CN1671715A - 作为p38激酶抑制剂的芳基胺取代的二环杂芳族化合物 - Google Patents

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Abstract

描述了式(1)的二环杂芳族衍生物，其中：连接A和C(Ra)的虚线是存在的，代表一条键，而且A是－N＝原子或－C(Rb)＝基团，或者该虚线是不存在的，而且A是－N(Rb)－或－C(Rb)(Rc)－基团；X是－O－、－S－或取代的氮原子，或者－S(O)－、－S(O2)－或－NH－基团；Y是氮或取代的碳原子或－CH＝基团；n是零或整数1；Alk1是可选被取代的脂族或杂脂族链；L1是共价键或者连接原子或基团；Cy1是氢原子或者可选被取代的环脂族、多环脂族、杂环脂族、多杂环脂族、芳族或杂芳族基团；Ar是可选被取代的芳族或杂芳族基团；其余取代基是如说明书所定义的。这些化合物是有力的选择性p38激酶抑制剂，用于预防和治疗免疫或炎性障碍。

Description

作为p38激酶抑制剂的 芳基胺取代的二环杂芳族化合物
本发明涉及一系列5-6元稠合环的二环杂芳族衍生物、含有它们的组合物、它们的制备方法和它们在医学中的用途。
免疫与炎性应答牵涉多种细胞类型，控制和协调经由细胞-细胞接触(例如整联蛋白与它们受体的相互作用)和借助细胞间信号发送分子发生的各种相互作用。牵涉有大量不同的信号发送分子，包括细胞因子、淋巴细胞、趋化因子和生长因子。
细胞借助细胞内信号发送机理响应于这类细胞间信号发送分子，所述机理包括蛋白激酶、磷酸酶和磷脂酶。蛋白激酶有五类，其中主要是酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶[Hunter，T.，Methods inEnzymology(Protein Kinase Classification)p.3，Hunter，T.andSefton，B.M.；eds.Vol.200，Academic Press；San Diego，1991]。
一小类丝氨酸/苏氨酸激酶是有丝分裂原激活性蛋白(MAP)激酶，它们中存在至少三个激活环序列与大小各不相同的家族[Adams，J.L.et al，Progress in Medicinal Chemistry p.1-60，King，F.D.andOxford，A.W.；eds.vol38，Elsevier Science，2001]：(i)细胞外调节激酶(ERKs)，(ii)c-Jun NH2末端激酶或应激性激活激酶(JNKs或SAP激酶)，和(iii)具有苏氨酸-甘氨酸-酪氨酸(TGY)激活基序的p38激酶。JNKs和p38 MAP激酶都主要被应激性刺激物激活，所述刺激物包括但不限于促炎细胞因子(例如肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-1(IL-1)、紫外光、内毒素和化学性或渗透压休克。
已经描述过p38的四种同种型(p38α/β/γ/δ)。人p38α酶最初被鉴别为细胞因子-抑制性抗炎药(CSAIDs)的靶位，所发现的两种同工酶最初被称为CSAID结合蛋白-1(CSBP-1)和CSBP-2[Lee，J.C.et al，Nature(London)1994， 372，739-46]。CSBP-2现在被广泛称为p38α，不同于CSBP-1之处在于25个氨基酸的内部序列，这是两种外显子的不同剪接的结果，所述外显子在小鼠和人中都得以保留[McDonnell，P.C.et al，Genomics 1995， 29，301-2]。CSBP-1和p38α被普遍表达，关于组织分布、活化行为、底物优先性或CSAID结合在两种同种型之间没有差异。第二种同种型是p38β，它与p38α具有70％的同一性。p38β的第二种形式也是已知的，称为p38β2，这两种中据信p38β2是主要形式。p38α和p38β2在很多不同的组织中被表达。不过在单核细胞和巨噬细胞中，p38α是占优势的激酶活性[Lee，J.C.，ibid；Jing，Y.et al，J.Biol.Chem.1996， 271，10531-34；Hale，K.K.et al，J.Immun.1999， 162，4246-52]。p38γ和p38δ(分别也称为SAP激酶-3和SAP激酶-4)与p38α分别具有～63％和～61％的同源性。p38γ主要在骨骼肌中被表达，而p38δ见于睾丸、胰腺、前列腺、小肠和某些内分泌组织。
所有p38同系物和剪接变体都含有12个氨基酸的激活环，它包括Thr-Gly-Tyr基序。TGY基序中Thr-180和Tyr-182被双重特异性上游激酶的双重磷酸化是p38的活化所必需的，导致这些酶的特异性活性增加1000倍以上[Doza，Y.N.et al FEBS Lett.，1995，364，7095-8012]。这种双重磷酸化是由MKK6、在某些条件下是由相关酶MKK3引起的[Enslen，H.et al J.Biol.Chem.，1998，273，1741-48]。MKK3和MKK6属于被称为MAPKK(有丝分裂原激活性蛋白激酶激酶)的酶家族，它们继而被MAPKKK(有丝分裂原激活性蛋白激酶激酶激酶)激活，又称为MAP3K。
已经鉴别了若干种MAP3Ks，它们被种种刺激物所激活，包括环境应激性、炎性细胞因子和其他因子。MEKK4/MTK1(MAP或ERK激酶激酶/MAP三激酶-1)、ASK1(细胞凋亡刺激激酶)和TAK1(TGF-β-激活激酶)是一些被鉴别为MAPKKs上游激活剂的酶。MEKK4/MTK1被认为被若干GADD-45-样基因所激活，所述基因响应于环境刺激物而被诱导，这最终引起p38的活化[Takekawa，M.and Saito，H.Cell，1998，95，521-30]。已经显示TAK1响应于转化生长因子-β(TGF-β)而激活MKK6。TNF-刺激的p38活化据信受到TRAF2[与TNF受体有关的因子]和Fas适配蛋白Daxx的募集反应的介导，这导致ASK1和随后p38的活化。
已经鉴别了若干种p38底物，包括其他激酶[例如MAPK激活蛋白激酶2/3/5(MAPKAP2/3/5)、p38调节/激活蛋白激酶(PRAK)、MAP激酶-作用性激酶1/2(MNK1/2)、有丝分裂原-与应激性-激活蛋白激酶1(MSK1/RLPK)和核糖体S6激酶-B(RSK-B)]；转录因子[例如激活性转录因子2/6(ATF2/6)、单核细胞增强因子-2A/C(MEF2A/C)、C/EBP同源蛋白(CHOP)、E1k1和Sap-1a1]；和其他底物[例如cPLA2、p47phox]。
MAPKAP K2响应于环境应激性而被p38激活。被工程化而缺乏MAPKAP K2的小鼠不会响应于脂多糖(LPS)而产生TNF。若干种其他细胞因子的产生也受到部分抑制，例如IL-1、IL-6、IFN-g和IL-10[Kotlyarov，A.et al Nature Cell Biol.1999， 1，94-7]。进而，来自无p38α小鼠胚胎干细胞的MAPKAP K2没有响应于应激性而被激活，这些细胞没有响应于IL-1而产生IL-6[Allen，M.et al，J.Exp.Med.2000， 191，859-69]。这些结果表明，MAPKAP K2不仅是TNF与IL-1产生所必需的，而且是由细胞因子诱导信号发送所必需的。另外，MAPKAP K2/3磷酸化、从而调节参与细胞骨架再生的热激蛋白HSP25和HSP 27。
已经报道了若干种小分子p38抑制剂，它们在低μM范围浓度下抑制人单核细胞中的IL-1与TNF合成[Lee，J.C.et al，Int.J.Immunopharm.1988， 10，835]，在耐环加氧酶抑制剂的动物模型中表现活性[Lee，J.C.et al，Annals N.Y.Acad.Sci.1993， 696，149]。另外，已知这些小分子抑制剂减少种种促炎蛋白的合成，包括IL-6、IL-8、粒细胞/巨噬细胞集落-刺激因子(GM-CSF)和环加氧酶-2(COX-2)。TNF-诱导的胞质PLA2磷酸化与活化、TNF诱导的VCAM-1在内皮细胞上表达和IL-1刺激的胶原酶与溶基质素合成也都受到小分子p38抑制剂的抑制[Cohen，P.Trends CeLL Biol.1997， 7，353-61]。
包括单核细胞和巨噬细胞在内的多种细胞都产生TNF和IL-1。过度的或失调的TNF产生在大量疾病状态中都有牵连，包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、pyresis、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎与其他关节炎性病症、中毒性休克综合征、内毒素性休克、脓毒病、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、骨吸收疾病、再灌注损伤、移植物对宿主的反应、同种异体移植物排斥、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺炎性疾病、硅肺、肺肉样瘤病(pulmonarysarcoisosis)、脑型疟、瘢痕组织生成、瘢痕瘤生成、由感染引起的发热与肌痛(例如流感)、继发于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、AIDS或AIDS相关性复征。
过度的或失调的IL-1产生在下列疾病中有牵连：类风湿性关节炎、骨关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、牛皮癣性关节炎、恶病质、莱特尔氏综合征、内毒素血症、中毒性休克综合征、结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、和其他急性或慢性炎性疾病(例如由内毒素诱发的炎性反应或炎性肠疾病)。另外，IL-1与糖尿病和胰腺β细胞也有联系[Dinarello，C.A.J. Clinical Immunology，1985， 5，287-97]。
IL-8是一种趋化因子，由多种细胞类型产生，包括内皮细胞、单核细胞、成纤维细胞和角质形成细胞。IL-1、TNF和LPS都诱导内皮细胞产生IL-8。已经显示体外IL-8具有大量功能，包括是中性白细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性白细胞的化学诱引剂。也已显示IL-8增加Mac-1(CD11b/CD18)在中性白细胞上的表达，无需从头蛋白质合成，这可能有助于增加中性白细胞与血管内皮细胞的粘附。很多疾病都是以大量中性白细胞浸润为特征的。嗜碱性白细胞释放组胺(特应性和正常个体)受到IL-8的诱导，这是来自中性白细胞的溶菌酶释放和呼吸性爆发。
IL-1和TNF以及其他白细胞衍生细胞因子作为重要而关键的炎性介质的中心角色有详细的文献记载。已经显示或者可以预期抑制这些细胞因子会有益于控制、缓和或减少很多这些疾病状态。
p38在信号发送分子-介导的细胞外向细胞内信号发送级联内所占据的中心位置和其不仅对IL-1、TNF与IL-8产生、而且对其他促炎蛋白(例如IL-6、GM-CSF、COX-2、胶原酶和溶基质素)合成和/或作用的影响使其成为被小分子抑制剂抑制的有吸引力的靶位，预期这类抑制作用将是一种非常有效的调节过度与破坏性免疫系统活化的机理。这样一种预期得到关于p38激酶抑制剂所述有力的不同抗炎活性的支持[Adams，ibid；Badger，et al，J.Pharm.Exp.Ther.1996， 279，1453-61；Griswold，et al，Pharmacol.Comm.，1996， 7，323-29]。
我们现已发现一组化合物，它们是有力的选择性p38激酶(p38α，β，δ和γ)和其同种型与剪接变体的抑制剂，尤其是p38α、p38β和p38β2。这些化合物因而可供医用，例如预防和治疗如本文所述的免疫或炎性障碍。
因而，按照本发明的一个方面，我们提供式(1)化合物：
其中：
连接A和C(Ra)的虚线是存在的，代表一条键，而且A是-N＝原子或-C(Rb)＝基团，或者该虚线是不存在的而且A是-N(Rb)-或-C(Rb)(Rc)-基团；
Ra、Rb和Rc各自独立地是氢原子或可选被取代的C1-6烷基、-CN、-CO2H、-CO2R1(其中R1是可选被取代的烷基)、-CONH2、-CONHR1或-CONR1R2基团(其中R2是可选被取代的烷基)；
R是氢原子或者直链或支链C1-6烷基；
X是-O-、-S-或取代的氮原子，或者-S(O)-、-S(O2)-或-NH-基团；
Y是氮或取代的碳原子或-CH＝基团；
n是零或整数1；
Alk1是可选被取代的脂族或杂脂族链；
L1是共价键或者连接原子或基团；
Cy1是氢原子或者可选被取代的环脂族、多环脂族、杂环脂族、多杂环脂族、芳族或杂芳族基团；
Ar是可选被取代的芳族或杂芳族基团；
及其盐、溶剂化物、水化物和N-氧化物。
将被领会到的是，式(1)化合物可以具有一个或多个手性中心，作为对映体或非对映体存在。本发明被理解为延及所有这类对映体、非对映体及其混合物，包括外消旋物。式(1)和下文各式打算代表所有个别的异构体及其混合物，另有规定或表示除外。另外，式(1)化合物可以作为互变体存在，例如酮(CH2C＝O)-烯醇(CH＝CHOH)互变体。式(1)和下文各式打算代表所有个别的互变体及其混合物，另有规定除外。
式(1)所用的术语“取代的氮原子”和“取代的碳原子”打算包括这样的基团，例如其中X是-N(R10)-，Y是-C(R10)＝，其中R10是除氢原子以外的取代基，正如下文所一般或特别定义的。
本文关于本发明化合物及其中间体所用的下列一般术语具有下列规定含义，另有具体定义除外。
因而，本文所用的术语“烷基”无论作为一个基团还是一个基团的一部分都包括直链或支链C1-6烷基，例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。类似地，术语“链烯基”或“炔基”打算表示直链或支链C2-6链烯基或C2-6炔基，例如C2-4链烯基或C2-4炔基。可能存在于这些基团上的可选取代基包括下文当Alk1是可选被取代的脂族链时关于Alk1所提到的那些可选取代基。
术语“卤素”打算包括氟、氯、溴或碘原子。
术语“卤代烷基”打算包括刚才提到的那些烷基，被刚才所述卤原子中的一个、两个或三个取代。这类基团的具体实例包括-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F和-CH2Cl基团。
本文所用的术语“烷氧基”打算包括直链或支链C1-6烷氧基，例如C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。本文所用的“卤代烷氧基”包括任意这些烷氧基，被一个、两个或三个上述卤原子取代。具体实例包括-OCF3、-OCCl3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCH2F和-OCH2Cl基团。
本文所用的术语“烷硫基”打算包括直链或支链C1-6烷硫基，例如C1-4烷硫基，例如甲硫基或乙硫基。
本文所用的术语“烷基氨基或二烷基氨基”打算包括基团-NHR1a和-N(R1a)(R1b)，其中R1a和R1b各自独立地是可选被取代的直链或支链烷基，或者二者与它们所附着的N原子一起构成可选被取代的杂环烷基，所述杂环烷基可以含有另外的杂原子或含杂原子基团，例如-O-或-S-原子或者-N(R1a)-基团。这类可选被取代的杂环烷基的具体实例包括可选被取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和N’-C1-6烷基-哌嗪基。可能存在于这类杂环烷基上的可选取代基包括下文关于脂族链、例如Alk1所述那些可选取代基。
当Alk1存在于式(1)化合物中作为可选被取代的脂族链时，它可以是可选被取代的C1-10脂族链。具体实例包括可选被取代的直链或支链C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基或C2-6亚炔基链。
由Alk1代表的脂族链的具体实例包括可选被取代的-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-(CH2)2CH2-、-(CH2)3CH2-、-CH(CH3)(CH2)2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-(CH2)2CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-(CH2)2C(CH3)2CH2-、-(CH2)4CH2-、-(CH2)5CH2-、-CHCH-、-CHCHCH2-、-CH2CHCH-、-CHCHCH2CH2-、-CH2CHCHCH2-、-(CH2)2CHCH-、-CC-、-CCCH2-、-CH2CC-、-CCCH2CH2-、-CH2CCCH2-或-(CH2)2CCH-链。
式(1)化合物中由Alk1代表的杂脂族链包括刚才所述脂族链，但是各自另外含有一个、两个、三个或四个杂原子或含杂原子基团。具体的杂原子或基团包括原子或基团L2，其中L2是连接原子或基团。每个L2原子或基团可以中断该脂族基团，或者可以位于其末端碳原子，以连接该基团与相邻的原子或基团。具体实例包括可选被取代的-L2CH2-、-CH2L2-、-L2CH(CH3)-、-CH(CH3)L2-、-CH2L2CH2-、-L2CH2CH2-、-L2CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2L2-、-CH2CH2L2-、-CH2L2CH2CH2-、-CH2L2CH2CH2L2-、-(CH2)2L2CH2-、-(CH2)3L2CH2-、-L2(CH2)2CH2-、-L2CH2CHCH-、-CHCHCH2L2-和-(CH2)2L2CH2CH2-链。
当L2存在于杂脂族链中作为连接原子或基团时，它可以是任意二价连接原子或基团。具体实例包括-O-或-S-原子或者-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R3)-[其中R3是氢原子或者直链或支链烷基]、-N(R3)O-、-N(R3)N-、-CON(R3)-、-OC(O)N(R3)-、-CSN(R3)-、-N(R3)CO-、-N(R3)C(O)O-、-N(R3)CS-、-S(O)2N(R3)-、-N(R3)S(O)2-、-N(R3)CON(R3)-、-N(R3)CSN(R3)-或-N(R3)SO2N(R3)-基团。若L2含有两个R3基团，则它们可以是相同或不同的。
可能存在于由Alk1代表的脂族或杂脂族链[除非另有规定，和本文具体提到的烷基、环烷基、杂环烷基和其他脂族或杂脂族基团]上的可选取代基包括一个、两个、三个或更多个取代基，其中每个取代基可以是相同或不同的，选自卤原子(例如氟、氯、溴或碘原子)或者-OH、-CO2H、-CO2R4[其中R4是可选被取代的直链或支链C1-6烷基，特别是直链或支链C1-4烷基](例如-CO2CH3或-CO2C(CH3)3)、-CONHR4(例如-CONHCH3)、-CON(R4)2(例如-CON(CH3)2)、-COR4(例如-COCH3)、C1-6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、卤代C1-6烷氧基(例如三氟甲氧基或二氟甲氧基)、巯基(-SH)、-S(O)R4(例如-S(O)CH3)、-S(O)2R4(例如-S(O)2CH3)、C1-6烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、氨基、-NHR4(例如-NHCH3)或-N(R4)2(例如-N(CH3)2)基团。若两个R4基团存在于任意上述取代基中，则它们可以是相同或不同的。
另外，当两个R4烷基存在于刚才所述任意可选取代基中时，这些基团可以与它们所附着的N原子一起连接构成杂环。这类杂环可以可选地被另外的杂原子或含杂原子基团所中断，选自-O-、-S-、-N(R4)-、-C(O)-或-C(S)-基团。这类杂环的具体实例包括哌啶基、吡唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基和哌嗪基环。
当L1存在于式(1)化合物中作为连接原子或基团时，它可以是上文关于L2连接原子与基团所述的任意这类原子或基团。
本发明化合物中由基团Cy1代表的可选被取代的环脂族基团包括可选被取代的C3-10环脂族基团。具体实例包括可选被取代的C3-10环烷基(例如C3-7环烷基)或C3-10环烯基(例如C3-7环烯基)。
由基团Cy1代表的可选被取代的杂环脂族基团包括可选被取代的3至10元饱和或部分饱和的单环烃环，含有一个或多个杂原子或含杂原子基团，例如可选被取代的C3-10杂环脂族基团。具体实例包括可选被取代的C3-10杂环烷基(例如C3-7杂环烷基)或C3-10杂环烯基(例如C3-7杂环烯基)，每一所述基团含有一个、两个、三个或四个杂原子或含杂原子基团L4代替环碳原子或者除了环碳原子以外，其中L4是前文关于L2所定义的原子或基团。
由基团Cy1代表的可选被取代的多环脂族基团包括可选被取代的C7-10二-或三-环烷基或者C7-10二-或三-环烯基。由基团Cy1代表的可选被取代的杂多环脂族基团包括可选被取代的C7-10二-或三-环烷基或者C7-10二-或三-环烯基，含有一个、两个、三个、四个或更多个L4原子或基团代替环碳原子或者除了环碳原子以外。
由基团Cy1代表的环脂族、多环脂族、杂环脂族和杂多环脂族基团的具体实例包括可选被取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2-环丁烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、金刚烷基、降冰片基、降冰片烯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯啉(例如2-或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、吡咯烷酮、噁唑烷基、噁唑烷酮、二氧戊环基(例如1，3-二氧戊环基)、咪唑啉基(例如2-咪唑啉基)、咪唑烷基、吡唑啉基(例如2-吡唑啉基)、吡唑烷基、5，6-二氢-2(1H)-吡嗪酮、四氢嘧啶基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基(例如2-或4-吡喃基)、哌啶基、高哌啶基、七亚甲基亚氨基、哌啶酮、1，4-二噁烷基、吗啉基、吗啉酮、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、噁嗪基(例如2H-1，3-、6H-1，3-、6H-1，2-、2H-1，2-或4H-1，4-噁嗪基)、1，2，5-噁噻嗪基、异噁嗪基(例如邻-或对-异噁嗪基)、噁噻嗪基(例如1，2，5-或1，2，6-噁噻嗪基)、1，3，5-噁二嗪基、二氢异噻唑基、二氢异噻唑1，1-二氧化物(例如2，3-二氢异噻唑1，1-二氧化物)、二氢吡嗪基和四氢吡嗪基。
可能存在于由基团Cy1代表的环脂族、多环脂族、杂环脂族或杂多环脂族基团上的可选取代基包括一个、两个、三个或更多个取代基，选自卤原子或者C1-6烷基(例如甲基或乙基)、卤代C1-6烷基(例如卤代甲基或卤代乙基，例如二氟甲基或三氟甲基，可选地被羟基取代，例如-C(OH)(CF3)2)、C1-6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、卤代C1-6烷氧基(例如卤代甲氧基或卤代乙氧基，例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)、巯基、C1-6烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、羰基(＝O)、硫代羰基(＝S)、亚氨基(＝NR4a)[其中R4a是-OH基团或C1-6烷基]，或-(Alk3)vR5基团(其中Alk3是直链或支链C1-3亚烷基链，v是零或整数1，R5是C3-8环烷基、-OH、-SH、-N(R6)(R7)[其中R6和R7各自独立地选自氢原子或者可选被取代的烷基或C3-8环烷基]、-OR6、-SR6、-CN、-NO2、-CO2R6、-SOR6、-SO2R6、-SO3R6、-OCO2R6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(S)R6、-C(O)N(R6)(R7)、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)C(O)R7、-C(S)N(R6)(R7)、-N(R6)C(S)R7、-SO2N(R6)(R7)、-N(R6)SO2R7、-N(R6)C(O)N(R7)(R8)[其中R8是如关于R6所定义的]、-N(R6)C(S)N(R7)(R8)、-N(R6)SO2N(R7)(R8)或者可选被取代的芳族或杂芳族基团。
Alk3链的具体实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-链。
当R5、R6、R7和/或R8作为C3-8环烷基存在时，它例如可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。可能存在于这类基团上的可选取代基例如包括一个、两个或三个取代基，它们可以是相同或不同的，选自卤原子(例如氟、氯、溴或碘原子)或者羟基或C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)。
当基团R6和R7或者R7和R8都是烷基时，这些基团可以与它们所附着的N原子一起连接构成杂环。这类杂环可以可选地被另外的杂原子或含杂原子基团所中断，选自-O-、-S-、-N(R7)-、-C(O)-或-C(S)-基团。这类杂环的具体实例包括哌啶基、吡唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基和哌嗪基环。
当R5是可选被取代的芳族或杂芳族基团时，它可以是下文关于Cy1所述任意这类基团。
另外，当基团Cy1是含有一个或多个氮原子的杂环脂族或杂多环脂族基团时，每一氮原子可以可选地被基团-(L5)p(Alk4)qR9取代，其中L5是-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-S(O)2-、-CON(R6)-或-SO2N(R6)-基团，p是零或整数1，Alk4是可选被取代的脂族或杂脂族链，q是零或整数1，R9是氢原子或者本文关于Cy1所述可选被取代的环脂族、杂环脂族、多环脂族、杂多环脂族、芳族或杂芳族基团。可选取代基包括前文关于杂环脂族基团所述那些。
当Alk4作为脂族或杂脂族链存在时，它例如可以是上文关于Alk1所述的任意脂族或杂脂族链。
一般而言，由基团Cy1代表的可选被取代的芳族基团例如包括单环或二环稠合的环状C6-12芳族基团，例如苯基、1-或2-萘基、1-或2-四氢萘基、二氢茚基或茚基。
由基团Cy1代表的杂芳族基团例如包括G1-9杂芳族基团，例如含有一个、两个、三个或四个选自氧、硫或氮原子的杂原子。一般而言，杂芳族基团例如可以是单环或二环稠合的环状杂芳族基团。单环杂芳族基团例如包括五-或六-元杂芳族基团，含有一个、两个、三个或四个选自氧、硫或氮原子的杂原子。二环杂芳族基团例如包括八-至十三-元稠合的环状杂芳族基团，含有一个、两个或更多个选自氧、硫或氮原子的杂原子。
这些类型杂芳族基团的具体实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、N-C1-6烷基咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、苯并噻吩基、[2，3-二氢]苯并噻吩基、苯并三唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑啉基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、[3，4-二氢]苯并吡喃基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡嗪基、咪唑并[1，5-c]嘧啶基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、酰亚氨基(例如琥珀酰亚氨基、苯二甲酰亚氨基或萘二甲酰亚氨基(例如1，8-萘二甲酰亚氨基))、吡唑并[4，3-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、吡咯并[3，2-d]嘧啶基、吡唑并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、噻唑并[3，2-a]吡啶基、吡啶并[1，2-a]嘧啶基、四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶基和二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶基。
可能存在于由基团Cy1代表的芳族或杂芳族基团上的可选取代基包括一个、两个、三个或更多个取代基，各自选自原子或基团R10，其中R10是R10a或-L6Alk5(R10a)r，其中R10a是卤原子或者氨基(-NH2)、取代的氨基、硝基、氰基、羟基(-OH)、取代的羟基、甲酰基、羧基(-CO2H)、酯化的羧基、巯基(-SH)、取代的巯基、-COR11[其中R11是-L6Alk3(R10a)r、芳基或杂芳基]、-CSR11、-SO3H、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-SO2NH2、-SO2NHR11、-SO2N(R11)2、-CONH2、-CSNH2、-CONHR11、-CSNHR11、-CON(R11)2、-CSN(R11)2、-N(R12)SO2R11[其中R12是氢原子或者直链或支链烷基]、-N(SO2R11)2、-N(R12)SO2NH2、-N(R12)SO2NHR11、-N(R12)SO2N(R11)2、-N(R12)COR11、-N(R12)CONH2、-N(R12)CONHR11、-N(R12)CON(R11)2、-N(R12)CSNH2、-N(R12)CSNHR11、-N(R12)CSN(R11)2、-N(R12)CSR11、-N(R12)C(O)OR11、-C＝NR12(NR12)、-SO2NHet1[其中-NHet1是可选被取代的C3-7环氨基，可选地含有一个或多个其他-O-或-S-原子或者-N(R12)-、-C(O)-或-C(S)-基团]、-CONHet1、-CSNHet1、-N(R12)SO2NHet1、-N(R12)CONHet1、-N(R12)CSNHet1、-SO2N(R12)Het[其中-Het是可选被取代的单环C3-7碳环基团，可选地含有一个或多个其他-O-或-S-原子或者-N(R12)-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-基团]、-Het、-CON(R12)Het、-CSN(R12)Het、-N(R12)CON(R12)Het、-N(R12)CSN(R12)Het、-N(R12)SO2N(R12)Het、芳基或杂芳基；L6是共价键或者如上关于L2所定义的连接原子或基团；Alk5是可选被取代的直链或支链C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基或C2-6亚炔基链，可选地被一个、两个或三个-O-或-S-原子或者-S(O)n-[其中n是整数1或2]或-N(R12)-[例如-N(CH3)-]基团中断；r是零或整数1、2或3。将被领会到的是，当两个R11或R12基团存在于上述取代基之一中时，R11和R12基团可以是相同或不同的。
当基团-L6Alk5(R10a)r中的r是整数1、2或3时，所要理解的是取代基R10a可能存在于-Alk5中任意适合的碳原子上。当存在一个以上R10a取代基时，它们可以是相同或不同的，可能存在于-Alk5中相同或不同的原子上。显然，当r是零且没有取代基R10a存在时，由Alk5代表的亚烷基、亚链烯基或亚炔基链变为烷基、链烯基或炔基。
当R10a是取代的氨基时，它例如可以是基团-NHR11[其中R11是如上所定义的]或基团-N(R11)2，其中每一R11基团是相同或不同的。
当R10a是卤原子时，它例如可以是氟、氯、溴或碘原子。
当R10a是取代的羟基或取代的巯基时，它例如可以分别是基团-OR11或-SR12基团。
由基团R10a代表的酯化的羧基包括式-CO2Alk6基团，其中Alk6是可选被取代的直链或支链C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；C6-12芳基C1-8烷基，例如可选被取代的苄基、苯乙基、苯丙基、1-萘甲基或2-萘甲基；C6-12芳基，例如可选被取代的苯基、1-萘基或2-萘基；C6-12芳氧基C1-8烷基，例如可选被取代的苯氧基甲基、苯氧基乙基、1-萘氧基甲基或2-萘氧基甲基；可选被取代的C1-8烷酰氧基C1-8烷基，例如新戊酰氧基甲基、丙酰氧基乙基或丙酰氧基丙基；或C6-12芳酰氧基C1-8烷基，例如可选被取代的苯甲酰氧基乙基或苯甲酰氧基丙基。存在于Alk6基团上的可选取代基包括如上所述的R10a原子和基团。
当Alk5存在于取代基中或者作为取代基时，它例如可以是-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CCH2-、-CH2C＝CH-、-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH2-、-CC-、-CCCH2-、-CH2CC-、-CCCH2CH2-、-CH2CCCH2-或-CH2CH2CC-链，可选地被一个、两个或三个-O-或-S-原子或者-S(O)-、-S(O)2-或-N(R12)-[例如-N(CH3)-]基团中断。除了任意可能存在的R10a基团以外，由Alk5代表的脂族链还可以可选地被一个、两个或三个卤原子取代。
由基团R10a或R11代表的芳基或杂芳基包括可选被取代的单-或二-环C6-12芳族或C1-9杂芳族基团，如上关于基团Cy1所述。芳族和杂芳族基团可以酌情通过任意碳或杂原子(例如氮原子)附着于式(1)化合物中的基团Cy1。
将被领会到的是，当-NHet1或-Het构成取代基R10的一部分时，可能存在于环-NHet1或-Het内的杂原子或含杂原子基团代替了母体碳环内的碳原子。
因而，当-NHet1或-Het构成取代基R10的一部分时，各自例如可以是可选被取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或噻唑烷基。另外，Het例如可以代表可选被取代的环戊基或环己基。可能存在于-NHet1上的可选取代基包括上述当Cy1是杂环脂族基团时的那些取代基。
特别有用的由R10代表的原子或基团包括氟、氯、溴或碘原子，或者C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基)、可选被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻唑基或噻吩基、C1-6羟基烷基(例如羟甲基或羟乙基)、羧基C1-6烷基(例如羧乙基)、C1-6烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、羧基C1-6烷硫基(例如羧甲硫基、2-羧基乙硫基或3-羧基丙硫基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、羟基C1-6烷氧基(例如2-羟基乙氧基)、可选被取代的苯氧基、吡啶氧基、噻唑氧基、苯硫基或吡啶硫基、C3-7环烷基(例如环丁基、环戊基)、G5-7环烷氧基(例如环戊氧基)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)、卤代C1-6烷氧基(例如三氟甲氧基)、C1-6烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、-CH(CH3)NH2或-C(CH3)2NH2)、卤代C1-6烷基氨基(例如氟代C1-6烷基氨基，例如-CH(CF3)NH2或-C(CF3)2NH2)、氨基(-NH2)、氨基C1-6烷基(例如氨甲基或氨乙基)、C1-6二烷基氨基(例如二甲氨基或二乙氨基)、C1-6烷基氨基C1-6烷基(例如乙氨基乙基)、C1-6二烷基氨基C1-6烷基(例如二乙氨基乙基)、氨基C1-6烷氧基(例如氨基乙氧基)、C1-6烷基氨基C1-6烷氧基(例如甲氨基乙氧基)、C1-6二烷基氨基C1-6烷氧基(例如二甲氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、二异丙氨基乙氧基或二甲氨基丙氧基)、酰亚氨基(例如苯二甲酰亚氨基或萘二甲酰亚氨基(例如1，8-萘二甲酰亚氨基))、硝基、氰基、羟基(-OH)、甲酰基[HC(O)-]、羧基(-CO2H)、-CO2Alk6[其中Alk6是如上所定义的]、C1-6烷酰基(例如乙酰基)、可选被取代的苯甲酰基、巯基(-SH)、硫代C1-6烷基(例如硫甲基或硫乙基)、磺酰基(-SO3H)、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、氨基磺酰基(-SO2NH2)、C1-6烷基氨基磺酰基(例如甲氨基磺酰基或乙氨基磺酰基)、C1-6二烷基氨基磺酰基(例如二甲氨基磺酰基或二乙氨基磺酰基)、苯氨基磺酰基、氨基甲酰基(-CONH2)、C1-6烷基氨基羰基(例如甲氨基羰基或乙氨基羰基)、C1-6二烷基氨基羰基(例如二甲氨基羰基或二乙氨基羰基)、氨基C1-6烷基氨基羰基(例如氨基乙氨基羰基)、C1-6二烷基氨基C1-6烷基氨基羰基(例如二乙氨基乙氨基羰基)、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基(例如甲氨基羰基氨基或乙氨基羰基氨基)、C1-6二烷基氨基羰基氨基(例如二甲氨基羰基氨基或二乙氨基羰基氨基)、C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基氨基(例如甲氨基羰基甲氨基)、氨基硫代羰基氨基、C1-6烷基氨基硫代羰基氨基(例如甲氨基硫代羰基氨基或乙氨基硫代羰基氨基)、C1-6二烷基氨基硫代羰基氨基(例如二甲氨基硫代羰基氨基或二乙氨基硫代羰基氨基)、C1-6烷基氨基硫代羰基C1-6烷基氨基(例如乙氨基硫代羰基甲氨基)、-CONHC(＝NH)NH2、C1-6烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基或乙磺酰氨基)、C1-6二烷基磺酰氨基(例如二甲磺酰氨基或二乙磺酰氨基)、可选被取代的苯磺酰氨基、氨基磺酰氨基(-NHSO2NH2)、C1-6烷基氨基磺酰氨基(例如甲氨基磺酰氨基或乙氨基磺酰氨基)、C1-6二烷基氨基磺酰氨基(例如二甲氨基磺酰氨基或二乙氨基磺酰氨基)、可选被取代的吗啉磺酰氨基或吗啉磺酰基C1-6烷基氨基、可选被取代的苯氨基磺酰氨基、C1-6烷酰氨基(例如乙酰氨基)、氨基C1-6烷酰氨基(例如氨基乙酰氨基)、C1-6二烷基氨基C1-6烷酰氨基(例如二甲氨基乙酰氨基)、C1-6烷酰氨基C1-6烷基(例如乙酰氨基甲基)、C1-6烷酰氨基C1-6烷基氨基(例如乙酰氨基乙氨基)、C1-6烷氧基羰基氨基(例如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基或叔丁氧羰基氨基)或者可选被取代的苄氧基、吡啶甲氧基、噻唑甲氧基、苄氧羰基氨基、苄氧羰基氨基C1-6烷基(例如苄氧羰基氨基乙基)、苄硫基(benzothio)、吡啶甲硫基或噻唑甲硫基。
