CN1311787A - 噁唑烷酮衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了可用作抗菌剂的式(Ⅰ)化合物、或其可药用盐或体内可水解酯,其中,例如,X为－O－或－S－;HET为任选取代的五元C连接杂芳基环,其中含有2－4个独立选自N、O或S的杂原子;Q选自,例如,式(Q1)和(Q2);R2和R3独立地为氢或氟;T选自各种基团,例如N－连接(完全不饱和)五元杂芳基环系或式(TC5)基团,其中Rc例如为R13CO－,R13SO2－或R13CS－;其中R13例如为任选取代的(1－10C)烷基或R14C(O)O(1－6C)烷基,其中R14为任选取代的(1－10C)烷基。本发明还描述了它们的制备方法和含有它们的药物组合物。

Description

噁唑烷酮衍生物、其制备方法以及 含有它们的药物组合物
本发明涉及抗生素化合物，特别是含有取代噁唑烷酮环的抗生素化合物。本发明进一步涉及它们的制备方法，制备它们用的中间体，它们作为治疗剂的应用以及含有它们的药物组合物。
抗生素耐药性的发展能产生使现用抗菌剂失效菌株的这种情况，一直是国际微生物学界所深切关注的。一般来讲，致病菌可分为革兰氏阳性或革兰氏阴性致病菌。对革兰氏阳性和革兰氏阴性致病菌均具有效活性的抗生素化合物通常认为具有广谱活性。本发明化合物主要对革兰氏阳性致病菌有效，因为它们对此类致病菌具有特别优良的活性。
革兰氏阳性致病菌(例如葡球菌、肠球菌、链球菌和分支杆菌)因能产生耐药菌株而变得尤为重要，这些耐药菌株一旦形成不仅难以治疗，而且还难以从医院环境中杀灭。这类菌株例如有甲氧西林耐药葡球菌(MRSA)，甲氧西林耐药凝固酶阴性葡球菌(MRCNS)，青霉素耐药肺炎链球菌和多重耐药粪链球菌。
临床上治疗这类耐药性革兰氏阳性致病菌的最有效抗生素为万古霉素。万古霉素系糖肽化合物，具有肾毒性和耳毒性。此外，并且也最为重要的是，现在同样也出现了对万古霉素和其它糖肽类抗生素的抗菌耐药性，而且这种耐药性正以稳定速率增长着，从而使得这些药剂在治疗革兰氏阳性致病菌方面的效力愈来愈弱。
现有技术中已经描述了某些含有噁唑烷酮环的抗菌化合物(例如，Walter A.Gregory等，J.Med.Chem.1990,33,2569-2578和Chung-Ho Park等，J.Med.Chem.1992,35,1156-1165)。这些具有5-甲基乙酰胺侧链的噁唑烷酮抗菌化合物易发生哺乳动物肽酶代谢。此外，细菌对已知抗菌剂的耐药性可能会通过，例如，(ⅰ)细菌中活性结合部位的演变，导致原先活性药效团的药效或含量降低，和/或(ⅱ)特定药效团化学灭活方式的演变，而产生。因而一直需要寻找具有良好的药理学分布图的新型抗菌剂，特别是含有新药效团的化合物。
我们已发现一类含有新型取代噁唑烷酮环种类的抗生素化合物，它们对包括MRSA和MRCNS之内的革兰氏阳性致病菌，特别是对万古霉素表现出耐药性的不同菌株以及对耐氨基糖苷类和临床使用的β-内酰胺类抗生素的粪链球菌都具有有效活性。
因此，本发明提供了式(Ⅰ)化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯：
Figure A9980935200191
其中X为-O-,-S-,-SO-或-SO2-；HET为含有2-4个独立选自N、O和S杂原子的五元碳连接杂芳基环，该环在有效碳原子上任选地被1或2个独立选自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基和卤素的取代基取代，和/或在有效氮原子上任选地被(1-4C)烷基取代(条件是环不能由此季铵化)；Q选自Q1-Q9：
Figure A9980935200192
其中R2和R3独立地为氢或氟；其中A1为碳或氮；B1为O或S(或者，仅在Q9中，还为NH)；Xq为O，S或N-R1(其中R1为氢，(1-4C)烷基或羟基-(1-4C)烷基)；并且其中Q7中的各个A1独立选自碳或氮，6元环中最多含有2个氮杂原子，Q7经由任一A1原子与T连接(当A1为碳原子时)，并且5元环经所示碳原子连接或当A1为碳时经由A1连接；Q8经由五元环中两个所示碳原子中的任一个与T连接，并且苯并环通过所示连接键两侧的两个所示碳原子中的任一个连接；以及Q9通过所示连接键两侧的两个所示碳原子中的任一个连接；其中T选自下面(TA)-(TD)组基团(其中AR1,AR2,AR2a,AR2b,AR3,AR3a,AR3b,AR4,AR4a,CY1和CY2定义如下)；(TA)T选自下列组：-(TAa) AR1,AR1-(1-4C)烷基-，AR2(碳连接)，AR3；(TAb) AR1-CH(OH),AR2-CH(OH)-,AR3-CH(OH)-；(TAc) AR1-CO-,AR2-CO-,AR3-CO-,AR4-CO-；(TAd) AR1-O-,AR2-O-,AR3-O-；(TAe) AR1-S(O)q-,AR2-S(O)q-,AR3-S(O)q(q为0,1或2)；(TAf) 任选取代的N-连接(完全不饱和的)五元杂芳基环系，其中含有1、2或3个氮原子；(TAg) 碳连接环庚三烯-3-酮或环庚三烯-4-酮，在连接位的非邻位位置上任选取代；或(TB)  T选自下列组：-(TBq) 卤素或(1-4C)烷基{任选地被一个或多个各自独立选自如下的基团取代：羟基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)链烷酰基，氰基，卤素，三氟甲基，(1-4C)烷氧基羰基，-NRvRw,(1-6C)链烷酰基氨基，(1-4C)烷氧基羰基氨基，N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基，(1-4C)烷基S(O)q-(q为0,1或2),CY1,CY2或AR1}；(TBb) -NRv1Rw1；(TBc) 乙烯基，2-(1-4C)烷基乙烯基，2-氰基乙烯基，2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基，2-硝基乙烯基，2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基，2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基，2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基，2-(AR1)乙烯基，2-(AR2)乙烯基；或(TBd) R10CO-,R10S(O)q-(q为0,1或2)或R10CS-其中R10选自下列基团：-(TBda) CY1或CY2；(TBdb) 氢，(1-4C)烷氧基羰基，三氟甲基，-NRvRw,乙烯基，2-(1-4C)烷基乙烯基，2-氰基乙烯基，2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基，2-硝基乙烯基，2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基，2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基，2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基，2-(AR1)乙烯基或2-(AR2)乙烯基；(TBdc) (1-4C)烷基{如上(TBa)所述被任选取代，或被(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)N-任选取代(p为1或2)}；其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基；Rv1为氢，(1-4C)烷基或(3-8C)环烷基；Rw1为氢，(1-4C)烷基，(3-8C)环烷基，(1-4C)烷基-CO-或(1-4C)烷基S(O)q-(q为1或2)；或者(TC) T选自下列基团：-(TCa) 任选取代的、含有1个选自O、N和S(任选为氧化形式)杂原子的四元全饱和单环，该单环经由环氮或sp3碳原子连接；(TCb) 任选取代的五元单环，其含有1个选自O、N和S(任选为氧化形式)的杂原子，并且经由环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接，该单环除了在sp2连接碳原子处(如果合适的话)之外是全饱和的；(TCc) 任选取代的六元或七元单环，其含有1个或2个独立选自O、N和S(任选为氧化形式)的杂原子，并且经由环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接，该单环除了在sp2连接碳原子处(如果合适的话)之外是全饱和的；或(TD)T选自下列基团：-(Tda)含有0、1或2个环氮原子作为仅有的环杂原子的二环螺-环系，其结构由被3-、4-或5-元螺-碳-连接环取代(但不得在连接位的邻位位置取代)的5-或6-元环系(经由环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接)组成；该二环环系：(ⅰ)除了在sp2连接碳原子处(如果合适的话)之外是全饱和的；(ⅱ)环系中含有一个-N(Rc)-基团(当环通过氮原子或sp2碳原子连接时，此基团至少距离连接位置两个碳原子)或者(连接位的非邻位位置上的)任选取代基中含有一个-N(Rc)-基团，并且(ⅲ)在有效环碳原子上任选被进一步取代；或(TDb)含有0、1或2个环氮原子(并任选地进一步含有O或S环杂原子)的7-,8-或9-元二环环系(经由环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接)，其结构包含含1、2或3个碳原子的桥；该二环环系是：(ⅰ)除了在sp2连接碳原子处(如果合适的话)之外是全饱和的；(ⅱ)环中含有一个O或S杂原子，或一个-N(Rc)-基团(当环通过氮原子或sp2碳原子连接时，它们至少距离连接位置两个碳原子)或者(连接位的非邻位位置上的)任选取代基中含有一个-N(Rc)-基团，并且(ⅲ)在有效环碳原子上任选被进一步取代；其中Rc选自(Rc1)-(Rc5)组：-(Rc1)(1-6C)烷基{任选地被一个或多个(1-4C)链烷酰基取代(包括偕二取代)，和/或任选地被氰基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、苯基(如下面所述的AR一样是任选取代的)、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)取代；或者，在除了第一个碳原子之外的(1-6C)烷基链的任何碳原子上，任选地被一个或多个基团取代(包括偕二取代(geminal disubstitution))，所述基团各自独立地选自羟基和氟，和/或任选地被氧代、-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p为1或2)取代}(Rc2) R13CO-,R13SO2-或R13CS-其中R13选自(Rc2a)-(Rc2e)：-(Rc2a)AR1,AR2,AR2a,AR2b,AR3,AR3a,AR3b,AR4,AR4a,CY1,CY2；(Rc2b)氢，(1-4C)烷氧基羰基，三氟甲基，-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]，乙烯基，2-(1-4C)烷基乙烯基，2-氰基乙烯基，2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基，2-硝基乙烯基，2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基，2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基，2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基，2-(AR1)乙烯基，2-(AR2)乙烯基，2-(AR2a)乙烯基；(Rc2c)(1-10C)烷基{任选地被一个或多个基团取代(包括偕二取代)，所述基团各自独立地选自羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰基、磷酸基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]，亚磷酸基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、以及氨基；和/或任选地被一个选自如下的基团取代：膦酸基[膦酰基，-P(O)(OH)2，及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚膦酸基[-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、卤素、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p为1或2，并且q为0、1或2)，以及AR2和AR3基团的变型AR2a、AR2b、AR3a和AR3b}；(Rc2d) R14C(O)O(1-6C)烷基，其中R14为AR1,AR2,(1-4C)烷基氨基，苄氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{如(Rc2c)所述是为任选取代的}；(Rc2e) R15O-，其中R15为苄基，(1-6C)烷基{如(Rc2c)所述是任选取代的}，CY1,CY2或AR2b；(Rc3)氢，氰基，2-氰基乙烯基，2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基，2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基，2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基，2-硝基乙烯基，2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基，2-(AR1)乙烯基，2-(AR2)乙烯基，或式(Rc3a)基团：
Figure A9980935200241
其中X00为-OR17,-SR17,-NHR17和-N(R17)2；其中R17为氢(当X00为-NHR17和-N(R17)2时)，以及R17为(1-4C)烷基，苯基或AR2(当X00为-OR17,-SR17和-NHR17时)；并且R16为氰基，硝基，(1-4C)烷基磺酰基，(4-7C)环烷基磺酰基，苯磺酰基，(1-4C)链烷酰基和(1-4C)烷氧基羰基；(Rc4)三苯甲基，AR1,AR2,AR2a,AR2b,AR3,AR3a,AR3b；(Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)-,RfC(=O)C(=O)-,RgN=C(Rh)C(=O)-或RiNHC(Rj)=CHC(=O)-,其中Rd为(1-6C)烷基；Re为氢或(1-6C)烷基，或者Rd与Re一起形成(3-4C)亚烷基链；Rf为氢，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基，羟基(2-6C)烷氧基，(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基，二-(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基；Rg为(1-6C)烷基，羟基或(1-6C)烷氧基；Rh为氢或(1-6C)烷基；Ri为氢，(1-6C)烷基，AR1,AR2,AR2a,Ar2b以及Rj为氢或(1-6C)烷基；其中AR1为任选取代的苯基或任选取代的萘基；AR2为任选取代的5-或6-元完全不饱和(亦即具有最大不饱和度)的单环杂芳基环，其含有至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但不含任何O-O,O-S或S-S键)，并且经由环碳原子，或者环氮原子连接，但环不能由此被季铵化；AR2a为AR2的部分氢化形式(亦即仍保留了某些但非全部不饱和度的AR2体系)，并经由环碳原子或环氮原子连接，但环不能由此被季铵化；AR2b为AR2的全氢化形式(亦即无不饱和现象的AR2体系)，且经由环碳原子或环氮原子连接；AR3为任选取代的8-、9-或10-元全不饱和(亦即具有最大不饱和度)的二环杂芳基环，其中含有至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但不含任何O-O,O-S或S-S键)，且经由二环体系构成的这两个环中任一个环的环碳原子连接；AR3a为AR3的部分氢化形式(亦即仍保留了某些但非全部不饱和度的AR3体系)，且经由二环体系构成的这两个环中任一个环的环碳原子或环氮原子连接，但环不能由此被季铵化；AR3b为AR3的全氢化形式(亦即无不饱和现象的AR3体系)，且经由二环体系构成的这两个环中任一个环的环碳原子或环氮原子连接；AR4为任选取代的13-或14-元全不饱和(亦即具有最大不饱和度)的三环杂芳基环，其中含有至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但不含任何O-O,O-S或S-S键)，且经由三环体系构成的这三个环中任一个环的环碳原子连接；AR4a为AR4的部分氢化形式(亦即仍保留了某些但非全部不饱和度的AR4体系)，且经由三环体系构成的这三个环中任一个环的环碳原子或环氮原子连接，但环不能由此被季铵化；CY1为任选取代的环丁基、环戊基或环己基环；CY2为任选取代的环戊烯基或环己烯基环。
在本说明书中，当提及“环可能经由sp2碳原子连接，且该环除了在sp2连接碳原子处(如果合适的话)之外是全饱和的”时，应理解为该环是经由C=C双键键合的。
在另一实施方案中，(Rc1)如上定义，不同的是(1-6C)烷基上的任选苯基取代基如下面AR1所述是任选取代的；(Rc2c)如上定义，并且进一步包含羧基作为R13(代表(1-10C)烷基)上的任选取代基。(TAf)当T为任选取代且其中含有1、2或3个氮原子的N-连接(完全不饱和)五元杂芳基环系时，它优先选自下述式(TAf1)-(TAf6)的基团(特别是(TAf1),(TAf2),(TAf4)和(TAf5),尤为(TAf1)和/或(TAf2))。当T存在于Q1或Q2(尤其是Q1)中以及X为-O-时，特别优选上面优选的(TAf)含义。
Figure A9980935200261
其中：R6选自(如果合适的话，独立选自)氢，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基羰基，(1-4C)链烷酰基，氨基甲酰基和氰基；R4和R5独立选自氢，卤素，三氟甲基，氰基，硝基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基S(O)q-(q为0,1或2),(1-4C)链烷酰基，(1-4C)烷氧基羰基，(2-4C)链烷酰氧基-(1-4C)烷基，苯甲酰氧基-(1-4C)烷基，(2-4C)链烷酰基氨基，-CONRvRw,-NRvRw和(1-4C)烷基{任选地被羟基、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0,1或2)、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)链烷酰基氨基、-CONRvRw、-NRvRw取代；其中RvRw为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基}；或者R4选自下面(TAfa)-(TAfc)中的基团之一，或者(如果合适的话)R4和R5之一选自上面R4和R5定义的基团，而另一个选自下面(TAfa)-(TAfc)中的基团之一：-(TAfa)式(TAfa1)基团：
Figure A9980935200271
其中Z0为氢或(1-4C)烷基；X0和Y0独立选自氢，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基羰基，卤素，氰基，硝基，(1-4C)烷基S(O)q-(q为0,1或2),RvRwNSO2-,三氟甲基，五氟乙基，(1-4C)链烷酰基和-CONRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；或者X0和Y0之一选自上面X0和Y0定义的基团，而另一个选自苯基，苯基羰基，-S(O)q-苯基(q为0,1或2)，N-(苯基)氨基甲酰基，苯基氨基磺酰基，AR2,(AR2)-CO-,(AR2)-S(O)q-(q为0,1或2),N-(AR2)氨基甲酰基和(AR2)氨基磺酰基；其中(TAfa)中的任何苯基都可以是被至多三个独立选自如下的取代基任选取代：(1-4C)烷基、氰基、三氟甲基、硝基、卤素和(1-4C)烷基磺酰基；(TAfb)式-≡-H或-≡-(1-4C)烷基的乙炔；(TAfc)-X′-Y′-AR2,-X′-Y′-AR2a,-X′-Y′-AR2b,-X′-Y′-AR3,-X′-Y′-AR3a或-X′-Y′-AR3b；其中X′为直接键或-CH(OH)-,和Y′为-(CH2)m-,-(CH2)n-NH-(CH2)m-,-CO-(CH2)m-,-CONH-(CH2)m-,-C(=S)NH-(CH2)m-或-C(=O)O-(CH2)m-；或者其中X′为-(CH2)n-或-CH(Me)-(CH2)m-,和Y′为-(CH2)m-NH-(CH2)m-,-CO-(CH2)m-,-CONH-(CH2)m-,-C(=S)NH-(CH2)m-,-C(=O)O-(CH2)m-或-S(O)q-(CH2)m-；或者其中X′为-CH2O-,-CH2NH-或-CH2N(1-4C)烷基-，和Y′为-CO-(CH2)m-,-CONH-(CH2)m-或-C(=S)NH-(CH2)m-；另外，当X′为-CH2NH-或-CH2N(1-4C)烷基-时Y′还为-SO2-，以及当X′为-CH2O-或-CH2N(1-4C)烷基-时，Y′还为-(CH2)m-；其中n为1,2或3；m为0,1,2或3,且q为0,1或2；并且当Y′为-(CH2)m-NH-(CH2)m-时，各m独立选自0,1,2或3。
应当理解，当-X1-为二原子连接子且写成例如-CH2NH-形式时，其左手部分(即这里的-CH2-)与式(TAf1)-(TAf6)的基团键连，而右手部分(即这里的-NH-)与(TAfc)定义内的-Y1-键连。同样，当-Y1-为二原子连接子且写成例如-CONH-形式时，-Y1-的左手部分(即这里的-CO-)与-X1-的右手部分键连，而-Y1-的右手部分(即这里的-NH-)与(TAfc)定义中的AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a或AR3b部分键连。
优选R6为氢或(1-4C)烷基，并且R4和R5独立地选自氢、(1-4C)烷基，或者R4和R5之一选自(TAfa)组。(TAf1)-(TAf6)上的其它优选取代基见附加实施例举例说明。(TAg)当T为碳连接的环庚三烯-3-酮或环庚三烯-4-酮(在连接位的非邻位位置上任选取代)时(TAg)，其优选选自式(TAg1),(TAg2)或(TAg3)的基团。当T存在于Q1或Q2(尤其是Q1)中以及X为-O-时，特别优选上面优选的(TAg)含义。
Figure A9980935200281
其中R7选自：(TAga)氢，(1-4C)烷基{被一个或两个独立选自氟、羟基、(1-4C)烷氧基和-NRvRw的取代基任选取代(不包括偕二取代)}；或(TAgb)R8-O-,R8-S-,R8-NH-或R8R8N-；其中R8选自(适当时独立选自)氢，(1-4C)烷基或(3-8C)环烷基{这两个基团任选地被一个或两个独立选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基和-NRvRw的取代基取代(但偕二取代除外)}，(2-4C)链烯基{被一个或两个-NRvRw取代基任选取代}，(1-4C)链烷酰基{被一个或两个独立选自-NRvRw和羟基的取代基任选取代}，苯基-(1-4C)烷基或吡啶基(1-4C)烷基{其中的苯基和吡啶基(优选吡啶-4-基)环被一个或两个-NRvRw取代基任选取代}；或(TAgc)吗啉代，硫吗啉代，吡咯烷子基{在3-和/或4-位上独立地被(1-4C)烷基任选取代}，4-位上被R9、R9-O-、R9-S-、R9-NH-或R9R9N-取代的哌啶子基；其中R9选自(适当时独立选自)氢，(1-4C)烷基{被一个或两个下述基团任选取代(但偕二取代除外)：羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基或-NRvRw}，以及哌嗪子基{4-位上被(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(1-4C)链烷酰基、(1-4C)烷氧基羰基或(1-4C)烷基磺酰基任选取代，并且3-和/或5-位上独立地被(1-4C)烷基任选取代}；其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基。(TC)对于(TCa)-(TCc)中定义的任选取代基和基团，其优选含义由下式(TC1)-(TC4)表示：-
Figure A9980935200291
其中在(TC1)中：>A3-B3-为>C(Rq)-CH(Rr)-以及G为-O-,-S-,-SO-,-SO2-或>N(Rc)；在(TC2)中：m1为0,1或2；>A3-B3-为>C=C(Rr)-或>C(Rq)-CH(Rr)-,且G为-O-,-S-,-SO-,-SO2-或>N(Rc)；在(TC3)中：m1为0,1或2；>A3-B3-为>C(Rq)-CH(Rr)-(但不包括Rq和Rr均为氢的情形)，并且G为-O-,-S-,-SO-,-SO2-或>N(Rc)；在(TC4)中：n1为1或2；o1为1或2,且n1+o1=2或3；>A3-B3-为>C=C(Rr)或>C(Rq)-CH(Rr)-或>N-CH2-以及G为-O-,-S-,-SO-,-SO2-或>N(Rc)；Rp为氢，(1-4C)烷基(当这一取代基由>A3-B3-定义时除外)，羟基，(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷酰氧基；其中在(TC1),(TC2)和(TC4)中；m1,n1和o1如上定义；>A3-B3-为>N-CH2-且G为>C(R11)(R12),>C=O,>C-OH,>C-(1-4C)烷氧基，>C=N-OH,>C=N(1-4C)烷氧基，>C=N-NH-(1-4C)烷基，>C=N-N((1-4C)烷基)2(上述G中的最后两个(1-4C)烷基基团任选被羟基取代)或>C=N-N-CO-(1-4C)烷氧基；其中>表示两根单键；Rq为氢，羟基，卤素，(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰氧基；Rr为(适当时独立为)氢或(1-4C)烷基；R11为氢，(1-4C)烷基，氟代(1-4C)烷基，(1-4C)烷硫基-(1-4C)烷基或羟基-(1-4C)烷基，且R12为-[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc)，其中m2为0,1或2；并且，除了由G、>A3-B3-和Rp所定义的环取代基外，各环系可进一步在>A3-连接位的非邻位碳原子上被至多两个独立选自如下的取代基任选取代：(1-4C)烷基，氟代(1-4C)烷基(包括三氟甲基)，(1-4C)烷硫基-(1-4C)烷基，羟基-(1-4C)烷基，氨基，氨基-(1-4C)烷基，(1-4C)烷酰基氨基，(1-4C)烷酰氨基-(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧基羰基，AR-氧基甲基，AR-硫基甲基，氧代(=O)(当G为>N-Rc且Rc为上述基团(Rc2)时除外)或独立选自Rc；以及羟基或卤素(只有当G为-O-或-S-时进一步选择最后两个任选取代基)；其中AR如下式(ⅠP)所定义；Rc选自上述基团(Rc1)-(Rc5)。
为避免疑虑，()m1,()n1和()o1分别表示(-CH2)m1,(-CH2)n1和(-CH2-)o1(如上所述是任选取代的)。
在上文(TC1)-(TC4)及进一步任选取代基的定义中，AR优选为AR2，并且进一步任选取代基不首选Rc所列基团。G优选为>N(Rc)或>C(R11)(R12)。
对于(TCa)-(TCc)和(TC1)-(TC4)中所定义的任选取代基和基团，特别优选的含义包含在下列定义(TC5)-(TC11)内：
Figure A9980935200311
其中Rc的含义见上下文中所述。
尤其优选(TC5),(TC6),(TC7)和(TC9)，最特别优选(TC5)，其中Rc的含义见上下文中所述(尤为R13CO-，且优选的R13含义见下所述)。在(TC5)中，Rc优先选自基团(Rc2)，尤其是R13CO-，且优选的R13见下所述。在(TC7)中，Rc优先选自基团(Rc3)或(Rc4)。
当存在于Q1或Q2(尤其是Q1)中并且X为-O-时(尤其是当HET为异噁唑时)，特别优选上述(TCa)-(TCc)的优选含义。(TDa)当T为(TDa)中所定义的二环螺环系时，其优先选自式(TDa1)-(TDa9)的基团。在T存在于Q1或Q2(尤其是Q1)中并且X为-O-时，特别优选上述(TDa)的优选含义。
Figure A9980935200321
其中：(ⅰ)A4连接基为氮原子或sp3或sp2碳原子(具有双键，如果合适的话，其取向可以朝向连接基两边的任何一边)；和(ⅱ)*和××标记位置的环碳原子之一被下列基团中的任一个置换：-NRc-,>CH-NHRc,>CH-NRc-(1-4C)烷基，>CH-CH2-NHRc,>CH-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中中心-CH2-链连接子被(1-4C)烷基任选地单-或二-取代]；条件是在包含A4连接子的环中，当A4为氮原子或sp2碳原子时，*标记位置不得被-NH-置换，以及在(TDa1),(TDa4)和(TDa5)中，三节环上的*标记位置不得被-NH-置换；和(ⅲ)环系在有效环碳原子上任选地被至多两个独立选自如下的取代基(进一步)取代：(1-4C)烷基，氟代(1-4C)烷基(包括三氟甲基)，(1-4C)烷硫基-(1-4C)烷基，羟基-(1-4C)烷基，氨基，氨基-(1-4C)烷基，(1-4C)链烷酰基氨基，(1-4C)链烷酰基氨基-(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧基羰基，AR2-氧基甲基，AR2-硫基甲基，氧代(=O)(当环包含>N-Rc且Rc为基团(Rc2)时除外)以及羟基或卤素；其中Rc具有上下文中所述的任何含义。(RDb)如(TDb)所述，当T为包含具有1、2或3个碳原子的桥的7-、8-或9-元二环时，其优选自下式(TDb1)-(TDb14)所示环架定义的基团：-
7-元环架：
Figure A9980935200331
8-元环架：
Figure A9980935200332
9-元环架：
Figure A9980935200333
其中：(ⅰ)环系含有0、1或2个环氮原子(以及任选的其它O或S环杂原子)，并且当存在环氮时，O或S杂原子在任何位置上，但(TDb1)中的3-元环部分除外；(ⅱ)环系经由两个环中任何位置[但桥头位置或(TDb2)、(TDb6)和(TD11)中4元环上的sp2碳原子除外]上的环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接(在sp2碳原子连接情况下具有双键，如果合适的话，其取向可以朝向sp2碳原子两侧的任何一侧)；(ⅲ)连接位的非邻位位置上的环碳原子之一被下列基团中的一个置换(当环包含O或S杂原子时除外)：-NRc-[非桥头位置置换]，>C(H)-NHRc,>C(H)-NRc-(1-4C)烷基，>C(H)-CH2-NHRc,>C(H)-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中当在桥头位置置换时，括号内所示氢原子不存在，并且其中的中心-CH2-链连接子被(1-4C)烷基任选地单-或二-取代]；条件是当环系经由环氮原子或sp2碳原子连接时，-NRc-、O或S对环碳原子进行的任何置换至少与连接位相距两个碳原子；和(ⅳ)如(TDa)中所述的二环螺环系一样，环系在有效环碳原子上任选地(进一步)取代；其中Rc具有上下文中所述的任何含义。
应当理解，这一定义不涉及不稳定的反-布悦特氏(anti-Bredt)化合物(即具有结构(TDb3),(TDb4),(Tdb7),(Tdb8),(Tdb9),(Tdb12),(TDb13)和(TDb14)的化合物，其中sp2碳原子直接朝向桥头位置)。
(TDb)特别优选下式(TDb4)、(TDb8)和/或(TDb9)的结构；其中Rc具有上下文中所述的任何含义。当其存在于Q1或Q2(尤其是Q1)中且X为-O-时，特别优选上面(Tdb)的优选含义。
Figure A9980935200341
在另一实施方案中，本发明提供了由下式(ⅠP)定义的式(Ⅰ)化合物，或其可药用盐或体内可水解酯，其中X为-O-,-S-,-SO-或-SO2-；HET为含有2-4个独立选自N、O和S杂原子的五元碳连接杂芳基环(条件是不存在O-O,O-S或S-S键)，该环在有效碳原子上任选地被1或2个独立选自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基和卤素的取代基取代(条件是当X-连接基的邻位为氮原子时，与这一氮原子邻近的任何碳原子均不被取代)，和/或在有效氮原子上任选地被(1-4C)烷基取代(条件是环不能由此季铵化)；其中：R2和R3独立地为氢或氟；Rp为氢，(1-4C)烷基，羟基，(1-4C)烷氧基或(2-4C)烷酰氧基；>A-B-为式>C=C(Rr)-,>CHCHRr-,>C(OH)CHRr-或>N-CH2-(>代表两条单键)，其中Rr为氢或(1-4C)烷基；D为-O-,-S-,-SO-,-SO2-或>NRcp；Rp1和Rp2独立地为氧代(=O)[但当Rcp为下述基团(PC)时除外]，(1-4C)烷基，(1-4C)烷酰基氨基-(1-4C)烷基，羟基-(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧基羰基，AR-氧基甲基，AR-硫基甲基(其中AR如下定义)或独立地如下文Rcp所定义，条件是Rp1和Rp2不为苯基、苄基、AR(如下定义)、四唑环系、环戊基或环己基；并且当D为-O-或-S-时，Rp1和Rp2还另外独立地为羟基或溴；其中Rcp选自下面的(PA)-(PE)：-(PA)氢，氰基，2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基，2-氰基乙烯基，2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基，2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基；(PB)苯基，苄基，AR(如下文所定义)或四唑环系[在四唑环的1-或2-位上任选地被(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基或(1-4C)链烷酰基单取代]，其中四唑环系通过环碳原子与>Nrcp中的氮连接；(PC) R13pCO-,R13pSO2-或R13pCS-，其中R13p选自(PCa)-(PCf)：-(PCa)AR(如下定义)；(PCb)环戊基或环己基，1,3-二氧戊环-4-基，1,3-二噁烷-4-基或1,4-二噁烷-2-基[任选地被独立选自如下的取代基取代：(1-4C)烷基(包括偕二取代)，羟基(但不包括被羟基取代的1,3-二氧戊环-4-基、1,3-二噁烷-4-基或1,4-二噁烷-2-基)，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷硫基，乙酰氨基，(1-4C)链烷酰基，氰基和三氟甲基]；(PCc)氢，(1-4C)烷氧基羰基，三氟甲基，氨基，(1-4C)烷基氨基，二((1-4C)烷基)氨基，2-(5-或6-元杂芳基)乙烯基，2-(5-或6-元(部分)氢化杂芳基)乙烯基，2-苯基乙烯基[其中杂芳基或苯基取代基在有效碳原子上被至多三个独立选自(1-4C)烷氧基、卤素、氰基和(仅对于苯基取代基)(1-4C)烷基磺酰基的取代基任选取代]；(PCd)(1-10C)烷基[被一个或多个基团任选取代(包括偕二取代)，所述基团各自独立地选自羟基和氨基，或者任选地被下述基团单取代：氰基、卤素、(1-10C)烷氧基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(2-6C)烷酰基氨基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、膦酰基、(1-4C)烷氧基(羟基)磷酸基、二-(1-4C)烷氧基磷酸基、(1-4C)烷基S(O)q-、苯基、萘基、苯氧基、萘氧基、苯氨基、萘氨基、苯基S(O)q-、萘基S(O)q-[其中所述苯基和萘基被多至三个独立选自(1-4C)烷氧基、卤素和氰基的取代基任选取代]，或CY(如下定义)，其中p为1或2，且q为0,1或2]；(PCe)R14pC(O)O(1-6C)烷基，其中R14p为任选取代的5-或6-元杂芳基，任选取代苯基，(1-4C)烷基氨基，苄氧基-(1-4C)烷基或任选取代的(1-10C)烷基；(PCf)R15pO-,其中R15p为苄基或任选取代的(1-6C)烷基；(PD) RdOC(Re)=CH(C=O)-,RfC(=O)C(=O)-,RgN=C(Rh)C(=O)-或RiNHC(Rj)=CHC(=O)-,其中Rd为(1-6C)烷基；Re为氢或(1-6C)烷基，或者Rd与Re一起形成(3-4C)亚烷基链；Rf为氢，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，氨基，(1-4C)烷基氨基，二-(1-4C)烷基氨基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基，羟基(2-6C)烷氧基，(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基，二-(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基；Rg为(1-6C)烷基，羟基或(1-6C)烷氧基；Rh为氢或(1-6C)烷基；Ri为氢，(1-6C)烷基，任选取代的苯基或任选取代的5-或6-元杂芳基[及其(部分)氢化形式]，以及Rj为氢或(1-6C)烷基；(PE) R16pCH(R17p)(CH2)mp-，其中mp为0或1；R17p为氟，氰基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基磺酰基，(1-4C)烷氧基羰基或羟基，(条件是当mp为0时，R17p不为氟或羟基)，并且R16p为氢或(1-4C)烷基；其中AR为任选取代的苯基，任选取代的苯基(1-4C)烷基，任选取代的萘基，任选取代的5-或6-元杂芳基；其中AR还为任选取代的5/6或6/6二环杂芳基环系，其中二环杂芳基环系可以经由二环体系构成的两个环中的任一个环上的原子连接，并且其中的单环和二环杂芳基环系经由环碳原子连接，而且可以是(部分)氢化的；其中CY选自：-(ⅰ)环丁基，环戊基，环己基，环戊烯基或环己烯基；(ⅱ)5-或6-元杂芳基，5-或6-元杂芳氧基，5-或6-元杂芳基-S(O)q-,5-或6-元杂芳基氨基[以及它们的(部分)氢化形式]和(ⅲ)5/6或6/6二环杂芳基，5/6或6/6二环杂芳氧基，5/6或6/6二环杂芳基-S(O)q-,5/6或6/6二环杂芳基氨基[以及它们的(部分)氢化形式]；其中q为0,1或2，并且上述CY中的环系可任选地被至多三个独立选自卤素、(1-4C)烷基[当CY为[ⅰ]中的环烷基或环烯基时包括偕二取代]，酰基，氧代和硝基-(1-4C)烷基的取代基取代。
为避免疑虑，膦酰基是指-P(O)(OH)2；(1-4C)烷氧基(羟基)磷酸基是指-O-P(O)(OH)2的单-(1-4C)烷氧基；以及二-(1-4C)烷氧基磷酸基是指-O-P(O)(OH)2的二-(1-4C)烷氧基。
在式(ⅠP)的这一实施方案中，“5-或6-元杂芳基”和“杂芳基(单环)”是指5-或6-元芳基环，其中(另有说明除外)1、2或3个环原子选自氮、氧和硫。除另有说明外，这类环是全芳香性的。5-或6-元杂芳基环系的具体实例有呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑和噻吩。
包含2或3个独立选自N、O和S的杂原子的5-元杂芳基环(条件是不得有O-O,O-S或S-S键；并且在另一实施方案中还不得存在N-S键)的具体实例为吡唑、咪唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑；以及在另一实施方案中的异噻唑、1,2,5-噻二唑、1,2,4-噻二唑或1,2,3-噻二唑。
在式(ⅠP)的这一实施方案中，“5/6或6/6二环杂芳基环系”和“杂芳基(二环)”是指包括6元环的芳香性二环环系，其中的6元环与5元环或另一6元环稠合，并且二环环系包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子。除另有说明外，这类环是全芳香性的。5/6和6/6二环环系的具体实例有吲哚、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并异噻唑、苯并噁唑、吡啶并咪唑、苯并异噁唑、吡啶并咪唑、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉和萘啶。
在R14p、R15p、Ri和AR中，烷基、苯基(及含苯基部分)和萘基基团以及杂芳基(单环或二环)的环碳原子上的具体任选取代基包括卤素，(1-4C)烷基，羟基，硝基，氨基甲酰基，(1-4C)烷基氨基甲酰基，二-((1-4C)烷基)氨基甲酰基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，(1-4C)烷基氨基，二((1-4C)烷基)氨基，(1-4C)烷基S(O)q-(q为0,1或2)，羧基，(1-4C)烷氧基羰基，(2-4C)链烯基，(2-4C)炔基，(1-4C)链烷酰基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基S(O)2氨基，(1-4C)烷酰基氨基，苯甲酰基氨基，苯甲酰基，苯基(被多至三个选自卤素、(1-4C)烷氧基或氰基的取代基任选取代)，呋喃，吡咯，吡唑，咪唑，三唑，嘧啶，哒嗪，吡啶，异噁唑，噁唑，异噻唑，噻唑，噻吩，羟基亚氨基(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基亚氨基(1-4C)烷基，羟基-(1-4C)烷基，卤素-(1-4C)烷基，硝基(1-4C)烷基，氨基(1-4C)烷基，氰基(1-4C)烷基，(1-4C)烷烃磺酰氨基，氨基磺酰基，(1-4C)烷基氨基磺酰基和二-((1-4C)烷基)氨基磺酰基。R14p、Ri和AR中的苯基和萘基基团以及杂芳基(单-或二环)环系可在环碳原子上被独立选自上述具体任选取代基的取代基单-或二-取代。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链结构。例如，(1-6C)烷基包括丙基，异丙基和叔丁基。然而，当提及单独的烷基基团如“丙基”时仅指直链形式，而提到单独的支链烷基基团如“异丙基”则专指支链形式。类似的约定还适用于其它基团，例如卤代(1-4C)烷基包括1-溴乙基和2-溴乙基。
对于本说明书中所述的某些取代基和基团，下面给出了具体并且适宜的含义。如果合适的话，这些含义可以与上下文中所公开的任何定义和实施方案一起使用。
(1-4C)烷基和(1-5C)烷基的实例包括甲基、乙基、以及丙基和异丙基；(1-6C)的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、戊基和己基；(1-10C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基；(1-4C)烷酰基氨基-(1-4C)烷基的实例包括甲酰氨基甲基，乙酰氨基甲基和乙酰氨基乙基；羟基(1-4C)烷基和羟基(1-6C)烷基的实例包括羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和3-羟基丙基；(1-4C)烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基；2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基的实例包括2-(甲氧基羰基)乙烯基和2-(乙氧基羰基)乙烯基；2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基的实例包括2-氰基-2-甲基乙烯基和2-氰基-2-乙基乙烯基；2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基的实例包括2-硝基-2-甲基乙烯基和2-硝基-2-乙基乙烯基；2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基的实例包括2-(甲基氨基羰基)乙烯基和2-(乙基氨基羰基)乙烯基；(2-4C)链烯基的实例包括烯丙基和乙烯基；(2-4C)炔基的实例乙炔基和2-丙炔基；(1-4C)链烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基；(1-4C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基；(1-6C)烷氧基和(1-10C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和戊氧基；(1-4C)烷硫基的实例包括甲硫基和乙硫基；(1-4C)烷基氨基的实例包括甲氨基、乙氨基和丙基氨基；二-((1-4C)烷基)氨基的实例包括二甲氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和二丙基氨基；卤素的实例包括氟、氯和溴；(1-4C)烷基磺酰基的实例包括甲磺酰基和乙磺酰基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基和(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基和3-甲氧基丙氧基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基的实例包括2-(甲氧基甲氧基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基和2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基；(1-4C)烷基S(O)2氨基的实例包括甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基；(1-4C)烷酰基氨基和(1-6C)烷酰基氨基的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基；(1-4C)烷氧基羰基氨基的实例包括甲氧基羰基氨基和乙氧基羰基氨基；N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基的实例包括N-甲基乙酰氨基、N-乙基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；(1-4C)烷基S(O)pNH-(其中p为1或2)的实例包括甲基亚磺酰基氨基、甲磺酰基氨基、乙基亚磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基；(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-(其中p为1或2)的实例包括甲基亚磺酰基甲基氨基、甲磺酰基甲基氨基、2-(乙基亚磺酰基)乙基氨基和2-(乙磺酰基)乙基氨基；氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-(其中p为1或2)的实例包括三氟甲基亚磺酰基氨基和三氟甲基磺酰基氨基；氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)NH-(其中p为1或2)的实例包括三氟甲基亚磺酰基甲基氨基和三氟甲基磺酰基甲基氨基；(1-4C)烷氧基(羟基)磷酸基的实例包括甲氧基(羟基)磷酸基和乙氧基(羟基)磷酸基；二-(1-4C)烷氧基磷酸基的实例包括二-甲氧基磷酸基、二-乙氧基磷酸基和乙氧基(甲氧基)磷酸基；(1-4C)烷基S(O)q-(其中q为0、1或2)的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基；苯基S(O)q和萘基S(O)q(其中q为0、1或2)的实例分别包括苯硫基、苯亚磺酰基、苯磺酰基和萘硫基、萘亚磺酰基和萘磺酰基；苄氧基-(1-4C)烷基的实例包括苄氧基甲基和苄氧基乙基；(3-4C)亚烷基链的实例包括三亚甲基和四亚甲基；(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基；羟基-(2-6C)烷氧基的实例包括2-羟基乙氧基和3-羟基丙氧基；(1-4C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基的实例包括2-甲基氨基乙氧基和2-乙基氨基乙氧基；二-(1-4C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基的实例包括2-二甲氨基乙氧基和2-二乙基氨基乙氧基；苯基(1-4C)烷基的实例包括苄基和苯乙基；(1-4C)烷基氨基甲酰基的实例包括甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基；二((1-4C)烷基)氨基甲酰基的实例包括二(甲基)氨基甲酰基和二(乙基)氨基甲酰基；羟基亚氨基(1-4C)烷基的实例包括羟基亚氨基甲基、2-(羟基亚氨基)乙基和1-(羟基亚氨基)乙基；(1-4C)烷氧基亚氨基-(1-4C)烷基的实例包括甲氧基亚氨基甲基、乙氧基亚氨基甲基、1-(甲氧基亚氨基)乙基和2-(甲氧基亚氨基)乙基；卤代(1-4C)烷基的实例包括卤代甲基、1-卤代乙基、2-卤代乙基和3-卤代丙基；硝基(1-4C)烷基的实例包括硝基甲基、1-硝基乙基、2-硝基乙基和3-硝基丙基；氨基(1-4C)烷基的实例包括氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基和3-氨基丙基；氰基(1-4C)烷基的实例包括氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基和3-氰基丙基；(1-4C)烷烃磺酰氨基的实例包括甲磺酰氨基和乙磺酰氨基；(1-4C)烷基氨基磺酰基的实例包括甲基氨基磺酰基和乙基氨基磺酰基；以及二-(1-4C)烷基氨基磺酰基的实例包括二甲氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基和N-甲基-N-乙基氨基磺酰基；(1-4C)烷烃磺酰氧基的实例包括甲磺酰氧基、乙磺酰氧基和丙磺酰氧基；(1-4C)烷酰氧基的实例包括乙酰氧基；(1-4C)烷基氨基羰基的实例包括甲氨基羰基和乙基氨基羰基；二((1-4C)烷基)氨基羰基的实例包括二甲氨基羰基和二乙基氨基羰基；(3-8C)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；(4-7C)环烷基的实例包括环丁基、环戊基和环己基；二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亚氨基的实例包括二甲氨基甲基亚氨基和二乙基氨基甲基亚氨基．
例如，AR2的具体含义包括呋喃、吡咯、噻吩(对含一个杂原子的AR2而言)；吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、1,2,3-&1,2,4-三唑和四唑(对含1-4个氮原子的AR2而言)；噁唑、异噁唑和噁嗪(对含一个氮和一个氧原子的AR2而言)；噻唑和异噻唑(对含一个N和一个S原子的AR2而言)；1,2,4-和1,3,4-噻二唑(对含两个N和一个S原子的AR2而言)。
AR2a的具体实例包括，例如，二氢吡咯(尤其是2,5-二氢吡咯-4-基)和四氢吡啶(尤其是1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)。
AR2b的具体实例包括，例如，四氢呋喃、吡咯烷、吗啉(优选吗啉代)，硫吗啉(优选硫代吗啉代)、哌嗪(优选哌嗪子基)、咪唑啉和哌啶、1,3-二氧戊环-4-基、1,3-二嚼烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基和1,4-二噁烷-2-基。
AR3的具体含义包括，例如，包含5-或6-元杂芳基环(含有一个氮原子和任选的1-3个选自氧、硫和氮的其它杂原子)的二环苯并-稠合体系。这类环系的具体实例包括，例如，吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。
AR3的其它具体实例包括两个环中均含杂原子的5/5-,5/6和6/6二环环系。这类环系的特有实例包括，例如，嘌呤和萘啶。
AR3的进一步具体实例包括具有至少一个桥头氮和任选的1-3个选自氧、硫和氮的其它杂原子的二环杂芳基环系。这类环系的具体实例包括，例如，3H-吡咯并[1,2-a]吡咯，吡咯并[2,1-b]噻唑、1H-咪唑并[1,2-a]吡咯、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑、1H,3H-吡咯并[1,2-c]噁唑、1H-咪唑并[1,5-a]吡咯、吡咯并[1,2-b]异噁唑、咪唑并[5,1-b]噻唑、咪唑并[2,1-b]噻唑、吲嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡咯并[1,2-b]哒嗪、吡咯并[12-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]吡嗪、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡啶并[2,1-c]均三唑，均三唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,5-a]吡嗪、咪唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、均三唑并[4,3-a]嘧啶、咪唑并[5,1-b]噁唑和咪唑并[2,1-b]噁唑。这类环的其它具体实例包括，例如，[1H]-吡咯并[2,1-c]噁嗪、[3H]-噁唑并[3,4-a]吡啶、[6H]-吡咯并[2,1-c]噁嗪和吡啶并[2,1-c][1,4]噁嗪。5/5-二环环系的其它具体实例有咪唑并噁唑或咪唑并噻唑，特别是咪唑并[5,1-b]噻唑、咪唑并[2,1-b]噻唑、咪唑并[5,1-b]噁唑或咪唑并[2,1-b]噁唑。
AR3a和AR3b的具体实例包括，例如，二氢吲哚、1,3,4,6,9,9a-六氢吡啶并[2,1 c][1,4]噁嗪-8-基、1,2,3,5,8,8a-六氢咪唑并[1,5a]吡啶-7-基、1,5,8,8a-四氢噁唑并[3,4a]吡啶-7-基、1,5,6,7,8,8a-六氢噁唑并[3,4a]吡啶-7-基、(7aS)[3H,5H]-1,7a-二氢吡咯并[1,2c]噁唑-6-基、(7aS)[5H]-1,2,3,7a-四氢吡咯并[1,2c]咪唑-6-基、(7aR)[3H,5H]-1,7a-二氢吡咯并[1,2c]噁唑-6-基、[3H,5H]-吡咯并[1,2-c]噁唑-6-基、[5H]-2,3-二氢吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基、[3H,5H]-吡咯并[1,2-c]噻唑-6-基、[3H,5H]-1,7a-二氢吡咯并[1,2-c]噻唑-6-基、[5H]-吡咯并[1,2-c]咪唑-6-基、[1H]-3,4,8,8a-四氢吡咯并[2,1-c]噁嗪-7-基、[3H]-1,5,8,8a-四氢噁唑并[3,4-a]吡啶-7-基、[3H]-5,8-二氢噁唑并[3,4-a]吡啶-7-基和5,8-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基。
AR4的具体含义包括，例如，吡咯并[a]喹啉、2,3-吡咯并异喹啉、吡咯并[a]异喹啉、1H-吡咯并[1,2-a]苯并咪唑、9H-咪唑并[1,2a]吲哚、5H-咪唑并[2,1-a]异吲哚、1H-咪唑并[3,4-a]吲哚、咪唑并[1,2-a]喹啉、咪唑并[2,1-a]异喹啉、咪唑并[1,5-a]喹啉和咪唑并[5,1-a]异喹啉。
所用命名法参见例如“杂环化合物(具有桥头氮体系)”[Heterocyclic Compounds(Systems with bridgehead nitrogen)],W.L.Mosby(Intercsience Publishers Inc.,New York),1961,Parts1和2。
提及任选取代基时，这类取代基优选非偕二取代，不过另有说明除外。如果没有另外说明，对于特定基团，适宜的任选取代基与此处类似基团所述的相同。
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2上的合适取代基为(处于有效碳原子上的)至多三个独立选自如下的取代基：(1-4C)烷基{任选地被独立选自如下的取代基(优选一个)取代：羟基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0,1或2)(最后这一取代基优选只位于AR1上)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、氰基、硝基、(1-4C)烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw}，三氟甲基，羟基，卤素，硝基，氰基，巯基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷酰氧基、二甲氨基亚甲基氨基羰基、二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亚氨基，羧基，(1-4C)烷氧基羰基，(1-4C)链烷酰基，(1-4C)烷基SO2氨基、(2-4C)链烯基{被羧基或(1-4C)烷氧基羰基任选取代}，(2-4C)炔基，(1-4C)烷酰基氨基，氧代(=O)，硫代(=S),(1-4C)烷酰基氨基{(1-4C)烷酰基被羟基任选取代}，(1-4C)烷基S(O)q-(q为0,1或2){其中的(1-4)烷基被一个或多个独立选自氰基、羟基和(1-4C)烷氧基的基团任选取代}，-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]。
AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2(在有效碳原子上)以及烷基基团(另有说明除外)上的其它适宜取代基为至多三个独立选自三氟甲氧基、苯甲酰基氨基、苯甲酰基、苯基{被至多三个独立选自卤素、(1-4C)烷氧基或氰基的取代基任选取代}、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、噻吩、羟基亚氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亚氨基(1-4C)烷基、卤代-(1-4C)烷基、(1-4C)烷烃磺酰氨基、-SO2NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]。
Ar2b如1,3-二氧戊环-4-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基或1,4-二噁烷-2-基上优选的任选取代基被独立选自(1-4C)烷基(包括偕二取代)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、乙酰氨基、(1-4C)链烷酰基、氰基、三氟甲基和苯基的取代基单或二取代。
CY1&CY2上优选的任选取代基被独立选自(1-4C)烷基(包括偕二取代)、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、乙酰氨基、(1-4C)链烷酰基、氰基和三氟甲基的取代基单或二取代。
AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4和AR4a上(处于有效氮原子上，并且这种取代不会发生季铵化)的合适取代基为(1-4C)烷基、(1-4C)链烷酰基{其中所述(1-4C)烷基和(1-4C)链烷酰基被独立选自如下的取代基(优选一个)任选取代：氰基、羟基、硝基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0,1或2),(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)链烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基}，(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基羰基或氧代(形成N-氧化物)。
合适的可药用盐包括酸加成盐，例如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(不太优选)氢溴酸盐。同样合适的还有与磷酸和硫酸所成的盐。另一方面，合适的盐可以是与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)，与有机胺所成的盐例如与三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基乙胺、三(2-羟乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺以及氨基酸例如赖氨酸形成的盐。依据荷电官能团的数目和阳离子或阴离子的价数、可能存在多于一种的阴离子或阴离子。优选的可药用盐为钠盐。
然而，为了便于在制备过程中分离盐，优选在所选溶剂中不易溶解的盐，而不论其是否可药用。
式(Ⅰ)化合物可以以前药形式施用，这种前药在人或动物体中能裂解产生式(Ⅰ)化合物。前药可用来改变或改善母体化合物的物理学和/或药动力学分布，而且是在当母体化合物包含有能衍生形成前药的合适基团或取代基的情形下形成的。前药的实例包括式(Ⅰ)化合物或其可药用盐的体内可水解酯。
各种不同形式的前药都是本领域中已知的，例如，参见：a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑，(Elsevier,1985)和Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,K.Widder等人编著(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编写，第5章“Design and Application ofProdrugs”,H.Bundgaard编写，p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem.Pharm Bull.,32,692(1984).
