JPS5869888A - ジオキシイミノセフアロスポリン抗生物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は半合成セファロスポリン抗生物質。

特に３位にオキシム置換されたピリジニウム、キノリニ
ウムまたはイソキノリニウム基を、７位に２−（アミノ
置換異項環）−２−オキシイミノアセトアミド基を、そ
れぞれ置換基として有するセファロスポリンニ環性核か
らなるセファロスポリン化合物からなる。

３位に四級アンモニウム基を有スるセファロスポリン抗
生物質化合物は、かなり以前から知られジン）がある。

Ｈａ　ｌｅ　、Ｎｅｗｔｏｎ　、Ａｂｒａｈａｍ、Ｂｉ
　ｏｃｈｅｍ、　Ｊ、。

７９　、’ｌ−０３（／９１．／　）参照。よく知られ
た臨床抗生物質であるセファロリジンは、３−ピリジニ
ウムセファロスポリン、スなり　チア　　（ａ−チェ＝
　ＪＬ／アセトアミド’）−３−（ピリジニウム−／−
イルメチル）−３−セフエムーダーカルボキシレートで
ある。

最近の研究は再びセファロスポリンの３′−四級アンモ
ニウム塩誘導体の合成と検討に向けられて来ている。最
近、　Ｈｓｙｍｅｓ　ａｔ　ａｌ　、　Ｕ　Ｓ、　Ｐａ
ｔｅｎｔ　Ｎ（ＬＩＡ／　！；　２グ３２は、７位の側
鎖が７−［２−（２−アミノチアゾ−ルーダ−イル）−
２−アルコキシイミノアセトアミド］基である半合成セ
ファロスポリン抗生物質を記載している。これと同じ側
鎖を持つセファロスポリンの３′−四級アンモニウム誘
導体は、最近Ｂｅ１ｇ１ａｎ　Ｐａｔｅｎｔ　Ｎａ、Ｉ
！；　３．！；　’Ｉ！；に、さらに近くは、　Ｏａａ
ｌｌａｇｈａｎ、ｅｔ　ａｌ、　ｕ　Ｓ、　Ｐａｔｅｎ
ｔ　Ｎｏ、凧２３１ｊＯ弘／に記載されている。後者に
記載された化合物は、７位の側鎖中のオキシム基酸素に
カルボキシ置換有枝アルキル基を有する。

抗生物質療法においては、現状の治療法の欠陥を克服す
るために、常に改善が求められている。

半合成セファロスポリン抗生物質は、長い開広範囲抗生
物質と認められて来ており、いくつかのものは臨床上の
重要性を確立している。セファロスポリン抗生物質の不
断の研究は、耐性菌、特にグの開発を目標のひとつにし
ている。

本発明は９次の構造式／ で表わされる広範囲セファロスポリン抗生物質に関する
。式中、Ｒは水素、ホルミルまたはニー（三員または六
員の異項環）−２−オキシイミノ基。

Ｑはオキシイミノ置換ピリジニウム、キノリニウムまた
はイソキノリニウム基を表わす。式ｌにおけるＲは０例
えば、２−（２−アミノチアゾール−＜２−イル）−２
−メトキシイミノアセチル、２−（２−アミノピリジル
−６−イル）−２−メトキシイミノアセチルまたは２−
（３−アミノ−４２ダーチアジアゾール−３−イル）−
２−メトキシイミノアセチル基である。

本発明化合物は、好ましくは、対応する７−アシルアミ
ド−３−ヨードメチルセファロスポリンをオキシイミノ
置換ピリジン、キノリンまたはイソキノリンと反応させ
ることによって製造される。

本発明化合物および本発明化合物を含む医薬組成物は、
ヒトおよび動物における感染症の治療方法において有用
である。本発明化合物は、ヒトおよび動物に対して病原
性のあるグラム陽性およびグラム陰性菌に顕著な活性を
有する広範囲セファロスポリン抗生物質である。

本発明のセファロスポリン抗生物質化合物は下記の式／
で表わされる。

式中、Ｒは水素、ホルミルまたは下記式で表わされるア
シル基である。

式中、Ｒ′は下記式で表わされる三員もしくは六員の異
項環を表わす。

Ｉ Ｒは水素、Ｃ，−Ｃやアルキルまたは下記式で表わされ
るカルボキシ置換アルキルもしくはカルボキシ置換シク
ロアルキル基を表わす。

式中、ａおよびｂは独自に水素またはＣ７−ＣＪアルキ
ルを表わすか、それらが結合している炭素原子と共にｃ
ｊ−ｃ７炭素環を形成し、ｎは０−３．’Ｆｔはヒドロ
キシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、アミノまたは−ＯＲ’、
　Ｒ’はカルボキシ保護基を表わす。

Ｒ′はまた下記式のカルバモイル基を表わす。

−Ｃ−ＮＩ（Ｒ 式中、ＲはＣ，−Ｃ，アルキル、フェニルまたはフェニ
ル置換Ｃ，−Ｃ，アルキルを′表わす。

Ｑは、下記式で表わされるオキシイミノ置換ピリジニウ
ム、キノリニウムまたはイソキノリニウム基を表わす。

式中、Ｒ７は水素またはＣ，−Ｃｊｙルキル、Ｒ２は水
素またはＣ，−ＣＪアルキルを表わす。

上記セファロスポリン化合物の製薬的に許容される塩も
本発明化合物である。

上記式／において、Ｃ，−Ｃ，アルキルとは、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、　
８ｅｅ−ブチルなどの低級アルキル基を意味スる。′フ
ェニル置換Ｃ，−Ｃ，アルキノビとは。

ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル。

２−フェニルプロピルなどである。＃Ｃ，−Ｃ，アルコ
キシ′とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、Ｌ−ブトキシなどの直鎖
もしくは有枝のアルコキシなどの低級アルコキシ基であ
る。

カルボキシ保護基という用語は、セファロスポリンの分
野で、カルボン酸官能基を保護するために一般に使用さ
れ、容易に除去され得るエステル基を意味する。このよ
うなエステルには、アルキルおよび置換アルキル（ｔ−
ブチル、　２２２−　トリクロロエチルのような２λ２
−トリハロエチルおよび２−ヨードエチル）ｔステル、
ベンジルおよび置換ベンジル（Ｐ−メトキシベンジル、
ｐ−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−メトキシ
ジフェニルメチル）のようなアリールアルキルエステル
などが含まれる。カルボキシ保護エステル基Ｒ０はオキ
シム酸素に結合しているカルボキシ置換アルキルまたは
シクロアルキルのカルボ・キシルを保護するだけの機能
を有する。この種の保護基としてこれらの基は１本発明
化合物の製造中カルボキシ官能基を一時的に保護するた
めの役割を持つだけである。本発明の好ましいカルボキ
シ保護基は、トリメチルシリルエステルのようなトリア
ルキルシリ、ルエステル基である。これらのトリアルギ
ルシリルエステル保護基が好まれるのは。

