DE69625238T2 - Alpha,beta-gesättigte und -ungesättigte 3-aryl-5-aminomethyl-butyrolactone antibakterielle mittel - Google Patents
Alpha,beta-gesättigte und -ungesättigte 3-aryl-5-aminomethyl-butyrolactone antibakterielle mittelInfo
- Publication number
- DE69625238T2 DE69625238T2 DE69625238T DE69625238T DE69625238T2 DE 69625238 T2 DE69625238 T2 DE 69625238T2 DE 69625238 T DE69625238 T DE 69625238T DE 69625238 T DE69625238 T DE 69625238T DE 69625238 T2 DE69625238 T2 DE 69625238T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- xiii
- oxo
- spp
- bromophenyl
- furanyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title abstract description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 5
- XPZXLALPOLILDV-UHFFFAOYSA-N n-[[4-bromo-4-(4-bromophenyl)-5-oxooxolan-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1OC(CNC(=O)C)CC1(Br)C1=CC=C(Br)C=C1 XPZXLALPOLILDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OAYFVVCIJWPGAQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)pent-4-enoic acid Chemical compound C=CCC(C(=O)O)C1=CC=C(Br)C=C1 OAYFVVCIJWPGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- NJAXPGKEUFXWDY-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[4-(4-methoxy-5-oxocyclohepta-1,3,6-trien-1-yl)phenyl]-5-oxo-2h-furan-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C(OC(CNC(C)=O)C=2)=O)C=C1 NJAXPGKEUFXWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- STAVSZYYVQALSW-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(4-bromophenyl)-5-oxooxolan-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1OC(CNC(=O)C)CC1C1=CC=C(Br)C=C1 STAVSZYYVQALSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BQAPBGFSAOOMQF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-5-(iodomethyl)oxolan-2-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1C(=O)OC(CI)C1 BQAPBGFSAOOMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NVXSACKMSVLEEX-UHFFFAOYSA-N 5-(azidomethyl)-3-(4-bromophenyl)oxolan-2-one Chemical compound Brc1ccc(cc1)C1CC(CN=[N+]=[N-])OC1=O NVXSACKMSVLEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 troponyl Chemical group 0.000 abstract description 8
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 abstract description 2
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 abstract description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 abstract description 2
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 abstract description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 abstract description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 abstract description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 abstract description 2
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 abstract description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 241000894007 species Species 0.000 abstract description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 abstract 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 abstract 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical class O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 abstract 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 abstract 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- GOUILHYTHSOMQJ-UHFFFAOYSA-N gamma-butenolide Natural products CCC1OC(=O)C=C1 GOUILHYTHSOMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDHQYCHTORTPRF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohepta-2,4,6-trien-1-one Chemical group O=C1C=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 UDHQYCHTORTPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 4-Bromophenyl acetate Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHQQWHDQEYLWQA-UHFFFAOYSA-N C(=O)(NCC1C=C(C2=CC=C(Br)C=C2)C(=O)O1)C Chemical compound C(=O)(NCC1C=C(C2=CC=C(Br)C=C2)C(=O)O1)C LHQQWHDQEYLWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVBXKASDRZXWON-UHFFFAOYSA-N N=[PH3] Chemical compound N=[PH3] VVBXKASDRZXWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000748245 Villanova Species 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- POXUJOYUVLWPQN-ZDUSSCGKSA-N n-[[(5s)-3-(4-acetylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]acetamide Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(C(C)=O)C=C1 POXUJOYUVLWPQN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010651 palladium-catalyzed cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels.
- Viele antibiotische Oxazolidinonverbindungen sind bekannt. Sie sind beispielsweise in WO-A-9002744, WO-A- 9309103, WO-A-9323384, WO-A-9413649, WO-A-9507271, WO-A- 9514684, WO-A-9525106, WO-A-9613502, WO-A-9615130, WO-A- 9623788, US-A-5164510, US-A-5182403, US-A-5225565, US-A- 5231188 und US-A-5247090 offenbart. Insbesondere offenbart die WO-A-9413649 N-[[3-[4-(4-Methoxy-5-oxo-1,3,6-cycloheptatrienyl)phenyl]-2-oxazolidinyl]methylacetamid.
