“ｄ”二重線、“ｄｄ”
は二重線が２つ、“Ｌ”は三重線、“ｑ”は四重線、“
ｍ”は多重線、“ｃｊｆｆ＋″は多重線が２つ、“ｂｒ
、　ｓ”、“ｂｒ、ｄ”および“ｂｒ、ｔ”はブロード
な一重線、二重線、三重線である。“Ｊ”はヘルツ単位
でのカップリング定数を表わす。“ＤＭＳＯ−ｄ、〃は
、プロトンが全て重水素で置き換えられているジメチル
スルホキシドである。

尚、本明細書に於いて、化合物の店名を表す場合、例え
ば「プロパー２−イル」は「プロパン−２−イル」まｆ
こは「プロピル（２）」と同義であり、また例えば、「
ビニジン−２−イル」は「ピリジニル（２）」と同義で
ある。

実験の部 製造例　１　メチル　３−（ｐ−）ルエンスルポネート
）−２−（Ｓ）−（Ｌ−ブトキシカルボニルアミノ）プ
ロピオネート メチル（３−ヒドロキシ）−２−（Ｓ）−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）プロピオネート（５８ｇ、１９６
ミリモル）、乾燥した塩化メチレン（１５０ｍ□、ｐ−
トルエンスルホニルクロライド（４３，３５ｇ。

２２７．４ミリモル）、４−（ジメチルアミノ）ピリジ
ン（２，４ｇ、１９．６ミリモル）およびピリジン（３
０ｍ（２，３７１ミリモル）を混合し室温において一晩
攪拌する。反応溶液を減圧上濃縮して淡黄色の浦を得た
。その油を一晩減圧下で保存し、次に形成した白色固体
を分離して、粗生成物を７５．３３ｇ得た。その粗生成
物を石油エーテル（約２００ｍ１２）でこねて（トリチ
ュレートし）、メチル　３−（ｐ−トルエンスルホネー
ト）−２−（Ｓ）−（ｔ−ブトキンカルボニルアミノ）
プロピオネートを製造した。

ｎ、ｍ、ｒ：　（ＣＤＣ＋３．９０ＭＨｚ）：　δ７．
７２．７．３１（２ｘ　　ｄｄ、４．アロマチック　プ
ロトン）、５．２６　（ｍ、　ｌ　、窒素のプロトン）
、４．４８（ｍ、！、、Ｃ−２プロトン）、４．３２（
ｍ、２．　０−３　　プロトン）、３．６８（ｓ、３．
メチルエステルのメチルプロトン）、２．４４（ｓ、３
．トルエン部分のメチルプロトン）、１．４０（ｓ、９
．ｔ−ブチル部分のプロトン）；　ｉ、ｒ、（ＣＩ−ｒ
（１，）：　３４３５，３０１９，１７５３．１７　＋
１．１５０２．１３６９．＋３５１．１２５０，１２１
５、ｌ　Ｉ　９０，１１７７ｃｍ−’；　ｍ、ｓ、；　
　２７９，２１０．１７２，９１．４１： 元素分析値：　（Ｃ＋ｇｎｔ＊Ｎｏ７ｓとして）理論値
：　Ｃ，５１，１９，Ｈ，６，７１，Ｎ、３．７３．Ｓ
　、８．５４実測値：　Ｃ，５１，０５，Ｈ，６，５０
，Ｎ、３．６３．Ｓ　、８．１３製造例　２　４−（Ｒ
，５）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキ
ソ−１，２−ジアゾリジン 窒素雰囲気下、乾燥した塩化メチレン（５０ｍσ）を水
浴中で冷却し、無水ヒドラジン（９７％、１１０ｇ、３
３３ミリモル）を加えた。水浴槽を取りはずし、生成し
た溶液を室温に温まるまで攪拌した。

この時点で乾燥した塩化メチレン（５０ｍＱ）に溶解し
たメチル　３−（ｐ−）ルエンスルホネート）−２−（
Ｓ）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオネー
ト（２０，０ｇ、５３．６ミリモル）の溶液を徐々に加
えた。反応溶液を窒素雰囲気上室温において５時間攪拌
した。次にこの溶液を減圧上濃縮し、得た濃縮物を飽和
重炭酸ナトリウム水溶液中に取った。生じた水溶液を塩
化メチレン（７００ｍＱ）を用いて、連続して１４時間
抽出した。塩化メチレンを硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、減圧上濃縮して、約５．１５ｇ、４８％の４−
（Ｒ。