それらが簡単′な加水分解により極めて容易に除去され
るからである。以下に述べる本発明化合物を製造する好
ましい方法では、シリルエステル保護基が用いられてい
る。

上記Ｒで表わされるカルボキシ置換アルキルの例には、
Ｒがヒドロキシである場合、カルボキシメチル、２−カ
ルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、２−カルボ
キシプロプ−２−イル、／−カルボキシエチル、２−カ
ルボキシブドー２−イル、３−カルボキシベント−３−
イルなどが含まれる。カルボキシ置換シクロアルキル基
の例には、／−カルボキシシクロプロプ−／−イル、／
−力ルボキシメチルシクロブロプ−／−イル、／−（２
−カルボキシエチル）シクロプロア’−／−イル、／−
カルボキシシクロブト−／−イル、／−カルボキシシク
ロベント−／−イルなどのカルボキシおよびカルボキシ
アルキル置換シクロアルキル基が含まれる。ＲがＣ，−
Ｃ，アルコキシである場合のカルボキシ置換アルキルお
よびシクロアルキル基の例には、メトキシカルボニルメ
チル、エトキシカルボニルエチル、イソプロポキシカル
ボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカ
ルボニルブチル、２−エトキシカルボニルプログ−２−
イル、２−ｔ−ブチルオキシカルボニルプログ−２−イ
ル、／−メトキシカルボニルシクロブト−／−イル、／
−エトキシカルボニルメチルシクロベント−７−イルな
どのカルボキシ置換アルキルおよびＣＪ−Ｃ７カルボサ
イクリックアルキルの低級アルキルエステルが含まれる
。上記式においてＲがＮＨユであるときのこれらの基の
例には、上述のカルボキシ置換アルキルおよびシクロア
ルキル基のアミドが挙げられる。

上記式／においてＲによって表わされるカルバモイル基
の例としては、Ｎ−メチルカルバモイル。

Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、
Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル
、Ｎ−フェネチルカルバモイルなどがある。

本明細書中において、′オキシイミノ′という用語は。

なる置換基を意味する。

式／において、Ｒが上記アシル基であり、Ｒがヒドロキ
シ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシまたはアミノである本発明化
合物は、グラム陽性およびグラム陰性菌を含む広範囲の
微生物に対する活性を有する抗生物質化合物である。特
に、７−アシル化合物は。

エンテロバクタ−、サルモネラ、シュウトモナス。

セラチア、クレブシェラおよびプロテウスなどのグラム
陰性菌に対して高い活性を示す。それらはまた、スタフ
ィロコッカス、ストレプトコッカスなどのグラム陽性菌
に対しても活性を示す。この抗生物質化合物は、ヒトお
よび動物に病原性のある微生物の生育を阻止するのに有
用で′あり、ここに記載する感染症の治療方法において
有用である。

式／において、Ｒが水素またはホルミルである本発明化
合物は、Ｒがアシル基である化合物の製造中間体として
有用である。

本発明の抗生物質化合物は、下記の式２によって表わさ
れる。

式中、Ｒはコーアミノチアゾールーｔ−イル。

Ｓ−アミノ−４誌弘−チアジアゾールー３−イル。

３−アミノピラゾール−ｊ−イル、ピラゾール−５−イ
ル、２−アミノピリミジン−ｊ−イル、グーアミノピリ
ミジン−２−イルまたは２−アミノピリジン−６−イル
を表わし、Ｒ′およびＱは式／における定義と同じ意義
を有する。式２の化合物は、二つの異った方法によって
製造される。そのひとつの方法では９式／において定義
された７−アシル基ヲ有スる３−アセトキシメチルセフ
ァロスポリンをオキシイミノ置換ピリジン、キノリンま
たはイソキノリンと反応させて式２の化合物を得る。こ
の反応は、３−ピリジニウム置換セファロスポリンの製
造のために、この分野で知られている操作に従って実施
される。例えば、３−アセトキシメチルセファロスポリ
ンを、約２５　’Ｃと約６Ｓ′Ｃの間の温度で、水性反
応溶媒中、オキシイミノ置換異頃環塩基と反応させる。

アセトンのような水と混和し得る有機溶媒を含む水性溶
媒が使用可能で、多くの場合ヨウ化ナトリウムやヨウ化
カリウムのようなヨウ化物塩の触媒量を反応混合物に加
えて１反応速度および収率を向上させる。

式２の化合物を製造するもうひとつの方法においては、
７位に式コに記載したものと同じアシル基を有スる３−
ハロメチルセファロスポリンを。

オキシイミノ置換ピリジン、キノリンまたはイソキノリ
ンと反応させて本発明化合物を得る。この方法は、下記
式によって説明される。

式中、Ｘはクロロ、ブロモまたはヨード、Ｒ５はカルボ
キシ保護基を表わす。カルボキシ保護基は置換反応後の
加水分解で上記式ユの化合物を与えるトリアルキルシリ
ル基が好ましい。ＲＪが、上記Ｒ０について記載したカ
ルボキシ保護基のひとつである炭素性エステルであると
きは、置換反応の生成物は脱離されたハライド（クロラ
イド、ブロマイド、ヨーダイト）の酸で形成されるベタ
イン塩である。ＲＪのカルボキシ保護基を除去すると１
本発明化合物が得られる。

上記式においては、この方法による式２の化合物の製法
がオキシイミノ置換ピリジンをもっテ説明されている。

オキシイミノ置換キノリンおよびイソキノリン化合物も
同様に反応して、Ｑがオキシイミノ置換キノリンまたは
イソキノリンである式２の化合物を与える。

本発明化合物を製造する好ましい方法は、上記式におい
てＸがヨードである原料物質を使用するものである。こ
の原料物質は、　Ｂｏｎｊｏｕｋｌｉａｎ、　ｕ　Ｓ。

Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、　ｌＡ２乙６．θ’／’９（／’
９ざ７年５月３日）に記載された方法によって容易に製
造される。その記載された方法によると、３−アセトキ
シメチル置換セファロスポリンまたはそのエステルを、
無水条件下不活性非プロトン性溶媒中、ヨウ化トリアル
キルシリル、例えばヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ
）と反応させて対応する３−ヨードメチルセファロスポ
リンエステルを得る。式２の化合物の製造を行うに際し
ては１式／について記載されティルアシル基を７位に有
する３−アセトキシメチルセファロスポリンを先ずシリ
ル化剤と反応させてシリル化し、Ｃ７カルボキシを保護
する。この際、Ｒが水素またはカルボキシ置換アルキル
もしくハシクロアルキルであるときは、オキシムヒドロ
キシ基およびカルボキシ基も同様に保護される。

７位側鎖のアミノ置換異項環上のアミノ基もここで同様
にシリル化される。シリル化剤は一般に使用されるシリ
ル化剤１例えばＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリ
フルオロアセトアミド（ＭＳＴＦＡ）、ビス−トリメチ
ルシリルアセトアミドなどのいずれであってもよい。

このシリル化された中間体を０次にヨウ化トリフ　ＪＬ
／　＄　Ｊｌ／　シ’Ｊ　Ｊｌ／　、　例エバヨウ化ト
リメチルシリルと反応させて、上記式でＲＪがトリアル
キルシリルであるシリル化３−ヨードメチル誘導体を得
る。