- Die Posterpräsentation "Palladium-Catalyzed Cross Coupling of Tropone Triflates with Arylboronic Acids. An Applicatin to the Synthesis of Tropone-Sustituted Oxazolidinone (Tropox) Antibacterial Agents" des Bth International Symposium on Organometallic Chemistry Directed Towards Organic Synthesis (OMCOS 8 Symposium), Santa Barbara, CA, 6.-10. August 1995 offenbarte eine Oxazolidinonvarbindung mit einem 2-Phenyl-troponsubstituenten.
- Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Band 4, S. 1925 (1994); "5-Aryl,β,γ Butenolide, A New Class of Antibacterial Derived from the N-Aryl Oxazolidinone DUP 721" offenbart ein 5-Aryl-β,γ-butenolid, das antibiotische Wirksamkeit aufweist.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung von N-[[4-[4-(4-Methoxy-5-oxo-1,3,6-cycloheptatrien-1-yl)phenyl]-2,5-dihydro-5-oxo-2-furanyl]methyl]acetamid die Behandlung von N-[[4-(4-Bromphenyl)tetrahydro-4-brom-5-oxo-2-furanyl]methyl]acetamid mit einer Base und die Umsetzung des Produkts mit Tropylstannan.
- Das Produkt des neuen Verfahrens (das hier als das Produkt gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben wird) ist ein antibakterielles Mittel. Es kann Wirksamkeit gegenüber einer Zahl von Pathogenen in der Human- und Veterinärmedizin, die grampositive aerobe Bakterien, wie mehrfachresistente Staphylokokken, Streptokokken und Enterokokken, sowie anaerobe Organismen, wie Bacteroides spp.- und Clostridia spp.-Arten, und säurefeste Organismen, wie Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium und Mycobacterium spp. und Organismen wie Mycoplasma spp. umfassen, besitzen.
- Das Verfahren gemäß der Erfindung und Synthesevorstufen sind im Reaktionsschema angegeben. In Bezug auf dieses Reaktionsschema kann das Ausgangsmaterial für das Verfahren gemäß der Erfindung, d. h. die Verbindung XIII-F, durch Behandlung von N-[[4-(4-Bromphenyl)tetrahydro-5-oxo-2- furanyl]methyl]acetamid (XIII-E) mit N-Bromsuccinimid und Benzoylperoxid hergestellt werden. Die Verbindung XIII-E kann durch Behandlung von N-[[4-(4-Bromphenyl)tetrahydro-5- oxo-2-furanyl]methyl]azid (XIII-D) mit PPh&sub3; im Überschuss hergestellt werden. Das Azid XIIL-D kann durch Behandlung von [4-(4-Bromphenyl)tetrahydro-5-oxo-2-furanyl]methyl]iodid (XIII-C) mit Natriumoxid hergestellt werden. Das Iodid XIII-C kann durch die Zugabe von NaHCO&sub3; zu einer Lösung von 2-(4-Bromphenyl)-4-pentensäure und die anschließende Zugabe einer Iodlösung hergestellt werden.
- Das Produkt gemäß der vorliegenden Erfindung besitzt eine verwendbare Wirksamkeit gegenüber einer Vielzahl von Organismen. Dessen In-vitro-Wirksamkeit kann durch Standardtestverfahren, wie die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MIC) durch Agarverdünnung gemäß der Beschreibung in "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically" (MFT), Veröffentlichung Januar 1993 durch das National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), 771 East Lancaster Avenue, Villanova, Pennsylvania 19084, USA, getestet werden. Die Wirksamkeiten des Produkts gemäß der vorliegenden Erfindung gegenüber Staphylococcus aureus und Streptococcus pneumoniae sind in Tabelle 1 angegeben. TABELLE 1
- Die antimikrobielle Wirksamkeit wurde in vivo unter Verwendung des Maustestverfahrens getestet. Gruppen weiblicher Mäuse (sechs Mäuse von jeweils 18-20 g) erhielten intraperitoneal Bakterien, die unmittelbar vor der Verwendung aufgetaut und in Hirnherzinfusion mit 4% Brauereihefe (Staphylococcus aureus) oder Hirnherzinfusion (Streptococcus species) suspendiert wurden, injiziert. Eine antibiotische Behandlung mit sechs Dosiskonzentrationen pro Arzneimittel wird 1 h und 5 h nach der Infektion durch entweder orale Intubation oder auf subkutanen Wegen verabreicht. Das Überleben wird täglich während sechs Tagen beobachtet. Die ED&sub5;&sub0;-Werte auf der Basis der Mortalitätsraten werden unter Verwendung von Probitanalyse berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.