５）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ
−１，２−ジアゾリジンを製造した。ｎ、ｍ、ｒ：　（
ＣＤＣＩ＋、９０ＭＨｚ）：　６７．０４（ｍ、１）、
５．１２（ｍ、り、４．２８（ｍ、１．Ｃ−４プロトン
）、３．９４（ｍ、Ｉ、Ｃ−５プロトン）、３．２０（
ｍ、ｌ、Ｃ−５プロトン）、１．４５（ｓ、９．ｔ−ブ
チル　プロトン）；ｉ、ｒ、（ＣＨＣ＋３）：　　３４
３０，３２５０，３０１９．２９８３，１７０２．ｌ５
４５．１５０３゜１３７０．１２９７，１２４１，１２
１５．１１６５ｃｍ−’；　ｆ、ａ、ｍ、ｓ、；　Ｍ＝
　−２０１；元素分析値：　（Ｃａ　ＨＩｓ　Ｎ　３０
　ｓとして）理論値：　Ｃ，４７，７５，Ｈ，７，５１
，Ｎ、２０．８８実測値：　Ｃ，４７，８０，ＩＩ、７
．５６．Ｎ、２０．６１製造例　３　４−（Ｒ，５）−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−１，
２−ジアゾリジンｐ−）ルエンスルホン酸塩 ４−（Ｒ，５）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
３−オキソ−１，２−ジアゾリジン（１，７ｇ、８゜４
５ミリモル）を塩化メチレン（５０ｍＣ）を用いスラリ
ーにした。ｐ−、トルエンスルホン酸水和物（１，６ｇ
、８．４５　ミリモル）をスラリーに加えた。２０分後
、生成した固体を集め、次に約４８時量減圧下乾燥し、
４−（Ｒ，５）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
３−オキソ−１，２−ジアゾリジンｐ−トルエンスルポ
ン塩（無色、２．９５ｇ）を製造した。ｎ、ｍ、ｒ、（
９０Ｍｌ−ｒｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　δ７゜５（ｄ、
２．Ｊ＝８）、７．１（ｄ、２．Ｊ＝８）、４．３２（
ｍ、　Ｉ　）、３．９（ｍ、Ｉ）、３．４（ｍ、Ｉ）、
２．３（ｓ、３）、Ｉ　、４（ｓ、９）：　ｉ、ｒ、（
ＫＩ３ｒ）：　　ｌ　７４２．１７０４．１５３７ｃｍ
″″１゜ 製造例　４　１−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−（
アリル　カルボキシレート）−（Ｅ）−エチレン ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム水和物（２゜０３
ｇ、１０．３ミリモル）を水（１５ｍのに溶解した。

氷酢酸（０，５７ｍ（１，１０ミリモル）および酢酸ナ
トリウム（０，８２ｇ、　Ｉ　Ｏミリモル）をこの溶液
に加えたアリル　２，３−ジブロモプロピオネート（２
゜７２ｇ、１０．０ミリモル）をジオキサン（＋５靜）
に溶解した溶液をこの反応溶液に加えた。生成したエマ
ルジョンを室温において４８時間攪拌した。

エマルジョンを塩化メチレンおよび、２相を形成させる
のに充分な水を用いて希釈した。有機層を分離し、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水を用いて、洗浄ｊ
５、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し
て２．５３ｇ、９５％の無色の浦を製造した。その油を
一晩、減圧下で保存し、次に最少量のエタノールで溶解
し、濾過した。

その濾液を減圧濃縮して、Ｉ　−（１−ｐ−トルエンス
ルホニル）−２−（アリルカルボキシレート）−（Ｅ）
−エチレンを製造した。得た生成物は精製せずに使用し
た。ｎ、ｍ、ｒ：　（９０ＭＩＩｚ、ＣＤＣ１，）；　
δ７．７６（ｄ、２．Ｊ＝９　　アロマティック　プロ
トン）、７．３４（ｄ、２．Ｊ＝９　　アロマティック
　プロトン）、７．３２（ｄ、Ｉ、Ｊ＝１６　　オレフ
ィン性プロトン）、６．７８（ｄ、　１　、Ｊ　＝　１
６　　オレフィン性プロトン）、６．１２−５．６８（
ｍ、Ｉ、アリルプロトン）、５．４２−５．１７（ｍ、
２．アリル　プロトン）、４．６６（ｄ、２．Ｊ＝６　
　アリル　プロトン）、２．４３（ｓ、３．メチル　プ
ロトン）製造例　５　（メチルチオＸｐ−）ルエンスル
ホニル）メタン ジメチルスルホキシド（９，２５ｇ、　Ｉ　Ｉ　８ミリ
モル）と無水酢酸（１５，６ｇ、　Ｉ　５３ミリモル）
とを８０℃で２４時間加熱した。この溶液を室温にまで
冷却し、次に氷酢酸（９０ｍρ）、酢酸ナトリウム（９
，７ｇ、１１８ミリモル）およびＩ）−トルエンスルフ
ィン酸ナトリウム（３１，６ｇ、　Ｉ　７８ミリモル、
減圧下Ｐ　ｔ　Ｏ５を用い、５０℃において一晩乾燥し
た。

この混合物を１００°Ｃで２４時間加熱した。塩水（１
５０ｍ１２）を加え反応溶液を塩化メチレン（５ｘ。

１００ｍｇ）で抽出した。得た有機抽出物を合わせて塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減
圧下濃縮して粘着性の固体を得た。その固体を９５％エ
タノール（３Ｂ）から再結晶し、８．６８ｇの白色結晶
として（メチルチオ）（ｐ−トルエンスルホニル）メタ
ン（ｍ、ｐ、８１−８３℃）を得た。