好ましいヨウ化トリアルキルシリルは、ヨウ化トリメチ
ルシリルである。このシリル化３−ヨードメチル誘導体
を９次いでオキシイミノ置換ピリジン、キノリンまたは
イソキノリンと反応させ、シリル化された形の式２の化
合物を得る。この反応混合物を水で処理すると１式２の
化合物が得られる。上記の好ましい工程は、下記の反応
式によって説明される。

（以下余白） 上記の好ましい方法による本発明化合物の製造の一例で
は、７−［２−（２−アミノチアゾール−ｔ−イル）−
２−メトキシイミノア士トアミドコ−３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−グーカルボキシレートをクロロホ
ルムに懸濁し、攪拌しながら室温でＮ−メチル−Ｎ−）
リメチルシリルトリフルオロアセトアミドと反応させる
。完全に溶解したら、ヨウ化トリメチルシリルを加え。

この溶液を室温で攪拌する。約７５分ないし約７時間の
反応の後１反応混液を蒸発させて溶媒を除去し、シリル
化３−ヨードメチル誘導体を無水アセトニトリルに溶か
し、この溶液をテトラヒドロフランで処理する。このテ
トラヒドロフランによる処理は０反応混液中に存在する
過剰のＴＭＳＩ　を分解する。この溶液を１次いでオキ
シイミノ置換ピリジン、キノリンもしくはイソキノリン
化合物をアセトニトリルに溶かした溶液と混合し、この
反応混液を凡そ室温で／ないし６時間攪拌する。

この反応は濃厚条件下によく進行し、終了後この反応混
液を、シリル保護基を加水分解するに足る少量の水で処
理する。イオン的性状を有する生成物は非極性反応溶媒
から析出し、？濾過、遠心分離または他の適当な方法で
分離する。この点での生成物は一般に粗製であり、Ｃ７
，シリカゲル逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）　　によって精製され得る。このＨＰＬＣでは、ア
セトニトリル−酢酸−水（概略組成：ｌ０％アセトニト
リル、２％酢酸、♂Ｏ％水）を用いる。

式ユで表わされる本発明の抗生物質化合物は。

またＲが水素である式／の化合物のアシル化によっても
製造され得る。３′−置換核化合物は、７−アミノセフ
ァロスポラン酸（７−ＡＣＡ）を所望のオキシイミノ置
換ピリジン、キノリンまたはイソキノリンと反応させる
ことによって製造される。

この置換核は０次いで下記式で表わされる所望の異頃環
酢酸のオキシイミノ置換誘導体でアシル仁される。

Ｒ−Ｃ−ＣＯＯＨ １ ＼　　〃 −Ｒ 式中、Ｒ′およ□びＲ′は前記と同意義を有する。この
アシル化では、オキシイミノカルボン酸の活性誘導体が
使用される。例えば、この酸をヒドロキシベンゾトリア
ゾール（ＨＢＴ　）およびカルボジイミド（例えば、ジ
シクロへキシルカルボジイミド）と反応させ、得られた
ＨＢＴエステルを置換核の７−アミノ基のアシル化に用
いる。オキシイミノ置換カルボン酸の他の活性誘導体１
例えば酸アチドあるいはメチルクロロホルメートやイソ
ブチルクロロホルメートを用いて得たような酸無水物も
アシル化のために使用され得る。上記式のオキシイミノ
置換カルボン酸において、Ｒがカルボキシ置換アルキル
もしくはシクロアルキルであり、Ｒがヒドロキシである
ときは、それらの遊離カルボン酸基はアシル化が行われ
てい色間カルボキシ保護基で保護される。上記式でＲが
水素であっても。

例えばアシル化がＨＢＴエステルのような活性エステル
で行われるときは、この遊離ヒドロキシイミノ基は保護
される必要はない。

上に述べた工程で用いられる原料物質は、この分野で知
られている方法によって製造される。例えば、弐３で表
わされる７−アシルアミノ−３−アセトキシメチルセフ
ァロスポリンは、この分野で知られているアシル化法を
用いる７−アミノセファロスポラン酸のアシル化によっ
て製造される。

Ｈｅｙｍｅａ、ｅｔ、　ａｌ　、Ｕ、　Ｓ、　Ｐａｔｅ
ｎｔ　Ｎｏ、　ｌＡ／　ｊ；、ｌ、１７３２は１式３に
おいてＲがノーアミノチアゾール−ｌ−イルであり、Ｒ
が低級アルキルである化合物の製法を記載している。Ｒ
が２−アミノピリジン−６−イル。

２−アミノピリミジン−！−イルまたはグーアミノピリ
ミジン−２−イルである式３の化合物は。

Ｕ、Ｓ、Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、　ＩＡ２乙Ｚ７７乙に記
載されている。Ｒが５−アミノ−４２弘−チアジアゾー
ル−３−イルである式３の化合物は、ヨーロッパ特許出
願随０．０θ７’１７０　　に記載されているし、Ｒが
３−アミノピラゾール−５−イルである式３の化合物は
。

ｕＫ、ＰａｔｅｎＬ風λθ弘６，７３弘Ａに記載されて
いるようにして製造される。

Ｒがホルミルである式／の化合物は９本発明の抗生物質
化合物を製造するための有用な中間体である。これらは
、７−アミノ−３−（オキシイミ／Ｍ換四級）−３−セ
フエムーグーカルボキシレート（式／、Ｒ−Ｈ）を製造
する際に用いられ得る。

この方法によれば、Ｎ−ホルミルー７−アミノセファロ
スポラン酸（７−ホルムアミドセファロスポラン酸）を
、上記Ｂｏｎｊｏｕｋｌ　ｉａｎの方法によってシリル
化３−ヨードメチル誘導体、すなわち７−ホルムアＥＦ
−３−ヨードメチル−３−セフェム−Ｖ−カルボン酸シ
リルエステルに変換スる。この３−ヨードメチル誘導体
を、オキシイミノ置換キノリン、イソキノリンまたはピ
リジンと反応させて、Ｒがホルミルである式／の化合物
を取得する。このＮ−ホルミル生成物は、メタノール性
塩酸中で加水分解すると、７−アミノ核化合物（式／　
、　Ｒ＝ａ　）に変換される。

Ｒがピラゾール−！−イルまたは３−アミノピラゾール
−ｊ−イルである式／の化合物は、この分野で知られて
いる方法を用いて製造される。２−（ピラゾール−ｊ−
イル）−一−オキシイミノ酢酸または２−（３−アミノ
ピラゾール−５−イル）−２−オキシイミノ酢酸を製造
し、カルボン酸の活性誘導体１例えば活性エステルに変
換させる。この活性エステルを、Ｎ−アシル化により７
−アミノセファロスポラン酸と反応させ、７−［２−（
ピラゾール−ｊ−イル）−２−オキシイミノアセトアミ
ド］−３−アセトキシメチル−３−老フエムーグーカル
ボン酸および７−［２−（３−アミノピラゾール−ｊ−
イル）−ニーオキシイミノアセトアミド］−３−ア士ト
キシメチルー３−セフエムーグ＝カルボン酸を上記のよ
うにして対応する３−ヨードメチルシリル化誘導体に変
換する。後者を、オキシイミノ置換ピリジン、キノ・　
リンまたはイソキノリンと反応させれば０本発明の化合
物がそれぞれ得られる。