包含羧基或羟基的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐的体内可水解酯为例如在人或动物体中能水解产生母体酸或醇的可药用酯。对于羧基而言，合适的可药用酯包括(1-6C)烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基，(1-6C)烷酰氧基甲基酯例如新烷酰氧基甲基，2-苯并[c]呋喃酮基酯，(3-8C)环烷氧基羰氧基(1-6C)烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基；1,3-二氧戊环-2-基甲基酯例如5-甲基-1,3-二氧戊环-2-基甲基；和(1-6C)烷氧基羰氧基乙基酯例如1-甲氧基羰氧基乙基，并且可以在本发明化合物的任何羧基基团上成酯。
包含羟基的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐的体内可水解酯包括无机酯如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)和α-酰氧基烷基醚以及通过体内水解酯而裂解产生母体羟基的有关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对羟基而言，可选择的能形成体内可水解酯的基团包括(1-10C)烷酰基，苯甲酰基，苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基，(1-10C)烷氧基羰基(形成碳酸烷基酯)，二-(1-4C)烷基氨基甲酰基和N-(二-(1-4C)烷基氨基乙基)-N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(形成氨基甲酸酯)，二-(1-4C)烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基实例包括氯甲基或氨基甲基，(1-4C)烷基氨基甲基和二-((1-4C)烷基)氨基甲基，以及吗啉代或哌嗪子基，它们通过环氮原子经亚甲基连接基连接于苯甲酰基环的3-或4-位上。
某些合适的式(Ⅰ)化合物的体内可水解酯记载在本说明书所述的定义内，例如，(Rc2d)定义中所述的酯，以及(Rc2c)中的一些基团。合适的式(Ⅰ)化合物的体内可水解酯描述如下。例如，1,2-二醇可环合形成式(PD1)环酯或式(PD2)焦磷酸酯：
当1,2-二醇位于(1-4C)烷基链上时(所述烷基链与(TC4)中氮原子负载的式Rc取代基中的羰基连接)，特别优选这种环化前药。式(Ⅰ)化合物的酯(其中(PD1)和(PD2)中的HO-官能团被(1-4C)烷基、苯基或苄基保护)是制备这类前药的有用中间体。
其它体内可水解酯包括氨基磷酸酯，以及式(Ⅰ)中的任何游离羟基独立地形成式(PD3)的磷酸(npd为1)或亚磷酸(npd为0)酯的化合物：
Figure A9980935200462
制备这类酯的有用中间体包括含有式(PD3)基团的化合物，其中(PD3)中的一个或两个-OH基团独立地被(1-4C)烷基保护(这类化合物就其本身而言也是有价值的化合物)，或被苯基或苯基-(1-4C)烷基保护(这些苯基基团被1或2个独立选自(1-4C)烷基、硝基、卤素和(1-4C)烷氧基的基团任选取代)。
因此，含有诸如(PD1)、(PD2)和(PD3)之类基团的前药可如下制备：使含有适宜羟基基团的式(Ⅰ)化合物与适当保护的磷酸化剂(例如，含有氯或二烷基氨基离去基团的磷酸化剂)反应，然后氧化(如果需要的话)和脱保护。
当式(Ⅰ)化合物含有多个游离羟基时，未转化为前药官能团的这些基团可加以保护(例如，采用叔丁基二甲基甲硅烷基基团)，随后再脱保护。还有，可以应用酶促方法来选择性磷酸化或脱磷酸化醇官能团。
其它有价值的体内可水解酯例如包括这些，其中Rc的定义为R14C(O)O(1-6C)烷基-CO-(其中R14为例如苯氧基-(1-4C)烷基，或苯基)。这类酯中苯基上的适当取代基包括，例如，4-(1-4C)哌嗪子基-(1-4C)烷基，哌嗪子基-(1-4C)烷基和吗啉代-(1-4C)烷基。
在需要形成体内可水解酯的可药用盐时，它们可采用常规方法制得。例如，含有式(PD1)、(PD2)和/或(PD3)基团的化合物可用适当数量的抗衡离子(部分或全部)离子化成盐。比如，如果式(Ⅰ)化合物的体内可水解酯前药包含两个(PD3)基团时，总分子中存在四个HO-P-官能团，它们中的每一个都可以形成合适盐(亦即总分子可形成例如单-、二-、三-或四钠盐)。
本发明化合物在噁唑烷酮环的C-5位具有手性中心。其药物活性对映体为式(ⅠA)化合物：
Figure A9980935200471
本发明包括上述纯净对映体，或5R与5S对映体的混合物，例如外消旋混合物。如果使用对映体的混合物，要获得相同重量药物活性对映体所具有的相同药效，将需要大量这种混合物(具体用量取决于混合物中两种对映体的比例)。为避免产生疑虑，上述对映体为5R对映体。
此外，一些式(Ⅰ)化合物可能具有其它手性中心。应当理解，本发明包括所有这些具有抗病毒活性的旋光及非对映-异构体、以及外消旋混合物。旋光体的如何制备是本领域中公知的(例如通过下述方法制备：利用重结晶技术拆分外消旋体、手性合成，酶法拆分、生物转化或色谱分离)，而且如何按照下文所述进行抗病毒活性的测定也是本领域技术人员公知的。
本发明涉及所有具有抗病毒活性的式(Ⅰ)化合物的互变异构形式。
还应当理解，某些式(Ⅰ)化合物可以以溶剂化物以及非溶剂化物形式存在(例如水合物形式)。因此应当理解，本发明包括所有这些具有抗病毒活性的溶剂化物形式。
还应当理解，一些式(Ⅰ)的化合物可能会显示出多晶现象，而且本发明包括所有这些具有抗病毒活性的形式。
如上所述，我们发现了对许多不同种类的革兰氏阳性病原体(包括对最常用抗生素具有耐药性的微生物)具有良好活性的多种化合物，其中物理性质和/或药物动力学性质(例如对哺乳动物肽酶代谢的高稳定性和良好的毒理学分布)是两大重要因素。下列化合物具有特别有利的物理和/或药物动力学性质，并且是优选的。
特别优选的本发明化合物包括式(Ⅰ)或式(ⅠP)化合物，或它们的可药用盐或体内可水解酯，其中取代基Q,X,HET,T以及上述其它取代基都具有前面所公开的含义，或者具有下述任何含义(如果合适的话，它们可以与前后文中公开的任何定义和实施方案一起使用)：
优选Q选自Q1、Q2、Q4、Q6和Q9；尤其是Q1、Q2和Q9；更特别优选Q1和Q2；最优选Q为Q1。
优选T选自(TAf)、(TDb)或(TC)；尤其是基团(TCb)和(TCc)；更特别优选(TC2)、(TC3)和(TC4)；并且最优选(TC5)、(TC7)或(TC9)，且最特别优选(TC5)。当T存在于Q1和Q2，特别是Q1中时，尤其优选这些含义中的每一个。
其它取代基的优选含义为(它们可以与上下文中所述的任何定义和实施方案一起使用)：-(a)优选X为-O-；(a1)在另一方案中，X为-S-；(b)优选HET为吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、异噻唑或1,2,5-噻二唑。更优选HET为吡唑-3-基、咪唑-2-基、噁唑-2-基、异噁唑-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,3,4-噁二唑-2-基、异噻唑-3-基或1,2,5-噻二唑-3-基；(b1)尤为优选的HET为异噁唑(如上所述是任选取代的)，特别是异噁唑-3-基；(b2)在另一实施方案中，HET如上下文中所定义，但不包括噻唑和噻二唑；在另一实施方案中，HET如上下文所定义，但不包括异噻唑和噻二唑。(b3)优选HET为未取代的；(c)优选Rp为氢；(d)优选Rp1和Rp2独立选自氢、(1-4C)烷基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、羟甲基、(1-4C)烷氧基甲基或氨基甲酰基；(e)最优选Rp1和Rp2均为氢；(f)优选R2和R3之一为氢，而另一个为氟；(g)另一方面，R2和R3均为氟；(h)优选>A-B为式>CH=CH-(亦即Rr优选为氢)或>N-CH2-；(i)优选D为-O-或>NRcp；(j)优选Rcp为AR,R13pCO-,R13pSO2-,R13pCS-；(k)更优选Rcp为AR(最优选苄基、嘧啶基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基)或R13PCO-(尤为R13pCO-)；(1)优选AR为5-或6-元杂芳基；更优选AR为6元杂芳基，如吡啶基；(m)对于AR、R14p和Ri中的苯基以及杂芳基(单环和二环)环系的碳原子而言，优选的取代基包括卤素、(1-4C)烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、(1-4)烷基S(O)p-和(1-4C)烷氧基；(n)AR、R14p和Ri中的任选取代环系优选为未取代的；(n1)在另一实施方案中，实施方案(ⅠP)中(PC)内的R13p的定义不包括1,3-二氧戊环-4-基和1,4-二噁烷-2-基；(o)优选R13p为(1-4C)烷氧基羰基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基(被一个或两个羟基任选取代，或被(1-4C)链烷酰基任选取代)、(1-4C)烷基氨基、二甲氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基甲基、(1-4C)链烷酰基甲基、(1-4C)烷酰氧基(1-4C)烷基、(1-5C)烷氧基或2-氰基乙基；(p)较优选R13p为1,2-二羟基乙基、1,3-二羟基丙-2-基、1,2,3-三羟基丙-1-基、甲氧基羰基、羟甲基、甲基、甲基氨基、二甲氨基甲基、甲氧基甲基、乙酰氧基甲基、甲氧基、甲硫基、萘基、叔丁氧基或2-氰基乙基；(p1)更优选R13p为1,2-二羟基乙基、1,3-二羟基丙-2-基或1,2,3-三羟基丙-1-基；(q)对R14p中的(1-10C)烷基而言，优选的任选取代基为羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-4C)烷基S(O)p-(其中p为1或2)、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基、哌嗪子基或吗啉代；(r)对R15p中的(1-6C)烷基而言，任选取代基优选为羟基、(1-4C)烷氧基、氰基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二((1-2C)烷基)氨基、(1-4C)烷基S(O)p-(其中p为1或2)；(s)R14p中的5-或6-元杂芳基优选为吡啶基或咪唑-1-基；(t)优选R15p为(1-6C)烷基；最优选R15p为叔丁基或甲基；(u)优选R17p为氰基或氟；(v)优选R16p为氢；(w)优选CY为萘氧基，尤其是萘-1-氧基或萘-2-氧基。
在对式(ⅠP)化合物的取代基给出优选含义时，式(Ⅰ)化合物中的相应取代基也具有相同的优选含义(例如，式(Ⅰ)中的R13和Rc对应于式(ⅠP)中的Rcp和13p，并且这同样适合于基团D和G)。对于式(Ⅰ)化合物，Rc的优选含义为(Rc2)组中的那些。式(ⅠP)化合物的上述R13p优选含义也同样是式(Ⅰ)化合物中R13的优选含义。在(Rc2c)的定义中，优选排除AR2和AR3基团的变型AR2a、AR2b、AR3a和AR3b。
另一方面，HET为含有2-3个独立选自N、O和S杂原子的五元C连接杂芳基(条件是不得有O-O,O-S,S-S或N-S键)，该环在有效碳原子上任选地被1或2个独立选自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基和卤素的取代基取代(条件是当X-连接基的邻位为氮原子时，与这一氮原子邻近的任何碳原子均不被取代)，和/或在有效氮原子上任选地被(1-4C)烷基取代(条件是环不能由此季铵化)。
另一方面，HET选自下面的式(HET1)-(HET3):-
Figure A9980935200511
其中A2为碳或氮，并且B2为O、S或N(每个环最多具有3个杂原子)，其中的碳或氮原子如上HET所述是任选取代的(优选所示氮原子的邻位碳原子是未取代的)。
在另一实施方案中，HET如这里所定义，并且在有效碳原子上还可以被(1-4C)烷氧基羰基任选取代。
上述HET定义对于实施方案(ⅠP)(其具有R13p的优选含义(n1))尤其优选。
尤其优选的本发明化合物为式(ⅠB)化合物或其可药用盐：其中HET为异噁唑-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、异噻唑-3-基或1,2,5-噻二唑-3-基；R2和R3独立地为氢或氟；并且Rp1和Rp2独立地为氢，羟基，溴，(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧基羰基，羟甲基，(1-4C)烷氧基甲基或氨基甲酰基。
进一步尤其优选的本发明化合物为式(ⅠB)化合物或其可药用盐，其中HET为异噁唑-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、异噻唑-3-基或1,2,5-噻二唑-3-基；R2和R3独立地为氢或氟；并且Rp1和Rp2独立地为氢，AR-氧基甲基或AR-硫基甲基(其中AR为苯基，苯基-(1-4C)烷基，萘基，呋喃，吡咯，吡唑，咪唑，三唑，嘧啶，哒嗪，吡啶，异噁唑，噁唑，异噻唑，噻唑或噻吩)。
上述尤其优选的式(ⅠB)本发明化合物中，特别优选其中Rp1和Rp2均为氢的化合物。
进一步，尤其优选的本发明化合物还包括式(ⅠC)化合物或其可药用盐：
Figure A9980935200521
其中HET为异噁唑-3-基，1,2,4-噁二唑-3-基，异噻唑-3-基或1,2,5-噻二唑-3-基；R2和R3独立地为氢或氟；Rp1和Rp2独立地为氢，AR-氧基甲基或AR-硫基甲基(其中AR为苯基，苯基-(1-4C)烷基，萘基，呋喃，吡咯，吡唑，咪唑，三唑，嘧啶，哒嗪，吡啶，异噁唑，噁唑，异噻唑，噻唑或噻吩)，(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧基羰基，羟甲基，(1-4C)烷氧基甲基或氨基甲酰基，并且Rcp为氰基，嘧啶-2-基，2-氰基乙烯基，2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基，或者Rcp为式R13pCO-,R13pSO2-或R13pCS-(其中R13p为氢，(1-5C)烷基[任选地被一个或多个各自独立选自羟基和氨基的基团取代，或者任选地被(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)链烷酰基、萘氧基、(2-6C)烷酰基氨基或(1-4C)烷基S(O)pNH-单取代，其中p为1或2且q为0,1或2]，咪唑，三唑，嘧啶，哒嗪，吡啶，异噁唑，噁唑，异噻唑，噻唑，吡啶并咪唑，嘧啶并咪唑，喹喔啉，喹唑啉，酞嗪，噌啉或萘啶，或者R13p为式R14pC(O)O(1-6C)烷基，其中R14p为(1-6C)烷基，或者Rcp为式RfC(=O)C(=O)-，其中Rf为(1-6C)烷氧基。
上述尤其优选的式(ⅠC)本发明化合物中，进一步优选这些化合物或其可药用盐：其中HET为异噁唑-3-基，1,2,4-噁二唑-3-基，异噻唑-3-基或1,2,5-噻二唑-3-基；R2和R3独立地为氢或氟；Rp1和Rp2独立地为氢，AR-氧基甲基或AR-硫基甲基(其中AR为苯基，苯基-(1-4C)烷基，萘基，呋喃，吡咯，吡唑，咪唑，三唑，嘧啶，哒嗪，吡啶，异噁唑，噁唑，异噻唑，噻唑或噻吩)，(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧基羰基，羟甲基，(1-4C)烷氧基甲基或氨基甲酰基，并且Rcp为氰基，嘧啶-2-基，2-氰基乙烯基，2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基，或者Rcp为式R13pCO-,R13pSO2-或R13pCS-(其中R13p为氢，(1-5C)烷基[任选地被一个或多个各自独立选自羟基和氨基的基团取代，或者任选地被(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)链烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基或(1-4C)烷基S(O)pNH-单取代，其中p为1或2且q为0,1或2]，吡啶，或者R13p为式R14pC(O)O(1-6C)烷基，其中R14p为(1-6C)烷基，或者Rcp为式RfC(=O)C(=O)-，其中Rf为(1-6C)烷氧基。
上述尤其优选的式(ⅠC)本发明化合物中，特别优选的化合物为这些化合物或其可药用盐，其中HET为异噁唑-3-基，1,2,4-噁二唑-3-基，异噻唑-3-基或1,2,5-噻二唑-3-基；R2和R3独立地为氢或氟；Rp1和Rp2均为氢，并且Rcp为吡啶-2-基(被氰基任选取代)或者Rcp为式R13pCO-(其中R13p为氢，1,3-二氧戊环-4-基(任选地被(1-4C)烷基二取代)或(1-5C)烷基[任选地被一个或多个羟基基团取代]或者R13p为式R14pC(O)O(1-6C)烷基，其中R14p为(1-6C)烷基)。
上述尤其优选的式(ⅠC)本发明化合物中，特别优选的化合物为这些化合物或其可药用盐，其中Rcp为式R13PCO-(其中R13p为氢，1,3-二氧戊环-4-基(任选地被(1-4C)烷基二取代)或(1-5C)烷基[被两个羟基基团取代]。
在本发明的另一方面中，当HET为异噁唑-3-基、异噻唑-3-基或1,2,5-噻二唑-3-基时，进一步优选上述式(ⅠB)或(ⅠC)化合物。
本发明的再一方面涉及所有上述式(ⅠB)或(ⅠC)化合物，其中HET为异噁唑-3-基或1,2,4-噁二唑-3-基。
本发明的又一方面涉及所有上述式(ⅠB)或(ⅠC)化合物，其中HET为异噁唑-3-基。
本发明的另一方面提供了优选的式(ⅠP)化合物或其可药用盐，其中-X-HET为异噁唑-3-基氧基，1,2,4-噁二唑-3-基氧基，异噻唑-3-基氧基，1,2,5-噻二唑-3-基氧基；>A-B-为>N-CH2-,并且D为NCRp，其中Rcp为含有1,2或3个环氮原子作为仅有环杂原子的6-元杂芳基环，该环通过环碳原子连接并且任选地在环碳原子上被一个、两个或三个独立选自如下的取代基取代：(1-4C)烷基、卤素、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(其中q为0、1或2)、(1-4C)烷基S(O)2氨基、(1-4C)烷酰基氨基、羧基、羟基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、二-(N-(1-4C)烷基)氨基甲酰基、(1-4C)烷氧基、氰基或硝基。
在所有上述各方面和式(ⅠB)或(ⅠC)的优选化合物中，优选体内可水解酯，尤其是磷酸酯(如式(PD3)所定义，其中npd为1)。
在所有上述定义中，优选化合物如式(ⅠA)所示，亦即药物活性(5(R))对映体。
本发明的具体化合物包括下列(及其单一异构体，在可能形成异构体混合物的情况下)：-5(R)-1-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-2(H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-(5-甲基异噁唑-3-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-2(H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(R,S)-基羰基)-5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(R,S),3-二羟基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)-噁唑烷-2-酮；5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-甲酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-乙酰氧基乙酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-羟基乙酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-异噻唑-3-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-2(H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-(1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮；或它们的可药用盐。
上述化合物中，尤其优选下述化合物(及其单一异构体)：-5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(R,S),3-二羟基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)-噁唑烷-2-酮；或其药学上可结束的盐或体内可水解酯。
同样还优选上述3,5-二氟具体化合物的3-氟苯基类似物。
如果前面没有具体提及，其它优选实施例为实施例1、2、7、14、48、148、151和23。
同样还优选下述化合物(及其单一异构体)或其可药用盐或体内可水解酯：-5(R)-异噻唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(R,S),3-二羟基丙酰基)-1,2,5,6=四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)-噁唑烷-2-酮。
最特别优选的实施例为实施例12、18、19、20、21和22或它们的可药用盐。优选实施例12和18的体内可水解酯，尤其是磷酸酯。
因此，优选下述化合物或其可药用盐：-5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S),3-二磷酸基-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S),3-二磷酸基-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；
同样还优选下述化合物或其可药用盐：-5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S)-羟基-3-磷酸基-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S)-羟基-3-磷酸基-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；
同样还优选下述化合物或其可药用盐：5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(3-羟基-2(S)-磷酸基-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(3-羟基-2(S)-磷酸基-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮。
最后两个所述化合物和实施例19、20、21和22的可药用盐宜为单磷酸酯化合物的单-和二-盐以及二-磷酸酯化合物(实施例19和21)的单-、二-、三-和四盐。特别优选的盐为钠盐。方法部分
本发明的再一方面提供了制备式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯的方法。应当理解，在下述某些方法中，某些取代基可能需要加以保护以防止它们发生副反应。有经验的化学家知道何时需要这种保护，并且也晓得如何引入和随后脱除这种保护基。
保护基的实例可参见此学科的任一本普通教科书，例如，Theodora Green的“有机合成中的保护基”(Protective Groups inOrganic Synthesis)(出版社：John Wiley&SOns)。保护基可用文献中所述的或资深化学家熟知的、并且对于所述要脱去的保护基来讲适宜的任何一种简便方法来除去，在选择这类方法时应力图在有效除去保护基的同时还要把对分子中其它基团部分的干扰降至最低程度。
因此，如果反应物包含诸如氨基、羧基或羟基之类基团，在本文所述的某些反应中最好将这种基团加以保护。
对氨基或烷基氨基基团来讲，合适的保护基例如为酰基，例如链烷酰(如乙酰基)，烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)，芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)，或芳酰基(例如苯甲酰基)。上述保护基的脱保护条件必然随所选择的保护基而变。例如，酰基如链烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可通过例如用合适的碱(如碱金属氢氧化物，比如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除去。另一方面，酰基如叔丁氧羰基还可以通过例如用合适的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理而除去，而芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基则可以通过例如在催化剂(如钯-碳)上氢化或用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理来除去。对伯氨基而言，另一类合适的保护基为例如邻苯二甲酰基。这种基团可通过用烷基胺(例如二甲氨基丙胺)或用肼处理而除去。
羟基的合适保护基例如为酰基，如链烷酰基(如乙酰基)，芳酰基(例如苯甲酰基)，或芳甲基(例如苄基)。上述保护基的脱保护条件必然随所选择的保护基而变。例如，酰基如链烷酰基或芳酰基可通过例如用适当碱(如碱金属氢氧化物，比如氢氧化锂或氢氧化钠)水解除去。另一方面，芳甲基如苄基还可以通过例如在催化剂(如钯-碳)上氢化除去。
羧基的适宜保护基例如为酯化基团，例如可通过例如用碱(如氢氧化钠)水解除去的甲基或乙基，或例如为可通过例如酸(例如有机酸，如三氟乙酸)处理而除去的叔丁基，或例如为可通过例如在催化剂(如钯-碳)上氢化除去的苄基。
使用树脂作为保护基的实例见本文实施例135&136所述。
保护基可以在合成过程中的任何适宜阶段用化学领域公知的常规技术除去。
式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯可采用制备化学相关化合物已知的任何方法制备。在用于制备式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯时，这些方法构成了本发明的另一特征，而且它们可用下述代表性实例说明。必需原料可用有机化学的标准方法制得(参见，例如，《高等有机化学》(Advanced Organic Chemistry)(Wiley-Interscience),Jerry March)。所附的非限制性实施例描述了这些原料的制备。另一方面，必需原料也可以按照有机化学普通技术人员所知的类似方法制得。有关必需原料或有关化合物(即适于形成必需原料的化合物)制备的技术情报还见于下列专利及申请公开，其中相关方法部分的内容在此引入作为参考：WO96/13502；WO95/25106(&US5,668,286)；WO95/14684(&US5,652,238)；WO95/07271(&US5,688,792)；WO94/13649；WO94/01110；WO93/23384(&US5,547,950&US5,700,799)；WO93/09103(&US5,565,571,US5,654,428,US5,654,435,US5,756,732&US5,801,246)；US5,231,188；US5,247,090；US5,523,403；WO97/27188；WO97/30995；WO97/31917；WO98/01447；WO98/01446；WO99/10342；WO99/10343；WO99/11642；欧洲专利公开0,359,418 and 0,609,905；0,693,491 A1(&US5,698,574)；0,694,543 A1(&AU24985/95)；0,694,544 A1(&CA 2,154,024)；0,697,412 A1(&US5,529,998)；0,738,726 A1(&AU 50735/96)；0,785,201 A1(&AU10123/97)；德国专利公开DE19514313A1(&US5,529,998)；DE19601264A1(&AU10098/97)；DE19601265A1(&AU10097/97)；DE19604223A1(&AU12516/97)；DE19649095A1(&AU12517/97).
下述专利及申请公开也提供了有用的技术情报，其中相关方法部分的内容在此引入作为参考：FR 2458547；FR 2500450(&GB 2094299,GB2141716&US4,476,136)；DE 2923295(&GB 2028306,GB 2054575,US4,287,351,US4,348,393,US4,413,001,US4,435,415&US4,526,786),DE3017499(&GB2053196,US4,346,102&US4,372,967)；US4,705,799；欧洲专利公开0,312,000；0,127,902；0,184,170；0,352,781；0,316,594；
熟练的有机化学家能够使用和修改上述参考文献中所包含和引用的技术情报，以获得必需原料。
因此，本发明还提供了按照下述方法(a)-(i)制备式(Ⅰ)化合物及其可药用盐和体内可水解酯的方法(其中各变量除另有说明外均如上定义)：(a)修饰取代基或引入取代基形成另一式(Ⅰ)化合物；(b)使式(Ⅱ)化合物：其中Yp为羟基，与式(b1)HET-OH或(b2)HET-Lg的化合物反应，其中Lg为适当离去基团；(c)使式(Ⅱ)化合物，其中Yp为离去基团，例如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，与式HET-OM的金属醇盐化合物反应，其中M为碱金属或为已知能促进O-烷基化的其它金属(如银)；(d)使其中Zp为异氰酸基或胺基的式Q-Zp化合物与式CH2(O)CH-CH2O-HET的环氧化物反应；(e)当X为-S-时，按照方法(c)的类似方法，其中(e1)式HET-SM的金属硫醇盐化合物，其中M为碱金属或为已知能促进S-烷基化的其它金属(如银)；或者(e2)，另一方面，按照方法(c)的类似方法，使用醇盐HET-SH与式(Ⅱ)化合物反应，其中Yp为适当离去基团；(f)当X为-SO-或-SO2-时，氧化其中X为-S-的化合物；(g)将其中环HET带有季氮的式(Ⅰ)化合物转化为非季铵化化合物；(h)当HET为异噁唑环时，使式(Ⅱ)中Yp为-O-CH=N-OH的化合物与乙炔反应；(i)使式(Ⅲ)尿烷化合物与式(Ⅳ)化合物反应：
Figure A9980935200592
其中R21为(1-6C)烷基或苄基；随后如果需要的话：(ⅰ)除去任何保护基；(ⅱ)形成可药用盐；(ⅲ)形成体内可水解酯。
有关反应条件和所用试剂的一般性指导可参见AdvancedOrganic Chemistry，第4版，Jerry March(出版商：J.Wiley&Sons),1992。必需原料可按照有机化学的标准方法(如本方法部分、实施例部分所述方法)制得，或者按照有机化学领域普通技术人员所知的类似方法制得。本发明还提供了一些参考文献(见上所述)，它们描述了某些适宜原料的制备，其具体实例参见国际专利申请公开WO97/37980，其内容在此并入引作参考。有机化学专业的普通技术人员也可以使用与参考文献所述类似的方法来制备必需原料。(a)将取代基转化为其它取代基的方法是本领域中已知的。例如，可以将烷硫基基团氧化成烷基亚硫酰基或烷基磺酰基，氰基可还原为氨基，硝基还原成氨基，羟基烷基化成甲氧基，羟基硫甲基化成芳硫基甲基或杂芳硫基甲基(例如参见Tet.Lett.,585,1972)，羰基转化为硫羰基(例如使用Lawsson试剂)或将溴基转化为烷硫基。在制备式(Ⅰ)化合物的最终步骤中，还可以将一个Rc基团转化为另一个Rc基团。
通过使其中T为卤素的式(Ⅰ)化合物与适当化合物反应形成T的另一定义，从而可以将一个式(Ⅰ)化合物转化为另一个式(Ⅰ)化合物。例如，通过采用已知Pd(O)偶联技术的反应，表示卤素的T可被可作为T的适当乙烯基、芳基、环庚三烯酚酮和氮连接体系置换。
将取代基转化为其它取代基的其它实例见所附的非限制性实施例。(b1)当使用HET-OH时，反应(b1)在Mitsunobu条件下进行，例如在三正丁基膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)存在下，在有机溶剂如THF中于0℃-60℃下进行，但优选在室温下进行。Mitsunobu反应细节见Tet.Letts.,31,699,(1990)；The Mitsunobu Reation,D.L.Hughes,Organic Reactions,1992,Vol.42,335-656和Progressin the Mitsunobu Reaction,D.L.Hughes,Organic Preparationsand Procedures International,1996,Vol.28,127-164.(b2)当使用HET-Lg时，反应(b2)采用合适的活性HET在碱性条件下进行(使用碱如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)，其中的碱性应不足以破坏噁唑烷酮环结构。熟练的有机化学家应当晓得所要使用的适当离去基团Lg(如氯或溴)和反应条件。
式(Ⅱ)中Yp为羟基的化合物可由式(Ⅲ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应制得：其中R21为(1-6C)烷基或苄基，并且R22为(1-4C)烷基或-S(O)q(1-4C)烷基，其中q为0、1或2。优选R22为(1-4C)烷基。
式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅴ)化合物可由专业化学人员，例如按照国际专利申请公开WO95/07271,WO97/27188,WO97/30995,WO98/01446和WO98/01446中所述(这些文献的内容在此引入作为参考)和它们的类似方法制得。
如果不能从市场上购得，式HET-OH和HET-Lg化合物可按照下述方法制得，所述方法选自标准化学方法、与合成结构相似已知化合物所述类似的方法、或实施例所述的类似方法。例如，标准化学方法见下述文献所述：Houben Weyl,Methoden der Organische Chemie,E8a,Pt.Ⅰ(1993),45-225,B.J.Wakefield(对异噁唑而言)和E8c,Pt.Ⅰ(1994),409-525,U.Kraatz(对1,2,4-‘噁二唑而言)。还有，例如，如Chem.Pharm.Bull.Japan,14,92(1966)所述，通过环化CH≡C-CO-NHOH(由CH≡C-CO-O-(1-4C)烷基制得)，可以制得3-羟基异噁唑。(c)&(e)反应(c)和(e)能够在溶剂如NMP或DMF中于25-60℃下很方便地进行。
在0℃-室温下，在有机溶剂如二氯甲烷中，通过其中Yp为羟基的式(Ⅱ)化合物(羟基化合物)与氟化剂(如三氟化二乙氨基硫)反应，可以制得其中Yp为氟的式(Ⅱ)化合物。
当Yp为氯时，式(Ⅱ)化合物可以由羟基化合物与氯化剂反应形成。例如，任选地在氯化溶剂如二氯甲烷中，使羟基化合物与亚硫酰氯在室温-回流温度下反应，或者在0℃-室温下，使羟基化合物与四氯化碳/三苯膦在二氯甲烷中反应。其中Yp为氯或碘的式(Ⅱ)化合物也可以如下制得：在室温-回流温度下，使其中Yp为甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的式(Ⅱ)化合物与氯化锂或碘化锂以及冠醚在适当有机溶剂(如THF)中反应。
当Yp为(1-4C)烷烃磺酰氧基或甲苯磺酸酯时，式(Ⅱ)化合物可在弱碱如三乙胺或吡啶存在下由羟基化合物与(1-4C)烷烃磺酰氯或甲苯磺酰氯反应制得。
利用合适碱如氢化钠、碳酸银、碳酸钠或醇盐，专业化学人员可由相应的HET-OH或HET-SH化合物制得式HET-OM和HET-SM化合物。
当X为-S-时，使用与方法(c)类似的方法，但采用HET-SH和其中Yp为适当离去基团的式(Ⅱ)化合物。其中的适当离去基团为例如甲磺酸酯，而且反应用的合适碱为诸如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯之类的碱(例如参见实施例153)。(d)反应(d)在下列参考文献中所述的类似条件下进行，这些文献公开了如何能获得合适以及类似原料。
其中Zp为异氰酸酯的式Q-Zp化合物可由专业化学人员按照例如下列文献中所述的类似方法制得：Walter A.Gregory等J.Med.Chem.1990,33,2569-2578和Chung-Ho Park等J.Med.Chem.1992,35,1156-1165.其中Zp为尿烷的式Q-Zp化合物(参见方法(ⅰ))可由专业化学人员按照例如国际专利申请公开WO97/30995和WO97/37980中所述的类似方法制得。
可以如下所述进行反应(d)的类似反应，使其中Zp为胺基的式Q-Zp化合物与环氧化物反应(其中任选地存在有有机碱)，并将所得产物与例如光气反应，形成噁唑烷酮环。参照公开了类似反应和制备的上述文献，这些反应和原料的制备均在普通化学人员的专业知识范围之内。
式CH2(O)CH-CH2O-HET环氧化物可由相应的CH2=CH-CH2-O-HET化合物制备。某些环氧化物和烯烃中间体是新的，并构成了本发明的另一方面。例如，当HET为异噁唑3-基时，3-(2,3-环氧乙烷丙氧基)异噁唑可由3-烯丙氧基异噁唑制备。使用不对称环氧化作用可以获得所需光学异构体。(f)当X为-SO-或-SO2-时，其中X为-S-的化合物的氧化可通过用本领域公知的将硫基氧化成亚硫酰基或磺酰基用的标准试剂进行氧化而实现。例如，利用过酸如间-氯过苯甲酸可将硫基氧化成亚硫酰基，而氧化剂如高锰酸钾则可用于将硫基转化为磺酰基。(g)其中环HET带有季氮的式(Ⅰ)化合物向非季铵化化合物的转化可在适于消除季铵基团的热条件下实现(例如，甲基以甲基卤形式消除)。
其中环HET带有季氮的式(Ⅰ)化合物可以与反应(c)所述条件类似的方式制备，不过要使用氮邻近的α位上被离去基团(如卤素)取代的适当季铵化HET化合物和其中Yp为-OH或-SH的式(Ⅱ)化合物。这些起始物质的制备对普通有机化学人员来讲非常容易。
其中环HET带有季氮的式(Ⅰ)化合物还可以按照Chem.Pharm.Bull.Japan,27,2415-2423,(1979)中所述的类似条件，通过酮式N-烷基化HET-OH或HET-SH化合物(在氮邻近的α位上具有酮(氧代或硫代)基团)与其中Yp为离去基团如甲磺酸酯的式(Ⅱ)化合物反应制得。(h)当HET环为异噁唑时，它可以作为最终步骤由其中Yp为-O-CH=N-OH的式(Ⅱ)化合物在标准条件下与乙炔反应制备。(ⅰ)式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)化合物的反应采用上述式(Ⅲ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应的类似条件进行。如果为非市售品，式(Ⅲ)和(Ⅳ)适当原料的制备则如上所述，或者采用类似方法制备。
保护基的除去、可药用盐的形成和/或体内可水解酯的形成是有机化学的常规知识，可采用标准技术进行。而且，有关这些步骤(例如体内可水酯前药的制备)的详情见上文这类酯部分，以及下列非限制性实施例中的某些。
当需要式(Ⅰ)化合物的旋光体时，可以通过使用光活性原料(通过例如不对称诱导适当反应步骤形成)实施上述方法而得到，或者通过采用标准方法拆分化合物或中间体的外消旋体获得，或者也可以通过色谱分离非对映异构体(当产生这种非对映异构体时)获得。对于光活性化合物和/或中间体的制备，酶技术也可能十分有用。
同样，当需要纯净的区域异构体时，可以通过使用纯净的区域异构体作为原料实施上述方法而制得，或者也可以通过应用标准方法拆分区域异构体或中间体的混合物获得。
因此，本发明的另一特征提供了在人或动物体的治疗方法中使用的式(Ⅰ)化合物，或其可药用盐或体内可水解酯。
本发明的再一特征提供了在需要这种治疗的温血动物(如人)中产生抗菌作用的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的本发明化合物、或其可药用盐或体内可水解酯。
本发明还提供了用作药物的式(Ⅰ)化合物，或其可药用盐，或体内可水解酯；以及本发明式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯在制备用于在温血动物如人体中产生抗菌作用的药物中的应用。
为了使用式(Ⅰ)化合物、其体内可水解酯或可药用盐(包括体内可水解酯的可药用盐在内)(以下在有关药物组合物的这一部分中，将它们通称为“本发明化合物”)对包括人在内的哺乳动物进行治疗性(包括预防性)治疗，特别是用于治疗感染，通常是按照标准的制药经验将它们配制成药物组合物。
因此，本发明的另一方面提供了药物组合物，它包括式(Ⅰ)化合物或其体内可水解酯或可药用盐(包括体内可水解酯的可药用盐)以及可药用的稀释剂或载体。
本发明的药物组合物可以以标准方式对需要治疗的病症给药，例如通过口服、直肠或非肠道方式给药。为此，本发明化合物可用本领域公知的方法配制成例如片剂、胶囊剂、水性或油性溶液或悬浮液、(脂质)乳剂、可分散粉剂、栓剂、软膏剂、霜剂、气雾剂(或喷雾剂)、滴剂以及水性或油性无菌注射溶液或悬浮液。
除本发明化合物外，本发明的药物组合物还可以包含或共同给药(同时、顺序或分别给药)一种或多种已知药物，它们选自其它临床有效的抗菌剂(例如β-内酰胺类或氨基糖苷类)和/或其它抗感染剂(例如抗真菌三唑或两性霉素)。这些药物还可以包括碳青霉烯，例如美罗匹宁或ipipenem,以拓宽疗效。本发明化合物还可以包含或共同给药杀菌/渗透性增强蛋白(BPI)产物或流出泵抑制剂，以改善对革兰氏阴性菌和对抗菌剂有耐药性的细菌的活性。
本发明的合适药物组合物是那种适合以单位剂型口服给药的形式，例如包含1mg-1g本发明化合物，优选100mg-1g本发明化合物的片剂或胶囊剂。特别优选包含50mg-800mg、尤其是是100mg-500mg本发明化合物的片剂或胶囊剂。
另一方面，本发明的药物组合物是适于静脉、皮下或肌内注射的那种，例如含0.1w/v-50％w/v(即1mg/ml-500mg/ml)本发明化合物的注射液。
每位患者每天可接受的静脉、皮下或肌内给药剂量例如为0.5mgkg-1-20mgkg-1本发明化合物，每天分1-4次给药本发明组合物。在另一实施方案中，给药的日剂量为5mgkg-1-20mgkg-1本发明化合物。静脉、皮下和肌内给药量可借助药团注射实现。另一方面，静脉给药剂量可通过一定时间的连续输注给予。此外，每位患者可接受的口服日剂量与每日非肠道给药剂量大约相同，每天给药组合物1-4次。
静脉给药的药物组合物(例如为了增加稳定性)宜包含有适当杀菌剂、抗氧化剂或还原剂，或适当螯合剂。
在上面的其它、药物组合物、制备方法、治疗方法、用途和药物制备的特征中，这里所述的本发明化合物的供选择的以及优选的实施方案也都适用。抗菌活性
本发明的药用化合物是有效的抗菌剂，对用于筛选抗病原菌活性的标准革兰氏阳性微生物具有良好的体外活性谱。特别是，本发明的药用化合物对肠球菌、肺炎球菌以及金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡球菌的甲氧西林耐药菌株表现出活性。具体化合物的抗菌谱及效力可用标准试验系统测定。
本发明化合物的(抗菌)性能还可以通过常规试验(例如，采用常规方法对温血动物口服和/或静脉给药化合物)在体内证实和进行评价。
采用标准体外试验系统获得下列结果。活性以最小抑制浓度(MIC)表示，后者通过利用104CFU/斑点接种量的琼脂稀释法测得。典型的是，化合物的活性为0.01-256μg/ml。
采用104CFU/斑点接种物和37℃温育24小时的试验条件(即表达甲氧西林耐药性的标准试验条件)，在琼脂上测试葡球菌。
在补加有5％去纤维蛋白马血的琼脂上测试链球菌和肠球菌，接种量为104CFU/斑点，温育温度37℃，在5％二氧化碳气氛下温育48小时(上述血液是某些试验微生物生长必需的)。微生物                   MIC(μg/ml)
              实施例4   实施例12   实施例18   实施例151金黄色葡萄球菌：
Oxford         0.25       0.25       0.25       0.13
Novb.Res       0.50       0.5        0.25       0.25
MRQR           0.50       0.5        0.5        0.25凝固酶阴性葡球菌：
MS             0.13       0.13       0.13       0.13
MR             0.50       0.5        0.5        0.25化脓链球菌
C2O3           0.50       0.5        0.25       0.25粪链球菌           1.00       1.00       0.5        0.25枯草芽孢杆菌       0.25       0.25       0.25       0.13Bovb.Res=新生霉素耐药菌MRQR=甲氧西林耐药喹诺酮耐药菌MR=甲氧西林耐药菌MS=甲氧西林敏感菌
下文中所述的某些参考实施例(例如参考实施例9、10、11、30、38&39)的化合物也具有有效活性。
本发明在此用下列实施例进一步说明，但并不局限于此。其中除另有说明外：
(ⅰ)蒸发系通过真空旋转蒸发进行，后处理步骤是在滤除残留固体后进行；
(ⅱ)所有操作都是在室温即典型的是在18-26℃的温度下于空气中进行，但另有说明除外，或者除非是本领域技术人员另外在惰性气氛中进行；
(ⅲ)(快速)柱色谱用于纯化化合物，并且在Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)上进行，但另有说明除外；
(ⅳ)给出的收率仅为说明性的，而且不一定是所能获得的最大收率；
(ⅴ)式Ⅰ最终产物的结构由NMR和质谱技术确认[质子核磁共振光谱通常在DMSO-d6中测定(但另有说明除外)，使用VarianGemini2000光谱仪在300MHz磁场强度下进行，或者使用BrukerAM250光谱仪在250MHz磁场强度下进行；化学位移以距内标四甲基硅烷的百万分之几低磁场(δ值)报道，而且如下表示峰形：s，单峰；d，双峰；AB或dd，双二重峰；t，三重峰；m，复峰；快原子轰击(FAB)质谱数据通常采用Platform光谱仪(Micromass提供)以电子喷射方式运行获得，并且如果合适的话，收集到正离子数据或负离子数据]；
(ⅵ)中间体通常没有充分表征，其纯度通过薄层色谱(TLC)，红外(IR),质谱(MS)或NMR分析确定；以及
(ⅶ)其中使用了下列缩写：
_注册商标；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMA代表N,N-二甲基乙酰胺；TLC指薄层色谱；HPLC指高压液相色谱；MPLC指中压液相色谱；DMSO代表二甲亚砜；CDCl3代表氘代氯仿；MS指质谱；ESP代表电子喷射；THF代表四氢呋喃；TFA代表三氟乙酸；NMR代表N-甲基吡咯烷酮；HPBT代表1-羟基-苯并三唑；EtOAc代表乙酸乙酯；MeOH代表甲醇；磷酸基代表(HO)2-P(O)-O-；亚磷酸基代表(HO)2-p-O-；EDC代表1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(盐酸盐)；PTSA代表对-甲苯磺酸。实施例1:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
室温及搅拌下，向5(R)-羟甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(国际专利申请公开WO97/09328)(300mg,1.02mmol)、3-羟基异噁唑(104mg,1.22mmol)和三苯膦(340mg,1.30mmol)在THF(8.0ml)中的溶液内逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(248mg,1.22mmol)。室温搅拌所形成的溶液30分钟，尔后蒸发溶剂，并将所得油状物通过快速色谱(Merck9385硅胶，EtOAc/异己烷(7∶3)为洗脱剂)纯化，得到结晶固体标题化合物(219mg,59％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.45-2.55(m,2H),3.88-4.00(m,3H),4.17(t,1H),4.33(m,2H),4.50(dd.1H),4.58(dd,1H),5.04(m,1H),6.01(d,1H),6.06(m,1H),7.22-7.32(m,2H),7.42(d,1H),8.15(d,1H). MS:ESP+(M+H)+=361.实施例2:5(R)-(5-甲基异噁唑-3-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
应用实施例1的一般方法，使5(R)-羟甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(300mg,1.02mmol)、3-羟基-5-甲基异噁唑(120mg,1.21mmol)、三苯膦(270mg,1.03mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(204mg,1.01mmol)在THF(8.0ml)中反应。所得产物通过快速色谱纯化(Merck9385硅胶，EtOAc/异己烷(7∶3)为洗脱剂)，从而得到结晶固体标题产物(176mg,46％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.34(s,3H),2.45-2.55(m,2H),3.86-4.00(m,3H),4.14(t,1H),4.32(m,2H),4.46(dd,1H),4.54(dd,1H),5.02(m,1H),5.65(s,1H),6.05(m,1H),7.20-7.32(m,2H),7.42(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=375.参考实施例1:3,5-二氟-4-(1-苄基-4-羟基六氢吡啶-4-基)苯胺
-70℃及氩气氛下，向N,N-(1,2-双(二甲基甲硅烷基)乙烷)-3,5-二氟苯胺(108.4g,0.40mol,J.Org.Chem.,60,5255-5261(1995))在800ml无水THF中的溶液内逐滴加入nBuLi(1.32M己烷溶液，350ml,0.462mol)，历时20分钟。进一步在-70℃搅拌4小时后，在同样温度下于40分钟内逐滴加入N-苄基-4-哌啶酮(87.8g,0.46mol)的270ml无水THF溶液，室温搅拌反应过夜。真空除去溶剂，用冰和浓盐酸处理所得产物，进而用乙醚提取。酸性水相然后在冷却下用40％NaOH处理，乙醚提取(并按下所述进行后处理：用水、盐水洗涤和用无水干燥剂如硫酸镁或硫酸钠干燥，然后蒸发--这一后处理步骤在下文的常规方式中称作“后处理”)，从而得到144.7g泥状沉淀。采用10％MeOH/二氯甲烷进行的硅胶TLC分析显示，产物中存在大约90％所要醇。该粗产物无需进一步纯化可直接使用。MS:ESP+(M+H)=319.参考实施例2:3,5-二氟-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)苯胺
将参考实施例1的粗产物(144.7g)悬浮在400ml浓盐酸内，在搅拌下加热回流18小时。TLC显示所有原料都已反应，然后在冰浴中冷却，用浓氨水调节反应混合物的pH至11，并且用二氯甲烷提取三次。经常规后处理后得到119.5g粘性油状物。TLC表明其纯度大约为80％。该粗产物无需进一步纯化而直接使用。MS:ESP+(M+H)=301.参考实施例3:N-苄氧基羰基-3,5-二氟-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)苯胺
搅拌下，将参考实施例2的苯胺粗品(3.2g,10.7mmol)在10ml丙酮中的溶液一次性加到磷酸二氢钠(3.0g)在30ml水中的溶液内。冷却所得混合物至5-10℃，逐滴加入氯甲酸苄酯(2.18g,1.8ml,12.8mmol)的10ml丙酮溶液。在冰浴温度下进一步搅拌混合物1小时，然后室温搅拌2小时。混合物用80ml水稀释，进而用浓氨水碱化，并用乙酸乙酯提取。常规后处理得到一粘性油状物，经快速色谱纯化(Merck9385硅胶，EtOAc/异己烷(3∶7洗脱剂))和异己烷研制后获得一固体(1.53g,33％).MS:ESP+(M+H)=434.参考实施例4:5(R)-羟甲基-3-(4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
氮气氛下，将参考实施例3的苄基尿烷(5.54g,12.76mmol)的50ml无水THF溶液冷却至-70℃，在同样温度下逐滴加入8.80ml 1.6MnBuLi己烷溶液(14.08mmol)。然后在此温度下保持20分钟，逐滴加入丁酸(R)-缩水甘油酯(2.00g,13.88mmol,在5ml THF中)，并在-70℃搅拌混合物30分钟，然后在室温下搅拌过夜。加100ml 10％氯化铵终止反应后，将混合物用乙酸乙酯提取，经常规后处理得到油状固体，进而通过快速色谱纯化(MerckC60硅胶，5％MeOH/二氯甲烷为洗脱剂)，从而获得结晶固体(4.40g,86％).MS:ESP+(M+H)=401.1H-NMR(250MHz,DMSO-d6):δ=2.32(m,2H),2.63(t,2H),3.05(m,2H),3.50-3.72(m,4H),3.82(dd,1H),4.06(t,1H),4.73(m,1H),5.18(t,1H),5.78(m,1H).参考实施例5:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
应用实施例1的一般方法，使参考实施例4产物(2.6g,6.5mmol)、3-羟基异噁唑(0.60g,7.06mmol)、三苯膦(1.96g,7.48mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(1.44g,7.13mmol)在THF(40ml)中反应。将所得产物通过快速色谱纯化(Merck9385硅胶，先以EtOAc/异己烷(3∶2)洗脱，然后重复用甲基叔丁基醚洗脱)，获得树胶状标题产物(2.6g,86％)。MS:ESP+(M+H)+=468.参考实施例6:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
氮气氛下，在冰浴中冷却参考实施例5产物(2.6g,5.57mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液，然后用注射器滴加氯甲酸1-氯乙酯(0.80g,5.59mmol)。在冰浴温度下搅拌所得溶液1小时，然后通过快速色谱(Merck9385硅胶，EtOAc/异己烷(1∶1)洗脱剂)分离中间体产物(氨基甲酸酯)。将所得的树胶物溶于甲醇(40ml)，回流1小时。随后蒸发溶剂，从而得到结晶固体标题产物(1.46g,64％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=2.54(m,2H),3.27(m,2H),3.72(m,2H),3.92(dd,1H),4.20(t,1H),4.38-4.52(m,2H),5.10(m,1H),5.88(m,1H),6.38(d,1H),7.37(m,2H),8.68(d,1H),9.39(s(broad),2H),MS:ESP+(M+H)+=378.实施例3:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(R,S)-基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
室温下，向参考实施例6产物(300mg,0.72mmol)、(R/S)-2,3-O-亚异丙基甘油酸(122mg,0.84mmol)和三乙胺(73mg,0.72mmol)在二氯甲烷(6ml)中的搅拌混合液内分批加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(160mg,0.84mmol)。搅拌所得混合物3小时，然后放置过夜，接着用水洗涤。将二氯甲烷溶液通过快速色谱纯化(Merck9385硅胶，EtOAc/异己烷(3∶1)为洗脱剂)，从而得到结晶固体标题化合物。MS:ESP+(M+H)+=506.1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.41(s,6H),2.35-2.65(m,2H),3.65-3.80(m,1H),3.92-4.00(m,2H),4.10-4.22(m,3H),4.22-4.45(m,1H),4.45-4.62(m,3H),4.75(t,1H),5.05(m,1H),5.80-5.91(m,1H),6.01(d,1H),7.18(m,2H),8.16(d,1H).实施例4:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(R,S),3-二羟基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
将实施例3(l94mg,0.38mmol)在THF(3ml)和1N盐酸(1ml)混合液中室温放置4天。蒸发溶剂得到一油状物，进而通过快速色谱纯化(Merck9385硅胶，10％MeOH/二氯甲烷洗脱剂)，得到结晶固体标题产物(144mg,80％)。MS:ESP+(M+H)+=466.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=2.20-2.46(m,2H),3.40-3.63(m,2H),3.63-3.85(m,2H),3.92(dd,1H),4.10(m,1H),4,18(t,1H),4.26-4.52(m,4H),4.68(m,1H),4.96(m,1H),5.10(m,1H),5.86(m,1H),6.37(d,1H),7.34(m,2H),8.68(d,2H).实施例5:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-甲酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
将参考实施例6(300mg,0.72mmol)和三乙胺(102mg,1.01mmol)在甲酸乙酯(10ml)中回流12小时，然后蒸发得到一油状物，进而通过快速色谱纯化(Merck9385硅胶，4％MeOH/二氯甲烷洗脱剂)，从而得到结晶固体标题产物(261mg,89％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.18&2.37(2s,2H),3.20-3.40(m(部分模糊),2H),3.57-3.66(m,2H),3.92(m,1H),4.05&4.10(2m,2H),4.20(t,1H),4.38-4.54(m,2H),5.10(m,1H),5.86&5.90(2m,1H),6.37(d,1H),7.32(m,2H),8.10&8.18(2s,1H),8.68(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=406.实施例6:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-乙酰氧基乙酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
将参考实施例6产物(400mg,0.97mmol)、三乙胺(205mg,2.03mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(30mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液于冰浴中冷却，然后利用注射器逐滴加入乙酰氧基乙酰氯(145mg,1.06mmol)。在冰浴温度下搅拌混合物2小时，然后通过快速色谱纯化(Merck9385硅胶，2.5％MeOH/二氯甲烷洗脱剂)，得到结晶固体标题产物(430mg,93％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.20(s,3H),2.40-2.56(m,2H),3.59(t,1H),3.82(t,1H),3.95(dd,1H),4.08&4.25(2m,2H),4.12(t,1H),4.50(dd,1H),4.58(dd,1H),4.74&4.78(2s,2H),5.05(m,1H),5.80&5.88(2m,1H),6.00(d,1H),7.19(m,2H),8.17(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=478.实施例7:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-羟基乙酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
将实施例6产物(280mg,0.59mmol)和碳酸钾(150mg,1.09mmol)在甲醇(6ml)中室温搅拌4小时。加入30ml水，得到结晶固体，经过滤、水洗和干燥后，得到标题产物(215mg,84％)。1H-NMR(300MHz,DMSO d-6):δ=2.22-2.42(m,2H),3.52(m,1H),3.68(m,1H),3.92(dd,1H),4.00-4.24(m,5H),4.40-4.52(m,2H),4.52-4.76(m,1H),5.10(m,1H),5.86(m,1H),6.36(d,1H),7.35(m,2H),8.68(d,2H).参考实施例7:5(R)-羟甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
氮气氛及搅拌下，向5(R)-羟甲基-3-(3-氟-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮(国际专利申请公开WO93/23384,43.1g,0.11M)悬浮于乙醇(1000ml)内。缓慢加入氯化氢的乙醇溶液(3.8M,400ml),并在室温下搅拌此混合物18小时。过滤所形成的沉淀物，用乙醚洗涤(3×250ml)，干燥得到5(R)-羟甲基-3-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮盐酸盐。蒸发母液得到另一份产物，总产量38.7g。1H-NMR(300MHz,DMSO-D6)δ:3.17(m,8H)；3.53(dd,1H)；3.64(dd,1H)；3.79(dd,1H):4.03(t,1H)；4.66(m,1H)；7.10(t,1H)；7.21(dd,1H)；7.52(dd,1H)；9.39(br s,2H).MS:ESP+(M+H)+=296.