製造例　６　ｔ−ブチル　３−（Ｒ，Ｓ）−３−（メチ
ルチオ）−３−（ｐ−トルエンスルホニル）プロピオネ
ート （メチルチオＸｐ−）ルエンスルポニル）メタン（３，
７２ｇ、１７．２ミリモル）をＴ　Ｉ−１Ｆ　（７０ｍ
ｃ）に溶解し、その溶液を一７８℃まで冷却した。ヘキ
サンに溶かしたｎ−ブチルリチウム（１１，５ｍ（２，
１７，２ミリモル）を加え、その溶液を一７８６Ｃにお
いて３０分間攪拌した。−７８℃において攪拌中のｔ−
ブチル２−ブロモアセテート（５，５ｍり、３゜４４ミ
リモル）のＴ　［ｌ　Ｆ　（３０ｍ□溶液中に該反応溶
液をカニユーレを経て移した。生成した溶液を室温にな
るまで放置し、ジエチルエーテルで希釈し、ＩＮの塩酸
および塩水を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、減圧下濃縮して油を得た。得た浦をトルエ
ンで希釈し、減圧下Ｐｔ縮した。生じｌ二濃縮物を少量
のエーテルを含むヘキサンから最結晶し、し−ブチル３
−（Ｒ，５）−３−（メチルチオ）−３−（ｐ−トルエ
ンスルホニル）プロピオネート（白色粉末、３．３３ｇ
　）を製造した。ｎ、ｍ、ｒ：　（９０Ｍｌ４ｚ、ＣＤ
Ｃｌ＋）：　δ７．８（ｄ。

２、Ｊ＝８）、７．３２（ｄ、２．Ｊ＝８）、４　、１
８　（ｄｄ。

１、Ｊ＝４．１１）、３．１２（ｄｄ、１．Ｊ＝４．１
６）、２．４６（ｄｄ、　ｌ　、Ｊ　＝　１１　、　Ｉ
　６）、２．４８（ｓ、３）、２．２６（ｓ、３）、１
　、４４　（ｓ、　９　）；　ｉ、ｒ、（ＣＨＣ１３）
：　　１７２８ｃ＋ｎ−’；　ｍ、ｓ、：Ｍ／”　＝３
３０；元素分析値二（Ｃ＋５１１ｚｔＯ−９ｔとして）
理論値：　Ｃ，５４，５２，Ｉ（，６，７１，Ｓ、１９
．４１実測値：　Ｃ，５４，７８，Ｈ，６，８ｇ、Ｓ、
１９．６８製造例　７　（−ブチル　３−（Ｒ，５）−
３−クロロ−３−メチルチオ−３−（ｐ−トルエンスル
ホニル）プロピオネート Ｌ−ブチル　３−（Ｒ，５）−（３−メチルチオ）−３
−（ｐ−トルエンスルホニル）プロピオネート（４゜３
６ｇ、１３．１２ミリモル）、塩化スルフリル（１゜１
ｍ１２，１３．５ミリモル）および四塩化炭素（５０ｍ
ｅ）を混合し、室温において１６時間攪拌した。この反
応混合物を塩化メチレンで希釈し、次に飽和重炭酸ナト
リウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し真空上濃縮して、ｔ−ブチル　３−
（Ｒ，５）−３−クロロ−３−メチルチオ−３−（ｐ−
トルエンスルホニル）プロピオネート（黄色部、４．１
６ｇ）を製造した。

ｎ０ｍ、ｒ、（９０ＭＩＩＺ、ＣＤＣｌ５）：　δ７．
８（ｍ、２）、７．３（ｍ、２）、３．１４（ｓ、３）
、２．５（ＡＢｑ、２゜Ｊ＝１７）、２．５（ｓ、３）
、１．４８（ｓ、９）。

製造例　８　ｔ−ブチル　３−メチルチオ−３−（ｐ−
トルエンスルホニル）−アクリレートｔ−ブチル　３−
（Ｒ，５）−３−クロロ−３−メチルチオ−３−（ｐ−
トルエンスルホニル）プロピオネート（３７０ｘｙ、　
１ミリモル）を塩化メチレン（５ｍσ）に溶解し、その
溶液を一７８℃にまで冷却した。１．８−ジアザビシク
ロ［ｓ、４．ｏ］ウンデカン−７−エン（０，１５ｍ１
２．１ミリモル）を加え、その溶液を一７８℃において
、１５分間攪拌した。

溶液を室温にまで温め、次にジエチルエーテルで希釈し
、ＩＮの塩酸と飽和塩化ナトリウム水溶液とを用いて洗
浄し、硫酸マグネシウム塩上で乾燥し、減圧上濃縮して
黄色の油（３３０ｍｇ）を得た。

得た油をシリカゲル予備スケールのＴ　Ｌ　Ｃプレート
上で、溶出液（４：ｌ　ヘキサン：酢酸エチル）を用い
てクロマトグラフィーを行い、ｔ−ブチル３−メヂルヂ
オ−３−（ｐ−トルエンスルホニルアクリレート（黄色
浦、２３０ｇ、７０％）を製造した。ｎ、ｍ、ｒ：　（
ＣＤＣＩ＋、９０ＭＩ−Ｉｚ）：　δ７．８（ｄ。

２、Ｊ＝８）、７．３（ｄ、２．Ｊ＝８）、７．１８（
ｓ、Ｉ）、２．４７（ｓ、３）、２．４０（ｓ、３）、
１．５０（ｓ、９）；ｉ、ｒ、（Ｃ）ＩＣＩ＋）：　　
Ｉ　７１６．　Ｉ　Ｉ　４８ｃｍ−’＋　ｍ、ｓ。

Ｍ”＝３２８゜ 元素分析値：　（Ｃ，５）１２゜０４Ｓ、として）理論
値：　Ｃ，５４，８５，Ｈ，６，１４実測値：　Ｃ，５
４，７０，Ｈ，６，３０製造例　９　４−（Ｒ，５）−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−１−
（ジメチルメチレン）−１，２−ピラゾリジニウム　イ
リド４−（Ｒ，５）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−３−才キソー１．２−ジアゾリジン（２，０１ｇ。