ピラゾールおよびアミノピラゾールオキシイミノ置換酢
酸は、この分野で知られている合成法を用いて製造され
る。例えば、２−（ピラゾール−３−イル）−ニーアル
コキシイミノ酢酸は、アセチルオキシイミノ化合物Ａ ＣＨＪ−１！ｌ’−５−ＣＯＯＣ，Ｈ。

（Ｒは前記と同じ、但し、水素ではない。）を不活性炭
化水素溶媒中でジメチルホルムアミド・ジメチルアセタ
ールと加熱して１式 ％式％ で表わされるジメチルアミノメチレン・オキシイミノ・
エステルを得ることによって製造される。

後者をヒドラジン水和物と反応させると２−（ピラゾー
ル−！−イル）−ニーアルコキシイミノ酢酸のエチルエ
ステルが得られる。このエステルを加水分解して遊離酸
とし、この酸をアシル化のための活性エステルに変換す
る。

２−（３−アミノピラゾール−！−イル）−λ−アルコ
キシイミノ酢酸は１式Ａの化合物を二硫化炭素と２当量
のヨウ化メチルを反応させて１式Ｂで表わされる中間体
化合物を得ることによって製造される。

（以下余白） 中間体ＢをＮ−ｔ−ＢＯＣヒドラジンと反応させると化
合物Ｃ 肌 が得られ、Ｃをヒドラジン水和物と反応させると２−（
３−１−ＢＯＣ−ヒドラジノピラゾール−５−イル）−
２−オキシイミノ酢酸のエチルエステルＤが得られる。

化合物りを冷所でトリフルオロ酢酸で処理しテｔ−ＢＯ
Ｃを除去し、３−ヒドラジノピラゾールを冷所で亜硝酸
（ＨＮＯ，）を用いてニトロシル化すると２−（３−ア
チドピラゾールーｊ−イル）−２−オキシイミノ酢酸の
エチルエステルが得られる。

このアチド基を化学的にアミノ基に還元して、２−（３
−アミノピラゾール−５−イル）−オキシイミノ酢酸の
エチルエステルを得る。このエステルをアルカリ性条件
下に加水分解すると遊離酸が得られる。

式３の化合物を製造するための上記アシル化法は、セフ
ァロスポリンの分野において前から知られているアシル
化方法である。例えば、アミノ置換異項環オキシイミノ
置換ピリジン酸によるアシル化は、好ましくはそのカル
ボン酸の活性誘導体［例えば、酸ハライド、酸アチドも
しくは活性エステル）を用いて実施される。このアシル
化にはヒドロキシベンゾトリアゾールをもって形成した
活性エステルが好ましい。これらのアシル化は。

水性もしくは非水性アシル化のいずれでもよい。

例えば、非水性条件下では、　７−ＡＣＡをシリルエス
テル、例えばトリメチルシリルエステルに変換し、その
エステル誘導体を９例えばアセトニトリルまたはテトラ
ヒドロフランのような非水性媒質中でカルボン酸の活性
エステルと反応させる。水性条件下では、アシル化用の
カルボン酸活性誘導体６例えば酸ハライドを、水および
アセトンのような水混和性溶媒からなる溶媒系の中で用
いることができる。カップリング反応Φｊこ生成する酸
を処分するために酸結合剤が用いられる。酸結合剤とし
ては、炭酸水素ナトリウムや炭酸ナトリウムのような無
機塩基のみならず、トリエチルアミンやピリジンのよう
な三級アミンも使用される。非水性シリル化に際しては
、　７−　ＡＣＡのＣ−ルボン酸は上記のシリル化によ
って、また容易に脱離さし得るエステル、例えば、ベン
ツヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、ｎ−メトキシベンジ
ルのような通常のカルボキシ保護基で保護され得る。同
様に７位側鎖上のアミノ置換異項環のアミノ基も、アシ
ル化反応に際して保護され得る。一般的なアミノ保護基
、例えばハロアシル基（クロロアセチルやジクロロアセ
チル）、アルコキシカルボニルもしくはアリールオキシ
カルボニル（ｔ−ブチルオキシカルボニルやベンジルオ
キシカルボニル）が使用され得る。異項環上のアミノ基
はまた。シリル化（例えば、ハロゲン化水素受容体の存
在下。

トリアルキルシリルハライドを用いる）によっても保護
され得る。好ましいのは、非水性アシル化において、ア
シル化に先立って、すべての反応性基をシリル化によっ
て保護することである。

本発明化合物の製造において、上述したように使用する
オキシイミノ置換ピリジン、キノリンおよびイソキノリ
ンの実例には０次のものが含まれる。

グーホルミルピリジン・オキシム、弘−ホルミルぎりジ
ン・メトキシム、３−ホルミルピリジン・オキシム、３
−ホルミルピリジン・メトキシム。

ｔ−ホルミルピリジン・ニドキシム、３−ホルミルピリ
ジン＠ｎ−プロポキシム、２−ホルミルピリジン・オキ
シム、２−ホルミルピリジン・メトキシム、３−アセチ
ルピリジン・オキシム、μ−アセチルピリジン・オキシ
ム、２−アセチルピリジン・オキシム、３−アセチルピ
リジン・メトキシム、３−アセチルピリジン・イソプロ
ポキシム。

ｑ−プロピオニルピリジン・オキシム、グープロピオニ
ルピリジン・オキシム、ｔ−プロピオニルピリジン・メ
トキシム、弘−ブチリルピリジン・オキシム、３−プロ
ピオニルピリジン・ニドキシム、３−ブチリルピリジン
・オキシムなどのピリジン・オキシム類。ｔ−ホルミル
キノリン・オキシム、グーホルミルイソキノリン・オキ
シム、ｔ−ホルミルキノリン・メトキシム、乙−ホルミ
ルイソキノリン・オキシム、ｔ−ホルミルキノリン・メ
トキシム、６−ホルミルイソキノリン・メトキシム、６
−ホルミルキノリン・オキシム、サーホルミルキノリン
・オキシム、ざ−ホルミルイソキノリン・メトキシム、
乙−ホルミルイソキノリン・ニドキシム、７−アセチル
キノリン・オキシム、７−アセチルキノリン・ｎ−ブト
キシム、ｊ−アセチルキノリン・ニドキシム、乙−フロ
ピオニルキノリン・オキシム、乙−フロピオニルキノリ
ン・メトキシム、６−ｎ−プチリルイソキノリン・オキ
シム、ｊ−アセチルキノリン・オキシム。

ｊ−アセチルイソキノリン・メトキシム、２−ホルミル
キノリン・オキシム、ｌ−ホルミルイソキノリン・メト
キシム、３−ホルミルキノリン・オキシム、３−アセチ
ルキノリン・オキシム、３−ホルミルイソキノリン・オ
キシム、３−ホルミルイソキノリン・イソプロポキシム
、３−アセチルキノリン・メト、キシムなどのキノリン
およびイソキノリン・オキシム類。

本発明の化合物は、Ｃや一カルボキシレートアニオンと
オキシム置換ピリジニウム、キノリニウムまたはイソキ
ノリニウム基Ｑの陽性に荷電した四級窒素によって形成
された分子内塩に基くベタインとして特徴づけられる。