进一步特别有用的由R10代表的取代基当存在于芳族或杂芳族基团上时包括式-L6Alk5R10a取代基，其中L6优选地是共价键或者-O-或-S-原子或者-N(R3)-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-C(O)-、-N(R3)CO-、-CON(R3)-或-N(R3)S(O)2-基团，Alk5是可选被取代的C1-6烷基，可选地被一个或两个-O-或-S-原子或者-N(R12)-、-C(O)-、-C(S)-、-CON(R12)-或-N(R12)CO-基团所中断，R10a是如本文所定义的可选被取代的Het基团或者如上关于Cy1所述的可选被取代的杂芳族基团。
如果需要的话，两个R10取代基可以连接在一起构成环状基团，例如环状醚，例如C1-6亚烷二氧基，例如亚甲二氧基或亚乙二氧基。
将被领会到的是，若存在两个或更多个R10取代基，则它们不必是相同的原子和/或基团。一般而言，取代基可能存在于由Cy1代表的芳族或杂芳族基团上任意可用的环位置。
本发明化合物中由Ar代表的取代的芳族或杂芳族基团可以是上文关于Cy1所述的任意芳族或杂芳族基团。可能存在的可选取代基包括关于Cy1芳族与杂芳族基团所一般或具体描述的那些R10原子和基团。
式(1)化合物中某些取代基的存在可以使化合物的盐得以生成。适合的盐包括药学上可接受的盐，例如从无机或有机酸衍生的酸加成盐和从无机与有机碱衍生的盐。
酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、烷基磺酸盐(例如甲磺酸盐、乙磺酸盐或异硫羰酸盐)、芳基磺酸盐(例如对-甲苯磺酸盐、苯磺酸盐或萘磺酸盐)、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。
从无机或有机碱衍生的盐包括碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如镁或钙盐)和有机胺盐(例如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺的盐)。
特别有用的根据本发明的化合物的盐包括药学上可接受的盐，尤其是药学上可接受的酸加成盐。
式(1)化合物中，R优选地是氢原子。
在这种类型化合物中并且一般在式(1)化合物中，X优选地是-O-或-S-原子，尤其是-S-原子。
一般在式(1)化合物中，Ra优选地是氢原子或C1-4烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基或异丙基。确切地，Ra是甲基，或者尤其是氢原子。
在另一类具体的式(1)化合物中，由虚线代表的键是存在的而且A是-C(Rb)＝基团。在这些化合物中，Rb优选地是氢原子或C1-4烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基或异丙基。更确切地，Rb是甲基，或者尤其是氢原子。
当式(1)化合物中的n是整数1时，Alk1优选地是可选被取代的C1-6亚烷基链，尤其是可选被取代的-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-链，最尤其是-CH2-或-CH2CH2-链。
在一类式(1)化合物中，n是零。
式(1)化合物中的基团L1优选地是共价键或者-O-或-S-原子或者-N(R3)-[尤其是-NH-或-N(CH3)-]、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-或-S(O)2-基团。更确切地，L1是共价键或者-O-或-S-原子或者-NH-基团。L1更尤其优选地是共价键。
式(1)化合物中的Cy1优选地是可选被取代的环脂族、芳族或杂芳族基团，正如上文所一般和具体定义的。
特别优选的Cy1可选被取代的环脂族基团包括可选被取代的C3-7环烷基，尤其是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。Cy1确切地是环丙基。
每一这些优选的Cy1环烷基都可以是未取代的。当存在取代基时，它们可以确切地包括卤原子(尤其是氟、氯或溴原子)或者C1-6烷基(尤其是C1-3烷基，最尤其是甲基)或卤代C1-6烷基(尤其是氟代C1-6烷基，最尤其是-CF3基团)或C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)或卤代C1-6烷氧基(尤其是氟代C1-6烷氧基，最尤其是-OCF3基团)或者氰基(-CN)、酯化的羧基(尤其是-CO2CH3或-CO2C(CH3)3)、硝基(-NO2)、氨基(-NH2)、取代的氨基(尤其是-NHCH3或-N(CH3)2)、-COR6(尤其是-C(O)CH3)或-N(R6)C(O)R7(尤其是-NHCOCH3)基团。
特别优选的Cy1芳族基团包括可选被取代的苯基。特别优选的杂芳族基团包括可选被取代的单环杂芳族基团，尤其是可选被取代的五-或六-元杂芳族基团，含有一个、两个、三个或四个选自氧、硫或氮原子的杂原子。特别优选的可选被取代的单环杂芳族基团包括可选被取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基。在进一步的优选中，杂芳族基团可以是八-至十三-元二环稠合的环，含有一个或两个氧、硫或氮原子。特别有用的这种类型基团包括可选被取代的吲哚基。
特别优选的可能存在于Cy1芳族或杂芳族基团上的可选取代基包括一个、两个或三个如上所定义的原子或基团-R10a或-L6Alk5(R10a)r。特别有用的可选取代基包括卤原子(尤其是氟、氯或溴原子)或者C1-6烷基(尤其是C1-3烷基，最尤其是甲基)或卤代C1-6烷基(尤其是氟代C1-6烷基，最尤其是-CF3基团)或C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)或卤代C1-6烷氧基(尤其是氟代C1-6烷氧基，最尤其是-OCF3基团)或者氰基(-CN)、羧基(-CO2H)、酯化的羧基(-CO2Alk6)(尤其是-CO2CH3、-CO2CH2CH3或-CO2C(CH3)3)、硝基(-NO2)、氨基(-NH2)、取代的氨基(尤其是-NHCH3或-N(CH3)2)、-COR11(尤其是-COCH3)或-N(R12)COR11(尤其是-NHCOCH3)基团。
进一步优选的可能存在于Cy1芳族或杂芳族基团上的可选取代基包括式-L6Alk5(R10a)r基团，其中r是整数1或2，L6是共价键或者-O-或-S-原子或者-N(R3)-(尤其是-NH-或-N(CH3)-)、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R3)CO-(尤其是-NHCO-)或-CON(R3)-(尤其是-CHNH-)基团，Alk5是C1-6烷基链，尤其是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-链，R10a是羟基或取代的羟基(尤其是-OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2)或者-NH2或取代的氨基(尤其是-N(CH3)2或-N(CH2CH3)2)或者-Het基团，尤其是如前文所述的可选被取代的单环C5-7碳环基团，在环结构内含有一个、两个或三个-O-、-S-、-N(R12)-(尤其是-NH-或-N(CH3)-)或-C(O)-基团，最尤其是可选被取代的吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基(例如N-甲基哌啶基)、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，或者R10a是可选被取代的杂芳族基团，尤其是五-或六-元单环杂芳族基团，含有一个、两个、三个或四个选自氧、硫或氮原子的杂原子，例如可选被取代的吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、哒嗪基或吡嗪基。特别优选的刚才所述-Het基团上可选取代基包括羟基(-OH)和羧基(-CO2H)或者刚才关于基团Cy1所述那些优选的可选取代基，尤其是当Cy1是环烷基时。
在一组特别优选的式(1)化合物中，Cy1是可选被取代的苯基，尤其是可选被一个、两个或三个取代基取代的苯基，其中至少一个、优选两个取代基位于连接Cy1与式(1)化合物其余部分的键的邻位。特别优选的邻位取代基包括卤原子(尤其是氟或氯原子)或者C1-3烷基(尤其是甲基)、C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)、卤代C1-3烷基(尤其是-CF3)、卤代C1-3烷氧基(尤其是-OCF3)或氰基(-CN)。在这类化合物中，第二或第三可选取代基当存在于除环Cy1邻位以外的其他位置时，可以优选地是原子或基团-R10a或-L6Alk5(R10a)r，正如本文所一般和具体描述的。在另一种优选中，Cy1苯基可以具有位于连接Cy1与式(1)化合物其余部分的键的对位的取代基。确切的对位取代基包括刚才所述邻位取代基所特别优选的那些。如果需要的话，对位取代基可以与刚才提到的其他邻位或间位取代基共存。
式(1)化合物中的基团Y优选地是-CH＝基团或者取代的碳原子。确切的取代的碳原子包括其中Y是-C(R10)＝的那些，其中R10是如上所一般或具体描述的，尤其是刚才关于存在于Cy1芳族或杂芳族基团上的那些优选可选取代基所述的那些-R10a和-L6Alk5(R10a)r取代基。特别有用的R10基团包括-CN、-X1NH2(其中X1是-C(O)-或-S(O)2-基团)、-X1NHR11、-X1N(R11)2、-X1NHet1、-X1N(R12)Het、-X1N(R12)Alk5Het、-COR11、-C＝NR12(NR12)或酯化的羧基，正如前文关于Cy1芳族或杂芳族基团所述的。特别有用的式(1)化合物是其中Y是-CH＝或-C(R10)＝的那些化合物，其中R10是-CN、-CONH2、-CONHR11、-CON(R11)2、-CONHet1、-CON(R12)Het、-CON(R12)Alk5Het或酯化的羧基，确切为-CO2Alk6基团，正如本文所一般或具体描述的。
式(1)化合物中特别优选的Ar芳族基团包括可选被取代的苯基。特别优选的杂芳族基团包括可选被取代的单环杂芳族基团，尤其是可选被取代的五-或六-元杂芳族基团，含有一个、两个、三个或四个选自氧、硫或氮原子的杂原子。特别优选的可选被取代的单环杂芳族基团包括可选被取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基。
特别优选的可能存在于Ar芳族或杂芳族基团上的可选取代基包括如上所定义的原子或基团-R10a或-L6Alk5(R10a)r。特别有用的可选取代基包括卤原子(尤其是氟、氯或溴原子)或者C1-6烷基(尤其是C1-3烷基，最尤其是甲基)或卤代C1-6烷基(尤其是氟代C1-6烷基，最尤其是-CF3基团)或C1-6烷氧基(尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基)或卤代C1-6烷氧基(尤其是氟代C1-6烷氧基，最尤其是-OCF3基团)或者氰基(-CN)、酯化的羧基(尤其是-CO2CH3或-CO2C(CH3)3)、硝基(-NO2)、氨基(-NH2)、取代的氨基(尤其是-NHCH3或-N(CH3)2)、-COR11(尤其是-COCH3)或-N(R12)COR11(尤其是-NHCOCH3)基团。
式(1)化合物中特别有用的Ar基团包括苯基和单-或二-取代的苯基，其中每一取代基确切地是刚才所定义的-R10a或-L6Alk5(R10a)r原子或基团，尤其是卤原子或者C1-3烷基、C1-3烷氧基或-CN基团。
特别有用的本发明化合物包括下文实施例所述每一化合物及其盐、溶剂化物、水化物和N-氧化物。
根据本发明的化合物是p38激酶、包括其所有同种型和剪接变体的有力的选择性抑制剂。更具体地，本发明化合物是p38α、p38β和p38β2的抑制剂。采用试验可以简单地测定化合物以这种方式发挥作用的能力，例如下文实施例所述那些试验。
式(1)化合物可用于调控p38激酶的活性，确切地可用于预防和治疗人类或其他哺乳动物的任意p38激酶-介导疾病或障碍。本发明延及这样一种用途和这些化合物用于制造治疗这类疾病或障碍的药物的用途。进而，本发明延及对人类给以有效量的p38抑制剂，用于治疗任意这类疾病或障碍。
本发明还延及预防或治疗人类或其他哺乳动物p38激酶在其中起作用的任意疾病或障碍，包括由过度或失调的促炎细胞因子产生所导致的病症，例如包括过度或失调的TNF、IL-1、IL-6和IL-8产生。本发明延及这样一种用途和这些化合物用于制造治疗这类细胞因子-介导疾病或障碍的药物的用途。进而，本发明延及对人类给以有效量的p38抑制剂，用于治疗任意这类疾病或障碍。
p38激酶在其中直接或者经由促炎细胞因子(包括细胞因子TNF、IL-1、IL-6和IL-8)起作用的疾病或障碍非限制性地包括自身免疫疾病、炎性疾病、破坏性骨障碍、增殖性障碍、神经变性障碍、病毒疾病、变态反应、传染性疾病、心脏病发作、血管生成障碍、中风中的再灌注/局部缺血、血管增生、器官缺氧、心肌肥大、凝血酶-诱导血小板聚集和与前列腺素内过氧化物酶合成酶-2(COX-2)有关的病症。
可以预防或治疗的自身免疫疾病包括但不限于类风湿性关节炎、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、多发性硬化、糖尿病、肾小球性肾炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫氏病、溶血性贫血、自身免疫性胃炎、自身免疫性嗜中性白细胞减少、血小板减少、慢性活动型肝炎、重症肌无力、特应性皮炎、移植物对宿主的疾病或者牛皮癣。
本发明进一步延及具体的自身免疫疾病类风湿性关节炎。
可以预防或治疗的炎性疾病包括但不限于哮喘、变态反应、呼吸窘迫综合征或者急性或慢性胰腺炎。
可以预防或治疗的破坏性骨障碍包括但不限于骨质疏松、骨关节炎和多发性骨髓瘤相关性骨障碍。
可以预防或治疗的增殖性疾病包括但不限于急性或慢性骨髓性白血病、卡波济氏肉瘤、转移性黑素瘤和多发性骨髓瘤。
可以预防或治疗的神经变性疾病包括但不限于帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脑缺血或者由创伤性损伤所导致的神经变性疾病。
可以预防或治疗的病毒疾病包括但不限于急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎。
可以预防或治疗的传染性疾病包括但不限于脓毒性休克、脓毒病和志贺氏菌病。
另外，本发明p38抑制剂也表现对诱导性促炎蛋白表达的抑制作用，例如前列腺素内过氧化物酶合成酶-2，也称环加氧酶-2(COX-2)，因此可用在治疗中。从花生四烯酸衍生的环加氧酶途径促炎介质是由诱导性COX-2酶产生的。调节COX-2将调节这些促炎介质，例如前列腺素，它们影响各种细胞，是各种疾病状态和病症的重要与关键的炎性介质。确切而言，这些炎性介质在疼痛或水肿中有牵连，例如疼痛受体的敏感化。因此，另外的可以预防或治疗的p38-介导病症包括水肿、痛觉缺失、发热和疼痛，例如神经肌肉疼痛、头痛、牙痛、关节炎疼痛和由癌症所导致的疼痛。
作为p38抑制活性的结果，本发明化合物可用于预防和治疗与细胞因子产生有关的疾病，包括但不限于与TNF、IL-1、IL-6和IL-8产生有关的那些疾病。
因而，TNF-介导疾病或病症包括例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎与其他关节炎性病症、脓毒病、脓毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、脑型疟、慢性肺炎性疾病、硅肺、肺肉样瘤病、骨吸收疾病、再灌注损伤、移植物对宿主的反应、同种异体移植物排斥、由感染引起的发热与肌痛、继发于感染、AIDS、ARC或恶性肿瘤的恶病质、瘢痕瘤生成、瘢痕组织生成、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、pyresis、病毒感染(例如HIV、CMV、流感和疱疹)；以及兽医病毒感染(例如慢病毒感染，包括但不限于马传染性贫血病毒、羊关节炎病毒、绵羊脱髓鞘性脑白质炎病毒或绵羊肺腺瘤病病毒)；或者逆转录病毒感染(包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒)。
本发明化合物还可以用于治疗病毒感染，其中这类病毒引发体内TNF产生或者对TNF增量调节作用是敏感的。这类病毒包括作为感染的结果而产生TNF的那些和例如作为减少复制的结果而对被TNF抑制性本发明化合物直接或间接抑制敏感的那些。这类病毒包括但不限于HIV-1、HIV-2与HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和疱疹族病毒(例如带状疱疹和单纯性疱疹)。
IL-1介导疾病或病症包括例如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、炎性肠疾病、中风、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、由内毒素诱发的炎性反应、糖尿病、胰腺β-细胞疾病、阿尔茨海默氏病、结核、动脉粥样硬化、肌肉退化和恶病质。
IL-8介导疾病和病症包括例如以大量中性白细胞浸润为特征的那些，例如牛皮癣、炎性肠疾病、哮喘、心、脑与肾再灌注损伤、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成和肾小球性肾炎。与每种这些疾病有关的IL-8产生增加负责中性白细胞向炎性部位的趋化性。这是由于IL-8促进中性白细胞趋化性和活化的独特性质(相对于TNF、IL-1和IL-6而言)。因此，抑制IL-8产生将引起中性白细胞浸润的直接减少。
同样已知IL-6和IL-8都是在鼻病毒(HRV)感染期间产生的，有助于与HRV感染有关的感冒发病和哮喘加重[Turner et al，Clin.Infec.Dis.，1997， 26，840；Grunberg et al，Am.J.Crit.Care Med.1997，155，1362；Zhu et al，J.Clin.Invest.1996， 97，421]。也已经体外证明，肺上皮细胞被HRV感染(代表被HRV感染的原始部位)导致IL-6和IL-8的产生[Sabauste et al，J.Clin.Invest.1995，96，549]。因此，本发明p38抑制剂可以用于治疗或预防由人鼻病毒(HRV)、其他肠病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸合胞体病毒或腺病毒感染所导致的感冒或呼吸病毒感染。
就预防或治疗p38-或促炎细胞因子-介导疾病而言，可以对人类或哺乳动物给以根据本发明的化合物的药物组合物，按照本发明的进一方面，我们提供药物组合物，它包含式(1)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
根据本发明的药物组合物可以采取适合于口服、颊用、肠胃外、鼻用、局部、眼用或直肠给药的剂型，或者适合于通过吸入或吹入给药的剂型。
就口服给药而言，药物组合物例如可以采取片剂、锭剂或胶囊剂的剂型，借助常规手段用药学上可接受的赋形剂制备，例如粘合剂(例如预胶凝化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠)或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)。可以按照本领域熟知的方法将片剂包衣。口服给药用液体制备物例如可以采取溶液、糖浆剂或悬液的剂型，或者它们可以呈现干燥产物的形式，在使用前用水或其他适合的载体再生。这类液体制备物可以借助常规手段用药学上可接受的添加剂制备，例如悬浮剂、乳化剂、非水性载体和防腐剂。制备物还可以酌情含有缓冲盐、矫味剂、着色剂和甜味剂。
口服给药用制备物可以适合于配制成产生活性化合物的控制释放。
就颊给药而言，组合物可以采取片剂或锭剂的剂型，按常规方式配制。
式(1)化合物可以被配制成肠胃外注射给药的剂型，例如快速注射或输注。注射用制剂可以呈现单元剂型，例如在玻璃安瓿或多剂容器内，例如玻璃小瓶。注射用组合物可以采取在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳液等剂型，并且可以含有配制试剂，例如悬浮剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂。作为替代选择，活性成分可以是粉末形式，在使用前用适合的载体再生，例如无菌无热原的水。
除了上述制剂以外，式(1)化合物还可以被配制成药库制备物。这类长效制剂可以通过植入或肌内注射给药。
就鼻给药或者通过吸入给药而言，按照本发明使用的化合物适宜以气雾剂喷雾呈递方式从加压包装或雾化器中递送，并使用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体或者气体混合物。
如果需要的话，组合物可以在包装或分配装置中被呈递，其中可以含有一个或多个含有活性成分的单元剂型。包装或分配装置可以附有给药说明书。
就局部给药而言，按照本发明使用的化合物可以适宜被配制成适合的软膏剂，其中活性组分悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中。确切的载体包括例如矿物油、液体石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡和水。作为替代选择，按照本发明使用的化合物可以被配制成适合的洗剂，其中活性组分悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中。确切的载体包括例如矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、2-辛基十二烷醇和水。
就眼给药而言，按照本发明使用的化合物可以适宜被配制成在等渗的、经过pH调节的无菌盐水中的微粉化悬液，其中含有或者没有防腐剂，例如杀细菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵或乙酸氯己定。作为替代选择，就眼给药而言，化合物可以被配制成软膏剂，例如矿脂。
就直肠给药而言，按照本发明使用的化合物可以适宜被配制成栓剂。它们可以这样制备，将活性组分与适合的无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此将在直肠中融化，释放出活性组分。这类材料包括例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
预防或治疗具体病症所需本发明化合物的量将因所选择的化合物和所治疗患者的病症而异。不过一般而言，每日剂量可以从约100ng/kg至100mg/kg，例如约0.01mg/kg至40mg/kg体重，就口服或颊给药而言，从约10ng/kg至50mg/kg体重，就肠胃外给药而言，和从约0.05mg至约1000mg，例如约0.5mg至约1000mg，就鼻给药或者通过吸入或吹入给药而言。
本发明化合物可以借助大量方法制备，正如下列一般性描述和下文实施例的具体描述。在下列方法说明中，符号Ar、Cy1、Alk1、n、L1、R、Ra、Rb、Rc、A、X和Y当用在所描绘的结构式中时被理解为代表上面关于式(1a)和(1b)所述那些基团，另有指定除外。在下述反应中，可能有必要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、硫代或羧基，它们在最终产物中是所需要的，以避免它们参与反应。按照标准的实践可以使用常规的保护基团[例如参见Green，T.W.in″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，John Wiley and Sons，1999]。在有些情形中，去保护可能是式(1)化合物合成中的最终步骤，下文所述根据本发明的方法被理解为延及这类保护基团的除去。
因而，按照本发明的进一方面，按照下列流程1所述反应可以制备式(1)化合物，其中A是-C(Rb)＝基团，X是-O-或-S-原子或者-NH-基团，Y是取代的碳原子，其中该取代基是酯化的羧基，例如-CO2Alk6基团。该流程中，具体显示乙基酯的制备，但是将被领会到的是，通过简单地改变酯原料和酌情改变任意反应条件，可以得到其他酯。
流程1
Figure A0381837100331
因而在流程1中，式(1)化合物可以这样制备，在一种钯催化剂的存在下，使式(2)或(3)化合物与胺ArNH2反应。反应可以适宜地这样进行，在一种溶剂中，例如甲苯；在升高的温度下，例如回流温度；使用一种催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，一种膦配体，例如2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘，和一种碱，例如碳酸铯。如果需要的话，可以采用可供替代的反应条件，例如文献所述[Luker et al.Tet.Lett.(2001)41，7731；Buchwald S.L.J.Org.Chem.(2000)651144；Hartwig J.F.Angew.Chem.In.Ed.Engl.(1998)37，2046]。
式(2)中间体可以这样制备，使式(4)化合物与式Cy1L1(Alk1)nZ烷基化剂反应，其中Z是离去基团，例如卤原子，例如氯、溴或碘原子，或者磺酰氧基，例如烷基磺酰氧基，例如三氟甲磺酰氧基，或芳基磺酰氧基，例如苯磺酰氧基。
反应可以这样进行，在一种溶剂的存在下，例如取代的酰胺，例如二甲基甲酰胺；可选地在一种碱的存在下，例如无机碱，例如氢化钠，或者有机碱，例如有机胺，例如环状胺，例如1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯，或者与树脂键合的有机胺，例如与树脂键合的2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂phosphorine(PS-BEMP)；在升高的温度下，例如80至100℃。
式(3)中间体可以这样制备，使式(4)化合物与式Cy1B(OH)2代硼酸反应，其中Cy1是芳基或杂芳基。反应可以这样进行，在一种有机溶剂中，例如卤代烃，例如二氯甲烷或二氯乙烷；在一种铜试剂的存在下，例如铜(I)盐，例如CuI，或者例如铜(II)试剂，例如乙酸铜(II)；可选地在一种氧化剂的存在下，例如2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧化物或吡啶-N-氧化物；可选地在一种碱的存在下，例如有机胺，例如烷基胺，例如三乙胺，或芳族胺，例如吡啶；在约环境温度至回流温度的温度下[例如参见Chan，D.T.et al Tetrahedron Letters，1998，2933；Lam，P.Y.S.et al，Tetrahedron Letters，2001，3415]。
其中Cy1是芳基或杂芳基的式(3)中间体还可以这样制备，适当被活化的芳基或杂芳基卤化物与式(4)化合物进行亲核芳族取代。反应可以这样进行，在一种二烷基酰胺溶剂中，例如二甲基甲酰胺；在一种碱的存在下，例如金属氢化物，例如氢化钠；在约环境温度至100℃的温度下。适当被活化的芳基或杂芳基卤化物是具有吸电子取代基的那些，所述取代基例如硝基、氰基或酯基，例如氯-或氟-硝基苯或2-氯-5-硝基吡啶。作为替代选择，含氮杂芳基卤化物可以被N-氧化作用活化以进行亲核取代，例如一种卤代吡啶N-氧化物，例如氯吡啶N-氧化物，例如2-氯吡啶N-氧化物。
将被领会到的是，如果需要的话，刚才所述反应可以按相反顺序进行，以便首先用ArNH2与式(4)中间体进行胺化，继之以烷基化/芳基化，得到式(1)化合物。可能有必要在这些反应过程期间保护式(4)化合物的氮官能。这类保护可以借助O-烷基化作用实现，使用一种烷基卤化物，例如环丙基甲基溴，或一种芳基烷基溴化物，例如苄基溴，如流程1a所示。
流程1a
O-烷基化反应可以这样进行，在一种有机溶剂中，例如二甲基甲酰胺，在一种碱的存在下，例如无机碱，例如Cs2CO3，或者有机碱，例如胺，例如环状胺，例如1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯，在升高的温度下，例如80℃至100℃，得到式(13)化合物。然后可以如前文所述在钯催化下进行被保护的化合物(13)与ArNH2的反应，得到式(14)化合物。然后可以这样实现去保护，在升高的温度下，例如回流温度，将这种化合物在一种醇、例如甲醇中的溶液用一种无机酸处理，例如浓HCl，得到式(15)化合物。作为替代选择，若采用苄基保护，则该基团可以这样被还原性除去，在高压氢下，在约环境温度至60℃的温度下，将化合物(14)在一种溶剂、例如水或有机溶剂(例如乙醇)中的溶液用一种钯或铂催化剂处理，例如披钯碳或PtO2。式(15)化合物然后可以如前文所述经历烷基化/芳基化反应，得到式(1)化合物。
式(4)吡啶酮中间体可以这样制备，从式(5)吡啶N-氧化物开始，先后在升高的温度下，例如回流温度，与一种酸酐反应，例如乙酸酐，继之以在一种溶剂中，例如醚，例如环状醚，例如四氢呋喃，在约环境温度下，与一种无机碱反应，例如碳酸盐，例如含水碳酸钾。作为替代选择，反应可以这样进行，在0℃至环境温度条件下，使用含三氟乙酸酐的二甲基甲酰胺[例如参见Konno et al.，Heterocycles(1986)24，2169]。
式(5)吡啶N-氧化物可以这样生成，在一种酸的存在下，例如乙酸，在升高的温度下，例如约70℃至80℃，使用一种氧化剂、例如过氧化氢来氧化式(6)吡啶，或者作为替代选择，在一种溶剂中，例如卤代烃，例如二氯甲烷，或者醇，例如叔丁醇，在环境温度至回流温度的温度下，与一种过酸反应，例如过乙酸或间-氯过苯甲酸。
流程1中的式(6)吡啶中间体可以借助标准方法得到，例如Sandmeyer反应。因而例如，式(6)溴化物可以这样制备，在一种溶剂的存在下，例如腈，例如乙腈，在约0至约65℃的温度下，将式(7)芳基胺用一种亚硝酸烷基酯和铜盐处理，前者例如亚硝酸叔丁酯，后者例如溴化铜(II)。
式(7)胺可以这样生成，从式(8)2-卤代吡啶-3-甲腈开始，与式HXCH2CO2Et试剂反应[其中Et是乙基，X是-O-或-S-原子或者-NH-基团]。反应可以这样进行，在一种溶剂的存在下，例如取代的酰胺，例如二甲基甲酰胺，或者醚，例如环状醚，例如四氢呋喃，或者醇，例如乙醇，在一种碱的存在下，例如无机碱，例如碳酸钠，或氢化物，例如氢化钠，或者有机碱，例如1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或三烷基胺，例如三乙胺，在约0℃与100℃之间的温度下。甲腈原料是容易获得的或者可以利用标准工艺从已知化合物得到。
在根据本发明的另一种方法中，式(1)化合物可以利用下列流程2所述反应制备，其中A是-C(Rb)＝基团，X是-O-或-S-原子或者-NH-基团，Y是-C(CN)＝基团。
流程2
因而在流程2中，利用上面关于式(4)中间体的胺化、烷基化和芳基化所述反应和试剂，可以在最后一步中将式(9)2-氰基中间体胺化和烷基化或芳基化，得到本发明化合物。式(9)腈可以这样得到，在一种碱的存在下，例如吡啶，在一种溶剂中，例如卤代烃，例如二氯甲烷，在约环境温度下，使用一种脱水剂，例如三氟乙酸酐，进行对应的式(10)酰胺的脱水作用。作为替代选择，可以在一种溶剂中，例如二甲基甲酰胺，在约0℃至110℃的温度下，使用氰尿酰氯。式(10)酰胺可以这样得到，从对应的式(11)酸开始，采用常规的工艺，例如在一种溶剂中，例如二甲基甲酰胺，在环境温度下，与1，1’-羰基二咪唑和氨水反应。式(11)酸中间体可以这样制备，使用一种碱和一种溶剂，前者例如氢氧化锂的水溶液，后者例如四氢呋喃，进行式(4)酯的水解作用。
在根据本发明的另一种方法中，式(1)化合物可以借助适当活化的杂芳基卤化物与式(16)化合物的亲核芳族取代作用加以制备，其中A是-C(Rb)＝基团，X是-O-或-S-原子，Y是-C(CN)＝基团，Ar是杂芳族基团，Alk1、L、n和Cy1是如前文所定义的。该反应可以这样进行，在一种有机溶剂中，例如醚，例如四氢呋喃，或者二烷基酰胺，例如二甲基甲酰胺，或者溶剂，例如二甲基亚砜，在一种无机碱的存在下，例如氢化钠，在50-80℃的高温下。适当活化的杂芳基卤化物包括卤代吡啶，例如氯代吡啶，例如2，6-二氯吡啶，或者卤代吡啶N-氧化物，例如氯代吡啶N-氧化物，例如2-氯-6-甲基吡啶N-氧化物。
Figure A0381837100381
式(1a)酰胺可以这样得到，从式(17)酸开始，采用常规的工艺，例如流程(4)所述那些。
流程4
Figure A0381837100382
因而，酰胺可以这样生成，在一种溶剂中，例如酰胺溶剂，例如二甲基甲酰胺，在约环境温度至60℃下，使酸(17)与1，1’-羰基二咪唑和式HNR15R15胺(其中每个R15独立地是H或如前文所述的R11)或氨水反应。作为替代选择，可以可选地在一种碱的存在下，例如胺，例如三乙胺或N-甲基吗啉，在一种溶剂中，例如二甲基甲酰胺，或者醚，例如四氢呋喃，或者卤代烃，例如二氯甲烷，在约环境温度至回流温度下，使所述酸与一种活化剂和胺HNR15R15反应，所述活化剂例如碳二亚胺，例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或N，N’-二环己基碳二亚胺。在另一种工艺中，在一种溶剂中，例如酰胺溶剂，例如DMF，在约环境温度下，式(17)酸与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和五氟苯酚反应得到式(18)五氟苯基酯。式(1a)酰胺然后可以这样制备，在一种溶剂中，例如卤代烃，例如二氯甲烷，在约环境温度下，使这种酯与式HNR15R15或氨水反应。式(17)酸中间体可以这样制备，使用一种碱和一种溶剂，前者例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化锂的水溶液，后者例如四氢呋喃或者醇，例如乙醇，在约环境温度至回流温度下，进行如流程1所述式(1)酯的水解作用。
式(1a)酰胺也可以这样直接从如流程1所述式(1)酯制备，在大气压下或者在密封试管中的压力下，与式HNR15R15胺加热至该胺的回流温度。式(1b)甲酰胺也可以这样制备，其中X是-O-或-S-原子，Y是-C(CONH2)＝基团，A、Ar、Alk1、L、n和Cy1是如前文所定义的：在一种溶剂中，例如2-乙氧基乙醇，在Parr压力容器中的高压(200-400psi)下，在60-120℃之间的温度下，使式(1)酯与液氨反应。在另一种方法中，上述式(1b)甲酰胺也能这样制备，在一种溶剂中，例如醇，例如乙醇，在约环境温度至回流温度的温度下，将式(1c)腈用一种碱水解，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。
Figure A0381837100391
在另一种方法中，式(1)化合物可以借助流程5所述反应制备，其中A是-C(H)＝基团，Ra是H，X是-S-原子，Y是-C(CR10a)-基团，其中R10a是-CN、-NO2、-CONH2、-CONHR11、-CON(R11)2、-COR11或-CO2Alk6基团，L是共价键，n＝0，Cy1、R11、Alk6和Ar是如前文所定义的。
流程5
因而在该反应流程的步骤(A)中，可以使式(19)或(20)化合物与式(21)硫代酰胺反应，其中Rx是可选被取代的烷基，例如甲基，W是氢原子、金属离子或胺盐。反应可以在一种碱的存在下进行。适当的碱可以包括但不限于锂碱，例如正丁基或叔丁基锂或者二异丙氨基化锂(LDA)；硅氮烷，例如六甲基二硅氮烷基锂(LiHMDS)或六甲基二硅氮烷基钠(NaHMDS)；碳酸盐，例如碳酸钾；醇化物，例如乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾；氢氧化物，例如NaOH；氢化物，例如氢化钠；有机胺，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；或者环状胺，例如N-甲基吗啉或吡啶。反应可以这样进行，在一种有机溶剂中，例如酰胺，例如取代的酰胺，例如二甲基甲酰胺；醚，例如环状醚，例如四氢呋喃或二噁烷；或醇，例如甲醇、乙醇或丙醇；或者乙腈，在环境温度至回流温度的温度下。在该方法的一个确切方面，反应是这样实现的，使用一种醇化物碱，尤其是乙醇钠或甲醇钠，在一种醇溶剂中，尤其是乙醇，在回流温度下。