１０ミリモル）をメタノール（２０ｍ＆）に溶解した。

この溶液にアセトン　ツメデル　アセクール（ｌＯミリ
モル）およびｄ−１’０−Ｌようのうスルホン酸（約５
１）を加えた。この混合物を１．５時間還流し、次に減
圧上濃縮した。生じた濃縮物をジクロロメタン／イソプ
ロピルエーテルから再結晶して、４−（Ｒ，５）−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−１−（ジ
エチルメチレン）−１，２−ピラゾリジニウム　イリド
　（２，０１ｇ　）を製造した。ｎ、ｍ、ｒ、（２７０
ＭＩＩｚ、ＤＭＳ　Ｏ−ｄｏ）：δ７．２（ｄ、ｌ、Ｊ
＝６）、４．５４（ｔ、ｌ、Ｊ＝１０）、４．２８（ｍ
、Ｉ）、３．８５（ｍ、Ｉ）、２．２５（ｓ。

３）、２．１８（ｓ、３）、Ｉ　、４　（ｓ、９）；　
ｉ、ｒ、（ＫＢｒ）：　３２３２．１６９２．１６７１
．１６０８ｃｍ−’；ｍ、ｓ、：　　Ｍ”　−２４１゜ 製造例　１０　４−（Ｒ，５）−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−３−オキソ−１−（メチレン）−１，２
−ピラゾリジニウム　イリド ４−（Ｒ，５）−（Ｌ−ブトキシカルボニルアミノ）−
３−オキソ−１，２−ジアゾリジン（４，０２ｇ。

２０ミリモル）を乾燥したメタノール（５０ｍ＆）中に
溶解した。３７％ポルムアルデヒド水（１，６２ｇ、２
０ミリモル）を加え、これらの混合物を室温において２
０分間攪拌し、次に４０℃において減圧下でメタノール
と共に共沸蒸留を数回行なった。

生じた残留物を減圧下４０℃において、−晩乾燥し、４
−（ｎ、５）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３
−オキソ−１−（メチレン）−１，２−ピラゾリジニウ
ム　イリドを製造した。ｎ、ｍ、ｒ、（９０ＭＩＩｚ、
ＣＩ）ＣＩＪ：δＧ、１−５．３（ｍ、Ｉ）、４．９−
４．２（ｍ、３）、４．０−３．６（ｍ、１）、３．５
−３゜１　（ｍ、　Ｉ　）、Ｉ　、４　（ｓ、　９）＋
　ｉ、ｒ、（Ｋｒ３ｒ）：　　３３７９　。

２９８０．２９３０．＋７０５．１５２４．１５１９゜
１５０４．１４５５，１３９３，１３６８，１２９７゜
１２５２．１１６（３ｃｍ−’；ｆ、ｄ、ｍ、ｓ、：Ｍ
”＝２１３゜製造例１１　　ｎ−プロピル２−ブロモア
セテート 窒素雰囲気下で、ｎ−プロパツール（３０ｙｏ２．０゜
４モル）をジエチルエーテル（２ｏｏｍ□に溶解した。

溶液を０℃に冷却し、次いでピリジン（１５゜８２ｇ、
＋６．２ｍ□を溶液に加えた。臭化ブロモアセチル（１
７，４ｍ（２，０，２モル）を素早く滴下した。得られ
た濃厚な白色懸濁液を撹拌し、２．５時間かけて室温に
戻した。濾過して懸濁液の固形成分を除去し、ジエチル
エーテルで洗浄した。濾液を減圧下に蒸発さ仕て油状物
を得た。油状物を減圧蒸留し、５６℃で沸騰したフラク
ションを集めて、ｎ−プロピル２−ブロモアセテート２
８．７９．７９％収率を得た：　ｎ、ｍ、ｒ、（９０Ｍ
ｒ（ｚ、　ＣＤＣＩ２３）　：６０．９５（ｔ、Ｊ＝７
．２．３）、１．５１−１．９１（ｍ、２）；　３．７
９（ｓ、２）、４．０８（ｔ、Ｊ＝７．２．２）。

製造例１２　　ｎ−プロピル２−（ジメチルホスホナト
）アセテート ｎ−プロピル−２−ブロモアセテート（２７，１５９，
０，１５モル）をトルエン（２５ＩｌＩＱ）に溶解し、
トリメチルホスファイト（１７，７ｍ１２．１８．６９
）を加えた。得られた溶液を５時間加熱連流し、減圧下
で蒸発乾固して、ｎ−プロピル２−（ジメチルホスホナ
ト）アセテート３２ｇを得た：ｎ１品、ｒ、（３００Ｍ
Ｈｚ、　　　ＣＤＣＣ３）：　　　δ　０．９　７（Ｌ
、Ｊ＝７．５゜３）、１．６３−１．７５（ｍ、２）、
２．９９（ｄ、Ｊ−２＋、２）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１
２．６）、４゜２２（ｔ、Ｊ＝７．５．２）、　ｉ、ｒ
、（ＣＨＣ１２＊）＋　３００７゜２８５６、＋７３２
．１２７５．１＋１７．１０６０　、　１０４０ｃＭ−
’：　ｆ、ｄ、ｍ、ｓ、（ｍ／ｅ）：　＝Ｍ＋１”、＝
２１１゜ 製造例１３　　ｎ−プロピル２−（ジメチルホスホナト
）プロパー２−エノエート（またはプロペノエート（２
）） パラポルムアルデヒド（６９，０，２モル）とピロリジ
ン（１，６７ｘ＆、０．０２モル）をメタノール（１５
ｏｎ（１）に懸澗した。＠両液を加熱還流して固形物を
全て溶解し、次いで、溶液を０℃に冷却した。