氮气氛及搅拌下，将5(R)-羟甲基-3-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(25g,75.4mmol)悬浮于乙腈(700ml),加入三乙胺(16.8g,166mmol)。搅拌混合物10分钟，然后加入2-氯-5-氰基吡啶(10.3g,75.4mmol)，并加热回流所得混合物18小时。冷却后，滤出所产生的固体物，用水(3×500ml)和乙醚(2×500ml)洗涤，得到5(R)-羟甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮。蒸发滤液得到另一批产物，总产量23.2g.MS:ESP+(M+H)+=398.1H-NMR(300MHz,DMSO-D6)δ:3.03(t,4H)；3.54(m,1H)；3.63(m,1H)；3.78(t重叠m,5H)；4.03(t,1H)；4.66(m,1H)；5.18(t,1H)；6.97(d,1H)；7.07(t,1H)；7.20(dd,1H)；7.53(dd,1H)；7.85(dd,1H)；8.49(d,1H).实施例8:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
搅拌下，将参考实施例7产物(397mg,1mmol)、3-羟基异噁唑(85mg,1.1mmol)和聚合物结合三苯膦(3mmol/g,416mg,1.25mmol)悬浮于10ml无水THF内，并利用注射器逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(242mg,1.2mmol),然后室温搅拌所得混合物1小时。过滤混合物，蒸发至干，进而再溶于乙酸乙酯，通过色谱纯化(10g硅胶MegaBond Elut_柱，用极性逐渐增加的80-100％EtOAc/异己烷梯度洗脱)，得到标题产物(93mg).MS:ESP+(M+H)+=465.1H-NMR(300MHz,DMSO-D6)δ:3.06(t,4H)；3.80(t,4H)；3.87(dd,1H)；4.16(t,1H,)；4.42(dd,1H)；4.48(dd,1H)；5.04(m,1H)；6.37(d,1H)；6.97(d,1H)；7.08(t,1H)；7.20(dd,1H)；7.51(dd,1H)；7.86(dd,1H)；8.49(d,1H)；8.67(d,1H).实施例9:5(R)-异噻唑-3-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(3.6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
室温下，向5(R)-羟甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(300mg,1.02mmol；参见实施例1)、3-羟基异噻唑(114mg,1.13mmol)和三苯膦(304mg,1.16mmol)在THF(8.0ml)中的搅拌溶液内逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(227mg,1.12mmol)。室温搅拌所得溶液30分钟，然后蒸发溶剂，得到一橙色油状物，进而通过快速色谱纯化(Merck9385硅胶，EtOAc/异己烷(3∶2))，从而得到无色结晶固体标题产物(257mg,67％)。MS:ESP+(M+H)+=377.1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.45-2.55(m,2H),3.94(t,2H),3.98(dd,1H),4.14(t,1H),4.32(m,2H),4.61-4.72(m,2H),5.04(m,1H),6.07(m,1H),6.62(d,1h),7.22-7.30(m,2H),7.42(dd,1H),8.48(d,1H).实施例10:5(RO-(1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
室温搅拌5(R)-羟甲基-3-(3-氟-4-(3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(0.275g,0.93mmol；参见实施例1)、3-羟基-1,2,5-噻二唑(Weinstock等人，J.Org.Chem.,32,2823(1967))(0.112g,1.1mmol)和三苯膦(0.288g,1.1mmol)在无水THF(7ml)中的溶液，并在10分钟内逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.22g,1.1mmol)的无水THF(1.0ml)溶液。1.5小时后，tlc(70％EtOAc/异己烷)显示基本完全反应。真空蒸发反应混合物，并通过色谱纯化(Merck9385硅胶，50％EtOAc/异己烷洗脱剂)，得到无色固体标题产物(256mg,73％),mp46-8℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=2.40(m,1H),3.78(m,3H),3.96(dd,1H),4.20(m,3H),4.64(m,2H),5.10(m,1H),6.08(s,1H),7.35(m,2H),7.50(d,1H),8.41(s,1H).MS:ESP+(M+H)+=377.参考实施例8:5(R)-(1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基)-3-苯基噁唑烷-2-酮
在冰浴冷却下，向5(R)-羟甲基-3-苯基噁唑烷-2-酮(Gregory等，J.Med.Chem.,32,1673(1989)；4.25g,22mmol)、三苯膦(5.76g,22mmol)和3-羟基-1,2,5-噻二唑(Weinstock等，J.Org.Chem.,32,2823(1967))(2.04g,20mmol)在30ml THF的搅拌溶液内逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(4.45g,22mmol)。室温搅拌2小时后，真空蒸发，并将所得油状物层析纯化(Merck9385硅胶，用异己烷-大约50％EtOAc/异己烷梯度洗脱)，从而得到一白色固体。为了除去剩余的二羟丙基羧基肼，需要进一步用硅胶快速色谱纯化(使用1％MeOH/二氯甲烷洗脱)，从而获得白色结晶固体标题产物(4.7g,83％)。MS:ESP+(M+H)+=278.1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=4.0(dd,1H),4.21(t,1H),4.6-4.77(m,2H),5.04(m,1H),7.17(t,1H),7.39(m,2H),7.56(d,2H),8.0(s,1H).参考实施例9:5(R)-(1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基)-3-(4-碘代苯基)噁唑烷-2-酮
室温下，向参考实施例8化合物(0.70g,2.53mmol)的氯仿/乙腈(6ml/4ml)搅拌溶液内加入三氟乙酸银(0.727g,3.29mmol)。然后分批加入碘(0.67g,2.64mmol)。随后在闭光条件下搅拌所产生的棕色混合物65小时。滤除黄色固体，用氯仿洗涤。真空蒸发滤液和洗涤液，将残留物再溶于EtOAc，并用稀氢氧化铵、水和盐水洗涤。硫酸钠干燥后真空蒸发，放置获得浅黄色固体。乙醚研制后得灰白色固体标题产物(0.749g,73％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=3.95(dd,1H),4.19(t,1H),4.67(m,2H),5.1(m,1H),7.37(d,2H),7.69(d,2H),8.4(s,1H).MS:ESP+(M+H)+=404.参考实施例10:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
按照实施例1的一般方法，采用原料5(R)-羟甲基-3-(4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(WO97/30995；4.0g,10.5mmol)、3-羟基异噁唑(1.0g,11.8mmol)、三苯膦(3.24g,12.4mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(2.36g,11.7mmol)在四氢呋喃(60ml)中进行制备。经快速色谱纯化(Merck9385硅胶；叔丁基甲基醚/EtOAc/MeOH(70:30:0.5)洗脱剂)，获得无色结晶固体产物(3.0g,64％).MS:ESP+(M+H)+=450.参考实施例11:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
按照参考实施例6的一般方法，采用参考实施例10产物(7.09g,15.8mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(2.26g,15.8mol)在二氯甲烷(120ml)中进行制备，从而获得浅黄色结晶固体产物(3.71g,59％).MS:ESP+(M+H)+=360.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):d=2.64(m,2H),3.22-3.30(m,2H),3.72(m,2H),3.92(dd,1H),4.21(t,1H),4.40-4.55(m,2H),5.10(m,1H),6.02(m,1H),6.38(d,1H),7.32-7.44(m,2H),7.52(d,1H),8.68(d,1H),9.30(s(br),2H).实施例11:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
室温下，向(S)-2,3-O-亚-异丙基甘油酸(390mg,2.67mmol)和1-羟基苯并三唑(410mg,2.58mmol)的二氯甲烷(10ml)搅拌溶液内一次性加入550mg(2.67mmol)1,3-二环己基碳二亚胺。搅拌所形成的悬浮液1小时，然后再加入10ml二氯甲烷，接着加入参考实施例11产物(1.0g,2.53mmol)和N,N-二异丙基乙胺(326mg,2.53mmol)。室温搅拌反应18小时，然后过滤。滤液用水(2X)和盐水洗涤，尔后通过快速色谱纯化(Merck9385硅胶；2％MeOH/二氯甲烷洗脱剂)，从而获得无色结晶固体产物(754mmg,61％)。MS:ESP+(M+H)+=488。1H-NMR(300MHz,CDCl3):d=1.44(s,6H),2.45-2.72(m,2H),3.62-3.76(m,1H),3.89-4.05(m,2H),4.10-4.20(m,3H),4.24-4.38(m,1H),4.44-4.62(m,3H),4.75(m,1H),5.04(m,1H),5.97(m,1H),6.00(d,1H),7.25(m,2H),7.45(d,1H),8.15d,1H).实施例12:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S),3-二羟基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
按照实施例4的一般方法，采用实施例11产物(754mg,1.55mmol)在THF(15ml)与1N盐酸(5ml)混合液中进行制备。经快速色谱纯化(Merck9385硅胶；10％MeOH/二氯甲烷洗脱剂)，获得无色结晶固体产物(486mg,70％),mp140-143℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):d=2.42(m,2H),3.40-3.60(m,2H),3.62-3.85(m,2H),3.92(dd,1H),4.10-4.30(m,3H),4.30-4.56(m,3H),4.79(m,1H),4.94(m,1H),5.09(m,1H),6.00(m,1H),6.37(d,1H),7.28-7.44(m,2H),7.50(d,1H),8.66(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=448.HPLC:Chiralpak AD(250mm×4.6mi.d.),100％MeOH洗脱剂，1ml/min.流速：保留时间=42.5min.实施例13:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2.2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(R)-基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
按照实施例11的一般方法，采用(R)-2,3-O-亚异丙基甘油酸(390mg,2.67mmol)、1-羟基苯并三唑(410mg,2.58mmol)、二环己基碳二亚胺(550mg,2.67mmol)、参考实施例11产物(1.0g,2.53mmol)和N,N-二异丙基乙胺(326mg,2.53mmol)在二氯甲烷(20ml)中进行制备。经快速色谱纯化(Merck9385硅胶；2％MeOH/二氯甲烷洗脱剂)，获得无色结晶固体产物(682mg,55％).MS:ESP+(M+H)+=488。1H-NMR(300MHz,CDCl3):d=1.44(s,6H),2.45-2.72(m,2H),3.62-3.76(m,1H),3.89-4.05(m,2H),4.10-4.20(m,3H),4.24-4.38(m,1H),4.44-4.62(m,3H),4.75(m,1H),5.04(m,1H),5.97(m,1H),6.00(d,1H),7.25(m,2H),7,45(d,1H),8.15d,1H).实施例14:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(R).3-二羟基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
按照实施例12的一般方法，采用实施例13产物(682mg,1.40mmol)在THF(15ml)与1N盐酸(5ml)混合液中进行制备。经快速色谱纯化(Merck9385硅胶；10％MeOH/二氯甲烷洗脱剂)，获得无色结晶固体产物(466mg,74％),mp136-140℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):d=2.42(m,2H),3.40-3.60(m,2H),3.62-3.85(m,2H),3.92(dd,1H),4.10-4.30(m,3H),4.30-4.56(m,3H),4.79(m,1H),4.94(m,1H),5.09(m,1H),6.00(m,1H),6.37(d,1H),7.28-7.44(m,2H),7.50(d,1H),8.66(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=448.HPLC:Chiralpak AD(250mm×4.6mi.d.),100％MeOH洗脱剂，1ml/min.流速：保留时间=18.5min.实施例15:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(R)-基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
室温及搅拌下，向参考实施例6产物(660mg,1.45mmol)、(R)-2,3-O-亚异丙基甘油酸(240mg,1.64mmol)和吡啶(115mg,1.45mmol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物内一次性加入315mg(1.53mmol)1,3-二环己基碳二亚胺。室温搅拌所得混合物18小时，然后通过快速色谱纯化(Merck9385硅胶；EtOAc/异己烷(3∶1)洗脱剂)，从而获得无色结晶固体产物(315mg,43％)。实施例16:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(R),3-二羟基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
按照实施例14的一般方法，采用实施例15产物(315mg,0.62mmol)在THF(6ml)与1N盐酸(2ml)混合液中进行制备。经快速色谱纯化(Merck9385硅胶；10％MeOH/二氯甲烷洗脱剂)，获得无色结晶固体产物(208mg,72％),mp128-134℃.1NMR(300MHz,DMSO-d6):d2.20-2.46(m,2H),3.40-3.63(m,2H),3.63-3.85(m,2H),3.92(dd,1H),4.10(m,1H),4.18(t,1H),4.26-4.52(m,1H),4.68(m,1H),4.96(m,1H),5.10(m,1H),5.86(m,1H),6.37(d,1H),7.34(m,2H),8.68(d,2H).MS:ESP+(M+H)+=HPLC:Chiralpak AD(250mm×4.6mi.d.),100％MeOH洗脱剂，1ml/min.流速：保留时间=11.2min.实施例17:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
按照实施例15的一般方法，采用1,3-二环己基碳二亚胺(315mg,1.53mmol)、参考实施例6产物(660mg,1.45mmol)、(S)-2,3-O-亚异丙基甘油酸(240mg,1.64mmol)和吡啶(115mg,1.45mmol)在二氯甲烷(15ml)中进行制备。经快速色谱纯化(Merck9385硅胶；EtOAc/异己烷(3∶1)洗脱剂)，获得无色结晶固体产物(282mg,38％).MS:ESP+(M+H)+=506。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.32(s,3H),1.34(s,3H),2.25-2.50(m,2H),3.63-3.87(m,2H),3.95(dd,1H),4.02-4.32(m.4H),4.43-4.55(m,2H),4.92(m,1H),5.12(m,1H),5.89(m,1H),6.37(d,1H),7.35(d,2H),8.68(d,1H).实施例18:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S),3-二羟基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
按照实施例16的一般方法，采用实施例17产物(282mg,0.56mmol)在THF(6ml)与1N盐酸(2ml)混合液中进行制备。经快速色谱纯化(Merck9385硅胶；10％MeOH/二氯甲烷洗脱剂)，获得无色结晶固体产物(183mg,70％),mp136-142℃.1NMR(300MHz,DMSO-d6):d2.20-2.46(m,2H),3.40-3.63(m,2H),3.63-3.85(m,2H),3.92(dd,1H),4.10(mm,1H),4.18(t,1H),4.26-4.52(m,1H),4.68(m,1H),4.96(m,1H),5.10(m,1H),(m,1H),6.37(d,1H),7.34(m,2H),8.68(d,2H).MS:ESP+(M+H)+=466.HPLC:Chiralpak AD(250mm×4.6mi.d.),100％MeOH洗脱剂，1ml/min.流速：保留时间=38.4min.参考实施例12:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S),3-二-(二-叔丁氧基磷酸基)丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
室温及氮气氛下，向实施例12产物(1.0g,2.24mmol)和1H-四唑(1.4g,20.0mmol)在四氢呋喃(40ml)的搅拌悬浮液内逐滴加入N,N-二乙基氨基磷酸二叔丁酯(1.67g,6.24mmol)。搅拌所得混合物2小时，然后冷却至-40℃，用3-氯过氧苯甲酸(1.9g,60％强度，6.6mmol)分批处理。在-40至-20℃下搅拌反应1小时，然后用EtOAc(150ml)稀释，并依次用10％亚硫酸氢钠水溶液、碳酸氢钠饱和溶液和水洗涤，经硫酸镁干燥后蒸发，得到一无色油状物。经快速色谱纯化(Merck9385硅胶，20-30％乙腈/EtOAc)，得到无色泡沫产物(625mg,34％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.48(m,36H),2.45-2.70(m,2H),3.58-3.71&3.73-3.86(m,1H),3.92-4.10(m,2H),4.10-4.38(m,5H),4.47-4.62(m,2H),4.97-5.08(m,1H),5.22-5.32(m,1H),5.88(m,1H),6.02(d,1H),7.18-7.28(m,2H),7.43(d,1H),8.16(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=832.实施例19:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S),3-二磷酸基-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
室温及搅拌下，向参考实施例12产物(600mg,0.72mmol)的二噁烷(6ml)溶液中加入4M HCl/二噁烷溶液(6ml)。搅拌所形成的黄色混合物1小时，然后减压浓缩。乙醚研制后得到黄色固体，经过滤、乙醚洗涤和干燥后，再溶于水中，进而冻干得到浅黄色固体(435mg)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6+CD3COOD):δ=2.35-2.50(m,2H),3.52-3.68&3.70-3.85(m,2H),3.90(dd,1H),4.05-4.35(m,5H),4.35-4.53(m,2H),5.05(m,1H),5.10-5.25(m,1H),5.98(m,1H),6.25(d,1H),7.25-7.40(m,2H),7.45(dd,1H),8.54(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=608.参考实施例13:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S)-羟基-3-(二-叔丁氧基磷酸基)丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
氮气氛及搅拌下，数分钟内向原料实施例12化合物(600mg,1.34mmol)和1H-四唑(310mg,4.43mmol)在THF(30ml)中的溶液内加入N,N-二乙基氨基磷酸二叔丁酯(368mg,1.48mmol)。搅拌90分钟后，将溶液冷却到-40℃，分批加入3-氯过苯甲酸(425mg,60％强度，1.48mmol)。温热反应混合物至室温，搅拌30分钟。加入EtOAc,并用偏亚硫酸氢钠、碳酸氢钠及盐水溶液洗涤所得溶液，用硫酸镁干燥有机相，然后真空蒸发。粗产物通过快速色谱纯化(Merck9385硅胶，10-20％乙腈/EtOAc)，从而得到无色树胶状标题化合物(165mg,19％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.48(s,9H),1,50(s,9H),2.45-2.80(m,2H),3.61-3.86(m,2H),3.96(dd,1H),4.02-4.12(m,3H),4.16(t,1H),4.22-4.30(m,2H),4.47-4.61(m,2H),4.64-4.77(m,1H),5.03(m,1H),6.00(m,1H),6.03(d,1H),7.20-7.30(m,2H),7.46(d,1H),8.16(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=640.实施例20:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S)-羟基-3-磷酸基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
Figure A9980935200821
室温及搅拌下，向参考实施例13产物(165mg,0.26mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中逐滴加入TFA(2ml)。搅拌所形成的黄色溶液30分钟，然后减压蒸发得到一黄色泡沫体。乙醚研制后得到黄色固体标题化合物(120mg)。1H-NMR(300MHz,DMSOd6+CD3COOD):δ=2.30-2.50(m,2H),3.50-3.65&3.65-3.82(m,2H),3.92(dd,1H),3.97-4.40(m,5H),4.40-4.62(m,3H),5.05(m,1H),6.00(m,1H),6.28(d,1H),7.25-7.43(m,2H),7.48(d,1H),7.57(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=528.参考实施例14:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S),3-二-(二-叔丁基磷酸基(丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
标题化合物按照参考实施例12的方法(其中仅有一些非关键性变化)，使用实施例18化合物作为起始原料以4.3mM规模量进行制备。产量=1.86g(51％)。NMR(300Mz,DMSO-d6):δ1.42(s,36H),2.5(m,部分模糊),3.3-3.9(m,4H),3.94(dofd,1H),4.1(s,2H),4.21(t,1H),4.48(m,2H),5.14(m,2H),5.90(s,1H),6.38(s,1H),7.37(d,2H),8.70(s,1H).MS:ESP+(M+H)=850.实施例21:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S),3-二磷酸基-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
Figure A9980935200831
标题化合物按照实施例19的方法(其中仅有一些非关键性变化)、使用参考实施例14化合物作为原料以1.4mM规模量进行制备。产量=735mg(98％)。NMR(300Mz,DMSO-d6):δ=2.5(m,部分模糊),3.57&3.77(2m,2H),3.91(dofd,1H),4.0-4.4(m,4H),4.18(t,1H),4.58(m,2H),5.1(m,2H),5.85(s,1H),6.36(s,1H),7.35(d,2H),8.78(s,1H).MS:ESP+(M+H)=626.参考实施例15:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S)-羟基-3-(二-叔丁基磷酸基)丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
室温及氮气氛下，在大约2分钟内向作为原料的实施例18产物(1.02g,2.2mmol)和四唑(462mg,6.6mmol)在THF(30ml)中的搅拌溶液内加入N,N-二乙基氨基磷酸二叔丁酯(575mg,2.31mmol)。搅拌90分钟后，将溶液冷却到-40℃，分批加入3-氯过苯甲酸(2.5mmol,480mg,90％浓度)。温热反应混合物至室温，搅拌30分钟。加入EtOAc，将混合物用偏亚硫酸氢钠水溶液、碳酸氢钠饱和溶液及盐水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。通过MPLC(EtOAc)分离标题化合物，系脆玻璃物(406mg,28％).MS:ESP+(M+H)=658；ESP-(M-H)=656.NMR(300Mz.DMSO-d6):δ1.42(s,18H),2.5(m,部分模糊),3.55-3.95(m,4H),3.95(dofd,1H),4.0-4.15(m,2H),4.25(t,1H),4.50(m,2H),4.63(m,1H),5.14(m,1H),5.54(d,1H),5.91(s,1H),6.40(s,1H),7.37(d,2H),8.70(1H,s).实施例22:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S)-羟基-3-磷酸基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
Figure A9980935200841
搅拌下，向原料参考实施例15化合物(100mg,0.15mmol)的二噁烷(1ml)溶液内加入4M HCl/二噁烷(3ml)。室温搅拌所形成的溶液30分钟，然后蒸发。残留物用乙醚充分研制，从而得到白色粉末标题化合物(80mg,96％)。NMR(300Mz.DMSO-d6):2.43(m,部分模糊),3.6-4.35(m,8H),4.35-4.60(m,3H),5.09(m,1H),5.85(s,1H),6.30(s,1H),7.31(d,2H),8.60(s,1H).MS:ESP+(M+H)=546.实施例23:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(环-2(S),3-二磷酸基-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
搅拌下，向原料实施例21化合物(100mg,0.16mmol)在THF(8ml)中的半溶液内加入二环己基碳二亚胺(40mg,0.195mmol)。加入DMF(4ml)形成清亮溶液。室温搅拌18小时后，再加入DCCI(40mg,0.195mmol)。进一步反应3小时后HPLC(Partisil SAX 10μ柱，0.0M-0.3M pH6.5磷酸盐缓冲梯度液)表明反应基本完全。蒸发溶剂，将残留物吸收到水内，然后过滤。滤液用MPLC层析(0-25％乙腈/水梯度液，Mitsubishi HP20SS聚苯乙烯树脂)，在部分蒸发除去乙腈后，冻干得到标题化合物。产量=49mg(50％).MS:ESP-(M-H)=606.NMR(300Mz.DMSO-d6):δ=2.4(m,部分模糊).3.7-4.0(m,3H),4.18(m,4H),4.48(m,3H),5.05(m,1H),5.19&5.30(2m,1H),5.85(s.1H),6.30(s,1H),7.31(d,2H),8.59(s,1H).实施例24:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(4-羟基丁酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
搅拌下，向参考实施例6产物(0.223g,0.54mmol)、4-羟基丁酸钠盐(0.082g,0.65mmol)和HOBT(0.087g,0.65mmol)在DMF(5ml)中的溶液内加入EDC(0.124g,0.65mmol)。搅拌混合物4天，然后蒸发。残留物通过MPLC纯化[5％MeOH/二氯甲烷为洗脱剂]，经乙醚研制后得到白色固体物(0.141g,56％)。1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=1.63(m,2H),2.29(m,1H),2.38(m.2H),3.25(d,1H),3.40(m,2H),3.62(m.2H),3.91(dd,1H),4.10(d,1H),4.19(t,2H),4.44(m.3H),5.09(m,1H),5.84(s.1H),6.38(d,1H),7.36(d,2H)和8.70(d,1H)MS:ESP+(M+H)+=464实施例25:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(4-甲氧基丁酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
向参考实施例6化合物(0.285g,0.69mmol)、2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(0.111g,0.83mmol)、三乙胺(0.070g,0.096ml,0.69mmol)和HOBT(0.112g,0.83mmol)在二氯甲烷(5ml)中的搅拌溶液内加入EDC(0.159g,0.83mmol)。搅拌此混合物17小时，然后水(10ml)洗所得溶液，干燥并蒸发。残留物用MPLC纯化[3％MeOH/二氯甲烷为洗脱剂]，得到无色油状物(0.201g,61％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=2.36(d,2H),3.25(s,3H),3.45(m,2H),3.59(m,4H),3.92(dd,1H),4.09(m,2H),4.18(m,3H),4.45(m,2H),5.09(m,1H),5.86(s,1H),6.38(d,1H),7.35(d,2H)和8.69(d,1H).参考实施例16:6-羟甲基-2-苯基-1,3-二噁烷
0℃及氮气氛下，向(D,L)-苹果酸(5.0g,37mmol)的无水THF(25ml)中滴加硼酸三甲酯(12.5ml)和硼烷-二甲硫(2.0MTHF溶液)(60ml,120mmol)进行处理。加毕后，在0℃下继续搅拌5分钟。在此期间有白色沉淀形成。移去冰浴，继续搅拌过夜。17小时后，将溶液用MeOH(30ml)缓慢处理，然后蒸发。残留物用MPLC纯化[10％MeOH/二氯甲烷为洗脱剂]，得到三醇(3.57g)。将此产物溶于含对甲苯磺酸(tosic acid)(0.64g,3.37mmol)的苯甲醛(150ml)内，搅拌60小时，然后蒸发。将残留物溶于二氯甲烷，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，干燥并蒸发。残留物再通过MPLC纯化[20→45％EtOAc/己烷洗脱剂]，从而得到油状产物(1.47g,22％).MS:ESP+(M+H)+=195.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.50(d,1H),1.62(ddd,1H),3.38(dd,1H),3.48(dd,1H),3.90(m,2H),4.14(dd,1H),4.70(t,1H),5.49(s,1H)和7.38(m,5H).参考实施例17:6-羧基-2-苯基-1,3-二噁烷
0℃下，向参考实施例16的醇(1.47g,7.60mmol)在氢氧化钠水溶液(7.60mmol,0.304g/30ml)中的搅拌溶液内分批加入高锰酸钾(1.80g,11.4mmol)。3.5小时后，过滤混合物，并酸化至pH2。将所得溶液用氯化钠饱和，然后用乙酸乙酯(4×50ml)提取，干燥，蒸发得到一残留物。将所得白色固体溶于二氯甲烷，用氢氧化铵(2×15ml)提取。随后在0℃下用浓盐酸将碱性提取液酸化至pH2，并用二氯甲烷(2×50ml)提取此酸性混合物。干燥有机物并蒸发，从而得到树胶状酸(0.15g,10％).MS:ESP+(M+H)+=209.1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=1.82(m,2H),3.96(m,1H),4.18(dd,1H),4.50(dd,1H),5.58(s,1H),7.40(m,5H)和12.82(s,1H).实施例26:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(R,S)-苯基-1,3-二噁烷-4(R,S)-基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
向参考实施例6化合物(0.220g,0.53mmol)、参考实施例17产物(0.133g,0.64mmol)、三乙胺(0.054g,0.074ml,0.53mmol)和HOBT(0.086g,0.64mmol)在二氯甲烷(6ml)中的搅拌溶液内加入EDC(0.123g,0.64mmol)。搅拌混合物60小时，然后用2N HCl(10ml)、盐水(10ml)洗涤所得溶液，干燥并蒸发。残留物通过MPLC纯化[4％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂]，得到一油状物(0.246g,82％).MS:ESP+(M+H)+=568.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.59(d,1H),2.10(m,1H),2.33(m,2H),3.55(m,1H),3.78(m,1H),3.90(dd.1H),4.07(m,2H),4.15(m,3H),4.45(m,2H),4.90(m,1H),5.10(m,1H),5.71(d,1H),5.88(s,1H),6.38(d,1H),7.38(m,7H)和8.70(d,1H)参考实施例18:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(3-叔丁氧羰基氨基-2(R,S)-羟基-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
向参考实施例6化合物(0.091g,0.22mmol)、(D,L)-N-BOC-异丝氨酸(0.054g,0.27mmol)、三乙胺(0.022g,0.031ml,0.22mmol)和HOBT(0.036g,0.27mmol)在二氯甲烷(3ml)中的搅拌溶液内加入EDC(0.052g,0.27mmol)。搅拌混合物18小时，然后用2N HCl(10ml)、盐水(10ml)洗涤所得溶液，干燥并蒸发。残留物通过MPLC纯化[3％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂]，得到褐色固体产物(0.047g,38％).MS:ESP+(M+H)+=565.实施例27:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(3-氨基-2(R,S)-羟基-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
将参考实施例18化合物(0.047g,0.083mmol)溶于氯化氢饱和的EtOAc内(3ml),搅拌18小时。然后蒸发溶液，并用EtOAc研制，得到灰白色固体产物(0.034g,88％)。1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=2.30(d,2H),3.70(m,2H),3.90(dd,1H),45.19(m,4H),4.44(m,2H),4.60(m,1H),5.10(m,1H),5.90(s,1H),6.37(d,1H),7.30(s,1H),7.38(s,1H),7.89(s,3H)和8.69(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=465.实施例28:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(R,S)-苯基-1,3-二噁烷-5(R,S)-基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
向参考实施例6化合物(0.344g,0.83mmol)、5-羧基-2-苯基-1,3-二噁烷(JOC,1997,62,4029)(0.208g,1.00mmol)、三乙胺(0.084g,0.116ml,0.83mmol)和HOBT(0.135g,0.1.00mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液内加入EDC(0.192g,1.00mmol)。搅拌混合物24小时，然后用2N HCl(10ml)、盐水(10ml)洗涤所得溶液，干燥并蒸发。残留物通过MPLC纯化[2％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂]，得到油状产物(0.357g,76％)。1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=2.38(d,2H),2.99(s,1H),3.70(d,2H),3.90-4.55(m,10H),5.10(m,1H),5.55(s,1H),5.90(s,1H),6.37(d,1H),7.40(m,7H)和8.68(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=568实施例29:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(3-羟基-2-羟甲基-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
0℃下，用三氯化硼-二甲硫(2.0M，二氯甲烷溶液)(0.40ml,0.81mmol)处理实施例28化合物(0.155g,0.27mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液4.5小时。加入甲醇(1ml),直至所有固体都溶解。然后蒸发溶液，残留物通过MPLC纯化[6％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂]，经乙醚研制后得到白色固体(0.025g,19％).MS:ESP+(M+H)+=480.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=2.40(d,2H),3.15(m,1H),3.40(m,6H),3.79(d,2H),3.98(dd,1H),4.19(s,1H),4.26(dd,1H),4.34(s,1H),4.51(m,2H),5.15(m,1H),5.93(m,1H),6,43(d,1H),7.40(s,1H),7.44(s,1H)和8.74(d,1H).实施例30:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2,3-丙烯酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
0℃下，用参考实施例6化合物(0.682g,1.65mmol)在含DMAP(0.201g,1.65mmol)和三乙胺(0.333g,0.46ml,3.39mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液处理丙烯酰氯(0.747g,0.67ml,8.25mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。搅拌所得溶液1.5小时，然后用2N HCL(10ml)、碳酸氢钠饱和水溶液(10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥并蒸发。残留物通过MPLC纯化[2％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂]，从而得到白色固体(0.471g,66％).MS:ESP+(M+H)+=432.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=2.40(d,2H),3.80(d,2H),3.99(dd,1H),4.25(m,3H),4.54(m,2H),5.16(m,1H),5.75(d,1H),5.93(s,1H),6.20(d,1H),6.45(s,1H),6.88(m,1H),7.42(s,1H),7.48(s,1H)和8.75(d,1H).参考实施例19:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2,3(R,S)-环氧丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3.5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
-78℃下，向叔丁基过氧氢(5.5M癸烷溶液)(0.26ml,1.43mmol)在THF(5ml)的溶液内加入正丁基锂(1.6M己烷溶液)(0.65ml,1.04mmol)。搅拌混合物5分钟。加入实施例30的丙烯酰胺(0.408g,0.95mmol)的无水THF(2ml)溶液，移去冰浴继续搅拌至温度达到约0℃,随后置于水冰浴内。加入固体亚硫酸钠(0.080g,0.30mmol),继续搅拌15分钟。加入二氯甲烷(10ml),将所形成的混合物通过硅藻土过滤，然后蒸发。残留物通过MPLC纯化[2％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂]，从而得到树胶状产物(0.378g,89％).1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=2.46(d,2H),2.87(m,1H),3.00(m,1H),3.67-4.04(m,4H),4.17(s,1H),4.27(t,1H),4.40(d,1H),4.52(m,2H),5.16(m,1H),5.95(s,1H),6.43(s,1H),7.40(s,1H),7.45(s,1H)和8.76(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=448.实施例31:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(R,S)-羟基-3-吗啉代-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
将参考实施例19化合物(0.073g,0.16mmol)和吗啉(0.014g,0.014ml,0.16mmol)在异丙醇(1ml)中回流1小时，然后在50℃加热2小时。冷却溶液至室温过夜，然后蒸发。残留物通过MPLC纯化[4％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂]，从而得到白色泡沫体(0.056g,66％).1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=2.41(d,2H),2.60(m,6H),3.60(d,4H),3.78(m,2H),4.00(dd,1H),4.17(s,1H),4.26(dd,1H),4.34(s,1H),4.56(m,3H),5.04(dd,1H),5.15(m,1H),5.94(s,1H),6.43(d,1H),7.40(s,1H),7.44(s,1H)和8.74(s,1H).MS:ESP+(M+H)+=535.参考实施例20:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(R,S)-羟基-3-(2-叔丁氧基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷-1-基)-丙酰基)-1,2,5.6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
将参考实施例19化合物(0.149g,0.333mmol)和2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基吡咯烷(0.067g,0.333mmol)在异丙醇(3ml)中于60℃加热，直至TLC显示反应完成。蒸发溶液，将残留物通过MPLC纯化[3→10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂]，从而得到无色树胶物(0.173g,80％).MS:ESP+(M+H)+=649.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=0.00(s,6H),0.82(s,9H),1.50(m,1H),1.98(m,1H),2.23-2.95(m,8H),3.71(s,2H),3.90(dd,1H),4.08(s,1H),4.17(t,1H),4.30(s,2H),4.45(m,3H),5.03(m,2H),5.83(s,1H),6.33(d,1H),7.30(s,1H),7.34(s,1H)和8.64(s,1H).实施例32:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(R,S)-羟基-3-(2-羟基吡咯烷子基)-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
0℃下，将参考实施例20的甲硅烷基醚(0.169g,0.26mmol)在无水THF(5ml)中用氟化四丁铵(1.0MTHF溶液)(0.52ml,0.52mmol)处理，然后搅拌5小时。蒸发溶液，残留物通过MPLC纯化[3→6％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂]，从而得到白色固体(0.104g,75％).1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):6=1.54(s,1H),1.92(m,1H),2.30(m,3H),2.50-2.88(m,5H),3.63(m,2H),3.89(dd,1H),4.13(m,4H),4.45(m,3H),4.65(s,1H),5.05(m,2H),5.86(s,1H),6.35(d,1H),7.34(s,1H),7.38(s,1H)和8.68(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=535.参考实施例21:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(R,S)-苯基-1,3-二噁烷-5(R,S)-基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
向参考实施例11化合物(0.368g,0.93mmol)、酸即5-羧基-2-苯基-1,3-二噁烷(JOC,1997,62,4029)(0.232g,1.12mmol)、三乙胺(0.094g,0.129ml,0.93mmol)和HOBT(0.151g,1.12mmol)在二氯甲烷(11ml)中的搅拌溶液内加入EDC(0.215g,1.12mmol)。搅拌混合物20小时，然后用2N HCL(10ml)、盐水(10ml)洗涤所得溶液，干燥并蒸发。残留物通过MPLC纯化[2％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂]，从而得到一油状物(0.475g,93％).1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=2.62(m,2H),3.48(m,1H),3.70(m,1H),3.82(m,1H),3.93-4.60(m,10H),5.14(m,1H),5.60(s,1H),6.08(s,1H),6.42(d,1H),7.46(m,8H)和8.76(d,1H).MS:ESP+(M+H)-=550.实施例33:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(3-羟基-2-羟甲基-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
将参考实施例21化合物(0.475g,0.87mmol)在80％乙酸/水(10ml)中搅拌24小时。沉淀缓慢溶解。蒸发溶液并通过MPLC纯化[5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂]，经乙醚研制后得到白色粉末物(0.284g,71％).MS:ESP+(M+H)+=462.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=2.51(d,2H),3.15(m,1H),3.58(m,4H),3.78(m,2H),3.99(dd,1H),4.26(d,2H),4.28(t,1H),4.54(m,2H),4.65(m,2H),5.15(m,1H),6.06(s,1H),6.43(d,1H),7.35-7.63(m,3H)和8.76(d,1H).参考实施例22:5(R,S)-羧甲基-2,2-二甲基-4-氧代-1.3-二氧戊环
将(D,L)-苹果酸(12.41g,92.6mmol)和PTSA(2,32g,9.26mmol)在2,2-二甲氧基丙烷(35ml)中搅拌5天。蒸发溶液，并将残留物通过MPLC纯化[25％EtOAc/异己烷作为洗脱剂]，从而得到无色树胶物(11.48g,71％).1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.58(s,3H),1.60(s,3H),2.82(m,2H),4.85(t,1H)和12.64(s,1H).实施例34:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2,2-二甲基-4-氧代-1,3-二氧戊环-5(R,S)-基乙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
搅拌下，向参考实施例11化合物(0.384g,0.97mmol)、酸(参考实施例22)(0.203g,1.17mmol)、三乙胺(0.098g,0.135ml,0.97mmol)和HOBT(0.158g,1.17mmol)在二氯甲烷(11ml)中的溶液内加入EDC(0.225g,1.17mmol)。搅拌混合物60小时，干燥并蒸发所得溶液。将残留物通过MPLC纯化[3％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂]，从而得到一油状物(0.356g,71％).MS:ESP+(M+H)+=516.1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=1.57(s,3H),1.60(s,3H),2.53(d,2H),3.02(m,2H),3.70(m,2H),4.00(dd,1H),4.19(d,2H),4.25(t,1H),4.52(m,2H),4.89(t,1H),5.15(m,1H),6.05(s,1H),6.44(d,1H),7.36-7.63(m,3H)和8.75(d,1H).实施例35:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(3-羧基-3(R,S)-羟基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
将实施例34化合物(0.345g,0.67mmol)在80％乙酸/水(5ml)中搅拌20小时。丙酮化合物缓慢溶解，然后产物缓慢沉淀出来。加入乙醚(10ml)，过滤收集固体，得到白色固体物(0.300g,94％).MS:ESP+(M+H)+=474.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=2.52(d,2H),2.80(m.2H),3.71(s,2H),4.00(dd,1H),4.20(d,2H),4.28(t,1H),4.41(L,1H),4.55(m,2H),5.15(m,1H),6.08(s,1H),6.46(d,1H),7.35-7.62(m,3H)和8.77(d,1H)参考实施例23:5(R,S)-甲基氨基羰基甲基-2,2-二甲基-4-氧代-1,3-二氧戊环