- ED&sub5;&sub0; (S. aureus UC 9213, sc) (mg/kg)
- Beispiel Nr. 1 9,3
- Vancomycin (Kontrolle) 1,9
- Das Produkt gemäß der vorliegenden. Erfindung ist daher zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen bei Menschen oder anderen Warmblütern durch Verabreichung einer wirksamen Menge desselben an einen dieses benötigenden Patienten verwendbar. Die Verbindung wird in einer pharmazeutischen Zusammensetzung oral, parenteral (beispielsweise subkutan (sc) oder intravenös) oder topisch verabreicht. Die Verbindung wird zweckmäßigerweise in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise etwa 3,0 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag verabreicht.
- Eine Lösung von 4-Bromphenylessigsäure (12,0 g) der Formel XIII-A in 450 ml wasserfreiem THF wird durch ein Eisbad auf 0ºC gekühlt. Die Lösung wird mit Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (LiHMDS, 1,0 M in THF, 112 ml) behandelt, was anfangs zu einer hellgelben Aufschlämmung führt, die zu einer orangefarbenen homogenen Lösung wird. Die Lösung wird 2 h lang bei 0ºC gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wird erneut auf 0ºC gekühlt und tropfenweise mit Allylbromid (5,0 ml) behandelt. Das Gemisch wird unter allmählichem Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach 18 h wird das Gemisch auf 0ºC gekühlt und mit 250 ml 10-%iger wässriger HCl gequencht. Das Gemisch wird in einen Scheidetrichter gegossen und mit EtOAc (2 · 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und, eingeengt, wobei ein viskoses Öl erhalten wird. Dieses Material wird destilliert (0,5 mm Hg, gesammelt wird 158-161ºC), wobei 10,1 g des Titelprodukts erhalten werden.
- Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
- MS (EI): m/z: 254, 256 [M&spplus;], 215, 213, 211, 209, 134.
- 2-(4-Bromphenyl)-4-pentensäure (9,3 g) von Herstellungsbeispiel 1 wird in 35 ml Et&sub2;O gelöst und die Lösung wird durch ein Eisbad auf 0ºC gekühlt. Als nächstes werden 100 ml einer gesättigten wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung zugegeben und anschließend tropfenweise eine THF-Lösung (100 ml) von Iod (18,5 g) zugegeben. Dieses Gemisch wird über Nacht unter N&sub2; unter allmählichem Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Nach 16 h wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml einer gesättigten Natriumthiosulfatlösung behandelt. Dieses Gemisch wird in einen Scheidetrichter zusammen mit EtOAc (250 ml) und Wasser (100 ml) gegossen. Das Gemisch wird geschüttelt und die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit weiterem EtOAc (300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wird, das durch Chromatographie unter Elution mit 7 : 1 Hexan/EtOAc gereinigt wird. Dies führt zur Isolierung von zwei diastereomeren Produkten. 3,23 g eines (trans-)Titelprodukts mit höherem Rf-Wert und 6,77 g eines (cis-)Titelprodukts mit niedrigerem Rf-Wert werden isoliert.
- Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
- Fp (trans): 86-88ºC; Fp (cis): 91-93ºC.
- MS des Gemischs (EI): m/z: 380, 382 [M&spplus;], 211, 209, 130, 115, 77.
- Das Iodid von Herstellungsbeispiel 2 (1,3 g) wird in 8 ml trockenem DMF gelöst und die Lösung wird mit Natriumazid (1,1 g) behandelt und anschließend unter N&sub2; auf 60ºC erhitzt. Nach 3,5 h wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und DC zeigt, dass das Ausgangsmaterial aufgebraucht ist. Das DMF wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in CH&sub2;Cl&sub2; aufgeschlämmt. Das Gemisch wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wird filtriert und eingeengt, wobei ein viskoser Gummi erhalten wird, der durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 4 : 1 Hexan/EtOAc gereinigt wird. Dies führt zur Isolierung von zwei diastereomeren Produkten. 256 mg eines (trans-)Azids mit höherem Rf-Wert werden als Öl und 431 mg eines (cis-)Titelprodukts mit einem niedrigeren Rf-Wert werden als wachsartiger Feststoff (Fp = 81 -83ºC) isoliert.
- Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
- MS des Gemischs (EI): m/z: 295, 297 [M&spplus;], 211, 213, 183, 185, 116, 104, 103, 77.
- Das Azid von Herstellungsbeispiel 3 (950 mg) wird in 20 ml trockenem THF gelöst und die Lösung wird mit PPh&sub3; (926 mg) in drei Portionen behandelt. Eine Gasentwicklung wird während der Zugabe beobachtet. Das Gemisch wird 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit zeigt DC, dass das Ausgangsmaterial mit der Bildung des Grundlinieniminophosphorans verbraucht ist. Das Reaktionsgemisch wird mit 1,0 ml Wasser behandelt und 3 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt. Nach diesem Zeitraum wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und 16 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Benzol (100 ml) verdünnt und die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein viskoses Öl erhalten wird. Das Öl wird 2 h lang bei 0,4 mm Hg getrocknet und in 20 ml trockenem CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Die Lösung wird auf 0ºC gekühlt, mit Pyridin (1,0 ml) und Essigsäureanhydrid (492 mg) behandelt. Das Gemisch wird unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einen Scheidetrichter gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt. Die Lösung wird mit 10-%iger wässriger HCl, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt, wobei ein Gummi erhalten wird, der durch Radialchromatographie unter Elution mit einem Me-OH/CHCl&sub3;-Gemisch (1-4% MeOH in Volumina von 200 ml) gereinigt wird. 561 mg des Titelprodukts werden als weißer Feststoff, der ein Gemisch von nicht-trennbaren Diastereomeren ist, isoliert.
- Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
- Fp: 167-169ºC.
- MS des Gemischs (EI): m/z: 311, 313 [M&spplus;], 271, 269, 183, 129, 104, 85, 72.
- Das Acetamidausgangsmaterial (1,0 g) von Herstellungsbeispiel 4 wird in 25 ml CCl&sub4; aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird mit N-Bromsuccinimid (713 mg) und Benzoylperoxid (39 mg) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird durch dreimaliges Evakuieren und Spülen mit N&sub2; luftfrei gemacht. Das Reaktionsgemisch wird 1 h lang unter Rückflußkühlung erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. Danach zeigt DC, dass eine kleine Menge Ausgangsmaterial zusammen mit zwei neuen Flecken eines höheren Rf-Werts vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der orangefarbene Rückstand wird in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und durch einen kurzen Silicagelpfropfen unter Elution mit 4% MeOH/CHCl&sub3; filtriert. Das Filtrat Wird eingeengt und der Rückstand wird durch Radialchromatographie unter Elution mit 3% MeOH/CHCl&sub3; gereinigt. 540 mg des Titelprodukts, das mit Succinimid verunreinigt ist, werden isoliert. Ebenfalls isoliert werden 312 mg Ausgangsmaterial, das ebenfalls mit einer kleinen Menge Succinimid verunreinigt ist. Trotz wiederholter Chromatographie ist das Succinimid immer noch vorhanden. Dieses Material wird, so wie es erhalten wurde, verwendet.
- Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
- MS (EI): m/z: 311, 309, 252, 250, 240, 238, 102, 72,43, 30.
- Das Dibromidausgangsmaterial (230 mg) von Herstellungsbeispiel 5 wird in 1,0 ml trockenem CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und 4,0 ml trockenes Toluol werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit trockenem Pyridin (198 mg) behandelt und anschließend auf 80ºC erhitzt. Nach 3,5 h zeigt DC ein neues Produkt mit etwas niedrigerem Rf-Wert und das Aufbrauchen des Ausgangsmaterials. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird, der in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst wird. Die Lösung wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Lösung wird filtriert und eingeengt, wobei ein Feststoff erhalten wird, der durch Radialchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 2,5% MeOH/CHCl&sub3; gereinigt wird. 131 mg des Titelprodukts werden als weißer Feststoff isoliert.
- Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
- Fp: 186-187ºC.
- MS (EI): m/z: 311, 309 [M&spplus;], 252, 250, 240, 238, 159, 102, 72, 51.