ｎ−プロピル２−（ジメチルホスホナト）アセテート（
３２ｙ、０．１５モル）を加え、得られた溶液を　〔窒
素雰囲気下で７時間１５分加熱還流した後、室温で一夜
撹拌した。トルエンを加え、反応混合物を減圧蒸留した
。１３１℃−１３３℃で沸騰したフラクションを集めて
、ｎ−プロピル２−（ジメチルホスホナト）プロパー２
−エノエートの透明で濃厚な油状物１１．２５ｇ、３４
％を得た：　ｎ、ｍ、ｒ。

（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｆ）３）：　δ０．８６（ｔ、
Ｊ＝７．２゜３）、１．４２−１．８２（ｍ、２）、３
．７２（ｄ、Ｊ＝１１．７．６）、４．０９（ｔ、Ｊ＝
７．２．２）、６゜６５（ｄｄ、Ｊ＝２０．７および１
．８．ｌ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝４１．４および１．
８．Ｉ）、ｉ、ｒ、（ＣＨＣｆ２３）：　３００４，２
９５０，１７３２，１２５７゜１０５Ｇ、１０４１ｃｒ
’。

製造例１４　４−（Ｒ，５）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−３−オキソ−１−［１’−（ｎ−プロピル
カルボキシレート）−ビー（ジメチルホスホナト）エラ
ー２°−イル］−１，２−ジアゾリジン窒素雰囲気下で
、４−（１Ｎ、５）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−３−オキソ−１，２−ジアゾリジン（８，１４ｇ、
４０．５ミリモル）をメタノールに溶解した。溶液を０
℃に冷却し、次いで、ｎ−プロピル２−（ジメチルホス
ホナト）プロパー２−エノエート（８，１４ｇ、４０．
５ミリモル）を加えて溶液を２時間撹拌し、室温まで温
めた。更にｎ−プロピル２−（ジメチルホスホナト）プ
ロパー２−エノエー１−（２Ｌｉ／）を加え、溶液を更
に３０分間撹拌した後、メタノールを減圧留去した。残
留物を１％メタノール／酢酸エチルで溶離するシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけ、４．−（Ｒ，５）−（１
−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−Ｉ−［１
’−（ｎ−プロピルカルボキシレート）＝１’−（ジメ
チルホスホナト）エラー２′−イル」−１，２−ジアゾ
リジン１０．９９．６４％を得た。

ｎ、ｍ、ｒ、（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤ　ＣＱ３）：δ
０．９６（ｔ。

Ｊ＝７．５．３）、１．４５（ｓ、９）、１．６２−１
゜７５（ｍ、２）、　３．８３（ｄ、Ｊ　＝　Ｉ　２．
６）、　４．、ｌ　２（ｔ、Ｊ＝７．５．２）、３．０
８−５．１０（ｍ、８）。

ｉ、ｒ、（ＣＨＣ＋２３）：　３０１９，３０００．２
９７０゜１７２９．１７０９，１２７０．１２５７’、
Ｉｆ６５、＋０５７，１０４１ｃｒ’。

製造例　１５　１−（ジメチルホスホネート）−１−（
メチルスルホネート）エチレン 窒素雰囲気中１．ベンゼン（５０ｍＣ）、酢酸（１５ｍ
ｌ）、パラホルムアルデヒド（０，９９ｇ、０．０３３
　ｍｏｆ２）およびピロリジン（０，２３４ｇ１０．０
０３３ｍｏρ）を混合し、混合物を２５分間加熱還流さ
せた後、０℃に冷却した。■−（ジメチルホスホネート
）−１−（メチルスルホネート）メタン（５ｇ１０．０
２５ｍｏ１２）を加え、溶液をまず１０分間加熱還流さ
せ、次いで装置にディーンースターク・トラップを設置
して２５分間加熱還流させた。トルエンを加え、溶液を
減圧濃縮した後、トルエンを加え、再度減圧濃縮して、
１−（ジメチルホスホネート）−１−（メチルスルホネ
ート）エチレンを得た。ｎ、ｍ、ｒ、（９０ＭＨｚ、　
ＣＤ　Ｃｆ２＋）：　δ３．０８（ｓ、３）；　　３．
８０（ｄ、＋３．Ｊ　＝　Ｉ　３）；　　６．８０（ｄ
、　ｌ　。