式(19)中间体若不是商业上可获得的则可以利用标准方法制备(例如参见Mir Hedayatullah，J.Heterocyclic Chem.，18，339，(1981))。类似地，式(20)中间体若不是商业上可获得的也可以利用标准方法制备。例如，它们可以这样就地制备，使一种乙酸酯、例如乙酸乙酯与一种碱、例如甲醇钠反应，继之以加入一种甲酸酯，例如甲酸甲酯。
按照相似的方式，式(21)中间体如果不是商业上可获得的，那么可以利用本领域技术人员已知的方法制备(例如参见Adhikari et al，Aust.J.Chem.，52，63-67，(1999))。例如，可以在一种碱的存在下，例如NaHMDS，在一种适合的溶剂中，例如四氢呋喃，可选地在低温下，例如约-78℃，使式Cy1NCS异硫氰酸酯与乙腈反应。根据基团Cy1的属性，式(21)中间体可以是就地制备的，例如利用本文所述方法，随后加入式(19)或(20)化合物。
在这种方法的过程期间，可能生成式(22)中间体。如果需要的话，可以在步骤(A)结束时分离该中间体，随后与中间体(23)反应，生成所需的胺(24)。不过在有些情形中，不分离式(22)中间体可能是有利的，利用步骤(A)反应混合物可以直接进行反应(B)。
如果在该方法第二阶段期间使用不同的溶剂，那么可能有必要在进行第二阶段之前在真空中蒸发来自该方法第一阶段的该溶剂。一旦蒸发，来自步骤(A)的粗固体可以直接用于下一阶段，或者可以纯化，例如通过结晶，得到所分离的中间体，例如式(22)化合物。
在该方法的步骤(B)期间，可以向反应混合物或者来自步骤(A)的粗固体或纯化产物在一种适合溶剂中的溶液加入式(23)中间体。适合的溶剂包括但不限于酰胺，例如取代的酰胺，例如二甲基甲酰胺；醇，例如乙醇、甲醇或异丙醇；醚，例如环状醚，例如四氢呋喃或二噁烷；或者乙腈。反应可以在环境温度至回流温度的温度下进行。
在步骤(B)的过程期间，可以观察到式(26)中间体：
或者进而分离，这依赖于基团R的属性。式(26)中间体可以借助上述方法转化为式(24)化合物。在这种情况中，可能有必要加入一种碱，目的是使反应进行完全。适当的碱包括碳酸盐，例如碳酸铯或碳酸钾；醇化物，例如叔丁醇钾；氢化物，例如氢化钠；有机胺，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺；或者环状胺，例如N-甲基吗啉或吡啶。
式(24)胺可以借助标准方法转化为式(25)溴化物，例如Sandmeyer反应，如前文关于式(7)化合物所述。然后可以借助已经描述过的钯催化胺化反应从这些溴化物制备式(1)化合物。
将被领会到的是，式(23)中间体若不是商业上可获得的则可以利用本领域技术人员已知的标准方法加以制备。例如，利用技术人员已知的条件可以将醇基团转化为离去基团，例如卤原子或磺酰氧基。例如，可以在一种卤代烃中，例如二氯甲烷，使醇与亚硫酰氯反应，得到对应的氯化物。还可以在反应中使用一种碱，例如三乙胺。
将被领会到的是，诸如(19)、(20)、(21)或(23)等中间体如果不是商业上可获得的，那么也可以借助本领域技术人员已知的方法、按照参考文献所述工艺加以制备，例如Rodd′s Chemistry of CarbonCompounds，Volumes 1-15 and Supplementals(Elsevier SciencePublishers，1989)，Fieser and Fieser′s Reagents for OrganicSynthesis，Volumes 1-19(John Wiley and Sons，1999)，Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Ed.Katritzky et al，Volumes 1-8，1984 and Volumes 1-11，1994(Pergamon)，Comprehensive Organic Functional Group Transformations，Ed.Katritzky et al，Volumes 1-7，1995 Pergamon)，ComprehensiveOrganic Synthesis，Ed.Trost and Flemming，Volumes 1-9，(Pergamon，1991)，Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis Ed.Paquette，Volumes1-8(John Wiley and Sons，1995)，Larock′s Comprehensive Organic Transformations(VCH PublishersInc.，1989)和March′s Advanced Organic Chemistry(John Wiley andSons，1992)。
按照本发明的进一方面，式(1)化合物可以借助流程6所述途径制备，其中X是-S-原子，Y是-C(S(O)2NR16R16)＝基团(其中每个R16取代基独立地是H或如前文所定义的R11)。
流程6
因而，式(28)化合物可以这样得到，在一种溶剂中，例如醚，例如环状醚，例如四氢呋喃，在约0℃的温度下，使式(27)化合物与一种金属氨基化物碱反应，例如双(三甲代甲硅烷基)氨基化钠，然后加入二碳酸二叔丁酯在一种溶剂、例如四氢呋喃中的溶液，在环境温度下搅拌。然后可以借助下列反应顺序制备式(1)化合物。在一种溶剂中，例如醚，例如环状醚，例如四氢呋喃，在约-78℃的温度下，将式(28)化合物用一种碱处理，例如烷基锂，例如正丁基锂。向反应混合物通入二氧化硫气体，然后使反应物温热至室温。在真空中除去溶剂，将粗产物溶于一种溶剂，例如卤代烃，例如二氯甲烷，在约环境温度下将混合物用一种氯化试剂处理，例如N-氯琥珀酰亚胺。然后可以向反应混合物加入式HNR16R16胺或者氨，生成式(29)化合物，其中R＝叔丁氧羰基。式(1)磺酰胺然后可以这样制备，在一种溶剂中，例如卤代烃，例如二氯甲烷，将式(29)化合物用一种酸处理，例如无机酸，例如HCl，或者有机酸，例如三氟乙酸。式(27)中间体可以这样得到，在一种溶剂中，例如醚，例如环状醚，例如四氢呋喃或1，4-二噁烷，在50℃至回流温度的温度下，进行式(17)化合物与一种酸的脱羧基作用，例如无机酸，例如HCl。
使用式(12)嘧啶原料，利用流程(1)和(2)中的合成途径可以得到式(1)化合物，其中A是-N＝原子：
其中Hal是卤原子，例如氯原子，LG是卤素，例如氯，或者基团，例如甲硫基或甲磺酰基。其中LG是甲硫基的化合物(30)和类似物是已知的[Santilli et al，J.Heterocycl.Chem.8，445-453(1971)]。式(30)化合物能够经历一种反应，例如关于式(7)化合物所述的Sandmeyer反应，得到式(31)溴化物。在随后的步骤中，可以在一种溶剂中，例如醇，例如甲醇或乙醇，在升高的温度下，例如回流温度，将存在于化合物例如(31)中的甲硫基或其他离去基团LG用一种碱水解，例如氢氧化钠或氢氧化钾。作为替代选择，可以在一种溶剂中，例如醇，例如甲醇或乙醇，在0℃与回流之间的温度下，LG基团首先借助与一种醇化物的反应转化为醚，例如甲醇钠或苯甲醇钠，然后利用标准工艺裂解该醚，例如在一种催化剂的存在下，例如钯催化剂，例如披钯碳，用氢气还原，或者若该醚是烷基醚，则在一种无机卤化物的存在下，例如碘化钠，在一种溶剂中，例如卤代烃，例如二氯甲烷，或者在一种腈中，例如乙腈，与一种三烷基甲硅烷基卤化物反应，例如三甲代甲硅烷基氯。这将显露嘧啶酮官能度，它能够如关于式(4)化合物所述被烷基化或芳基化，并且能够如前文所述转化为式(1)化合物。
其中A代表-N(Rb)-或-C(Rb)(Rc)-基团的本发明化合物及其中间体可以借助还原作用从其中A代表-N＝或-C(Rb)＝基团的本发明化合物或其中间体生成，例如在高压氢气的存在下，在一种溶剂中，例如醇，例如乙醇，可选地在高温下，例如40℃与60℃之间，使用一种金属催化剂进行催化氢化，例如披钯碳。
若在上述一般方法中，中间体例如本发明化合物合成所需的式Cy1L1(Alk1)nZ烷基化剂、式HXCH2CO2Et试剂和任意其他中间体不是商业上可获得的或文献已知的，则它们可以轻易借助一种或多种采用取代、氧化、还原或裂解反应的标准合成方法从更简单的已知化合物得到。确切的取代方法包括常规的烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、硫代酰化、卤化、磺酰化、硝化、甲酰化和偶联工艺。将被领会到的是，这些方法也可以用于得到或者修饰其他中间体，确切为式(1)化合物，其中在这些化合物中存在适当的官能团。下文实施例给出了这类方法的具体实例。
因而例如，可选地在低温下，例如约-78℃，在一种溶剂中，例如四氢呋喃，化合物中的芳族卤素取代基可以与一种碱受到卤素-金属置换作用，例如锂碱，例如正丁基锂或叔丁基锂，然后用一种亲电试剂猝灭，以引入所需的取代基。因而例如，使用二甲基甲酰胺作为亲电试剂可以引入甲酰基，使用二甲基二硫化物作为亲电试剂可以引入硫甲基，使用醛作为亲电试剂可以引入醇基团，使用二氧化碳作为亲电试剂可以引入酸。将式ArMgHal格利雅试剂用二氧化碳猝灭，也可以生成式ArCO2H芳族酸。
借助这种方法生成的式ArCO2H芳族酸和含有酸的化合物一般可以这样转化为活化衍生物，例如酰卤，可选地在一种惰性溶剂中，例如芳族烃，例如甲苯，或氯代烃，例如二氯甲烷，在约0℃至回流温度的温度下，与一种卤化剂反应，例如亚硫酰卤，例如亚硫酰氯；三卤化磷，例如三氯化磷；或五卤化磷，例如五氯化磷，或者可以这样转化为式ArC(O)N(OMe)Me的Weinreb酰胺，先如刚才所述转化为酰卤，随后可选地在一种碱的存在下，例如有机胺，例如三乙胺，在一种惰性溶剂中，例如芳族烃，例如甲苯，或氯代烃，例如二氯甲烷，在约0℃至环境温度的温度下，与式HN(OMe)Me胺或其盐反应。
本发明化合物及其中间体可以借助烷基化、芳基化或杂芳基化作用制备。例如，可以将含有-L1H基团的化合物(其中L1是连接原子或基团)用烷基化剂Cy1Z2处理，其中Z2是离去原子或基团，例如卤原子，例如氟、氯、溴或碘原子，或者磺酰氧基，例如烷基磺酰氧基，例如三氟甲磺酰氧基，或芳基磺酰氧基，例如对-甲苯磺酰氧基。
反应可以这样进行，在一种碱的存在下，例如碳酸盐，例如碳酸铯或碳酸钾；醇化物，例如叔丁醇钾；或氢化物，例如氢化钠，在一种偶极非质子传递溶剂中，例如酰胺，例如取代的酰胺，例如二甲基甲酰胺；或者醚，例如环状醚，例如四氢呋喃。
在另一种实例中，含有如上所定义的-L2H基团的化合物可以被酰化或硫代酰化作用官能化，例如与刚才所述的烷基化剂反应，但是其中Z2被-C(O)Z3、C(S)Z3、-N(R2)COZ3或-N(R2)C(S)Z3基团代替，其中Z3是如关于Z2所述的离去原子或基团。反应可以这样进行，在一种碱的存在下，例如氢化物，例如氢化钠，或者胺，例如三乙胺或N-甲基吗啉，在一种溶剂中，例如卤代烃，例如二氯甲烷或四氯化碳，或者酰胺，例如二甲基甲酰胺，例如在环境温度下。作为替代选择，酰化作用可以这样进行，在相同条件下使用一种酸(例如上述烷基化剂之一，其中Z2被-CO2H基团代替)，在一种缩合剂的存在下，例如二酰亚胺，例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或N，N’-二环己基碳二亚胺，或者苯并三唑，例如[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓]六氟磷酸盐，最好在一种催化剂的存在下，例如N-羟基化合物，例如N-羟基三唑，例如1-羟基苯并三唑。作为替代选择，可以在所需的酰化反应之前，使酸与一种氯甲酸酯反应，例如氯甲酸乙酯。
在进一步的实例中，化合物可以这样得到，在一种碱的存在下，例如无机碱，例如氢化钠，在一种溶剂中，例如酰胺，例如取代的酰胺，例如二甲基甲酰胺，例如在环境温度下，使含有-OH基团的化合物与上述烷基化剂之一进行磺酰化作用，但是其中Z2被-S(O)Hal或-SO2Hal基团代替[其中Hal是卤原子，例如氯原子]。
在另一种实例中，可以在一种溶剂中，例如四氢呋喃，在一种膦和活化剂的存在下，前者例如三苯膦，后者例如偶氮二羧酸二乙酯、二异丙酯或二甲酯，将含有如上所定义的-L2H基团的化合物与刚才所述烷基化剂之一偶联，但是其中Z2被-OH基团代替。
式(1)化合物及其中间体中的酯基、例如-CO2Alk6和-CO2R4可以借助酸-或碱-催化的水解作用转化为对应的酸[-CO2H]，这依赖于基团Alk6或R4的属性。酸-或碱-催化的水解作用例如可以这样实现，在一种有机溶剂中，例如二氯甲烷，用一种有机或无机酸处理，例如三氟乙酸，或者在一种溶剂中，例如二噁烷，用一种无机酸处理，例如盐酸，或者在一种含水醇中，例如含水甲醇，用一种碱金属氢氧化物处理，例如氢氧化锂。
在进一步的实例中，式(1)化合物及其中间体中的-OR6[其中R6代表烷基，例如甲基]可以这样裂解为对应的醇-OH，在一种溶剂中，例如卤代烃，例如二氯甲烷，在低温下，例如约-78℃，与三溴化硼反应。
醇[-OH]基团也可以这样得到，在一种溶剂中，例如乙醇，在甲酸铵、环己二烯或氢的存在下，在约环境温度至回流温度下，使用一种金属催化剂，例如在载体如碳上的钯，氢化对应的-OCH2R31基团(其中R31是芳基)。在另一种实例中，-OH基可以这样生成，在一种溶剂中，例如甲醇，例如使用一种复合金属氢化物，例如氢化铝锂或硼氢化钠，还原对应的酯[例如-CO2Alk6]或醛[-CHO]。
在另一种实例中，化合物中的醇-OH基团可以这样转化为对应的-OR6基团，在一种溶剂中，例如四氢呋喃，在一种膦和活化剂的存在下，前者例如三苯膦，后者例如偶氮二羧酸二乙酯、二异丙酯或二甲酯，与试剂R6OH偶联。
在另一种实例中，化合物中的氨基磺酰氨基[-NHSO2NH2]可以这样得到，在一种有机碱的存在下，例如吡啶，在升高的温度下，例如回流温度，使对应的胺[-NH2]与磺酰胺反应。
在另一种实例中，含有-NHCSR7或-CSNHR7基团的化合物可以这样制备，在一种无水溶剂中，例如环状醚，例如四氢呋喃，在升高的温度下，例如回流温度，将对应的含有-NHCOR7或-CONHR7基团的化合物用一种硫化试剂处理，例如Lawesson试剂或P2S5。
在进一步的实例中，可以采用一种醛和一种还原剂，利用还原性烷基化方法将胺(-NH2)基团烷基化。适合的还原剂包括硼氢化物，例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。还原作用可以这样进行，在一种溶剂中，例如卤代烃，例如二氯甲烷；酮，例如丙酮；或者醇，例如乙醇，若必要的话在一种酸的存在下，例如乙酸，在大约环境温度下。作为替代选择，可以首先在一种溶剂中，例如芳族烃，例如甲苯，使胺和醛反应，然后在一种金属催化剂的存在下，例如在载体如碳上的钯，在一种溶剂中，例如醇，例如乙醇，进行氢化。
在进一步的实例中，式(1)化合物及其中间体中的胺[-NH2]基团可以借助水解作用得到，在一种溶剂中，例如醇，例如乙醇，在环境温度下，使对应的酰亚胺与肼反应。
在另一种实例中，硝基[-NO2]可以这样被还原为胺[-NH2]，例如在一种金属催化剂的存在下，例如在载体如碳上的钯，在一种溶剂中，例如醚，例如四氢呋喃，或者醇，例如甲醇，使用例如氢进行催化氢化，或者在一种酸的存在下，例如盐酸，使用例如一种金属进行化学还原，例如锡或铁。
在进一步的实例中，式(1)化合物及其中间体中的胺(-CH2NH2)基团可以借助腈(-CN)的还原作用得到，例如在一种金属催化剂的存在下，例如在载体如碳上的钯，或阮内镍，在一种溶剂中，例如醚，例如环状醚，例如四氢呋喃，或者醇，例如甲醇或乙醇，可选地在氨溶液的存在下，在环境温度至回流温度的温度下，使用例如氢进行催化氢化，或者例如在一种溶剂中，例如醚，例如环状醚，例如四氢呋喃，在0℃至回流温度的温度下，使用例如一种金属氢化物进行化学还原，例如氢化铝锂。
在另一种实例中，化合物中的硫原子、例如当存在于基团L1或L2中时，可以这样被氧化为对应的亚砜或砜，在一种惰性溶剂中，例如卤代烃，例如二氯甲烷，在约环境温度下，使用一种氧化剂，例如过酸，例如3-氯过苯甲酸。
在进一步的实例中，式(1)化合物的N-氧化物一般可以这样制备，例如如上关于式(5)中间体的制备所述氧化对应的含氮碱。
利用常规工艺，式(1)化合物的盐可以借助式(1)化合物与适当的碱在适合的溶剂或溶剂混合物中的反应加以制备，所述溶剂例如有机溶剂，例如醚，例如二乙醚，或者醇，例如乙醇。
若需要得到式(1)化合物的特定对映体，则可以利用任意适合于拆分对映体的常规工艺从对应的对映体混合物生成所述对映体。
因而例如，非对映体衍生物、例如盐可以这样生成，使式(1)对映体混合物、例如外消旋物和一种适当的手性化合物、例如手性碱反应。然后可以借助任意常规手段分离非对映体，例如结晶，回收所需对映体，例如用一种酸处理，在这种情形中非对映体是一种盐。
在另一种拆分方法中，可以利用手性高效液相色谱分离式(1)外消旋物。作为替代选择，如果需要的话，可以使用适当的手性中间体在上述方法之一中得到特定的对映体。作为替代选择，特定的对映体可以这样得到，进行对映体特异性酶生物转化作用，例如酯酶的酯水解，然后仅从未反应的酯对映体中纯化对映体纯的水解酸。
色谱、重结晶和其他常规分离工艺也可以用于中间体或终产物，只要这是得到特定的本发明几何异构体所需要的。
下列实施例阐述本发明。所有温度均以℃计。
使用下列缩写：
NMM-N-甲基吗啉
EtOAc-乙酸乙酯
MeOH-甲醇
BOC-丁氧羰基
DCM-二氯甲烷
AcOH-乙酸
DIPEA-二异丙基乙胺
EtOH-乙醇
Pyr-吡啶
Ar-芳基
DMSO-二甲基亚砜
iPr-异丙基
Et2O-二乙醚
Me-甲基
THF-四氢呋喃
h-小时
MCPBA-3-氯过苯甲酸
NBS-N-溴琥珀酰亚胺
FMOC-9-芴基甲氧羰基
r.t.-室温
DBU-1，8-二氮杂二环[5，4-0]十一碳-7-烯
EDC-1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBT-1-羟基苯并三唑水化物
BINAP-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘
DMF-N，N-二甲基甲酰胺
DME-乙二醇二甲醚
p.s.i.-磅每平方英寸
所有NMRs都是在300MHz或400MHz下得到的。
化合物的命名借助Beilstein Autonom，供应商为MDLInformation Systems GmbH，Theodor-Heuss-Allee 108，D-60486Frankfurt，Germany，或者借助ACD Labs Name(v.5.0或v.6.0)，供应商为Advanced Chemical Development，Toronto，Canada。
所引用的LCMS保留时间(RT)是在Hewlett Packard 1100 LC/MS上生成的，采用下列方法：Phenomenex Luna 3μ C18(2)50×4.6mm柱；移动相A＝含0.1％甲酸的水；移动相B＝含0.1％甲酸的MeCN；流速0.9mL/min，柱温40℃。
梯度：时间                      ％B
      初始                      5
      2.00                      95
      3.00                      95
      5                         结束
若另有说明，采用替代LCMS条件(条件B)：所引用的LCMS保留时间(RT)是在Hewlett Packard 1100/ThermoFinnigan LCQ DuoLC/MS系统上生成的，采用电子喷射电离和下列LC方法：PhenomenexLunaC18(2)5μ100mm×4.6mm柱；移动相A＝含0.08％甲酸的水；移动相B＝含0.08％甲酸的MeCN；流速3.0mL/min，柱温35℃。
梯度：
  时间(min)     ％A     ％B
  0.004.405.305.326.50     95.05.05.095.095.0     5.095.095.05.05.0
中间体1
3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将2-氯-3-氰基吡啶(330g)、2-巯基乙酸乙酯(361.2g)、碳酸钠(265g)与EtOH(1.2L)的混合物加热至回流达4.5小时。然后冷却至环境温度，加入到水(10L)中，加入器用水(5L)洗涤。将所得浆液搅拌30分钟，然后过滤。将滤饼用两份水洗涤(2×2.5L)，在泵下干燥。然后将固体在45℃真空下干燥至恒重，得到 标题化合物，为褐色固体(493.1g，93.2％)。δH(CDCl3)8.68(1H，dd，J4.7，1.2Hz)，7.93(1H，dd，J8.5，1.2Hz)，7.29(1H，dd，J8.5，4.7Hz)，5.90(2H，b)，4.38(2H，q，J7.0Hz)，1.40(3H，t，J7.0Hz).LCMS RT2.9分钟，223(M+H)+
中间体2
3-溴噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将中间体1(363.6g)历经两小时分批加入到在20至25℃温度下搅拌着的溴化铜(II)(403.3g)、亚硝酸叔丁酯(220.6g)与乙腈(3.6L)的混合物中。将混合物在20℃下搅拌2小时，然后缓慢加入到2M HCl(aq)(4.2L)中。将反应混合物浆液过滤，固体用水(500mL)洗涤。合并滤液，用乙酸乙酯(8L)萃取，该乙酸乙酯溶液用2M HCl(aq)(2.2L)洗涤。将固体溶于乙酸乙酯(6L)，该溶液用2M HCl(aq)洗涤两次(4.4L和2.2L)。然后合并两份乙酸乙酯溶液，用2M HCl(aq)(2.2L)洗涤，用水洗涤两次(2×2L)。然后将乙酸乙酯溶液干燥(MgSO4)，过滤，在40mbar真空和60℃下浓缩，得到固体残余物。将其打碎，在45℃真空下干燥至恒重，得到 标题化合物，为褐色固体(458.5g，97.9％)。
δH(DMSO-d6)8.89(1H，d，J4.7Hz)，8.47(1H，d，J8.6Hz)，7.71(1H，dd，J8.6，4.7Hz)，4.46(2H，q，J7.2Hz)，1.40(3H，t，J7.2Hz).LCMS RT3.8分钟，288(M+H)+
中间体3
3-溴噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯N-氧化物
在氮下，向中间体2(214g，0.747Mol)的DCM(2140mL)浆液历经0.5小时分批加入MCPBA(240g@70％＝168g，0.97Mol)。然后将反应物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水(800mL)猝灭，用10％w/v碳酸钠溶液(1250mL)调节pH至8.5。除去碱性水层，有机层用水洗至pH7。在真空中浓缩有机层，回收粗标题产物，为黄褐色固体。将粗产物悬浮在叔丁基甲基醚(600mL)中，在0-5℃下经过1小时进行纯化，得到 标题化合物(174g，77％)。
δH(CDCl3)8.44(1H，dd，J6.2，0.8Hz)，7.87(1H，dd，J8.3，0.8Hz)，7.48(1H，dd，J8.3，6.2Hz)，4.49(2H，q，J7.1Hz)，1.48(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT2.61  分钟，302(M+H)+
中间体4
3-溴-6-氧代-6，7
-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将中间体3(500mg，1.66mmol)与DMF(10mL)的混合物在0℃氮下搅拌。经由注射器向该反应混合物一次性加入三氟乙酸酐(3.49g，2.36mL，16.6mmol)。搅拌16小时后，在真空中除去挥发物，使残余物与甲苯共蒸发(2×20mL)。粗产物然后用EtOAc萃取(2×100mL)。将EtOAc萃取液干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。将粗产物重新悬浮在甲苯(10mL)中进行纯化，得到 标题化合物，为米色固体(260mg，52％)。
                                                    δH(DMSO-d6)12.20(1H，brs)，7.75(1H，d，J9.0Hz)，6.50(1H，d，J9.0Hz)，4.15(2H，q，J7.1Hz)，1.12(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT2.86分钟，302((M+H)+，100％).MP＝261.7-268.1℃.
中间体5
3-溴-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
向2-颈圆底烧瓶按顺序加入中间体4(302mg，1.00mmol)、乙酸铜(II)(278mg，1.50mmol)、苯基代硼酸(488mg，4.00mmol)、DCM(5mL)和吡啶(158mg，2.00mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时，排除水分。然后将反应物用DCM(50mL)稀释，用2M HCl(aq)(50mL)洗涤，水层用DCM(50mL)反萃取。合并有机层，然后用水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。将粗产物悬浮在甲醇(12mL)中进行纯化，得到 标题化合物，为米色固体(270mg，72％)。
δH(CDCl3)7.82(1H，d，J8.5Hz)，7.70-7.62(3H，m)，7.54-7.42(2H，m)，6.70(1H，d，J8.5Hz)，4.15(2H，q，J7.1Hz)，1.14(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.75分钟，378(M+H)+.MP＝201.6-206.0℃.
中间体6
3-溴-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸
将氢氧化锂一水化物(1.39g，33.1mmol)加入到中间体4(5.0g，16.55mmol)的水(100mL)悬液中，将反应物搅拌5分钟。加入THF(10mL)，将反应物在室温下搅拌18小时。加入2M HCl(aq)(40mL)至pH1-2，过滤收集所得沉淀，用EtOH略微洗涤，在真空中干燥，得到 标题化合物，为灰白色固体(4.5g)。δH(DMSO-d6)7.90(1H，d，J9.2Hz)，6.67(1H，d，J 9.2Hz)，没有观察到吡啶酮和羧酸质子。
中间体7
3-溴-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
将1，1’-羰基二咪唑(3.18g，19.6mmol)加入到中间体6(4.30g，15.7mmol)的无水DMF(50mL)悬液中，将反应物在室温氮下搅拌直至实现溶解(30分钟)。加入氢氧化铵(50mL，28％NH3水溶液)，将反应物搅拌15分钟，然后在真空中除去溶剂。将残余物悬浮在水(75mL)中，用2M HCl(aq)(20mL)处理。过滤收集所得固体，用水洗涤，在真空烘箱中干燥，得到 标题化合物，为淡褐色固体(3.70g)。δH(DMSO-d6)7.69(1H，d，J9.1Hz)，6.49(1H，d，J9.1Hz)，7.30(1H，bs).LCMS(ES+)273(M+H)+.
中间体8
3-溴-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
向中间体7(3.70g，13.55mmol)的DCM(200mL)悬液加入吡啶(2.70mL，34mmol)，继之以三氟乙酸酐(2.40mL，17mmol)。将反应物在室温下搅拌8小时，然后加入更多的三氟乙酸酐(1.20mL，8.5mmol)。将反应物搅拌另外8小时，然后在真空中浓缩。将残余物悬浮在水中，用2M HCl(aq)酸化至pH2，过滤收集所得固体，用水洗涤，在真空中干燥，得到 标题化合物，为淡黄色固体(3.20g)。
                    δH(DMSO-d6)7.92(1H，d，J8.8Hz)，6.73(1H，d，J8.8Hz).LCMS(ES+)255(M+H)+.
中间体9
3-溴-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
向经过烘箱干燥的烧瓶加入中间体8(2.0g，7.84mmol)、苯基代硼酸(1.19g，15.7mmol)、乙酸铜(II)(1.42g，7.84mmol)、无水吡啶(1.3mL，16mmol)和无水DCM(50mL)。将反应混合物在室温下搅拌48小时，排除水分。将反应物用DCM(50mL)稀释，用2M HCl(aq)(100mL)、饱和NaHCO3(aq)(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅色谱纯化(含5-10％EtOAc的DCM)，得到 标 题化合物，为白色固体(1.24g)。           δH(DMSO-d6)7.67(1H，d，J9.6Hz)，7.58-7.50(3H，m)，7.32-7.29(2H，m)，6.70(1H，d，J9.6Hz).
中间体10
3-氰基-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢-吡啶-2-硫醇钠
将甲醇钠的MeOH溶液(30wt％，202.2g)加入到绝对EtOH(360mL)中，继之以1，3-二甲基尿嘧啶(75g)和2-氰基-N-苯基-硫代乙酰胺(Adhikari et al，Australian J.Chem.，1999，52，63-67)(90g)。将所得混合物在回流下加热8小时，然后冷却至环境温度过夜。然后将反应混合物冷却至+5℃，在该温度下维持至少一小时，然后过滤回收产物。将滤饼用冷(+5℃)绝对乙醇(450mL)洗涤，然后在45℃真空下干燥至恒重，得到 标题化合物，为淡粉红色固体(130.0g)。所得产物含有残留的EtOH和MeOH，借助1H nmr估计为12.2wt％，相当于经过校正的收率为114.1g。                          δH(DMSO-d6)7.32(2H，m)，7.27-7.18(1H，m)，7.16(1H，d，J9.1Hz)，6.92(2H，m)，5.63(1H，d，J9.1Hz).LCMS(条件B)(ES+)RT2.43分钟，229(M+H)+.
中间体11
3-氨基-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
将中间体10(100g，100％)与氯乙腈(30.4mL)在乙腈(500mL)中的混合物在回流下加热2小时。将混合物冷却，先冷却至40℃，此时加入水(300mL)，然后冷却至+10℃。使反应物在+10℃下维持至少一小时，然后过滤回收产物。将滤饼用冷(+10℃)水(500mL)洗涤，继之以乙腈与水的冷(+10℃)混合物(1∶1，300mL)洗涤。将产物在50℃真空下干燥至恒重，得到 标题化合物，为灰白色固体(100.9g)。
                                                        δH(DMSO-d6)7.90(1H，d，J9.6Hz)，7.46-7.33(3H，m)，7.25(2H，m)，6.95(2H，br s)，6.35(1H，d，J9.6Hz).LCMS(条件B)(ES+)RT2.69  分钟，268(M+H)+.
中间体12
3-氨基-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将中间体10(0.34g，100％)与溴乙酸乙酯(0.197mL)在乙醇(6mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入水(10mL)。将固体过滤，用更多的水(2mL)洗涤。将产物在40℃真空下干燥至恒重，得到 标题 化合物，为淡粉红色固体(0.35g)。         δH(DMSO-d6)8.2(1H，d，J9.6Hz)，7.6(3H，m)，7.45(2H，m)，7.15(2H，brs)，6.55(1H，d，J9.6Hz)，4.15(2H，q，J7.1Hz)，1.2(3H，t，J7.1Hz).LCMS(条件B)(ES+)RT3.29分钟，315(M+H)+.
中间体9(替代途径)
3-溴-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
在室温下，向无水溴化铜(II)(23.4g)与亚硝酸叔丁酯(14.8mL)在乙腈(600mL)中的混合物分批加入中间体12(20g)，加入速率保持内部温度低于25℃。加入花费大约一小时。在进一步搅拌30分钟后，HPLC分析表明原料几乎完全转化。然后将反应混合物倒在500mL 1MHCl上(注意，发出褐色的烟雾)。然后用二氯甲烷萃取(2×400mL)。合并有机萃取液，然后用1M HCl洗涤(3×300mL)，经MgSO4干燥，蒸发至干。然后使所得粗产物从甲基异丁基酮(700mL)中重结晶。将产物在50℃真空下干燥至恒重，得到 标题化合物，为浅褐色固体(15.14g)。δH(CDCl3)7.75(1H，d，J8.5Hz)，7.55-7.70(3H，m)，7.35(2H，m)，6.80(1H，d，J8.5Hz).LCMS(条件B)(ES+)RT3.54分钟，没有观察到母体离子。
中间体13
3-氨基-7-(2-氯苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2- 甲腈
在-78℃下，将乙腈(10mL)加入到双(三甲代甲硅烷基)氨基化钠(100mL，1.0M THF溶液，100mmol)的THF(50mL)溶液中，产生密集的白色沉淀。加入异硫氰酸2-氯苯基酯(7.72g，45.45mmol)，形成褐色溶液。使混合物历经1小时温热至室温，然后用EtOH(50mL)稀释。加入N，N-二甲基尿嘧啶(6.4g，45mmol)，将混合物在回流下加热24小时。在真空中除去挥发物，将残余物溶于乙腈(100mL)。加入氯乙腈(2.85mL，45mmol)，将混合物在50℃下加热1小时，加入第二批氯乙腈(2.85mL，45mmol)，继续加热1.5小时。在真空中除去一些乙腈(～50mL)，加入水，以沉淀出产物。滤出褐色固体，用水(50mL)和Et2O(50mL)洗涤，干燥，得到 标题化合物，为褐色固体(14.3g，定量)。
                             δH(DMSO-d6)8.10(1H，d，J9.7Hz)，7.75-7.73(1H，m)，7.65-7.54(3H，m)，7.14(2H，br s，NH2)，6.54(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT2.97   分钟，302(M+H)+.
中间体14
3-溴-7-(2-氯苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲 腈
将中间体13(1.17g，3.88mmol)悬浮在乙腈(20mL)中。加入溴化铜(II)(953mg，4.27mmol)，继之以亚硝酸叔丁酯(0.64mL，5.43mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后在2M HCl aq(100mL)与EtOAc(100mL)之间分配。将有机层用2M HCl aq(50mL)、2M NaOHaq(50mL)和水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含0-5％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物，为淡褐色固体(980mg，67％)。δH(CDCl3)7.70(1H，d，J9.7Hz)，7.61(1H，dd，J1.7，7.7Hz)，7.52-7.44(2H，m)，7.34(1H，dd，J1.7，7.7Hz)，6.70(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT3.56  分钟，365(M+H)+.
中间体15
3-氰基-1-(4-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-硫醇钠
在-78℃下，将双(三甲代甲硅烷基)氨基化钠(36.8mL，1.0M THF溶液，36.8mmol)缓慢加入到异硫氰酸4-甲苯基酯(2.5g，16.75mmol)的THF(30mL)与乙腈(5mL)溶液中。使混合物历经1小时温热至室温。加入N，N-二甲基尿嘧啶(2.35g，16.75mmol)和EtOH(20mL)，将混合物在回流下加热4小时。在真空中除去挥发物，将残余物溶于EtOH(6mL)。缓慢加入Et2O(～60mL)，产生微细的灰白色固体。将悬液冷却至0℃，滤出固体，用Et2O洗涤，干燥，得到 标题化合物，为灰白色固体(1.7g，39％)。δH(DMSO-d6)7.15-7.12(3H，m)，6.80-6.77(2H，m)，5.60(1H，d，J9.1Hz)，2.30(3H，s).