Ｒがカルボキシ置換アルキルまたはシクロアルキル基（
Ｒ＝ＯＨ）である場合の本発明化合物は、製薬的に許容
される塩基と塩を形成する。このような塩には、ナトリ
ウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、ベンジルア
ミン塩、ｒンジルアミン塩、エタノールアミン塩、ジ（
２−ヒドロキシエチル）アミン塩、ジ（３−ヒドロキシ
プロピル）アミン塩、ジメチルアミン塩などのジ低級ア
ルキルアミンなどのアミン塩、他の望ましい製薬的に許
容される塩基の塩が含まれる。このような製薬的に許容
される非毒性塩は１本発明の抗生物質を製剤化し、投与
するのに有用である。同様に、７位側鎖上のアミノ置換
異項環のアミノ基は酸付加塩を形成し得る。その塩には
１例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、スルホン
酸（例えハ、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸）などの酸で形成される塩がある。

式λで表わされる本発明化合物の例は６次の表に示され
ている。

（以下余白） １１″１：　　ω　＝　　〜　々　ｈ　４　℃　−；−
＾　℃　＾　○　ω　ｈ　ψ　ｈ本発明の好ましい化合
物は、Ｒ′がコーアミノチアゾールーｔ−イル、Ｒ′が
メチル、Ｑが３−またはψ−オキシイミノ置換ピリジニ
ウム、Ｒ７が水素またはメチル、Ｒ２が水素である場合
の式／で表わされる。

本発明化合物は、好ましくは、７位の側鎖にシン型のオ
キシム基または置換オキシム基を有する。

本発明化合物の他の好ましい一部は、Ｒ′がｊ−アミノ
−４λｔ−チアジアゾール−３−イル、Ｒ′カ）チル、
　Ｑカ３−モしくはり一オキシイミノ置換ピリジニウム
、オキシイミノ部分のＲ１が水素才たはメチル、Ｒユが
水素であ−る場合の構造式／で表わされる。

式２で表わされる本発明の抗生物質化合物およびその製
薬的に許容される非毒性塩は強力な広範囲抗生物質であ
って、ヒトおよび動物に病原性のある微生物の生育を阻
止する。本化合物は、プロテウス、シュウトモナス、セ
ラチア、エンテロバクタ−、サルモネラなどのグラム陰
性菌に対し。

１ｎｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏの両方で高次の活
性を示す。

それらはまた、スタフィロコッカス、ストレプトコッカ
ス、スタフィロコッカスのメチシリン耐性株などのグラ
ム陽性菌の生育を阻止するのに極めて有効である。

さらにまた他の本発明の側面では１式２の化合物および
その製薬的に許容される非毒性塩は、感染症の治療に用
いるのに適した医薬組成物を提供する。本発明の製剤は
１式２の化合物と製薬的稀釈剤とからなる。非経口投与
製剤は、抗生物質またはその塩を、適当な濃度で注射用
水、Ｓ％デキストｏ−ス、生理食塩水、またはリンガ−
液などの製薬的に許容されるその他の稀釈剤に加えてな
るものである。

本抗生物質はまた。約７００■ないし２ｇの乾燥固形抗
生物質を滅菌バイアルまたはアンプルに充填して投与量
単位剤型に製剤することもできる。

このような投与量単位剤型にした抗生物質は、結晶でも
無晶形でもよい。このような投与量単位剤型は、抗生物
質の保存および輸送に適しており。

他のセファロスポリン類抗生物質の場合と同様に。

バイアル中で抗生物質を所望の稀釈剤に溶解し。

注射に際して注射器に吸入される。また、投与量単位製
剤は、抗生物質を約２％ないし約２０％の濃度で製薬的
稀釈剤に溶解するのに用いられる。

例えば、抗生物質またはその製薬的に許容される塩／ｇ
に稀釈剤１０ｗ１を加えてなる投与量単位剤型が製剤さ
れ得る。０！；ｆ７’ｇｔを含む投与量単位剤型もまた
適切である。

抗生物質の投与量単位剤型は、静脈内投与のためには、
前述のような生理学的液剤に加えられてもよい。静脈内
投与のための便利な方法は、いわゆるピギーバック法（
ｐｉｇｇｙ−ｂａｃｋ　ｍｅｔｈｏｄ）であって。

本発明の製剤は、静脈点滴液に連続的に添加される。

本発明のさらに別の側面においては、哺乳動物の感染症
を制御もしくは処置する方法がもたらされる。この方法
では１式２の化合物またはその製薬的に許容される非毒
性塩を、約７０θ呼から約２ｆの範囲の有効量で、患者
に投与する。

抗生物質は、−日一回もしくは多数回、筋肉。

皮下もしくは静脈内に投与され志。静脈内投与の場合は
１点滴法も最も便宜的に用いられる。例えば、抗生物質
の投与量単位製剤は、５％デキストローズのような生理
学的液剤に連続的に混合し。

点滴投与される。

与えられた患者に対する特定の投与量および投与される
べき薬剤の全数は、感染症の種類、その程度、患者の年
令および全般的健康状態、抗生物質に対する患者個人の
耐性などの多くの要因によって異る。

以下の実施例は１本発明および抗生物質の製造方法を説
明するものである。

実施例において用いられている略語の意味は次のとおり
である。ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィーｉ　Ｍ
ＳＴＦＡ：　Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフ
ルオロアセトアミド；ＴＭＳＩ：ヨウ化トリメチルシリ
ル、　ＴＨＦ　：テトラヒドロフラン；ｍ：核磁気共鳴
スペクトルｉ　ＤＭＳＯ／ｄ　、　：重水素ジメチルス
ルホキシド。ＮＭＲスペクトルのシグナル特性を示す文
字は１次のような意味を有する。８：−重線；ｄ：二重
線；ｑ：四重線；ｍ：多重線；ｂ：巾広。

ＮＭＲスペクトルハ、　Ｊｅｏｌ　ＦＸ−９０型を用い
て走査した。

実施例／ シン−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−弘−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（弘−ホ
ルミルピリジニウムオキシム）−／−イルメチルヨー３
−セグーム−弘−カルボキシレート シン−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾ−ルーダ−イル）
−コーメトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキシ
メチル−３−セフェム−グーカルボキシレート（２，９
２６ｆ　、　６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（／２ｓｌ）
に懸濁した液を攪拌下にＮ−メチル−Ｎ　−）リメチル
シリルトリフルオロアセトア＝ト（１１，３２９，２１
６ｍｒｎｏ１．３１３ｍ１）で処理した。約７時間攪拌
すると完全に溶解したので。

ヨウ化トリメチルシリル（３，２Ｍ−１ｉ１　、　／　
Ａ２ｍｍｏｌ　。

Ｑ２９ｍｌ）を室温で加えた。２０分間攪拌したのち茶
色の反応液の溶媒を蒸発させると、シリル化３−ヨード
メチル誘導体が濃厚な油状物として残った。この３−ヨ
ードメチル誘導体を無水アセトニトリル（Ｉ　ｍｌ　）
に溶解し無水テトラヒドロフラン（６弘ざ■）をピペッ
トを用いて加え、得られた溶液を約５分間攪拌した。