Ｊ＝１８）；　７．００（ｄ、１．Ｊ＝３６）。

製造例　１６　４−（Ｒ，’５）−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−３−オキソ−１−［１’−（ジメチル
ホスホネート）−１’−（メチルスルホネート）エタン
−２゛−イル］−１．２−ジアゾリジン窒素雰囲気中、
４−（Ｒ，５）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
３−才キソー１．２−ジアゾリジン（４，５ｇ、　　２
２．４ｍｍｏＲ）をメタノール（４０ｍｆ２）に、加熱
しながら溶解した後、溶液を０℃に冷却した。！−（ジ
メチルホスホネート）−ｉ（メチルスルホネート）エチ
レン（２５ｍｍｏｆ２）を加え、溶液を０℃で１時間お
よび室温で１時間５０分撹拌後、濾過した。濾取した固
体をメタノールで洗い、室温で一晩減圧乾燥して、４−
（Ｒ，５）−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−
オキソ−１−０’＝（ジメチルホスホネート）−１’−
（メチルスルホネート）エタン−２°−イル］−１，２
−ジアゾリジン３．２５ｇを得た。ｎ、ｍ、ｒ、（３０
０ＭＩＩｚ、　ＤＭＳ　Ｏ−ｄ、）　：　δ１．４０（
ｓ、９）＋　　２．８０−３．００（ｍ。

１）；　３．１０−３．６６（ｍ、３）；　３．２０（
ｓ、３）；３、Ｇ　Ｇ−３，８０（ｍ、６）；　４．２
０−４．５４（ｎ＋。

２）；　７．２０（ｂｒ、ｄ、　ｌ　、Ｊ　＝　１２）
；　９．７０（ｂｒ、ｄ。

１、Ｊ＝６）；　ｉ、ｒ、（ＫＩ３ｒ）＋　３３１０．
　３１９０゜１７１０、　　＋６９６．　１５２５．　
１２３２．　１１６５、　１１４２．　１０５２．　１
０４３ｃｍ″″ｌ；　　ｆ、ｄ。

ｍ、ｓ、（ｍ／ｅ）　Ｍ”＝４１５　、　２１５（Ｍ　
−２００）、２０１（Ｍ−２１５）：ｍ、ｐ、１４１−
１４３°Ｃ；元素分析（Ｃ＋ＪＩ＊５Ｎ３０ｓＳ＋Ｐ＋
として）理論値：　　Ｃ，３７，５９，ｔｌ、６．３１
．　　Ｎ、１０．１２゜実測値：　　Ｃ，３７，８５，
１−１，６，３０，Ｎ、　９．９９゜製造例　＋７　２
−（アリルカルボキシレート）−３−（メチルスルホネ
ート）−７−（ｒ（，５）−（を−ブトキシカルボニル
アミノ）−８−オキソ−１゜５−ジアザビシクロ［３，
３，０］オクテン（２）窒素雰囲気中、４−（Ｒ，５）
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソ−１
−［ビー（ジメチルホスホネート）−１’−（メチルス
ルホネート）エタン−２′−イル］−１，２−ジアゾリ
ジン（２゜７５ｇ、　６．６ｍｍｏ（）を塩化メチレン
（１５０ｍＣ）中でスラリーとし、得られたスラリーを
０℃に冷却した。アリルオキザレート酸クロリド（０，
９８ｇ。

６　、　Ｇ　ｍｍｏ（りを、追加の塩化メチレンと共に
溶液に濯ぎ入れた後、ビス（イソプロピル）エチルアミ
ン（１，７１ｇ、　　Ｉ　３，２ｍｍｏｆ２．２．３ｎ
＋＆）を加え、混合物を０℃で３０分間および室温で３
．２５時間撹拌した。溶液を水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状物３．８９ｇ
を得た。この油状物を、同様の方法によって先に得られ
た粗生成物と合し、ンリカゲルを用いたフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、２５％ヘキサン／７５％酢酸エ
チルで溶出して、２−（アリルカルボキシレート）−３
−（メチルスルホネート）−７−（１，５）−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−８−オキソ−１，５−ジア
ザビシクロ［３，３゜０］オクテン（２）１．８７ｇを
得た。ｎ、ｍ、ｒ、（９０ＭＨｚ。

ＣＤ　Ｃ１２３）：　δ１．４４（ｓ、９）；　２．９
４（ｄｄ、ｌ、Ｊ−１１および１１）；　３．１０（ｓ
、３）；　３．８６−４．９０（ｍ、４）；　３．９７
，４．４９（ＡＢｑ、２．Ｊ＝ｌ　２．５）；　　４．
９６−５．１８（ｂｒ、ｄ、ｌ、Ｊ＝５）；　５．１８
−５．５４（ｍ、２）；　５．６８−６．１８（ｍ。

１）；　ｉ、ｒ、（ＣＩｒＣＱ、ｓ）：　３０２１．　
　ｌ　７４１．　１７１７、　　Ｉ　３２６．　　ｌ　
ｌ　４２ｃｍ”−’：　ｒ、ｄ、ｍ、ｓ、（ｍ／ｅ）：
Ｍ”＝４０１　：　ｕ、ｖ、（ＥｔＯＩ−［）：　λｍ
ａｘ＝　３２９　（ε＝６０３７）；　ｍ、ｐ、８０°
Ｃ； 元素分析（Ｃ＋ａＬＩ　！３Ｎ　３０）Ｓ、とじて）理
論値：　　Ｃ，４７，８７，Ｈ，５，７８，Ｎ、１０．
４７゜実測値：　　Ｃ，４７，７５，Ｈ，５，７４：　
　Ｎ、ｌＱ、５５゜実施例　ｌ　２−（アリルカルボキ
シレート）−３−（メチルスルホニル）−７−（Ｒ，Ｓ
）−アミノ−８−オキソ−１，５−ジアザビシクロ（３
，３゜０〕オクタ−２−エン塩酸塩 窒素雰囲気下、２−（アリルカルボキシレート）−３−
（メチルスルボニル）−７−（Ｒ，５）−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−８−オキソ−１，５−ジアザビ
シクロ（３，３，０）オフクー２−エン（１，５４ｇ、
４．４３ミリモル）を、濃度３Ｎの無水塩化水素（５０
１のを含有する冷水酢酸溶液と混合し、混合物を室温で
溶液状になるまで（２分間）撹拌した後、減圧下に蒸発
乾固した。塩化メチレン（７×）と共沸蒸留することに
よって残留物中の揮発物を除去し、次いて室温で２．５
時間真空乾燥し、得られた残留物３．５ｇを再び塩化メ
チレンに溶解し、２回真空乾燥することにより、２−（
アリルカルボキシレート）−３−（メチルスルホニル）
−７−（１１，９）−アミノ−８−オキソ−１，５−ジ
アザビシクロ（３，３，０）オクタ−２−エン塩酸塩を
得た。