氮气氛下，将参考实施例22的酸(2.84g,16.32mmol)在亚硫酰氯(25ml)中加热回流1.25小时。蒸发溶液，进而与甲苯(2x)共沸。将粗产物部分(5.44mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，用甲胺(2.0M/THF)(5.44ml,10.88mmol)处理，并搅拌1.5小时。稀释所形成的悬浮液，接着用2N HCL(10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥并蒸发。将残留物通过MPLC纯化[5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂]，从而得到浅褐色固体物(0.393g,39％).1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.56(s,6H),2.66(m,2H),2.68(s,3H),4.82(t,1H)和7.95(s,1H),MS:ESP+(M+H)+=188.参考实施例24:2(R,S)-羟基-3-甲基氨基羰基丙酸
将参考实施例23的酰胺(0.392g,2.10mmol)在含PTSA(0.053g,0.21mmol)的MeOH(4ml)中搅拌5天。蒸发溶液，并将残留物通过MPLC纯化[5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂]，从而得到甲基酯(0.284g)。将此酯溶于甲醇/水(3∶1)(4ml)，用氢氧化锂(0.370g,8.82mmol)处理并搅拌15分钟。混合物用水(20ml)稀释，进而用Dowex 50W-X8(H)处理，搅拌5分钟，过滤，真空蒸发得到树胶物(0.216g,83％).1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=2.38(dd,1H),2.49(dd,1H),2.64(s,3H),3.54(br s,1H),4.34(m,1H),7.87(m,1H)和12.53(br s,1H).MS:ESP(M-H)+=146.实施例36:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(R,S)-羟基-3-甲基氨基羰基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
搅拌下，向参考实施例11化合物(0.175g,0.44mmol)、参考实施例24的酸(0.078g,0.53mmol)、三乙胺(0.044g,0.061ml,0.44mmol)和HOBT(0.072g,0.53mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液内加入EDC(0.102g,0.53mmol)。搅拌所得混合物16小时。TLC显示未完全反应，故再加入上述酸(0.138g,O.94mmol)、HOBT(0.127g,0.94mmol)和EDC(0.180g,0.94mmol)。5小时后，蒸发溶液。残留物通过MPLC纯化[5→15％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂]，得到一油状物(0.070g,33％).MS:ESP+(M+H)+=489.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=2.44(m,4H),2.63(d,3H),3.66(m,1H),3.77(s,1H),4.00(dd,1H),4.22(m,3H),4.54(m,2H),4.79(m,1H),5.15(m,1H),5.38(d,1H),6.10(s,1H),6.48(d,1H),7.35-7.64(m,3H),7.88(s,1H)和8.79(d,1H).实施例37:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(3(R,S)-羟基-3-甲基氨基羰基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
向实施例35化合物(0.070g,0.15mmol)和HOBT(0.020g,0.15mmol)在二氯甲烷(4ml)的搅拌溶液内加入EDC(0.028g,0.15mmol),然后再加入甲胺(2.0M THF溶液)(0.23ml,0.45mmol)。搅拌混合物22小时，然后通过MPLC纯化[5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂]，经乙醚研制后得到白色固体物(0.01g,14％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=2.48(d,2H),2.65(d,3H),2.69(m,2H),3.69(m,2H),3.94(dd,1H),4.17(m,2H),4.20(t,1H),4.30(m,1H),4.48(m,2H),5.08(m,1H),5.61(m,1H),6.00(s,1H),6.39(d,1H),7.38(m,2H),7.50(d,1H),7.78(m,1H)和8.70(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=489.参考实施例25；5(R,S)-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)羰基甲基-2,2-二甲基-4-氧代-1,3-二氧戊环
0℃下，用草酰氯(2.99g,2.1ml,23.71mmol)处理酸(参考实施例22)(2.75g,15.80mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液,并与一滴DMF一起搅拌2小时。蒸发溶液。0℃下，将酰氯粗品(1.90g,9.84mmol)在含4-DMAP(1.20g,9.84mmol)的二氯甲烷(20ml)中的溶液部分用2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(4.72g,4.70ml,39.36mmol)处理，并搅拌过夜。所得溶液用2N HCl(2×15ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥并蒸发。残留物通过MPLC纯化[3％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂]，得到一油状物(0.785g,29％).1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.54(s,6H),2.89(t,2H),3.27(s,3H),3.43(m,2H),3.53(m,2H),3.60(m,2H),4.19(m,2H)和4.84(t,1H).参考实施例26:2(R,S)-羟基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)羰基丙酸
将参考实施例25的化合物(0.785g,2.84mmol)在80％乙酸/水(5ml)中搅拌5天。蒸发溶液，得到橙色油状物(0.600g,89％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=2.54(dd,1H),2.72(dd,1H),3.26(s,3H),3.42(m,2H),3.52(m,2H),3.59(m,2H),4.13(m,2H),4.30(m,1H),5.49(s,1H)和12.58(s,1H).MS:ESP-(M-H)+=235.实施例38:5(R)-1-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(R,S)-羟基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)羰基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
搅拌下，向参考实施例11(0.329g,0.79mmol)、参考实施例26的酸(0.225g,0.95mmol)、三乙胺(0.079g,0.110ml,0.79mmol)和HOBT(0.129g,0.95mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液内加入EDC(0.183g,0.95mmol)。搅拌混合物48小时，然后干燥溶液并蒸发。残留物通过MPLC纯化[5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂]，得到白色固体(0.283g,62％).1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=2.52(d,2H),2.60(dd,1H),2.85(dd,1H),3.31(s,3H),3.50(m,2H),3.60(m,2H),3.68(m,2H),3.80(m,2H),4.00(dd,1H),4.10-4.40(m,5H),4.54(m,2H),4.76(m,1H),5.15(m,1H),5.64(m,1H),6.09(s,1H),6.43(d,1H),7.43(m,2H),7.58(d,1H)和8.175(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=578.实施例39:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-吗啉代-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
按照实施例1的一般方法，采用5(R)-羟甲基-3-(4-吗啉代-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(WO95/07271；300mg,1.01mmol)、3-羟基异噁唑(95mg,1.12mmol)、偶氮二羧酸二异丙酯(225mg,1.11mmol)和三苯膦(305mg,1.16mmol)在THF(5ml)中进行制备。经快速色谱纯化(Merck9385硅胶，EtOAC/异己烷(7/3)),得到标题化合物(254mg,69％),为一无色固体。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.05(m,4H),3.88(m,4H),3.94(dd,1H),4.14(t,1H),4.47-4.62(m,2H),5.01(m,1H),6.00(d,1H),6.94(t,1H),7.15(dd,1H),7.46(d,1H),8.15(d,1H).MS:ESP+(M+H)-=364.参考实施例27:5(R)-羟甲基-3-(4-碘苯基)噁唑烷-2-酮
将3-苯基噁唑烷-2-酮(USP4705799；3.0g,15.5mmol)、三氟乙酸银(4.5g,20.4mmol)和碘(4.7g,18.5mmol)在乙腈(30ml)与氯仿(30ml)的混合液中室温搅拌72小时，然后进一步加入1g三氟乙酸银和1g碘，并继续搅拌18小时。随后过滤混合物并蒸发滤液，并将所得橙色油状物通过快速色谱纯化(Merck9385硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)，进而再用乙酸乙酯/异己烷重结晶，从而得到无色固体标题化合物(1.85g,38％).MS:ESP+(M+H)+=320.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=3.53(m,1H),3.47(m,1H),3.78(dd,1H),4.05(t,1H),4.69(m,1H),5.18(t,1H),7.38(d,2H),7.69(d,2H).参考实施例28:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-碘苯基)噁唑烷-2-酮
按照实施例1的一般方法，使用(1.85g,5.80mmol)、3-羟基异噁唑(0.55g,6.47mmol)、偶氮二羧酸二异丙酯(1.29g,6.39mmol)和三苯膦(1.75g,6.68mmol)在THF(30ml)中进行制备。经快速色谱纯化(Merck9385硅胶，EtOAC/异己烷(1/1)),从而得到标题化合物(1.45g,64％),为一无色固体。MS:ESP+(M+H)+=387.1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=3.94(dd,1H),4.13(t,1H),4.46-4.61(m,2H),5.03(m,1H),6.00(d,1H),7.34(d,2H),7.69(d,2H),8.15(d,1H).参考实施例29:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
室温及氮气氛下，向参考实施例28(3.0g,7.77mmol)的DMF(50ml,已脱气)搅拌溶液内加入氯化锂(1.0g,23.6mmol)、三苯膦(0.95g,3.10mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.7g,0.76mmol)。搅拌所得混合物15分钟，然后一次性加入N-叔丁氧羰基-4-三甲基甲锡烷基-1,2,5,6-四氢吡啶(3.0g,8.67mmol；利用Pd(O)催化剂由N-叔丁氧羰基-4-三氟甲磺酸基-1,2,5,6-四氢吡啶(WO97/30995)与六甲基锡反应制得)的DMF(10ml)溶液。搅拌并在50-55℃加热反应物3小时，冷却至室温，然后用2N氟化钾水溶液(8ml)处理。搅拌30分钟后，蒸发溶剂(50℃，高真空)，随后将残留物分配到二氯甲烷和水之间，过滤并分离有机层，用水(2X)和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发得到橙色黏性油状物。通过快速色谱纯化(Merck9385硅胶，EtOAc/异己烷(3/2)),得到标题化合物，为浅黄色固体。MS:ESP+(M+H)+=442.参考实施例30:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
室温下，将参考实施例29(2.1g,4.76mmol)/MeOH(30ml)(半溶液)用大约4M HCl/乙醇溶液处理，搅拌所得混合物4小时，然后放置16小时。加入乙醚(50ml)，滤出所产生的黄色固体，乙醚洗涤后干燥，得到1.71g(95％产率)盐酸盐形式标题化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=2.66(m,2H),3.30(m,部分被DMSO遮盖,2H),3.73(m.2H),3.92(dd,1H),4.20(t,1H),4.41-4.53(m,2H),5.08(m,1H),6.16(m,1H),6.35(d,1H),7.49(d,2H).7.57(d,2H).8.68(d,1H),9.30(s(br),2H).MS:ESP+(M+H)+=342.游离碱通过用氢氧化钠水溶液处理和二氯甲烷提取进行分离，从而获得黄色固体标题化合物。参考实施例31:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(R)-基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
室温下，向(R)-2,3-O-亚异丙基甘油酸(235mg,1.40mmol,87％纯度)和1-羟基苯并三唑(218mg,1.42mmol)在二氯甲烷(15ml)的搅拌溶液内一次性加入1,3-二环己基碳二亚胺(298mg,1.45mmol)。搅拌所形成的悬浮液1小时，然后再依次加入5ml二氯甲烷和参考实施例30化合物(500mg,1.47mmol),搅拌16小时，过滤，并将滤液用水和饱和盐水洗涤。经快速色谱纯化(Merck9385硅胶，2.5％MeOH/二氯甲烷)，得到无色固体标题化合物(395mg,57％)。MS:ESP+(M+H)+=470.参考实施例32:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
按照参考实施例31的一般方法，采用参考实施例30化合物(500mg,1.47mmol)、1,3-二环己基碳二亚胺(298mg,1.45mmol)、(S)-2,3-O-亚异丙基甘油酸(235mg,1.40mmol,87％纯度)和1-羟基苯并三唑(218mg,1.42mmol)在二氯甲烷(15ml)中进行制备。经快速色谱纯化(Merck9385硅胶，2.5％MeOH/二氯甲烷)，得到无色固体标题化合物(408mg,59％)。MS:ESP+(M+H)+=470.实施例40:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(R),3-二羟基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
按照实施例4的一般方法，采用参考实施例31化合物(395mg,0.84mmol)在1N盐酸(3ml)和THF(9ml)中进行制备。经快速色谱纯化(Merck9385硅胶，8％MeOH/二氯甲烷)，得到无色固体标题化合物(203mg,56％)。mp=138-144℃.1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=2.40-2.56(m,部分被DMSO遮盖，2H),3.40-3.63和3.63-3.88(m,4H),3.92(dd,1H),4.11(m,2H),4.20(t,1H),4.30-4.54(m,3H),4.68(m,1H),4.92(m,1H),5.07(m,1H),6.15(m,1H),6.37(d,1H),7.46(d,2H),7.53(d,2H),8.68(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=430.实施例41:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S),3-二羟基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
按照实施例4的一般方法，采用参考实施例32化合物(408mg,0.87mmol)在1N盐酸(3ml)和THF(9ml)中进行制备。经快速色谱纯化(Merck9385硅胶，8％MeOH/二氯甲烷)，得到无色固体标题化合物(124mg,33％)。mp=200-202℃(分解).1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=2.38-2.56(2H),3.20-3.40(m,部分被DMSO遮盖,2H),3.54(m,1H),3.64-3.85(m,1H),3.92(dd,1H),4.12(m,2H),4.20(t,1H),4.30-4.55(m,3H),5.07(m,1H),6.15(m,1H),6.37(d,1H),7.46(d,2H),7.53(d,2H),8.66(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=430.实施例42:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-甲硫基苯基)噁唑烷-2-酮
按照实施例1的一般方法，采用5(R)-羟甲基-3-(4-甲硫基苯基)噁唑烷-2-酮(650mg,2.72mmol；由4-甲硫基苯胺与丁酸(R)-缩水甘油酯反应制得)、3-羟基异噁唑(243mg,2.86mmol)、偶氮二羧酸二异丙酯(577mg,2.86mmol)和三苯膦(770mg,2.94mmol)在THF(10ml)中进行制备。经快速色谱纯化(Merck9385硅胶，EtOAc/异己烷(1/1)),得到无色固体标题化合物(507mg,61％).MS:ESP+(M+H)+=307.1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.47(s,3H),3.97(dd,1H),4.15(t,1H),4.47-4.62(m,2H),5.02(m,1H),6.00(d,1H),7.30(d,2H),7.49(d,2H).8.14(d,1H).实施例43:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-甲亚磺酰基苯基)噁唑烷-2-酮和实施例44:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)噁唑烷-2-酮
-40℃下，向实施例42化合物(340mg,1.11mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液内加入3-氯过苯甲酸(282mg,70％浓度，1.14mmol)。在-30℃至-40℃下搅拌反应3小时，然后用二氯甲烷(10ml)稀释，接着用亚硫酸氢钠水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液及水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发后得到一无色油状物，进而通过快速色谱纯化(Merck9385硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)，从而得到实施例43化合物(275mg,77％)和实施例44化合物(31mg),二者均为无色固体。实施例43:MS:ESP+(M+H)+=323.1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=2.73(s,3H),4.06(dd,1H),4.22(t,1H),4.50-4.65(m,2H),5.08(m,1H),6.00(d,1H),7.69(d.2H),7.77(d,2H),8.15(d,1H).实施例44:MS:ESP+(M+H)+=339.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=3.14(s,3H),3.98(dd,1H),4.26(t,1H),4.43-4.54(m,2H),5.10(m,1H),6.34(d,1H),7.80(d,2H),7.92(d,2H),8.66(d,1H).实施例45:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(R,S)-羟基-3-(1-咪唑基)丙酰基)-1.2.5.6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
将参考实施例19化合物(200mg,0.45mmol)和1H-咪唑(34mg,0.50mmol)在2-丙醇(2ml)中回流8小时，然后冷却所得溶液至室温，并通过快速色谱纯化(Merck9385硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)，得到无色固体标题化合物(83mg,36％)。1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=2.25-2.50(m,2H),3.55-3.83(m,2H),3.95(dd,1H),4.00-4.40(m,5H),4.44-4.56(m,2H),4.56-4.68(m,1H),5.11(m,1H),5.65(d)和5.75(d)(1H),5.87(m,1H),6.37(d,1H),6.85(m,1H),7.15(m,1H),7.36(d,2H),7.58(m,1H),8.68(d,1H).MS:ESP+(M+H)+=516.实施例46:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(R,S)-羟基-3-(1.2,4-三唑-1-基)丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
按照实施例45的一般方法，采用参考实施例19化合物(200mg,0.45mmol)和1H-1,2,4-三唑(35mg,0.50mmol)在2-丙醇(2ml)中制备。经快速色谱纯化后(Merck9385硅胶，10％MeOH/二氯甲烷)，得到无色固体标题化合物(84m,g36％)。MS:ESP+(M+H)+=517.1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=2.25-2.50(m,2H),3.55-3.85(m,2H),3.95(dd,1H),4.00-4.40(m,5H),4.40-4.55(m,2H),4.68-4.82(m,1H),5.12(m,1H),5.77(d)和5.81(d)(1H),5.90(m,1H),6.77(d,1H),7.35(d,2H),7.95(s,1H),8.44(s,1H),8.68(d,1H).实施例47:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S)-乙酰氧基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
室温及搅拌下，向参考实施例11化合物(300mg,0.76mmol)和N,N-二异丙基乙胺(210mg,1.63mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液内逐滴加入(S)-2-乙酰氧基丙酰氯(126mg,0.84mmol)。室温搅拌反应2小时，然后通过快速色谱纯化(Merck9385硅胶，2.5％MeOH/二氯甲烷)，得到无色固体标题化合物(322mg,90％)。MS:ESP+(M+H)+=474.1H-NMR(300MHz.CDCl3):δ=1.48(s)和1.51(s)(3H),2.14(s,3H),2.50-2.74(m,2H),3.68(m)和3.96(m)(3H),4.05-4.36(m,3H),4.47-4.62(m,2H),5.04(m,1H),5.35-5.55(m,1H),5.97(m,1H),6.00(d,1H),7.20-7.30(m,2H),7.45(d,1H),8.15(d,1H).实施例48:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S)-羟基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
室温下，将实施例47化合物(200mg,0.42mmol)在10ml氨/MeOH饱和溶液中搅拌18小时，然后在冰水浴中冷却，并滤出所产生的无色固体。用冰冷MeOH和乙醚洗涤后干燥，从而得到标题化合物(156mg,86％).MS:ESP+(M+H)+=432.1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=1.23(s)and 1.25(s)(3H),2.33-2.50(m,2H),3.52-3.85(m,2H),3.93(dd,1H),4.02-4.38(m,3H),4.40-4.60(m,2H),4.85-5.00(m,1H),5.11(m,1H),6.03(m,1H),6.38(d,1H),7.33(dd,1H),7.41(t,1H),7.52(dd,1H),8.68(d,1H).实施例49:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-乙酰氧基乙酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
按照实施例6的一般方法，采用参考实施例11化合物(300mg,0.76mmol)、乙酰氧基乙酰氯(114mg,0.83mmol)、三乙胺(88mg,0.87mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(25mg)在二氯甲烷(10ml)中进行制备。经快速色谱纯化后(键合洗脱(bond elut)(硅胶，10g),1-2％MeOH/二氯甲烷)，得到无色固体标题化合物(230mg,66％)。MS:ESP+(M+H)+=460.1H-NMR(300MHz.CDCl3):δ=2.20(s,3H),2.50-2.66(m,2H),3.60(t)和3.83(t)(2H),3.96(dd,1H),4.10(m)和4.24(m)(2H),4.15(t,1H),4.50-4.64(m,2H),4.77(s)和4.81(s)(2H),5.04(m,1H),5.90-6.00(m,1H),6.00(d,1H),7.21-7.30(m,2H),7.45(d,1H),8.15(d,1H).实施例50:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-羟基乙酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
按照实施例48的一般方法，采用实施例49化合物(170mg,0.37mmol)在10ml氨/甲醇饱和溶液中进行制备，从而得到无色固体标题化合物(121mg,79％).MS:ESP+(M+H)+=418.1H-NMR(300MHz.CDCl3):δ=2.52-2.62(m,2H),3.48(t)and 3.65(t)(2H),3.87(t)和3.95(m)(3H),4.16(t,1H),4.22(dd,1H),4.30(m,1H),4.48-4.62(m,2H),5.04(m,1H),5.92(m)和6.00(m)(1H),6.00(d,1H),7.20-7.30(m,2H),7.43(d,1H),8.15(d,1H).实施例51:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S)-羟基-3-(3-吡啶-1-鎓基甲基-苯甲酰氧基)丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮氯化物
将实施例12化合物(0.40g,0.89mmol)悬浮在二氯甲烷(20ml)内，加入吡啶(0.07g,0.89mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.2g)。逐滴加入3-氯甲基苯甲酰氯，室温搅拌反应2小时。水洗所得溶液，干燥(硫酸镁)并层析纯化(Merck 9385硅胶，5-10％MeOH/CH2Cl2),经乙醚研制后得到浅黄色固体标题化合物(0.30g,42％)。1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=2.43(部分被DMSO峰遮盖，2H),3.64-4.52(m,10H),4.74(m,1H),5.08(m,1H),5.98(m,3H),6.37(m,1H),7.35(m,2H),7.46-7.63(m,2H),7.81(m,1H),8.00(m,1H),8.16(m,2H),8.54-8.65(m,2H),8.68(m,1H),9.26(M,2H).MS:ESP+(M)+=643实施例52:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S)-羟基-3-(3-氯甲基苯甲酰氧基)丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
将实施例12化合物(0.50g,1.12M)悬浮于二氯甲烷(20ml),加入三乙胺(0.11g,0.16mmol)。然后逐滴加入3-氯甲基苯甲酰氯，并在室温下搅拌反应混合物2小时。水洗所得溶液，干燥(硫酸镁)并层析纯化(Merck9385硅胶，4-5％MeOH/CH2Cl2)，经乙醚和异己烷研制后得到黄色固体标题化合物(0.46g,69％),其中还包含一些二取代衍生物。1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=2.45(部分被DMSO遮盖，2H),3.65-3.98(m,3H),3.98-4.25(m,2H),4.31-4.55(m,4H),4.70-4.87(m,4H),5.07(m,1H),5.71(m,1H),6.04(m,1H),6.41(m,1H),7.28-7 46(m,2H),7.46-7.59(m,2H),7.71(m,1H),7.87-8.12(m,2H),8.72(m,1H).MS:ESP+(M+H)+=600.实施例53:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S)-羟基-3-(3-吗啉代甲基苯甲酰氧基)丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
在DMF(3ml)中搅拌实施例52化合物(0.10g,0.17mmol),向其中加入碘化钠(约10mg)和吗啉(0.07g,0.67mmol),并在50℃下加热反应混合物5小时。蒸除DMF，残留物溶于二氯甲烷，水洗、干燥(硫酸镁)并层析纯化(Merck 9385硅胶，5-10％MeOH/CH2Cl2),经异己烷和乙醚研制后得到灰白色固体(65mg,60％)。1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=2.27(m,4H),2.41(部分被DMSO遮盖，2H),3.40-3.59(m,6H),3.63-3.98(m,3H),3.98-4.57(m,7H),4.74(m,1H),5.08(m,1H),5.67(m,1H),6.04(m,1H),6.39(m,1H),7.28-7.64(m,5H),7.88(m,2H),8.72(m,1H).MS:ESP+(M+H)+=651实施例54:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S)-羟基-3-(3-(4-甲基哌嗪子基甲基)苯甲酰氧基)丙酰基)-1.2.5.6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
按照实施例53的一般方法，采用实施例52化合物(0.10g,0.17mmol)、碘化钠(大约10mg)和N-甲基哌嗪(0.07g,0.67mmol)进行制备。经色谱纯化(Merck9385硅胶，5-10％MeOH/CH2Cl2-10％MeOH+1％氨/CH2Cl2)和异己烷研制后，得到灰白色固体标题化合物(55mg,50％)。1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=2.44(部分被DMSO遮盖,5H),2.62(m,4H),3.21-3.35(部分被水峰遮盖,4H),3.55(m,2H),3.65-3.84(m,2H),3.92(dd,1H),4.08-4.25(m,2H),4.34(m,1H),4.45(m,4H),4.75(m,1H),5.08(m,1H),5.62(m,1H),6,02(broad s,1H),6.36(m,1H),7.28-7.60(m,5H),7.88(m,2H),8.68(m,1H).MS:ESP+(M+H)+=664.实施例55:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S)-羟基-3-(3-二-正丁基氨基甲基苯甲酰氧基)丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
按照实施例53的一般方法，采用实施例52化合物(0.10g,0.17mmol)、碘化钠(大约10mg)和二-正丁基胺(0.07g,0.67mmol)进行制备。经色谱纯化(Merck9385硅胶，5-10％MeOH/CH2Cl2-10％MeOH+1％氨/CH2Cl2)和异己烷研制后，得到白色固体标题化合物(54mg,47％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=0.71-0.89(m,6H),1.13-1.43(m,8H),2.31(部分被DMSO遮盖,6H),3.33(部分被水峰遮盖,2H),3.42-3.59(m,2H),3.67-3.97(m,3H),3 97-4.56(m,5H),4.74(m,1H),5.08(m,1H),5.67(m,1H),6.03(broad s,1H),6.38(m,1H),7.28-7.63(m.5H),7.87(m,2H),8,69(m,1H).MS:ESP+(M+H)+=693.实施例56:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-正丙基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
在MeOH(10ml)中搅拌参考实施例11化合物(500mg,1.26mmol),加入冰乙酸(～0.5ml)至pH4。然后逐滴加入丙醛(80.7mg,1.39mmol),搅拌反应40分钟。向搅拌溶液内分批加入氰基硼氢化钠(83.4g,1.33mmol)。进一步在室温下搅拌反应30分钟。加10％NaOAc终止反应，用二氯甲烷提取，然后用硫酸镁干燥合并的有机相，进而减压蒸发。所得棕色油状物用乙醚研制，从而获得橙色固体标题化合物(300.6mg,59％).MS:ESP+(M+H)+=402.1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=0.85(t,3H),1.46(m,2H),2.32(t,2H),2.40(broad s,2H),2.57(t,2H),3.04(d,2H),3.93(dd,1H),4.19(t,1H),4.48(m,2H),5.08(m,1H),5.97(broad s,1H),6.37(d,1H),7.29-7.40(m,2H),7.49(dd,1H),8.70(d,1H).实施例57:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2-羟基乙基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
氮气氛及搅拌下，向参考实施例11化合物(318mg,0.80mmol)和碳酸氢钠(169mg,2.01mmol)在乙醇(5ml)中的半溶液内逐滴加入2-溴乙醇(151mg,1.21mmol)。然后回流反应20小时。加入200ml水，反应物用乙酸乙酯提取，并用氯化钠饱和溶液洗涤合并的有机相，然后硫酸镁干燥并减压蒸发。所得黄色油状物进而用乙醚研制，从而获得黄色固体标题化合物(163mg,50％)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=2.40(broad s,2H),2.49(被DMSO遮盖,2H),2.63(t,2H),3.09(d,2H),3.52(m,2H),3.91(dd,1H),4.19(t,1H),4.39(m,1H),4.45(m,2H),5.05(m,1H),5,96(broad s,1H),6.37(d,2H),7.25-7.38(m,2H),7.47(dd,1H),8.68(d,2H).MS:ESP+(M+H)+=404.实施例58:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2-乙酰氧基乙基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
0℃、氮气氛下，向实施例57化合物(103mg,0.26mmol)和三乙胺(77.4mg,0.77mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液内逐滴加入乙酰氯(60.2mg,0.77mmol)。然后温热反应至室温，搅拌1小时。加入水，然后分离有机相，并用氯化钠饱和溶液洗涤，然后硫酸镁干燥和减压蒸发，从而得到橙色透明玻璃状标题化合物(110mg,97％).MS:ESP+(M+H)+=446.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):2.09(s,3H),2.50(broad s,2H),2.74(m,4H),3.20(broad s,2H),3.99(m,1H),4.19-4.29(m,3H),4.53(m,2H),5.14(m,1H),6.04(broad s,1H),6.46(d,1H),7.34-7.49(m,2H),7.55(dd,1H),8.75(d,1H).实施例59:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
0℃及搅拌下，向参考实施例11化合物(600mg,1.52mmol)的甲醇(15ml)溶液内逐滴加入2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-酮(218mg,1.67mmol)。温热反应至室温，搅拌40分钟。然后逐滴加入氰基硼氢化钠(100.4g,1.60mmol),进一步搅拌反应48小时。加10％NaOAc终止反应，用二氯甲烷提取，用硫酸镁干燥合并的有机相，进而减压蒸发。然后将反应物通过MPLC纯化(Merck9385硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)。除去溶剂获得一橙色油状物，进而用乙醚研制，从而得到橙色固体标题化合物(295mg,41％).MS:ESP+(M+H)+=474.1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=1.29(s,3H),1.35(s,3H),2.39(broad s,2H),2.58(m,1H),2.74(m,2H),3.22(d,2H),3.78(m,2H),3.92(m,3H),4.20(t,1H),4.45(m,2H),5.05(m,1H),5.95(broad s,1H),6.38(d,1H),7.29-7.40(m,2H),7.48(dd,1H),8.69(d,1H).实施例60:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(1-(羟基甲基)-2-羟基乙基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
搅拌下，向实施例59化合物(203mg,0.43mmol)的THF(15ml)溶液内加入1N HCl(10m)。室温搅拌反应18小时。然后用氨溶液碱化反应物至水层的pH达到12。用乙酸乙酯提取反应物，并将合并的有机相用饱和氯化钠洗涤，然后硫酸镁干燥和减压蒸发。所得黄色油状物用乙醚研制，从而得到浅黄色固体标题化合物(167mg,90％).MS:ESP+(M+H)+=434.1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=2.39(broad s,2H),2.59(m,1H),2.84(m,2H),3.38(d,2H),3.51(m,4H),3.91(dd,1H),4.20(t,1H),4.30(broad s,2H),4.48(m,2H),5.08(m,1H),5.96(broad s,1H),6.37(d,1H),7.27-7.38(m,2H),7.48(dd,1H),8.69(d,1H).参考实施例33:3,5-二氟-4-(1-甲基-4-羟基六氢吡啶-4-基)-苯胺
氮气氛下，向冷却到-74℃的3,5-二氟苯胺(7.0g,54mmol)在无水THF(250ml)的搅拌溶液内逐滴加入正丁基锂(1.45M己烷溶液，78.6ml,0.114mol),历时10分钟。反应物在-74℃下搅拌30分钟。然后在10分钟内逐滴加入三甲基氯硅烷(12.4g,0.114mol)的无水THF(100ml)溶液。温热所得溶液至室温，搅拌40分钟。然后将反应物再次冷却到-74℃，于10分钟内逐滴加入正丁基锂(1.45M己烷溶液，43.0ml,62.4mmol)。进一步在-74℃下搅拌3.5小时后，再于10分钟内滴加入N-甲基-4-哌啶酮(7.90g,70.5mmol)的无水THF(50ml)溶液。室温搅拌反应过周末。然后用10％HCl酸化反应物至pH＜1,再用乙醚提取。分离水相，用40％NaOH处理至pH12，然后再用乙醚提取，并将合并的有机相用饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥后减压蒸发。用环己烷研制所得棕色油状物，从而获得浅黄色固体标题化合物(9.30g,71％).1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=1.87-2.05(m,4H),2.10(s,3H),2.25-2.42(m,4H),4.70(s,1H),5.54(s,2H),6.07(dd,2H).MS:ESP+(M+H)+=243；ESP-(M+H)-=241.参考实施例34:3,5-二氟-4-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-苯胺
按照参考实施例2的一般方法，采用参考实施例33化合物(9.0g,37mmol)和浓盐酸(35ml)进行制备。产量=8.20g,98％.MS:ESP+(M+H)+=225.1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=2.25(s,5H),2.50(部分被DMSO峰遮盖，2H),2.93(m,2H),5.60(br.s,1H),5.66(s,2H),6.15(dd,2H).参考实施例35:N-苄氧基羰基-3,5-二氟-4-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-苯胺
-10℃及氮气氛下，向参考实施例34化合物(8.20g,35.7mmol)在二氯甲烷(250ml)和吡啶(4.00ml,49.4mmol)中的搅拌溶液内逐滴加入氯甲酸苄酯(7.49g,43.9mmol)的二氯甲烷溶液。温热反应至室温，搅拌2小时。然后加入水和冰，分离有机相，用饱和氯化钠洗涤，尔后以硫酸镁干燥并在减压下蒸发。所得棕色油状物通过MPLC纯化(Merck9385硅胶，4-8％MeOH/二氯甲烷)。除去溶剂得到一黄色油状物，进而用环己烷研制，从而获得浅黄色固体标题化合物(7.60g,58％).MS:ESP+(M+H)+=3591H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=2.29(m,5H),2.54(部分被DMSO峰遮盖，2H),2.90(m,2H),5.15(s,2H),5.73(br.s,1H),7.15(dd,2H),7.31-7.44(m,5H),10.18(s,1H).参考实施例35A:5(R)-羟甲基-3-(4-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)-噁唑烷-2-酮
氮气氛及搅拌下，10分钟内向冷却到-74℃的参考实施例35化合物(7.25g,20.3mmol)的无水THF(100ml)溶液内逐滴加入nBuLi(1.45M己烷溶液，14.9ml,21.7mmol)。-74℃搅拌反应30分钟，然后一次性加入3.18g(22.1mmol)丁酸(R)-缩水甘油酯，温热反应至室温，进一步搅拌过夜。加入甲醇(10ml)，搅拌反应10分钟。然后加入150ml水，将反应物用乙酸乙酯提取，并用饱和氯化钠洗涤合并的有机相，随后以硫酸镁干燥并在减压下蒸发。所得油状物进一步用乙醚研制，从而获得浅黄色固体标题化合物(4.51,69％).1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=2.25(s,3H),2.31(broad s,2H),2.53(部分被DMSO遮盖,2H),2.98(m,2H),3.55(m,1H),3.67(m,1H),3.82(dd,1H),4.06,(t,1H),4.71(m,1H),5.21(m,1H),5.78(broad s,1H),7.32(dd,2H).MS:ESP+(M+H)+=325.无实施例61实施例62:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
应用实施例1的一般方法，使参考实施例35A化合物(1.0g,3.10mmol)、3-羟基异噁唑(0.39g,4.59mmol)、三苯膦(1.21g,4.63mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(1.17g,4.64mmol)在无水THF(60ml)中进行反应。所得产物通过MPLC纯化(Merck9385硅胶，5％MeOH/二氯甲烷)。除去溶剂后得到橙色透明玻璃体(0.93g,77％).MS:ESP+(M+H)+=392.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=2.25(s,3H),2.30(broad s,2H),2.54(部分被DMSO遮盖,2H),2.97(m,2H),3.90(dd,1H),4.19(t,1H),4.46(m,2H),5.09(m,1H),5.78(broad s,1H),6.37(d,1H),7.31(dd,2H),8.68(d,1H).实施例63:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S)-羟基-3-乙酰氨基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
室温及搅拌下，依次向参考实施例11产物(500mg,1.25mmol)的无水DMF(25ml)溶液内加入:N-甲基吗啉(220μl,2.0mmol)、N-乙酰基-L-异丝氨酸(220mg,1.5mmol)、1-羟基苯并三唑(213mg,1.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(287mg,1.5mmol),搅拌18小时。高真空旋转蒸发除去DMF，残留物用MPLC纯化(Merck9385硅胶，5％MeOH/CH2Cl2洗脱)，经乙醚研制后得到白色固体标题化合物(430mg,70％)。MS:ES+.(M+H)+=489.NMR(300MHz DMSO-d6)δ/ppm:1.78(s,3H),2.21(m,2H),3.10(m,1H),3.30(m,1H),3.70(m,2H),3.92(dd,1H),4.08(dd,2H),4.21(m,2H),4.43(m.2H),5.08(m,1H),5.18(t,1H),6.00(br s,1H),6.38(d,1H),7.28-7.41(m,2H),7.50(dd,1H),7.92(m,1H),8.65(d,1H).参考实施例36:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S)-叔丁氧羰基氨基-3-羟基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
应用实施例63的方法，利用下述量试剂进行制备：参考实施例11化合物(1.00g,2.5mmol)；DMF(50ml)；N-甲基吗啉(440μl,4.0mmol)；N-BOC-L-丝氨酸(616mg,3.0mmol)；1-羟基苯并三唑(425mg,3.0mmol)；1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(575mg,3.0mmol)。得到白色泡沫状标题化合物(1.32g,96％)。NMR(300MHz DMSO-d6)δ/ppm:(300MHz DMSO-d6)δ/ppm:1.37(s,9H),2.40(m,部分模糊,2H),3.46(m,1H),3.57(m,1H),3.70(m,2H),3.93(dd,1H),4.06(s,1H),4.20(m,2H),4.46(m,3H),4.81(t,1H),5.08(m,1H),6.02(br s,1H),6.38(d,1H),6.86(dd,1H),7.35(m,2H),7.50(d,1H),8.69(d,1H).MS:ES+.(M+H)+=547.参考实施例37:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S)-氨基-3-羟基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
向参考实施例36化合物(250mg,0.46mmol)中加入TFA(2.0ml)(有气体逸出)，室温搅拌5分钟。形成一黄色溶液。旋转蒸发除去过量TFA，经用乙醚研制后得到浅黄色固体标题化合物(230mg,89％)。MS:ES+.(M+H)+=447.实施例64:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S)-乙酰氨基-3-羟基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
氮气氛下，向已冷却到0℃的参考实施例37化合物(168mg,0.3mmol)和碳酸氢钠(总量202mg,2.4mmol)在丙酮/水(10ml,1:1)中的搅拌溶液内逐滴加入乙酰氯(总量70.6mg,0.90mmol)/丙酮(1.0ml)溶液，并搅拌5小时。旋转蒸发除去丙酮，加水和1N HCl溶液至pH=5，尔后用二氯甲烷(3x)提取。分离有机相，在经MPLC(Merck9385硅胶，以10％MeOH/CH2Cl2洗脱)纯化和乙醚研制后得到白色固体标题化合物(30mg,20％)。MS:(M+H)+=489.NMR(400MHz DMSO-d6)δ/ppm:(300MHz DMSO-d6)δ/ppm:1.84(s,3H),2.47(d,部分模糊,2H),3.46(m,1H),3.62(m,1H),3.73(m,2H),3.96(t,1H),4.10-4.30(m,3H),4.50(m,2H),4.88(m,2H),5.11(m,1H),6.03(br s,1H),6.40(d,1H),7.35(dd,1H),7.41(m,1H),7.52(dd,1H),8.07(t,1H),8.70(d,1H).实施例65:3-(4-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-氮杂环丁基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(230mg,0.5mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，并在氮气氛围中冷却至0℃。加入四-正丁基氟化铵溶液(1M,1ml,1mmol),升温混合物至室温。加入水(2ml)，蒸发混合物至干。残留物通过10g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性逐渐增加的0-2.5％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱。合并有关馏分并蒸发，然后再溶于乙酸乙酯，通过加异己烷沉淀出所需产物(96mg)。MS(ESP):350(MH+)(C16H16FN3O5).NMR(DMSO-d6)δ:3.52(t,2H)；3.83(dd,1H)；4.09(重叠复峰，3H)；4.45(m,2H)；4.51(quintet,1H)；5.00(m,1H)；5.53(d,1H)；6.37(d,1H)；6.56(t,1H)；7.11(dd,1H)；7.37(dd,1H)；8.66(d,1H).