シリル化３−ヨードメチル誘導体の溶液の４量（３６ｍ
ｌ　）を攪拌下に室温で、ピリジン−グー７Ｊｌ／ドキ
シム（Ｚ３ＩｒＩＩｉｇ、　Ｚ９．５−ｍｍ０１）アセ
トニトリル溶液と混和した。この反応液を２時間攪拌し
たのち、水を加えた。反応液の流動度を保つために水添
加の際に更にアセトニトリル（！ｇ／）を加えた。標記
化合物の沈澱を戸数し、アセトニトリルで洗浄して乾燥
すると標記化合物ＣＩ０３３ｇ）を濃いベージュ色の粉
末として得た。生成物は逆相”ｉｔシリカカラムを用い
たＨＰＬＣクロマトグラフィー（アセトニトリル：酢酸
：水＝／θ：２：ざざ容量パーセント）で精製した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ｄ　、−Ｄ、Ｏ）δｊ９３３（ｄ、
２Ｈ）、とダθ（ａ　、　／Ｈ）　、ｊｒ、２θ（ｄ、
、２Ｈ）、６．７／（８，／Ｈ）、Ｊ：６４ｔ。

４４／（ｄ、ｄ、２Ｈ）、Ｊ：θざ、ｊθダ（ｄ　、ｄ
　、、２Ｈ）、、２７ざ（８，３Ｈ）および３．２ｖ（
ｑ、２Ｈ’）実施例コ シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−グーイル）
−コーメトキシイミノア老ドアミド］−３−Ｅ（３−ホ
ルミルピリジニウムオキシム）−／−イルメチル］−３
−セフエムーダー力ルポキシレート 実施例１に記載した方法に従って、実施例１に記載した
反応系と反応条件を用いて、シン−７−Ｃ２−（２−ア
ミノチアゾ−ルーダ−イル）−２−メトキシイとノアセ
トアミド］−３−アセトキシメチル−３−セフェム−を
−カルボン酸（３，３２ｆ　、　Ｌ　Ｉ　’ｍｍｏ　］
　）をシリル化しこのシリル化誘導体をヨウ化トリメチ
ルシリル（ｉ６！；ｆ／　、／１２！；ｍｍｏｌ）と反
応させると、シリル化３−ヨードメチル誘導体のアセト
ニトリル溶液（／ヨ♂ｍｌ　）を得た。

シリル化３−ヨードメチル誘導体の上述の溶液（３３ｍ
ｌ）に、ピリジン−３−アルドキシム（２３１”９．７
９！；ｍｍｏｌ）を無水７セトニトリル（１２肩ｌ）［
予め、Ｎ−メチル−Ｎ−）リメチルシリルトリフルオロ
アセトアミド（ｇ６乙１１ｆ、Ｑ３’１ｍｍｏ　ｌ　）
を添加したもの］に溶かした溶液を加えて室温で２ｖ時
間攪拌した。この反応液を水浴で冷却し、水（／　２．
１．　ｍｍｏｌ　、２２６ｐｌ　）をピペットを用いて
加えた。沈澱した標記化合物を戸数して乾燥すると粗生
成物（７乙／り）を得、これをＣｔｒシリカ逆相ＨＰＬ
Ｃ（アセトニトリル：酢酸：水＝！；：２：９３容量パ
ーセント）で精製すると、生成物（１０ｊｑ）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ｄ、−Ｄ、Ｏ）δ：９ｊｊ（ｂａ、
／Ｈ）、９３ｊ（ｄ、／Ｈ）、ざ乙９（ｄ、／Ｈ）、ざ
３！；（Ｂ、／Ｈ）、ざ／グ（ｑ　、　／Ｈ）　、　６
．７２（ａ　、　／Ｈ）　、　１７ハま６ｇ（ｄ、ｄ、
、２Ｔｌ）、ま／乙、まＣ７（ｄ　、ｄ　、、２Ｈ）、
３７９（ａ　、ＪＨ）および３３≠（ｑ、２Ｈ） 実施例３ シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−グーイル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（！−ア
セチルピリジニウムオキシム）−ｌ−イルメチル］−３
−セフェムーψ−カルボキシレート Ａ、　　＆−アセチルピリジン・オキシムの調製ヒドロ
キシルアミン塩酸塩（７１，ＩＩＩ　、　／　１０ｍｍ
ｏ　１　）のメチルアルコール（／！；０ｓｌ）溶液に
。

ナトリウムメチラート（よヲ’Ｉｆ、／／θｍｍｏ　ｌ
　）を加え、室温で、・７０分間攪拌した。そこにｔ−
アセチルピリジンＣ／２．、／／ｆ、ｌ１０ｍｍ０１’
）のメチルアルコールＣ！；Ｏｓｌ’）溶液を３分間を
要して流加し、この反応液を室温で３時間、還流温度で
２５時間攪拌した。反応液を冷却したのち、塩化ナトリ
ウムの沈澱を枦去し、Ｆ液を％量になるまで濃縮した。

濃縮液を水（ｊＯ＊ｌ＞で希釈し、得られた溶液を約１
０θｍｌの容量まで濃縮した。この濃縮液を水浴で３０
分間冷却し、オキシムの沈澱を寒冷下に戸数するとり−
アセチルピリジン・オキシム（と３♂ｆ）を得た。収率
：６１！；％ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ｄ　、　）δ：　／１
６！；　（ｓ　、　／Ｈ）　、ざ乙４（ｄ、、２Ｈ）、
７４／（ｄ、２）１）および２．、／／　（ａ　、　３
Ｈ）Ｂ、　シン−７−［２−（２−アＥノチアゾールー
ｐ−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
ヨードメチル−３−セフェム−ｔ−カルボン酸トリメチ
ルシリル誘導体の調製 シン−７−１２−（２−アミノチアゾール−グーイル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキシ
メチルー３−セフェムーグーカルボン酸（７ざｆ　、　
７４ｍｍｏ１）をりｏｏホルム（３２禦ｌ）に懸濁した
ゞ液を、Ｎ−メチル−Ｎ−）リメチルシリルトリフルオ
ロアセトアミド（／１１１６ｆ　、　３；　７４ｍｍｏ
ｌ）でシリル化するとシリル化誘導体の溶液が生成する
。この溶液にヨウ化トリメチルシリル（Ｋ　６’Ａ　Ｉ
　、　４’ｌ２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌
した。この反応液からクロロホルムを留去し、油状残渣
として得られるシリル化３−ヨードメチル誘導体を無水
アセトニトリル（２／　ｗｌ　）に溶解し、無水テトラ
ヒドロフラン（１７３ｆ　、　２’ｌ　ｙｍｎｏｌ、／
　９　！；　Ｍｌ　）を攪拌下に加えた。この３−ヨー
ドメチル誘導体の溶液を用いて以下の反応を行なった。