実施例　２２−（アリルカルボキシレート）−３−（メ
チルスルホニル）−７−（Ｒ，Ｓ）−（２−（２−アリ
ルオキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−８−オキソ
−１，５−ジアザビシクロ〔３゜３．０〕オクタ−２−
エン 窒素雰囲気下、２−〔２″−（アリルオキシカルボニル
アミノ）チアゾール−４゛−イル）−２−（Ｚ）−メト
キシイミノ酢酸（２，７ｇ、９，５ミリモル）を塩化メ
チレン（１００ｕＱ）に懸濁し、懸濁液を０℃に冷却し
た。２−クロロ−４，６−シメトキシー１．３．５−ト
リアジン（１，７ｇ、９．５ミリモル）、次いでＮ−メ
チルモルホリン（１，（ｌｏ２．　９．５ミリモル）を
加え、得られた混合物を０℃で４５分間撹拌した。２−
（アリルカルボキシレート）−３−（メチルスルホニル
）−７−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−８−オキソ−１，５−ジ
アザビシクロ［：３．．３゜０〕オククー２−エン塩酸
塩（３，２ｇ、９．５ミリモル）を加え、更にＮ−メチ
ルモルホリン（１，０ｍＱ、９．５ミリモル）を追加し
た。得られた混合物を、撹拌下、０°Ｃから室温まで一
夜かけて徐々に温め、次いで、減圧下に濃縮乾固した。

得られた残留物を、濃度０．ＩＮの塩酸を含有する酢酸
エチル溶液に溶かした。層に分かれた有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過
して蒸発乾固した。残留物を酢酸エチルで溶離するシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、２−（
アリルカルボキシレート）−３−（メチルスルホニル）
−７−（Ｒ，Ｓ）−［２−（２−アリルオキシカルボニ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキ
シイミノアセトアミド］−８−オキソ−１，５−ジアザ
ビシクロ［３，３，Ｏ］オクタ−２−エン１．２７ｇ（
２３゜５％収率）を得た：　ｎ、ｍ、ｒ、（３００Ｍｌ
ｌｚ、ＤＭＳ　Ｏ−ｄ、）　：　δ　３．２６（ｓ、３
）；３．２０−３．３０（ｍ。

１）；３．８０−３．９６（ｍ、Ｉ）；３．９０（ｓ、
３）；４゜２３および４．４２（ＡＩ（ｑ、２．Ｊ＝＋
　２）：４．６０−４．９２（ｍ、４）；５．０４−５
．２０（ｍ、　Ｉ）：５．２０−５．５４（ｍ、４）；
５．８　Ｇ−６，０（ｉ（ｍ、２）ニア。

４３（ｓ、１）；９．３１（ｄ、ｌ、Ｊ＝６）；ｌ　２
．２０（ｓ。

１）；ｉ、ｒ、（（ｊｌｃｌ、）；３２４０，３０１９
，１７４８．１７３２，１７０４，１５５４，１４２３
，１３２１　、　ｌ　ｌ　４４　ｃｍ−’；　ｆ、ｄ、
ｍ、ｓ、（ｍ／ｅ）；Ｆｖｌ”＋　ｌ　−５Ｇ　９　；
ｕ、ｖ、　（ＥｔＯＨ）λｍａｘ＝２０６（ε＝２２０
５９）、２６４（ε＝１３３５１）。

元素分析（Ｃ２、Ｈｚ−ＮａＯｅＳ２として）理論値：
Ｃ，４４゜３６；　Ｈ，４，２５，Ｎ、１４．７８実測
値：Ｃ，４４，５６；　Ｈ，４，２５，Ｎ、ＩＬ５０゜
実施例　３２−（カルボン酸）−３−（メチルスルホニ
ル）−７−（Ｒ，Ｓ）−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド］−８−オキソ−１，５−ジアザビシクロ［３，３，
０］オクタン−２−エン窒素雰囲気下、酢酸パラジウム
ＩＩ（５４ｍｇ、０゜２４ミリモル）をアセトン（１３
ｍｆ２）に溶力化、次いで、トリフェニルホスフィン（
３１６ｍｇ、　　１．２ミリモル）を加えた。得られた
懸濁液を室温で３０分間撹拌した。２−（アリルカルボ
キシレート）−３−（メチルスルホニル）−７−（Ｒ，
Ｓ）−［２−（２−アリルオキシカルボニルアミノ）チ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノア
セトアミド］−８−オキソ−１，５−ジアザビシクロ［
３，３，０］オクタ−２−エン（１，２３ｇ、　　２．
１７ミリモル）をアセトン（８５ｍＣ）に溶かし、上記
懸濁液に加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で
４０分間撹拌した後、−１０℃で１０分間冷却した。水
素化トリ（ｎ−ブチル）錫（１，２６ｇ、４．３４ミリ
モル、１．１７ｍ１２）を加え、得られた懸濁液を一１
０°Ｃで７５分間、次いで、室温で１．７５時間撹拌し
た。この１．７５時間の工程の間に、ジエチルエーテル
（４０ｍ１２）を＠濁液に添加した。懸濁液を一１０℃
に冷却し、ＩＮ塩酸（４，３４ｍρ、２ミリモル）を加
えた。この懸濁液を−ｌＯ℃で１０分間、次いで、室温
で１０分間撹拌した。