这一化合物的中间体制备如下：3-(4-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-氮杂环丁基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
氮气氛及搅拌下，将3-(4-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-氮杂环丁基)-3-氟苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮(WO96/13502；2.47g,6.25mmol)、3-羟基异噁唑(580mg,6.86mmol)和三苯膦(1.58g,7.8mmol)溶于无水四氢呋喃(100ml)。在冰浴中冷却上述混合物，10分钟内逐滴加入1,1＇-(偶氮二羰基)二哌啶(1.96g,7.8mmol)。搅拌所得溶液18小时，使温度升至室温。滤除还原的偶氮化合物，蒸发溶液至干，并将残留物用乙醚研制。随后通过硅胶快速色谱纯化残留物，以50-75％EtOAc/异己烷梯度洗脱。合并有关馏份，蒸发得到油状产物(1.31g)。NMR(DMSO-d6)δ:0.00(s,6H)；0.79(s,9H)；3.47(t,2H)；3.77(dd,1H)；4.07(t,1H)；4.11(t,2H)；4.39(m,2H)；4.65(quintet,1H)；4.95(m,1H)；6.30(d,1H)；6.53(t,1H)；7.06(dd,1H)；7.33(dd,1H)；8.61(d,1H).实施例66:3-(4-(3-氧代-1-氯杂环丁基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
氮气氛下，将3-(4-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(349mg,1mmol)溶于无水DMSO(5ml),10分钟内用吡啶-三氧化硫复合物(502mg,3.15mmol)的无水DMSO(5ml)溶液处理。搅拌所得溶液3小时，倒入水(100ml)内，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。有机提取液用水(3×50ml)、饱和盐水(50ml)洗涤，并加以干燥(硫酸镁)。残留物进而通过10g硅胶Mega Bond ELut_柱层析纯化，以极性逐渐增加的0-5％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱。合并有关馏份，蒸发，残留物用乙醚研制，从而获得所需产物(227mg)。MS(ESP):348(MH+)(C16H14FN3O5)；380(MH++MeOH)(C17H18FN3O6).NMR(DMSO-d6)δ:3.89(dd,1H)；4.16(t,1H)；4.47(m,2H)；4.76(s,4H)；5.04(m,1H)；6.38(d,1H)；6.77(d,1H)；7.21(dd,1H)；7.49(dd,1H)；8.67(d,1H).实施例67:3-(4-(4-叔丁氢羰基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮(WO92/23384；10g,25.3mmol)、3-羟基异噁唑(2.58g,30mmol)和三苯膦(9.95g,37.8mmol)溶于无水四氢呋喃(300ml),在氮气氛中冷却至4℃。10分钟内逐滴加入6.04g(30mmol)偶氮二羧酸二异丙酯，并在同样温度下继续搅拌2小时。蒸发混合物至干，将残留物通过硅胶快速色谱纯化，以50％EtOAc/异己烷洗脱。合并有关馏份，蒸发得到所需产物(10.2g)。MS(ESP):463(MH+)(C22H27FN4O6)。NMR(DMSO-d6)δ:1.39(s,9H)；2.91(t,4H)；3.45(t,4H)；3.87(dd,1H)；4.14(t,1H)；4.44(m,2H)；5.03(m,1H)；6.35(d,1H)；7.06(t,1H)；7.18(dd,1H)；7.36(dd,1H)；8.66(d,1H).实施例68:3-(4-(哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮二盐酸盐
将3-(4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(10.24g,22mmol)悬浮于乙醇(150ml),在0℃下加入氯化氢/乙醇溶液(5M,75ml)。在形成均匀溶液后，室温搅拌所得溶液18小时，同时有产物发生沉淀。用无水乙醚(200ml)稀释后，滤出产物(8.91g)。微量分析：实测值：C,46.9,H,4.8,N,12.2％；C17H19FN4O4.2HCl的计算值：C,46.9,H,4.6,N,12.9％.MS(ESP):363(MH+)(C17H19FN4O4)。NMR(DMSO-d6)δ:3.19(s,8H)；3.87(dd,1H)；4.16(t,1H)；4.45(m,2H)；5.03(m,1H)；6.36(d,1H)；7.11(t,1H)；7.22(dd,1H)；7.51(dd,1H)；8.68(d,1H)；9.47(br,2H).实施例69:3-(4-(4-(2(R),3-二羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
氮气氛及搅拌下，冷却2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(R)-羧酸(162mg,1.1mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液至4℃,依次用二环己基碳二亚胺(227mg,1.1mmol)和1-羟基苯并三唑(147mg,1.1mmol)处理，随后在同样温度下搅拌1小时。顺序加入N,N-二异丙基乙胺(129mg,1mmol)和3-(4-(哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮二盐酸盐(399mg,0.92mmol)。搅拌所得混合物2小时，使温度升至室温。滤除固体，水(2×20ml)洗有机溶液，以硫酸镁干燥并蒸发至干。残留物通过10g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性逐渐增加的0-10％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱。合并有关馏份，蒸发得到所需产物(82mg)。MS(ESP):451(MH+)(C20H23FN4O7)NMR(DMSO-d6)δ:2.93(br m,4H)；3.49(m,2H)；3.66(br m,4H)；3.88(dd,1H)；4.14(t,1H)；4.34(m,1H)；4.43(m,2H)；4.67(m,1H)；4.92(d,1H)；5.04(m,1H)；6.36(d,1H)；7.06(t,1H)；7.20(dd,1H)；7.51(dd,1H)；8.67(d,1H).实施例70:3-(4-(4-(2(S),3-二羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
采用与实施例69相同的方法和规模，但以2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-羧酸为原料，从而制得标题化合物(75mg)。MS(ESP):451(MH+)(C20H23FN4O7)NMR(DMSO-d6)δ:2.93(br m,4H)；3.45(m,1H)；3.53(m,1H)；3.65(br m,4H)；3.87(dd,1H)；4.16(t,1H)；4.34(dd,1H)；4.45(m,2H)；4.67(t,1H)；4.92(d,1H)；5.04(m,1H)；6.37(d,1H)；7.07(t,1H)；7.20(dd,1H)；7.51(dd,1H)；8.67(d,1H).实施例71:3-(4-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酰基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
向3-(4-(哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮二盐酸盐(399mg,0.92mmol)的吡啶(10ml)溶液中加入三乙胺(0.31ml,2.2mmol)和2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酰氯(197mg,1mmol)。搅拌此混合物18小时，蒸发至干，将残留物溶于二氯甲烷，并通过10g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性逐渐增加的0-10％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱。合并有关馏份，蒸发得到所需产物(95mg)。MS(ESP):523(MH+)(C24H31FN4O8)NMR(DMSO-d6)δ:2.93(br m,4H)；3.21(s,3H)；3.41(t,2H)；3.47(t,2H)；3.54(重叠m,8H)；3.87(dd,1H)；4.14(t,1H)；4.16(s,2H)；4.45(m,2H)；5.03(m,1H)；6.36(d,1H)；7.06(t,1H)；7.20(dd,1H)；7.51(dd,1H):8.67(d,1H).实施例72:3-(4-(4-(3-羟基-2-羟甲基丙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-(4-(2-苯基-1,3-二噁烷-5-基羰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(450mg,0.82mmol)溶于乙酸与水混合液(4∶1,10ml),室温搅拌18小时。蒸发至干后，将残留物与甲苯(15ml)-起共沸，进而再将残留树胶物再通过20g硅胶Mega Bond ELut_柱层析纯化，以极性逐渐增加的5-10％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱。合并有关馏份，蒸发得到所需产物(237mg).MS(ESP):465(MH+)(C21H25FN4O7).NMR(DMSO-d6)δ:2.94(br d,4H)；3.05(quintet,1H)；3.47(m,4H)；3.65(br d,4H)；3.87(dd,1H)；4.15(t,1H)；4.46(m,2H)；4.56(t,2H)；5.03(m,1H)；6.34(d,1H)；7.06(t,1H)；7.19(dd,1H)；7.50(dd,1H)；8.67(d,1H).
这一化合物的中间体制备如下：3-(4-(4-(2-苯基-1,3-二噁烷-5-基羰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
0℃下，向2-苯基-1,3-二噁烷-5-基羧酸(478mg,2.3mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(291mg,2.5mmol)的无水二氯甲烷(25ml)搅拌溶液内加入二环己基碳二亚胺(522mg,2.5mmol)。0℃搅拌1小时后，加入N,N-二异丙基乙胺(623mg,4.8mmol)接着在5分钟内分数批加入3-(4-(哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮二盐酸盐(1g,2.3mmol)。升温至室温，继续搅拌3小时。滤除固体，用二氯甲烷(2×20ml)洗涤，蒸发合并的有机液至干。残留物通过20g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性增加的0-10％MeOH/二氯甲烷洗脱。合并有关馏份，蒸发得到所需产物(890mg)，系顺式与反式异构体混合物。MS(ESP):553(MH+)(C28H29FN4O7).NMR(DMSO-d6)δ:2.93(br d,4H)；3.58(br,4H)；3.87(dd,1H)；3.96-4.30(重叠m,6H)；4.45(m,2H)；5.03(m,1H)；5.53(2×s,1H)；6.36(d,1H)；7.06(t,1H)；7.21(dd,1H):7.34(m.5H)；7.51(dd,1H):8.66(d,1H).实施例73:3-(4-(4-乙酰氧基乙酰基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
室温及氮气氛下，将3-(4-(哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮二盐酸盐(1.29g,3mmol)悬浮于二氯甲烷(25ml),加入三乙胺(1.06g,10.5mmol),15分钟后形成一溶液。冷却此混合物至4℃，逐滴加入乙酰氧基乙酰氯(410mg,3mmol)。室温搅拌混合物18小时，然后用水(2×20ml)、饱和盐水(20ml)洗涤，并加以干燥(硫酸镁)。残留物通过20g硅胶MegaBond ELut_柱层析纯化，以极性增加的0-5％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱。合并相关馏份，蒸发得到所需产物(1.16g).MS(ESP):463(MH+)(C21H23FN4O7).NMR(DMSO-d6)δ:2.07(s,3H)；2.94(br,4H)；3.53(br d,4H)；3.87(dd,1H)；4.16(t,1H)；4.45(m,2H)；4.78(s,2H)；5.03(m,1H)；6.36(d,1H)；7.08(t,1H)；7.21(dd,1H)；7.48(dd,1H)；8.66(d,1H).实施例74:3-(4-(4-羟基乙酰基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
室温及氮气氛下，将3-(4-(4-乙酰氧基乙酰基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(0.93g,2mmol)和碳酸钾(417mg,3mmol)在甲醇(20ml)中一同搅拌4小时。蒸发混合物至干，进而溶于二氯甲烷(80ml)，用水(2×30ml)、饱和盐水(30ml)洗涤，并加以干燥(硫酸镁)。过滤并蒸发，从而获得所需产物(0.59g).MS(ESP):421(MH+)(C19H21FN4O6).NMR(DMSO-d6)δ:2.93(br,4H)；3.48(br s,2H)；3.60(br s,2H)；3.86(dd,1H)；4.11(d,2H)；4.15(t,1H)；4.45(m,2H)；4.58(d,1H)；5.04(m,1H)；6.37(d,1H)；7.06(t,1H)；7.21(dd,1H)；7.51(dd,1H)；8.66(d,1H).实施例75:3-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
以3-(4-(哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮二盐酸盐(0.59g,1.35mmol)和乙酰氯为原料，采用与实施例73基本相同的方法制备标题化合物。经色谱纯化(以极性增加的0-2.5％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱)后，获所需产物(142mg).MS(ESP):405(MH+)(C19H21FN4O5).NMR(DMSO-d6)δ:2.02(s,3H)；2.93(br d,4H)；3.55(br,4H)；3.87(dd,1H)；4.16(t,1H)；4.45(m,2H)；5.04(m,1H)；6.36(d,1H)；7.06(t,1H)；7.20(dd,1H)；7.51(dd,1H)；8.66(d,1H).实施例76:3-(4-(4-((3R)-3-羟基-4-三甲铵基丁酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮氯化物
室温及氮气氛下，将氯化3-(4-(4-((3R)-3-乙酰氧基-4-三甲铵基丁酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(200mg,0.33mmol)和碳酸钾(67mg,0.49mmol)在MeOH(20ml)中一起搅拌5小时。然后蒸发混合物至干，用水研制所得固体，过滤并用水(20ml)洗涤，从而获得所需产物(137mg).MS(ESP):506(M+)(C24H33FN5O6).NMR(DMSO-d6)δ:2.51(dd,1H)；2.65(dd,1H)；2.93(br d,4H)；3,14(s,9H)；3.61(brs,4H)；3.87(dd,1H)；4.17(t,1H)；4.47(m,3H)；5.05(m,1H)；5.74(br,1H)；6.38(d,1H)；7.07(t,1H)；7.23(dd,1H)；7.52(dd,1H)；8.69(d,1H).
这一化合物的中间体制备如下:3-(4-(4-((3R)-3-乙酰基-4-三甲铵基丁酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮氯化物
室温下，将(3R)-3-乙酰氧基-4-三甲铵基丁酸(527mg,2.2mmol,参见J.Org.Chem.,1967,32,3989)在亚硫酰氯(3ml)中搅拌3小时形成溶液。蒸除过量亚硫酰氯，将残留物与甲苯一起共沸，然后溶于无水二氯甲烷(10ml)。4℃下，将这一溶液逐滴加到3-(4-(哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮二盐酸盐(0.87g,2mmol)和三乙胺(404mg,4mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中的溶液内。室温搅拌混合物18小时，然后蒸发至干。将残留物溶于盐水(20ml)，通过HP20SS树脂柱层析纯化，以极性增加的0-10％乙腈/水梯度洗脱。合并有关馏份，蒸发至干，然后再溶于去离子水(50ml)，冻干后得到所需产物(0.39g).MS(ESP):548(M+)(C26H35FN5O7).NMR(DMSO-d6)δ:2.05(s,3H)；2.82(d,2H)；2.94(br m,4H)；3.12(s,9H)；3.55(br m,4H)；3.58-3.78(重叠m,2H)；3.87(dd,1H)；4.17(t,1H)；4.46(m,2H)；5.04(m,1H)；5.49(m,1H)；6.38(d,1H)；7.06(t,1H)；7.21(dd,1H)；7.51(dd,1H)；8.68(d,1H).实施例77:3-(4-(4-甲氧基羰基-哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
室温及氮气氛下，将3-(4-(哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮二盐酸盐(866mg,2mmol)悬浮于二氯甲烷(40ml)。顺序加入三乙胺(707mg,7mmol)和氯甲酸甲酯(190mg,2mmol)。室温搅拌所得混合物2小时，然后用水(2×50ml)、饱和盐水(50ml)洗涤，并加以干燥(硫酸镁)。过滤和蒸发之后，将残留物用乙醚研制，从而获得所需产物(689mg)。MS(ESP):421(MH+)(C19H21FN4O6).MS(ESP):421(MH+)forC19H21FN4O6NMR(DMSO-d6)δ:2.93(t,4H)；3.52(td,4H)；3.62(s,3H)；3.89(dd,1H)；4.16(t,1H)；4.46(m,2H)；5.04(m,1H)；6.37(d,1H)；7.08(t,1H)；7.20(dd,1H)；7.52(dd,1H)；8.67(d,1H).实施例78:3-(4-(4-(3-(4-咪唑基)丙烯酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
氮气氛下，将3-(4-咪唑基)丙烯酸(690mg,5mmol)悬浮于无水二氯甲烷(5ml)，加入亚硫酰氯(10ml)和一滴DMF。混合物室温搅拌18小时，然后蒸除过量亚硫酰氯，并将残留物与二氯甲烷(2×50ml)一起共沸。将所得酰氯悬浮于二氯甲烷(30ml)，冷却至4℃，向其中逐滴加入3-(4-(哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮二盐酸盐(866mg,2mmol)和三乙胺(2.02g,20mmol)在无水二氯甲烷(25ml)中的溶液。室温搅拌所得混合物18小时，然后滤除不溶物。有机层用水(50ml)处理，进一步除去不溶物，尔后再用盐水洗涤并用硫酸镁加以干燥。蒸发至干后，将残留物溶于乙醇(5ml)，用过量氯化氢饱和的乙醇处理，沉淀出盐酸盐形式的所需产物(122mg)。微量分析:实测值:C,48.2,H,5.0,N,14.4％；C23H23FN6O5.2HCl.H2O计算值:C,48.1,H.4.7,N,14.4％.MS(ESP):483(MH+)(C23H23FN6O5).NMR(DMSO-d6)δ:3.01(br,4H)；3.86(复峰,与H2O峰重叠,～5H)；4.16(t,1H)；4.45(m,2H)；5.04(m,1H)；6.36(d,1H)；7.08(t,1H)；7.21(dd,1H)；42(d,1H)；7.51(dd,1H)；7.71(d,1H)；7.97(s,1H)；8.66(d,1H)；9.20(s,1H).实施例79:3-(4-(4-(4-咪唑基乙酰基)-哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
应用实施例78的方法，但以4-咪唑基乙酸盐酸盐(810mg,5mmol)为原料，并将所得酰氯与哌嗪反应。反应18小时后，混合物用碳酸钠饱和溶液(20ml)稀释。有机层用水(2×50ml)和盐水(30ml)依次洗涤，并用硫酸镁干燥。残留物通过40g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以10％MeOH/二氯甲烷洗脱。合并有关馏份并进行蒸发，然后将残留物溶于乙醇(5ml)，用过量氯化氢饱和的乙醇处理，随后再用过量乙醚处理，从而沉淀出盐酸盐形式所需产物(124mg)。微量分析:实测值:C,47.3,H,5.1,N,14.8％；C22H23FN6O5.2HCl.H2O计算值:C,47.0,H.4.8,N,15.0％.MS(ESP):471(MH+)(C22H23FN6O5)。NMR(DMSO-d6)δ:2.95(br m,2H)；3.03(br m,2H)；3.63(br m,2H)；3.68(br m,2H)；3.95(s+m,与H2O峰重叠,～3H)；4.17(t,1H)；4.45(m,2H)；5.04(m,1H)；6.36(d,1H)；7.08(t,1H)；7.22(dd,1H)；7.44(s,1H)；7.52(dd,1H)；8.67(d,1H)；9.01(s,1H)；14.38(br 2H).实施例80:3-(4-(4-(3-(4-咪唑基)丙酰基)-哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-(4-(3-(1-三苯甲基-4-咪唑基)丙酰基)-哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(460mg,0.63mmol)溶于乙醇(20ml)与甲醇(10ml)的混合液中，冷却至0℃，用氯化氢的乙醇溶液(3.8M,5ml)处理。室温搅拌48小时后，用三乙胺调节pH至8，然后蒸发混合物至干。残留物通过10g硅胶Mega Bond ELut_柱层析纯化，以0-20％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱。合并有关馏份，蒸发得到所需产物(60mg).MS(ESP):485(MH+)(C23H25FN6O5)。NMR(DMSO-d6)δ:2.59(t,2H)；2.74(t,2H)；2.92(br,4H)；3.60(br,4H)；3.90(dd,1H)；4.16(t,1H)；4.46(m,2H)；5.06(m,1H)；6.38(d,1H)；6.76(s,1H)；7.06(t,1H)；7.22(dd,1H)；7.59(s,1H)；7.63(dd,1H)；8,67(d,1H)；11.72(br 1H).
这一化合物的中间体制备如下：3-(4-(4-(3-(1-三苯甲基-4-咪唑基)丙酰基)-哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
氮气氛下，将3-(1-三苯甲基-4-咪唑基)丙酸(420mg,1.1mmol)悬浮于二氯甲烷(10ml)，依次用二环己基碳二亚胺(227mg,1.1mmol)和1-羟基苯并三唑(149mg,1.1mmol)处理，然后室温搅拌30分钟。向其中加入3-(4-(哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮二盐酸盐(435mg,1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(258mg,2mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。混合物在相同温度下搅拌18小时，然后滤除固体，并将有机相通过20g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性增加的0-15％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱。合并相关馏份，蒸发得到所需产物(460mg)。MS(ESP):727(MH+)(C42H39FN6O5)。NMR(DMSO-d6)δ:2.61(t,2H)；2.70(t,2H)；2.87(br,4H)；3.54(br,4H)；3.88(dd,1H)；4.17(t,1H)；4.45(m,2H)；5.06(m,1H)；6.37(d,1H)；6.66(d,1H)；7.03(t,1H)；7.06(d,6H)；7.21(dd,1H)；7.25(s,1H)；7.36(m,9H)；7.52(dd,1H)；8.67(d,1H).3-(1-三苯甲基-4-咪唑基)丙酸
将3-(4-咪唑基)丙酸(1.0g,7.1mmol)悬浮于二氯甲烷(5ml)与乙腈(25ml)的混合液内。加入三甲基甲硅烷基氯(781mg,7.2mmol)，回流所得混合物4小时。然后再加入三乙胺(1ml)，继续回流15分钟。冷却，依次加入三乙胺(1ml)和氯代三苯甲烷(1.99g,7.1mmol)/二氯甲烷(10ml),并将混合物在室温下搅拌2小时。加入甲醇(20ml)，搅拌混合物30分钟，尔后蒸发至干。向残留物中加入50ml水，用三乙胺调节pH至8-8.5。滤出沉淀物，用乙醚洗涤，干燥后得到所需产物(2.25g).MS(ESP):383(MH+)(C25H22N2O2).NMR(DMSO-d6)δ:2.48(t,2H)；2.77(t,2H)；6.65(s,1H)；7.08(d,6H)；7.29(s,1H)；7.36(m,9H)；12.10(br,1H).实施例81:3-(4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-(哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮二盐酸盐(433mg,1mmol)在吡啶(15ml)和二氯甲烷(15ml)中用三乙胺(353mg,3.5mmol)处理，并在室温下搅拌30分钟。加入甲磺酰氯(138mg,1.2mmol)，搅拌混合物18小时。然后将混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(2×25ml)、饱和盐水(25ml)洗涤，并加以干燥(硫酸镁)。在蒸发至干和与甲苯(10ml)共沸之后，用乙醚研制残留物，从而得到所需产物(365mg)。MS(ESP):441(MH+)(C18H21FN4O6S).NMR(DMSO-d6)δ:2.91(s,3H)；3.05(br m,4H)；3.26(br m,4H)；3.87(dd,1H)；4.15(1,1H)；4.42(dd,1H)；4.48(dd,1H)；5.05(m,1H)；6.36(d,1H)；7.10(t,1H)；7.21(dd,1H)；7.48(dd,1H)；8.66(d,1H).实施例82:3-(4-(4-氯乙酰基-哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
室温及搅拌下，向3-(4-(哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮二盐酸盐(435mg,1mmol)和三乙胺(302mg,3mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液内加入氯乙酰氯(114mg,1mmol)。10分钟后，将反应物通过10g硅胶Mega BondElut_柱直接层析纯化，以二氯甲烷洗脱。合并有关馏份，蒸发得到所需产物(390mg)。MS(ESP):439(MH+)(C19H20ClFN4O5).NMR(DMSO-d6)δ:2.93(br m,2H)；2.99(br m,2H)；3.59(br m,4H)；3.87(dd,1H)；4.16(t,1H)；4.40(s,2H)；4.46(m,2H)；5.04(m,1H)；6.36(d,1H)；7.07(t,1H)；7.21(dd,1H)；7.51(dd,1H)；8.66(d,1H).实施例83:3-(4-(4-吗啉代乙酰基-哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
重复实施例82的制备直至形成氯乙酰胺阶段。然后冷却混合物至0℃，用吗啉(0.262mg,3mmol)处理，随后搅拌48小时，使温度升至室温。蒸发反应物至干，通过10g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以0-10％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱。合并有关馏份，蒸发后用乙醚研制，从而获所需产物(420mg)。MS(ESP):490(MH+)(C23H28FN5O6).NMR(CDCl3)δ:2.52(br m,4H)；3.03(m,4H)；3.23(s,2H)；3.71(m,4H)；3.77(m,4H)；3.93(dd,1H)；4.14(t,1H)；4.50(dd,1H)；4.57(dd,1H)；5.01(m,1H)；6.00(d,1H)；6.92(t,1H)；7.26(dd,1H)；7.47(dd,1H)；8.16(d,1H).实施例84:3-(4-(4-((2S,4R)-1-乙酰基-4-羟基-2-吡咯烷基羰基)-哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
氮气氛下，将(2S,4R)-1-乙酰基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸(173mg,1mmol)在二氯甲烷(10ml)和DMF(2ml)中的悬浮液依次用二环己基碳二亚胺(227mg,1.1mmol)和1-羟基苯并三唑(149mg,1.1mmol)处理，然后在室温下搅拌1小时。加入3-(4-(哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮二盐酸盐(435mg,1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(258mg,2mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液，并搅拌所得混合物18小时。滤出固体，蒸发有机溶液至干，并将残留物通过10g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性逐渐增加的0-15％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱。合并有关馏份，蒸发后用乙醚研制，获所需产物(210mg)。MS(ESP):518(MH+)(C24H28FN5O7).NMR(CDCl3)δ:2.08(s,3H)；2.16(m,3H)；2.45(m,1H)；3.05(m,3H)；3.19(m,1H)；3.62(overlapping m,2H)；3.91(dd 重叠 m,4H)；4.13(t,1H)；4.49(dd,1H)；4.56(dd,1H)；4.66(m,1H)；5.01(重叠 m,2H)；5.99(d,1H)；6.92(t,1H)；7.27(dd,1H)；7.48(dd,1H)；8.15(d,1H)实施例85:3-(4-(4-((2S,4R)-1-甲基-4-羟基-2-吡咯烷基羰基)-哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
室温及氮气氛下，向(2S,4R)-1-甲基-4-羟基-2-吡咯烷羧酸(145mg,1mmol；参见Angewandte Chemie,1995,9,1095)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓盐(380mg,1mmol)在DMF(5ml)中的搅拌溶液内加入3-(4-(哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮二盐酸盐(435mg,1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(258mg,2mmol)在DMF(2ml)中的溶液。加入N,N-二异丙基乙胺(387mg,3mmol),并在室温下搅拌所得混合物18小时。蒸发至干后，将残留物分配到水(5ml)和二氯甲烷(10ml)之间。分离有机层并蒸发，进而将残留物通过10g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性逐渐增加的0-10％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱。合并有关馏份，蒸发得到所需产物(256mg)。MS(ESP):490(MH+)(C23H28FN5O6).NMR(CDCl3)δ:1.96(m,1H)；2.07(m,1H)；2.36(m,1H)；2.38(s,3H)；3.02(m,4H)；3.33(dd,1H)；3.71(重叠 m,5H)；3.89(dd,1H)；4.18(t,1H)；4.30(m,1H)；4.46(m,1H)；4.53(dd,1H)；4.59(m,1H)；5.03(m,1H)；6.28(d,1H)；7.08(t,1H)；7.20(dd,1H)；7.46(dd,1H)；8.57(d,1H).实施例86:3-(4-((3R)-3-氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
氮气氛下，将3-(4-((3R)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(108mg,0.23mmol)溶于二氯甲烷(7ml)，并在室温下用TFA(3ml)处理。搅拌混合物48小时，蒸发至干，然后与甲苯(2×10ml)一同共沸。将所得树胶物吸收到乙醇(5ml)内，加入氯化氢的乙醇溶液(3.8M,2ml)。然后加过量乙醚，沉淀出盐酸盐形式的标题化合物(80mg)。MS(ESP):363(MH+)(C17H19FN4O4).NMR(DMSO-d6)δ:1.99(m,1H)；2.23(m,1H)；3.25(m,1H)；3.41(m,1H)；3.52(m,2H)；3.84(dd,1H)；4.14(t,1H)；4.42(m 重叠 H2O,-3H)；5.02(m.1H)；6.37(d,1H)；6.79(t,1H)；7.15(dd,1H)；7.44(dd,1H)；8.34(br,2H)；8.68(d,1H).
这一化合物的中间体制备如下:3-氟-4-((3R)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)硝基苯
将3,4-二氟硝基苯(16.03g,0.101M)溶于乙腈(300ml)，并用N,N-二异丙基乙胺(32.63g,0.253M)和(3R)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(20.65g,0.111M)处理。搅拌下加热回流混合物18小时。蒸发溶剂，并将残留物用乙酸乙酯(300ml)和水(200ml)处理。有机层用水(150ml)、柠檬酸溶液(10％水溶液，2×150ml)洗涤，并加以干燥(硫酸镁)。蒸发得到黄色固体所需产物(32.7g)，其纯度足以适合使用，无需进行纯化。MS(ESP):326(MH+)(C15H20FN3O4).NMR(CDCl3)δ:1.43(s,9H)；1.85(m,1H)；2.25(m,1H)；3.44(dt,1H)；3.65(重叠 m,2H)；3.84(dm,1H)；4.34(br m,1H)；4.69(br,1H)；6.53(t.1H)；7.87(dd,1H)；7.92(dd,1H).5-氨基-2-((3R)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)氟苯
将3-氟-4-((3R)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)硝基苯(32.7g,0.101M)溶于乙酸乙酯(500ml),用钯催化剂(10％负载于碳上，7.5g)处理，并常压氢化至吸收了理论量气体为止。通过硅藻土过滤和蒸发之后，得到黄色树胶状所需产物，其纯度足以适合使用，无需进行纯化(29.85g).MS(ESP):296(MH+)(C15H22FN3O2).NMR(CDCl3)δ:1.44(s,9H)；1.82(m,1H)；2.27(m,1H)；3.11(m,2H)；3.37(m,2H)；3.43(br,2H)；4.27(br m,1H)；4.82(br,1H)；6.38(dd,1H)；6.44(dd,1H)；6.57(t,1H).5-乙氧基羰基氨基-2-((3R)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)氟苯
将5-氨基-2-((3R)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)氟苯(27.33g,0.093M)溶于无水吡啶(150ml),并在搅拌下于氮气氛中冷却至0℃。逐滴加入氯甲酸乙酯(11.01,0.102M),在同样温度下搅拌混合物30分钟。然后加入冰水(250ml)，继续搅拌1小时。收集所产生的沉淀物，用水充分洗涤，随后干燥，从而得到所需产物(33.6g)，其纯度足以适合使用，无需进行纯化。MS(ESP):368(MH+)(C18H26FN3O4)。NMR(DMSO-d6)δ:1.21(t,3H)；1.36(s,9H)；1.90(m,1H)；2.05(m,1H)；3.04(m,1H)；3.20(m,1H)；3.32(m,1H)；3.40(m,1H)；4.02(br,1H)；4.05(q,2H)；6.62(t,1H)；7.02(d,1H)；7.08(d,1H)；7.22(d,1H)；9.38(br,1H).3-(3-氟-4-((3R)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)苯基(-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮
氮气氛下，将5-乙氧基羰基氨基-2-((3R)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)氟苯(33.6g,0.092M)溶于四氢呋喃(300ml),然后冷却至-70℃，于30分钟内滴加叔丁醇锂溶液(1M四氢呋喃溶液，100.7ml)处理，期间保持温度低于-65℃。搅拌5分钟后，加入丁酸(R)-缩水甘油酯(14.52g,0.101M)，继续在-65℃搅拌1小时，然后在16小时内使温度升至室温。混合物用甲醇(50ml)处理，室温搅拌1小时，然后收集沉淀物，用四氢呋喃充分洗涤，从而得到所需产物(21.8g).MS(ESP):396(MH+)(C19H26FN3O5).NMR(DMSO-d6)δ:1.36(s,9H)；1.80(m,1H)；2.07(m,1H)；3.09(m,1H)；3.26(t,1H)；3.35(m,1H)；3.49(m,2H)；3.62(m,1H)；3.73(dd,1H)；3.98(t,1H)；4.04(m,1H)；4.63(m,1H)；5.15(t,1H)；6.70(t,1H)；7.09(dd 重叠 br,2H)；7.39(dd,1H).3-(4-((3R)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
氮气氛及搅拌下，将3-(3-氟-4-((3R)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮(5g,12.7mmol)、3-羟基异噁唑(2.15g,25.3mmol)和1,1＇-(偶氮二羰基)二哌啶(6.39g,25.3mmol)悬浮于无水四氢呋喃(100ml)，并在冰浴中冷却到5℃。20分钟内逐滴加入5.12g(25.3mmol)三丁基膦，搅拌所得溶液18小时，使温度升至室温。滤除还原的偶氮化合物，蒸发所得溶液至干，并用乙醚研制残留物。进而再将残留物通过90gBiotage硅胶柱层析纯化，以50-75％EtOAc/异己烷梯度洗脱。合并有关馏份，蒸发得到产物(3.92g)。MS(ESP):463(MH+)(C22H27FN4O6).NMR(DMSO-d6)δ:1.38(s,9H)；1.81(m,1H)；2.08(m,1H)；3.10(m,1H)；3.25(t,1H)；3.36(m,1H)；3.48(m,1H)；3.84(dd,1H)；4.05(m,1H)；4.12(t,1H)；4.44(m,2H)；5.02(m,1H)；6.36(d,1H)；6.71(t,1H)；7.11(dd 重叠 br,2H)；7.38(dd,1H)；8.66(d,1H).实施例87:3-(4-(1,4-二氧杂-8-氯杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
氮气氛及搅拌下，将3-(4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-8-基)-3-氟苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮(3.52g,10mmol)、3-羟基异噁唑(893mg,10.05mmol)和三苯膦(3.03g,12mmol)溶于无水四氢呋喃(75ml)。在冰浴中冷却所得混合物，然后于10分钟内逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(2.33g,12mmol)。搅拌所得溶液18小时，使温度升至室温。然后用乙酸乙酯(750ml)稀释所得混合物，有机层用水(3×500ml)洗涤，干燥(硫酸镁)和蒸发。残留物通过硅胶MPLC纯化，以0.25-1％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱。合并有关馏份，蒸发得到产物(3.58g)。MS(ESP):420(MH+)(C20H22FN3O6).NMR(DMSO-d6)δ:1.73(t,4H)；3.03(t,4H)；3.86(dd,1H)；3.90(s,4H)；4.14(t,1H)；4.42(dd,1H)；4.47(dd,1H)；5.03(m,1H)；6.35(d,1H)；7.08(t,1H)；7.17(dd,1H)；7.47(dd,1H)；8.65(d,1H).
这一化合物的中间体制备如下：4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-8-基)-3-氟硝基苯
将3,4-二氟硝基苯(15.53g,0.098M)溶于乙腈(150ml)，用N,N-二异丙基乙胺(31.5g,0.244M)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷(15.36g,0.107M)处理。搅拌下加热回流此混合物18小时。冷却之后，产物以黄色固体形式沉淀出来，然后过滤(16.1g)；通过浓缩残留物可得到另一份产物(8.43g)。MS(ESP):283(MH+)(C13H15FN2O4).NMR(CDCl3)δ:1.80(t,4H)；3.41(t,4H)；4.00(s,4H)；6.91(t,1H)；7.89(dd,1H)；7.96(dd,1H).5-氨基-2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-8-基)氟苯
以4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-8-基)-3-氟硝基苯(24.48g,0.087M)为原料，按照与制备实施例86的相应中间体所述基本相同的方法制备标题化合物(19.3g)。MS(ESP):253(MH+)(C13H17FN2O2).NMR(DMSO-d6)δ:1.69(t,4H)；2.84(t,4H)；3.86(s,4H)；4.91(s,2H)；6.28(m,2H)；6.75(t,1H).5-乙氢基羰基氧基-2-(1.4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-8-基)氟苯
以5-氨基-2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-8-基)氟苯(19.26g,0.076M)为原料，按照与实施例86的相应中间体所述基本相同的方法制备标题化合物(20.5g)。MS(ESP):325(MH+)(C16H21FN2O4).NMR(DMSO-d6)δ:1.21(t,3H)；1.71(t,4H)；2.96(t,4H)；3.88(s,4H)；4.09(q,2H)；6.95(t,1H)；7.09(dd,1H)；7.27(dd,1H)；9.54(s,1H).3-(4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-8-基)-3-氟苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮
以5-乙氧基羰基氨基-2-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-8-基)氟苯(22.9g,0.071M)为原料，按照与实施例86的相应中间体所述基本相同的方法制备标题化合物(17.8g)。MS(ESP):353(MH+)(C17H21FN2O5).NMR(DMSO-d6)δ:1.83(t,4H)；3.09(t.4H)；3.69(dd-1H)；3.82(dd,1H)；3.88(dd,1H)；3.96(s.4H)；4.07(t,1H)；4.72(m,1H)；4.92(s,1H)；7.05(t,1H)；7,15(dd,1H)；7.46(dd,1H),实施例88:3-(4-(4-氧代哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4,5]癸烷-8-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(3.58g,8.52mmol)溶于冰乙酸(50ml)与水(50ml)的混合液内，并在50℃加热12小时。蒸发溶剂，残留物与甲苯(50ml)一起共沸，尔后分配到乙酸乙酯(150ml)与水(100ml)之间。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液(2×100ml)、水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物进而通过90g硅胶Biotage柱层析纯化，以5∶1 EtOAc/异己烷到EtOAc梯度洗脱。合并有关馏份，得到所需产物(2.84g).MS(ESP):376(MH+)(C18H18FN3O5).NMR(CDCl3)δ:2.61(t,4H)；3.37(t,4H)；3.93(dd,1H)；4.14(t,1H)；4.50(dd,1H)；4.57(dd,1H)；5.02(m.1H)；6.00(d.1H)；6.98(t,1H)；7.14(dd.1H)；7.49(dd,1H)；8.15(d,1H).实施例89:3-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-(4-氧代哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(173mg,0.46mmol)溶于乙醇(5ml)，用硼氢化钠(18mg,0.48mmol)处理并回流1小时。蒸发溶剂，残留物用水(5ml)处理，接着用1N盐酸中和，然后再用二氯甲烷(3×10ml)提取并干燥(硫酸镁)。蒸发得到所需产物(760mg).MS(ESP):378(MH+)(C18H20FN3O5).NMR(CDCl3)δ:1.60(br,～11H)；1.76(m,2H)；2.05(m,2H)；2.85(m,2H)；3.32(m,2H)；3.85(m,1H)；3.91(dd,1H)；4.12(t,1H)；4.48(dd,1H)；4.55(dd,1H)；4.98(m,1H)；6.00(d,1H)；6.98(br,1H)；7.11(dd,1H)；7.42(dd,1H)；8.12(d,1H).实施例90:3-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-(4-氧代哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(375mg,1mmol)溶于甲醇(10ml)，用乙酸铵(771mg,10mmol)和氰基硼氢化钠(440mg,7mol)处理，并回流4小时。混合物用1N盐酸中和，加入15ml水，然后用二氯甲烷(3×15ml)提取，并干燥(硫酸镁)。蒸发得到所需产物(334mg)。MS(ESP):377(MH+)(C18H21FN4O4).NMR(CDCl3)δ:1.53(br.4H)；1.94(m,2H)；2.77(重叠 m,3H)；3.38(m,2H)；3.92(dd,1H)；4.13(t,1H)；4.47(dd,1H)；4.55(dd.1H)；4.99(m.1H)；6.00(d,1H)；6.94(t,1H)；7.12(dd,1H)；7.40(dd,1H)；8.15(d,1H).实施例91:3-(4-(4-羟基亚氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-(4-氧代哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(125mg,0.33mmol)溶于甲醇(5ml)和二氯甲烷(5ml)。并在室温下于氮气氛中进行搅拌。混合物用羟胺盐酸盐(27mg,0.39mmol)和乙酸钠(65mg,0.79mmol)处理，并继续搅拌4小时。过滤混合物，蒸发，然后将残留物分配到水(10ml)与二氯甲烷(10ml)之间。有机层用饱和碳酸氢钠(10ml)、水(10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发至干。进而再将残留物通过5g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以1％MeOH/二氯甲烷洗脱。合并有关馏份，得到所需产物(74mg).MS(ESP):391(MH+)(C18H19FN4O5).NMR(DMSO-d6)δ:2.36(t,2H)；2,62(t,2H)；3.02(t,2H)；3.08(t,2H)；3.87(dd,1H)；4.16(t,1H)；4.42(dd,1H)；4.49(dd,1H)；5.04(m,1H)；6.37(d,1H)；7.08(t,1H)；7.21(dd,1H)；7.50(dd,1H)；8.67(d,1H)；10.38(s,1H).实施例92:3-(4-(4-甲氧基羰基氨基亚氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-(4-氧代哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(125mg,0.33mmol)溶于甲醇(5ml)和二氯甲烷(5ml)，加入肼基甲酸甲酯(34mg,0.37mmol),并在氮气氛中室温搅拌所得混合物18小时。蒸发混合物，残留物通过5g硅胶Mega BondElut_柱层析纯化，以极性增加的0-1％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱。合并有关馏份，得到所需产物(98mg)。MS(ESP):448(MH+)(C20H22FN5O6).NMR(CDCl3)δ:2.53(t,2H)；2.67(t,2H)；3.18(t,2H)；3.22(t,2H)；3.83(s,3H)；3.92(dd,1H)；4.14(t,1H)；4.49(dd,1H)；4.57(dd,1H)；5.01(m,1H)；6.01(d,1H)；6.96(t,1H)；7.13(dd,1H)；7.47(dd,1H)；7.79(s,1H)；8.16(d,1H).实施例93:3-(4-(4-(2-羟基乙基)氨基亚氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-(4-氧代哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(125mg,0.33mmol)溶于甲醇(5ml)与二氯甲烷(5ml),加入2-羟乙基肼(29mg,0.37mmol),并在室温下于氮气氛中搅拌所得混合物18小时。蒸发混合物，残留物通过5g硅胶MegaBond Elut_柱层析纯化，以极性增加的0-1.5％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱。合并有关馏份，得到所需产物(98mg).MS(ESP):434(MH+)(C20H24FN5O5).NMR(DMSO-d6)δ:2.34(t,2H)；2.43(t,2H)；3.04(m,4H)；3.47(q,2H)；3.76(q,1H)；3.87(dd,1H)；4.16(t,1H)；4.43(重叠 m,4H)；5.04(m,1H)；5.73(br,1H)；6.37(d,1H)；7.07(t,1H)；7.18(dd,1H)；7.50(dd,1H)；8.67(d,1H).实施例94:3-(4-(4-甲磺酰氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
在冰浴中冷却3-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(249mg,0.66mmol)/二氯甲烷(20ml),用三乙胺(140mg,1.4mmol)和甲磺酰氯(160mg,1.4mmol)处理，并搅拌18小时，使温度升至室温。水(3×5ml)洗所得溶液，并将蒸发后的残留物通过10g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性逐渐增加的0-5％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱。合并有关馏分，从而获得所需产物(38mg).MS(ESP):455(MH+)(C19H23FN4O6S).NMR(CDCl3)δ:1.74(m,2H)；2.12(m,2H)；2,78(t,2H)；3.01(s,3H)；3.34(d,2H)；3.47(m,1H)；3.91(dd,1H)；4.12(t,1H)；4.34(d,1H)；4.48(dd,1H)；4.56(dd,1H)；4.99(m,1H)；5.99(d,1H)；6.92(t,1H)；7.11(dd,1H)；7.43(dd,1H)；8.14(d,1H).实施例95:3-(4-(4-甲氧基羰基氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上采用实施例94的方法，以3-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(249mg,0.66mmol)和代替甲磺酰氯的氯甲酸甲酯(70mg,0.74mmol)为原料进行制备，经层析后得到所需产物(125mg).MS(ESP):435(MH+)(C20H23FN4O6).NMR(CDCl3)δ:1.65(m,2H)；2.06(m,2H)；2.78(td,2H)；3.34(dm,2H)；3.67(s重叠 br,4H)；3.92(dd,1H)；4.11(t,1H)；4.48(dd,1H)；4.55(dd,1H)；4.63(m,1H)；4.99(m,1H)；5.99(d,1H)；6.93(t,1H)；7.11(dd,1H)；7.43(dd,1H)；8.15(d,1H).实施例96:3-(4-((3R)-3-甲氧基羰基氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上采用实施例94的方法，以3-(4-((3R)-3-氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(249mg,0.62mmol)为原料进行制备，从而得到标题化合物(189mg)(无需层析纯化).MS(ESP):441(MH+)(C18H21FN4O6S).NMR(DMSO-d6)δ:1.94(m,1H)；2.25(m,1H)；3.02(s,3H)；3.27(m,1H)；3.38(t,1H)；3.45(t,1H)；3.61(m,1H)；3.92(dd,1H)；4.05(m,1H)；4.19(t,1H)；4.48(dd,1H)；4.54(dd,1H)；5.08(m,1H)；6.37(d,1H)；6.83(t,1H)；7.19(dd,1H)；7.45,7.48(dd重叠 br,2H)；8.76(d,1H).实施例97:3-(4-((3R)-3-甲磺酰基氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上采用实施例94的方法，以3-(4-((3R)-3-氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(232mg,0.58mmol)和代替甲磺酰氯的氯甲酸甲酯(66mg,0.7mmol)为原料进行制备，从而得到标题化合物(182mg)(无需层析纯化)。MS(ESP):421(MH+)(C19H21N4O6).NMR(DMSO-d6)δ:1.89(m,1H)；2.18(m,1H)；3.21(m,1H)；3.36(m,1H)；3.43(m,1H)；3.56(m,1H)；3.59(s,3H)；3.92(dd,1H)；4.19(t 重叠 m,2H)；4.48(dd,1H)；4.55(dd,1H)；5.08(m,1H)；6.46(d,1H)；6.80(t,1H)；7.17(dd,1H)；7.48(dd,1H)；7.53(d,1H)；8.77(d,1H).实施例98:3-(3-氟-4-(咪唑-1-基)苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
室温及氮气氛下，通过搅拌将3-(3-氟-4-(咪唑-1-基)苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮(WO96/23788；280mg,1mmol)、3-羟基异噁唑(94mg,1.1mmol)和三苯膦(330mg,1.25mmol)悬浮于无水四氢呋喃(10ml)。10分钟内逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(308mg,1.5mmol)。悬浮液溶解，并在同样温度下继续搅拌2小时。然后蒸发混合物至干，并将残留物通过20g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性逐渐增加的50-100％EtOAc/异己烷梯度洗脱。合并有关馏分，蒸发得到所需产物(206mg).MS(ESP):345(MH+)(C16H13FN4O4).NMR(DMSO-d6)δ:3.97(dd,1H)；4.24(dd,1H)；4.48(m,2H)；5.11(m,1H)；6.37(d,1H)；7.11(d,1H)；7.47(dd,1H)；7.52(d,1H)；7.66(t,1H)；7.74(dd,1H)；7.99(s,1H)；8.66(d,1H).