Ｃ０標記化合物の調製 Ｂで得た溶液の３１震ｌを採り＼［３−ヨートメ　。

チル誘導体を２ｍｍｏ　ｌ含有］ｋ、４’−アセチルピ
リジン・オキシム（３２７Ｍ１１／　、　！４（ｍｍｏ
ｌ）の無水。

アセトニトリル（／ｇ／）溶液［予め、ビストリメチル
シリルトリフルオロアセトアミド（３３９ｗＩｇ。

ｉ　３　ｍｍｏ　Ｉ　）でシリル化したもの］に加え、
室温で２！時間攪拌した。反応液を水浴で冷却し、水（
２７０”ｆ、／！；ｍｔｎｏｌ、２７０ｐｌ”）をピペ
ットを用いて加えた。沈澱する粗製標記化合物を戸数し
乾燥してＨＰＬＣで精製すると標記“化合物（１／９ｆ
）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ａ、−（）、０）δ：９Ｊ’（ａ　
、　２Ｈ）　、１２１（ｄ　。

２Ｈ）、乙７０（ｓ、／Ｈ）、ま６６、！、１．２（ｄ
　、ｄ　、、２Ｈ）　。

ま／／、ま０！；（ｄ、ｄ、２Ｈ’）、３．７３（ｓ、
３Ｈ）および３．３０（ｑ、２Ｈ） 実施例弘 シン−７７［２−（２−アミノチアゾール−ｌ−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−［（弘−ア
セチルピリジニウムメトキシム）−７−イルメチルヨー
３−セフェム−ｌ−カルボキシレート Ａ、Ｑ−アセチルピリジン・メトキシムの調製ナトリウ
ムメチラート（，３，９’ｌ　ｆ　、　／　／　Ｏｍｍ
ｏｌ）のメチルアルコール（／！ｒＯｍｔＮｇ液に、メ
トキシルアミン塩酸塩（９，ＩＩＩ　、／１０ｍｍｏｌ
）のメチルアルコール（ｊθｙｘｌ　）溶液を加え、生
成した白色の懸濁液にｔ−アセチルピリジン（／２．、
／≠ｆ、／／θｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温
で７時間攪拌したのち許過した。生成物を含むＰ液を蒸
発させ残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）で採取した。不
溶物を枦去し、Ｐ液を蒸発乾固すると。

油状残渣として生成物を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ｄａ）δ：Ｊ７Ａ！（ｄ−２Ｈ）、
７６（１）（ｄ、２Ｈ’）、３．９２（ｓ、３Ｈ）およ
びλ／２（ａ、３Ｈ）Ｂ、標記化合物の調製 シン−７−［２−（，２−アミノチアゾール−ｔ−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキ
シメチルー３−セフェム−≠−カルボキシレート（２，
，７３ｆ　、　６　ｍｍｏｌ）をクロロホルＡ（／２ｇ
／）に懸濁した液ニＭＳＴＦＡ　（ｌＡ３０９　。

２１１　ｍｍｏｌ）を加えた。室温で７３時間攪拌した
のち、シリル化物の溶液をＴＭＳＩ（Ｊ、、２４１：ｆ
。

／４２ｍｍｏｌ）で処理し、１３分間攪拌を続けた。

反応液を蒸発させて、シリル化３−ヨードメチル誘導体
の油状残渣を無水アセトニトリル（１２ｍ１）に溶解し
て、得られた溶液を攪拌下にｌｊ分間ＴＨＦ（７３０ｔ
ｄ＞で処理した。

この３−ヨードメチル誘導体の溶液の％量（６、！；　
ｙｘｌ　）をｑ−アセチルピリジン・メトキシム（３１
，０９Ｎ、ユＩｆ　ｍｍｏ　１　）の無水アセトニトリ
ル（／ＩＦ／）溶液に加え、室温で３ｊ時間攪拌した。

この反応液を冷却し、水（２３ダμ、　７３　ｍｍｏｌ
　）をピペットを用いて加え、沈澱した粗生成物を戸数
した。

この粗生成物をＣ−／ｆｆシリカ逆相ＨＰＬＣ（アセト
ニトリル：酢酸：水＝２０：２ニア１容量％）で精製す
ると、下記のＮＭＲスペクトルを有する生成物１４Ｚ■
）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ｄ　、（）、Ｏ）δ：９Ｊ２（ｄ、
２Ｈ）、１２７（ｄ、２Ｈ’）、１−７３（ａ、／Ｈ）
、ｉ６！ｒ、Ｊ：４７（ｄ、ｄ。

２Ｈ）、Ｊ：／／、ｊ：θｒ（ｄ、ｄ、２Ｈ）、３Ｊ’
Ｊ（ｂａ、４Ｈ）およびユ２３Ｃ８，３Ｈ） 実施例ｊ シン−７−Ｅ２−（２−アミノチアゾール−を−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］＝３−ＥＣ’Ｉ−
ホルミルピリジニウムメトキシム）−／−イルメチル］
−３−セフェムーｑ−カルボキシレート 入　グーホルミルピリジン・メトキシムの調製実施例ｐ
Ａに記載した弘−アセチルピリジン・メトキシムの調製
に用いられた方法に従って、同じ反応条件と同じ試薬を
用いて、グーホルミルピリジン（ｌθ７／ｆ’）をメト
キシムに変換した。

メトキシムは油状物質として得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ／ｄ　、　）δ：ざ６釘ｄ、、７Ｈ
）、弘２！；（ｓ。

／Ｈ）、７３３（ｄ、、２Ｈ）および３９２（ｓ、３Ｈ
）Ｂ、標記化合物の調製 実施例ｐＢで記載した方法で調製したシリル化３−ヨー
ドメチル誘導体の溶液め％量（１，，３ｍｌ’）を室温
で、弘−ホルミルピリジン（３２７１９゜ユ４ｔｍｍｏ
ｌ）の無水アセトニトリル（／禦ｔ）溶液に加え、室温
でｑ時間攪拌したのち冷却した。冷却した混合液を水（
２３１Ａｐｌ）で処理し、沈澱した生成物を戸数し乾燥
した（θ９／ｆ”）。

この粗生成物をＣ−／ｌシリカ逆相ＨＰＬＣ（アセトニ
トリル：酢酸：水＝２θ：　２　：　７１容量％）で精
製すると生成物（２／θＩＩｊｇ）を得た。

■（ＤＭＳＯ／ｄ　、−Ｄユ０）δ：９３３（ｄ、ユＨ
，）、了り９（ａ、／Ｈ）、１２！；（ｄ、２Ｈ）、１
−７２（ａ、／Ｈ）、Ｊｉ７゜Ｓ乙グＣｄ、ｄ、２Ｈ）
、！；、７２．１０１ｒ（ｄ、ｄ、２Ｈ）、弘０ｊ（ｓ
　、ＪＨ）、Ｊ７９（Ｂ、ＪＨ）および３３θ（ｑ、、
２Ｈ）実施例６ シンー７−Ｅ２−（２−アミノチアゾール−ｔ−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミドコー３−［Ｃ３−ホ
ルミルピリジニウムメトキシム）−／−イルメチル］−
１−セフェム−グーカルボキシレート ３−ホルミルピリジン・メトキシムを前述の実施例ｐＡ
およびｊＡに記載した方法で調製した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ｄ、）δ：　ｌ　９２〜ｌ’Ａ’ｌ
　（ｍ　、　２Ｈ）　、　１２７（ａ、／Ｈ）、１００
Ｃｒ１．／Ｈ）、７’ｌ’ｉＣｍ、／Ｈ）および３ざ７
（８，ＪＨ） このメトキシム（３２７”ｆ　、　２ｇｍｍｏｌ）を実
施例％Ｂで記載した方法で調製したシリル化３−ヨード
メチル誘導体の溶液の５量（１，、！；ｍｌ）と反応さ
せ、これまでに実施例で記載した方法により単離しＨＰ
　ＬＣで精製した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ｄ、−Ｄ、Ｏ）δ：、９４ｔ９．９
グア（ｂｓ、ｄ、２Ｈ）、ざ７２（ｄ、／Ｈ）、ざグＩ
Ｉ（８、／Ｈ）　、ざＪ／（ｑ、／Ｈ）。