中间体16
3-氨基-7-(4-甲基苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-甲腈
将氯乙腈(0.41mL，6.4mmol)加入到中间体15(1.7g，6.44mmol)的乙腈(40mL)悬液中。将混合物在45℃下加热2小时。在真空中除去溶剂，将残留的固体悬浮在水(30mL)中。滤出固体，用水(3×10mL)和乙醚(5mL)洗涤，干燥，得到 标题化合物，为灰白色固体(1.22g，67％)。
              δH(DMSO-d6)8.01(1H，d，J9.7Hz)，7.34-7.32(2H，m)，7.27-7.25(2H，m)，7.00(2H，brs)，6.45(1H，d，J9.7Hz)，2.34(3H，s).LCMS(ES+)RT3.03  分钟，282.0(M+H)+
中间体17
3-溴-7-(4-甲基苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2- 甲腈
将中间体16(562mg，2.0mmol)悬浮在乙腈(15mL)中。加入溴化铜(II)(419mg，2.2mmol)，继之以亚硝酸叔丁酯(0.33mL，2.8mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后用DCM(100mL)稀释，用2M HCl aq(50mL)和1M NaOH aq(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含0-20％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物，为黄色固体(450mg，65％)。δH(CDCl3)7.59(1H，d，J 9.7Hz)，7.29-7.27(2H，m)，7.13-7.10(2H，m)，6.62(1H，d，J8.7Hz)，2.33(3H，s).LCMS(ES+)RT3.64  分钟，345.0/347.0(79Br/81Br)(M+H)+
中间体18
3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-7-(4-甲基苯基)-6-氧代-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
将中间体17(225mg，0.65mmol)、4-氟-3-甲基苯胺(98mg，0.78mmol)、碳酸铯(297mg，0.91mmol)、BINAP(41mg，0.065mmol，10mol％)与三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(30mg，0.0325mol，5mol％)在甲苯(5mL)中的混合物在100℃ N2下加热18小时。在真空中除去挥发物，将所得固体悬浮在水中。滤出固体，用水(2×15mL)和乙醚(3×10mL)洗涤，得到 标题化合物，为褐色固体。无需进一步纯化即可用于下一步。LCMS(ES+)RT 3.66分钟，390.0(M+H)+
中间体19
3-氰基-1-环丙基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-硫醇钠
在-78℃下，将双(三甲代甲硅烷基)氨基化钠溶液(122mL，1.0MTHF溶液，122mmol)加入到异硫氰酸环丙基酯(4.85g，48.9mmol)与乙腈(25.5mL，10eq)的THF(50mL)溶液中。使混合物历经2小时温热至室温。加入N，N-二甲基尿嘧啶(5.9g，49mmol)和EtOH(60mL)，将混合物在回流下加热3小时，然后在室温下搅拌过夜。在真空中除去挥发物。将残余物溶于EtOH与EtOAc的混合物，然后加入Et2O。滤出粘性固体，干燥，得到 标题化合物(11g，粗)，无需进一步纯化即可用于下一步。
中间体20
3-氨基-7-环丙基-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
将粗中间体19(9g，假定42mmol)与氯乙腈(2.7mL，42mmol)在乙腈(100mL)中的混合物在回流下加热3小时。在真空中除去挥发物。向残余物加入水(100mL)，滤出所得固体，干燥。使粗产物在水与EtOAc之间分配，水相用EtOAc萃取。合并有机相，在真空中浓缩。将残余物溶于EtOH，将溶液用Et2O处理，得到固体，滤出，干燥，得到 标题 化合物，为浅褐色固体(2.5g)。
        δH(CDCl3)7.42(1H，d，J9.6Hz)，6.52(1H，d，J9.6Hz)，4.6(2H，br s)，3.08-3.00(1H，m)，1.2-1.1(2H，m)，1.08-1.0(2H，m).LCMS(ES+)RT 2.532分钟，232(M+H)+
中间体21
3-溴-7-环丙基-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
将溴化铜(II)  (0.53g，2.37mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.40mL，3.02mmol)加入到中间体20(0.5g，2.16mmol)的乙腈(15mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入DCM(100mL)，将混合物用2M HCl aq和2M NaOH aq洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到标题化合物(400mg，63％)。
δH(CDCl3)7.62(1H，d，J10.2Hz)，6.63(1H，d，J10.3Hz)，3.1-3.0(1H，m)，1.3-1.2(2H，m)，1.1-1.0(2H，m).LCMS(ES+)RT3.184分钟，296.8(M+H)+
中间体22
3-氰基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-硫醇钠
在-78℃下，将双(三甲代甲硅烷基)氨基化钠溶液(84mL，1.0M THF溶液，84mmol)加入到异硫氰酸邻-甲苯基酯(5.0g，33.5mmol)与乙腈(18mL，0.345mol)的THF(100mL)溶液中。使混合物历经3小时温热至室温。加入N，N-二甲基尿嘧啶(4.62g，33mmol)和EtOH(75mL)，将混合物在回流下加热3小时，然后在室温下搅拌过夜。在真空中除去挥发物。粗残余物无需进一步纯化即可用于下一步。
中间体23
3-氨基-7-(2-基苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-甲腈
将粗中间体22(上述所得产物的一半)与氯乙腈(1.94mL)在乙腈(25mL)中的混合物在回流下加热5小时。在真空中除去挥发物。将残余物用水处理，得到固体，滤出，干燥，得到 标题化合物(3.0g)。δH(DMSO-d6)8.16(1H，d，J9.6Hz)，7.7-7.5(4H，m)，7.19(2H，s)，6.6(1H，d，J9.6Hz)，2.0(3H，s).LCMS(ES+)RT2.932分钟，281.9(M+H)+
中间体24
3-溴-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2- 甲腈
利用中间体14的方法从中间体23制备。δH(CDCl3)7.8(1H，d，J9.6Hz)，7.55-7.4(4H，m)，6.8(1H，d，J9.6Hz)，2.12(3H，s).LCMS(ES+)RT 4.10分钟，没有观察到物质离子。
中间体25
7-(2-甲基苯基)-3-[(3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体24和间-甲苯胺制备。LCMS(ES+)RT3.64分钟，372.0(M+H)+
中间体26
3-溴-7-(1H-吲哚-5-基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-羧酸乙酯
将5-吲哚基代硼酸(644mg，4mmol)、中间体4(604mg，2mmol)与乙酸铜(I)(363mg，2mmol)在吡啶(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。使混合物在DCM与2M HCl aq之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含10％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物，为淡黄褐色固体(650mg，78％)。
                             δH(DMSO-d6)11.61(1H，br s)，8.01(1H，d，J9.3Hz)，7.80(1H，d，J2.0Hz)，7.74(1H，d，J8.6Hz)，7.65(1H，m)，7.23(1H，dd，J8.6，2.0Hz)，6.81(1H，d，J9.6Hz)，6.68(1H，m)，4.33(2H，q，J7.1Hz)，1.32(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.53分钟，419/420(79Br/81Br)(M+H)+.
中间体27
3-溴-7-[1-(甲磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
在0℃下，将氢化钠(60％矿物油分散体)(58mg，1.44mmol)加入到中间体26(500mg，1.2mmol)的THF(30mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌5分钟，在室温下搅拌15分钟，然后加入甲磺酰氯(0.124mL，1.6mmol)，继续在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，将残余物溶于EtOAc。将EtOAc溶液用盐水洗涤(x2)，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含10％EtOAc的DCM)，得到 标题化 合物(240mg，40％)。
                                     δH(CDCl3)8.20(1H，d，J8.8Hz)，7.82(1H，d，J9.7Hz)，7.70(1H，d，J2.0Hz)，7.55(1H，d，J3.7Hz)，7.37(1H，dd，J8.8，2.0Hz)，6.80(1H，d，J3.7Hz)，6.75(1H，d，J9.7Hz)，4.30(2H，q，J7.1Hz)，3.21(3H，s)，1.31(3H，t，J7.1Hz).
中间体28
3-溴-7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-羧酸乙酯
利用中间体27的方法从中间体26和甲基碘制备。δH(CDCl3)7.77(1H，d，J9.7Hz)，7.56(1H，s)，7.45(1H，d，J8.6HZ)，7.11-7.07(2H，m)，6.68(1H，d，J9.7Hz)，6.51(1H，s)，4.21(2H，q，J7.1 Hz)，3.80(3H，s)，1.22(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.84分钟，4.32(M+H)+.
中间体29
3-溴-7-(环丙基甲基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2- 羧酸乙酯
在0℃下，将氢化钠(60％矿物油分散体)(3.27g，81.4mmol)分批加入到中间体4(22.3g，74mmol)的DMF(300mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后缓慢加入环丙基甲基溴(10g，74mmol)，将混合物在60℃下加热过夜。在真空中除去DMF，使残余物在EtOAc与盐水之间分配。将有机相干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含0-10％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物，为黄色固体(12.5g，47％)。                           δH(CDCl3)7.57(1H，d，J9.5Hz)，6.47(1H，d，J9.5Hz)，4.22(2H，q，J7.0Hz)，3.87(2H，d，J7.1Hz)，1.26-1.19(4H，m)，0.43-0.37(4H，m).LCMS(ES+)RT3.80分钟，357(M+H)+.
中间体30
3-溴-7-(环丙基甲基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2- 甲腈
利用中间体29的方法从中间体8制备。灰白色固体。δH(CDCl3)7.67(1H，d，J9.6Hz)，6.68(1H，d，J9.6Hz)，4.02(2H，d，J7.1Hz)，1.36-1.23(1H，m)，0.75-0.51(4H，m).LCMS(ES+)RT 3.45分钟，309.0(M+H)+.
中间体31
3-苯氨基-7-(环丙基甲基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-羧酸铵
将实施例44(1.38g，3.75mmol)与NaOH(160mg，4.0mmol)的EtOH(50mL)与水(20mL)溶液在回流下加热2小时。在真空中除去大部分EtOH，加入水(30mL)。将溶液用10％NH4Cl aq(100mL)处理，冷却。滤出沉淀，干燥，得到 标题化合物，为灰白色固体(1.15g，90％)。δH(DMSO-d6)7.03-6.98(2H，m)，6.91(1H，d，J9.5Hz)，6.72-6.68(3H，m)，6.02(1H，d，J9.5Hz)，3.70(2H，d，J7.0Hz)，1.16-1.03(1H，m)，0.32-0.24(4H，m).
中间体32
3-溴-6-(环丙基甲氧基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将中间体4(5.0g，16.5mmol)、碳酸铯(5.39g，16.5mmol)与环丙基甲基溴(1.58mL，16.5mmol)在DMF(150mL)中的混合物在90℃下加热3天。加入EtOAc，将溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含20％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(2.64g，45％)。δH(CDCl3)7.95(1H，d，J8.85Hz)，6.81(1H，d，J8.88Hz)，4.34(2H，q，J7.2Hz)，4.18(2H，d，J8.8Hz)，1.35(3H，t，J7.1Hz)，1.26-1.22(1H，m)，0.58(2H，dd，J4.8，5.4Hz)，0.31-0.27(2H，m).LCMS(ES+)RT 5.43分钟，357(M+H)+
中间体33
3-苯氨基-6-(环丙基甲氧基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将中间体32(2.0g，5.6mmol)、苯胺(0.61mL，6.72mmol)、碳酸铯(2.55g，7.8mmol)、BINAP(690mg，20mol％)与三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(510mg，10mol％)在甲苯(50mL)中的混合物在回流下加热3天。加入盐水，混合物用EtOAc萃取。将有机萃取液干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含5％EtOAc的己烷)，得到标题化合物(1.8g，86％)。δH(CDCl3)8.72(1H brs)，7.29-7.26(2H，m)，7.18-7.13(2H，m)，6.93-7.06(3H，m)，6.39(1H，d，J9.01Hz)，4.22(2H，q，J7.1Hz)，4.05(2H，d，J7.2Hz)，1.26(3H，t，J7.1Hz)，0.48-0.46(2H，m)，0.25-0.23(2H，m).
中间体34
3-苯氨基-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将中间体33(1.8g，4.9mmol)溶于MeOH(100mL)，加入浓HCl aq(10mL)，将混合物在回流下加热6小时。反应混合物用CHCl3萃取，将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到 标题化合物，为黄色固体(1.3g，84％)。δH(CDCl3)8.75(1H，brs)，7.34-7.20(4H，m)，7.18-7.02(2H，m)，6.26(1H，d，J9.63Hz)，4.25(2H，q，J7.1Hz)，1.29(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.296分钟，314.9(M+H)+
中间体35
3-溴-6-氧代-7-(3-噻吩基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧 酸乙酯
将中间体4(2.36g，7.5mmol)、2-噻吩代硼酸(2.0g，15mmol)与乙酸铜(II)(1.41g，7.5mmol)在吡啶(3.7mL)中的混合物在室温下搅拌3天。将混合物用DCM稀释，用2M HCl aq洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含50％EtOAc的己烷)，得到 标题化合物(270mg)。
δH(CDCl3)7.83(1H，d，J 9.6Hz)，7.60-7.58(2H，m)，7.18-7.16(1H，m)，6.68(1H，d，J9.6Hz)，4.31(2H，q，J7.1Hz)，1.32(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)386(M+H)+
中间体36
3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基-66-(环丙基甲氧基)噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-羧酸乙酯
利用中间体33的方法从中间体32和4-氟-3-甲基苯胺制备。白色固体。
                 δH(CDCl3)8.64(1H，brs)，7.24-7.13(1H，m)，6.82-6.75(3H，m)，6.40(1H，d，J9.0Hz)，4.23(2H，q，J7.2Hz)，4.11(2H，d，J7.2Hz)，2.11(3H，s)，1.27(3H，t，J7.2Hz)，1.20-1.11(1H，m)，0.54-0.48(2H，m)，0.26-0.20(2H，m).
中间体37
3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-羧酸乙酯
利用中间体34的方法从中间体36制备。
                                          δH(CDCl3)7.18-7.13(3H，m)，6.95-6.84(3H，m)，6.39(1H，d，J9.6Hz)，4.26(2H，q，J 7.2Hz)，2.19(3H，s)，1.30(3H，t，J7.2Hz).LCMS(ES+)RT3.585分钟，346(M+H)+
中间体38
3-[(6-甲基-1-氧化吡啶-2-基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
将氢化钠(330mg，60％矿物油分散体，8.25mmol)加入到中间体11(2g，7.5mmol)的THF(150mL)悬液中，然后将混合物加热至70℃达5分钟。在室温下加入6-氯-2-甲基吡啶N-氧化物(1.13g，8.25mmol)，将混合物在70℃下加热24小时。在真空中除去溶剂。残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅，含50％THF的DCM至含40％MeOH的DCM)，得到标题化合物(1.54g，55％)。LCMS(ES+)RT2.79分钟，375(M+H)+.
中间体39
3-溴-7-[4-(甲硫基)苯基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-羧酸乙酯
利用中间体5的方法从中间体4和4-硫代甲基代硼酸制备。
δH(CDCl3)7.76(1H，d，J9.7Hz)，7.36(2H，d，J8.7Hz)，7.23(2H，d，J8.7Hz)，6.65(1H，d，J9.7Hz)，4.26(2H，q，J7.1Hz)，2.48(3H，s)，1.27(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.91分钟，426(M+H)+.
中间体40
3-溴-7-(4-甲酰基苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-羧酸乙酯
利用中间体5的方法从中间体4和4-甲酰基苯基代硼酸制备。
δH(CDCl3)10.03(1H，s)，8.12-8.0(2H，m)，7.85-7.78(1H，m)，7.54(2H，d，J9.4Hz)，6.66(1H，d，J9.7Hz)，4.25(2H，q，J7.1Hz)，1.262(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.450 分钟，408(M+H)+.
中间体41
3-溴-6-氧代-7-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将中间体40(150mg，0.36mmol)、吡咯烷(0.03mL，0.36mmol)与三乙酰氧基硼氢化钠(117mg，0.55mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的混合物在回流下加热过夜。混合物用饱和NaHCO3 aq洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含5％MeOH的DCM)，得到 标题化合物(51mg，31％)。δH(CDCl3)7.84(2H，d，J9.6Hz)，7.64(2H，m)，7.30(2H，m)，6.73(2H，d，J9.6Hz)，4.13(2H，q，J7.1Hz)，2.85(1H，t，J5.8Hz)，3.19(5H，brs)，1.35(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT2.367  分钟，463(M+H)+.
中间体42
3-溴-7-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-6-氧代 -6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用中间体5的方法从中间体4和(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)代硼酸制备。δH(CDCl3)7.75(1H，d，J9.6Hz)，7.17(2H，d，J8.8Hz)，6.96(2H，d，J8.8Hz)，6.64(1H，d，J9.6Hz)，4.26(2H，q，J7.1 Hz)，1.27(3H，t，J7.1Hz)，0.94(9H，s)，0.20(6H，s).LCMS(ES+)RT3.405分钟，508/510(79Br/81Br)(M+H)+.
中间体43
7-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-[(2，4-二氟苯 基)氨基]
-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯利用实施例1的方法从中间体42和2，4-二氟苯胺制备。δH(CDCl3)8.45(1H，brs)，7.20-7.10(3H，m)，7.00-6.77(5H，m)，6.29(1H，d，J9.8Hz)，4.20(2H，q，J7.1 Hz)，1.23(3H，t，J7.1Hz)，0.94(9H，s)，0.20(6H，s).LCMS(ES+)RT3.890分钟，557(M+H)+.
中间体44
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-(4-羟基苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将四丁基氟化铵(483mg，1.85mmol)加入到中间体43(1.0g，1.80mmol)的THF(20mL)溶液中。15分钟后，使反应混合物在EtOAc(50mL)与水(50mL)之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到 标题化合物(745mg，95％)。
                           δH(DMSO-d6)8.65(1H，brs)，7.50-7.27(4H，m)，7.20-7.10(2H，m)，6.99(2H，d，J8.8Hz)，6.40(1H，d，J9.8Hz)，4.19(2H，q，J7.1Hz)，1.21(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.590分钟，443(M+H)+.
中间体45
7-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-氧代 -6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将偶氮二羧酸二异丙酯(0.334mL，1.70mmol)加入到中间体44(500mg，1.13mmol)与三苯膦(445mg，1.70mmol)在DCM(10mL)与THF(5mL)混合物中的溶液中。加入2-溴乙醇(0.125mL，1.70mmol)，将混合物搅拌3天。加入水(30mL)，将有机相干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含5％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物(375mg，60％)。
                      δH(CDCl3)8.40(1H，brs)，7.18-7.11(2H，m)，7.03-6.87(4H，m)，6.81-6.68(2H，m)，6.19(1H，d，J9.8Hz)，4.19(2H，t，J6.2Hz)，4.09(2H，q，J7.1Hz)，3.50(2H，t，J6.2Hz)，1.12(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT4.206分钟，549/551(79Br/81Br)(M+H)+.
中间体46
3-溴-6-氧代-7-(4-乙烯基苯基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-羧酸乙酯
利用中间体5的方法从中间体4和(4-乙烯基苯基)代硼酸制备。
δH(CDCl3)7.95(1H，d，J9.7Hz)，7.76-7.73(2H，m)，7.47-7.44(2H，m)，6.90(1H，dd，J17.6，11.1Hz)，6.83(1H，d，J9.7Hz)，5.96(1H，dd，J17.6，0.4Hz)，5.51(1H，d，J11.1Hz)，4.43(2H，q，J7.1Hz)，1.44(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.947分钟，404/406(79Br/81Br)(M+H)+.
中间体47
3-溴-7-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-6-氧代 -6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用中间体5的方法从中间体8和(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)代硼酸制备。δH(CDCl3)7.52(1H，d，J9.6Hz)，7.05-6.99(2H，m)， 6.84-6.79(2H，m)，6.54(1H，d，J9.6Hz)，0.80(9H，s)，0.05(6H，s).LCMS(ES+)RT4.65分钟，461/463(79Br/81Br)(M+H)+.
中间体48
7-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-3-[(2，4-二氟苯 基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体4 7和2，4-二氟苯胺制备。δH(CDCl3)7.14(1H，d，J9.7Hz)，7.04-7.00(2H，m)，6.95-6.87(1H，m)，6.80-6.63(4H，m)，6.32(1H，d，J9.7Hz)，5.93(1H，brs)，0.78(9H，s)，0.04(6H，s).LCMS(ES+)RT4.81分钟，510(M+H)+.
中间体49
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-(4-羟基苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用中间体44的方法从中间体48制备。δH(d3-MeOD)8.14(1H，d，J9.6Hz)，7.54-7.32(3H，m)，7.22-7.06(4H，m)，6.74(1H，d，J9.6Hz).LCMS(ES+)RT3.113分钟，396(M+H)+.
中间体50
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-{4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4- 基)甲氧基]苯基}-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
将中间体49(370mg，0.94mmol)、(R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(538mg，1.88mmol)与碳酸铯(365mg，1.1mmol)在DMF(2mL)中的混合物在80℃下加热3天。使混合物在EtOAc与盐水之间分配。将有机相干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含20％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物(54mg)。δH(CDCl3)7.32-7.20(3H，m)，7.12-7.02(3H，m)，6.93-6.78(2H，m)，6.49(1H，d，J9.7Hz)，6.12(1H，s)，4.49-4.41(1H，m)，4.15-3.84(4H，m)，1.41(3H，s)，1.35(3H，s).LCMS(ES+)RT3.516分钟，510(M+H)+.
中间体51
3-溴-7-(2-硝基苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2- 羧酸乙酯
在室温下，将氢化钠(440mg，60％矿物油分散体，11mmol)分批加入到中间体4(3.02g，10mmol)的DMF(40mL)悬液中。15分钟后，加入2-氟硝基苯(2.11mL，20mmol)，将混合物在90℃下加热4天。在真空中除去DMF，残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅，含0-3％THF的DCM)。得到 标题化合物，为黄色固体(1.36g，32％)。δH(DMSO-d6)8.37(1H，dd，J1.4，8.1Hz)，8.10-8.06(1H，m)，8.01-7.92(3H，m)，6.71(1H，d，J9.7Hz)，4.27(2H，q，J7.1Hz)，1.24(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.644分钟，424.9(M+H)+.
中间体52
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-(2-硝基苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸钠
将实施例95(405mg，0.86mmol)与氢氧化钠(38mg，0.946mmol)在水(5mL)与EtOH(10mL)中的混合物在回流下加热90分钟。在真空中除去溶剂，得到褐色固体，为粗 标题化合物。无需纯化即可用于下一步。LCMS(ES+)RT3.262分钟，443.8(M+H)+。
中间体53
2-氨基-4-甲基-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈
按照Habashi et al，Liebigs Ann.Chem.1986，1632-1638制备 标题化合物。δH(DMSO-d6)7.63-7.45(3H，m)，7.25(2H，m)，6.70(2H，brs)，5.68(1H，s)，2.18(3H，s).LCMS(条件B)(ES+)RT1.97分钟，226(M+H)+.
中间体54
2，5-二溴-4-甲基-6-氧代-1-苯基-1，6-二氢-吡啶-3-甲腈
向搅拌着的溴化铜(II)(10.35g)与亚硝酸叔丁酯(6.6mL)在乙腈(75mL)中的混合物历经15分钟分批加入中间体53(7.45g)。将所得混合物在环境温度下搅拌另外2小时，将其倒入2M HCl(aq)(100mL)中。加入乙酸乙酯(150mL)，将混合物搅拌大约一小时。此后，分离各层，水相用乙酸乙酯(50mL)反萃取。合并有机萃取液，用2M HCl(aq)(100mL)洗涤。过滤除去所有不溶性产物，将所得滤液用盐水洗涤，然后在真空中浓缩。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用DCM洗脱，得到标题化合物，为淡绿色固体(5.63g)。
δH(CDCl3)7.55(3H，m)，7.17(2H，m)，2.65(3H，s).LCMS(条件B)(ES+)RT3.59分钟，369(M+H)+.
中间体55
3-氨基-5-溴-4-甲基-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-羧酸乙酯
将中间体54(5.6g)、2-巯基乙酸乙酯(2.1mL)与碳酸钠(1.70g)在绝对乙醇(56mL)中的混合物在回流下加热2.5小时。此后，将反应物冷却至环境温度，加入水(56mL)，将所得混合物搅拌另外一小时。过滤收集产物，用水洗涤，在真空中干燥，得到 标题化合物，为灰白色固体(5.83g)。
                                                δH(CDCl3)7.55(3H，m)，7.35(2H，m)，6.15(2H，brs)，4.25(2H，q，J7.0Hz)，2.86(3H，s)，1.28(3H，t，J7.0Hz).LCMS(条件B)(ES+)RT 3.77分钟，407(M+H)+.
中间体56
3-氨基-4-甲基-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-
羧酸乙酯
向中间体55(5.83g)在含有三乙胺(4mL)的DCM(650mL)中的溶液加入5％披钯碳(Johnson Matthey type 38H paste；0.58g)，将所得混合物在氢气氛下搅拌直至氢的摄取停止。过滤除去催化剂，将有机相用水洗涤(两次)，然后在真空中蒸发，留下 标题化合物，为白色固体(4.73g)。
δH(CDCl3)7.57(3H，m)，7.35(2H，m)，6.36(1H，s)，6.09(2H，brs)，4.25(2H，q，J7.0Hz)，2.63(3H，s)，1.26(3H，t，J7.0Hz).LCMS(条件B)(ES+)RT3.41分钟，329(M+H)+.
中间体57
3-溴-4-甲基-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧 酸乙酯
向搅拌着的溴化铜(II)(2.9g)与亚硝酸叔丁酯(1.84mL)在乙腈(90mL)中的混合物历经15分钟分批加入中间体56(3.05g)。将所得混合物在环境温度下搅拌另外0.5小时，然后加入2M HCl(aq)(150mL)。反应混合物用乙酸乙酯萃取(两次)，合并有机萃取液，用水(75mL)、盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，在真空中蒸发。残余物经过二氧化硅色谱纯化，用DCM洗脱，得到 标题化合物，为灰白色固体(1.23g)。δH(CDCl3)7.63(3H，m)，7.35(2H，m)，6.53(1H，s)，4.30(2H，q，J7.0Hz)，2.79(3H，s)，1.32(3H，t，J7.0Hz).LCMS(条件B)(ES+)RT3.98分钟，392(M+H)+.
中间体58
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮 利用实施例15的方法从中间体67制备。
                                          δH(CDCl3)(DMSO-d6)7.94(1H，d，J9.4Hz)，7.64-7.53(3H，m)，7.46(2H，m)，7.45(1H，m)，7.20(1H，m)，6.99(1H，m)，6.481H，d，J9.4Hz)，5.74(1H，s).LCMS(ES+)RT3.54分钟，354.9(M+H)+.
中间体59
(2，4-二氟苯基)(6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -3-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，将双(三甲代甲硅烷基)氨基化钠(6.0mL，1.0M THF溶液，6mmol)加入到中间体58(2.0g，5.65mmol)的THF(50mL)溶液中。30分钟后，加入二碳酸二叔丁酯(1.36g，6.22mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。使反应混合物在EtOAc与盐水之间分配。水相用EtOAc萃取(x3)，合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含10％EtOAc的DCM)，得到标题化合物(1.2g，47％)。δH(CDCl3)7.45(1H，d，J9.5Hz)，7.43-7.30(3H，m)，7.22-7.19(2H，m)，7.08-7.03(1H，m)，6.76-6.65(2H，m)，6.49-6.45(2H，m)，1.26(9H，s).LCMS(ES+)RT3.79分钟，455(M+H)+.
中间体60
[2-(氨基磺酰基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -3-基](2，4-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下，将正丁基锂(0.18mL，2.5M己烷溶液，0.44mmol)加入到中间体59(200mg，0.44mmol)的THF(10mL)溶液中。3分钟后，向溶液通入二氧化硫气体达2分钟。使反应混合物温热至室温，在真空中除去溶剂。将残余物溶于DCM(15mL)，加入N-氯琥珀酰亚胺(60mg，0.44mmol)。在室温下20分钟后，加入氨水(浓)(5mL)，将混合物搅拌另外10分钟。将混合物用DCM稀释，用盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含10％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物(50mg，21％)。
δH(CDCl3)7.42-7.36(3H，m)，7.23-7.16(4H，m)，6.81-6.77(1H，m)，6.75-6.63(1H，m)，6.39(1H，d，J10.3Hz)，5.43(2H，brs)，1.27(9H，s).LCMS(ES+)RT 3.58分钟，534(M+H)+
中间体61
3-溴-7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将氢化钠(60％矿物油分散体，240mg，6mmol)加入到中间体4(1.50g，4.97mmol)的DMF(12mL)悬液中。在室温下10分钟后，加入溴甲氧基乙氧基乙烷(1.0g，5.5mmol)，将混合物在60℃下加热4小时。使混合物在盐水(200mL)与DCM(200mL)之间分配。将有机相用盐水洗涤(2×100mL)，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含5-15％THF的DCM)，得到 标题化合物，为白色固体(420mg，21％)。δH(CDCl3)7.78(1H，d，J9.6Hz)，6.65(1H，d，J9.6Hz)，4.42(2H，q，J7.1Hz)，7.38-7.34(2H，m)，3.96-3.07(2H，m)，3.68-3.64(2H，m)，3.48-3.45(2H，m)，3.32(3H，s)，1.41(3H，t，J7.1Hz).
中间体62
3-溴-6-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将氢化钠(60％矿物油分散体，320mg，8mmol)加入到中间体4(2.0g，6.67mmol)的DMF(15mL)悬液中。在室温下10分钟后，加入2-(溴甲基)-四氢-2H-吡喃(0.895mL，7mmol)，将混合物在80℃下加热18小时。使混合物在盐水(200mL)与EtOAc(120mL)之间分配。将有机相用盐水洗涤(3×75mL)，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含0-10％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物，为白色固体(642mg，24％)。
                        δH(CDCl3)7.76(1H，d，J9.6Hz)，6.63(1H，d，J9.6Hz)，4.45-4.30(3H，m)，3.93-3.78(3H，m)，3.32-3.26(1H，m)，1.90-1.86(1H，m)，1.77-1.74(1H，m)，1.66-1.38(4H，m)，1.42(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.90分钟，440.0/402.0(79Br/81Br)(M+H)+.
中间体63
3-溴-7-苄基-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用中间体61的方法从中间体4和苄基溴制备。
δH(CDCl3)7.80(1H，d，J9.6Hz)，7.41-7.32(5H，m)，6.74(1H，d，J9.6Hz)，5.37(2H，s)，4.38(2H，q，J7.1Hz)，1.40(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.89分钟，392.0/394.0(79Br/81Br)(M+H)+.
中间体64
3-苯氨基-7-苄基-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸 铵
利用中间体31的方法从实施例102制备。δH(DMSO-d6)7.47-7.25(9H，m)，7.19-7.02(3H，m)，6.43(1H，d，J9.6Hz)，5.35(2H，s).
中间体65
3-溴-7-[4-(二甲氨基)苯基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-羧酸乙酯
利用中间体5的方法从中间体4和4-(二甲氨基)苯基代硼酸制备。浅黄褐色固体。δH(CDCl3)7.68(1H，d，J9.7Hz)，7.08(2H，d，J9.0Hz)，6.71(2H，d，J9.0Hz)，6.59(1H，d，J9.7Hz)，4.20(2H，q，J7.1Hz)，2.93(6H，s)，1.21(3H，t，J7.1Hz).
中间体66
3-苯氨基-7-[4-(二甲氨基)苯基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸铵
利用实施例31的方法从实施例105制备。
                                δH(DMSO-d6)7.26-7.17(6H，m)，6.93-6.89(2H，m)，6.83(2H，d，J9.0Hz)，6.26(1H，d，J9.6Hz)，2.97(6H，s).LCMS(ES+)RT3.30分钟，406(M+H)+.
中间体67
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸铵
利用中间体31的方法从实施例12制备。
                                 δH(DMSO-d6)9.75(1H，br s)，7.75-7.50(3H，m)，7.49-7.37(2H，m)，7.31-7.27(2H，m)，7.00-6.80(2H，br m)，6.35-6.31(1H，br m).LCMS(ES+)RT3.25分钟，没有观察到(M+H)+.
中间体68
3-溴-7-(4-氟苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧 酸乙酯
利用中间体5的方法从中间体4和4-氟苯基代硼酸制备。白色固体。
δH(CDCl3)7.84(1H，d，J9.7Hz)，7.41-7.37(2H，m)，7.32-7.25(2H，m)，6.72(1H，d，J9.7Hz)，4.33(2H，q，J7.1Hz)，1.34(3H，t，J 7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.729分钟，397.8(M+H)+.
中间体69
3-溴-7-(4-氯苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧 酸乙酯
利用中间体5的方法从中间体4和4-氯苯基代硼酸制备。
δH(CDCl3)7.86(1H，d，J9.6Hz)，7.60(2H，d，J8.5Hz)，7.37(2H，d，J8.5Hz)，6.74(1H，d，J9.6Hz)，4.35(2H，q，J7.1Hz)，1.36(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.937分钟，413(M+H)+.
中间体70
3-溴-7-(3-甲基苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2- 羧酸乙酯利用中间体5的方法从中间体4和3-甲基苯基代硼酸制备。
δH(CDCl3)7.85(1H，d，J9.6Hz)，7.51-7.48(1H，m)，7.38-7.27(1H，m)，7.29(2H，brm)，6.75(1H，d，J9.6Hz)，4.34(2H，q，J7.1Hz)，2.46(3H，s)，1.35(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.865分钟，393(M+H)+.
中间体71
3-[(3-(三氟甲基)苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体9和3-(三氟甲基)苯胺制备。LCMS(ES+)RT3.63分钟，412(M+H)+。
中间体72
3-溴-7-(4-氟苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲 腈
利用中间体5的方法从中间体8和4-氟苯基代硼酸制备。
δH(DMSO-d6)8.1-8.0(1H，m)，7.8-7.7(2H，m)，7.65-7.6(2H，m)，6.9-6.85(1H，m).LCMS(ES+)RT3.460分钟，350.8(M+H)+.
中间体73
3-溴-7-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-甲腈
利用中间体5的方法从中间体8和4-甲氧基苯基代硼酸制备。
δH(CDCl3)7.53(1H，d，J9.7Hz)，7.10-7.05(2H，m)，6.92-6.87(2H，m)，6.56(1H，d，J9.7Hz)，3.69(3H，s).LCMS(ES+)RT3.452分钟，361/363(79Br/81Br)(M+H)+.
中间体74
7-(4-乙酰基苯基)-3-溴-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-甲腈
利用中间体5的方法从中间体8和4-乙酰基苯基代硼酸制备。
δH(CDCl3)7.98(2H，d，J8.7Hz)，7.55(1H，d，J9.7Hz)，7.29(2H，d，J8.7Hz)，6.56(1H，d，J9.7Hz)，2.46(3H，s).LCMS(ES+)375(M+Na)+.
中间体75
3-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸铵
利用中间体31的方法从实施例129制备。δH(DMSO-d6)7.65-7.59(3H，m)，7.52-7.50(2H，m)，7.34-7.29(2H，m)，7.10-7.21(3H，brm)，6.99-6.95(1H，m)，6.40(1H，d，J9.6Hz).LCMS(ES+)RT3.363分钟.
中间体76
3-[(4-氟苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-羧酸铵
利用中间体31的方法从实施例127制备。
中间体77
3-[(3-氯苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-羧酸铵
利用中间体31的方法从实施例3制备。δH(DMSO-d6)7.65-7.57(3H，m)，7.51-7.49(2H，m)，7.34(1H，d，J9.6Hz)，7.28-7.22(1H，m)，7.00-6.99(1H，m)，6.96-6.89(2H，m)，6.39(1H，d，J9.6Hz).LCMS(ES+)RT3.372分钟，396.8(M+H)+.
中间体78
(亚氨基{3-[(3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下，将乙基溴化镁溶液(1M，2.8mL，2.8mmol)加入到氨基甲酸叔丁酯(328mg，2.8mmol)的乙醚溶液中。10分钟后，加入实施例139(200mg，0.56mmol)，将混合物在回流下加热1小时。加入THF(7mL)，将混合物在60℃下加热18小时。加入水，混合物用DCM萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，Et2O)，得到 标题化合物，为黄色固体(46mg)。
δH(CDCl3)9.53(1H，s)，7.58-7.45(3H，m)，7.34(2H，d，J7.7Hz)，7.19-7.12(2H，m)，6.88-6.80(3H，m)，6.29(1H，d，J9.7Hz)，2.27(3H，s)，1.41(9H，s).LCMS(ES+)RT3.343分钟，475(M+H)+.