实施例99-103
在多步平行合成中，采用实施例65中中间体的条件、相同的试剂比例、合适的羟甲基原料，并且纯化依旧在10gMega Bond Elut_柱上进行，从而得到下列化合物。
Figure A9980935201341
脚注:1. MS(ESP):346(MH+)(C15H12FN5O4).2. MS(ESP):346(MH+)(C15H12FN5O4).NMR(DMSO-d6)δ:3.97(dd,1H)；4.26(dd,1H)；4.48(m,2H)；5.11(m,1H)；6.37(d,1H)；7.53(dd,1H)；7.74(dd,1H)；7.83(t,1H)；8.13(s,2H)；8.69(d,1H).3. MS(ESP):326(MH+)(C17H15N3O4).NMR(DMSO-d6)δ:3.93(dd,1H)；4.22(t,1H)；4.47(m,2H)；5.06(m,1H)；6.22(m,2H)；6.37(d,1H)；7.31(m,2H)；7.60(dd,4H)；8.68(d,1H).4. MS(ESP):369(MH+)(C18H13FN4O4).NMR(DMSO-d6)δ:3.96(dd,1H)；4.23(t,1H)；4.47(m,2H)；5.10(m,1H)；6.37(d,1H)；6.70(m,1H)；7.28(m,1H)；7.47(dd,1H)；7.64(t,1H)；7.74(dd,1H)；7.99(m,1H)；8.67(d,1H).5. MS(ESP):405(MH+)(C19H21FN4O5)NMR(DMSO-d6)δ:1.04(t,3H)；3.35(t+m,6H)；3.59(s,2H)；3.87(dd,1H)；4.16(t,1H)；4.45(m,2H)；5.03(m,1H)；6.36(d,1H)；7.05(t,1H)；7.21(dd,1H)；7.53(dd,1H)；8.68(d,1H).6．原料见WO96/23788中所述．7. 这一化合物的中间体制备如下：1-(4-乙氧基羰基氨基苯基)吡咯
5-10℃下，将0.38ml氯甲酸乙酯逐滴加到1-(4-氨基苯基)吡咯(0.56g,3.54mmol,Corelli等，Farmaco.Ed.Sci.,1983,38,219)的吡啶(5ml)搅拌溶液内，历时15分钟。移去冷却浴，继续搅拌1.5小时。蒸发混合物，并将残留物通过硅胶快速柱色谱纯化，以1-4％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱，得到固体标题产物(0.43g)。MS(ESP):(MH+)231(C13H14N2O2).NMR(CDCl3)δ:1.33(t,3H)；4.25(q,2H)；6.32(t,2H)；6.60(s,1H)；7.02(t,2H)；7.32-7.42(m,4H)(5S)-3-(4-(1-吡咯基)苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮
-60℃及氮气氛下，向1-(4-乙氧基羰基氨基苯基)吡咯(0.45g,2.14mmol)的无水四氢呋喃(30ml)溶液内逐滴加入正丁基锂溶液(1.6M异己烷溶液，1.3ml)。搅拌混合物20分钟，然后滴加丁酸(R)-缩水甘油酯(0.3g,2.1mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液。温热混合物至室温，搅拌16小时，尔后分配到乙酸乙酯和氯化铵饱和溶液之间。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物用乙醇重结晶，从而得到标题产物(0.21g),mp179-181℃.MS(ESP):259(MH+)(C14H14N2O3).NMR(DMSO-d6)δ:3.5-3.75(m,2H)；3.87(m,1H)；4.12(t,1H)；4.70(m,1H)；5.18(t,1H)；6.24(t,2H)；7.31(t.2H)；7.5-7.7(m,4H).C14H14N2O3计算值C:65.1,H:5.46,N:10.8％；实例值:C:64.5,H:5.5,N:10.6％8．这一化合物的中间体制备如下:3-氟-4-(3-氰基-1-吡咯基)硝基苯
将3-氰基吡咯(3.6g,39.1mmol,CE Loader等，Can.J.Chem.1981,59,2673)和3,4-二氟硝基苯(6.5g,40.9mmol)溶于DMF(50ml),并在冰浴中冷却。搅拌所得混合物，在20分钟内加入氢化钠(60％/油，1.6g,40mmol)。待混合物升至室温后，加热到65℃反应1小时。蒸发溶解，残留物用水研制，然后过滤。粗产物通过硅胶快速色谱纯化，以二氯甲烷洗脱。合并有关馏分，得到标题产物(3.75g),mp117-119℃.MS(ESP):230(MH+)(C11H6FN3O2).NMR(CDCl3)δ:6.68(s,1H)；7.09(m,1H)；7.61(重叠 m,2H)；8.20(重叠m,2H).5-氨基-2-(3-氰基-1-吡咯基)氟苯
将3-氟-4-(3-氰基-1-吡咯基)硝基苯(5.3g,22.9mmol)溶于热甲醇(250ml)，在氮气氛下加入钯催化剂(10％钯-碳，700mg)。冷却混合物，在大气压下氢化3.5小时。通过硅藻土过滤后，蒸发溶液至干，得到纯度足以适合下一步骤用的标题产物(4.6g)。MS(ESP):202(MH+)(C11H8FN3)NMR(CDCl3)δ:3.93(br s,2H)；6.50(m,3H)；6.82(s,1H)；7.10(t,1H)；7.31(s,1H).5-乙氧基羰基氨基-2-(3-氰基-1-吡咯基)氟苯
0℃下，在无水吡啶(50ml)中搅拌5-氨基-2-(3-氰基-1-吡咯基)氟苯(4.6g,22.9mmol)。加入氯甲酸乙酯(2.66g,24.5mmol)，并在同样温度下继续搅拌20分钟，然后升温至室温反应2小时。蒸发溶剂，残留物用冰水(50ml)处理，过滤并干燥。用乙醇(200ml)结晶粗产物，得到标题产物(4.9g)mp188-190℃.MS(ESP):274(MH+)(C14H12FN3O2)NMR(DMSO-d6)δ:1.26(t,3H)；4.16(q,2H)；6.69(m,1H)；7.23(m,1H)；7.33(dd,1H)；7.53(t,1H)；7.59(dd,1H)；7.92(m.1H)；10.04(br s,1H).(5S)-3-(3-氟-4-(3-氰基-1-吡咯基)苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮
氮气氛下，将5-乙氧基羰基氨基-2-(3-氰基-1-吡咯基)氟苯(4.8g,17.6mmol)溶于无水四氢呋喃(200ml)，冷却至-70℃，用正丁基锂溶液(1.6M异己烷溶液，11.0ml)处理。-70℃搅拌45分钟后，在此温度下加入溶在四氢呋喃(5ml)中的丁酸(R)-缩水甘油酯(2.8g,19.4mmol)。继续搅拌18小时，使温度升至室温。加入氯化铵饱和溶液(50ml)，混合物用乙酸乙酯(250ml，然后2×100ml)。盐水(60ml)洗涤合并的提取液，干燥(硫酸镁)并蒸发，然后将残留物通过乙醇结晶纯化，从而得到所需产物(3.9g),mp157-159℃.MS(ESP):302(MH+)(C15H12FN3O3).NMR(DMSO-d6)δ:3.58(dd,1H)；3.71(dd,1H)；3.88(dd,1H)；4.14(t,1H)；4.75(m,1H)；5.21(t,1H)；6.72(m,1H)；7.28(m,1H)；7.49(dd,1H):7.65(t,1H)；7.76(dd,1H)；7.79(m,1H).9．原料见WO97/27188中所述.实施例104:3-(4-(4-羟甲基咪唑-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基咪唑-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(0.59g,1.2mmol)的无水四氢呋喃(15ml)溶液冷却至0℃，加入氟化四正丁铵溶液(1M,5ml,5mmol)，当温度升至室温后搅拌混合物3小时。蒸发混合物至干，进而再溶于二氯甲烷(50ml)，水(3×25ml)洗并用硫酸镁干燥。过滤和蒸发之后，将残留物通过10g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性逐渐增加的0-10％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱。合并有关馏分，蒸发得到所需产物(245mg).MS(ESP):375(MH+)(C17H15FN4O5).NMR(DMSO-d6)δ:3.96(dd,1H)；4.26(t,1H)；4.40(d,2H)；4.48(m,2H)；4.99(t,1H)；5.11(m,1H)；6.39(d,1H)；7.35(s,1H)；7.47(dd,1H)；7.66(t,1H)；7.75(dd,1H)；7.93(s,1H)；8.70(d,1H).
这一化合物的中间体制备如下:
搅拌下，将3-(4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基咪唑-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮(WO99/10343,1.57g,3.72mmol)、3-羟基异噁唑(350mg,4.1mmol)和三苯膦(934mg,4.6mmol)在氮气氛中溶于无水四氢呋喃(100ml)。在冰浴中冷却混合物，并在10分钟内逐滴加入1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(1.16g,4.6mmol)。搅拌所得溶液18小时，温度升至室温。滤除还原的偶氮化合物，然后蒸发溶液至干，并将残留物用乙醚研制。蒸发乙醚层，进而再溶于二氯甲烷，并通过40g硅胶Mega Bond Eltu_柱层析纯化，先以二氯甲烷洗脱，然后以1％MeOH/二氯甲烷洗脱。合并有关馏分，蒸发得到油状(5S)-3-(4-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基咪唑-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(0.59g)。MS(ESP):489(MH+)(C23H29FN4O5Si)NMR(CDCl3)δ:0.00(s,6H)；0.79(s,9H)；3.90(dd,1H)；4.07(t,1H)；4.38(dd,1H)；4.48(dd,1H)；4.63(s,2H)；4.92(m,1H)；5.88(d,1H)；6.98(s,1H)；7.21(dd,1H)；7.27(t,1H)；7.57(dd,1H)；7.61(s,1H)；8.03(d,1H).实施例105:3-(3-氟-4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
采用与实施例65的中间体基本相同的方法，但以3-(3-氟-4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮(202mg,0.69mmol)为原料。经10g硅胶Mega Bond Rlut_柱层析纯化(使用极性增加的0-2.5％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱)后，制得标题化合物(137mg).MS(ESP):359(MH+)(C17H15FN4O4)NMR(DMSO-d6)δ:2.16(s,3H)；4.00(dd,1H)；4.27(t,1H)；4.49(m,2H)；5.12(m,1H)；6.40(d,1H)；6.94(d,1H)；7.23(d,1H)；7.50(dd,1H)；7.57(t,1H)；7.77(dd,1H)；8.71(d,1H).
这一化合物的中间体制备如下：3-氟-4-(2-甲基-咪唑-1-基)硝基苯
将2-甲基咪唑(9.02g,0.11M)和N,N-二异丙基乙胺(32.2g,0.25M)溶于乙腈(160ml)，并加入3,4-二氟硝基苯(15.9g,0.1M)。搅拌下，在氮气氛中加热回流混合物24小时。蒸发溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(300ml)，用水(150ml)、盐水(150ml)洗涤，尔后干燥(硫酸镁)。残留物在加有木炭的乙酸乙酯(25ml)与环己烷(150ml)的混合物中重结晶，从而得到标题化合物(11.5g),mp106-107℃.MS(ESP):222(MH+)(C10H8FN3O2)NMR(DMSO-d6)δ:2.25(s,3H)；7.00(d,1H)；7.35(t,1H)；7.87(t,1H)；8.23(dd,1H)；8.43(dd,1H).5-氨基-2-(2-甲基-咪唑-1-基)氟苯
将3-氟-4-(2-甲基咪唑-1-基)硝基苯(40g,0.181M)溶于甲醇(200ml)与四氢呋喃(800ml)的混合液内，在氮气氛中冷却到0℃，依次用甲酸铵(57mg,0.905M)和钯-碳(10％,2g)处理。室温搅拌混合物18小时，然后通过硅藻土过滤，并将硅藻土用甲醇(100ml)洗涤，随后蒸发滤液至干。将残留物分配到乙酸乙酯(800ml)和10％碳酸氢钠水溶液(250ml)之间。分离有机层，盐水(250ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发，从而得到标题化合物(34.6g).MS(ESP):192(MH+)(C10H10FN3)NMR(DMSO-d6):δ:2.08(s,3H)；5.68(s,2H)；6.45(重叠m,2H),6.84(d,1H),7.03(重叠m,2H).5-苄氧基羰基氨基-2-(2-甲基咪唑-1-基)氟苯
氮气氛下，将5-氨基-2-(2-甲基咪唑-1-基)氟苯(34.25g,0.179M)溶于无水二氯甲烷(600ml),并冷却到-5℃。加入吡啶(17.7g,0.224M)，接着在20分钟内加入氯甲酸苄酯(33.7g,0.197M)。搅拌混合物，16小时内使温度升至室温。加入碳酸氢钠水溶液(5％,250ml)，分离有机层，并将水层用二氯甲烷(2×300ml)再提取，然后干燥(硫酸镁)合并的提取液。过滤和蒸发之后，残留物用甲苯(400ml)重结晶，从而得到产物(54.5g).MS(ESP):326(MH+)(C18H16FN3O2)NMR(DMSO-d6):δ:2.13(s,3H)；5.18(s,2H)；6.89(s,1H)；7.17(s,1H)；7.41(重叠m,7H)；7.73(dd,1H)；10.21(br,1H).(5S)-3-(3-氟-4-(2-甲基-咪唑-1-基)苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮
氮气氛下，将5-苄氧基羰基氨基-2-(2-甲基咪唑-1-基)氟苯(54g,0.166M)溶于无水四氢呋喃(600ml)与1,3-二甲基-2,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(100ml)的混合液内，冷却至-70℃,30分钟内用正丁基锂溶液(1.6M异己烷溶液，114ml)处理。-70℃搅拌30分钟后，在15分钟内加入丁酸(R)-缩水甘油酯(26.35g,0.183M)的无水四氢呋喃(50ml)溶液。继续搅拌16小时，使温度升至室温。混合物用碳酸氢钠水溶液(5％,500ml)和乙酸乙酯(800ml)处理，分离有机层，并将水层进一步用乙酸乙酯(3×750ml)提取。干燥(硫酸镁)合并的提取液并加以蒸发，然后用乙醚研制所得油状物。所得固体用异丙醇重结晶，从而获得标题化合物(21.5g).MS(ESP):292(MH+)(C14H14FN3O3)NMR(DMSO-d6)δ:2.16(s,3H)；3.56(dt,1H)；3.69(dt,1H)；3.88(dd,1H)；4.15(t,1H)；4.74(m,1H)；5.24(t,1H)；6.92(s,1H)；7.20(s,1H)；7.48(dd,1H)；7.53(t,1H)；7.74(dd,1H).实施例106:3-(3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)苯基)-(5R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
采用与实施例65的中间体所述基本相同的方法，以3-(3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)苯基)-(5R)-羟基甲氧基噁唑烷-2-酮(参见实施例141；81mg,0.29mmol)为原料进行制备，并通过5g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性逐步增高的梯度洗脱液(0-2.5％MeOH/CH2Cl2)洗脱，从而得到标题化合物(80mg).MS(ESP):359(MH+)(C17H15FN4O4).NMR(CDCl3)δ:2.30(s,3H)4.02(dd,1H)；4.23(t,1H)；4.52(dd,IH)；4.60(dd,1H)；5.07(m,1H)；6.00(d,1H)；6.94(s,1H)；7.50(重叠多峰.2H)；7.69(dd,1H)；7.77(s,1H)；8.16(d,1H)。实施例107:3-(3-氟-4-(4-氰基-咪唑-1-基)苯基)-(5R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
氮气氛下，加热回流3-(3-氟-4-(4-羟基亚氨基甲基-咪唑-1-基)苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)-噁唑烷-2-酮(360mg,0.93mmol)与乙酸酐(3ml)2小时。冷却后倒入冰中，混合物用二氯甲烷(3×15ml)提取，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物通过10g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性逐渐增高的梯度洗脱液(0-2.5％MeOH/CH2Cl2)洗脱，从而获标题化合物(135mg)。MS(ESP):370(MH+)(C17H12FN5O4)NMR(DMSO-d6)δ:3.99(dd,1H)；4.27(t,1H)；4.49(m,2H)；5.12(m,1H)；6.37(d,1H)；7.52(dd,1H)；7.74(t,1H)；7.82(dd,1H)；8.29(d,1H)；8.56(t,1H)；8.69(d,1H)。此化合物的中间体制备如下:
将3-(3-氟-4-(4-醛基-咪唑-1-基)苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(WO99/10343；460mg,1.24mmol)溶于乙醇(10ml)与水(2ml)混合液，用盐酸羟胺(86mg,1.24mmol)和三乙胺(176mg,1.74mmol)处理。室温搅拌18小时后，滤出沉淀出的固体物，并蒸发残留物至干。合并残留物和沉淀物，水(2×25ml)洗，70℃干燥，从而获得3-(3-氟-4-(4-羟基亚氨基甲基-咪唑-1-基)苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(361mg)，系E和Z异构体的3∶1混合物。MS(ESP):388(MH+)(C17H14FN5O5)NMR(DMSO-d6)δ:3.97(dd,1H)；4.26(t,1H)；4.45(dd,2H)；5.11(m,1H)；6.39(d,1H)；7.44(s,0.25H)；7.49(dd,1H)；7.73(t,lIt)；7.77(dd+s,1.75H)；8.00(s,0.75H)；8.06(s,0.75H)；8.10(s,0.25H)；8.13(s,0.25H)；8.70(d,1H)；10.91(s,0.75H)；11.60(s,0.25H)。实施例108:3-(4-(咪唑-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)-氧基甲基)噁唑烷-2-酮
氮气氛及搅拌下，将3-(4-(咪唑-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮(WO96/23788；500mg,1.8mmol)、3-羟基-1,2,5-噻二唑(221mg,2.17mmol)和三苯膦(707mg,2.7mmol)悬浮于无水四氢呋喃(15ml)。混合物在冰浴中冷却，10分钟内逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(545mg,2.7mmol)。搅拌所得溶液18小时，使温度升至室温。混合物用二氯甲烷(200ml)稀释，继而用盐酸(1M,200ml)提取。水层用二氯甲烷(2×100ml)洗涤，然后用极少量浓氨水溶液调节水层呈碱性。有机物提取到二氯甲烷内(依次为200ml和100ml)，干燥(硫酸镁)，并通过20g硅胶Mega Bonde Elut_柱层析纯化，以极性逐步增高的0-10％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱。合并相关馏分，蒸发得到产物(520mg)。MS(ESP):362(NIH+)(C15H12FN5O3S)NMR(DMSO-d6)8:4.02(dd,1H)；4.26(t,1H)；4.66(d,1H)；4.71(d,1H)；5.15(m,1H)；7.11(t,1H)；7.48(dd,1H)；7.52(m,1H)；7.66(t,1H)；7.74(dd,1H)；7.98(m,1H)；8.43(s,1H).实施例109:3-(4-((3R)-3-羟基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-((3R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(1.8g,3.77mmol)在乙酸、水、和四氢呋喃的混合液(3∶1∶1,40ml)中90℃搅拌4小时。蒸发溶剂，残留物通过10g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性逐渐增高的0-10％MeOH/二氯甲烷梯度液洗脱。合并相关馏分，蒸发后得到泡沫状所需产物(420mg).MS(ESP):364(MH+)(C17H18FN3O5)。NMR(DMSO-d6)δ:1.82(m,1H)；1.97(m,1H)；3.10(d,1H)；3.25(t,1H)；3.40(dd,1H)；3.50(m,1H)；3.84(dd,1H)；4.12(t,1H)；4.32(br,1H)；4.43(m,2H)；4.87(d,1H)；5.02(m,1H)；6.36(d,1H)；6,70(t,1H)；7.10(dd,1H)；7.38(dd,1H)；8.67(d,1H).本化合物的中间体制备如下:3-氟-4-((3R)-3-羟基-1-吡咯烷基)硝基苯
50℃及搅拌下，将(3R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(20g,0.163M)在氮气氛围中悬浮于乙腈(200ml)内，用N,N-二异丙基乙胺(52.5g,0.41M)和3,4-二氟硝基苯(25.9g,0.153M)处理。混合物于90℃加热17小时，然后蒸发溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(500ml)，用5％磷酸二氢钠水溶液(300ml)洗涤，结果导致部分沉淀。滤出沉淀物，洗涤，并将合并的水层用二氯甲烷再萃取(200ml)。蒸发有机层，然后合并残留物与先前滤出物，经甲苯共沸干燥后得到所需产物(35g)，其纯度足以适合使用，无需进行纯化。MS(ESP):227(MH+)(C10H11FN2O3)NMR(CDCl3)δ:1.89(m,1H)；1.97(m,1H)；3.47(d,1H)；3.61(重叠多峰，3H)；4.35(br m,1H)；5.03(d,1H)；6.73(t,1H)；7.89(重叠多峰，2H)。3-氟-4-((3R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-吡咯烷基)硝基苯
氮气氛下，将3-氟-4-((3R)-3-羟基-1-吡咯烷基)硝基苯(35.8g,0.158M)溶于DMF(200ml),用咪唑(21.6g,0.318M)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(35.7g,0.239M)处理，并在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，将残留物用EtOAc(300ml)和水(200ml)处理。水(150ml)洗有机层，继而干燥(硫酸镁)。蒸发得到所需产物(54g)，其纯度足以适合使用，无需进行纯化。MS(ESP):341(MH+)(C16H25FN2O3Si)NMR(CDCl3)δ:-0.02(2×s,6H)；0.74(s,9H)；1.79(br m.1H)；1.97(m,1H)；3.27(d,1H)；3.53(m,2H)；3.68(dt,1H)；4.48(br m,1H)；6.69(t,1H)；7.83(重叠多峰，2H)。5-氨基-2-((3R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-吡咯烷基)氟苯
按照与实施例86的适当中间体所述基本相同的方式，处理3-氟-4-((3R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-吡咯烷基)硝基苯(54g,0.158M),获得所需产物(49g)，其纯度足以适合使用，无需进行纯化。MS(ESP):311(MH+)(C16H27FN2OSi)NMR(DMSO-d6)δ:0.00(2×s,6H)；0.79(s,9H)；1.66(m,1H)；2.01(m,1H)；2.84(d,1H)；3.02(dd,1H)；3.12(dd,1H),3.32(m,1H)；4.41(m,1H)；4.63(s,2H)；6.22(dd,1H),6.29(dd,1H)；6.49(t,1H)。5-乙氧基羰基氨基-2-((3R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-吡咯烷基)氟苯
按照与实施例86的适当中间体所述基本相同的方式，处理5-氨基-2-((3R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-吡咯烷基)氟苯(49g,0.158M)，但产物的分离按下所述进行：用二氯甲烷提取，与甲苯一起共沸，粗产物通过硅胶干柱层析纯化，以0-20％EtOAc/二氯甲烷梯度洗脱。合并适当馏分，获所需产物(29.6g)。MS(ESP):383(MH+)(C19H31FN2O3Si)NMR(DMSO-d6)δ:-0.02(s,3H)；0.01(s,3H)；0.73(s,9H)；1.16(t,3H)；1.72(m,1H)；1.98(m,1H)；2.97(d,1H)；3.18(m,1H)；3.27(dd,1H)；3.48(m,1H)；4.02(q,2H)；4.43(m,1H)；6.59(t,1H)；6.96(dd,1H)；7.17(dd,1H)；9.31(s,1H).3-(4-((3R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮
按照实施例86的适当中间体所述基本相同的方式，处理5-乙氧基羰基氨基-2-((3R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-吡咯烷基)氟苯(29.4g,0.077M),但产物按下所述进行分离：用乙酸乙酯提取，并且将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用0-20％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱。合并适当馏分，得到所述产物(29.6g).MS(ESP):411(MH+)(C20H31FN2O4Si)NMR(DMSO-d6)δ:-0.01(s,3H)；0.02(s,3H)；0.79(s,9H)；1.73(m.1H)；2.00(m,1H)；3.02(d,1H)；3.23(多峰，与水峰重叠，1H)；3.32(dd,1H)3.50(m,2H)；3.57(m,1H)；3.69(dd.1H)；3.94(t,1H)；4.44(m,1H)；4.58(m.1H)；5.09(t,1H)；6.67(t.1H)；7.03(dd,1H)；7.34(dd 1H)。3-(4-((3R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上如实施例67所述处理3-(4-((3R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮(4.1g,10mmol)，然后通过硅胶快速色谱纯化，以0-50％EtOAc/二氯甲烷梯度洗脱，获所需产物(2.0g)。MS(ESP):478(MH+)(C23H32FN3O5Si)NMR(DMSO-d6)δ:0.10(s,3H)；0.12(s,3H)；0.87(s,9H)；1.84(m,1H)；2.09(m,1H)；3.13(d,1H)；3.33(m,与H2O峰重叠，1H)；3.43(dd,1H)；3.61(m,1H)；3.89(dd,1H)；4.18(t,1H)；4.49(m,2H)；4.55(rn,1H)；5.07(m,1H)；6.44(d,1H)；6.78(t,1H)；7.15(dd,1H)；7.44(dd,1H)；8.72(d,1H)。实施例110:3-(4-(3-氧代-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
氮气氛下，将3-(4-((3R)-3-羟基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(700mg,1.9mmol)溶于DMSO(5ml)，加入三乙胺(2.03g,20mmol)。20分钟内逐滴加入三氧化硫吡啶复合物(0.95g,6mmol)的DMSO(5ml)溶液。室温搅拌1小时后，混合物用水(100ml)稀释，并提取到EtOAc(150ml)内。有机相用水(2×50ml)及盐水(500ml)洗涤，尔后干燥(硫酸镁)。蒸发后，将残留物通过20g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性逐步增高的0-30％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱液洗脱。合并相关馏分，然后蒸发，并将残留物用乙醇(35ml)结晶，从而得到产物(176mg)。MS(ESP):362(MH+)(C17H16FN3O5).
NMR(DMSO-d6)δ:2.58(t,2H)；3.60(t,2H)；3.66(d,2H)；3.87(dd,1H)；4.15(t,1H)；4.45(m,2H)；5.03(m,1H)；6.36(d,1H)；6.94(t,1H)；7.20(dd,1H)；7.47(dd,111)；8.67(d,1H)。实施例111:3-(4-(3-肟基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-(3-氧代-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(124mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷(10ml)与MeOH(10ml)混合液内，用盐酸羟胺(220mg,3.17mmol)与乙酸钠(500mg)在水(2ml)中的溶液处理。室温搅拌4小时后，蒸发溶剂，残留物用水(10ml)研制，过滤固体，干燥后获得所需产物(118mg)，系具有不明几何结构的单一异构体。MS(ESP):377(MH+)(C17H17FN4O5)NMR(MSO-d6)δ:2.67(t,2H)；3.41(dd,2H)；3.88(dd,1H)；3.96(s,2H)；4.16(t,1H)；4.46(m,2H)；5.04(m,1H)；6.38(d,1H)；6.91(m,1H)；7.18(dd,1H)；7.48(dd,1H)；8.69(d,1H)；10.72(s,1H)。实施例112:3-(4-((3S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
氮气氛及搅拌下，将3-(4-((3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(2.1g,4.54mmol)悬浮于二氯甲烷(10ml),接着在室温下用氯化氢的乙醇溶液(4M,50ml)处理。搅拌混合物1小时，蒸发至少量体积，用二氯甲烷(30ml)与乙醚(30ml)混合液处理。滤出沉淀物，乙醚洗涤后获得盐酸盐形式的标题化合物(2.0g)。MS(ESP):363(MH+)(C17H9FN4O4)NMR(DMSO-d6)δ:2.03(m,1H)；2.25(m,1H)；3.26(dd,1H)；3.42(m,1H)；3.52(m,2H)；3.83(dd 重叠 m,2H)；4.13(t,1H)；4.42(m,2H)；5.02(m 1H)；6.37(d,1H)；6.79(t,1H)；7.14(dd,1H)；7.44(dd,1H)；8.43(br,3H)；8.68(d,1H)。
此化合物的中间体如下制备:3-氟-4-((3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)硝基苯
基本上采用实施例86中等同中间体的制备方法，但以(3S)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(20g,0.108M)为原料，从而黄色固体状所需产物(33.5g)，其纯度足以适合使用，无需进行纯化。MS(ESP):326(MH+)(C15H20FN3O4)。NMR(DMSO-d6)δ:1.36(s,9H)；1.87(m,1H)；2.08(m,1H)；3.36(m,1H)；3.54(m,1H)；3.62(tm,1H)；3.73(m,1H)；4.09(m,1H)；6.72(t,1H)；7.19(d,1H)；7.88(重叠多重峰，2H)。5-氨基-2-((3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)氟苯
基本上采用实施例86中等同中间体的制备方法，但以3-氟-4-((3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)硝基苯(33.5g,0.103M)为原料，从而获得油状所需产物(～30g)，其纯度足以适合使用，无需进行纯化。MS(ESP):296(MH+)(C15H22FN3O2)。NMR(DMSO-d6)δ:1.35(s,9H)；1.71(m,1H)；2.06(m,1H)；2.87(dd,1H)；3.05(m,1H)；3.11(m,1H)；3.26(m,与水峰重叠，～1H)；3.97(m,1H)；4.68(s,2H)；6.25(dd,1H)；6.31(dd,1H):6.51(t,1H)；7.03(d,1H)。5-乙氧基羰基氨基-2-((3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)氟苯
基本上采用实施例86中等同中间体的制备方法，以5-氨基-2-((3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)氟苯(30.4g,0.103M)为原料进行制备，经沉淀后得到粗产物。粗产物按下所述加以纯化：溶于甲苯(500ml)，共沸至产物开始沉淀，然后冷却，加入异己烷(500ml)以完成沉淀。过滤后得到所需产物(35.3g).MS(ESP):368(MH+)(C18H26FN3O4).NMR(DMSO-d6)δ:1.21(t,3H)；1.37(s,9H)；1.77(m,1H)；2.06(m 1H)；3.04(m,1H)；3.20(dd,1H)；3.30(m,与H2O峰重叠，1H)；3.42(tm.1H)；4.02(br,1H)；4.08(q,2H)；6.63(t,1H)；7.02(d,1H):7.08(br,1H)；7.22(d,1H)；9.38(s,1H)。3-(3-氟-4-((3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮
氮气氛下，将5-乙氧基羰基氨基-2-((3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)氟苯(35.2g,0.096M)溶于无水四氢呋喃(400ml)，冷却到-70℃，20分钟内滴加叔丁醇锂溶液处理[由叔丁醇(9.3g,123mmol)/无水四氢呋喃(70ml)和正丁基锂(66ml,1.6M异己烷溶液)制得]。搅拌20分钟后，于10分钟内加入丁酸(R)-缩水甘油酯(15.2g,0.102M)/四氢呋喃(20ml)溶液，并在16小时内升温至室温。混合物用MeOH(10ml)处理，室温搅拌10分钟，然后用5％碳酸氢钠水溶液(250ml)与EtOAc(500ml)的混合液处理。收集沉淀物，用EtOAc充分洗涤，得到所需产物(19.5g)。将滤液分离到有机层内，进而干燥(硫酸镁)和蒸发。残留物与EtOAc(100ml)一起回流片刻，然后冷却并过滤，进一步得到产物(16.6g)。MS(ESP):396(MH+)(C19H26FN3O5)NMR(DMSO-d6)δ:1.37(s,9H)；1.79(m,1H)；2.07(m,1H)；3.08(m,1H)；3.24(m,与H2O峰重叠，～1H)；3.36(m,1H)；3.48(tm,1H)；3.53(d,1H)；3.63(d,If’)；3.74(dd,1H)；3.99(t,1H)；4.04(m,1H)；4.63(m,1H)；5.15(s,1H)；6.71(t,1H)；7.08(与宽峰重叠的双二重峰，2H)；7.39(dd,1H)。3-(4-((3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
标题化合物基本上采用实施例67的方法加以制备，但以3-(4-((3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-羟甲基)噁唑烷-2-酮(3.95g,10mmol)为原料，并且通过硅胶快速色谱纯化，以0-20％EtOAc/二氯甲烷极性逐渐增加的梯度液洗脱。合并相关馏分，蒸发，然后用甲苯(100ml)重结晶残留物，从而获得所需产物(2.34g)。MS(ESP):463(MH+)(C22H27FN4O6)。NMR(DMSO-d6)δ:1.37(s,9H)；1.81(m,1H)；2.08(m,1H)；3.10(m,1H)；3.24(t,1H)；3.35(dd,1H)；3.47(dd,1H)；3.83(dd,IR)；4.05(m,1H)；4.12(t,if’)；4.42(dd,1H)；4.48(dd,1H)；5.02(m,1H)；6.36(d,1H)；6.71(t,1H)；7.10(与宽峰重叠的双二重峰，2H)；7.38(dd,1H)；8.66(d,1H)。实施例113:3-(4-((3S)-3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
冰浴冷却下，在饱和碳酸氢钠溶液(5ml)与二氯甲烷(5ml)的混合液中搅拌3-(4-((3S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(170mg,0.43mmol)。逐滴加入乙酸酐(2mmol)，搅拌混合物18小时，使温度升至室温。加入二氯甲烷(10ml)，将混合物通过析相纸过滤，然后蒸发有机层，并用乙醇结晶，得到所需产物(108mg).MS(ESP):405(MH+)(C19H21FN4O5)NMR(DMSO-d6)δ:1.79(与多重峰重叠的单峰，4H)；2.11(六重峰，1H)；3.11(dt,1H)；3.24(t,1H)；3.42(dd,1H)；3.50(m,1H)；3.84(dd,1H)；4.12(t,1H)；4.28(m,1H)；4.42(dd,1H)；4.47(dd,1H)；5.02(m,1H)；6.37(d,1H)；6.73(t,1H)；7.11(dd,1H)；7.39(dd,1H)；8.08(d,1H)；8.67(d,1H)。实施例114:3-(4-((3S)-3-甲磺酰氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上采用实施例113的方法，以3-(4-((3S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(170mg,0.43mmol)和甲磺酰氯为原料进行制备，经用乙醚和异己烷研制后获得所需产物(114mg)。MS(ESP):441(MH+)(C18H21FN4O6S)NMR(DMSO-d6)δ:1.88(六重峰，1H)；2.18(六重峰，1H)；2.94(s,311)；3.20(m,1H)；3.31(t,1H)；3.36(m,与H2O峰重叠，～1H)；3.56(m,1H)；3.84(dd,1H)；3.98(六重峰，1H)；4.12(t,1H)；4.42(dd,1H)；4.47(dd,1H)；5.02(m,1H)；6.37(d,1H)；6.74(t,1H)；7.12(dd,1H)；7.36(d,1H)；7.40(dd,1H)；8.68(d,1H)。实施例115:3-(4-((3S)-3-甲氧基羰基氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上采用实施例113的方法，以3-(4-((3S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(170mg,0.43mmol)和氯甲酸甲酯为原料进行制备，经用乙醚和异己烷研制后获得所需产物(114mg)。MS(ESP):421(MH+)(C19H21FN4O6)NMR(DMSO-d6)δ:1.82(六重峰，1H)；2.11(六重峰，1H)；3.14(m,1H)；3.27(m,与H2O峰重叠，1H)；3.39(dd,1H)；3.49(m,1H)；3.53(s,3H)；3.84(dd,1H)；4.11(t,与多重峰重叠，2H)；4.42(dd,1H)；4.45(dd,1H)；5.02(m,1H)；6.37(d,1H)；6.72(t,1H)；7.11(dd,1H)；7.39(dd,1H)；7.42(d,1H)；8.67(d,1H)。实施例116:3-(4-((3S)-3-乙酰氧基乙酰氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上采用实施例73的方法，以3-(4-((3S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(300mg,0.75mmol)和乙酰氧基乙酰氯为原料进行制备，经用乙醚和异己烷研制后获得所需产物240mg)。MS(ESP):463(MH+)(C21H23FN4O7)NMR(DMSO～6)δ:1.83(六重峰，1H)；2.06(s,3H)；2.13(六重峰.1H)；3.15(m,1H)；3.26(m,与H2O峰重叠，～1H)；3.41(dd,1H)；3.50(m,1H)；3.84(dd,1H)；4.12(t,1H)；4.33(dd,1H)；4.43(s,2H)；4.45(m,2H)；5.03(m,1H)；6.36(d,1H)；6.74(t,1H)；7.11(dd,1H)；7.41(dd,1H)；8.24(d,1H)；8.66(d,1H)。实施例117:3-(4-((3S)-3-羟基乙酰氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上采用实施例74的方法，以3-(4-((3S)-3-乙酰氧基乙酰氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(140mg,0.3mmol)为原料进行制备，经用水、乙醚研制和干燥后，得到所需产物(125mg)。MS(ESP):421(MH+)(C19H21FN4O6)NMR(DMSO-d6)δ:1.91(六重峰，1H)；2.13(六重峰，1H)；3.18(m,1H)；3.29(m,与H2O峰重叠，1H)；3.40(dd,1H)；3.49(m,1H)；3.79(s,2H)；3.84(dd,1H)；4.13(t,1H)；4.37(dd,1H)；4.46(m,2H)；5.02(m,1H)；5.36(s,1H)；6.36(d,1H)；6.74(t,1H)；7.11(dd,1H)；7.40(dd,1H)；7.84(d,1H)；8.67(d,1H)。实施例118:3-(4-((3S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-基甲酰氨基)-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
室温下，在吡啶(5ml)中搅拌3-(4-((3S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(270mg,0.67mmol)。逐滴加入2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-碳酰氯(～50％强度，270mg,0.85mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，并搅拌混合物18小时。蒸发溶剂，将残留物分配到EtOAc(20ml)与水(20ml)之内。有机层用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物与甲苯(15ml)一起共沸，进而通过10g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性逐渐增加的0-100％EtOAc/二氯甲烷梯度液洗脱。合并有关馏分，蒸发得到所需产物(205mg)。MS(ESP):491(MH+)(C23H27FN4O7)NMR(DMSO-d6)δ:1.32(s,3H)；1.37(s,3H)；1.91(六重峰，1H)；2.13(六重峰，1H)；3.23(m,1H)；3.29(m,与H2O峰重叠，～1H)；3.38(m,1H)；3.49(m,1H)；3.86(dd,1H)；3.94(dd,1H)；4.14(与多峰重叠的三重峰，2H)；4.37(m.lH)；4.43(重叠多峰，311)；5.04(m,1H)；6.40(d,1H)；6.76(t,1H):7.14(dd,1H)；7.42(dd.1H)；8.00(d,1H):8.69(d,1H)。实施例119:3-(4-((3S)-3-(2(S),3-二羟基丙酰氨基)-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-((3S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-甲酰氨基)-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(170mg,0.35mmol)溶于四氢呋喃(6ml),用2M盐酸水溶液(1ml)处理，并在室温下搅拌17小时。用MeOH(10ml)稀释后，加入MP-Carbonate捕获剂树脂(ArgonautTechnologies,2g)，搅拌混合物1小时。滤除树脂，蒸发滤液，进而将残留物与MeOH/水(1∶1,10ml,3次)一起蒸发，用乙醚研制得到所需产物(125mg).MS(ESP):451(MH+)(C20H23FN4O7)NMR(DMSO-d6)δ:1.91(六重峰，1H)；2.12(六重峰，1H)；3.19(m,1H)；3.28(m,与H2O峰重叠，1H)；3.46(重叠多峰，3H)；3.56(m,1H)；3.84(重叠多峰，2H)；4.13(t,1H)；4.33(dd,1H):4.44(m,2H)；4.68(t,1H)；5.02(m,1H)；5.49(d,1H)；6.39(d,1H)；6.76(t,1H)；7.12(dd,1H)；7.43(dd,1H)；7.84(d,1H)；8.69(d,1H)。实施例120:3-(4-((3S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)氧基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上采用实施例113的方法，以3-(4-((3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)氧基甲基)噁唑烷-2-酮(1g,2.09mmol)为原料进行制备，获得盐酸盐形式标题化合物(850mg)。MS(ESP):380(MH+)(C16H18FN5O3S)NNIR(DNISO-d6)δ:2.06(m,1H)；2.26(m,1H)；3.27(dd,1H)；3.42(m,与溶剂峰重叠，1H)；3.54(m,2H)；3.82(m,1H)；3.89(dd,1H)；4.16(t,1H)；4.65(m,2H)；5.06(m,1H)；6.79(t,1H)；7.16(dd,1H)；7.45(dd,1H)；8.42(s,1H)；8.49(br,3H)。
此化合物的中间体制备如下:3-(4-((3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)氧基甲基)噁唑烷-2-酮
标题化合物基本上采用实施例67的方法制备，但以3-(4-((3S)-3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-羟甲基)噁唑烷-2-酮(2.0g,5.06mmol)为原料，并且通过90g Biotage硅胶柱层析纯化，以极性逐渐增加的0-5％EtOAc/二氯甲烷梯度液洗脱。合并有关馏分，蒸发，残留物用甲苯(20ml)重结晶，获得所需产物(1.67g)。
MS(ESP):480(MH+)(C21H26FN5O5S)
NMR(DMSO-d6)δ:1.37(s,911)；1.81(六重峰，1H)；2.08(六重峰，1H)；3.11(m,1H)；3.26(m,与H2O重叠，1H)；3.37(dd,1H)；3.48(t,1H)；3.88(dd,lH)；4.05(m,1H)；4.14(t,1H)；4.64(m.2H),5.06(m,1H)；6.71(t,1H),7.11(dd重叠br,2H)；7.48(dd,1H)；8.42(s 1H).实施例121:3-(4-((3S)-3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)氧基甲基)噁唑烷-2-酮
以3-(4-((3S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)氧基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(250mg,0.60mmol)为原料，采用实施例115的基本方法制备标题化合物。后处理包括分离有机层，用磷酸二氢钠水溶液(2％)和盐水洗涤，然后干燥(硫酸镁)。蒸发得到所需产物(170mg).MS(ESP):422(MH+)(C18H20FN5O4S)NMR(DMSO-d6)δ:1.79(s重叠m,4H)；2.11(六重峰，1H)；3.11(m,1H)；3.26(m,与H2O峰重叠，1H)；3.41(dd,1H)；3.49(m,1H)；3.88(dd,1H)；4.14(t,1H)；4.28(dd,1H)；4.65(m,2H)；5.07(m,1H)；6.74(t,1H)；7.11(dd,1H)；7.42(dd,1H)；8.08(d,1H)；8.42(s,1H).实施例122:3-(4-((3S)-3-甲磺酰氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)氧基甲基)噁唑烷-2-酮
以3-(4-((3S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)氧基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(250mg,0.60mmol)和甲磺酰氯为原料，采用实施例115的基本方法制备标题化合物。经相同后处理后得到所需产物(183mg).MS(ESP):458(MH+)(C17H20FN5O5S2)NMR(DMSO-d6)δ:1.87(六重峰，1H)；2.20(六重峰，1H)；2.94(s,3H)；3.21(m,1H)；3.31(t,1H)；3.38(m,与H2O峰重叠，1H)；3.56(m,1H)；3.89(dd,1H)；3.98(dd,1H)；4.15(t,1H)；4.65(m,2H)；5.07(m,1H)；6.74(t,1H)；7.13(dd,1H)；7.36(d,1H)；7.40(dd,1H)；8.42(s,1H).实施例123:3-(4-((3S)-3-乙酰氧基乙酰氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)氧基甲基)噁唑烷-2-酮
采用实施例73的基本方法，以3-(4-((3S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)氧基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(350mg,0.84mmol)和乙酰氧基乙酰氯为原料制备标题化合物。后处理包括分离有机层，用磷酸二氢钠水溶液(10％)、碳酸氢钠水溶液(5％)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。蒸发后乙醚/异己烷(1∶1,10ml)研制，从而获得所需产物(187mg).MS(ESP):480(MH+)(C20H22FN5O8)NMR(DMSO-d6)δ:1.86(六重峰，1H)；2.07(s,3H)；2.14(六重峰，1H)；3.16(m,1H)；3.26(m,与H2O峰重叠，1H)；3.42(m,1H)；3.51(dd,1H)；3.89(dd,1H)；4.14(t,1H)；4.33(六重峰，1H)；4.43(s,2H)；4.67(m.2H)；5.07(m,1H)；6.76(t,1H)；7.14(dd,1H)；7.43(dd,1H)；8.26(d.1H)；8.45(s,1H).实施例124:3-(4-((3S)-3-羟基乙酰氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上采用实施例74的方法，以3-(4-((3S)-3-乙酰氧基乙酰氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)氧基甲基)噁唑烷-2-酮(136mg,0.28mmol)为原料制备标题化合物。蒸发反应混合物，残留物用水研制，从而获得所需产物(0.27g).MS(ESP):438(MH+)(C18H20FN5O5S).NMR(DMSO-d6)δ:1.92(六重峰，IH)；2.16(六重峰，1H)；～3.20(m,与H2O峰重叠，～3H)；3.51(m,与H2O峰重叠，～1H)；3.81(s,2H)；3.91(dd,1H)；4.15(t,1H)；4.38(六重峰，1H)；4.67(m,2H)；5.08(m,1H)；6.75(t,1H)；7.12(dd,1H)；7.41(dd,1H)；7.87(d,lH)；8.45(s,1H).实施例125:3-(4-((3S)-3-甲氧基羰基氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)氧基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上采用实施例115的方法，以3-(4-((3S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)氧基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(152mg,0.37mmol)和氯甲酸甲酯为原料制备标题化合物。经后处理和用乙醚研制后，获得所需产物(53mg).MS(ESP):438(MH+)(C18H20FN5O5S)NMR(DMSO-d6)δ:1.83(六重峰，1H)；2.12(六重峰，1H)；3.16(m,1H)；3.28(m,与H2O峰重叠，～1H)；3.41(dd,1H)；3.53(s重叠m,4H)；3.89(dd,1H)；4.08(m,1H)；4.14(t.1H)；4.64(m,2H)；5.06(m,1H)；6.74(t,1H)；7.12(dd.1H)；7.40(dd,1H)；7.43(s.1H)；8.45(s,1H).实施例126:3-(4-((3S)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-基甲酰氨基)-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)氧基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上采用实施例115的方法，以3-(4-((3S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)氧基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(336mg,0.81mmol)为原料制备标题化合物。经后处理和层析后，获得所需产物(210mg).MS(ES～:508(MH+)C22H26FN5O6SNMR(DNISO-d6)δ:1.32(s,3H)；1.38(s,3H)；1.89(六重峰，1H)；2.13(六重峰，1H)；3.21(m,与H2O峰重叠，2H)；3.38(t,1H)；3.48(m,1H)；3.90(dd,1H)；3.92(dd,1H)；4.12(dd,1H)；4.14(t,1H)；4.37(dd,1H)；4.42(t,1H)；4.64(m,2H)；5.06(m,1H)；6.74(t,1H)；7.11(dd,1H)；7.40(dd,1H)；7.94(d,1H)；8.42(d,1H).实施例127:3-(4-((3S)-3-(2(S),3-二羟基丙酰氨基)-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)氧基甲基)噁唑烷-2-酮
基本上采用实施例119的方法，以3-(4-((3S)-3-((4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲酰氨基)-1-吡咯烷基)-3-氟苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)氧基甲基)噁唑烷-2-酮(165mg,0.33mmol)为原料制备标题化合物。关于后处理，用固体碳酸钾处理含水有机物，过滤并蒸发至干，残留物用乙醚研制，从而获得所需产物(90mg).MS(ESP):468(MH+)(C19H22FN5O6S)NMR(DMSO-d6)δ:1.92(六重峰，1H)；2.13(六重峰，1H)；3.17(m,1H)；3.30(m,与H2O峰重，～1H)；3.48(重叠m,3H)；3.56(m,1H)；3.87(m,1H)；3.90(dd,1H)；4.14(t,lH)；4.34(六重峰，1H)；4.66(重叠m,3H)；5.07(m,1H)；5.48(br,1H)；6.76(t,1H)；7.13(dd 1H)；7.43(dd,1H)；7.85(d,1H)；8.46(s,1H).实施例128:3-(4-(4-(6-氰基-3-哒嗪基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基)氧基甲基噁唑烷-2-酮
搅拌下，将3-(4-(4-(6-氰基-3-哒嗪基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮(398mg,1mmol)、3-羟基异噁唑(93.5mg,1.1mmol)和三苯膦(328mg,1.25mmol)悬浮于无水四氢呋喃(10ml)。利用注射器逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(242mg,1.2mmol)，并在室温下搅拌混合物30分钟。过滤反应混合物，蒸发至干，再溶于EtOAc/异己烷(1:1)，加到10g硅胶Mega Bond ELut_柱内，以75-100％EtOAc/异己烷梯度洗脱。合并有关馏分，蒸发得到标题化合物(120mg)。MS(ESP):466(MH+)(C22H20FN7O4)NNIR(DNISO-d6)-δ:3.08(t,4H)；3.89(重叠m,5H)；4.16(t,1H)；4.45(m,2H)；5.05(m,1H)；6.37(d,1H)；7.10(t,1H)；7.21(dd,1H)；7.40(d,1H)；7.53(dd,1H)；7.88(d,1H)；8.67(d,1H).