６．７３（ｓ、／Ｈ）、ま６ざ、１７（ｄ　、ｄ　、、
２）Ｉ）　、！；、／７　。

３．０３（ｄ　、ｄ　、、２Ｈ）、ｌＡθθ（ａ、ＪＨ
）、、Ｒ７９（ａ、ＪＨ）および３．３２（ｑ、２Ｈ） 実施例７ シンー７−［２−（２−アミノチアゾール−グーイル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（＆−ホ
ルミルキノリニウムメトキシム）−／−イルメチル］−
３−セフエムーダー力ルポキシレート Ａ、≠−ホルミルキノリン・メトキシムの調製ｌ−ホル
ミルキノリン（／　Ｏｆ　、　６弘ｍｍｏｌ）を。

メトキシルアミン塩酸塩（ｆ、３ｆ、／θθｍｍｏ　ｌ
　）とナトリウムメチラート（！ｙ’ｌ　ｆ　、　／　
ＯＯｍｍｏｌ）をメチルアルコール（１００ｍｌ）に懸
濁した液に加え、室温で３時間攪拌したのち、水Ｃ１０
０ｐｌ）を加えた。この混合液を濃縮し、生成物を一取
した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ｄ、　）δ：ざ９先と９／（ｄ、ｂ
ｓ、ネＨ）。

ざ乙２Ｃｔ１．／Ｈ）、ｉ／’ｌｒ−”７３６（ｍ、１
ｌＨ）および弘／λ（ａ、ＪＨ） Ｂ、標記生成物の調製 シン−７−［２−（２−アミノチアゾール−ｌ−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−アセトキシ
メチルー３−セフエムーグー力ルポキシレー）１６４Ｍ
）をクロロホルム（１５１／）に懸濁した液にＮ５ＴＦ
Ａ　（！；ｍｌ）を加え、室温で７時間攪拌すると、そ
の間に溶液となった。

この溶液にＴＭＳＩ　（３０７８１）を加え、７５分間
攪拌したのち１反応液を蒸発させた。

シリル化３−ヨードメチル誘導体の残渣を無水アセトニ
トリル（／！；ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ（ｔｊｊ；２ｐ
！＞を加えた。

得られた溶液の気量を、グーホルミルキノリン・メトキ
シム（ダダ６■）の無水アセトニトリルＣ２ｔｓｌ）溶
液に加え、３時間攪拌した。次に水（／９０ｍ）を加え
、沈澱生成物を戸数し、洗浄して乾燥すると、粗生成物
（３９０１１１１’）を得た。

この粗生成物をＣ−１５’シリカ逆相クロマトグラフイ
ーで精製すると、精製化合物（２５ｑ）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ／ｄ　、−Ｄ　、０　）δ：９３７
（ｄ、／Ｈ）、９／７（ｓ　、　／Ｈ）　、　９０’ｌ
〜１７乙Ｃｍ、２Ｈ）、１６１〜７７２（ｍ。

３Ｈ）、乙７５（ａ、／Ｈ）、Ｊ：９２（ｂｓ、、２Ｈ
）、ｉ乙３（ｄ。

／Ｈ）、Ｊ：θＩＩ（ｄ、／Ｈ）、ｌＡ／６（８，３Ｈ
）および３．ｔ／（８，ＪＨ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 で表わされる化合物または・その製薬的に許容される塩
   。 式中、Ｒは水素、ホルミルまたは式 で表わされるアシル、Ｒ′は式 で表わされる三員もしくは六員の異項環、Ｒは水素、Ｃ
   ７〜Ｃ７アルキル、式 で表わされるカルボキシ置換アルキルもしくはカルボキ
   シ置換シクロアルキル（ａおよびｂはそれぞれ独立して
   水素または０７〜ＣＪアルキルを表わすか、それらが結
   合している炭素原子と共にＣＪ−Ｃ。 炭素環を形成し、ｎは０−３．Ｒはヒドロキシ。 Ｃ，−Ｃ４（フルコキシ、アミノまたはＯＲ’、Ｒ’は
   カルボキシ保護基）または式 ％式％ で表わされるカルバモイル（ＲはＣ，−Ｃ，アルキル。 フェニルまたはフェニルｉｌ換Ｃ，−ＣＪアルキル）。 Ｑは式 で表わされるオキシイミノピリジニウム、キノリニウム
   もしくはイソキノリニウム、Ｒ７は水素またはｃ、−ｃ
   、アルキル、Ｒ２は水素またはＣ，−Ｃ，アルキルをそ
   れぞれ表わす。 ユＲが式 ％式％） で表わされるアシルである特許請求の範囲ｌ記載の化合
   物。 ３Ｒが２−アミノチアゾ−ルーダ−イルまたはＳ−アミ
   ノ−にλｑ−チアゾールー３−イルである特許請求の範
   囲２記載の化合物。 ４４Ｒ′が２−アミノチアゾール−ｔ−イルで、Ｒ″が
   メチルである特許請求の範囲３．記載の化合物。 ５式 （式中、　Ｒ，’オよびＲ２は水素またはメチル）で表
   わされる化合物である特許請求の範囲弘記載の化合物。 乙シン−７−Ｅ２−（２−アミノチアゾ−ルーダ−イル
   ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（！−
   ホルミルピリジニウムオキシム）−／−イルメチル］−
   ｊ−セフェム−を一カルボキシレートである特許請求の
   範囲ｌないしょ記載の化合物。 Ｚシン−７−１２−（２−アミノチアゾール−ｔ−イル
   ）＝２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（３−
   ホルミルピリジニウムオキシム）−／−イルメチル］−
   ３−セフェムーψ−カルボキシレートである特許請求の
   範囲ｌないしょ記載の化合物。 とシン−７−Ｒ２−（２−アミノチアゾール−弘−イル
   ）−λ−メトキシイミノアセトアミド］−３−Ｅ（ＩＩ
   −アセチルピリジニウムオ、キシム）−／−イルメチル
   ］−３−−１！フエムー弘−カルボキシレートである特
   許請求の範囲ｌないしょ記載の化合物。 ９式／で表わされる化合物またはその製薬的に許容され
   る塩と７種またはそれ以上の製薬的に許容される担体も
   しくは稀釈剤からなる医薬組成物（ただし９式／におい
   てＲはアシルとする）・１０化学療法的有効量の式／で
   表わされる化合物またはその製薬的に許容される塩を哺
   乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物細菌感染治
   療方法（ただし１式／においてＲはアシルとする）。