析出した黄色の沈澱をセライトパッド（Ｃｅｌｉｔｅｏ
ｐａｄ）を用いてｊ・！取した。集めた固形物質を水（
４００ｍので洗浄し、洗液をアセトン濾液に加えた。

得られた、濁った黄色溶液をセライトパッドで濾過し、
濾液をヘキサン（４ｘ　１５０ｍＣ）で抽出した。

濾液を、セライト０のパッドを用いて再度濾過した後、
３／４容量に減圧濃縮した。この濾液を再度セライト０
パツドで濾過した後、ジエチルエーテル（２Ｘ　２００
ｍＣ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、凍結乾燥するこ
とにより、固型物１．０ｇを得た。この固型物のＩ　１
Ｗ（（Ｉ　ＯＯｍｇ）を、シリカゲルカラムによる中圧
液体クロマトグラフィーにかけ、５％メタノール１０．
５％酢酸／水で溶離し、表題の生成物３０ｍｇを得た。

固型物の残余部分を、シリカゲルカラム（直１４５ｍｍ
Ｘ長さ１２インチ）による中圧液体クロマトグラフィー
にかけ、２％メタノール１０．５％酢酸／水で溶離し、
２−（カルボン酸）−３−Ｃメチルスルホニル）−７−
（Ｒ。

Ｓ）−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ
−１，５−ジアザビシクロ［３、３、０］］オクター２
−エを得た：　ｎ、ｍ、ｒ、（３００Ｍｌ−１ｚ、ＤＭ
Ｓｏ−ｄ、）：３．００−３．２６（ｍ、　Ｉ）；３．
２２（ｓ。

３）：３．７０−４．０４（ｍ、ｌ）；３．８４（ｓ、
３）；４゜１２および４．３４（ＡＩ３ｑ、２．Ｊ＝１
２）、４．９４−５．１０（ｍ、ｌ）＋６．９４（ｓ、
Ｉ）ニア、２４（ｂｒ、ｓ。

２）、９．１８（ｄ、Ｉ、Ｊ＝９）：ｉ、ｒ、（ＫＩ３
ｒ）：３３４０（ｂｒ）、＋　７２１．１６４４，１５
３４，１４０３゜１３０４、Ｉ　１３４，１０４７ｃｍ
−’；ｕ、ｖ、　ｔ、ＥｔＯＨ）：λｍａｘ＝２３２（
εｍａｘ＝　１４６８１）、３０３（εｍａｘ＝　ｌ　
Ｉ　４９５　）；ｆ、ａ、ｂ、ｍ、ｓ、　（ｍ／ｅ）：
Ｍ”＋　１−４４５；ｍ、ｐ、＞２００℃。

求廊ｆｌ　　±　２−（カルボン酸）−３−（メチルス
ルホニル）−７−（Ｓ）−［２−（２−アミノデアゾー
ル−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトア
ミドコ−８−オキソ−１，５−ジアザビシクロ［３，３
，Ｏ］オクタ−２−エン 原料製造の段階で４−（Ｓ）−ジアゾリジノンを用いる
ことを除き、実施例１．２および３と同様にして表題の
生成物を合成した。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１は式： −ＣＯＯＲ＿１＿４ （式中、Ｒ＿１＿４は水素、有機あるいは無機カチオン
   、カルボキシ保護基、または非毒性かつ代謝的に不安定
   なエステルを形成する基である） で示される基であり、Ｒ＿２は、式： −ＳＯ＿２−Ｒ＿７ （式中、Ｒ＿７はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである）で示
   される基であり、Ｒ＿３およびＲ＿４は水素であり、Ｒ
   ＿５およびＲ＿８は、共に水素であるか、または一方が
   水素で、他方が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２＿４は２−保護または非保護アミノチア
   ゾール−４−イル、Ｒ＿２＿６は飽和または不飽和Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６アルキルを意味する） で示される基である］ で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
2. （２）７−ＮＲ＿５Ｒ＿６基の立体配置がＳである、第
   （１）項に記載の化合物。
3. （３）２−（カルボン酸）−３−メチルスルホニル−７
   −［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
   Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド］−８−オキソ−１
   ，５−ジアザビシクロ［３．３．０］オクテン（２）で
   ある第（１）項記載の化合物。
4. （４）１またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体と組
   み合わせて、第（１）項〜第（３）項のいずれかに記載
   の化合物を活性成分として含有する医薬製剤。