中间体79
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸五氟苯基酯
将CDI(1.42g，7.42mmol)加入到中间体67(2.5g，6.18mmol)的DMF(100mL)溶液中。20分钟后，加入五氟苯酚(1.71g，9.27mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，使残余物在DCM与水之间分配，水相用DCM萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含20-100％EtOAc的己烷)，得到标题化合物，为白色固体(666mg，19％)。
δH(CDCl3)8.66(1H，brs)，7.76(3H，m)，7.58(2H，m)，7.47(1H，m)，7.14(3H，m)，6.54(1H，d，J9.9Hz).LCMS(ES+)RT4.57分钟，564.9(M+H)+.
中间体80
2-[4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯基]丙-2-醇
将2-(4-溴苯基)丙-2-醇(3.50g，16.3mmol)、双(新戊基乙醇酸根合)二硼(4.05g，17.93mmol)、KOAc(2.40g，24.45mmol)与[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(665mg，0.815mmol)在DMF(25mL)中的混合物在60℃下加热18小时。在真空中除去DMF，使残余物与甲苯共沸(x3)。将残余物溶于Et2O，过滤，在真空中浓缩滤液，得到 标题化合物，为褐色固体(3.08g)。δH(CDCl3)7.70(2H，d，J9.8Hz)，7.41(2H，d，J9.8Hz)，3.69(4H，s)，1.51(6H，s)，0.95(6H，s).
中间体81
3-溴-7-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用中间体5的方法从中间体4和中间体80制备。白色固体。
δH(CDCl3)7.77(1H，d，J9.7Hz)，7.66(2H，d，J8.5Hz)，7.28(2H，d，J8.5Hz)，6.66(1H，d，J9.6Hz)，426(2H，q，J7.1Hz)，1.75(1H，brs)，1.58(6H，s)，1.27(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.41分钟，438(M+H)+.
中间体82
3-溴-7-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用中间体5的方法从中间体4和{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}代硼酸制备。δH(CDCl3)8.85(1H，d，J8.8Hz)，7.61(2H，d，J8.8Hz)，7.32(2H，d，J8.8Hz)，6.75(1H，s)，6.73(1H，d，J9.6Hz)，4.34(2H，q，J7.1Hz)，1.56(9H，s)，1.36(3H，t，J7.1Hz).
中间体83
7-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}-3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-氧 代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体82和2，4-二氟苯胺制备。
                                                          δH(CDCl3)8.56(1H，s)，7.78(2H，d，J9.8Hz)，7.45(2H，d，J8.6Hz)，7.35-7.28(1H，m)，7.20(1H，d，J9.8Hz)，7.14-6.99(2H，m)，6.84(1H，s)，6.51(1H，d，J9.8Hz)，4.41(2H，q，J7.1Hz)，1.69(9H，s)，1.45(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT4.288分钟，542(M+H)+.
中间体84
7-(4-氨基苯基)-3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将三氟乙酸(0.5mL)加入到中间体83的DCM(2mL)溶液中。在室温下1小时后，在真空中除去溶剂，使残余物与庚烷共沸。将残余物溶于DCM，溶液用aq NaHCO3洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，EtOAc)，得到 标题化合物(72mg，82％)。
δH(CDCl3)8.30(1H，s)，7.05-6.97(3H，m)，6.89(1H，d，J9.7Hz)，6.83-6.68(3H，m)，6.66(1H，d，J8.6Hz)，6.20(1H，d，J9.8Hz)，4.11(2H，q，J7.1Hz)，3.80(2H，brs)，1.14(3H，t，J7.1Hz).
中间体85
7-{4-[双(甲磺酰基)氨基]苯基}-3-[2，4-二氟苯基)氨基]-6-氧 代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将中间体84(70mg，0.16mmol)、甲磺酰氯(18mg，0.16mmol)与三乙胺(0.023mL，0.16mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去挥发物，将残余物溶于DCM。将溶液用aq NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，EtOAc)，得到 标题化合物(50mg，53％)。
                                                     δH(CDCl3)8.50(1H，s)，7.51(2H，d，J6.5Hz)，7.45(2H，d，J6.5Hz)，7.11(1H，m)，7.01(1H，d，J9.8Hz)，6.93-6.72(2H，m)，6.30(1H，d，J9.8Hz)，4.22(2H，q，J7.1Hz)，3.39(6H，s)，1.25(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.704分钟，598(M+H)+.
中间体86
3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体5和4-氟-3-甲基苯胺制备。白色固体。
δH(DMSO-d6)8.72(1H，s)，7.67-7.60(3H，m)，7.51-7.49(2H，m)，7.1 8-7.10(3H，m)，7.09-6.99(1H，m)，6.39(1H，d，J9.7Hz)，4.15(2H，q，J7.07Hz)，2.22(3H，s)，1.72(3H，t，J7.08Hz).LCMS(ES+)423(M+H)+.
中间体87
3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸铵
利用中间体3 1的方法从中间体86制备。米色固体。δH(DMSO-d6)7.81-7.75(3H，m)，7.64-7.62(2H，m)，7.41-7.38(1H，d，J9.55Hz)，7.20-7.15(1H，t，J9.01Hz)，7.04-7.03(1H，brm)，6.93-6.90(1H，brm)，6.48-6.46(1H，d，J9.54Hz)，2.35(3H，s).LCMS(ES+)395(M+H)+.
中间体88
3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸五氟苯基酯
将EDC(0.163g，0.852mmol)加入到中间体87(0.284g，0.710mmol)的DMF(10mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌30分钟。加入五氟苯酚(0.196g，1.065mmol)，将混合物在室温下搅拌24小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于DCM，然后用水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，50％己烷/EtOAc)，得到 标 题化合物，为白色固体(0.226g)。
                                            δH(DMSO-d6)8.96(1H，s)，7.07-6.95(5H，br m)，7.55-7.39(4H，brm )，6.29(1H，d，J9.86Hz)，2.08(3H，s).LCMS(ES+)561(M+H)+.
中间体89
2-乙酰基-3-氨基-7-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
将中间体10(2.5g，10mmol)与氯丙酮(0.88mL，11mmol)在乙腈(45mL)中的混合物在50℃下加热2小时。在真空中除去溶剂，经过柱色谱纯化(二氧化硅，含2.5％-3％MeOH的DCM)，得到 标题化合物，为黄色固体(2.32g，82％)。
δH(DMSO-d6)8.27(1H，d，J9.6Hz)，7.92(2H，brs)，7.72-7.63(3H，m)，7.59-7.50(2H，m)，6.61(1H，d，J9.6Hz)，2.18(3H，s).LCMS(ES+)RT2.883分钟，284.9(M+H)+.
中间体90
2-乙酰基-3-溴-7-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
利用中间体14的方法从中间体89制备。浅褐色固体。
δH(DMSO-d6)7.98(1H，d，J9.7Hz)，7.74-7.65(3H，m)，7.59-7.56(2H，m)，6.77(1H，d，J9.7Hz)，2.68(3H，s).LCMS(ES+)RT3.388分钟，349.8(M+H)+.
中间体91
3-氨基-6-氧代-7-吡啶-3-基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲 腈
在-78℃下，将乙腈(5mL)加入到双(三甲代甲硅烷基)氨基化钠(16.1mL，1M THF溶液，16.1mmol)的THF(50mL)溶液。加入吡啶基异硫氰酸酯(0.820mL，7.34mmol)，使混合物历经2小时温热至室温。加入EtOH(30mL)和N，N-二甲基尿嘧啶(1.03g，7.34mmol)，将混合物在回流下加热18小时。在真空中除去挥发物。将残余物溶于乙腈(20mL)，加入氯乙腈(0.470mL，7.34mmol)，将混合物在50℃下加热3小时。在真空中除去大多数溶剂，加入水(50mL)，将混合物冷却至0℃。滤出沉淀，用水和乙醚洗涤，干燥，得到 标题化合物，为褐色固体(1.47g，75％)。
δH(DMSO-d6)8.80-8.64(2H，m)，8.13-7.95(2H，m)，7.60-7.56(1H，m)，7.09(2H，s)，6.48(1H，d，J9.5Hz).LCMS(ES+)RT2.493分钟，268.9(M+H)+.
中间体92
3-溴-6-氧代-7-吡啶-3-基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用中间体14的方法从中间体91制备。LCMS(ES+)RT2.954分钟，331.8(M+H)+.
中间体93
3-[({3-[(2，4-二-氟苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-羧酸苄基酯
向中间体79(250mg，0.44mmol)的DCM(5mL)溶液加入3-氨基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯(350mg，1.6mmol)，将反应物在室温下搅拌18小时。加入另一当量的氨基吡咯烷(96mg，0.44mmol)，将反应物搅拌另外18小时。然后在真空中除去溶剂，粗残余物经过柱色谱处理(二氧化硅，含60％EtOAc的异己烷)，得到 标题化合物，为黄色油状物(141mg，53％)。LCMS(ES+)RT3.63分钟，601(M+H)+.
实施例1
3-(苯基氨基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2- 羧酸乙酯
将三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(12mg，0.0133mmol，5mol％)加入到中间体5(100mg，0.265mmol)、碳酸铯(120mg，0.37mmol)、苯胺(0.030mL，0.32mmol)与BINAP(17mg，0.027mmol，10mol％)在无水甲苯(2mL)中的混合物中，将反应物在氮下加热至回流达18小时。在真空中除去溶剂，粗残余物经过二氧化硅色谱纯化(含0-20％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物，为白色固体(80mg)。δH(CDCl3)8.70(1H，bs)，7.57-7.47(3H，m)，7.33-7.25(4H，m)，7.20-7.10(4H，m)，6.27(1H，d，J9.7Hz)，4.19(2H，q，J7.1Hz)，1.22(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT4.10分钟，391(M+H)+.
3-苯氨基-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸 乙酯的一般制备工艺
按照与实施例1所述相似的工艺，利用Radleys Carousel反应站(Radleys Ltd.，Saffron Walden，U.K.)借助平行合成制备实施例2-13的化合物。因此，向Carousel中每只经过烘箱干燥的反应试管加入磁搅拌器、适当的取代的苯胺(0.64mmol)、无水甲苯(3mL)、中间体5(200mg，0.53mmol)、碳酸铯(240mg，0.74mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(48mg，0.053mmo l，10mol％)和BINAP(66mg，0.106mmol，20mol％)。将反应物在氮下加热至回流，磁搅拌48小时。然后将每一反应物用DCM(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。粗产物经过二氧化硅纯化，用含0-20％EtOAc的DCM洗脱，得到 标题化合物，为固体。
实施例2
3-[(2-氯苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-羧酸乙酯
从2-氯苯胺得到 标题化合物(92mg)。δH(CDCl3)8.60(1H，bs)，7.56-7.48(3H，m)，7.40-7.38(1H，m)，7.36-7.32(2H，m)，7.20-7.15(2H，m)，7.14-7.05(1H，m)，7.05-6.98(1H，m)，6.35(1H，d，J9.8Hz)，4.21(2H q，J7.1Hz)，1.23(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT4.38分钟，425(M+H)+.
实施例3
3-[(3-氯苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-羧酸乙酯
从3-氯苯胺得到 标题化合物(65mg)。    δH(CDCl3)8.60(1H，bs)，7.57-7.50(3H，m)，7.36-7.30(2H，m)，7.20-7.18(1H，m)，7.18(1H，d，J9.7Hz)，7.05(1H，d，J1.5Hz)，7.05-7.04(1H，m)，6.96-6.92(1H，m)，6.35(1H，d，J9.8Hz)，4.19(2H，q，J7.1Hz)，1.22(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT4.30分钟，425(M+H)+.
实施例4
3-[(4-氯苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-羧酸乙酯
从4-氯苯胺得到 标题化合物(115mg)。    δH(CDCl3)8.63(1H，bs)，7.56-7.50(3H，m)，7.34-7.31(2H，m)，7.28-7.24(2H，m)，7.12(1H，d，J9.8Hz)，7.02-6.99(2H，m)，6.32(1H，d，J9.8Hz)，4.19(2H，q，J7.2Hz)，1.22(3H，t，J7.2Hz).LCMS(ES+)RT4.32分钟，425(M+H)+.
实施例5
3-[甲基(苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-羧酸乙酯
从N-甲基苯胺得到 标题化合物(53mg)。    δH(CDCl3)7.61-7.43(3H，m)，7.40-7.32(2H，m)，7.26(1H，d，J9.6Hz)，7.22-7.10(2H，m)，6.77(1H，t，J7.3Hz)，6.67(2H，dd，J8.7，1.0Hz)，6.43(1H，d，J9.6Hz)，4.10(2H，q，J7.1Hz)，3.33(3H，s)，1.11(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT4.01分钟，405(M+H)+.
实施例6
3-[(2-甲氧基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
从2-甲氧基苯胺得到 标题化合物(133mg)。    δH(CDCl3)8.53(1H，bs)，7.58-7.41(3H，m)，7.36-7.29(2H，m)，7.26(1H，d，J9.7Hz)，7.07-6.96(2H，m)，6.89-6.75(2H，m)，6.30(1H，d，J9.7Hz)，4.18(2H，q，J7.2Hz)，3.84(3H，s)，1.22(3H，t，J7.2Hz).LCMS(ES+)RT4.06分钟，421(M+H)+.
实施例7
6-氧代-7-苯基-3-[(3-三氟甲氧基苯基)氨基]-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
从3-三氟甲氧基苯胺得到 标题化合物(60mg)。
                                                  δH(CDCl3)8.66(1H，bs)，7.58-7.41(3H，m)，7.34(2H，d，J8.0Hz)，7.28(1H，t，J8.3Hz)，7.20(1H，d，J9.8Hz)，6.98-6.93(1H，m)，6.92-6.83(2H，m)，6.35(1H，d，J9.8Hz)，4.19(2H，q，J7.1Hz)，1.22(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT4.39分钟，475(M+H)+.
实施例8
3-[(4-氰基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-羧酸乙酯
从4-氰基苯胺得到 标题化合物(110mg)。
δH(CDCl3)8.59(1H，bs)，7.61-7.45(5H，m)，7.36-7.31(2H，m)，7.28(1H，d，J9.7Hz)，7.02(2H，d，J8.6Hz)，6.43(1H，d，J9.7Hz)，4.20(2H，q，J7.1Hz)，1.23(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.71分钟，416(M+H)+.
实施例9
3-[(3-氰基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-羧酸乙酯
从3-氰基苯胺得到 标题化合物(100mg)。    δH(CDCl3)8.58(1H，bs)，7.61-7.43(3H，m)，7.40-7.20(6H，m)，7.14(1H，d，J9.8Hz)，6.38(1H，d，J9.8Hz)，4.19(2H，q，J7.1Hz)，1.23(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.78分钟，416(M+H)+.
实施例10
3-[(2-氰基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-羧酸乙酯
从2-氰基苯胺得到 标题化合物(133mg)。    δH(CDCl3)8.72(1H，bs)，7.61-7.47(4H，m)，7.43-7.40(1H，m)，7.36-7.31(2H，m)，7.22-7.15(1H，m)，7.11-7.00(2H，m)，6.40(1H，d，J9.8Hz)，4.22(2H，q，J7.1Hz)，1.24(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.80分钟，416(M+H)+.
实施例11
3-[(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
从3-氟-4-甲氧基苯胺得到 标题化合物(122mg)。δH(CDCl3)8.63(1H，bs)，7.58-7.40(3H，m)，7.32-7.25(2H，m)，6.99(1H，d，J9.8Hz)，6.93-6.78(3H，m)，6.28(1H，d，J9.8Hz)，4.18(2H，q，J7.1Hz)，3.85(3H，s)，1.22(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.99分钟，439(M+H)+.
实施例12
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
从2，4-二氟苯胺得到 标题化合物(99mg)。δH(CDCl3)8.49(1H，bs)，7.58-7.40(3H，m)，7.32-7.25(2H，m)，7.1 3-7.04(1H，m)，7.01(1H，d，J9.8Hz)，6.93-6.86(1H，m)，6.82-6.75(1H，m)，6.31(1H，d，J，9.8Hz)，4.20(2H，q，J7.1Hz)，1.23(3H，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT4.06分钟，427(M+H)+.
实施例13
6-氧代-7-苯基-3-[(3-甲苯基)氨基]-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-羧酸乙酯
从3-甲苯胺得到 标题化合物(95mg)。  δH(CDCl3)8.66(1H，bs)，7.59-7.41(3H，m)，7.36-7.27(2H，m)，7.22-7.13(1H，m)，7.11(1H，d，J9.8Hz)，6.95-6.84(3H，m)，6.27(1H，d，J9.8Hz)，4.18(2H，q，J7.1Hz)，2.28(3H，s)，1.22(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT4.36分钟，405(M+H)+.
实施例14
6-氧代-3-(苯基氨基)-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2- 羧酸铵
将氢氧化锂一水化物(302mg，7.2mmol)加入到实施例1化合物(1.49g，3.6mmol)的THF(20mL)与水(20mL)悬液中，将混合物在60℃下加热18小时。将反应物冷却至室温，在真空中除去大多数THF。将其余浓缩物用饱和氯化铵(aq)(50mL)稀释，将固体沉淀过滤，用水(2×20mL)、Et2O(2×20mL)洗涤，在真空中干燥，以定量收率得到 标 题化合物，为白色固体。LCMS(ES+)RT3.24分钟，363(M+H)+.
实施例15
3-(苯基氨基)-7-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
向实施例14化合物(200mg)的1，4-二噁烷(10mL)溶液加入2M HCl(aq)(0.5mL)，将反应混合物在70℃下加热1小时。将反应物用水(30mL)稀释，用EtOAc萃取(3×20mL)，将EtOAc萃取液干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。粗残余物经过二氧化硅色谱纯化(含0-5％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物，为白色固体(90mg)。δH(DMSO-d6)8.21(1H，bs)，7.96(1H，d，J9.6Hz)，7.63-7.47(3H，m)，7.43-7.36(2H，m)，7.25-7.11(2H，m)，7.10-7.03(2H，m)，6.82-6.71(1H，m)，6.46(1H，d，J9.6Hz)，6.44(1H，s).LCMS(ES+)RT 3.54分钟，319(M+H)+.
实施例16
6-氧代-3-(苯基氨基)-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2- 甲酰胺
向实施例14化合物(370mg，1.02mmol)的无水DMF(5mL)悬液加入1，1’-羰基二咪唑(182mg，1.12mmol)，将反应物在室温氮下搅拌20分钟。加入氢氧化铵(2mL，28％NH3水溶液)，将反应物搅拌72小时。在真空中除去溶剂，粗残余物经过二氧化硅色谱纯化(含0-15％THF的DCM)，得到 标题化合物，为白色固体(123mg)。
                             δH(DMSO-d6)8.74(1H，s)，7.67-7.34(3H，m)，7.33-7.27(2H，m)，7.22-7.00(5H，m)，6.82-6.71(3H，m)，6.21(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT3.04分钟，362(M+H)+.
实施例16(替代途径)
6-氧代-7-苯基-3-苯基氨基-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲 酰胺
向带有氮入口/出口的100mL圆底烧瓶加入实施例18(1.45g)和氢氧化钠(0.382g)在水(20mL)中的13.3mL溶液加30mL绝对乙醇。然后使反应物回流。在回流下大约1小时后，反应进行完全。将反应混合物冷却至环境温度，倒在100mL 1M HCl上。然后将该混合物用2×75mL二氯甲烷萃取。合并有机物，用1M HCl洗涤(2×50mL)，干燥(MgSO4)，蒸发至干。然后使所得粗产物向下通过二氧化硅柱，用4∶1DCM∶EtOAc洗脱。然后将产物在50℃真空下干燥，得到 标题化合物，为浅黄色固体(1.47g)。                δH(DMSO-d6)8.85(1H，s)，7.60-7.40(5H，m)，7.30-7.10(5H，m)，6.80(3H，m)，6.30(1H，d，J8.5Hz).LCMS(条件B)(ES+)RT2.92分钟，362(M+H)+.
实施例17
6-氧代-N-(2-哌啶子基乙基)-3-(苯基氨基)-7-苯基-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
向实施例14化合物(90mg，0.23mmol)的DCM(2mL)悬液加入EDC(60mg，0.30mmol)和HOBT(41mg，0.30mmol)，将混合物在室温下搅拌15分钟。加入1-(2-氨基乙基)哌啶(45mg，0.35mmol)的DCM(0.5mL)溶液，将反应物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，用水洗涤(2×5mL)，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。粗产物经过二氧化硅色谱纯化(含0-20％THF的DCM)，得到 标题化合物，为灰白色固体(23mg)。                     δH(CDCl3)8.61(1H，s)，7.61-7.43(3H，m)，7.40-7.27(2H，m)，7.25-7.13(3H，m)，7.00-6.89(3H，m)，6.50(1H，bs)，6.33(1H，d，J9.7Hz)，3.43-3.25(2H，m)，2.47-2.32(2H，m)，2.31-2.11(4H，m)，1.50-1.40(4H，m)，1.39-1.25(2H，m).LCMS(ES+)RT2.40分钟，473(M+H)+.
实施例18
6-氧代-3-(苯基氨基)-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2- 甲腈
将三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(34mg，0.0375mmol，5mol％)加入到中间体9(250mg，0.75mmol)、碳酸铯(342mg，1.05mmol)、苯胺(0.082mL，0.9mmol)与BINAP(47mg，0.075mmol，10mol％)在无水甲苯(7mL)中的混合物中，将反应物在氮下加热至回流达24小时。使反应混合物在DCM(60mL)与水(25mL)之间分配，将DCM萃取液干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。粗残余物经过二氧化硅色谱纯化(含10-15％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物，为灰白色固体(185mg)。
δH(CDCl3)7.79-7.71(3H，m)，7.56-7.41(5H，m)，7.33-7.29(1H，m)，7.24(2H，dd，J7.5，1.0Hz)，6.65(1H，d，J9.8Hz)，6.59(1H，bs).LCMS(ES+)344(M+H)+.
实施例18(替代途径)
6-氧代-7-苯基-3-苯基氨基-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲 腈
向干燥的带有氮入口/出口的50ml 2颈圆底烧瓶加入Cs2CO3(1.38g)、(+/-)-BINAP(188mg)、中间体9(1.00g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(138.4mg)。向该混合物加入已被彻底脱气的20mL无水甲苯。然后使反应混合物通过真空和氮循环。经由注射器向反应混合物加入苯胺(0.338g)。然后使反应物回流。在回流下16小时后，反应已经进行完全。将反应混合物冷却至环境温度，在该温度下保持1小时。然后过滤收集固体。然后将该粗固体悬浮在10mL 1.0M HCl达1小时。过滤收集米色固体，用10mL水洗涤。然后将产物在50℃真空下干燥，得到 标题化合物，为浅褐色固体(0.68g)。
 δH(DMSO-d6)9.60(1H，s)，8.25(1H，d，J8.5Hz)，7.75-7.90(5H，m)，7.50(2H，m)，7.40(2H，m)，7.30(1H，t，J7.5Hz)，6.85(1H，d，J8.5Hz).LCMS(条件B)(ES+)RT3.58分钟，344(M+H)+
实施例19
3-(3-溴苯基氨基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-甲腈
按照关于实施例18化合物所述方法，从3-溴苯胺(155mg，0.9mmol)制备 标题化合物，得到产物，为淡黄色固体(183mg)。
                                   δH(CDCl3)7.91-7.83(3H，m)，7.83-7.66(2H，m)，7.62(1H，d，J9.7Hz)，7.52-7.44(3H，m)，7.23(1H，dt，J7.1，1.7Hz)，6.81(1H，d，J9.7Hz)，6.74(1H，bs).LCMS(ES+)422(M+H)+ 79Br，424(M+H)+ 81Br.
实施例20
3-(3-氯苯基氨基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-甲腈
按照关于实施例18化合物所述方法，从3-氯苯胺(115mg，0.9mmol)制备 标题化合物，得到产物，为淡黄色固体(125mg)。
                           δH(CDCl3)7.67-7.58(3H，m)，7.44-7.41(2H，m)，7.39(1H，d，J9.7Hz)，7.31-7.26(1H，m)，7.12-7.09(1H，m)，7.04(1H，t，J2.0Hz)，6.95-6.92(1H，m)，6.57(1H，d，J9.7Hz)，6.54(1H，bs).LCMS(ES+)378(M+H)+ 35Cl，380(M+H)+ 37Cl.
实施例21
7-(2-氯苯基)-3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
将中间体14(500mg，1.37mmol)、4-氟-3-甲基苯胺(206mg，1.64mmol)、碳酸铯(625mg，1.92mmol)、BINAP(85mg，0.37mmol，10mol％)与三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(63mg，0.0685mmol，5mol％)在甲苯中的混合物在回流下加热18小时。加入第二批BINAP(42mg，5mol％)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(31.5mg，2.5mol％)，将混合物在回流下加热另外4天。使混合物在DCM(100mL)与水(50mL)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含10％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物，为灰白色固体(160mg，28％)。
δH(DMSO-d6)9.39(1H，s)，8.17(1H，d，J9.7Hz)，7.87(1H，dd，J1.7，7.9Hz)，7.79(1H，dd，J2.1，7.Hz)，7.75-7.66(2H，m)，7.24-7.12(3H，m)，6.71(1H，d，J9.7Hz)，2.29(3H，d，J1.7Hz).LCMS(ES+)RT3.63分钟，410(M+H)+
实施例22
7-(2-氯苯基)-3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
将氢氧化钠(0.68mL，0.25M水溶液，0.17mmol)加入到实施例21(136mg，0.33mmol)的乙醇(6mL)溶液中，将混合物在回流下加热1小时。在真空中浓缩混合物，将残余物悬浮在水中，滤出固体，干燥。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含20％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物，为淡黄色固体(65mg，46％)。  δH(CDCl3)9.08(1H，brs)，7.60-7.57(1H，m)，7.48-7.41(2H，m)，7.38-7.35(1H，m)，7.06(1H，d，J9.8Hz)，6.93-6.85(3H，m)，6.29(1H，d，J9.8Hz)，5.18(2H，brs)，2.20(3H，d，J1.4Hz).LCMS(ES+)RT3.28分钟，428(M+H)+
实施例23
3-苯氨基-7-(2-氯苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-甲腈
利用实施例21的方法从中间体14和苯胺制备。淡黄色固体(100mg，32％)。                          δH(DMSO-d6)9.45(1H，brs)，8.12(1H，d，J9.7Hz)，7.90-7.87(1H，m)，7.80-7.78(1H，m)，7.74-7.69(2H，m)，7.44-7.39(2H，m)，7.27-7.24(2H，m)，7.17-7.13(1H，m)，6.71(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT3.95分钟，378.0(M+H)+.
实施例24
3-苯氨基-7-(2-氯苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-甲酰胺
将氢氧化钠(1.44mL，0.25M水溶液，0.24mmol)加入到实施例23(90mg，0.24mmol)的乙醇(10mL)溶液中，将混合物在回流下加热1小时。在真空中浓缩混合物，将残余物悬浮在水中，滤出固体，干燥，得到 标题化合物，为灰白色固体(66mg，70％)。
                   δH(DMSO-d6)9.04(1H，brs)，7.89-7.86(1H，m)，7.81-7.79(1H，m)，7.74-7.67(2H，m)，7.43(2H，brs)，7.42-7.40(1H，m)，7.36-7.32(2H，m)，7.04-6.99(3H，m)，6.50(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT3.07分钟，396.0(M+H)+
实施例25
3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-7-(4-甲基苯基)-6-氧代-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
将氢氧化钠(2.0mL，0.25M水溶液，0.5mmol)加入到实施例18(350mg，0.65mmol)的乙醇(20mL)溶液中，将混合物在回流下加热1小时。在真空中浓缩混合物，将残余物悬浮在水中(2×15mL)，滤出固体，干燥。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含20％EtOAc的DCM)，得到淡褐色固体，用Et2O/己烷(1∶2，20mL)研制。滤出固体，得到 标题 化合物，为淡褐色固体(80mg，30％)。
δH(DMSO-d6)9.00(1H，brs)，7.43-7.36(4H，m)，7.29(2H，brs)，7.24(1H，d，J9.7Hz)，7.06-7.01(1H，m)，6.92-6.89(1H，m)，6.79-6.77(1H，m)，6.37(1H，d，J9.7Hz)，2.41(3H，s)，2.18(3H，d，JH-F1.2Hz).LCMS(ES+)RT3.33分钟，408.0(M+H)+
实施例26
7-(4-甲基苯基)-3-[(3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
将中间体17(225mg，0.65mmol)、3-甲基苯胺(0.165mL，0.78mmol)、碳酸铯(297mg，0.91mmol)、BINAP(41mg，0.065mmol)与三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(30mg，0.0325mmol)在甲苯(5mL)中的混合物在100℃N2下加热18小时。使混合物在DCM(100mL)与水(50mL)之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含5-10％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物，为淡褐色固体(63mg，26％)。                                 δH(DMSO-d6)9.04(1H，brs)，7.77(1H，d，J9.7Hz)，7.23-7.16(4H，m)，7.02-6.98(1H，m)，6.77-6.74(2H，m)，6.68-6.66(1H，m)，6.37(1H，d，J9.7Hz)，2.21(3H，s)，2.08(3H，s).LCMS(ES+)RT3.72分钟，372.0(M+H)+
实施例27
 7-(4-甲基苯基)-3-[(3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
将氢氧化钠(0.30mL，0.25M水溶液，0.075mmol)加入到实施例26(56mg，0.15mmol)的乙醇(4mL)溶液中，将混合物在回流下加热1小时。在真空中浓缩混合物，将残余物悬浮在水中，用1M HCl aq酸化，滤出固体，干燥，得到 标题化合物(40mg，68％)。
                            δH(DMSO-d6)8.93(1H，brs)，7.44-7.37(4H，m)，7.30(2H，brs)，7.29(1H，d，J9.6Hz)，7.14(1H，t，J7.6Hz)，6.78-6.71(3H，m)，6.39(1H，d，J9.6Hz)，2.42(3H，s)，2.25(3H，s).LCMS(ES+)RT3.29分钟，390.0(M+H)+
实施例28
7-环丙基-3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例21的方法从中间体21和4-氟-3-甲基苯胺制备。浅黄色固体。              δH(CDCl3)7.19(1H，d，J 9.7Hz)，6.97-6.84(3H，m)，6.51(1H，brs)，6.35(1H，d，J9.7Hz)，3.08-3.02(1H，m)，2.25(3H，s)，1.32-1.23(2H，m)，1.14-1.07(2H，m).LCMS(ES+)RT3.385分钟，339.9(M+H)+
实施例29
7-环丙基-3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例28制备。浅黄色固体。
δH(CDCl3)9.0-8.8(1H，brs)，7.01(1H，d，J9.7Hz)，6.98-6.84(3H，m)，6.23(1H，d，J9.7Hz)，5.51(2H，brs)，3.07-3.03(1H，m)，2.22(3H，s)，1.30-1.23(2H，m)，1.15-1.12(2H，m).LCMS(ES+)RT3.009分钟，358.0(M+H)+
实施例30
7-环丙基-3-[(3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例21的方法从中间体21和间-甲苯胺制备。浅黄色固体。
                 δH(CDCl3)7.25(1H，d，J9.6Hz)，7.20-7.16(1H，m)，6.04(1H，d，J7.6Hz)，7.82-7.80(2H，m)，6.67(1H，s)，6.33(1H，d，J9.6Hz)，3.07-3.02(1H，m)，2.31(3H，s)，1.32-1.17(2H，m)，1.14-1.07(2H，m).LCMS(ES+)RT3.336分钟，321.9(M+H)+
实施例31
7-环丙基-3-[(3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从中间体30制备。浅黄色固体。
δH(CDCl3)8.65(1H，brs)，7.25-7.11(2H，m)，6.88(1H，d，J7.5Hz)，6.83-6.80(2H，m)，6.24(1H，d，J9.7Hz)，5.68(2H，brs)，3.08-3.05(1H，m)，2.3(3H，s)，1.34-1.23(2H，m)，1.15-1.13(2H，m).LCMS(ES+)RT2.888分钟，340.0(M+H)+
实施例32
3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例21的方法从中间体24和4-氟-3-甲基苯胺制备。δH(CDCl3)7.52-7.38(4H，m)，7.28-7.26(1H，m)，7.03-6.90(3H，m)，6.50(1H，d，J9.7Hz)，6.27(1H，s)，2.29(3H，s)，2.14(3H，s).LCMS(ES+)RT3.641分钟，389.9(M+H)+
实施例33
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例21的方法从中间体24和2，4-二氟苯胺制备。
        δH(CDCl3)7.5-7.34(4H，m)，7.26-7.24(1H，m)，7.2-7.14(1H，m)，7.0-6.88(2H，m)，6.57(1H，d，J9.7Hz)，6.36(1H，brs)，2.14(3H，s).LCMS(ES+)RT3.464分钟，394.0(M+H)+
实施例34
7-(2-甲基苯基)-3-[(3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从中间体25制备。                  δH(CDCl3)7.48-7.36(3H，m)，7.28-7.18(3H，m)，6.95-6.89(3H，m)，6.36(1H，d，J9.8Hz)，5.48(2H，brs)，2.34(3H，s)，2.13(3H，s).LCMS(ES+)RT 3.24分钟，390.0(M+H)+
实施例35
3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例32制备。            δH(CDCl3)7.48-7.37(3H，m)，7.27-7.26(1H，m)，7.13(1H，d，J9.8Hz)，7.0-6.91(3H，m)，6.36(1H，d，J9.8Hz)，5.39(2H，brs)，2.27(3H，s)，2.13(3H，s).LCMS(ES+)RT3.29分钟，408.0(M+H)+
实施例36
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-(2-甲基苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例33制备。                δH(DMSO-d6)9.27(1H，s)，7.59-7.40(7H，m)，7.35-7.31(1H，m)，7.19-7.06(2H，m)，6.48(1H，d，J9.7Hz)，2.55(3H，s).LCMS(ES+)RT3.18分钟，41 2.0(M+H)+
实施例37
3-苯氨基-7-(1H-吲哚-5-基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体26和苯胺制备。淡黄色固体。
δH(CDCl3)8.70(1H，br s)，8.56(1H，br s)，7.56(1H，br s)，7.41-7.26(3H，m)，7.21-7.09(5H，m)，7.01(1H，dd，J 8.5，2.0Hz)，6.53(1H，br s)，6.32(1H，d，J 9.7Hz)，4.15(2H，q，J 7.1Hz)，1.18(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.77分钟，430(M+H)+.
实施例38
3-苯氨基-7-(1H-吲哚-5-基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-甲酰胺
在密封的容器中，将实施例37(200mg)与液氨(5mL)在乙氧基乙醇(10mL)中的混合物在80℃和400p.s.i.下加热48小时。在真空中除去溶剂，经过柱色谱纯化(二氧化硅，含10-40％EtOAc的DCM)纯化，得到 标题化合物(42mg)。
δH(CDCl3)9.00(1H，br s)，8.65(1H，br s)，7.57(1H，s)，7.37(1H，d，J 8.5Hz)，7.30-7.24(2H，m)，7.20-7.18(2H，m)，7.16(1H，d，J9.7Hz)，7.18-6.98(3H，m)，6.52(1H，br s)，6.33(1H，d，J 9.7Hz)，5.20(2H，br s).LCMS(ES7U)RT 3.77  分钟，430(M+H)+.LCMS(ES+)RT 2.93    分钟，401(M+H)+.