这一化合物的中间体制备如下:3-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐
氮气氛及搅拌下，将3-(3-氟-4-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮(WO93/23384；43.1g,0.11M)悬浮于乙醇(1000ml)。缓慢加入氯化氢的乙醇溶液(3.8M,400ml)，形成溶液。室温搅拌此混合物18小时。过滤所产生的沉淀物，用乙醚(3×250ml)洗涤，并加以干燥，从而获得标题产物。蒸发母液进一步得到一批产物。总产量：38.7g.MS(ESP):296(MH+)(C14H18FN3O3)NMR(DMSO-d6)δ:3.17(m,8H)；3.53(dd,1H)；3.64(dd,1H)；3.79(dd,1H)；4.03(t,1H)；4.66(m,1H)；7.10(t,1H)；7.21(dd,I1H)；7.52(dd,1H):9.39(brs,2H).3-(4-(4-(6-氰基-3-哒嗪基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮
氮气氛及搅拌下，将3-(3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐(6.63g,20mmol)悬浮于乙腈(200ml)，加入三乙胺(4.44g,44mmol)。搅拌混合物10分钟，加入3-氯-6-氰基哒嗪(2.79g,20mmol)，尔后加热回流混合物18小时。冷却后，滤出固体，用水(3×150ml)和乙醚(2×150ml)洗涤，得到标题产物(6.3g)。MS(ESP):393(MH+)(C20H20FN5O3)NMR(DMSO-d6)δ:3.03(t,4H)；3.54(m,1H)；3.63(m,1H):3.78(t重叠m,5H)；4.03(t,1H)；4.66(m,1H)；5.18(t,1H)；6.97(d,1H)；7.07(t.1H)；7.20(dd.1H)；7.53(dd,1H)；7.85(dd,1H)；8.49(d,1H).实施例129:3-(3-氟-4-(2-甲基-咪唑-1-基)苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)氧基甲基)噁唑烷-2-酮
采用与实施例65的中间体所述基本相同的方法，但以3-(3-氟-4-(2-甲基-咪唑-1-基)苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮(582mg,2.0mmol)和3-羟基-1,2,5-噻二唑(224mg,2.2mmol)为原料进行制备，并通过10g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性增加的0-10％MeOH/二氯甲烷梯度液洗脱，从而制得标题化合物(160mg).MS(ESP):376(MH+)(C16H14FN5O3S)NMR(DMSO-d6)δ:2.15(s,3H)；4.02(dd,1H)；4.27(t,1H)；4.66(dd,1H)；4.72(dd,1H)；5.18(m,1H)；6.92(d,1H)；7.20(d,1H)；7.48(dd,1H)；7.55(t.1H)；7.74(dd,1H)；8.42(s,1H).实施例130:3-(4-(4-羟甲基咪唑-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)甲基)噁唑烷-2-酮
采用与实施例65的中间体所述基本相同的方法，但以3-(4-(4-叔丁氧基二甲基甲硅烷氧基甲基咪唑-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮(842mg,2.0mmol)和3-羟基-1,2,5-噻二唑(224mg,2.2mmol)为原料进行制备。滤除还原的偶氮化合物之后，将溶液用10％TFA/乙腈(10ml)处理，蒸发至干，并通过10g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性增加的0-10％MeOH/二氯甲烷梯度液洗脱，从而制得标题化合物(65mg).MS(ESP):392(MH+)(C16H14FN5O4S).NMR(DMSO-d6)δ:4.02(dd,1H)；4.27(t,1H)；4.50(s,2H)；4.60(br,1H)；4.66(dd,1H)；4.72(dd,1H)；5.18(m,1H)；7.53(dd,1H)；7.69(s,1H)；7.74(t,1H)；7.80(dd,1H)；8.42(s,1H)；8.81(s,1H).实施例131:3-(4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-基甲氧基羰基)-1,2,5,6-四氢-4-吡啶基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
室温下，在二氯甲烷(5ml)中搅拌3-(4-(1,2,5,6-四氢-4-吡啶基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(144mg,0.36mmol)，用二异丙基乙胺(67mg,0.52mmol)处理，形成一溶液。逐滴加入碳酸(4S)-2,2-二甲基-4-(1,3-二氧戊环)甲基·4-硝基苯基酯(202mg,0.68mmol)的二氯甲烷(2.5ml)溶液，搅拌所得混合物18小时。混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，并用水(4×15ml)洗涤。干燥(硫酸镁)后加以蒸发，并将残留物通过10g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性增加的0-5％MeOH/二氯甲烷梯度液洗脱。合并有关馏分，蒸发得到所需产物(152mg).MS(ESP):518(MH+)(C25H28FN3O8)NMR(DNISO-d6)δ:1.26(s,3H)；1.31(s,3H)；2.43(m,2H)；3.56(m,2H)；3.69(dd,1H)；3.92(dd,1H)；4.02(重叠m,4H)；4.11(dd,1H)；4.20(t,1H)；4.25(m,1H)；4.44(dd,1H)；4.49(dd,1H)；5.06(m,1H)；5.98(brs.1H)；6.36(d,1H)；7.31(dd,1H)；7.37(t,1H)；7.49(dd,1H)；8.66(d,1H).实施例132:3-(4-(1-(2(S),3-二羟基丙氧基羰基)-1,2,5,6-四氢-4-吡啶基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-基甲氧基羰基)-1,2,5,6-四氢-4-吡啶基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(130mg,0.25mmol)溶于四氢呋喃(5m1)，用2M盐酸水溶液(2ml)处理，并在室温下搅拌72小时。加入过量碳酸钾以除去酸和水，然后过滤所得溶液。蒸发滤液，残留物通过10g硅胶Biotage柱层析纯化，以极性增加的0-10％MeOH/二氯甲烷梯度液洗脱。合并有关馏分，蒸发得到所需产物(103mg).MS(ESP):478(MH+)(C22H24FN3O8)NMR(DMSO-d6)δ:2.42(m,2H)；3.37(t,2H)；3.57(m,2H)；3.65(dd,1H)；3.93(重叠m.2H)；4.06(重叠m,3H)；4.19(t,1H)；4.47(m,2H)；4.59(t,1H)；4.84(d,1H)；5.07(m.1H)；5.99(brs,1H)；6.37(d,1H)；7.32(dd,1H)；7.39(t,lH)；7.51(dd,1H)；8.78(d,1H).实施例133:3-(4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-基甲氧基羰基)-1,2,5,6-四氢-4-吡啶基)-3,5-二氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
采用与实施例131所述基本相同的方法，但以3-(4-(1,2,5,6-四氢-4-吡啶基)-3,5-二氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(151mg,0.36mmol)为原料，从而获得标题化合物(170mg).MS(ESP):536(MH+)(C25H27F2N3O8)NNIR(DMSO-d6)δ:1.26(s,3H)；1.32(s,3H)；2.31(m,2H)；3.58(m,2H)；3.69(dd,1H)；3.91(dd.1H)；4.03(重叠m,4H)；4.12(dd,1H)；4.18(t,1H)；4.26(m,1H)；4.43(m,2H)；5.08(m,1H)；5.85(brs,1H)；6.37(d,1H)；7.34(d,2H)；8.67(d,1H).实施例134:3-(4-(1-(2(S),3-二羟基丙氧基羰基)-1,2,5,6-四氢-4-吡啶基)-3,5-二氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
采用与实施例132所述基本相同的方法，但以3-(4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-基甲氧基羰基)-1,2,5,6-四氢-4-吡啶基)-3,5-二氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(140mg,0.26mmol)为原料，从而获得标题化合物(116mg).MS(ESP):496(MH+)(C12H23F2N3O8)NMR(DMSO-d6)δ:2.32(m,2H)；3.36(t,2H)；3.59(m,2H)；3.66(dd,1H)；3.94(重叠m,2H)；4.06(重叠m,3H)；4.19(t,1H)；4.49(m,2H)；4.57(t,1H)；4.85(d,1H)；5.10(m,1H)；5.87(brs,1H)；6.37(d,1H)；7.34(d,2H)；8.78(d,1H).实施例135:3-(4-(1-(2-羟基乙氧基羰基)-1,2,5,6-四氢-4-吡啶基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
将与树脂结合的3-(4-(1-(2-羟基乙氧基羰基)-1,2,5,6-四氢-4-吡啶基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(200mg,0.118mmol)在二氯甲烷(2ml)中溶胀1小时。排出溶剂，将树脂用TFA(1％的二氯甲烷溶液，2ml)处理，以显色结合三苯甲基阳离子所形成的红色。树脂用二氯甲烷(6×1ml)洗涤，合并洗涤液并蒸发至干，尔后与3份异己烷/二氯甲烷共沸，得到标题化合物(46mg)，系白色粉末物。MS(ESP):448(MH+)(C21H22FN3O7)NMR(DMSO-d6)δ:2.42(m.2H)；3.56(m,4H)；3.92dd.1H)；4.02(m,4H)；4.19(t,1H)；4.45(m,2H)；5.07(m,1H)；5.98(s,1H)；6.36(d,1H)；7.32(dd,1H)；7.39(t,1H)；7.48(dd,1H)；8.66(d,1H).这一化合物的中间体制备如下：与树脂结合的碳酸2-羟乙基·4-硝基苯基酯
将乙二醇2-氯三苯甲基树脂(Novabiochem，聚苯乙烯骨架，0.59mmol/g,400mg,0.236mmol)在碱洗涤过的二氯甲烷(2ml)中溶涨30分钟。排出溶剂，加入氯甲酸4-硝基苯酯(237mg,1.18mmol)和三乙胺(357mg,3.54mmol)在碱洗涤二氯甲烷(2ml)中的预混合溶液，并振摇混合物18小时。排出溶剂和各种试剂，树脂依次用二氯甲烷(6×1ml)和乙醚(2×2ml)洗涤，从而获得标题产物。IR(单珠)(single bead)v:1767cm-1.与树脂结合的3-(4-(1-(2-羟基乙氧基羰基)-1,2,5,6-四氢-4-吡啶基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
将与树脂结合的碳酸2-羟乙基·4-硝基苯基酯(200mg,0.118mmol)在碱洗涤过的二氯甲烷(2ml)中溶涨30分钟。排除溶剂，加入1,2,5,6-四氢-4-吡啶基)-3-氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(233mg,0.59mmol)和二异丙基乙胺(227mg,1.77mmol)在碱洗涤过的二氯甲烷(3ml)中的预混合溶液，并振摇混合物6小时。排出溶剂和试剂，将树脂用二氯甲烷(6×1ml)和乙醚(2×2ml)依次洗涤，达到标题产物。IR(单珠)v:1761,1695cm-1.实施例136:3-(4-(1-(2-羟基乙氧基羰基)-1,2,5,6-四氢-4-吡烷基)-3,5-二氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
采用与实施例135所述的相同方法，以与树脂结合的3-(4-(1-(2-羟基乙氧基羰基)-1,2,5,6-四氢-4-吡啶基)-3,5-二氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮(200mg,0.118mmol)为原料，制得树胶状标题化合物(44mg).MS(ESP):466(MH+)(C21H21F2N3O7)NMR(DMSO-d6)δ:2.30(m,2H)；3.54(m,4H)；3.90(dd,1H)；4.03(m,4H)；4.18(t,1H)；4.45(m,2H)；5.08(m,1H)；5.85(s.1H)；6.35(d,1H)；7.32(d,2H)；8.66(d,1H).这一化合物的中间体制备如下：与树脂结合的3-(4-(1-(2-羟基乙氧基羰基)-1,2,5,6-四氢-4-吡啶基)-3,5-二氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
采用实施例72的相同方法，以3-(4-(1-(2-羟基乙氧基羰基)-1,2,5,6-四氢-4-吡啶基)-3,5-二氟苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(244mg,0.118mmol)为原料制备标题产物。IR(单珠)v:1764,1696cm-1.实施例137:3-(4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢-4-吡啶基)-3,5-二氟苯基)-5-(3-甲基-5(R)-异噁唑氧基甲基)噁唑烷-2-酮
氮气氛及搅拌下，将3-(4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢-4-吡啶基)-3,5-二氟苯基)-5(R)-羟基甲基噁唑烷-2-酮(1.28g,3.2mmol)、3-甲基-5-羟基异噁唑(291mg,3.5mmol)和三丁膦(0.97g,4.8mmol)溶于无水四氢呋喃(20ml)。在冰浴中冷却混合物，于10分钟内逐滴加入1,1＇-(偶氮二羰基)二哌啶(1.21g,4.8mmol)。搅拌溶液18小时，使温度升至室温。滤除还原的偶氮化合物，蒸发溶液至干。残留物用90g Biotage硅胶柱层析纯化，以1∶1的乙醚/二氯甲烷洗脱。合并有关馏分，蒸发达到标题产物(0.58g)。所用异噁唑原料见下述文献：Bull.Soc.Chim.France,1970,2690.MS(ESP):482(MH+)(C26H25F2N3O4)NMR(500MHz.DMSO-d6)δ；2.20(s,3H)；2.43(br s.2H)；2.70(t,2H)；3.18(m,2H)；3.65(s,2H)；3.95(dd,2H)；4.13(t,1H)；4.40(dd,1H)；4.50(dd 1H)；4.97(m,1H)；5.15(s,1H)；5.81(s,1H)；7.13(d.2H)；7.26(t,1H)；7.33(m,2H)；7.37(m,1H).实施例138:3-(3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)苯基)-5(R)-(5-(1,2,3-三唑基)-硫基甲基)噁唑烷-2-酮
将3-(3-氟-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基)-5(R)-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮(参见实施例141:369mg,1mmol)和5-巯基-1,2,3-三唑钠盐(186mg,1.5mmol)溶于DMF(7ml)，然后75℃加热1小时。混合物用碳酸氢钠溶液(5％,25ml)稀释，进而用乙酸乙酯(50ml)提取和用水(2×15ml)、盐水(15ml)洗涤，随后干燥(硫酸镁)并通过10g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性逐渐增加的0-10％MeOH/二氯甲烷梯度液洗脱，从而获得标题化合物(110mg)。MS(ESP):375(MH+)(C16H15FN6O2S)NNIR(DNISO-d6)δ: 2.14(s,3H)；3.31(m,2H)；3.91(dd,1H)；4.26(t,1H)；4.89(m,1H)；7.22(s,1H)；7.42(dd,1H)；7.61(t,1H)；7.73(dd,1H)；7.87(s,1H)；8.02(s,1H)；15.23(br,1H).实施例139:3-(3-氟-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基-5(R)-(5-(1-甲基四唑基)硫基甲基)噁唑烷-2-酮
采用实施例138的相同方法，以1-甲基-5-巯基-四唑(174mg,1.5mmol)为原料制得标题化合物(220mg)。MS(ESP):390(MH+)(C16H16FN7O2S)NNIR(DMSO-d6)δ:2.16(s,3H)；3.73(d,2H)；3.96(s重叠dd,411)；4.28(t,1H)；5.04(m,1H)；7.22(s,1H)；7.45(dd,1H)；7.64(t,1H)；7.72(dd,1H)；7.87(s,1H).实施例140:3-(4-(4-甲基咪唑-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)甲基)噁唑烷-2-酮
室温及氮气氛下，在DMF(7ml)中搅拌氢化钠(50％，油状物，72mg,1.5mmol)的悬浮液。加入3-羟基-1,2,5-噻二唑(153mg,1.5mmol)，继续搅拌10分钟，然后加入3-(3-氟-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基)-5(R)-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮(369mg,1mmol)，于75℃加热所形成的混合物2小时。混合物用碳酸氢钠溶液(5％,25ml)稀释，进而用乙酸乙酯(50ml)提取并用水(2×15ml)和盐水(15ml)洗涤，随后干燥(硫酸镁)并通过10g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性逐渐增加的0-10％MeOH/二氯甲烷梯度液洗脱，从而得到标题化合物(330mg).MS(ESP):376(MH+)(C16H14FN5O3S)NMR(DMSO-d6)δ:2.17(s,3H)；4.02(dd,1H)；4.26(t,1H)；4.80(m,2H)；5.16(m,1H)；7.22(s,1H)；7.48(dd,1H)；7.63(t,1H)；7.77(dd,1H)；7.88(s,1H)；8.47(s,1H).实施例141:3-(4-(5-甲基咪唑-1-基)-3-氟苯基)-5(R)-(3-(1,2,5-噻二唑基)甲基)噁唑烷-2-酮
0℃及氮气氛下，向3-羟基异噁唑(229mg,2.7mmol)的DMF(15ml)溶液内加入氢化钠(60％油分散物，110mg,2.75mmol),搅拌此混合物15分钟。然后加入3-(3-氟-4-(5-甲基咪唑-1-基)苯基)-5(R)-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮(680mg,1.8mmol)的DMF(7ml)溶液，室温搅拌混合物18小时。蒸发溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(50ml)，用水(2×30ml)、盐水(15ml)洗涤，进而干燥(硫酸镁)并通过10g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性逐渐增加的0-3％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱，从而得到标题化合物(149mg).MS(ESP)；359(MH+)for C17H15FN4O4)NMR(CDCl3)δ；2.12(s,3H)；4.03(dd,1H)；4.21(t,1H):4.53(dd,1H)；4.61(dd,1H)；5.08(m,1H)；6.01(d,1H)；6.91(d,1H)；7.29(dd,1H)；7.36(t,1H)；7.48(d,1H)；7.71(dd,1H)；8.16(d,1H).
实施例106、140&141的中间体制备如下：3-氟-4-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯和3-氟-4-(5-甲基咪唑-1-基)硝基苯
将4-甲基咪唑(45.1g,0.55M)和N,N-二异丙基乙胺(161g,1.25M)溶于乙腈(800ml),加入3,4-二氟硝基苯(79.5g,0.5M)。搅拌混合物，并在氮气氛下加热回流24小时。蒸发溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(800ml)，用水(400ml)、盐水(200ml)洗涤，然后干燥(硫酸镁)。残留物溶于甲苯(250ml)，用木炭处理，过滤，用热环己烷(75ml)稀释以结晶3-氟-4-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯(64.7g).MS(ESP):222(MH+)(C10H8FN3O2)NMR(DMSO-d6)δ:2.18(s,3H)；7.29(s,1H)；7.92(t,1H)；8.07(s,1H)；8.18(dd,1H)；8.38(dd,1H).
蒸发母液,并通过90g Biotage硅胶柱层析，以二氯甲烷-1∶1二氯甲烷/乙腈梯度洗脱。合并有关馏分，蒸发得到2∶1的5-甲基:4-甲基异构体混合物(8g)。然后将这一产物在Merck Lichro Prep硅胶上进行HPLC，以EtOAc/MeOH(95∶5)洗脱(400ml/min)，分离3-氟-4-(5-甲基咪唑-1-基)硝基苯(5.2g)。NMR(DMSO-d6)δ:2.09(s,3H)；6.87(d,1H)；7.81(d,1H)；7.87(t,1H)；8.23(dd,1H)；8.42(dd,1H).MS(ESP):222(MH+)(C10H8FN3O2)5-氨基-2-(4-甲基咪唑-1-基)氟苯
将3-氟-4-(4-甲基咪唑-1-基)硝基苯(64.7g,0.293M)溶于甲醇(200ml)与四氢呋喃(800ml)的混合液内，在氮气氛下冷却至0℃，然后用甲酸铵(99.3g,1.46M)和钯-炭(10％,2.5g)依次处理。室温搅拌混合物48小时，通过硅藻土过滤，并用甲醇(200ml)洗涤硅藻土，然后蒸发滤液至干。将残留物分配到乙酸乙酯(800ml)与10％碳酸氢钠水溶液(250ml)之间。分出有机层，盐水(250ml)洗涤后干燥(硫酸镁)，蒸发得到标题化合物(50.6g)。MS(ESP):192(MH+)(C10H10FN3)NMR(DNISO-d6)δ:2.12(s,311)；5.60(brs,2H)；6.42(dd,1H)；6.47(dd,1H)；6.98(s,10 1H),7.11(t,1H)；7.60(s.1H).5-氨基-2-(5-甲基咪唑-1-基)氟苯
采用与制备4-甲基异构体所述基本相同的方法，以3-氟-4-(5-甲基咪唑-1-基)硝基苯(5.2g,23.5mmol)为原料制得标题产物(3.45g).MS(ESP):192(MH+)(C10H10FN3).5-苄氧基羰基氨基-2-(4-甲基咪唑-1-基)氟苯
氮气氛下，将5-氨基-2-(4-甲基咪唑-1-基)氟苯(50.6g,0.265M)溶于无水二氯甲烷(800ml),并冷却至-5℃。加入吡啶(26.1g,0.33M)，继而在30分钟内加入氯甲酸苄酯(49.9g,0.292M)。搅拌混合物，16小时内使温度升至室温。加入碳酸氢钠水溶液(5％,350ml),分离有机层，并用二氯甲烷(2×200ml)洗涤水层，然后干燥(硫酸镁)合并的有机层。过滤后蒸发，残留物用甲苯(300ml)重结晶，从而获得标题产物(80g)。MS(ESP):326(MH+)(C18H16FN3O2)NMR(DMSO-d6)δ:2.15(s,3H)；5.16(s,2H)；7.13(s,1H)；7.31(dd,1H)；7.41(m,5H)；7.48(t,1H)；7.57(dd,1H)；7.78(s,1H)；10.15(brs,1H).5-苄氧基羰基氨基-2-(5-甲基咪唑-1-基)氟苯
采用与4-甲基异构体所述基本相同的方法，以5-氨基-2-(5-甲基-咪唑-1-基)氟苯(3.45g,18.1mmol)为原料进行制备。粗产物用乙醚/异己烷(1∶1)研制后，得到(3.35g)标题产物。MS(ESP):326(MH+)(C18H16FN3O2).NMR(DMSO-d6)δ:2.00(s,3H)；5.17(s,2H)；6.78(s,1H)；7.37(重叠 m,7H)；7.61(dd,1H)；7.63(s,1H)；10.21(br s,1H).3-(3-氟-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮
氮气氛下，将5-苄氧基羰基氨基-2-(4-甲基咪唑-1-基)氟苯(54g,0.166M)溶于无水四氢呋喃(600ml)与1,3-二甲基-2,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(100ml)的混合液内，冷却至-70℃，用正丁基锂溶液(1.6M异己烷溶液，114ml)处理，历时30分钟。-70℃搅拌30分钟后，于15分钟内加入丁酸(R)-缩水甘油酯(26.35g,0.183M)的无水四氢呋喃(50ml)溶液。继续搅拌16小时，使温度升至室温。混合物用碳酸氢钠水溶液(5％,500ml)和乙酸乙酯(800ml)处理，移出不溶固体，用乙醚充分洗涤，得到标题产物(16.3g)。
水层进一步用乙酸乙酯(2×750ml)提取，干燥(硫酸镁)合并提取液并蒸发，残留物用乙醚研制。所得固体进而以乙醇重结晶，从而得到另一批产物(10.9g)。MS(ESP):292(MH+)(C14H14FN3O3).NMR(DMSO-d6)δ:2.13(s,3H)；3.56(dd,1H)；3.68(dd,1H)；3.86(dd,1H)；4.11(t,1H)；4.73(m,1H)；5.21(br,1H)；7.18(s,1H)；7.45(dd,1H)；7.60(t,1H)；7.73(dd,1H)；7.83(s,1H).3-(3-氟-4-(5-甲基咪唑-1-基)苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮
氮气氛下，将5-苄氧基羰基氨基-2-(5-甲基咪唑-1-基)氟苯(3.2g,9.85mmol)溶于无水四氢呋喃(40ml)，冷却至-70℃，用正丁基锂溶液(1.6M异己烷溶液，6.81ml)处理。-70℃搅拌20分钟后，再在-70℃下加入丁酸(R)-缩水甘油酯(1.57g,10.09mmol)。继续搅拌16小时，使温度升至室温。混合物用MeOH(10ml)处理，搅拌15分钟，然后倒入碳酸氢钠水溶液内(5％,100ml),用EtOAc(3×40ml)提取。合并的提取液用盐水(20ml)提取，干燥(硫酸镁)并蒸发，进而将残留物通过20g硅胶Mega Bond Elut_柱层析纯化，以极性逐渐增加的5-10％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱。合并有关馏分，蒸发得到所需产物(0.86g).MS(ESP):292(MH+)(C14H14FN3O3).NMR(DMSO-d6)δ:2.03(s,3H)；3.57(dt,1H)；3.69(dt.1H)；3.87(dd,1H)；4.14(t,1H)；4.74(m,1H)；5.22(t,1H)；6.81(s,1H)；7.50(重叠 m,2H)；7.66(s,1H)；7.75(t,1H).3-(3-氟-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基)-5(R)-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮
氮气氛下，在冰浴中搅拌溶在吡啶(200ml)与三乙胺(4.86g,48.2mmol)混合液中的3-(3-氟-4-(4-甲基咪唑-1-基)苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮(11.8g,40.5mmol)。逐滴加入甲磺酰氯(5.16g,45mmol)，搅拌混合物2小时，使温度升至室温。蒸发溶剂，残留物与碳酸氢钠水溶液(5％,200ml)和异己烷(200ml)的混合液一同剧烈搅拌。滤出沉淀物，依次用水和异己烷洗涤，尔后干燥。残留物在热丙酮(200ml)通过用异己烷(300ml)稀释重结晶，从而得到标题产物(11.7g),mp151-153℃.MS(EI):369(H+)(C15H16FN3O5S).NMR(DMSO-d6)δ:2.16(s,3H)；3.27(s,3H)；3.88(dd,1H)；4.24(t,1H)；4.47(dd,1H)；4.54(dd,1H)；5.04(m,1H)；7.20(d,1H)；7.45(dd,1H)；7.63(t,1H)；7.73(dd,1H)；7.85(t,1H).3-(3-氟-4-(5-甲基咪唑-1-基)苯基)-5(R)-甲磺酰氧基甲基噁唑烷-2-酮
氮气氛下，在冰浴中搅拌溶在吡啶(30ml)与三乙胺(0.36g,3.55mmol)混合液中的3-(3-氟-4-(5-甲基咪唑-1-基)苯基)-5(R)-羟甲基噁唑烷-2-酮(0.86g,2.96mmol)。逐滴加入甲磺酰氯(0.37g,3.26mmol),搅拌混合物18小时，使温度升至室温。蒸发溶剂，残留物溶于二氯甲烷(50ml)，依次用碳酸氢钠水溶液(5％,25ml)、水(2×25ml)和盐水(20ml)洗涤，尔后干燥(硫酸镁)。蒸发后，将残留物用乙醚研制，从而得到标题产物(0.68g).MS(ESP):370(MH+)(C15H16FN3O5S).实施例142:5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-[3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基]-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
室温及搅拌下，向5(R)-羟甲基-3-(4-[3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基]-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(WO97/09328；0.275g,0.93mmol)、3-羟基-1,2,5-噻二唑(Weinstock等，Journal ofOrganic Chemistry 32,2823[1967]；0.112g,1.1mmol)和三苯膦(0.288g,1.1mmol)在无水THF(7ml)中的溶液内逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.22g,1.1mmol)。溶液保持搅拌1.5小时。然后蒸发溶剂，残留物通过快速柱色谱纯化，以EtOAc/异己烷(1∶1)洗脱，得到标题产物(0.256g,73％),为一固体物(mp146-148℃).
                                                     MS:378(MH+)；NMR:2.4(1H,bs)；3.78(3H,t)；3.96(1H,m)；4.2(3H,m)；4.66(2H,m)；5.1(1H,m)；6.05(1H,s)；7.27-7.5(3H,m)；8.41(1H,s).实施例143:5(R)-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-5-氧化物-4-基)氧基甲基-3-(4-[3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基]-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
向5(R)-羟甲基-3-(4-[3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基]-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(0.2g,0.69mmol)的无水二甲氧基乙烷(3ml)溶液内分批加入氢化钠(28mg,60％矿物油悬浮物，0.69mmol)，并搅拌混合物40分钟。5分钟内分批加入3-甲基-4-硝基-1,2,5-噁二唑-5-氧化物[Nikolaeva等，Izv.Akad.Nauk SSSR,Ser.Khim.965(1972)](0.1g,0.69mmol),且搅拌所得浑浊液40分钟。加入20ml水，将混合物用乙酸乙酯提取三次。干燥合并的提取液，尔后通过相分离纸(Whatman 1PS)过滤并加以蒸发。残留物通过快速柱层析纯化，以EtOAc/异己烷(7∶3)洗脱，从而得到标题产物(0.112g,41％),为一固体物mp138-140℃.
                                NMR(CDCl3):2.07(3H,s)；2.5(2H,bs)；3.91(3H,t)；4.2(1H,t)；4.31(2H,m)；4.62(2H,m)；5.06(1H,m)；6.05(1H,s)；7.27.42(3H,m).实施例144:5(R)-(2-甲基-1,3,4-噁二唑-5-基)氧基甲基-3-(4-[3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基]-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
向5(R)-羟甲基-3-(4-[3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基]-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(0.2g,0.69mmol)的DMSO(5ml)溶液内加入氢化钠(28mg,60％矿物油悬浮物，0.69mmol)，并搅拌混合物1小时。加入2-甲基-5-磺酰基甲基-1,3,4-噁二唑[RB Woodward等，(Journal of the American Chemical Socitey 105,904[1983]])(0.11g,0.69mmol)，于110℃加热所得溶液9小时。加入40ml水，将混合物用乙酸乙酯提取三次。干燥合并的提取液，尔后通过相分离纸(Whatman 1PS)过滤并蒸发。残留物通过快速柱层析纯化，首先以EtOAc洗脱，继之用EtOAc/MeOH(20∶1)洗脱，从而得到标题产物(23mg,9％)，为一固体物(mp146-147℃)。
                             MS:376(MH+).NMR(CDCl3):2.41(3H,s)；2.49(2H,bs)；3.91(3H,t)；418(1H,t):4.31(2H,m)；4.7(2H,m)；5.05(1H,m)；6.04(1H,s)；7.23(2H,m)；7.4(1H,d).实施例145:5(R)-(5-甲氧基羰基异噁唑-3-基)氧基甲基-3-(4-[3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基]-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
采用实施例142的方法，以5-甲氧基羰基-3-羟基异噁唑为原料制备固体标题化合物(mp145-147℃,收率65％).MS419(MH+).NMR(CDCl3):2.5(2H,bs)；3.93(3H,s+3H,m)；4.18(1H,t)；4.32(2H,s)；4.59(2H,m)；5.04(1H,m)；6.06(1H,s)；6.58(1H,s)7.24(2H,m)；7.4(1H,d).实施例146:5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-碘代苯基)噁唑烷-2-酮
搅拌下，向5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-苯基噁唑烷-2-酮(0.7g,2.53mmol)和三氟乙酸银(0.727g,3.29mmol)在乙腈(4ml)和氯仿(6ml)中的溶液内分批加入碘(0.67g,2.64mmol)。混合物在黑暗状态下搅拌24小时。然后过滤混合物并蒸发滤液。残留物用EtOAc提取，随后依次用水、稀氨水(0.1ml,0.88SF氨/25ml水)、水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发，从而得到固体标题产物(0.749g,73％).MS:404(MH+)；NMR:3.94(1H,m)；4.18(1H,t)；4.67(2H,m)；5.1(1H,m)；7.38(2H,d)；7.7(2H,d)；8.41(1H,s).
必需原料5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-苯基噁唑烷-2-酮按照实施例142的方法以5(R)-羟甲基-3-苯基噁唑烷-2-酮(Gregory,WA等，J.Med.Chem.(1989),32,1673-81)为原料进行制备。结果以83％的收率获得标题产物。MS:278(MH+)；NMR(CDCl3):4.0(1H,m)；4.2(1H,t)；4.68(2H,m)；5.04(1H,m)；7.18(1H,t)；7.4(2H,t)；7.55(2H,d)；8.0(1H,s).实施例147:5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-[2,5-二氢噻吩-1,1-二氧代-3-基]苯基)噁唑烷-2-酮
氮气氛下，将5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-碘代苯基)噁唑烷-2-酮(实施例146)(0.6g,1.49mmol)、2,5-二氢噻吩-1,1-二氧化物(0.185g,1.57mmol)、三乙胺(0.26ml,0.187mmol)、溴化四丁铵(0.48g,1.49mmol)和乙酸钯(17mg,0.0759mmol)在DMF(4ml)中的混合物60℃加热19小时。冷却后，将混合物分配在水和乙酸乙酯之间，并将水层进一步用乙酸乙酯提取两次。合并提取液，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。残留物用乙腈研制，从而获得固体标题产物(71mg,12％)。MS:394(MH+).NMR(400MHz):4.0(1H,m)；4.1(2H,m)；4.25(1H,t)；4.4(2H,s)；4.7(2H,m)；5.15(1H,m)；6.57(1H,s)；7.6(4H,m)；8.45(1H,s).实施例148:5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(1-(2(S),3-二羟基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
向5(R)-(1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基)-3-(3-氟-4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(0.154g,0.32mmol)的THF(3ml)溶液内加入1N盐酸(1ml)，并放置溶液两天。蒸发溶液，残留物与乙醇一起共沸两次。随后将残留物通过BondElut硅胶柱层析纯化，先以二氯甲烷洗，继而再用2％MeOH/二氯甲烷洗脱，从而得到固体标题产物(37mg,26％).MS:465(MH+)；NMR(400MHz):2.5(2H+DMSO)；3.3(1H,s)3.4(1H,m)；3.5(1H,m)；3.76(1H,m)；4.0(1H,t)；4.15(1H,s)；4.26(1H,t)；4.4(1H,m)；4.8(3H,m)；4.97(1H,m)；5.18(1H,m)；6.03(1H,s)；7.32-7.46(2H,m)；7.53(1H,d)；8.47(1H,s).
必需原料按照实施例142的方法由5(R)-羟甲基-3-(3-氟-4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮(类似实施例11所述制得)制备，结果以56％收率获得标题产物。
                           MS:505(MH+)；NMR；1.32(6H,s)；2.41(2H+DMSO)；3.58(1H,m)；3.66(2H,m)；3.82(1H,t)；4.02-4.27(5H,m)；t)；4.69(1H,m)；4.9(1H,m)；5.19(1H,t)；6.0(1H,s)；7.32(2H,m)；7.5(1H,d)；8.47.实施例149:5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(R),3-二羟基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
采用实施例148所述方法，以5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(R)-基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮为原料进行制备，结果以50％收率获得固体标题产物。MS:465(MH+).
                NMR(400MHz):2.42(2H+DMSO)；3.5(1H,m)；3.58(1H,m)；3.71(1H,m)；3.98(1H,t)；4.1(1H,s)；4.2(1H,t)；4.35(1H,m)；4.77(3H,m)；4.93(1H,m)；5.12(1H,m)；6.02(1H,s)；7.3-7.42(2H,m)；7.5(1H,d)；8.42(1H,s).
必需原料5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(R)-基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮的制备如下：
ⅰ)按照实施例142的方法，以5(R)-羟甲基-3-(4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮为原料(WO97/30995，或按参考实施例4的方法制得)为原料制备5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮，产率58％。
MS:467(MH+)；NMR；2.4(2H+DMSO)；2.6(2H,m)；3.02(2H,m)；3.57(2H,s)；3.92(1H,m)；4.2(1H,t)；4.62(2H,m)；5.1(1H,m)；5.91(1H,s)；7.2-7.4(7H,m)；7.48(1H.d)；8.4(1H,s).
ⅱ)5℃及氮气氛下，向5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(3.48g,7.47mmol)的二氯甲烷(60ml)搅拌溶液内依次滴加二异丙基乙胺(0.39ml,2.24mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(1.05ml,9.73mmol)。5℃搅拌混合物2小时，然后通过快速柱层析(硅胶，Merck7736)[以10-30％EtOAc/异己烷梯度洗脱]，分离中间体氨基甲酸酯与苄基氯。将氨基甲酸酯在回流MeOH(40ml)中加热1小时。蒸发溶剂，残留物用乙醚研制，从而以82％的收率获得5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮盐酸盐固体，MS:376(MH+)(游离碱).
NMR；2.67(2H,s)；3.3(2H+DMSO)；3.75(2H,s)；4.0(1H,m)；4.25(1H,t)；4.7(2H,m)；5.14(1H,m)；6.05(1H,s)；7.4(2H,m)；7.55(1H,d)；8.42(1H,s)；9.35(1H,bs).
ⅲ)-10℃及氮气氛下，向5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(1g,2.42mmol)和吡啶(0.49ml,6.06mmol)在二氯甲烷(30ml)中的搅拌混合液内逐滴加入(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基碳酰氯(S Handa等，Synth.Commun.(1995),25,2837)[0.597g,3.63mmol]的二氯甲烷(5ml)溶液。10分钟后，移去冷却浴，进一步搅拌混合物1小时。加入30ml水，用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)并蒸发。残留物用乙醚研制，过滤得到5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(R)-基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮固体(1.13g,93％)MS:504(MH+).
NMR:1.32(6H,s)；2.42(2H+DMSO)；3.7(2H,m)；4.0(1H,m)；4.11(2H,m)；4.25(2H,m)；4.8(2H,m)；4.91(1H,m)；5.12(1H,m)；6.02(1H,s)；7.29-7.43(2H,m)；7.5(1H,d)；8.42(1H,s).实施例150:5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(3,5-二氟-4-(1-(2(S),3-二羟基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮
采用实施例148所述方法，以5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(3,5-二氟-4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮为原料制备标题化合物(为-固体)，产率51％。
MS:483(MH+)；NMR:2.48(2H+DMSO)；3.48(1H,m)；3.54(1H,m)；3.97.(1H,t)；4.1(1H,s)；4.17(1H,t)；4.34 1H,m)；4.67(3H,m)；4.95(1H,m)；5.12(1H,m)；5.88(1H,s)；7.33(1H,s)；7.36(1H,s)；8.42(1H,s).
必需原料制备如下:
ⅰ)采用实施例149步骤ⅰ)的方法，以5(R)-羟甲基-3-(4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮为原料，结果以58％的收率制得固体5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮。
                               MS:485(MH+)；NMR；2.3(2H,bs)；2.6(2H,t)；3.03(2H,s)；3.39(2H,s)；3.95(1H,m)；4.2(1H,t)；4.65(2H,m)；5.12(1H,s)；5.77(1H,s)；7.2-7.38(7H,m)；8.41(1H,s).
ⅱ)采用实施例149步骤ⅱ)的方法，以5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮为原料，从而以84％的收率制得5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(3,5-二氟-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮盐酸盐固体，MS:395(MH+)(游离碱)。
                                                NMR；2.51(2H,s)；3.28(2H+DMSO)；3.71(2H,s)；3.98(1H,m)；4.2(1H,t)；4.65(2H,m)；5.1(1H,m)；5.88(1H,s)；7.33(1H,s)；7.39(1H,s)；8.41(1H,s)；9.32(1H,bs).
ⅲ)采用实施例149步骤ⅲ)所述方法，但以5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(3,5-二氟-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮盐酸盐和合适的(S)-二氧戊环为原料，从而以86％的产率制得5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮固体。
               MS:523(MH+)；NMR:1.31(6H,2s)；2.4(2H+DMSO)；3.6-3.8(2H,m)；4.08-4.2(5H,m)；4.9(1H,m)；5.12(1H,m)；5.89(1H,s)；7.32-7.37(2H,2s)；8.41(1H,s).实施例151:5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-羟基乙酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
搅拌下，向5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-乙酰氧基乙酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(0.275g,0.576mmol)的MeOH(8ml)溶液内加入氨/MeOH饱和溶液(8ml)，并保持搅拌20小时。滤除少量不溶物，尔后浓缩滤液。通过在5℃下放置，获得一固体，进而过滤，先用少量冷甲醇洗涤，继之再用冷乙醚洗涤，从而得固体标题化合物(0.161g,64％)。
                                                              MS:435(MH+)；NMR:2.42(2H+DMSO)；3.52(1H,m)；3.67(1H,m)；3.94.(1H,m)；4.0-4.17(4H,m)；4.2(1H,t)；4.5-4.73(3H,m)；5.12(1H,m)；6.0(1H,m)；7.28-7.42(2H,m)；7.5(1H,dd)；8.42(1H,s).
必需原料制备如下：
5℃及搅拌下，向5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(实施例149步骤ⅱ)的产物)[0.412g,1mmol]和碳酸氢钠(0.42g,5mmol)在丙酮/水(15ml,2∶1)中的混合物内加入乙酰氧基乙酰氯(0.21ml,1.95mmol)。10分钟后温热混合物至室温，搅拌18小时。再加入乙酰氧基乙酰氯(0.3ml)和碳酸氢钠(0.42g)，进一步搅拌6小时后，加入水，并将混合物用乙酸乙酯提取三次。合并的提取液依次用水、1NHCl和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。残留物用乙醚研制，过滤固体得到5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-乙酰氧基乙酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(0.3g,63％收率).
                          MS:477(MH+)；NMR:2.08(3H,s)；2.42(2H+DMSO)；3.4(2H,m)；3.98(1H,m)；4.08(2H,bs)；4.21(1H,t)；4.65(2H,m)；4.8(2H,m)；5.12(1H,m)；6.0(1H,m)；7.31(2H,m)；7.5(1H,d)；8.4(1H,s).实施例152:5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-{1-羟基乙酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基]}-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
采用实施例151所述方法，以5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-乙酰氧基乙酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮为原料，从而以80％收率获得固体标题化合物。MS:453(MH+)；NMR:2.34(2H,m)；3.54(1H,m)；3.71(1H,m)；4.1(1H,m)；4.05-4.28(5H,m)；4.2(1H,t)；4.54-4.72(3H,m)；5.15(1H,m)；5.89(1H,m)；7.39(2H,d)；8.45(1H,s).
必需原料按照制备实施例151的原料所用方法制备，但以5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(3,5-二氟-4-(1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)苯基)噁唑烷-2-酮盐酸盐(参见实施例150的产物(ⅱ))为原料，结果以78％产率获得产物。
                                         MS:477(MH+)；NMR:2.08(3H,s)；2.42(2H+DMSO)；3.4(2H,m)；3.98(1H,m)；4.08(2H,bs)；4.21(1H,t)；4.65(2H,m)；4.8(2H,m)；5.12(1H,m)；6.0(1H,m)；7.31(2H,m)；7.5(1H,d)；8.4(1H,s).实施例153:5(R)-咪唑-2-基硫基甲基-3-(4-[3,6-二氢-(2H)-吡喃-4-基]-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
氮气氛及搅拌下，向5(R)-甲磺酰氧基甲基-3-(4-[3,6-二氢-2(H)-吡喃-4-基]-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(由5(R)-羟甲基化合物(WO97/09328)与甲磺酰氯反应制得)(0.25g,0.674mmol)和2-巯基咪唑(0.067g,0.674mmol)在二噁烷(2ml)中的悬浮液内加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.1ml,0.674mmol)。60℃加热混合物4小时，然后蒸发。残留物通过柱色谱纯化，先以2％MeOH/EtOAc洗脱，继之以4％MeOH/EtOAc洗脱，从而得到固体标题产物(0.077g,30％).
                                      mp178-179℃(dec.)MS:476(MH+)；NMR:2.39(2H,bs)；3.42(2H,m)；3.79(2H,t)；3.86(1H,m)；4.19(3H,m)；4.89(1H,m)；6.07(1H,s)；7.04(2H,s)；7.26(1H,dd)；7.38(1H,t)；7.46(1H,d).实施例154:5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-((1S)(4S)-2-苄基-2,5-二氮杂二环{2.2.1}庚烷-5-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
将1-氨基-4-[(1S)(4S)-2-苄基-2,5-二氮杂二环{2.2.1}庚烷-5-基]-3-氟代苯(0.13g,0.438mmol)和3(S)-环氧乙烷基甲氧基-1,2,5-噻二唑(0.069g,0.483mmol)在甲醇(2ml)中的混合物60℃加热搅拌20小时。蒸发溶剂，残留物通过快速柱色谱部分纯化，以4/96/0.8MeOH/二氯甲烷/0.88SG氨洗脱。将所得乙醇胺粗品(0.144g)与碳酸二乙酯(0.2ml)、甲醇钠(9mg)和MeOH(0.05ml)一起于110℃加热搅拌5小时。反应混合物通过快速柱色谱纯化，以EtOAc/0.1％0.88SG氨洗脱。所得油状物用乙醚研制，得到固体标题产物(mp97-98℃)(0.049g，两步总产率23％)。
MS:482(MH+)；NMR(CDCl3)；1.83-2.0(2H,dd)；2.72-2.96(2H,dd)；3.41(1H,m)；3.5(2H,s)；3.91(1H,m)；4.13(1H,t)；4.3(1H,s)；4.67(2H,m)；5.0(1H,m)；6.6(1H,t)；7.05(1H,dd)；7.2-7.38(6H,m)；8.02(1H,s).