- Das Arylbromid (100 mg) von Herstellungsbeispiel 6 wird in 10 ml 1,4-Dioxan aufgeschlämmt. Das Tropylstannan (120 mg) wird zugegeben und das Gemisch wird durch dreimaliges Evakuieren und Spülen mit N&sub2; luftfrei gemacht. Der Katalysator Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid (22 mg) wird zugegeben und das Gemisch wird ein letztes Mal luftfrei gemacht und anschließend auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach 1-stündigem Erhitzen unter Rückflußkühlung zeigt DC, dass das Ausgangsarylbromid duch die Bildung eines neuen Produkts mit niedrigerem Rf-Wert aufgebracht ist. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und das. Filtrat wird eingeengt, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird, der durch Radialchromatographie unter Elution mit 250 ml von jeweils 1-3% MeOH/CHCl&sub3; gereinigt wird. Hierbei werden 75 mg des Titelprodukts als hellgelber Feststoff erhalten.
- Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
- Fp: 200-201ºC.
- MS (EI): m/z: 365 [M&spplus;], 306, 294, 278, 266, 237, 165, 72. REAKTIONSSCHEMA
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von N-[[4-[4-(4-Methoxy-5-
oxo-1,3,6-cycloheptatrien-1-yl)phenyl]-2,5-dihydro-5-oxo-2-
furanyl]methyl]acetamid, das die Behandlung von N-[[4-(4-
Bromphenyl)tetrahydro-4-brom-5-oxo-2-furanyl]methyl]acetamid (XIII-F) mit einer Base und die Reaktion des
Produkts mit Tropylstannan umfasst.
2. Verfahren nach Anspruch 1, das die Vorstufe der
Herstellung der Verbindung XIII-F durch Behandlung von N-[[4-
(4-Bromphenyl)tetrahydro-5-oxo-2-furanyl]methyl]acetamid
(XIII-E) mit N-Bromsuccinimid und Benzoylperoxid umfasst.
3. Verfahren nach Anspruch 2, das die Vorstufe der
Herstellung der Verbindung XIII-E durch Behandlung von [[4-(4-
Bromphenyl)tetrahydro-5-oxo-2-furanyl]methyl]azid (XIII-D)
mit PPh&sub3; im Überschuss umfasst.
4. Verfahren nach Anspruch 3, das die Vorstufe der
Herstellung des Azids XIII-D durch Behandlung von
[[4-(4-Bromphenyl)tetrahydro-5-oxo-2-furanyl]methyl]iodid (XIII-C) mit
Natriumoxid umfasst.
5. Verfahren nach Anspruch 4, das die Vorstufe der
Herstellung des Iodids XIII-C durch Zugabe von NaHCO&sub3; zu einer
Lösung von 2-(4-Bromphenyl)-4-pentensäure und die
anschließende Zugabe einer Iodlösung umfasst.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US383795P | 1995-09-15 | 1995-09-15 | |
| PCT/US1996/013726 WO1997010235A1 (en) | 1995-09-15 | 1996-09-05 | 5-AMIDOMETHYL α, β-SATURATED AND -UNSATURATED 3-ARYL BUTYROLACTONE ANTIBACTERIAL AGENTS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69625238D1 DE69625238D1 (de) | 2003-01-16 |
| DE69625238T2 true DE69625238T2 (de) | 2003-07-24 |
Family
ID=21707825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69625238T Expired - Fee Related DE69625238T2 (de) | 1995-09-15 | 1996-09-05 | Alpha,beta-gesättigte und -ungesättigte 3-aryl-5-aminomethyl-butyrolactone antibakterielle mittel |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5708169A (de) |
| EP (1) | EP0863890B1 (de) |
| JP (1) | JPH11511467A (de) |
| AT (1) | ATE229014T1 (de) |
| AU (1) | AU6902096A (de) |
| DE (1) | DE69625238T2 (de) |
| DK (1) | DK0863890T3 (de) |
| ES (1) | ES2185800T3 (de) |
| PT (1) | PT863890E (de) |
| WO (1) | WO1997010235A1 (de) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9601666D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9702213D0 (en) | 1996-02-24 | 1997-03-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9609919D0 (en) * | 1996-05-11 | 1996-07-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9717807D0 (en) * | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9717804D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9725244D0 (en) | 1997-11-29 | 1998-01-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6617339B1 (en) | 1998-06-05 | 2003-09-09 | Syngenta Limited | Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| TW572757B (en) * | 1998-08-24 | 2004-01-21 | Bristol Myers Squibb Co | Novel isoxazolinone antibacterial agents |