实施例39
3-[(2-氰基苯基)氨基]-7-(1H-吲哚-5-基)-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
 利用实施例1的方法从中间体26和2-氰基苯胺制备。δH(CDCl3)8.96(1H，br s)，8.67(1H，br s)，7.89-7.74(2H，m)，7.72-7.56(2H，m)，7.48-7.44(2H，m)，7.31-7.27(3H，m)，6.79(1H，br s)，6.66(1H，d，J 9.7Hz)，4.41(2H，q，J 7.1Hz)，1.42(3H，t，J 7.1Hz).LCMS(ES+)RT 3.53分钟，455(M+H)+.
实施例40
3-[(2-氰基苯基)氨基]-7-(1H-吲哚-5-基)-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例38的方法从实施例39制备。
                                 δH(DMSO-d6)11.21(1H，b  rs)，9.33(1H，m)，7.51-7.49(1H，m)，7.44(1H，d，J1.8Hz)，7.38(1H，d，J8.5Hz)，7.28-7.19(4H，m)，7.10(1H，d，J9.6Hz)，6.87(1H，dd，J8.6，2.0Hz)，6.85-6.73(1H，m)，6.72-6.63(1H，m)，6.33(1H，m)，6.20(1H，d，J9.6Hz).LCMS(ES+)RT2.89分钟，426(M+H)+.
实施例41
3-[(2-氰基苯基)氨基]-7-[1-(甲磺酰基)-1H-吲哚-5-基]-6-氧 代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体27和2-氰基苯胺制备。δH(CDCl3)8.73(1H，brs)，8.08(1H，d，J8.7Hz)，7.64(1H，s)，7.60(1H，d，J7.7Hz)，7.53(1H，d，J3.8Hz)，7.44(1H，t，J7.9Hz)，7.32(1H，dd，J8.7，1.8Hz)，7.19(1H，d，J2.4Hz)，7.09-7.04(1H，d，J9.7Hz)，6.74(1H，d，J3.6Hz)，6.42(1H，d，J9.7Hz)，4.21(2H，q，J7.2Hz)，3.15(3H，s)，1.22(3H，t，J7.2Hz).LCMS(ES+)RT3.68分钟，533(M+H)+.
实施例42
3-[(2-氰基苯基)氨基]-7-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-6-氧代-6，7- 二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体28和2-氰基苯胺制备。δH(CDCl3)8.73(1H，brs)，7.58-7.55(2H，m)，7.47-7.41(2H，m)，7.18(1H，d，J1.7Hz)，7.13-7.11(2H，m)，7.07-7.04(2H，m)，6.52(1H，d，J2.4Hz)，6.42(1H，d，J9.7Hz)，4.19(2H，q，J7.1Hz)，3.80(3H，s)，1.19(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.83分钟，469(M+H)+.
实施例43
3-苯氨基-7-(环丙基甲基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-甲腈
将中间体30(225mg，0.73mmol)、苯胺(0.082mL，0.9mmol)、碳酸铯(342mg，1.08mmol)、BINAP(47mg，10mol％)与三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(34mg，5mol％)在甲苯(7mL)中的混合物在105℃加热24小时。使混合物在EtOAc(75mL)与水(75mL)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含5％THF的DCM)，得到 标题化合物，为淡黄色固体(110mg，47％)。
δH(CDCl3)7.29-7.25(2H，m)，7.19(1H，d，J9.7Hz)，7.15-7.04(1H，m)，7.00-6.97(2H，m)，6.40(1H，brs)，6.34(1H，d，J9.7Hz)，3.91(2H，d，J7.1Hz)，1.33-1.19(1H，m)，0.80-0.45(4H，m).LCMS(ES+)322.0(M+H)+.
实施例44
3-苯氨基-7-(环丙基甲基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体29和苯胺制备。淡黄色固体。
δH(CDCl3)8.71(1H，brs)，7.29-7.22(2H，m)，7.10-6.97(4H，m)，6.18(1H，d，J9.7Hz)，4.27(2H，q，J7.1Hz)，3.94(2H，d，J7.2Hz)，1.40-1.33(1H，m)，1.32(3H，t，J7.1Hz)，0.53-0.48(4H，m).LCMS(ES+)RT3.79分钟，369.0(M+H)+
实施例45
3-苯氨基-7-(环丙基甲基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-甲酰胺
将1，1’-羰基二咪唑(433mg，2.7mmol)与中间体31(650mg，1.91mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。加入浓NH3水(15mL)，将混合物搅拌2小时，然后用水(100mL)稀释，用EtOAc(100mL)萃取。将有机萃取液用盐水洗涤(3×50mL)，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含15-25％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物，为白色固体(210mg，32％)。
                            δH(CDCl3)8.62(1H，br s)，7.09-7.03(2H，m)，6.90(1H，d，J9.7Hz)，6.88-6.82(3H，m)，6.07(1H，d，J9.7Hz)，5.28(2H，br s)，3.78(2H，d，J7.1Hz)，1.20-1.14(1H，m)，0.40-0.33(4H，m).LCMS(ES+)340.0(M+H)+.
实施例46
3-苯氨基-7-(环丙基甲基)-N-甲氧基-N-甲基-6-氧代-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例17的方法从中间体31和盐酸N，O-二甲基羟胺制备。淡黄色固体。                                               δH(CDCl3)9.98(1H，brs)，7.24-7.19(2H，m)，7.07(1H，d，J9.7Hz)，7.04-7.00(3H，m)，6.18(1H，d，J9.7Hz)，3.96(2H，d，J7.1Hz)，3.76(3H，s)，3.26(3H，s)，1.41-1.31(1H，m)，0.54-0.50(4H，m).LCMS(ES+)384.0(M+H)+.
实施例47
7-(环丙基甲基)-3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体29和2，4-二氟苯胺制备。淡黄色固体。
δH(CDCl3)8.68(1H，brs)，7.25-7.19(1H，m)，7.09(1H，d，J9.7Hz)，7.06-6.91(2H，m)，6.39(1H，d，J9.7Hz)，4.45(2H，q，J7.1Hz)，4.11(2H，d，J7.2Hz)，1.57-1.50(1H，m)，1.49(3H，t，J7.1Hz)，0.70-0.65(4H，m).LCMS(ES+)384.0(M+H)+.
实施例48
7-(环丙基甲基)-3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用中间体31的方法从实施例47制备7-(环丙基甲基)-3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸。利用实施例46的方法从这种酸制备 标题化合物。
                       δH(CDCl3)8.72(1H，brs)，7.02-6.94(2H，m)，6.89-6.82(1H，m)，6.78-6.73(1H，m)，6.26(1H，d，J9.7Hz)，5.46(2H，brs)，3.94(2H，d，J7.2Hz)，1.37-1.29(1H，m)，0.50-0.48(4H，m).LCMS(ES+)376.0(M+H)+.
实施例49
7-(环丙基甲基)-3-[(3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体30和间-甲苯胺制备。橙色固体。
δH(CDCl3)7.26-7.18(3H，m)，6.94(1H，d，J7.6Hz)，7.84(1H，d，J8.7Hz)，6.39(1H，d，J9.7Hz)，6.38(1H，s)，3.97(2H，d，J7.2Hz)，2.32(3H，s)，1.41-1.31(1H，m)，0.62-0.53(4H，m).LCMS(ES+)RT3.593分钟，335.9(M+H)+.
实施例50
7-(环丙基甲基)-3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体30和4-氟-3-甲基苯胺制备。黄色固体。
δH(CDCl3)7.19(1H，d，J9.6Hz)，7.0-6.87(3H，m)，6.42(1H，d，J9.6Hz)，6.36(1H，s)，3.98(2H，d，J7.2Hz)，2.27(3H，s)，1.42-1.32(1H，m)，0.67-0.52(4H，m).LCMS(ES+)RT3.577分钟，354(M+H)+.
实施例51
3-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(环丙基甲基)-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体30和3-氯-4-氟苯胺制备。黄色固体。
δH(CDCl3)7.27-7.25(1H，d，J9.6Hz)，7.16-7.11(2H，m)，6.97-6.93(1H，m)，6.48(1H，d，J9.6Hz)，6.41(1H，s)，4.0(2H，d，J7.2Hz)，1.40-1.26(1H，m)，0.65-0.54(4H，m).LCMS(ES+)RT3.608分钟，374(M+H)+.
实施例52
7-(环丙基甲基)-3-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体30和2，4-二甲基苯胺制备。橙色-黄色固体。
δH(CDCl3)7.08-6.95(4H，m)，6.34(1H，d，J9.6Hz)，6.08(1H，s)，3.97(2H，d，J7.2Hz)，2.31(3H，s)，2.28(3H，s)，1.41-1.27(1H，m)，0.62-0.51(4H，m).LCMS(ES+)RT3.626分钟，350.0(M+H)+.
实施例53
7-(环丙基甲基)-3-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体30和3，4-二甲基苯胺制备。黄色固体。
δH(CDCl3)7.19(1H，d，J9.6Hz)，7.09(1H，d，J7.9Hz)，6.88-6.81(2H，m)，6.38(1H，d，J9.6Hz)，6.31(1H，s)，3.98(2H，d，J7.2Hz)，2.22(3H，s)，2.21(3H，s)，1.41-1.34(1H，m)，0.63-0.53(4H，m).LCMS(ES+)RT3.693分钟，350.0(M+H)+.
实施例54
7-(环丙基甲基)-3-[(3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例49制备。
                               δH(CDCl3)8.76(1H，br s)，7.20-7.14(2H，m)，6.93-6.85(3H，m)，6.31(1H，d，J9.7Hz)，5.46(2H，brs)，4.02(2H，d，J7.1Hz)，2.37(3H，s)，1.48-1.38(1H，m)，0.63-0.54(4H，m).LCMS(ES+)RT3.153分钟，353.9(M+H)+.
实施例55
7-(环丙基甲基)-3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例50制备。黄色固体。
                                                          δH(CDCl3)9.06(1H，br s)，7.04(1H，d，J9.7Hz)，7.0-6.80(3H，m)，6.29(1H，d，J9.7Hz)，5.34(2H，br s)，4.0(2H，d，J7.1Hz)，2.25(3H，s)，1.46-1.37(1H，m)，0.63-0.54(4H，m).LCMS(ES+)RT3.207分钟，370.4(M+H)+.
实施例56
7-(环丙基甲基)-3-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例51制备。黄色固体。
                                                    δH(CDCl3)9.06(1H，br s)，7.14-7.06(3H，m)，6.96-6.92(1H，m)，6.36(1H，d，J9.7Hz).5.4(2H，br s)，4.02(2H，d，J7.1Hz)，1.45-1.37(1H，m)，0.64-0.55(4H，m).LCMS(ES+)RT3.202分钟，391.9(M+H)+.
实施例57
7-(环丙基甲基)-3-[(2，4-二甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例52制备。
                                             δH(CDCl3)9.2(1H，br s)，7.01(1H，s)，6.98(2H，s)，6.89(1H，d，J9.8Hz)，6.25(1H，d，J9.7Hz)，5.33(2H，br s)，4.03(2H，d，J7.1Hz)，2.37(3H，s)，2.33(3H，s)，1.48-1.40(1H，m)，0.65-0.56(4H，m).LCMS(ES+)RT3.389分钟，368.0(M+H)+.
实施例58
7-(环丙基甲基)-3-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例53制备。
                                      δH(CDCl3)8.9(1H，br s)，7.10(1H，d，J9.7Hz)，7.05(1H，d，J8Hz)，6.87(1H，s)，6.81(1H，d，J7.2Hz)，6.27(1H，d，J9.7Hz)，5.39(2H，br s)，4.0(2H，d，J7.2Hz)，2.24(3H，s)，2.22(3H，s)，1.45-1.37(1H，m)，0.62-0.53(4H，m).LCMS(ES+)RT3.321分钟，368.0(M+H)+.
实施例59
3-[(2-氰基-3-甲基苯基)氨基]-7-(环丙基甲基)-6-氧代-6，7-二 氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体29和2-氰基-3-甲基苯胺制备。
δH(CDCl3)8.75(1H，brs)，7.33-7.29(1H，m)，7.17(1H，d，J9.6Hz)，6.97(1H，d，J7.5Hz)，6.85(1H，d，J8.2Hz)，6.36(1H，d，J9.6Hz)，4.37(2H，q，J7.1Hz)，4.03(2H，d，J7.1Hz)，2.57(3H，s)，1.48-1.38(4H，m)，0.63-0.55(4H，m).LCMS(ES+)RT4.044分钟，408.0(M+H)+.
实施例60
3-[(2-氰基-3-甲基苯基)氨基]-7-(环丙基甲基)-6-氧代-6，7-二 氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例38的方法从实施例59制备。黄色固体。
                                                  δH(CDCl3)8.4(1H，br s)，7.30-7.22(1H，m)，7.19(1H，d，J9.6Hz)，6.94(1H，d，J7.6Hz)，6.72(1H，d，J8.2Hz)，6.42(1H，d，J9.6Hz)，5.78(2H，brs)，4.02(2H，d，J7.2Hz)，2.56(3H，s)，1.44-1.35(1H，m)，0.64-0.55(4H，m).LCMS(ES+)RT3.05分钟，378.9(M+H)+.
实施例61
3-苯氨基-7-(环丙基甲基)-6-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙基)-6，7- 二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例17的方法从中间体31和1-(2-氨基乙基)哌啶制备。
δH(CDCl3)7.22-7.17(2H，m)，7.13(1H，d，J9.7Hz)，6.98-6.92(3H，m)，6.79(1H，br s)，6.26(1H，d，J9.7Hz)，3.97(2H，d，J7.1Hz)，3.44-3.40(2H，m)，2.50-2.48(2H，m)，2.47-2.39(4H，m)，1.54-1.51(4H，m)，1.41-1.32(3H，m)，0.54-0.50(4H，m).LCMS(ES+)RT2.42分钟，451(M+H)+.
实施例62
3-[(3-溴苯基)氨基]-7-(环丙基甲基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体29和3-溴苯胺制备。δH(CDCl3)8.50(1H，brs)，7.25-6.99(4H，m)，6.86-6.82(1H，m)，6.15(1H，d，J9.7Hz)，4.16(2H，q，J7.4Hz)，3.84(2H，d，J7.2Hz)，1.86(3H，t，J7.4Hz)，1.05-0.95(1H，m)，0.43-0.38(4H，m).LCMS(ES+)RT4.54分钟，448/449(79Br/80Br)(M+H)+.
实施例63
3-[(3-溴苯基)氨基]-7-(环丙基甲基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例38的方法从实施例62制备。
                                        δH(CDCl3)8.72(1H，brs)，7.14-7.05(4H，m)，6.89-6.86(1H，m)，6.30(1H，d，J9.6Hz)，5.57(2H，s)，3.95(2H，d，J7.1Hz)，0.54-0.48(5H，m).LCMS(ES+)RT3.202分钟，419(M+H)+.
实施例64
3-苯氨基-6-氧代-7-(3-噻吩基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-羧酸乙酯
将中间体34(20mg，0.63mmol)、3-噻吩代硼酸(161mg，1.26mmol)与乙酸铜(II)(115mg，0.63mmol)在吡啶(0.29mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。加入更多的乙酸铜(II)(115mg，0.63mmol)，反应继续另外24小时。将混合物用DCM稀释，用2M HCl aq洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含20％EtOAc的己烷)，得到 标题化合物(30mg，12％)。
                                               δH(CDCl3)8.67(1H，br s)，7.48-7.45(2H，m)，7.29-7.25(2H，m)，7.10-7.05(5H，m)，6.23(1H，d，J9.8Hz)，4.20(2H，q，J7.1Hz)，1.24(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.898分钟，397(M+H)+
实施例65
3-苯氨基-6-氧代-7-(3-噻吩基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-甲酰胺
将实施例64(129mg)、2-乙氧基乙醇与液氨的混合物置于密封压力容器中，在80℃和400p.s.i.下加热24小时。在真空中除去挥发物，残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅，含50-100％EtOAc的己烷)，得到 标题化合物(20mg)。
           δH(CDCl3)8.75(1H，brs)，7.36-7.34(2H，m)，7.16-7.11(2H，m)，7.03(1H，d，J9.7Hz)，6.99-6.88(4H，m)，6.17(1H，d，J9.7Hz)，5.47(2H，brs).LCMS(ES+)RT2.927分钟，368(M+H)+
实施例66
3-[(2-氰基苯基)氨基]-6-氧代-7-(3-噻吩基)-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将中间体35(270mg，0.7mmol)、2-氰基苯胺(122mg，0.84mmol)、碳酸铯(319mg，0.98mmol)、BINAP(87mg，20mol％)与三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(64mg，10mol％)在甲苯(1mL)中的混合物在回流下加热3天。加入盐水，混合物用EtOAc萃取。将有机萃取液干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含20-40％EtOAc的己烷)，得到 标题化合物(120mg，41％)。
                                                         δH(CDCl3)8.7(1H，br s)，7.67(1H，d，J7.8Hz)，7.58(2H，m)，7.50(1H，t，J7.9Hz)，7.26-7.09(4H，m)，6.46(1H，d，J9.8Hz)，4.33(2H，q，J7.1Hz)，1.35(3H，t，J7.2Hz).LCMS(ES+)RT3.624分钟，421.9(M+H)+
实施例67
3-[(2-氰基苯基)氨基]-6-氧代-7-(3-噻吩基)-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
将实施例66(100mg)、2-乙氧基乙醇与液氨的混合物置于密封压力容器中，在80℃和400psi下加热48小时。在真空中除去挥发物，残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅，EtOAc)得到 标题化合物(30mg)。
                                             δH(CDCl3)7.59-7.46(4H，m)，7.28-7.21(3H，m)，7.20(1H，t，J2.0Hz)，7.01(1H，d，J8.3Hz)，6.49(1H，d，J9.7Hz)，5.55(2H，brs).LCMS(ES+)RT2.845分钟，392.9(M+H)+
实施例68
3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-(3-噻吩基)-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例64的方法从中间体37制备。δH(CDCl3)8.7(1H，brs)，7.55(1H，br s)，7.28(1H，br  s)，7.17(1H，m)，7.07-6.99(4H，m)，6.33(1H，d，J9.8Hz)，4.30(2H，q，J7.2Hz)，2.29(3H，s)，1.28(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT4.276分钟，429(M+H)+
实施例69
3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-(3-噻吩基)-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例65的方法从实施例68制备。白色固体。
                                                  δH(CDCl3)9.03(1H，br s)，7.48-7.45(2H，m)，7.09-7.08(1H，m)，7.03-7.00(1H，d，J9.8Hz)，6.92-6.82(3H，m)，6.27(1H，d，J9.8Hz)，5.12(2H，br s)，2.19(3H，s).LCMS(ES+)RT3.144分钟，401(M+H)+
实施例70
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-氧代-7-(3-噻吩基)-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体35和2，4-二氟苯胺制备。δH(CDCl3)8.64(1H，br s)，7.65-7.62(2H，m)，7.30-7.22(2H，m)，7.15(1H，d，J9.8Hz)，7.09-6.94(2H，m)，6.45(1H，d，J9.8Hz)，4.39(2H，q，J7.1Hz)，1.41(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.962分钟，434(M+H)+
实施例71
6-氧代-7-苯基-3-(吡啶-3-基氨基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体5和3-氨基吡啶制备。淡黄色固体。
      δH(CDCl3)8.56(1H，br s)，8.35-8.32(1H，m)，8.22-8.20(1H，m)，7.45-7.37(3H，m)，7.25-7.16(3H，m)，7.11-7.06(1H，m)，6.98(1H，d，J9.8Hz)，6.21(1H，d，J9.8Hz)，4.07(2H，q，J7.1Hz)，1.10(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)392.1(M+H)+.
实施例72
3-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体5和3-氨基-2-氯吡啶制备。灰白色固体。
δH(CDCl3)8.52(1H，br s)，8.02(1H，d，J4.5Hz)，7.57-7.48(3H，m)，7.34(2H，m)，7.25-7.08(3H，m)，6.42(1H，d，J9.6Hz)，4.21(2H，q，J7.0Hz)，1.23(3H，t，J7.0Hz).LCMS(ES+)426.0(35Cl)(M+H)+.
实施例74
3-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲腈
将三氯化磷(0.175mL，2.01mmol)加入到中间体38(500mg，1.34mmol)的氯仿(15mL)溶液中，将混合物在90℃下加热4小时。将混合物冷却，用DCM稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含10％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物(75mg)。
δH(CDCl3)7.65-7.40(6H，m)，7.38-7.25(2H，m)，6.75(1H，d，J7.4Hz)，6.60-6.40(2H，m)，2.38(3H，s).LCMS(ES+)RT3.15分钟，359(M+H)+.
实施例75
3-[(6-甲基吡啶-2-基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例74制备。
                                               δH(CDCl3)9.00(1H，br s)，7.65-7.45(4H，m)，7.42-7.25(3H，m)，6.70(1H，d，J7.4Hz)，6.54(1H，d，J8.1Hz)，6.46(1H，d，J9.7Hz)，5.44(2H，brs)，2.36(3H，s).LCMS(ES+)RT2.18分钟，377(M+H)+.
实施例76
3-[(6-氯吡啶-2-基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲腈
将氢化钠(90mg，60％矿物油分散体，2.25mmol)加入到中间体11(500mg，1.87mmol)的DMSO溶液中。10分钟后，加入2，6-二氯吡啶(277mg，1.87mmol)，将混合物在70℃下加热过夜。将混合物倒入盐水中，然后用EtOAc萃取(x3)。将有机相干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含10％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物，为淡黄色固体(440mg，62％)。
                                                       δH(CDCl3)7.58-7.41(5H，m)，7.28-7.24(2H，m)，7.16(1H，brs)，6.81(1H，d，J7.6Hz)，6.57(1H，d，J8.1Hz)，6.50(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT3.34分钟，379(M+H)+.
实施例77
3-[(6-氯吡啶-2-基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例76制备。
                                  δH(CDCl3)9.55(1H，br s)，7.79-7.66(4H，m)，7.61-7.58(3H，m)，7.48(2H，br s)，6.95(1H，d，J7.5Hz)，6.84(1H，d，J8.1Hz)，6.54(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT 2.91
实施例78
3-[(2-氰基苯基)氨基]-7-[4-(甲硫基)苯基]-6-氧代-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体39和2-氰基苯胺制备。
                                                              δH(CDCl3)8.81(1H，br s)，7.68(1H，br d，J7.8Hz)，7.53-7.45(3H，m)，7.36-7.32(2H，m)，7.28-7.24(1H，m)，7.1 8-7.11(2H，m)，6.48(1H，d，J9.7Hz)，4.32(2H，m)，2.58(3H，s)，1.34(3H，m).LCMS(ES+)RT3.96分钟，462(M+H)+.
实施例79
3-[(2-氰基苯基)氨基]-7-[4-(甲亚磺酰基)苯基]-6-氧代-6，7- 二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将实施例78(1.0g，2.17mmol)与间-氯过苯甲酸(534mg，1eq)在DCM(50mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用DCM稀释，用NaHCO3aq洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含50％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物(850mg，82％)。
                                      δH(CDCl3)8.80(1H，s)，8.12-7.70(2H，m)，7.65-7.53(3H，m)，7.50(1H，t，J7.4Hz)，7.27(1H，d，J9.8Hz)，7.17-7.09(2H，m)，6.45(1H，d，J9.8Hz)，4.28(2H，q，J7.1Hz)，2.83(3H，s)，1.30(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.16分钟，478(M+H)+.
实施例80
3-[(2-氰基苯基)氨基]-7-[4-(甲亚磺酰基)苯基]-6-氧代-6，7- 二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例38的方法从实施例79制备。
                                           δH(DMSO-d6)9.32(1H，brs)，7.85-7.75(2H，m)，7.62-7.57(3H，m)，7.38-7.33(3H，m)，7.19(1H，d，J9.7Hz)，6.91(1H，t，J7.5Hz)，6.76(1H，d，J8.3Hz)，6.30(1H，d，J9.7Hz)，2.70(3H，s).LCMS(ES+)RT2.57分钟，449(M+H)+.
实施例81
3-苯氨基-7-[4-(甲硫基)苯基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体39和苯胺制备。
                                                      δH(CDCl3)
8.79(1H，br s)，7.47-7.19(10H，m)，6.36(1H，d，J9.6Hz)，4.28(2H，q，J7.1HZ)，2.57(3H，s)，1.32(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT4.268分钟437(M+H)+.
实施例82
3-苯氨基-7-[4-(甲亚磺酰基)苯基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例79的方法从实施例81制备。
                                    δH(CDCl3)8.70(1H，s)，7.85(1H，br s)，7.75(1H，br s)，7.53(2H，m)，7.31-7.27(2H，m)，7.10-7.08(4H，m)，6.27(1H，d，J9.8Hz)，4.20(2H，q，J7.1Hz)，2.76(3H，s)，1.24(3H，t，J6.7Hz).LCMS(ES+)RT3.325分钟，452.8(M+H)+.
实施例83
3-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[4-(甲硫基)苯基]-6-氧代-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体39和间-甲苯胺制备。δH(CDCl3)8.65(1H，br s)，7.36-7.25(2H，m)，7.23-7.11(4H，m)，6.92-6.87(3H，m)，6.27(1H，d，J9.7Hz)，4.18(2H，q，J7.12Hz)，2.48(3H，s)，2.27(3H，s)，1.22(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT4.613分钟，451(M+H)+.
实施例84
3-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-氧代-6，7-二 氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将实施例83(100mg，0.22mmol)与间-氯过苯甲酸(54mg，2eq)在DCM(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，用NaHCO3aq洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含50％EtOAc的己烷)，得到 标题化合物(10mg)。
                             δH(CDCl3)8.66(1H，br s)，8.11(2H，d，J8.5Hz)，7.59(2H，d，J8.5Hz)，7.19-7.13(2H，m)，6.94-6.89(3H，m)，6.26(1H，d，J9.8Hz)，4.19(2H，q，J7.1Hz)，3.08(3H，s)，2.28(3H，s)，1.18(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.713分钟，483(M+H)+.
实施例85
3-[(3-甲基苯基)氨基]-7-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-氧代-6，7-二 氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例38的方法从实施例84制备。
                                       δH(CDCl3)8.21(2H，d，J8.6Hz)，7.70(2H，d，J8.6Hz)，7.26-7.21(3H，m)，6.97-6.92(3H，m)，6.40(1H，d，J9.8Hz)，3.17(3H，s)，2.36(3H，s).LCMS(ES+)RT2.954分钟，454(M+H)+.
实施例86
3-苯氨基-6-氧代-7-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体41和苯胺制备。    δH(CDCl3)8.62(1H，br s)，7.60-7.53(4H，m)，7.37-7.25(4H，m)，7.18-7.07(4H，m)，6.26(1H，d，J9.8Hz)，4.19(2H，q，J7.1Hz)，2.63(4H，m)，1.82(4H，m)，1.22(3H，t，J7.09Hz).LCMS(ES+)RT2.479分钟，474(M+H)+.
实施例87
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-{4-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧 基]苯基}-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将中间体45(375mg，0.68mmol)、2-甲基咪唑(84mg，1.02mmol)与碳酸铯(332mg，1.02mmol)在DMF(5mL)中的混合物在80℃下加热18小时。使混合物在DCM与水之间分配，水相用DCM萃取(2×20mL)。合并有机相，用水(2×20mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含5％MeOH的DCM)，得到 标题化合物(165mg)。
                                                 δH(DMSO-d6)8.65(1H，s)，7.43-7.30(4H，m)，7.20-7.10(4H，m)，6.77(1H，d，J1.2Hz)，6.40(1H，d，J9.8Hz)，4.40-4.34(4H，brm)，4.17(2H，q，J7.1Hz)，2.47(3H，s)，1.19(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT1.929分钟，551(M+H)+.
实施例88
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-{4-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧 基]苯基}-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例38的方法从实施例87制备。  δH(d3-MeOD)7.32-7.25(3H，m)，7.07-6.91(5H，m)，6.86-6.74(2H，m)，6.34(1H，d，J9.6Hz)，4.31-4.25(4H，br m)，2.36(3H，s).LCMS(ES+)RT2.356分钟，522(M+H)+.
实施例89
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-氧代-7-(4-乙烯基苯基)-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体4 6和2，4-二氟苯胺制备。δH(CDCl3)8.5(1H，br s)，7.6(2H，d，J2.3Hz)，7.28(2H，d，J2.4Hz)，7.23-6.68(5H，m)，6.309(1H，d，J9.8Hz)，5.78(1H，d，J17Hz)，5.32(1H，d，J11.8Hz)，4.2(2H，q，J7.1Hz)，1.22(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT4.225分钟，453(M+H)+.
实施例90
3-苯氨基-6-氧代-7-(4-乙烯基苯基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体46和苯胺制备。                δH(CDCl3)8.72(1H，brs)，7.53-7.50(2H，m)，7.32-7.26(4H，m)，7.13-7.05(4H，m)，6.72(1H，dd，J17.5，11.0Hz)，6.27(1H，d，J9.8Hz)，5.78(1H，d，J17.5Hz)，5.32(1H，d，J11.0Hz)，4.18(2H，q，J7.1Hz)，1.22(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT4.324分钟，417(M+H)+.
实施例91
3-苯氨基-6-氧代-7-(4-乙烯基苯基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-甲酰胺
利用实施例38的方法从实施例90制备。
                                    δH(CDCl3)8.96(1H，br s)，7.54(2H，d，J10.5Hz)，7.29-7.03(8H，m)，6.72(1H，dd，J17.6，11.0Hz)，6.31(1H，d，J9.8Hz)，5.78(1H，dd，J17.6，0.4Hz)，5.32(1H，d，J11.0Hz)，5.23(2H，s).LCMS(ES+)RT3.214分钟，388(M+H)+.
实施例92
3-苯氨基-7-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将实施例91(134mg，0.32mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(113mg，0.97mmol)与四氧化锇(98mg，2.5wt％2-甲基-2-丙醇溶液，0.1mmo1)在丙酮/水(8∶1)(10mL)与EtOAc(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入亚硫酸钠溶液(sat.10mL)，将混合物搅拌15分钟。混合物用EtOAc萃取(2×20mL)，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，EtOAc)，得到 标题化合物(104mg，72％)。δH(DMSO-d6)8.70(1H，s)，7.54-7.49(2H，m)，7.37-7.35(2H，m)，7.28-7.23(2H，m)，7.15(1H，d，J9.7Hz)，7.07-7.00(3H，m)，6.31(1H，d，J9.7Hz)，5.35(1H，d，J4.3Hz)，4.75(1H，t，J5.7Hz)，4.59-4.58(1H，m)，4.08(2H，q，J7.1Hz)，4.03-4.00(1H，m)，3.48-3.45(1H，br m)，1.09(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.3分钟，451(M+H)+.
实施例93
3-苯氨基-7-[4-(1，2-二羟基乙基)苯基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例92的方法从实施例91制备。
                                       δH(CDCl3)8.93(1H，s)，7.56(10H，m)，6.31(1H，d，J9.7Hz)，5.23(2H，s)，4.85-4.82(1H，m)，3.79-3.75(1H，m)，3.66-3.59(2H，m)，2.22(1H，br s).LCMS(ES+)RT2.62分钟，422(M+H)+.
实施例94
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-(4-｛[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基} 苯基-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
将中间体50(49mg，0.1mmol)与Dowex(50×4 200)(催化量)在EtOH(2mL)与水(0.5mL)中的混合物在50℃下加热过夜。将混合物用EtOH(3mL)稀释，趁热过滤。在真空中浓缩滤液，得到 标题化合物(33mg)。
                                                   δH(CDCl3)7.30(1H，d，J9.7Hz)，7.25-7.23(2H，m)，7.11-7.03(3H，m)，6.92-6.82(2H，m)，6.49(1H，d，J9.7Hz)，6.10(1H，s)，4.12-4.05(3H，m)，3.81(1H，dd，J11.3，3.7Hz)，3.71(1H，dd，J11.3，5.0Hz).LCMS(ES+)RT2.864分钟，470(M+H)+.
实施例95
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-(2-硝基苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将中间体51(423mg，1.0mmol)、2，4-二氟苯胺(0.122mL，1.2mmol)、碳酸铯(456mg，1.4mmol)、BINAP(62mg，10mol％)与三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(46mg，5mol％)在甲苯(10mL)中的混合物在回流下加热24小时。将混合物用DCM稀释，用1M HCl aq和10％NaOH aq洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含0-2％THF的DCM)，得到 标题化合物，为黄色树胶(411mg，87％)。
δH(DMSO-d6)8.78(1H，s)，8.42(1H，dd，J1.3，8.1Hz)，8.14-8.10(1H，m)，8.03-7.97(2H，m)，7.50-7.38(2H，m)，7.31(1H，d，J9.8Hz)，7.21-7.16(1H，m)，6.47(1H，d，J9.8Hz)，4.22(2H，q，J7.1Hz)，1.22(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.916分钟，471.9(M+H)+.
实施例96
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-(2-硝基苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
将CDI(211mg，1.29mmol)加入到粗中间体52(0.86mmol)的DMF(10mL)溶液中。90分钟后，加入浓氨(5mL)，将混合物搅拌4小时。在真空中除去挥发物，使残余物在DCM与水之间分配。将DCM层干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含20％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物，为黄色固体(218mg，57％)。
                                                           δH(DMSO-d6)9.21(1H，s)，8.43-8.41(1H，m)，8.15-8.11(1H，m)，8.05-8.03(1H，m)，8.00-7.96(1H，m)，7.49-7.39(3H，m)，7.36(1H，d，J9.7Hz)，7.14-7.08(2H，m)，6.47(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT3.125分钟，442.8(M+H)+.
实施例97
3-苯氨基-4-甲基-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-羧酸乙酯
将中间体57(1.20g，3.06mmol)、苯胺(0.334mL，3.67mmol)、碳酸铯(1.40g，4.28mmol)、BINAP(190mg，0.306mmol)与三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(140mg，0.153mmol)在甲苯(30mL)中的混合物在回流下加热3天。在真空中除去溶剂，使残余物在DCM与水之间分配。将有机相用1M HCl aq洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含2％THF的DCM)，得到 标题化合物，为黄色粉末(1.15g，77％)。
                                                              δH(CDCl3)8.01(1H，s)，7.47-7.55(3H，m)，7.33-7.37(2H，m)，7.17-7.22(2H，m)，6.93(1H，t，J7.4Hz)，6.80(2H，d，J7.9Hz)，6.25(1H，s)，4.16(2H，q，J7.1Hz)，2.03(3H，s)，1.19(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT4.04分钟，405(M+H)+
实施例98
3-苯氨基-4-甲基-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-甲酰胺
将实施例97(150mg，0.37mmol)、乙氧基乙醇与液氨的混合物于密封的容器中在80℃和400psi下加热16小时。在真空中浓缩混合物，使固体从MeOH中重结晶，得到 标题化合物，为黄色固体(92mg，66％)。
                                      δH(DMSO-d6)8.05(1H，s)，7.68-7.59(3H，m)，7.53-7.51(2H，m)，7.5(1H，br)，7.24-7.20(2H，m)，6.80(1H，t，J7.3Hz)，6.64(2H，d，J7.7Hz)，6.29(1H，s)，2.22(3H，s).LCMS(ES+)RT3.074分钟，375.9(M+H)+
实施例99
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-磺酰胺
将中间体60(50mg)、三氟乙酸(2mL)与DCM(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，使残余物与甲苯共沸(x3)。将残余物溶于DCM，用三乙胺(3mL)处理，在真空中浓缩混合物。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含5％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物(25mg，63％)。
δH(CDCl3)7.51-7.47(3H，m)，7.33-7.29(2H，m)，7.07-6.98(3H，m)，6.93-6.78(2H，m)，6.38(1H，d，J9.2Hz)，4.87(2H，brs).LCMS(ES+)RT3.17分钟，434(M+H)+.
实施例100
3-苯氨基-7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体61和苯胺制备。δH(CDCl3)8.85(1H，br s)，7.42-7.30(2H，m)，7.24-7.19(4H，m)，6.34(1H，d，J9.7Hz)，4.45(2H，q，J7.1Hz)，4.41-3.98(2H，m)，3.79-3.75(2H，m)，3.65-3.62(2H，m)，3.60-3.55(2H，m)，3.47(3H，s)，1.49(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)417.1(M+H)+.
实施例101
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-氧代-7-(四氢-2H-吡喃-2-基甲 基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体62和2，4-二氟苯胺制备。
δH(CDCl3)8.45(1H，br s)，7.05-6.99(1H，m)，6.95(1H，d，J9.7Hz)，6.89-6.72(2H，m)，6.21(1H，d，J9.7Hz)，4.33-4.23(2H，m)，4.21-4.13(1H，m)，3.89-3.74(3H，m)，3.31-3.22(1H，m)，1.97-1.78(2H，m)，1.68-1.39(4H，m)，1.32(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)449.0(M+H)+.
实施例102
3-苯氨基-7-苄基-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸 乙酯
利用实施例1的方法从中间体63和苯胺制备。淡黄色固体。
δH(CDCl3)8.52(1H，brs)，7.20-7.05(7H，m)，6.98-6.88(4H，m)，6.11(1H，d，J9.7Hz)，5.11(2H，s)，4.10(2H，q，J7.1Hz)，1.15(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)405(M+H)+.
实施例103
3-苯氨基-7-苄基-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰 胺
利用实施例45的方法从中间体64制备。    δH(DMSO-d6)8.69(1H，br s)，7.43(2H，br s)，7.40-7.30(6H，m)，7.25-7.20(2H，m)，6.91-6.84(3H，m)，6.45(1H，d，J9.6Hz)，5.32(2H，s).LCMS(ES+)376(M+H)+.
实施例104
3-苯氨基-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-卡巴 肼
向搅拌着的实施例1(200mg，0.5mmol)的乙氧基乙醇(5mL)溶液加入水合肼(1.5mmol)。将反应混合物加热至120℃达6小时。冷却后，将反应混合物倒入饱和NaHCO3 aq中，用DCM萃取(x2)。合并有机部分，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过快速柱色谱纯化(二氧化硅，含5％EtOH的DCM)，得到 标题化合物(86mg，46％)。
δH(CDCl3)8.76(1H，brs)，8.60(1H，brs)，7.55-7.7(3H，m)，7.4-7.5(2H，m)，7.25-7.35(3H，m)，6.9-7.0(2H，m)，6.35(1H，d，J10Hz)，4.3(2H，brs).LCMS(ES+)RT2.84分钟，377(M+H)+.
实施例105
3-苯氨基-7-[4-(二甲氨基)苯基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体65和苯胺制备。    δH(CDCl3)
8.69(1H，br s)，7.26(2H，t，J8.0Hz)，7.14(2H，d，J9.0Hz)，7.10-7.05(4H，m)，6.75(2H，d，J9.0Hz)，6.26(1H，d，J9.7Hz)，4.17(2H，q，J7.1Hz)，2.96(6H，s)，1.21(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT4.31分钟，434(M+H)+.
实施例106
3-苯氨基-7-[4-(二甲氨基)苯基]-N-甲氧基-N-甲基-6-氧代 -6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例17的方法从中间体66和盐酸N，O-二甲基羟胺制备。δH(CDCl3)9.92(1H，brs)，7.26-7.13(6H，m)，7.05-7.01(2H，m)，6.75(2H，d，J8.8Hz)，6.26(1H，d，J9.7Hz)，3.57(3H，s)，3.19(3H，s)，2.97(6H，s).LCMS(ES+)RT3.77分钟，449(M+H)+.
实施例107
3-苯氨基-7-[4-(二甲氨基)苯基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙 基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺利用实施例17的方法从中间体66和1-(3-氨基丙基)咪唑制备。
δH(CDCl3)8.52(1H，brs)，7.35(1H，s)，7.24(1H，m)，7.21-7.12(3H，m)，7.02-6.95(4H，m)，6.81(1H，s)，6.74(2H，d，J9.0Hz)，6.31(1H，d，J9.6Hz)，5.89(1H，brt，J6.0Hz)，3.86(2H，t，J6.4Hz)，3.23(2H，q，J6.3Hz)，2.96(6H，s)，1.93-1.89(2H，m).LCMS(ES+)RT2.39分钟，513(M+H)+.
实施例108
3-苯氨基-7-[4-(二甲氨基)苯基]-6-氧代-N-(2-哌啶-1-基乙 基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例17的方法从中间体66和1-(2-氨基乙基)哌啶制备。
δH(CDCl3)8.63(1H，br s)，7.23-7.14(5H，m)，6.97-6.94(3H，m)，6.76-6.73(2H，m)，6.43(1H，brs)，6.31(1H，d，J9.7Hz)，3.33(2H，q，J5.7Hz)，2.96(6H，s)，2.39(2H，t，J4.9Hz)，2.35-2.22(4H，m)，1.53-1.43(4H，m)，1.29-1.28(2H，m).LCMS(ES+)RT2.44分钟，516(M+H)+.
实施例109
3-苯氨基-N，N-二甲基-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-甲酰胺
利用实施例17的方法从实施例14和盐酸二甲基胺制备。
δH(CDCl3)8.45(1H，br)，7.55-7.46(3H，m)，7.36-7.30(3H，m)，7.23-7.18(2H，m)，6.95-6.92(3H，m)，6.36(1H，d，J9.7Hz)，2.98(6H，s).LCMS(ES+)RT3.18分钟，390(M+H)+.
实施例110
3-苯氨基-N，N-二乙基-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-甲酰胺
利用实施例17的方法从实施例14和二乙胺制备。
                                                           δH(CDCl3)7.55-7.45(3H，m)，7.37-7.30(3H，m)，7.23-7.18(2H，m)，6.94-6.91(3H，m)，6.37(1H，d，J9.7Hz)，3.38(4H，q，J7.1Hz)，1.05(6H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.49分钟，418(M+H)+.
实施例111
3-苯氨基-N-甲氧基-N-甲基-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例17的方法从实施例14和盐酸N，O-二甲基羟胺制备。
δH(CDCl3)9.93(1H，brs)，7.54-7.44(3H，m)，7.35-7.32(2H，m)，7.27-7.23(2H，m)，7.16(1H，d，J9.7Hz)，7.07-7.02(3H，m)，6.27(1H，d，J9.7Hz)，3.54(3H，s)，3.19(3H，s).LCMS(ES+)RT3.64分钟，376(M+H)+.
实施例112
3-苯氨基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-6-氧代-7-苯基-6，7- 二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例17的方法从实施例14和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪制备。
δH(CDCl3)9.21(1H，br s)，7.55-7.45(3H，m)，7.38-7.30(2H，m)，7.27-7.17(3H，m)，7.01-6.98(3H，m)，6.33(1H，d，J9.7Hz)，3.39-3.35(2H，m)，2.50-2.05(10H，m)，2.07(3H，s)，1.64-1.60(2H，m).LCMS(ES+)RT2.26分钟，502(M+H)+.
实施例113
3-苯氨基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例17的方法从实施例14和1-(3-氨基丙基)咪唑制备。δH(CDCl3)8.51(1H，br s)，7.56-7.39(3H，m)，7.34-7.30(3H，m)，7.26-7.18(3H，m)，7.02-6.96(3H，m)，6.92(1H，s)，6.80(1H，s)，6.31(1H，d，J9.7Hz)，6.14(1H，m)，3.85(2H，t，J6.8Hz)，3.22(2H，q，J6.3Hz)，1.90(2H，m).LCMS(ES+)RT2.36分钟，470(M+H)+.
实施例114
3-苯氨基-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例17的方法从实施例14和N，N-二乙基乙二胺制备。
δH(CDCl3)8.72(1H，br s)，7.56-7.47(3H，m)，7.36-7.33(2H，m)，7.25-7.19(3H，m)，7.01-6.94(3H，m)，6.33(1H，d，J9.7Hz)，6.42-6.28(1H，brs)，3.31-3.27(2H，m)，2.50-2.40(6H，m)，0.88(6H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT2.40分钟，461(M+H)+.
实施例115
3-苯氨基-N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-甲基-6-氧代-7-苯基 -6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例17的方法从实施例14和N，N-二乙基-N′-甲基乙二胺制备。
           δH(CDCl3)8.35(1H，br s)，7.47-7.38(3H，m)，7.29-7.25(2H，m)，7.20(1H，d，J9.7Hz)，7.15-7.12(2H，m)，6.88-6.85(3H，m)，6.28(1H，d，J9.7Hz)，3.38(2H，t，J7.0Hz)，2.92(3H，s)，2.44(2H，t，J7.0Hz)，2.39-2.33(4H，m)，0.81(6H，m).LCMS(ES+)RT2.35分钟，475(M+H)+.
实施例116
3-苯氨基-N-甲基-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-甲酰胺
利用实施例17的方法从实施例14和甲胺制备。δH(CDCl3)8.73(1H，brs)，7.54-7.45(3H，m)，7.35-7.31(2H，m)，7.26-7.18(3H，m)，7.03-6.97(3H，m)，6.31(1H，d，J9.7Hz)，5.57-5.54(1H，brm)，2.78(3H，d，J4.8Hz).LCMS(ES+)RT3.22分钟，376(M+H)+.
实施例117
3-苯氨基-N-乙基-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶 -2-甲酰胺
利用实施例17的方法从实施例14和乙胺制备。
                                                     δH(CDCl3)
8.84(1H，br s)，7.56-7.47(3H，m)，7.36-7.33(2H，m)，7.26-7.19(3H，m)，7.02-6.99(3H，m)，6.33(1H，d，J9.7Hz)，5.40(1H，m)，3.28(2H，m)，1.07(3H，t，J7.3Hz).LCMS(ES+)RT3.39分钟，390(M+H)+.
实施例118
3-苯氨基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例17的方法从实施例14和4-(2-氨基乙基)吗啉制备。
δH(CDCl3)8.47(1H，br s)，7.58-7.49(3H，m)，7.37-7.35(2H，m)，7.25-7.17(3H，m)，7.01-6.91(3H，m)，6.35(1H，d，J9.7Hz)，6.37-6.33(1H，brm)，3.55-3.53(4H，m)，3.37-3.34(2H，m)，2.43-2.41(2H，m)，2.35-2.33(4H，m).LCMS(ES+)RT2.34分钟，475(M+H)+.
实施例119
3-苯氨基-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-6-氧代-7-苯基-6，7- 二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例17的方法从实施例14和N，N-二甲基-N′-甲基乙二胺制备。                    δH(CDCl3)8.32(1H，br s)，7.55-7.48(3H，m)，7.37-7.34(2H，m)，7.26(1H，d，J9.7Hz)，7.25-7.18(2H，m)，6.96-6.92(3H，m)，6.36(1H，d，J9.7Hz)，3.52(2H，t，J6.7Hz)，2.97(3H，s)，2.41(2H，t，J6.7Hz)，2.19(6H，s).LCMS(ES+)RT2.27分钟，447(M+H)+.
实施例120
3-苯氨基-N-(3-吗啉-4-基丙基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例17的方法从实施例14和4-(3-氨基丙基)吗啉制备。
δH(CDCl3)9.30(1H，br s)，7.72(1H，br s)，7.65-7.56(3H，m)，7.46-7.43(2H，m)，7.35-7.28(3H，m)，7.11-7.08(3H，m)，6.42(1H，d，J9.7Hz)，3.51-3.44(6H，m)，2.52-2.44(6H，m)，1.74-1.68(2H，m).LCMS(ES+)RT2.33分钟，489(M+H)+.
实施例121
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基-6-氧代-7-苯基 -6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例17的方法从中间体67和盐酸N，O-二甲基羟胺制备。
                   δH(CDCl3)9.90(1H，br s)，7.73-7.63(3H，m)，7.51-7.47(2H，m)，7.25-7.19(2H，m)，7.06-6.90(2H，m)，6.46(1H，d，J9.7Hz)，3.70(3H，s)，3.36(3H，s).LCMS(ES+)RT3.67分钟，442(M+H)+.
实施例122
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-N-(2-哌啶-1-基乙 基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例17的方法从中间体67和1-(2-氨基乙基)哌啶制备。
δH(CDCl3)8.40(1H，s)，7.43-7.58(3H，m)，7.32-7.37(2H，m)，7.13(1H，d，J9.7Hz)，6.82-6.98(2H，m)，6.74(1H，tq，J1.5，7.9Hz)，6.55(1H，s)，6.37(1H，d，J9.7Hz)，3.34(2H，q，J5.8Hz)，2.22-2.44(6H，m)，1.32-1.48(6H，m).LCMS(ES+)RT2.42分钟，509(M+H)+.
实施例123
3-苯氨基-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二 氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
将实施例1与2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1.22mL，13mmol)的混合物在150℃下加热16小时。使混合物在DCM(60mL)与10％柠檬酸(75mL)之间分配。水相用DCM(20mL)萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含40％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物，为淡褐色固体(45mg，16％)。    δH(CDCl3)8.44(1H，br s)，7.56-7.46(3H，m)，7.34-7.31(2H，m)，7.26-7.20(3H，m)，7.03-6.96(3H，m)，6.33(1H，d，J9.7Hz)，5.65(1H，brs)，4.21-4.18(1H，br m)，3.49(2H，d，J5.5Hz)，1.18(6H，s).LCMS(ES+)434(M+H)+.
实施例124
3-[(3-氯-2-氰基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体5和2-氨基-6-氯苄腈制备。
δH(DMSO-d6)8.96(1H，brs)，7.63-7.53(4H，m)，7.45-7.29(3H，m)，7.15(1H，d，J9.6Hz)，6.90(1H，d，J8.3Hz)，6.44(1H，d，J9.6Hz)，4.01(2H，q，J7.1Hz)，1.0(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.916分钟，450.0(M+H)+.
实施例125
3-[(2-氰基-3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体5和2-氨基-6-甲基苄腈制备。
δH(DMSO-d6)8.91(1H，s)，7.74-7.48(7H，m)，7.16(1H，d，J7.6Hz)，7.03(1H，d，J8.2Hz)，6.53(1H，d，J9.7Hz)，4.20(2H，q，J7.1Hz)，2.57(3H，s)，1.20(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.888分钟，430.0(M+H)+.
实施例126
3-[(2-氰基-5-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体5和2-氨基-4-甲基苄腈制备。
δH(DMSO-d6)9.06(1H，s)，7.86-7.78(4H，m)，7.72-7.69(2H，m)，7.63(1H，d，J9.7Hz)，7.20-7.17(2H，m)，6.66(1H，d，J9.7Hz)，4.32(2H，q，J7.1Hz)，2.47(3H，s)，1.31(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.914分钟，430.0(M+H)+.
实施例127
3-[(4-氟苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体5和4-氟苯胺制备。灰白色固体。
δH(DMSO-d6)8.68(1H，s)，7.46-7.58(3H，m)，7.37-7.43(2H，m)，7.05-7.12(5H，m)，6.30(1H，d，J9.7Hz)，4.05(2H，q，J7.1Hz)，1.06(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.98分钟，409(M+H)+.
实施例128
3-[(4-氟苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体5和4-氨基-2-氯苄腈制备。淡橙色固体。
                             δH(CDCl3)8.53(1H，br s)，7.58-7.49(4H，m)，7.37-7.34(2H，m)，7.30(1H，d，J9.7Hz)，7.04(1H，d，J2.3Hz)，6.89(1H，dd，J8.6，2.3Hz)，6.48(1H，d，J9.7Hz)，4.20(2H，q，J7.1Hz)，1.22(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.77分钟，450(M+H)+.
实施例129
3-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体5和3-氯-4-氟苯胺制备。
δH(CDCl3)8.70(1H，s)，7.67-7.59(3H，m)，7.44-7.41(2H，m)，7.24-7.02(4H，m)，6.43(1H，d，J9.8Hz)，4.28(2H，q，J7.1Hz)，1.31(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT4.245分钟，443(M+H)+.
实施例130
3-[(2-氰基苯基)氨基]-7-(4-氟苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体68和氨基苯甲腈制备。δH(CDCl3)8.77(1H，br s)，7.62(1H，d，J7.6Hz)，7.47(1H，t，J6.6Hz)，7.40-7.37(2H，m)，7.28-7.21(3H，m)，7.13-7.07(2H，m)，6.42(1H，d，J9.7Hz)，4.29(2H，q，J7.0Hz)，1.28(3H，t，J7.0Hz).LCMS(ES+)RT3.770分钟，433.9(M+H)+.
实施例131
3-[(2-氰基-3-甲基苯基)氨基]-7-(4-氟苯基)-6-氧代-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体68和2-氨基-6-甲基苄腈制备。浅黄色固体。
                          δH(CDCl3)8.76(1H，br s)，7.40-7.19(6H，m)，6.97(1H，d，J7.6Hz)，6.89(1H，d，J8.2Hz)，6.4(1H，d，J9.7Hz)，4.26(2H，q，J7.0Hz)，2.54(3H，s)，1.28(3H，t，J7.0Hz).LCMS(ES+)RT3.937分钟，448.0(M+H)+.
实施例132
3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-7-(4-氟苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体68和4-氟-3-甲基苯胺制备。浅黄色固体。
                  δH(CDCl3)8.78(1H，br s)，7.38-7.35(2H，m)，7.28-7.24(2H，m)，7.04-6.96(4H，m)，6.3(1H，d，J9.8Hz)，4.24(2H，q，J7.1Hz)，2.25(3H，s)，1.28(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT4.298分钟，441.0(M+H)+.
实施例133
3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-7-(4-氯苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体69和4-氟-3-甲基苯胺制备。
δH(CDCl3)8.72(1H，br s)，7.58-7.38(2H，m)，7.35-7.28(2H，m)，6.99-6.98(4H，m)，6.34(1H，d，J9.8Hz)，4.28(2H，q，J7.1Hz)，2.29(3H，s)，1.32(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT 4.57分钟，457(M+H)+.
实施例134
3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-7-(3-甲基苯基)-6-氧代-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体70和4-氟-3-甲基苯胺制备。
δH(CDCl3)8.63(1H，br s)，7.4-7.15(1H，m)，7.30-7.27(1H，m)，7.18-7.10(2H，m)，7.04-6.90(4H，m)，6.27(1H，d，J9.7Hz)，4.18(2H，q，J7.1Hz)，2.21(3H，s)，2.20(3H，s)，1.21(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT4.469分钟，437(M+H)+.
实施例135
3-[(3-甲基苯基)氨基]-7-(3-甲基苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体70和3-甲基苯胺制备。δH(CDCl3)8.55(1H，brs)，7.32-7.28(1H，m)，7.27-7.17(1H，m)，7.08-7.00(4H，m)，7.88-7.75(3H，m)，6.15(1H，d，J9.8Hz)，4.08(2H，q，J7.1Hz)，2.27(3H，s)，2.17(3H，s)，1.12(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT4.543分钟，419(M+H)+.
实施例136
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体9和2，4-二氟苯胺制备。灰白色固体。
δH(DMSO-d6)9.34(1H，s)，8.20(1H，d，J9.6Hz)，7.42-7.72(7H，m)，7.19(1H，dq，J1.1，9.6Hz)，6.70(1H，d，J9.6Hz).LCMS(ES+)RT3.43分钟，380(M+H)+.
实施例137
3-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体9和3-氯-4-氟苯胺制备。
δH(DMSO-d6)9.30(1H，br s)，7.87(1H，d，J9.7Hz)，7.55-7.48(3H，m)，7.42-7.38(2H，m)，7.31-7.23(2H，m)，7.09-7.00(1H，m)，6.51(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT3.578分钟，396(M+H)+.
实施例138
3-[(2-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-甲腈利用实施例1的方法从中间体9和2-甲基苯胺制备。橙色固体。
δH(DMSO-d6)8.9(1H，s)，8.08(1H，d，J9.6Hz)，7.6-7.4(5H，m)，7.26(1H，s)，7.25-7.15(3H，m)，6.6(1H，d，J9.6Hz)，2.2(3H，s).LCMS(ES+)RT3.46分钟，358(M+H)+.
实施例139
3-[(3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体9和3-甲基苯胺制备。橙色固体。
δH(DMSO-d6)9.2(1H，s)，8.0(1H，d，J9.6Hz)，7.6-7.5(5H，m)，7.2(3H，m)，6.9(1H，m)，6.6(1H，d，J9.6Hz)，2.2(3H，s).LCMS(ES+)RT3.54分钟，358(M+H)+.
实施例140
3-[(3，5-二氯苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体9和3，5-二氯苯胺制备。灰白色固体。
δH(DMSO-d6)9.3(1H，s)，7.65(1H，d，J9.6Hz)，7.4-7.3(5H，m)，6.9(1H，s)，6.8(2H，s)，6.4(1H，d，J9.6Hz).LCMS(ES+)RT3.63分钟，412(M+H)+.
实施例141
3-[(3-硝基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体9和3-硝基苯胺制备。黄色固体。
δH(DMSO-d6)9.8(1H，s)，8.0(1H，d，J9.6Hz)，7.9-7.5(9H，m)，6.6(1H，d，J9.6Hz).LCMS(ES+)RT3.42分钟，389(M+H)+.
实施例142
6-氧代-7-苯基-3-{[2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体9和2-(三氟甲氧基)苯胺制备。
δH(DMSO-d6)9.31(1H，s)，8.10(1H，d，J9.7Hz)，7.7-7.3(9H，m)，6.69(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT3.676分钟，427.8(M+H)+.
实施例143
3-[(2，6-二氯苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体9和2，6-二氯苯胺制备。
                                                               δH(DMSO-d6)9.60(1H，s)，8.32(1H，d，J9.7Hz)，7.71-7.46(8H，m)，6.73(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT3.454分钟，411.8(M+H)+.
实施例144
3-｛[2-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体9和2-(二氟甲氧基)苯胺制备。
δH(DMSO-d6)9.15(1H，s)，8.13(1H，d，J9.7Hz)，7.70-7.04(10H，m)，6.66(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT3.425分钟，409.8(M+H)+.
实施例145
3-[(2，6-二氟苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体9和2，6-二氟苯胺制备。δH(DMSO-d6)8.43(1H，s)，8.10(1H，d，J9.7Hz)，7.54-7.42(5H，m)，7.31(1H，m)，7.12(2H，t，J8.0Hz)，6.55(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT3.300分钟，380.0(M+H)+.
实施例146
3-[(4-氟-2-甲基苯基]氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体9和2-甲基-4-氟苯胺制备。δH(DMSO-d6)8.99(1H，s)，8.08(1H，d，J9.7Hz)，7.58-7.43(5H，m)，7.23(1H，dd，J5.5，8.7Hz)，7.11(1H，dd，J2.9，9.7Hz)，7.00(1H，dt，J2.9，8.6Hz)，6.56(1H，d，J9.7Hz)，2.18(3H，s).LCMS(ES+)RT3.422分钟，376.0(M+H)+.
实施例147
6-氧代-7-苯基-3-({3-[(三氟甲基)硫基]苯基}氨基)-6，7-二.氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体9和3-三氟甲硫基苯胺制备。
δH(DMSO-d6)9.62(1H，s)，8.00(1H，d，J9.7Hz)，7.74-7.65(3H，m)，7.60(2H，dt，J1.7，6.5Hz)，7.55(1H，t，J7.9Hz)，7.48(1H，t，J1.7Hz)，7.40(2H，dt，J2.4，7.9Hz)，6.68(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT3.786分钟，444.0(M+H)+.
实施例148
3-[(3-溴-4-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体9和3-溴-4-甲基苯胺制备。
δH(DMSO-d6)9.31(1H，s)，7.91(1H，dd，J2.1，9.7Hz)，7.61-7.52(3H，m)，7.46(2H，m)，7.29(1H，d，J2.1Hz)，7.24(1H，d，J8.3Hz)，7.03(1H，dd，J2.1，8.2Hz)，6.56(1H，d，J9.7Hz)，2.25(3H，s).LCMS(ES+)RT3.722分钟，438.0(M+H)+.
实施例149
3-[(3-溴-2-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体9和3-溴-2-甲基苯胺制备。δH(DMSO-d6)9.15(1H，s)，8.04(1H，d，J9.7Hz)，7.68-7.50(3H，m)，7.47-7.44(3H，m)，7.20(1H，dd，J0.9，7.9Hz)，7.11(1H，t，J7.9Hz)，6.56(1H，d，J9.7Hz)，2.26(3H，s).LCMS(ES+)RT3.63分钟，437.9(M+H)+.
实施例150
6-氧代-7-苯基-3-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体9和3-三氟甲氧基苯胺制备。
δH(DMSO-d6)9.60(1H，s)，8.00(1H，d，J9.7Hz)，7.81-8.65(3H，m)，7.61-7.59(2H，m)，7.50(1H，t，J8.2Hz)，7.20(1H，dd，J1.5，8.2Hz)，7.12(1H，s)，7.04(1H，d，J8.2Hz)，6.68(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT3.654分钟，428.0(M+H)+.
实施例151
3-{[3-(甲硫基)苯基]氨基}-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体9和3-(甲硫基)苯胺制备。
δH(DMSO-d6)9.24(1H，s)，7.87(1H，d，J9.7Hz)，7.62-7.46(3H，m)，7.42-7.39(2H，m)，7.14(1H，t，J7.9Hz)，6.90(1H，t，J1.9Hz)，6.82-6.79(2H，m)，6.49(1H，d，J9.7Hz)，2.37(3H，s).LCMS(ES+)RT3.504分钟，389.9(M+H)+.
实施例152
3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体9和4-氟-3-甲基苯胺制备。
δH(DMSO-d6)9.33(1H，s)，8.10(1H，d，J9.7Hz)，7.77-7.64(3H，m)，7.59-7.56(2H，m)，7.20-7.09(3H，m)，6.68(1H，d，J9.7Hz)，2.28(3H，s).LCMS(ES+)RT3.509分钟，376.0(M+H)+.
实施例153
3-[(3-乙基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体9和3-乙基苯胺制备。
δH(CDCl3)7.48-7.57(3H，m)，7.30-7.37(2H，m)，7.25(1H，d，J9.7Hz)，7.18(1H，t，J6.6Hz)，6.93(1H，d，J7.7Hz)，6.80-6.88(2H，m)，6.42(1H，d，J9.7Hz)，6.38(1H，s)，2.56(2H，q，J7.6Hz)，1.16(3H，t，J7.6Hz).LCMS(ES+)RT3.69分钟，372(M+H)+.
实施例154
7-(4-氟苯基)-3-[(3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体72和间-甲苯胺制备。δH(CDCl3)7.42-7.18(6H，m)，6.94(1H，d，J7.53Hz)，6.86-6.83(2H，m)，6.76(1H，s)，6.46(1H，d，J9.2Hz)，2.32(3H，s).LCMS(ES+)RT3.547分钟，375.9(M+H)+.
实施例155
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体73和2，4-二氟苯胺制备。δH(DMSO-d6)9.46(1H，brs)，8.28(1H，d，J7.7Hz)，7.60-7.51(4H，m)，7.33-7.25(3H，m)，6.77(1H，d，J9.7Hz)，4.00(3H，s).LCMS(ES+)RT3.430分钟，410(M+H)+.
实施例156
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-(4-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基} 苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用与实施例94相同的途径制备，以(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯代替(R)-对映体。
δH(CDCl3)7.30(1H，d，J9.7Hz)，7.25-7.23(2H，m)，7.11-7.03(3H，m)，6.92-6.82(2H，m)，6.49(1H，d，J9.7Hz)，6.10(1H，s)，4.12-4.05 (3H，m)3.81(1H，dd，J11.3，3.7Hz)，3.71(1H，dd，J11.3，5.0Hz).LCMS (ES+) RT2.864分钟，470(M+H)+.
实施例157
7-(4-乙酰基苯基)-3-[(3-氯苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体74和3-氯苯胺制备。δH(CDCl3)8.22(2H，d，J8.7Hz)，7.57(2H，d，J8.7Hz)，7.39(1H，d，J9.7Hz)，7.31(1H，t，J8.0Hz)，7.13(1H，ddd，J8.0，1.9，0.8Hz)，7.05(1H，t，J2.1Hz)，6.95(1H，dd，J7.9，1.8Hz)，6.57(1H，d，J9.8Hz)，6.49(1H，s)，2.71(3H，s).LCMS(ES+)RT3.51分钟，442(M+Na)+.
实施例158
7-(2-氯苯基)-3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体14和4-氟-3-甲基苯胺制备。浅黄色固体。
δH(CDCl3)7.73-7.64(1H，m)，7.60-7.38(3H，m)，7.32-7.26(1H，m)，7.07-6.88(3H，m)，6.5(1H，d，J9.8Hz)，6.30(1H，s)，2.29(3H，s).LCMS(ES+)RT3.619分钟，409.9(M+H)+.
实施例159
7-(2-氯苯基)-3-[(3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体14和3-甲基苯胺制备。灰白色固体。
δH(CDCl3)7.73-7.64(1H，m)，7.60-7.40(3H，m)，7.32(1H，d，J9.8Hz)，7.29-7.20(1H，m)，7.05-6.85(3H，m)，6.49(1H，d，J9.8Hz)，6.40(1H，s)，2.36(3H，s).LCMS(ES+)RT3.565分钟，391.9(M+H)+.
实施例160
3-[(2-羟基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体5和2-氨基苯酚制备。δH(DMSO-d6)10.02(1H，s)，8.65(1H，s)，7.80-7.69(3H，m)，7.15(1H，dd，J8.1，2.0Hz)，7.29-7.07(4H，m)，6.93(1H，t，J7.3Hz)，6.47(1H，dd，J9.8，1.5Hz)，4.30(2H，q，J7.1Hz)，1.32(3H，t，J7.1Hz).
实施例161
3-[(3-羟基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
利用实施例1的方法从中间体5和3-氨基苯酚制备。δH(DMSO-d6)9.62(1H，s)，8.81(1H，s)，7.82-7.69(3H，m)，7.68-7.63(2H，m)，7.45(1H，dd，J2.2，9.8Hz)，7.27(1H，t，J8.0Hz)，6.73-6.65(3H，m)，6.59(1H，dd，J1.0，9.7HZ)，4.32(2H，q，J7.1Hz)，1.33(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.69分钟，377(M+H)+.
实施例162
7-(4-氟苯基)-3-[(3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例154制备。黄色固体。
                                                      δH(CDCl3)8.7(1H，br s)，7.32-7.29(2H，m)，7.19-7.08(4H，m)，6.84(1H，d，J7.5Hz)，6.8-6.76(2H，m)，6.26(1H，d，J9.7Hz)，5.64(2H，brs)，2.24(3H，s).LCMS(ES+)RT3.163分钟，394(M+H)+.
实施例163
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例136制备。白色固体。
                                                    δH(DMSO-d6)9.1(1H，s)，7.6-7.26(8H，m)，7.24(1H，d，J9.7Hz)，7.18-7.0(2H，m)，6.4(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT3.091分钟，397(M+H)+.
实施例164
6-氧代-7-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从中间体71制备。δH(DMSO-d6)9.05(1H，s)，7.59-7.75(5H，m)，7.40-7.53(4H，m)，7.23-7.31(2H，m)，7.13(1H，dd，J1.8，8.0Hz)，6.54(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT3.30分钟，430(M+H)+.
实施例165
3-[(3，5-二氯苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例140制备。δH(DMSO-d6)7.73-7.40(8H，m)，7.05(1H，t，J1.8Hz)，6.87(2H，d，J1.8Hz)，6.57(1H，d，J9.6Hz).LCMS(ES+)RT3.35分钟，430(M+H)+.
实施例166
3-[(3-溴苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例19制备。
                                     δH(DMSO-d6)8.88(1H，s)，7.72-7.35(8H，m)，7.21(1H，d，J8.0Hz)，7.12-7.05(2H，m)，6.87(1H，dd，J1.5，7.9Hz)，6.51(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT3.20分钟，440(M+H)+.
实施例167
6-氧代-7-苯基-3-{[2-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例142制备。
                                       δH(DMSO-d6)8.99(1H，s)，7.5-6.7(12H，m)，6.26(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT3.370分钟，445.8(M+H)+.
实施例168
3-{[2-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例144制备。
                                              δH(DMSO-d6)9.10(1H，s)，8.06-7.31(10H，m)，7.20(1H，d，J1.3，7.7Hz)，7.08(1H，dt，J1.5，7.7Hz)，6.96(1H，dd，J1.3，8.0Hz)，6.50(1H，d，J9.6Hz).LCMS(ES+)RT3.151分钟，427.9(M+H)+.
实施例169
3-[(2，6-二氯苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例143制备。
                                                δH(DMSO-d6)10.02(1H，s)，7.71-7.43(8H，m)，7.30(2H，brs)，6.67(1H，d，J9.8Hz)，6.36(1H，d，J9.8Hz).LCMS(ES+)RT3.23分钟，428.8(M+H)+.
实施例170
3-[(3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例139制备。
                                              δH(DMSO-d6)8.92(1H，s)，7.67-7.60(3H，m)，7.55-7.50(2H，m)，7.35-7.32(3H，m)，7.15(1H，t，J7.7Hz)，6.79-6.77(2H，m)，6.73-6.71(1H，m)，6.42(1H，d，J9.7Hz)，2.26(3H，s).LCMS(ES+)RT3.191分钟，375.9(M+H)+.
实施例171
3-[(3-溴-4-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例148制备。
                                               δH(DMSO-d6)8.93(1H，s)，7.72-7.54(6H，m)，7.47-7.42(2H，m)，7.35-7.08(1H，m)，7.26-7.21(1H，m)，6.89-6.86(1H，m)，6.51(1H，d，J9.6Hz)，2.55(3H，s).LCMS(ES+)RT3.314分钟，456(M+H)+.
实施例172
3-{[3-(甲硫基)苯基]氨基}-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例151制备。
                                      δH(DMSO-d6)8.95(1H，s)，7.76-7.59(5H，m)，7.47-7.36(3H，m)，7.24(1H，t，J7.9Hz)，6.86(2H，m)，6.70(1H，dd，J1.6，7.8Hz)，6.51(1H，d，J9.6Hz)，2.55(3H，s).LCMS(ES+)RT3.140分钟，408.0(M+H)+.