必需原料的制备如下:1-氨基-4-[(1S)(4S)-2-苄基-2,5-二氮杂二环{2.2.1}庚烷-5-基]-3-氟苯：ⅰ)搅拌下，加热回流(1S)(4S)-2-苄基-2,5-二氮杂二环{2.2.1}庚烷二氢溴酸盐[Henry等，J.Med.Chem.(1974),17,481](1.05g,3mmol)、3,4-二氟硝基苯(0.48g,3mmol)和1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯(1.38g,9mmol)在乙腈(10ml)中的混合物2小时。蒸发溶剂，将残留物分配到EtAOc和水之间。过滤(1PS滤纸)有机层，蒸发滤液得到4-[(1S)(4S)-2-苄基-2,5-二氮杂二环{2.2.1}庚烷-5-基]-3-氟-1-硝基苯(0.95g,97％)固体。
                                           MS:328(MH+)；NMR(CDCl3)；1.82-2.07(2H,dd)；2.77-2.98(2H,dd)；3.59(2H+1H,s)；3.72(2H,s)；3.91(1H,m)；4.58(1H,s)；6.6(1H,t)；7.2-7.34(5H+CHCl3)；ⅱ)搅拌下，向4-[(1S)(4S)-2-苄基-2,5-二氮杂二环{2.2.1}庚烷-5-基]-3-氟-1-硝基苯(1.63g,5mmol)的乙醇(35ml)悬浮液内加入水合肼(0.57ml),接着加入阮氏镍(～1g)。混合物60℃加热1.5小时。再加入水合肼(0.2ml)和阮氏镍(～0.5g),继续加热3小时。冷却混合物，与木炭(0.5g)一同搅拌1小时，尔后过滤。蒸发滤液得到油状1-氨基-4-[(1S)(4S)-2-苄基-2,5-二氮杂二环{2.2.1}庚烷-5-基]-3-氟苯(1.28g,86％)。
                                                              MS:287(MH+)；NMR(CDCl3)；1.8-1.95(2H,dd)；2.73-2.9(2H,dd)；3.17-3.5(5H,m)；3.71(2H,s)；4.12(1H,s)；6.32-6.52(3H,m)；7.18-7.35(5H+CHCl3).3(S)-环氧乙烷基甲氧基-1,2,5-噻二唑：
室温下，向(S)-缩水甘油(1.54g)、3-羟基-1,2,5-噻二唑(2.12g,20.8mmol)和三苯膦(5.45g,20.8mmol)在无水(THF)(25ml)中的搅拌溶液内加入偶氮二羧酸二异丙酯(4.2g,mmol)。保持溶液21小时。蒸发溶剂，残留物用异己烷(2×50ml)提取两次。蒸发合并的提取液，并将残留物通过快速柱色谱纯化，以EtOAc/异己烷(1∶3)洗脱，从而得到油状标题产物(0.41g)。
NMR(CDCl3)；2.75(1H,m)；2.9(1H,m)；3.38(1H,m)；4.28(1H,m)；4.7(1H,m)；8.0(1H,s).实施例155:5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-[(1S)(4S)-2,5-二氮杂二环{2.2.1}庚烷-5-基]-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮盐酸盐
Figure A9980935201801
5℃及氮气氛下，依次向5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-[(1S)(4S)-2-苄基-2,5-二氮杂二环{2.2.1}庚烷-5-基]-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(0.65g,1.35mmol)的二氯甲烷(10ml)搅拌溶液内逐滴加入二异丙基乙胺(52mg,0.4mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(0.19ml,1.76mmol)。5℃搅拌混合物2小时，然后通过用三份异己烷(3×15ml)研制，从中间体氨基甲酸酯中除去苄基氯。将此氨基甲酸酯在回流甲醇(10ml)中加热1小时。蒸发溶剂，残留物用丙酮研制，从而得到固体标题(0.366g,63％产率)。MS:391(MH+)；NMR(CDCl3)；2.0(2H,dd)；3.2-3.34(2H+DMSO)；3.56(2H,dd)；3.9(1H,m)；4.18(1H,t)；4.34(1H,s)；4.5(1H,s)；5.07(1H,m)；6.86(1H,t)；7.15(1H,d)；7.45(1H,d)；8.42(1H,s)；9.04(1H,bs)；9.57(1H,bs).实施例156:5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-[(1S)(4S)-2-乙酰氧基乙酰基-2,5-二氮杂二环{2.2.1}庚烷-5-基]-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
Figure A9980935201811
采用实施例151中原料的制备方法，以实施例155的标题产物为原料制得非晶性固体标题产物，产率46％。MS:491(MH+)；NMR(CDCl3)；1.85-2.02(2H,dd)；2.03(3H,s)；3.28(1H,d)；3.57(1H,s)；3.63-3.83(2H,m)；3.91(1H,m)；4.1(1H,t)；4.42-4.73(5H,m)；5.0(2H,m)；6.6(1H,m)；7.07(1H,m)；7.4(1H,d)；8.01(1H,s).实施例157:5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-[(1S)(4S)-2-羟基乙酰基-2,5-二氮杂二环{2.2.1}庚烷-5-基]-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
将实施例156的标题产物(91mg,0.185mmol)在氨饱和甲醇(2.5ml)中的溶液放置22小时。蒸发溶剂，将残留物再溶于二氯甲烷(5ml)，并水洗所得溶液。干燥有机层，然后通过相分离纸(Whatman1PS)过滤，蒸发得到泡沫状标题产物(57mg,69％)。
                                  MS；450(MH+)；NMR(CDCl3)；1.85-2.17(2H,m)；3.14-3.84(5H,m)；3.88-4.29(4H,m)；4.6-4.74(3H,m)；5.0(2H,m)；6.6(1H,m)；7.08(1H,m)；7.38(1H,d)；8.02(1H,s).实施例158:5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(4-[(1S)(4S)-2-(2(S),3-二羟基丙酰基)-2,5-二氮杂二环(2.2.1}庚烷-5-基]-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
Figure A9980935201821
采用制备实施例148的原料所述方法，以5(R)-1,2,5-噻二唑-3-基氧基甲基-3-(3-氟-4-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-基羰基)-2,5-二氮杂二环(2.2.1}庚烷-5-基}苯基)噁唑烷-2-酮为原料制得非晶性固体标题产物，产率79％。
                            MS:480(MH+)；NMR(400MHz,DMSO-d6+acetic acid-d4)；1.87-2.0(2H,m)；3.12(1H,m)；3.31(1H,d)；3.48(2H,m)；3.65(2H,m)；3.86(1H,m)；4.11(1H,m)；4.45(1H,m)；4.62(1H,m)；4.78(1H,m)；5.02(1H,m)；6.78(1H,m)；7.12(1H,m)；7.4(1H,dd)；8.33(1H,s).
必需原料按照制备实施例149步骤ⅲ)的原料所用方法，以实施例155的标题产物和适当(S)-二氧戊环为原料制得，为一固体物，产率63％(MS:520(MH+))。实施例159:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-{8-乙酰氧基乙酰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基}-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
Figure A9980935201831
搅拌下，向由5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-{8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基}-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮(0.35g,0.91mmol)、丙酮(7ml)、碳酸氢钠(0.35g,4.17mmol)和水(3.5ml)组成的混合物中逐滴加入乙酰氧基乙酰氯(0.3ml,2.72mmol),搅拌混合物2小时。再加入碳酸氢钠(0.7g)和乙酰氧基乙酰氯(0.15ml),2.5小时后加入另一份碳酸氢钠(0.7g)，并搅拌混合物20小时。蒸发溶剂，将残留物分配到水和乙酸乙酯内。有机层用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并蒸发。残留物通过MegaBondElut柱色谱纯化，以二氯甲烷-6％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱，从而得到油状标题产物(0.16g,36％)。MS:486(MH+).NMR(400MHz):1.79(2H,m)；1.88-2.1(5H,s+m)；2.25(2H,d)；3.56(1H,t)；3.62(1H,m)；3.9(1H,m)；4.19(1H,t)；4.48(3H,m)；4.62(1H,m)；4.78(2H,m)；5.06(1H,m)；6.32(1H,t)；6.35(1H,s)；7.3(2H,m)；7.48(1H,dd)；8.66(1H,s).
必需原料的制备如下:ⅰ)氮气氛及搅拌下，向5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(3-氟-4-碘苯基)噁唑烷-2-酮(按照参考实施例28的类似方法制得)(0.85g,2.1mmol)的脱气DMF(35ml)溶液内加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.19g,0.208mmol)、三苯膦(0.13g,0.425mmol)和氯化锂(0.265g,6.31mmol)。5分钟后，加入8-叔丁氧羰基-3-三甲基甲锡烷基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯(GB 2298647；0.78g,2.1mmol)的DMF(4ml)溶液，60℃加热所得混合物18小时。然后加入2M氟化钾溶液(30ml)，接着搅拌混合物40分钟。蒸发溶剂，将残留物分配到水和乙酸乙酯之间。水层用乙酸乙酯提取两次，干燥(硫酸钠)合并的提取液进而蒸发。残留物接着通过柱层析纯化，以二氯甲烷-5％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱，从而得到油状5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-{8-叔丁氧羰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基}-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮，纯度85％[hplc](0.97g,81％).MS:486(MH+).ⅱ)向步骤ⅰ)产物(0.07g,0.144mmol)的甲醇(1ml)溶液内加入饱和的甲醇化HCl(1ml)，放置混合物20小时。蒸发溶剂，将残留物分配到水和乙酸乙酯内。有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发得到油状5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(3-氟-4-碘苯基)噁唑烷-2-酮(0.03g,54％产率).MS:386(MH+).实施例160:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-{8-羟基乙酰基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-烯-3-基}-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮
Figure A9980935201841
向实施例159的标题产物(0.21g)在甲醇/二氯甲烷(1/1,1ml)中的溶液内加入饱和的甲醇化氨(2ml)，放置混合物44小时。蒸发溶剂，残留物用MegaBondElut柱层析纯化，以10％EtOAc/二氯甲烷-50％EtOAc/二氯甲烷-5％MeOH/二氯甲烷-10％MeOH/二氯甲烷梯度洗脱，得到油状标题产物(0.03g,27％)。
                MS:444(MH+)；NMR1.75(2H,m)；1.98(2H,m)；2.24(2H,m)；2.82(1H,bd)；3.9(1H,m)；4.10(1H,t)；4.19(1H,t)；4.46(3H,m)；4.66(1H,t)；5.08(1H,m)；6.32(1H,d)；6.36(1H,s)；7.29(1H,m)；7.34(1H,m)7.48(1H,dd)；8.68(1H,s).N.B:实施例159和160中氮杂二环的立体化学为(1S),(5R)和(1R),(5S)的混合物，其编号顺序应使双键的位号最小。实施例161:3-(4-甲硫基)苯基-5(R)-(2-噻唑氧基甲基)噁唑烷-2-酮氮气氛下，用异己烷洗涤氢化钠(60％w/w油悬物，387mg,10mmol)，并悬浮于DMF(2ml)内。将5(R)-羟甲基-3-(4-甲硫基苯基)噁唑烷-2-酮(1.39g,5.8mmol)溶于DMF，并逐滴加到氢化物悬浮液内。有气体逸出，室温下继续搅拌2小时。缓慢加入2-溴噻唑(0.52ml,5.8mmol)的DMF(10ml)溶液，观测到反应放热，从22℃升至29℃。然后在室温下搅拌反应混合物4小时，倒入水中。产物提取到二氯甲烷内，干燥(硫酸镁)，浓缩余下一深棕色树胶物。将此残留物通过硅胶快速色谱纯化，以EtOAc∶异己烷(2∶1)洗脱。合并有关馏分，蒸发得到白色粉末产物(740mg,mp83-86℃).MS:322(M+),323(MH+)(C14H14N2O3S2)NMR(CDCl3)7.5(m.2H)；7.3(m,2H)；7.11(d,1H)；6.75(d,1H)；5.05(M,1H)；4.7(dd,2H)；4.15(t,1H)；4.00(dd.1H)；2.5(s,3H).实施例162:3-(4-甲磺酰基苯基)-5(R)-(2-噻唑氧基甲基)-噁唑烷-2-酮
将3-(4-甲硫基苯基)-5(R)-(2-噻唑氧基甲基)噁唑烷-2-酮(600mg,2.0mmol)溶于二氯甲烷(20ml)。分批加入3-氯过苯甲酸(50％w/w,1.42g,4.13mmol),同时借助外部冷却保持温度＜20℃。形成白色悬浮液，进而在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，得到白色固体。将此白色固体研制两次(先用乙醚，然后用二氯甲烷)，留下白色粉状氧化产物(285mg,mp136℃).MS:354(M+),355(MH+)(C14H14N2O5S2)NMR(DMSO-d6)7.95(m,2H)；7.82(m,2H)；7.12(d,1H)；6.82(d,1H)；5.15(M,1H)；4.74(m,2H)；4.32(t,1H)；4.08(dd,1H)；3.09(s,3H).实施例163:3-(4-甲磺酰基苯基)-5(R)-(异噁唑-3-基氧基甲基)噁唑烷-2-酮
氮气氛下，将5(R)-羟甲基-3-(4-甲硫基苯基)噁唑烷-2-酮(参见实施例42；1.0g,4.18mmol)、3-羟基异噁唑(0.43g,5.05mmol)和三丁膦(1.4g,5.34mmol)悬浮于四氢呋喃(10ml)。逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.79ml,5.02mmol)，观测到反应放热，温度从19℃升至33℃。室温搅拌所形成的黄色溶液2小时。然后将全部反应混合物通过硅胶快速层析柱，以EtOAc∶异己烷(7∶3)洗脱。合并有关馏分，蒸发得到白色粉状不纯产物(1.4g)。取部分此粗产物(388mg)溶于二氯甲烷(20ml)。分批加入3-氯过苯甲酸(50％w/w,0.872g,2.5mmol),借助外部冷却保持温度＜20℃，然后在室温下搅拌反应物4小时。减压浓缩反应混合物，得到一白色固体。进而用乙醚研制，过滤后得到白色粉状氧化产物(300mg,mp180℃).MS:339(MH+)(C14H14N2O6S)NMR(CDCl3)8.18(d,1H)；7.98(m,2H)；7.8(m,2H)；6.0(d,1H)；5.1(M,1H)；4.5(m,2H)；4.25(t,1H)；4.08(dd,1H)；3.09(s,3H).实施例164:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-溴-吡啶-2-基)-噁唑烷-2-酮
搅拌下，向5(R)-羟甲基-3-(4-溴-吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮(EP694543；3.75g,13.7mmol)、3-羟基异噁唑(1.28g,15.1mmol)和三苯膦(4.31g,16.4mmol)在无水THF(83ml)中的溶液内逐滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(3.20g,3.11ml,15.8mmol),并在室温下搅拌5小时。然后通过旋转蒸发除去溶剂，进而通过MPLC(Merck9385硅胶，二氯甲烷洗脱)纯化，经乙醚研制后得到白色固体标题化合物(2.93g,63％)。NMR(300MHz DMSO-d6)δ/ppm:3.98(dd,1H),4.28(t,1H),4.50(m,2H),5.08(m,1H),6.38(d,1H),8.07(br s,2H),8.50(d,1H),8.69(d,1H).MS:(MH+)=340-Br同位素实施例165:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-叔丁氧羰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮
氮气氛下，向实施例164化合物(340mg,1.0mmol)在无水脱氧DMF(8ml)中的溶液内加入氯化锂(113.6mg,3.0mmol)、双(二亚苄基丙酮)合钯(91.6mg,0.10mmol)、三苯胂(124mg,0.40mmol)和乙烯基锡烷(CAS[162046-38-0]；502mg,1.5mmol)，加热反应混合物到55℃，搅拌64小时。通过高真空旋转蒸发除去溶剂，并将所得油状物吸收到二氯甲烷内，过滤，尔后通过MPLC纯化(Merck9385硅胶，用40％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，经乙醚研制后得到白色粉状标题化合物(202mg,46％)。MS:(M+H)+=443.NMR(300MHz DMSO-d6)δ/ppm:1.35(s,9H),2.40(m,部分遮盖,2H),3.51(t,2H),3.95(m,3H),4.27(t,1H),4.44(m,2H),5.03(m,1H),6.13(br s,1H),6.28(d,1H),7.85(dd,1H),8.02(dd,1H),8.38(d,1H),8.54(d,1H).参考实施例38:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮
向实施例165的产物(185mg,0.42mmol)中加入TFA(0.45ml)，在60℃水浴中加热搅拌1小时，产生一橙/黄色溶液，进而用乙醚研制，得到黄色粉状标题化合物(180mg,94％):MS:(M+H)+=343.实施例166:5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-甲酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮
将参考实施例38的产物(58mg,0.13mmol)和三乙胺(71μl,0.51mmol)溶于甲酸乙酯(1.0ml)中，加热回流5天，然后通过高真空旋转蒸发除去溶剂。将所得树胶物再溶于二氯甲烷，水洗、浓缩和用乙醚研制，得到浅黄色粉末标题化合物(38mg,81％).MS:(M+H)+=371.NMR(300MHz DMSO-d6)δ/ppm:2.55(m,部分遮盖,2H),3.59(m,2H),4.02(m,3H),4.27(m,1H),4.47(m,2H),5.05(m,1H),6.18(br s,1H),6.31(d,1H),7.86(dd,1H),8.02(m,1H),8.09(m,1H)8.40(d,1H),8.61(d,1H)．参考实施例167:5(R)-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基氧基甲基)-3-(4-(1-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
按照实施例1的一般方法，采用参考实施例4的产物(3.57g,8.93mmol)、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-酮(1.00g,0.01M)、偶氮二羧酸二异丙酯(2.02g,0.01M)和三苯膦(2.81g,0.011M)在无水THF(70ml)中进行制备。所得产物通过MPLC纯化(Merck9385硅胶，20-30％EtOAc/叔丁基甲基醚+0.5％MeOH)，得到黄色油状标题化合物(0.340g,8％).MS:ESP+(M+H)+=483.1H-NMR(300MHz.CDCl3):δ=2.27(s,3H),2.44(m,2H),2.60(t,2H),3.17(m,2H),3.64(s,2H),3.89(dd,1H),4.12(m,1H),4.62(m,2H),5.02(m,1H),5.83(s,1H),7.12(m,2H),7.23-7.41(m,5H).参考实施例39:5(R)-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基氧基甲基)-3-(4-(1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3.5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
按照参考实施例6的一般方法，采用实施例167产物(0.33g,0.68mmol)、二异丙胺(0.03g,0.21mmol)和氯甲酸1-氯乙酯(0.13g,0.89mmol)在二氯甲烷(8ml)中进行制备，得到黄色固体标题化合物(0.21g,72％).MS:ESP+(M+H)+=393.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ=2.22(s,3H),2.54(被DMSO部分遮盖，2H),3.25(被水峰部分遮盖，2H),3.74(m,2H),3.95,4.20(dd x2,2H),4.66(m,2H),5.14(m,1H),5.88(br.s,1H),7.35(m,2H),9.25(br.s,2H).实施例168:5(R)-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基氧基甲基)-3-(4-(1-乙酰氧基乙酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮
0℃下，将参考实施例39化合物(198mg,0.46mmol)和碳酸氢钠(0.39g,4.62mmol)在丙酮/水(2∶1,9ml)中搅拌。逐滴加入乙酰氧基乙酰氯(0.13g,0.92mmol),0℃搅拌反应混合物30分钟。再加入乙酰氧基乙酰氯(0.03g,0.23mmol),进一步搅拌混合物30分钟。反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发溶剂，经乙醚研制后得到黄色固体标题化合物(170mg,75％)。1H-NMR(300MHz.DMSO-d6):δ=2.09(s,3H),2.23(s.3H),2.31,2.43(2xm,2H),3.57,3.66(2xt,2H),3.97,4.22(2x dd,2H),4.10(宽峰d,2H).4.78(m,2H),4.86(d,2H),5.14(m,1H),5.88(m,1H),7.34(m,2H).MS:ESP+(M+H)+=493.
实施例169
下面举例说明用于人类治疗或预防用途的代表性药物剂型，其中包含式Ⅰ化合物，其体内可水解酯或可药用盐(包括体内可水解酯的可药用盐在内)，(即下文中的化合物x)。(a)片剂Ⅰ                        mg/片
化合物X----------------------500
乳糖(欧洲药典)---------------430
交联羧甲基纤维素钠------------40
聚乙烯吡咯烷酮----------------20
硬脂酸镁----------------------10(b)片剂Ⅱ                       mg/片
化合物X----------------------100
乳糖(欧洲药典)---------------179
交联羧甲基纤维素钠------------12
聚乙烯吡咯烷酮-----------------6
硬脂酸镁-----------------------3(c)片剂Ⅲ                       mg/片
化合物X----------------------50
乳糖(欧洲药典)--------------229
交联羧甲基纤维素钠-----------12
聚乙烯吡咯烷酮----------------6
硬脂酸镁----------------------3(d)片剂Ⅳ                       mg/片
化合物X-----------------------1
乳糖(欧洲药典)---------------92
交联羧甲基纤维素钠------------4
聚乙烯吡咯烷酮----------------2
硬脂酸镁----------------------1(e)胶囊剂                       mg/胶囊
化合物X----------------------10
乳糖(欧洲药典)--------------389
交联羧甲基纤维素钠----------100
硬脂酸镁----------------------1(f)注射剂Ⅰ
化合物X---------------------50％w/v
等渗水溶液------------------至100％(g)注射剂Ⅱ(如药团)
化合物X---------------------10％w/v
等渗水溶液------------------至100(h)注射剂Ⅲ
化合物X---------------------5％w/v
等渗水溶液------------------至100％(i)注射剂Ⅳ(如输注液)
化合物X--------------------1％w/v
等渗水溶液-----------------至100％
为了便于配制，可以使用缓冲剂、可药用表面活性剂，油或共溶剂如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇，滑动剂(如二氧化硅)或络合剂如环糊精(例如羟丙基β-环糊精或磺基-丁基-醚β-环糊精)。还有，如果需要改善水溶性，可以通过例如使式(Ⅰ)化合物与磷脂(如胆碱磷酸衍生物)结合形成胶束乳状液而实现。附注
上述制剂可采用制药领域中公知的常规方法制得，例如如下列文献中所述的方法：“Remington:The Science & Practice ofPharmacy”Vols.Ⅰ&Ⅱ(Ed.A.R.Gennaro(Chairman)等；出版商：Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania；第19版-1995)和“Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design”(Ed.M.E.Aulton；出版社商：Churchill Livingstone：第一次出版时间1998)。片剂(a)-(d)可利用常规方法(用聚合物)包衣，例如形成乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣。

Claims (13)

1．式(Ⅰ)化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯：
Figure A9980935200021
其中X为-O-,-S-,-SO-或-SO2-；HET为含有2-4个独立选自N、O和S杂原子的碳连接五元杂芳基环，该环在有效碳原子上任选地被1或2个独立选自(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷氧基羰基和卤素的取代基取代，和/或在有效氮原子上任选地被(1-4C)烷基取代(条件是环不能由此季铵化)；Q选自Q1-Q9：
Figure A9980935200022
Figure A9980935200031
其中R2和R3独立地为氢或氟；其中A1为碳或氮；B1为O或S(或者，仅在Q9中，还为NH)；Xq为O，S或N-R1(其中R1为氢，(1-4C)烷基或羟基-(1-4C)烷基)；并且其中Q7中的各个A1独立选自碳或氮，6元环中最多含有2个氮杂原子，Q7经由任一A1原子与T连接(当A1为碳原子时)，并且5元环经所示碳原子连接或当A1为碳时经由A1连接；Q8经由五元环中两个所示碳原子中的任一个与T连接，并且苯并环通过所示连接键两侧的两个所示碳原子中的任一个连接；以及Q9通过所示连接键两侧的两个所示碳原子中的任一个连接；其中T选自下面(TA)-(TD)组基团(其中AR1,AR2,AR2a,AR2b,AR3,AR3a,AR3b,AR4,AR4a,CY1和CY2定义如下)；(TA)T选自下列基团：-(TAa) AR1,AR1-(1-4C)烷基-，AR2(碳连接)，AR3；(TAb) AR1-CH(OH),AR2-CH(OH)-,AR3-CH(OH)-；(TAc) AR1-CO-,AR2-CO-,AR3-CO-,AR4-CO-；(TAd) AR1-O-,AR2-O-,AR3-O-；(TAe) AR1-S(O)q-,AR2-S(O)q-,AR3-S(O)q(q为0,1或2)；(TAf)任选取代的N-连接(完全不饱和的)五元杂芳基环系，其中含有1、2或3个氮原子；(TAg)碳连接的环庚三烯-3-酮或环庚三烯-4-酮，在连接位的非邻位位置上任选取代；或(TB)T选自下列基团：-(TBq)卤素或(1-4C)烷基{任选地被一个或多个各自独立选自如下的基团取代：羟基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)链烷酰基，氰基，卤素，三氟甲基，(1-4C)烷氧基羰基，-NRvRw,(1-6C)链烷酰基氨基，(1-4C)烷氧基羰基氨基，N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基，(1-4C)烷基S(O)q-(q为0,1或2),CY1,CY2或AR1}；(TBb)-NRv1Rw1；(TBc)乙烯基，2-(1-4C)烷基乙烯基，2-氰基乙烯基，2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基，2-硝基乙烯基，2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基，2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基，2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基，2-(AR1)乙烯基，2-(AR2)乙烯基；(TBd)R10CO-,R10S(O)q-(q为0,1或2)或R10CS-其中R10选自下列基团：-(TBda)CY1或CY2；(TBdb)氢，(1-4C)烷氧基羰基，三氟甲基，-NRvRw，乙烯基，2-(1-4C)烷基乙烯基，2-氰基乙烯基，2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基，2-硝基乙烯基，2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基，2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基，2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基，2-(AR1)乙烯基或2-(AR2)乙烯基；或(TBdc)(1-4C)烷基{如上(TBa)所述被任选取代，或被(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)N-任选取代(p为1或2)}；其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基；Rv1为氢，(1-4C)烷基或(3-8C)环烷基；Rw1为氢，(1-4C)烷基，(3-8C)环烷基，(1-4C)烷基-CO-或(1-4C)烷基S(O)q-(q为1或2)；或者(TC)T选自下列基团：-(TCa)任选取代的、含有1个选自O、N和S(任选为氧化形式)杂原子的四元全饱和单环，该单环经由环氮或sp3碳原子连接；(TCb)任选取代的五元单环，其含有1个选自O、N和S(任选为氧化形式)的杂原子，并且经由环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接，该单环除了在sp2连接碳原子处(如果合适的话)之外是全饱和的；(TCc)任选取代的六元或七元单环，其含有1个或2个独立选自O、N和S(任选为氧化形式)的杂原子，并且经由环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接，该单环除了在sp2连接碳原子处(如果合适的话)之外是全饱和的；(TD)T选自下列基团：-(Tda)含有0、1或2个环氮原子作为仅有的环杂原子的二环螺-环系，其结构由被3-、4-或5-元螺-碳-连接环取代(但不得在连接位的邻位位置取代)的5-或6-元环系(经由环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接)组成；该二环环系：(ⅰ)除了在sp2连接碳原子处(如果合适的话)之外是全饱和的；(ⅱ)环系中含有一个-N(Rc)-基团(当环通过氮原子或sp2碳原子连接时，此基团至少距离连接位置两个碳原子)或者(连接位的非邻位位置上的)任选取代基中含有一个-N(Rc)-基团，并且(ⅲ)在有效环碳原子上任选进一步取代；或(TDb)含有0、1或2个环氮原子(并任选地进一步含有O或S环杂原子)的7-,8-或9-元二环环系(经由环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接)，其结构包含含1、2或3个碳原子的桥；该二环环系：(ⅰ)除了在sp2连接碳原子处(如果合适的话)之外是全饱和的；(ⅱ)环中含有一个O或S杂原子，或一个-N(Rc)-基团(当环通过氮原子或sp2碳原子连接时，它们至少距离连接位置两个碳原子)，或者(连接位的非邻位位置上的)任选取代基中含有一个-N(Rc)-基团，并且(ⅲ)在有效环碳原子上任选进一步取代；其中Rc选自(Rc1)-(Rc5)组：-(Rc1)(1-6C)烷基{任选地被一个或多个(1-4C)链烷酰基取代(包括偕二取代)，和/或任选地被氰基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、苯基(如下面所述的AR1一样是任选取代的)、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)单取代；或者，在除了第一个碳原子之外的(1-6C)烷基链的任何碳原子上，任选地被一个或多个基团取代(包括偕二取代)，所述基团各自独立地选自羟基和氟，和/或任选地被氧代、-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-取代(p为1或2)}(Rc2) R13CO-,R13SO2-或R13CS-其中R13选自(Rc2a)-(Rc2e)：-(Rc2a)AR1,AR2,AR2a,AR2b,AR3,AR3a,AR3b,AR4,AR4a,CY1,CY2；(Rc2b)氢，(1-4C)烷氧基羰基，三氟甲基，-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]，乙烯基，2-(1-4C)烷基乙烯基，2-氰基乙烯基，2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基，2-硝基乙烯基，2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基，2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基，2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基，2-(AR1)乙烯基，2-(AR2)乙烯基，2-(AR2a)乙烯基；(Rc2c)(1-10C)烷基{任选地被一个或多个基团取代(包括偕二取代)，所述基团各自独立地选自羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰基、磷酸基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]，亚磷酸基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、以及氨基；和/或任选地被一个选自如下的基团取代：羧基、膦酸基[膦酰基，-P(O)(OH)2，及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚膦酸基[-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、卤素、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷氧基羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)链烷酰基氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1--4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p为1或2，并且q为0、1或2)，以及AR2和AR3基团的变型AR2a、AR2b、AR3a和AR3b基团}；(Rc2d) R14C(O)O(1-6C)烷基，其中R14为AR1,AR2,(1-4C)烷基氨基，苄氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{如(Rc2c)所述是任选取代的}；(Rc2e) R15O-，其中R15为苄基，(1-6C)烷基{如(Rc2c)所述是任选取代的}，CY1,CY2或AR2b；(Rc3)氢，氰基，2-氰基乙烯基，2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基，2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基，2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基，2-硝基乙烯基，2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基，2-(AR1)乙烯基，2-(AR2)乙烯基，或式(Rc3a)基团：其中X00为-OR17,-SR17,-NHR17和-N(R17)2；其中R17为氢(当X00为-NHR17和-N(R17)2时)，以及R17为(1-4C)烷基，苯基或AR2(当X00为-OR17,-SR17和-NHR17时)；并且R16为氰基，硝基，(1-4C)烷基磺酰基，(4-7C)环烷基磺酰基，苯磺酰基，(1-4C)链烷酰基和(1-4C)烷氧基羰基；(Rc4)三苯甲基，AR1,AR2,AR2a,AR2b,AR3,AR3a,AR3b；(Rc5) RdOC(Re)=CH(C=O)-,RfC(=O)C(=O)-,RgN=C(Rh)C(=O)-或RiNHC(Rj)=CHC(=O)-,其中Rd为(1-6C)烷基；Re为氢或(1-6C)烷基，或者Rd与Re一起形成(3-4C)亚烷基链；Rf为氢，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基，羟基(2-6C)烷氧基，(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基，二-(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基；Rg为(1-6C)烷基，羟基或(1-6C)烷氧基；Rh为氢或(1-6C)烷基；Ri为氢，(1-6C)烷基，AR1,AR2,AR2a,AR2b以及Rj为氢或(1-6C)烷基；其中AR1为任选取代的苯基或任选取代的萘基；AR2为任选取代的5-或6-元全不饱和(亦即具有最大不饱和度)的单环杂芳基环，其含有至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但不含任何O-O,O-S或S-S键)，并且经由环碳原子，或者环氮原子连接，但环不能由此季铵化；AR2a为AR2的部分氢化形式(亦即仍保留了某些但非全部不饱和度的AR2体系)，并经由环碳原子或环氮原子连接，但环不能由此季铵化；AR2b为AR2的全氢化形式(亦即无不饱和现象的AR2体系)，且经由环碳原子或环氮原子连接；AR3为任选取代的8-、9-或10-元全不饱和(亦即具有最大不饱和度)的二环杂芳基环，其中含有至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但不含任何O-O,O-S或S-S键)，且经由二环体系构成的这两个环中任一个环的环碳原子连接；AR3a为AR3的部分氢化形式(亦即仍保留了某些但非全部不饱和度的AR3体系)，且经由二环体系构成的这两个环中任一个环的环碳原子或环氮原子连接，但环不能由此季铵化；AR3b为AR3的全氢化形式(亦即无不饱和现象的AR3体系)，且经由二环体系构成的这两个环中任一个环的环碳原子或环氮原子连接；AR4为任选取代的13-或14-元全不饱和(亦即具有最大不饱和度)的三环杂芳基环，其中含有至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但不含任何O-O,O-S或S-S键)，且经由三环体系构成的这三个环中任一个环的环碳原子连接；AR4a为AR4的部分氢化形式(亦即仍保留了某些但非全部不饱和度的AR4体系)，且经由三环体系构成的这三个环中任一个环的环碳原子或环氮原子连接，但环不能由此季铵化；CY1为任选取代的环丁基、环戊基或环己基环；CY2为任选取代的环戊烯基或环己烯基环。
2．权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物、或其可药用盐或体内可水解的酯，其中任选取代、且含有1、2或3个氮原子的N-连接(全不饱和)五元杂芳基环系((TAf)组)选自下述式(TAf1)-(TAf6)的基团：
Figure A9980935200091
其中：R6选自(适当时，独立选自)氢，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基羰基，(1-4C)链烷酰基，氨基甲酰基和氰基；R4和R5独立选自氢，卤素，三氟甲基，氰基，硝基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷基S(O)q-(q为0,1或2),(1-4C)链烷酰基，(1-4C)烷氧基羰基，(2-4C)链烷酰氧基-(1-4C)烷基，苯甲酰氧基-(1-4C)烷基，(2-4C)链烷酰基氨基，-CONRvRw,-NRvRw和(1-4C)烷基{任选地被羟基、三氟甲基、氰基、硝基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0,1或2)、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)链烷酰基氨基、-CONRvRw、-NRvRw取代；其中RvRw为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基}；或者R4选自下面(TAfa)-(TAfc)中的基团之一，或者(如果合适的话)R4和R5之一选自上面R4和R5所述的基团，而另一个选自下面(TAfa)-(TAfc)中的基团之一：-(TAfa)式(TAfa1)基团：
Figure A9980935200101
其中Z0为氢或(1-4C)烷基；X0和Y0独立选自氢，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基羰基，卤素，氰基，硝基，(1-4C)烷基S(O)q-(q为0,1或2),RvRwNSO2-，三氟甲基，五氟乙基，(1-4C)链烷酰基和-CONRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；或者X0和Y0之一选自上面X0和Y0所述的基团，而另一个选自苯基，苯基羰基，-S(O)q-苯基(q为0,1或2),N-(苯基)氨基甲酰基，苯基氨基磺酰基，AR2,(AR2)-CO-,(AR2)-S(O)q-(q为0,1或2),N-(AR2)氨基甲酰基和(AR2)氨基磺酰基；其中(TAfa)中的任何苯基都可以被至多三个独立选自如下的取代基任选取代：(1-4C)烷基、氰基、三氟甲基、硝基，卤素和(1-4C)烷基磺酰基；(TAfb)式-≡-H或-≡-(1-4C)烷基的乙炔；(TAfc)-X′-Y′-AR2,-X′-Y′-AR2a,-X′-Y′-AR2b,-X′-Y′-AR3,-X′-Y′-AR3a或-X′-Y′-AR3b；其中X′为直接键或-CH(OH)-，和Y′为-(CH2)m-,-(CH2)n-NH-(CH2)m-,-CO-(CH2)m-,-CONH-(CH2)m-,-C(=S)NH-(CH2)m-或-C(=O)O-(CH2)m-；或者其中X′为-(CH2)n-或-CH(Me)-(CH2)m-,和Y′为-(CH2)m-NH-(CH2)m-,-CO-(CH2)m-,-CONH-(CH2)m-,-C(=S)NH-(CH2)m-,-C(=O)O-(CH2)m-或-S(O)q-(CH2)m-；或者其中X′为-CH2O-,-CH2NH-或-CH2N(1-4C)烷基-，和Y′为-CO-(CH2)m-,-CONH-(CH2)m-或-C(=S)NH-(CH2)m-；另外，当X′为-CH2NH-或-CH2N(1-4C)烷基-时Y′还为-SO2-，以及当X′为-CH2O-或-CH2N(1-4C)烷基-时，Y′还为-(CH2)m-；其中n为1,2或3；m为0,1,2或3,且q为0,1或2；并且当Y′为-(CH2)m-NH-(CH2)m-时，各m独立选自0,1,2或3。
3．权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物、或其可药用盐或体内可水解的酯，其中包含具有1、2或3个碳原子的桥的7-、8-或9-元二环环系((TDb)组)选自由下列式(TDb1)-(TDb14)所示环架定义的基团：
7-元环架：
8-元环架：
Figure A9980935200112
9-元环架：
Figure A9980935200113
其中：(ⅰ)环系含有0、1或2个环氮原子(以及任选的其它O或S环杂原子)，并且当存在环氮时，O或S杂原子在任何位置上，但(TDb1)中的3-元环部分除外；(ⅱ)环系经由两个环中任何位置[但桥头位置或(TDb2)、(TDb6)和(TDb11)中4元环上的sp2碳原子除外]上的环氮原子或环sp3或sp2碳原子连接(在sp2碳原子连接情况下具有双键，如果合适的话，其取向可以朝向sp2碳原子两侧的任何一侧)；(ⅲ)连接位的非邻位位置上的环碳原子之一被下列基团中的一个置换(当环包含O或S杂原子时除外)：-NRc-[非桥头位置置换]，>C(H)-NHRc,>C(H)-NRc-(1-4C)烷基，>C(H)-CH2-NHRc,>C(H)-CH2-NRc-(1-4C)烷基[其中当在桥头位置置换时，括号内所示氢原子不存在，并且其中的中心-CH2-链连接键被(1-4C)烷基任选地单-或二-取代]；条件是当环系经由环氮原子或sp2碳原子连接时，-NHRc-、O或S对环碳原子进行的任何置换至少与连接位相距两个碳原子；和(ⅳ)如(TDa)中所述的二环螺环系一样，环系在有效环碳原子上任选地(进一步)取代；其中Rc如权利要求1所定义。
4．权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物、或其可药用盐或体内可水解的酯，其中(TCa)-(TCc)中所述的基团由下式(TC1)-(TC4)定义：-
Figure A9980935200121
其中在(TC1)中：>A3-B3-为>C(Rq)-CH(Rr)-以及G为-O-,-S-,-SO-,-SO2-或>N(Rc)；在(TC2)中：m1为0,1或2；>A3-B3-为>C=C(Rr)-或>C(Rq)-CH(Rr)-,且G为-O-,-S,-SO-,-SO2-或>N(Rc)；在(TC3)中：m1为0,1或2；>A3-B3-为>C(Rq)-CH(Rr)-(但Rq和Rr均为氢除外)，并且G为-O-,-S-,-SO-,-SO2-或>N(Rc)；在(TC4)中：n1为1或2；o1为1或2,且n1+o1=2或3；>A3-B3-为>C=C(Rr)或>C(Rq)-CH(Rr)-或>N-CH2-以及G为-O-,-S-,-SO-,-SO2-或>N(Rc)；Rp为氢，(1-4C)烷基(当这一取代基由>A3-B3-定义时除外)，羟基，(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷酰氧基；其中在(TC1),(TC2)和(TC4)中；m1,n1和o1如上定义；>A3-B3-为>N-CH2-且G为>C(R11)(R12),>C=O,>C-OH,>C-(1-4C)烷氧基，>C=N-OH,>C=N(1-4C)烷氧基，>C=N-NH-(1-4C)烷基，>C=N-N((1-4C)烷基)2(上述G中的最后两个(1-4C)烷基基团被羟基任选取代)或>C=N-N-CO-(1-4C)烷氧基；其中>表示两条单键；Rq为氢，羟基，卤素，(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰氧基；Rr为(适当时，独立为)氢或(1-4C)烷基；R11为氢，(1-4C)烷基，氟代(1-4C)烷基，(1-4C)烷硫基-(1-4C)烷基或羟基-(1-4C)烷基，且R12为-[C(Rr)(Rr)]m2-N(Rr)(Rc)，其中m2为0,1或2；并且，除了由G、>A3-B3-和Rp所定义的环取代基外，各环系可进-步在>A3-连接位的非邻位碳原子上被至多两个独立选自如下的取代基任选取代：(1-4C)烷基，氟代(1-4C)烷基(包括三氟甲基)，(1-4C)烷硫基-(1-4C)烷基，羟基-(1-4C)烷基，氨基，氨基-(1-4C)烷基，(1-4C)烷酰基氨基，(1-4C)烷酰氨基-(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧基羰基，AR-氧基甲基，AR-硫基甲基，氧代(=O)(当G为>N-Rc且Rc为权利要求1中的(Rc2)组时除外)或独立选自Rc；以及羟基或卤素(最后两个任选取代基只有当G为-O-或-S-时才存在)；其中AR为任选取代的苯基，任选取代的苯基(1-4C)烷基，任选取代的萘基，任选取代的5-或6-元杂芳基；任选取代的5/6或6/6二环杂芳基环系，其中二环杂芳基环系可以经由二环体系构成的两个环中的任一个环上的原子连接，并且其中的单环和二环杂芳基环系经由环碳原子连接，而且可以是(部分)氢化的；以及Rc如权利要求1中所定义。
5．权利要求1和4中所述的式(Ⅰ)化合物、或其可药用盐或体内可水解的酯，其中(TCa)-(TCc)中的基团由下式(TC5)-(TC11)定义：-其中Rc如权利要求1所定义。
6．权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物、或其可药用盐或体内可水解的酯，所述化合物为式(ⅠC)化合物：
Figure A9980935200142
其中HET为异噁唑-3-基，1,2,4-噁二唑-3-基，异噻唑-3-基或1,2,5-噻二唑-3-基；R2和R3独立地为氢或氟；Rp1和Rp2独立地为氢，AR-氧基甲基或AR-硫基甲基(其中AR为苯基，苯基-(1-4C)烷基，萘基，呋喃，吡咯，吡唑，咪唑，三唑，嘧啶，哒嗪，吡啶，异噁唑，噁唑、异噻唑，噻唑或噻吩)，(1-4C)烷基，羧基，(1-4C)烷氧基羰基，羟甲基，(1-4C)烷氧基甲基或氨基甲酰基，并且Rcp为氰基，嘧啶-2-基，2-氰基乙烯基，2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基，或者Rcp为式R13pCO-,R13pSO2-或R13pCS-(其中R13p为氢，(1-5C)烷基[任选地被一个或多个各自独立选自羟基和氨基的基团取代，或者任选地被(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基S(O)q-、(1-4C)烷基氨基、(1-4C)链烷酰基、萘氧基、(2-6C)烷酰基氨基或(1-4C)烷基S(O)pNH-单取代，其中p为1或2且q为0,1或2]，咪唑，三唑，嘧啶，哒嗪，吡啶，异噁唑，噁唑，异噻唑，噻唑，吡啶并咪唑，嘧啶并咪唑，喹喔啉，喹唑啉，酞嗪，噌啉或萘啶，或者R13p为式R14pC(O)O(1-6C)烷基，其中R14p为(1-6C)烷基，或者Rcp为式RfC(=O)C(=O)-，其中Rf为(1-6C)烷氧基。
7．权利要求1、4、5或6中所述的化合物，其为：5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S),3-二羟基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；或5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S),3-二羟基丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮或它们的可药用盐或体内可水解酯。
8．权利要求1、4、5、6或7所述的化合物，其为5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S)-羟基-3-磷酸基-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S)-羟基-3-磷酸基-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S),3-二磷酸基-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3-氟苯基)噁唑烷-2-酮；5(R)-异噁唑-3-基氧基甲基-3-(4-(1-(2(S),3-二磷酸基-丙酰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-4-基)-3,5-二氟苯基)噁唑烷-2-酮；或它们的可药用盐。
9．一种制备权利要求1所述式(Ⅰ)化合物或其可药用盐或体内可水解酯的方法，该方法包括(a)-(i)：(a)修饰取代基或引入取代基形成另一式(Ⅰ)化合物；(b)使式(Ⅱ)化合物：
Figure A9980935200161
其中Yp为羟基，与式(b1)HET-OH或(b2)HET-Lg的化合物反应，其中Lg为适当离去基团；(c)使其中Yp为离去基团的式(Ⅱ)化合物与式HET-OM的金属醇盐化合物反应，其中M为碱金属，或为已知能促进O-烷基化的其它金属；(d)使其中Zp为异氰酸基或胺基的式Q-Zp化合物与式CH2(O)CH-CH2O-HET的环氧化物反应；(e)当X为-S-时，采用方法(c)的类似方法，使用(e1)式HET-SM的金属硫醇盐化合物，其中M为碱金属，或为已知能促进S-烷基化的其它金属；或者使用(e2)HET-SH与式(Ⅱ)化合物反应，其中Yp为适当离去基团；(f)当X为-SO-或-SO2-时，氧化其中X为-S-的式(Ⅰ)化合物；(g)将其中环HET带有季氮的式(Ⅰ)化合物转化为非季铵化化合物；(h)当HET为异噁唑环时，使式(Ⅱ)中Yp为-O-CH=N-OH的化合物与乙炔反应；(i)使式(Ⅲ)尿烷化合物与式(Ⅳ)化合物反应：
Figure A9980935200162
其中R21为(1-6C)烷基或苄基；随后如果需要的话：(ⅰ)除去任何保护基；(ⅱ)形成可药用盐；(ⅲ)形成体内可水解酯。
10．在温血动物体中产生抗菌作用的方法，该方法包括对所述动物施用有效量的权利要求1-8中所述的式(Ⅰ)化合物、或其可药用盐或体内可水解酯。
11．用作药物的权利要求1-8中所述的式(Ⅰ)化合物、或其可药用盐或体内可水解酯。
12．权利要求1-8中所述式(Ⅰ)化合物、或其可药用盐或体内可水解酯在制备用于在温血动物体中产生抗菌作用的药物中的应用。
13．一种药物组合物，它包括权利要求1-8中所述的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐，或体内可水解酯，以及可药用稀释剂或载体。
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