| US6420349B1 (en) | 1998-08-24 | 2002-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Isoxazolinone antibacterial agents |
| CA2371728C (en) * | 1999-06-11 | 2009-06-02 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US6465456B2 (en) | 2000-06-29 | 2002-10-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Isoxazolinone antibacterial agents |
| JP2004536034A (ja) | 2001-01-08 | 2004-12-02 | ネオルクス コーポレイション | 治療的および診断的化合物、組成物および方法 |
| EP1458416A1 (de) | 2001-12-13 | 2004-09-22 | Dow Global Technologies Inc. | Behandlung von osteomyelitis mit einer radiopharmazeutischen zusammensetzung |
| US7141570B2 (en) | 2002-11-21 | 2006-11-28 | Pharmacia & Upjohn Company | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| WO2013086201A1 (en) | 2011-12-06 | 2013-06-13 | Dowd Scot E | Universal or broad range assays and multi-tag sample specific diagnostic process using non-optical sequencing |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3446821A (en) * | 1964-09-17 | 1969-05-27 | Squibb & Sons Inc | Intermediates useful in preparation of butenolides and process therefor |
| US3331837A (en) * | 1964-10-30 | 1967-07-18 | Schering Ag | alpha, beta-unsaturated gamma-lactone compounds and process for the production of same |
| US3496187A (en) * | 1967-03-20 | 1970-02-17 | American Home Prod | N-(heterocyclyl)aconamides |
| US3576010A (en) * | 1967-06-16 | 1971-04-20 | Monsanto Co | Substituted anilino halogenated furanones |
| US3444178A (en) * | 1967-06-16 | 1969-05-13 | Monsanto Co | Certain halogenated 2-(2-thiazolyl) aminofuran-5-ones |
| US3647656A (en) * | 1969-04-09 | 1972-03-07 | Ibm | Method of preparing alpha substituted beta gamma unsaturated lactones from alkoxyfurans |
| JPS495961A (de) * | 1972-05-10 | 1974-01-19 | ||
| FR2456097A1 (fr) * | 1979-05-07 | 1980-12-05 | Delalande Sa | Nouveaux derives de la 5 h-furanone-2 et de la 3 h-dihydrofuranone-2, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| JPS5746975A (en) * | 1980-09-04 | 1982-03-17 | Sanwa Chem:Kk | Preparation of alpha- or beta-substituted -deltaalpha,beta-or deltabeta-,gamma-butenolide |
| JPS5932466B2 (ja) * | 1981-03-04 | 1984-08-09 | 理化学研究所 | ５員環不飽和ラクトンの製造方法 |
| JPS5932467B2 (ja) * | 1981-03-04 | 1984-08-09 | 理化学研究所 | ５員環不飽和ラクトンの製造方法 |
| JPS5852995B2 (ja) * | 1981-09-28 | 1983-11-26 | 武田薬品工業株式会社 | フルフラ−ル誘導体の製造法 |
| JPS59164787A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-17 | Rikagaku Kenkyusho | ５員環不飽和ラクトンの製造方法 |
| GB8401149D0 (en) * | 1984-01-17 | 1984-02-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Furanone derivatives |
| JPS6393774A (ja) * | 1986-10-09 | 1988-04-25 | Sumitomo Chem Co Ltd | ４−アミノ−２（５ｈ）−フラノン誘導体の製造法 |
| JP2765001B2 (ja) * | 1988-02-23 | 1998-06-11 | 武田薬品工業株式会社 | プロテアーゼ阻害剤 |
| JPH01313476A (ja) * | 1988-06-13 | 1989-12-18 | Kao Corp | ３−ｏ−アシル−５，６−ｏ−ベンジリデンアスコルビン酸 |
| JPH05294952A (ja) * | 1992-04-16 | 1993-11-09 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 抗生物質ｗａｐ−４０６８および誘導体ならびにそれらの製造法 |
| ATE161833T1 (de) * | 1992-12-08 | 1998-01-15 | Upjohn Co | Durch eine tropon gruppe substituierte phenyloxazolidinone-derivate als antibakterielles mittel |
| MY115155A (en) * | 1993-09-09 | 2003-04-30 | Upjohn Co | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials. |
-
1996