实施例173
6-氧代-7-苯基-3-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-6，7-二氢噻吩 并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例2 2的方法从实施例150制备。
                                     δH(DMSO-d6)8.88(1H，s)，7.61-7.47(5H，m)，7.38-7.25(4H，m)，6.80-6.76(3H，m)，6.40(1H，d，J9.6Hz).LCMS(ES+)RT3.251分钟，445.9(M+H)+.
实施例174
3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例152制备。
                                  δH(DMSO-d6)9.05(1H，s)，7.72-7.57(5H，m)，7.38-7.31(3H，m)，7.13-7.08(1H，m)，6.99-6.96(1H，m)，6.86-6.82(1H，m)，6.46(1H，d，J9.6Hz)，2.92(3H，s).LCMS(ES+)RT3.317分钟，394.0(M+H)+.
实施例175
6-氧代-7-苯基-3-({3-[(三氟甲基)硫基]苯基}氨基)-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例147制备。
                                      δH(DMSO-d6)8.94(1H，s)，7.61-7.53(3H，m)，7.49-7.47(2H，m)，7.35-7.25(4H，m)，7.14-7.12(2H，m)，7.01-6.99(1H，m)，6.38(1H，d，J9.6Hz).LCMS(ES+)RT3.368分钟，461.9(M+H)+.
实施例176
3-[(3-乙基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例153制备。
                                     δH(DMSO-d6)9.07(1H，s)，7.56-7.76(5H，m)，7.36-7.43(3H，m)，7.23(1H，t，J7.7Hz)，6.85-6.92(2H，m)，6.80(1H，d，J1.7Hz)，6.48(1H，d，J9.7Hz)，2.61(2H，q，J7.6Hz)，1.21(3H，t，J7.6Hz).LCMS(ES+)RT3.27分钟，390(M+H)+.
实施例177
7-(2-氯苯基)-3-[(3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例2 2的方法从实施例159制备。黄色固体。
                                          δH(DMSO-d6)δH(CDCl3)8.95(1H，s)，7.67-7.65(1H，m)，7.56-7.50(2H，m)，7.48-7.44(1H，m)，7.24-7.20(2H，m)，7.0-6.91(3H，m)，6.38(1H，d，J9.8Hz)，5.27(2H，s)，2.34(3H，s).LCMS(ES+)RT3.196分钟，410(M+H)+.
实施例178
3-[(2-氰基-3-甲基苯基)氨基]-7-(4-氟苯基)-6-氧代-6，7-二氢 噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例38的方法从实施例131制备。白色固体。
                                         δH(CDCl3)8.65(1H，brs)，7.43-7.40(2H，m)，7.39-7.25(4H，m)，6.97(1H，d，J7.6Hz)，6.70(1H，d，J8.2Hz)，6.48(1H，d，J9.7Hz)，5.55(1H，brs)，2.57(3H，s).LCMS(ES+)RT3.079分钟，418.9(M+H)+.
实施例179
3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-7-(4-氟苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例38的方法从实施例132制备。白色固体。
                                                  δH(CDCl3)9.1(1H，br s)，7.4-7.34(2H，m)，7.31-7.23(2H，m)，7.09(1H，d，J8.6Hz)，6.98-6.88(3H，m)，6.33(1H，d，J9.8Hz)，5.34(2H，brs)，2.25(3H，s).LCMS(ES+)RT3.208分钟，411.9(M+H)+.
实施例180
3-[(2-氰基苯基)氨基]-7-(4-氟苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例38的方法从实施例130制备。淡黄色固体。
                                                                 δH(CDCl3)8.8(1H，s)，7.66(1H，d，J7.8Hz)，7.52-7.41(3H，m)，7.33-7.24(3H，m)，7.12(1H，t，J7.6Hz)，7.01(1H，d，J8.3Hz)，6.49(1H，d，J9.7Hz)，5.51(2H，br s).LCMS(ES+)RT2.955分钟，405.0(M+H)+.
实施例181
3-[(2-羟基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-甲酰胺
利用实施例38的方法从实施例160制备。白色固体。
                                                     δH(DMSO-d6)9.67(1H，br s)，8.95(1H，br s)，7.60-7.40(5H，m)，7.18-7.14(2H，m)，6.83-6.74(3H，m)，6.57-6.50(1H，m)，6.29(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT2.787分钟，377(M+H)+.
实施例182
3-[(3-羟基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-甲酰胺
利用实施例38的方法从实施例161制备。白色固体。
                                             δH(DMSO-d6)9.31(1H，d)，8.76(1H，s)，7.67-7.53(3H，m)，7.50-7.47(2H，m)，7.37-7.33(2H，m)，6.70(1H，t，J7.9Hz)，6.40(1H，d，J9.6Hz)，6.34-6.28(3H，m).LCMS(ES+)RT2.634分钟，377(M+H)+.
实施例183
3-[(2-氰基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-甲酰胺
利用实施例38的方法从实施例10制备。白色固体。
                                                δH(DMSO-d6)9.49(1H，s)，7.73(1H，dd，J1.2，7.7Hz)，7.45-7.68(8H，m)，7.34(1H，d，J9.6Hz)，7.08(1H，t，J6.5Hz)，6.95(1H，d，J8.3Hz)，6.44(1H，d，J9.6Hz).LCMS(ES+)RT2.93分钟，387(M+H)+.
实施例184
3-[(2-氯苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-甲酰胺
利用实施例38的方法从实施例2制备。
                              δH(CDCl3)7.62-7.49(2H，m)，7.36-7.32(3H，m)，7.19(1H，d，J9.7Hz)，7.14-7.11(1H，m)，6.98-6.88(2H，m)，6.41(1H，d，J9.7Hz)，5.55(2H，brs).LCMS(ES+)RT3.164分钟，397.9(M+H)+.
实施例185
3-[(3-氰基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-甲酰胺
利用实施例38的方法从实施例9制备。灰白色固体。
                                                       δH(DMSO-d6)8.89(1H，s)，7.20-7.74(12H，m)，6.53(1H，d，J9.6Hz).LCMS(ES+)RT2.92分钟，387(M+H)+.
实施例186
3-[(2-氰基-3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例38的方法从实施例125制备。
                                      δH(DMSO-d6)9.57(1H，s)，7.73-7.38(9H，m)，7.06(1H，d，J7.5Hz)，6.82(1H，d，J8.8Hz)，6.50(1H，d，J9.6Hz)，3.34(3H，s).LCMS(ES+)RT3.052分钟，401(M+H)+.
实施例187
3-[(2-氰基-5-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例38的方法从实施例126制备。
                                 δH(DMSO-d6)9.56(1H，s)，7.74-7.54(8H，m)，7.39(1H，dd，J2.0，9.6Hz)，6.98(1H，d，J7.9Hz)，6.86(1H，s)，6.51(1H，d，J9.7Hz)，2.33(3H，s).LCMS(ES+)RT2.994分钟，400.9(M+H)+.
实施例188
3-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例45的方法从中间体75制备。δH(CDCl3)9.60(1H，brs)，7.57-7.50(3H，m)，7.36-7.34(2H，m)，7.13-7.02(3H，m)，6.94-6.90(1H，m)，6.37(1H，d，J9.8Hz)，5.17(2H，brs).LCMS(ES+)RT3.158分钟，414(M+H)+.
实施例189
3-[(4-氟苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-甲酰胺
利用实施例45的方法从中间体76制备。
                                               δH(DMSO-d6)9.00(1H，s)，7.70-7.49(5H，m)，7.37(2H，s)，7.29(1H，d，J9.6Hz)，7.18-7.10(2H，m)，6.95-7.03(2H，m)，6.42(1H，d，J9.6Hz).LCMS(ES+)RT3.05分钟，380(M+H)+.
实施例190
3-[(3-氯苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡 啶-2-甲酰胺
利用实施例45的方法从中间体77制备。
                                     δH(DMSO-d6)8.98(1H，s)，7.80-7.70(3H，m)，7.68-7.66(1H，m)，7.55(1H，d，J9.6Hz)，7.39-7.35(1H，m)，7.05-7.03(2H，m)，6.95-6.92(1H，m)，6.60(1H，d，J9.2Hz).LCMS(ES+)RT 3.174分钟，395.8(M+H)+.
实施例191
3-[(3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-硫代甲酰胺
在0℃下，将硫化氢气体通入实施例139(680mg)的吡啶(10mL)与三乙胺(0.27mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去挥发物，经过柱色谱纯化(二氧化硅，含50％EtOAc的DCM)，得到标题化合物，为黄色固体(750mg，100％)。
                                         δH(DMSO-d6)9.40(1H，br s)，7.85-7.70(5H，m)，7.60(1H，d，J 9.7Hz)，7.32(1H，t，J7.4Hz)，6.94-6.91(2H，m)，6.83(1H，d，J8.1Hz)，6.61(1H，d，J9.7Hz)，2.42(3H，s).LCMS(ES+)RT3.445分钟，391(M+H)+.
实施例192
N，N-二乙基-3-[(3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-carboximidamide
在0℃下，将乙基溴化镁溶液(1M，4.6mL，4.6mmol)加入到二乙胺(0.43mL，4.62mmol)的乙醚(25mL)溶液中。将混合物在回流下加热5分钟，然后加入实施例139(300mg，0.84mmol)，将混合物在回流下加热4小时。加入水，混合物用DCM萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(反相二氧化硅，含60％EtOH的水)，得到 标题化合物。
                                             δH(DMSO-d6)8.18(1H，br s)，7.75-7.57(6H，m)，7.08(1H，t，J7.8Hz)，6.87(1H，br s)，6.71(1H，s)，6.65(2H，t，J7.0Hz)，6.56(1H，d，J9.6Hz)，3.17(4H，br m)，2.25(3H，s)，0.87(6H，br t，J6.9Hz).LCMS(ES+)RT 2.338分钟，430(M+H)+.
实施例193
3-[(3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-carboximidamide
将三氟乙酸(3mL)加入到中间体78(140mg)的DCM(10mL)溶液中。在室温下2小时后，在真空中除去挥发物，使残余物与己烷共沸。将残余物溶于DCM，将溶液用NaHCO3aq洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经过制备型HPLC纯化，得到 标题化合物(25mg)。
δH(DMSO-d6)8.11(1H，s)，7.48-7.33(6H，m)，6.93(1H，t，J10.1Hz)，6.84-6.47(3H，m)，6.27(1H，d，J12.8Hz)，3.75-3.72(3H，vbr)，2.04(3H，s).LCMS(ES+)RT2.244分钟，374(M+H)+.
实施例194
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-氧代-7-苯 基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
将2-羟基-2-甲基丙胺(0.14g，1.06mmol)加入到中间体79(0.200g，0.35mmol)与二异丙基乙胺(0.220mL，1.26mmol)的DCM(5mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，用1M HClaq洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含70％EtOAc的己烷)，得到 标题化合物，为黄色固体(145mg，88％)。
                     δH(CDCl3)8.67(1H，s)，7.51(3H，m)，7.19(2H，m)，7.12(1H，d，J9.7Hz)，7.00(1H，m)，6.88(1H，m)，6.75(1H，m)，6.37(1H，d，J9.8Hz)，5.93(1H，t)，3.26(2H，s)，1.13(6H，s).LCMS(ES+)RT 3.184分钟，470(M+H)+.
实施例195
2-({3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-2-基}羰基)肼羧酸甲酯
将中间体79(200mg，0.354mmol)与肼基羧酸甲酯(96mg，1.06mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在80℃下加热3天。在真空中浓缩混合物，残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅，含30-70％EtOAc的己烷)。得到 标题化合物，为白色固体(55mg，32％)。           δH(DMSO-d6)9.71(1H，br s)，9.13(1H，br s)，7.67-7.60(3H，m)，7.52(2H，d)，7.36-7.42(1H，m)，7.17-7.21(2H，m)，7.04(1H，t)，6.40(1H，d)，3.56(3H，brs).LCMS(ES+)RT3.09分钟，472(M+H)+.
实施例196
3-[(3-氯苯基)氨基]-7-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
利用实施例15的方法从实施例3制备。
                              δH(DMSO-d6)8.48(1H，s)，7.95(1H，d，J9.5Hz)，7.64-7.55(3H，m)，7.50-7.48(2H，m)，7.24(1H，t，J8.0Hz)，7.09-7.03(2H，m)，6.84-6.82(1H，m)，6.65(1H，s)，6.53(1H，d，J9.5Hz).LCMS(ES+)RT 3.724分钟，352.8(M+H)+.
实施例197
3-苯氨基-7-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-6-氧代-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
利用实施例1的方法从中间体81和苯胺制备。白色固体。δH(CDCl3)8.79(1H，br s)，7.74(2H，d，J8.5Hz)，7.40-7.36(4H，m)，7.21-7.18(4H，m)，6.36(1H，d，J9.8Hz)，4.29(2H，q，J7.1Hz)，1.68(6H，s)，1.33(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.72分钟，449(M+H)+.
实施例198
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-{4-[(甲磺酰基}氨基]苯基}-6-氧代 -6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
将乙醇钠的EtOH溶液(1eq.)加入到中间体85(50mg，0.08mmol)的EtOH/水(8∶1，2mL)悬液中。将混合物在室温下搅拌2小时。加入EtOAc(20mL)，将溶液用2M HCl(20mL)、水(2×20mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含20％EtOAc的己烷)，得到 标题化合物(20mg)。δH(CDCl3)8.53(1H，br s)，7.30-7.27(3H，m)，7.16-6.80(5H，m)，6.32(1H，d，J9.8Hz)，4.21(2H，q，J7.1Hz)，3.05(3H，s)，1.19(3H，t，J7.1Hz).LCMS(ES+)RT3.552分钟，520(M+H)+.
实施例199
3-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]-N-羟基-N-甲基-6-氧代-7-苯基 -6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
利用实施例194的方法从中间体88和盐酸N-甲基羟胺制备。
                   δH(DMSO-d6)9.83(1H，br s)，7.54(3H，m)，7.45(2H，m)，7.08(1H，d，J9.7Hz)，7.04-6.96(2H，m)，6.84(1H，m)，6.27(1H，d，J9.7Hz)，3.22(3H，s)，2.15(3H，s).LCMS(ES+)RT3.37分钟，423.9(M+H)+.
实施例200
2-乙酰基-3-苯氨基-7-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮利用实施例1的方法从中间体90和苯胺制备。黄色固体。
δH(CDCl3)10.33(1H，brs)，7.57-7.47(3H，m)，7.37-7.29(4H，m)，7.19-7.14(3H，m)，7.00(1H，d，J9.8Hz)，6.23(1H，d，J9.8Hz)，2.20(3H，s).LCMS(ES+)RT3.611分钟，361(M+H)+.
实施例192
N，N-二乙基-3-[(3-甲基苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻 吩并[2，3-b]吡啶-2-carboximidamide
利用实施例192的方法从实施例139制备，使用二乙胺代替乙胺。
                  δH(DMSO-d6)8.18(1H，brs)，7.75-7.57(6H，m)，7.08(1H，t，J7.8Hz)，6.87(1H，br s)，6.71(1H，s)，6.65(2H，t，J7.0Hz)，6.56(1H，d，J9.6Hz)，3.17(4H，br m)，2.25(3H，s)，0.87(6H，brt，J6.9Hz).LCMS(ES+)RT 2.338分钟，430(M+H)+.
实施例201
3-苯氨基-6-氧代-7-吡啶-3-基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2- 甲腈
利用实施例1的方法从中间体92制备。黄色固体。δH(CDCl3)8.77-8.75(1H，m)，8.65(1H，d，J1.3Hz)，7.74-7.70(1H，m)，7.54-7.46(1H，m)，7.40-7.23(3H，m)，7.10(1H，t，J7.4Hz)，7.03(2H，d，J7.6Hz)，6.43(1H，d，J9.8Hz)，6.35(1H，br s).LCMS(ES+)RT 3.019分钟，345(M+H)+.
实施例202
3-苯氨基-6-氧代-7-吡啶-3-基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2- 甲酰胺
利用实施例22的方法从实施例201制备。灰白色固体。
                                           δH(DMSO-d6)9.07(2H，brs)，8.90-8.89(2H，m)，8.22-8.19(1H，m)，7.83-7.80(1H，m)，7.49-7.35(4H，m)，7.07-7.04(3H，m)，6.54(1H，d，J9.7Hz).LCMS(ES+)RT 2.719分钟，363(M+H)+.
实施例203
3-苯氨基-7-苯基-2-(吡咯烷-1-基羰基)噻吩并[2，3-b]吡啶 -6(7H)-酮
利用实施例17的方法从实施例14和吡咯烷制备。淡黄色固体。δH(CDCl3)7.56-7.46(3H，m)，7.36-7.33(2H，m)，7.29(1H，d，J9.7Hz)，7.22-7.17(2H，m)，7.00-6.92(3H，m)，6.34(1H，d，J9.7Hz)，3.53-3.50(4H，m)，1.84-1.80(4H，m).LCMS(ES+)RT 3.46分钟，416(M+H)+.
实施例204
3-苯氨基-7-苯基-2-(哌啶-1-基羰基)噻吩并[2，3-b]吡啶 -6(7H)-酮
利用实施例17的方法从实施例14和哌啶制备。淡黄色固体。
δH(CDCl3)7.55-7.45(3H，m)，7.36-7.30(3H，m)，7.22-7.16(2H，m)，6.94-6.90(3H，m)，6.37(1H，d，J9.7Hz)，3.48-3.45(4H，m)，1.53-1.46(2H，m)，1.45-1.40(4H，m).LCMS(ES+)RT3.53分钟，430(M+H)+.
实施例205
3-苯氨基-2-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-7-苯基噻吩并[2，3-b]吡 啶-6(7H)-酮
利用实施例17的方法从实施例14和N-乙基哌嗪制备。δH(CDCl3)8.25(1H，br s)，7.75-7.53(3H，m)，7.44-7.39(3H，m)，7.31-7.27(2H，m)，7.04-6.98(3H，m)，6.45(1H，d，J9.7Hz)，3.64-3.61(4H，m)，2.43-2.35(6H，m)，1.06(3H，t，J7.2Hz).LCMS(ES+)RT2.18分钟，459(M+H)+.
实施例206
3-苯氨基-7-[4-(二甲氨基)苯基]-2-(吡咯烷-1-基羰基)噻吩并 [2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
利用实施例17的方法从中间体66和吡咯烷制备。δH(CDCl3)9.54(1H，br s)，7.27-7.14(6H，m)，6.98-6.93(2H，m)，6.75(2H，d，J9.0Hz)，6.32(1H，d，J9.6Hz)，3.53(4H，m)，2.96(6H，s)，1.82(4H，m).LCMS(ES+)RT3.61分钟，459(M+H)+.
实施例207
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-2-(吗啉-4-基羰基)-7-苯基噻吩并 [2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
利用实施例17的方法从中间体67和吗啉制备。δH(CDCl3)8.12(1H，br s)，7.58-7.49(3H，m)，7.34-7.31(2H，m)，7.24(1H，d，J9.7Hz)，6.96-6.82(2H，m)，6.77-6.70(1H，m)，6.41(1H，d，J 9.7Hz)，3.55(8H，brs).LCMS(ES+)RT3.20分钟，468(M+H)+.
实施例208
3-{[6-氧代-7-苯基-2-(吡咯烷-1-基羰基)-6，7-二氢噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-基]氨基)苄腈
在密封的试管中，将实施例9(25Omg)与吡咯烷(7mL)的混合物在11O℃下加热18小时。将混合物用DCM稀释，用稀HCl aq洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。经过柱色谱纯化(二氧化硅，含1O％EtOAc的DCM)，得到 标题化合物，为灰白色固体(112mg)。
                                                δH(DMSO-d6)9.22(1H，s)，7.28-7.86(10H，m)，6.68(1H，d，J9.6Hz)，3.33(4H，m)，1.75(4H，m).LCMS(ES+)RT3.29分钟，441(M+H)+.
实施例209
3-[(3-氯苯基)氨基]-7-苯基-2-(吡咯烷-1-基羰基)噻吩并 [2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
利用实施例208的方法从实施例3和吡咯烷制备。淡黄色固体。
δH(DMSO-d6)8.96(1H，s)，7.72-7.69(1H，m)，7.66-7.57(2H，m)，7.53-7.51(2H，m)，7.21(1H，t，J8.1Hz)，6.90-6.81(3H，m)，6.52(1H，d，J9.6Hz)，3.23(4H，br s)，1.63(4H，br s).LCMS(ES+)RT3.635分钟。449.9(M+H)+.
实施例210
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-7-苯基-2-(吡咯烷-1-基羰基)噻吩并 [2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
利用实施例208的方法从实施例12和吡咯烷制备。灰白色固体。δH(CDCl3)9.52(1H，s)，7.46-7.56(3H，m)，7.37-7.31(2H，m)，7.20-7.12(3H，m)，6.97(1H，d，J5.7，9.0Hz)，6.83(1H，ddd，J2.8，8.4，10.8Hz).6.72(1H，tq，J1.5，9.0Hz)，6.36(1H，d，J9.7Hz)，3.52(4H，m)，1.82(4H，m).LCMS(ES+)RT3.57分钟，452(M+H)+.
实施例211
3-[(4-氟苯基)氨基]-7-苯基-2-(吡咯烷-1-基羰基)噻吩并 [2，3-b]吡啶-6(7H)-酮利用实施例17的方法从中间体76和吡咯烷制备。灰白色固体。
δH(DMSO-d6)8.7(1H，s)，7.3(4H，m)，7.2(2H，m)，6.8(2H，m)，6.7(2H，m)，6.28(1H，d，J9.6Hz)，3.0(4H，m)，1.42(4H，m).LCMS(ES+)RT3.487分钟，434(M+H)+.
实施例212
3-[(2，4-二氟苯基)氨基]-6-氧代-7-苯基-N-吡咯烷-3-基-6，7- 二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
向中间体93的甲醇(20mL)溶液加入Pd(OH)2(20％披钯碳，10mg)，将反应物在室温氢气氛下(气囊)搅拌4小时。使反应物通过celite垫过滤，在真空中浓缩滤液，得到产物，为树胶。将树胶重新溶于乙腈和水，冷冻干燥，得到 标题化合物，为灰白色固体(44mg)。
                         δH(DMSO-d6)9.23(1H，bs)，8.50(1H，s)，8.20(1H，m)，7.72(2H，m)，7.68(2H，m)，7.46(2H，m)，7.17(2H，m)，6.57(1H，d，J 9.7Hz)，4.47(1H，m)，3.25-2.75(4H，m)，2.11(1H，m)，1.80(1H，m).LCMS(ES+)RT2.31分钟，467(M+H)+.
下列测定法和动物模型能够用于证明根据本发明的化合物的效力和选择性。在每一测定法中，测定每种供试化合物的IC50值，代表化合物实现50％抑制所需的浓度。
用于抑制剂测定法的活化人p38α的制备
人p38α的纯化
按照厂商指导，在杆状病毒-感染的High-FiveTM细胞(Invitrogen)中表达结合有N-末端(His)6标记的人p38α。在感染后72小时收获细胞，溶解在含有1％(w/v)β-辛基葡糖苷和Complete，EDTA-freeTM蛋白酶抑制剂(Roche Molecular Biochemicals)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。在4℃下将溶胞产物在35,000xg下离心30分钟，将上清液装上NiNTATM柱(Qiagen)。(在用15mM咪唑的PBS溶液洗涤后)用150mM咪唑的PBS溶液洗脱所结合的蛋白质，直接装上HiTrap QTM柱(AP Biotech)。使用20个柱体积的0至1M NaCl梯度洗脱所结合的蛋白质。等量分配含有(His)6-p38的部分，在活化之前贮存在-70℃下。
含有GST-MKK6EE的溶胞产物的制备
通过离心收获表达与N-末端谷胱苷肽-S-转移酶标记融合的人MKK6(GST-MKK6EE)的组成型活化形式的大肠杆菌(BL21 pLysS)，贮存在-70℃下。如下使细胞溶解：重新悬浮在1/10体积的含有Complete，EDTA-freeTM蛋白酶抑制剂的PBS中，继之以在冰上用声波处理4x15sec。在35,000xg下离心除去细胞碎屑，将所得上清液的等分试样贮存在-70℃下。
(His)6-p38的活化
在1mM β-甘油磷酸盐、10mM MgCl2和9mM ATP的存在下，将0.45mL纯化(His)6-p38与50μL含有GST-MKK6EE的溶胞产物在23℃下培育30分钟。借助(His)6-p38的双重磷酸化形式的质谱检测来监测活化程度，所述形式通常包含大于90％的最终(His)6-p38制备物。然后将活化(His)6-p38在PBS中稀释10倍，利用上述方法重新纯化。使用A280，0.1％＝1.2，借助280nm下的UV吸光度测量经过纯化、活化的(His)6-p38的浓度，在用于抑制剂测定法之前将制备物的等分试样贮存在-70℃下。
p38抑制测定法
对生物素化髓鞘碱性蛋白(MBP)磷酸化的抑制作用
利用基于DELFIA的格式测量对p38催化的生物素化MBP磷酸化的抑制作用。该测定法是在包含20mM HEPES(pH7.4)、5mM MgCl2和3mMDTT的缓冲液中进行的。就典型的IC50测定而言，在一定浓度范围抑制剂的存在下(DMSO的最终浓度为2％)，在涂有链霉抗生物素蛋白的微量滴定平板中，将生物素化MBP(2.5μM)与活化gst-p38(10nM)和ATP(1μM)一起在室温下培育。15分钟后，加入EDTA(75mM)终止反应。然后将微量滴定平板用Tris缓冲盐水(TBS)洗涤，然后加入100μL抗磷酸MBP抗体(小鼠)以及铕-标记的抗小鼠IgG抗体。在室温下1小时后，将平板再次用TBS洗涤，继之以加入强化溶液(PerkinElmerWallac)。在室温下另外15分钟后进行荧光测量。利用Log10抑制剂浓度(x-轴)对由没有抑制剂存在的对照样本所产生的荧光的抑制百分比(y-轴)作图，由此测定IC50值。
人外周血单核细胞的纯化
从正常的健康志愿者分离外周血单核细胞(PBMC)。利用肝素化真空容器(Becton Dickinson)借助静脉穿刺取全血，按1∶4稀释在RPMI1640(Gibco，UK)中，历经Ficoll-paque梯度(Amersham-PharmaciaBiotech，UK)在400g下离心35分钟。除去界面处的细胞，洗涤一次，继之以低速自旋(250g)，以除去血小板。然后将细胞重新悬浮在含有10％FCS、青霉素100单位/mL、链霉素50μg/mL和谷氨酰胺2mM的DMEM(Gibco，UK)中。
抑制剂的稀释
抑制剂储备液(20mM)是保存在DMSO中的冷冻溶液(-20℃)。在DMSO中进行抑制剂的系列稀释，得到250倍浓度的储备液。将抑制剂按1∶250稀释在组织培养基中，预温热至37℃，转移至含有PBMC的平板。在加入LPS之前，将PBMC和抑制剂一起培育30分钟。用在全血测定法中的抑制剂是按照不同的方案制备的。使用相同的储备溶液，在DMSO中进行抑制剂的系列稀释。然后将抑制剂按1∶500直接稀释在1μL全血中。在加入LPS之前，将抑制剂与全血培育30分钟。
PBMC的LPS刺激
将PBMC按2×105细胞/孔的密度重新悬浮在平底96孔组织培养物处理过的平板中。加入抑制剂后，将细胞用最佳剂量的LPS(大肠杆菌菌株B5:055，Sigma，最终浓度1μg/mL)刺激，在37℃ 5％CO2/95％空气中培育18小时。借助夹心ELISA(BioSource#CHC1751)测量无细胞上清液的TNF-α水平。
全血的LPS刺激
利用肝素化真空容器(Becton Dickinson)，借助静脉穿刺取全血，将500μg血液等量分配在24孔组织培养物处理过的平板的每孔中。加入抑制剂后，将细胞用最佳剂量的LPS(大肠杆菌菌株B5:055，Sigma，最终浓度1μg/mL)刺激，在37℃无CO2下培育18小时。借助夹心ELISA(BioSource#CHC1751)测量无细胞上清液的TNF-α水平。
大鼠LPS诱导的TNF释放
将雄性Lewis大鼠(180-200g)用Isofluor麻醉，i.v.注射LPS*在0.5mL无菌盐水中的溶液。90分钟后，将血液收集在EDTA试管中，制备血浆样本。在用商业化ELISA测定TNFα之前，将血浆贮存在-70℃下。
大鼠CIA
将雌性Lewis大鼠(180-200g)用Isofluor麻醉，用2×100μL乳剂在尾巴基部i.d.致免疫化，所述乳剂含有4mg/mL牛胶原II在0.01M乙酸中的溶液和Freund不完全佐剂，二者比例为1∶1。形成多关节炎，开始于敏感化之后约13天。疾病主要限于踝部，借助器官充满度测量法进行量化。结果以爪子体积随时间的变化表示。
在上述p38抑制剂测定法中，本发明化合物具有约1μM和以下的IC50值。本发明化合物显然是p38激酶、尤其是p38α激酶的有力抑制剂。

Claims (28)

1.式(1)化合物：
其中：
连接A和C(Ra)的虚线是存在的，代表一条键，而且A是-N＝原子或-C(Rb)＝基团，或者该虚线是不存在的，而且A是-N(Rb)-或-C(Rb)(Rc)-基团；
Ra、Rb和Rc各自独立地是氢原子或可选被取代的C1-6烷基、-CN、-CO2H、-CO2R1(其中R1是可选被取代的烷基)、-CONH2、-CONHR1或-CONR1R2基团(其中R2是可选被取代的烷基)；
R是氢原子或者直链或支链C1-6烷基；
X是-O-、-S-或取代的氮原子，或者-S(O)-、-S(O2)-或-NH-基团；
Y是氮或取代的碳原子或-CH＝基团；
n是零或整数1；
Alk1是可选被取代的脂族或杂脂族链；
L1是共价键或者连接原子或基团；
Cy1是氢原子或者可选被取代的环脂族、多环脂族、杂环脂族、多杂环脂族、芳族或杂芳族基团；
Ar是可选被取代的芳族或杂芳族基团；
及其盐、溶剂化物、水化物和N-氧化物。
2.根据权利要求1的化合物，其中R是氢原子。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中Ra是氢原子。
4.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中连接A和C(Ra)的虚线是存在的，而且A是-(CRb)＝基团。
5.根据权利要求4的化合物，其中Rb是氢原子。
6.根据权利要求1至5任意一项的化合物，其中X是-O-或-S-原子。
7.根据权利要求6的化合物，其中X是-S-原子。
8.根据权利要求1至7任意一项的化合物，其中L1是共价键。
9.根据权利要求1至8任意一项的化合物，其中n是整数1，而且Alk1是可选被取代的C1-6亚烷基链。
10.根据权利要求9的化合物，其中Alk1是-CH2-或-CH2CH2-链。
11.根据权利要求1至8任意一项的化合物，其中n是零。
12.根据权利要求1至11任意一项的化合物，其中Cy1是可选被取代的环脂族、芳族或杂芳族基团。
13.根据权利要求12的化合物，其中Cy1是可选被取代的C3-7环烷基。
14.根据权利要求13的化合物，其中Cy1是环丙基。
15.根据权利要求12的化合物，其中Cy1是可选被取代的苯基。
16.根据权利要求15的化合物，其中Cy1是苯基。
17.根据权利要求15的化合物，其中Cy1是被一个、两个或三个原子或基团R10a或-L6Alk5(R10a)r取代的苯基，其中R10a是卤原子或者氨基(-NH2)、取代的氨基、硝基、氰基、羟基(-OH)、取代的羟基、甲酰基、羧基(-CO2H)、酯化的羧基、巯基(-SH)、取代的巯基、-COR11[其中R11是-L6Alk3(R10a)r、芳基或杂芳基，其中Alk3是直链或支链C1-3亚烷基链]、-CSR11、-SO3H、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-SO2NH2、-SO2NHR11、-SO2N(R11)2、-CONH2、-CSNH2、-CONHR11、-CSNHR11、-CON(R11)2、-CSN(R11)2、-N(R12)SO2R11[其中R12是氢原子或者直链或支链烷基]、-N(SO2R11)2、-N(R12)SO2NH2、-N(R12)SO2NHR11、-N(R12)SO2N(R11)2、-N(R12)COR11、-N(R12)CONH2、-N(R12)CONHR11、-N(R12)CON(R11)2、-N(R12)CSNH2、-N(R12)CSNHR11、-N(R12)CSN(R11)2、-N(R12)CSR11、-N(R12)C(O)OR11、-C＝NR12(NR12)、-SO2NHet1[其中-NHet1是可选被取代的C3-7环氨基，可选地含有一个或多个其他-O-或-S-原子或者-N(R12)-、-C(O)-或-C(S)-基团]、-CONHet1、-CSNHet1、-N(R12)SO2NHet1、-N(R12)CONHet1、-N(R12)CSNHet1、-SO2N(R12)Het[其中-Het是可选被取代的单环C3-7碳环基团，可选地含有一个或多个其他-O-或-S-原子或者-N(R12)-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-基团]、-Het、-CON(R12)Het、-CSN(R12)Het、-N(R12)CON(R12)Het、-N(R12)CSN(R12)Het、-N(R12)SO2N(R12)Het、芳基或杂芳基；L6是共价键或者连接原子或基团；Alk5是可选被取代的直链或支链C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基或C2-6亚炔基链，可选地被一个、两个或三个-O-或-S-原子或者-S(O)n-[其中n是整数1或2]或-N(R12)-例如-N(CH3)-基团中断；r是零或整数1、2或3。
18.如权利要求12所要求保护的化合物，其中Cy1是可选被取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基或吲哚基。
19.如权利要求18所要求保护的化合物，其中Cy1是噻吩基、吡啶基或吲哚基。
20.根据权利要求18的化合物，其中每一所述Cy1基团被一个、两个或三个如权利要求17所定义的原子或基团R10a或-L6Alk5(R10a)所取代。
21.根据权利要求1至20任意一项的化合物，其中Y是基团-CH＝或-C(R10)＝，其中R10是如权利要求17所定义的原子或基团R10a或-L6Alk5(R10a)。
22.根据权利要求21的化合物，其中R10是-CN、-X1NH2(其中X1是-C(O)-或-S(O)2-基团)、-X1NHR11、-X1N(R11)2、-X1NHet1、-X1N(R12)Het、-X1N(R12)Alk5Het、-COR11、-C＝NR12(NR12)或酯化的羧基，其中R11、R12、-NHet1、Het和Alk3是如权利要求17所定义的。
23.根据权利要求22的化合物，其中R10是-CN、-CONH2、-CONHR11、-CON(R11)2、-CONHet1、-CON(R12)Het、-CON(R12)Alk5Het或酯化的羧基。
24.根据权利要求1至23任意一项的化合物，其中Ar是可选被取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基。
25.根据权利要求24的化合物，其中Ar是可选被取代的苯基。
26.根据权利要求25的化合物，其中Ar是苯基或者被一个、两个或三个如权利要求17所定义的原子或基团R10a或-L6Alk5(R10a)r取代的苯基。
27.如本文每一实施例所描述的化合物及其盐、溶剂化物、水化物和N-氧化物。
28.药物组合物，它包含权利要求1至27任意一项的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
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