- 1996-09-05 US US08/708,765 patent/US5708169A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-05 ES ES96929740T patent/ES2185800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-05 AU AU69020/96A patent/AU6902096A/en not_active Abandoned
- 1996-09-05 EP EP96929740A patent/EP0863890B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-05 DK DK96929740T patent/DK0863890T3/da active
- 1996-09-05 PT PT96929740T patent/PT863890E/pt unknown
- 1996-09-05 AT AT96929740T patent/ATE229014T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-05 WO PCT/US1996/013726 patent/WO1997010235A1/en active IP Right Grant
- 1996-09-05 DE DE69625238T patent/DE69625238T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-05 JP JP9511972A patent/JPH11511467A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11511467A (ja) | 1999-10-05 |
| DK0863890T3 (da) | 2003-03-24 |
| US5708169A (en) | 1998-01-13 |
| EP0863890A1 (de) | 1998-09-16 |
| EP0863890B1 (de) | 2002-12-04 |
| PT863890E (pt) | 2003-04-30 |
| AU6902096A (en) | 1997-04-01 |
| ATE229014T1 (de) | 2002-12-15 |
| WO1997010235A1 (en) | 1997-03-20 |
| ES2185800T3 (es) | 2003-05-01 |
| DE69625238D1 (de) | 2003-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69625238T2 (de) | Alpha,beta-gesättigte und -ungesättigte 3-aryl-5-aminomethyl-butyrolactone antibakterielle mittel | |
| DE69316240T2 (de) | Durch eine tropon gruppe substituierte phenyloxazolidinone-derivate als antibakterielles mittel | |
| CN1023321C (zh) | 3′-羟基苯并嗪并利福霉素衍生物的制备方法 | |
| DE69216251T2 (de) | Substituierte aryl- und heteroaryl-phenyloxazolidinone | |
| DE69811117T2 (de) | Tetrahydrothiopyran-phenyloxazolidinon-s-oxide | |
| DE19730847A1 (de) | Tricyclisch substituierte Oxazolidinone | |
| DE2509260C3 (de) | a-(23,43,6-Penta-O-acetyl-D-gluconyl-thioureido)benzylpenicillin | |
| DE2542611C2 (de) | Benzofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE3877658T2 (de) | 4'-deshydroxyepipodophyllotoxinglucoside und ihre verwendung. | |
| DE2733867B2 (de) | Oleandomycinderivate und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel | |
| DE3788389T2 (de) | Cervinomycinabkömmlinge als antibiotika und deren herstellungsverfahren. | |
| DE60105786T2 (de) | Antibakteriell wirksame benzosultam-oxazolidinone | |
| DE3308196A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 6'-alkyl-spectinomycin sowie alkyl-spectinomycin-analogen | |
| DE19909785A1 (de) | Neue, substituierte Isoxazoline | |
| DE1795150A1 (de) | 2-Niederalkyl-2,3-Dihydrothieno[3,2-c]chinoline und pharmazeutisch annehmbare nichttoxische Salze davon | |
| DE2230729C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Monoestem des Makrolidantibioticums SF-837 | |
| DE2831332A1 (de) | Vinyloxyimino-derivate der 7-aminothiazolyl-acetamidocephalosporansaeure, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2421269C3 (de) | 4"-0-Sulfonyl-erythromycin-9-0oxim- Derivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2735051A1 (de) | 4-phenylpiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2015076C3 (de) | Als Tolypomycin RB (B-2847 RB) bezeichnetes Antibiotikum und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| DE2060205A1 (de) | Antibiotisch wirksame Dibenzofuranderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1695085A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitro-furylderivaten | |
| AT263022B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Thiomorpholinderivate | |
| DE2209391B2 (de) | Verfahren zur Herstellung der 3-0-(beta-carboxypropionyty-lS-beta-Glycyrrhetinsäure | |
| DE2711954A1 (de) | 3-eckige klammer auf (5-nitroimidazolyl)pyrazol-5-yl eckige klammer zu oxaminsaeure-derivate und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |