DE2015076C3 - Als Tolypomycin RB (B-2847 RB) bezeichnetes Antibiotikum und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
Als Tolypomycin RB (B-2847 RB) bezeichnetes Antibiotikum und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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- DE2015076C3 DE2015076C3 DE19702015076 DE2015076A DE2015076C3 DE 2015076 C3 DE2015076 C3 DE 2015076C3 DE 19702015076 DE19702015076 DE 19702015076 DE 2015076 A DE2015076 A DE 2015076A DE 2015076 C3 DE2015076 C3 DE 2015076C3
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Description
OH OH
CH3 O
CH3 O
H,C
OH
mit der Elementaranalyse
C 61,42 ± 1 «/ο, H 6,85 ± 0,5%, N 3,31 ± 0,5%;
spezifischen Drehung
[«]!? = +133,4° ±13° (C= 1,0, Äthanol)
= + 257° ± 26° (C = 1,0, Chloroform);
35
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45
einem Molekulargewicht von etwa 830, bestimmt nach der Dampfdruckmethode, einem Ultrayiolett-
und sichtbaren Absorptionsspektrum in Äthanol gemäß F i g. 1 mit folgenden signifikanten Absorptionsmaxima:
λ "224 ±2 Γημ (EJS1 = 446 ±45)
24Ο±2ΐημ(Ε!* = 426±40)
301 ±2 Γημ (EJ* = 197 ±20)
420 ± 2 ηΐμ (EJ* = 203 ± 20),
24Ο±2ΐημ(Ε!* = 426±40)
301 ±2 Γημ (EJ* = 197 ±20)
420 ± 2 ηΐμ (EJ* = 203 ± 20),
einem Infrarotabsorptionsspektrum, gemessen in Chloroform, mit signifikanten Absorptionsmaxima
bei folgenden Wellenzahlen:
3490 (mittel), 3000 (mittel), 1715 (mittel), 1670
(stark), 1625 (stark), 1565 (Schulter), 1530 (sehr stark), 1465 (sehr stark), 1385 (stark), 1370
(stark), 1325 (stark), 1280 (stark), 1240 (<;ehr stark), 1160 (stark), 1095 (stark), 1065 (stark),
1020 (Schulter), 1003 (mittel), 973 (stark), 945 (mittel), 920 (mittel), 898 (mittel), 885 (Schulter)cm-';
wiedergeben läßt.
wiedergeben läßt.
2. Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums Tolypomycin RB nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Antibiotikum Tolypomycin Y (B-2847 Y) und/oder Tolypomycin R (B-2847 R),
erhältlich durch Züchtung von Streptomyces tolypophorus ATCC-21177, mit Natriumborhydrid oder
Näiriurndiihiönit bei einer Temperatur von eiwa 5 6>
bis 300C in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels
mit Wasser reduziert werden und das Tolypomycin RB aus dem Reaktionsgemisch auf übliche Weist
abgetrennt und gereinigt wird.
3. Anlibiotische Zubereitung, bestehend au: Antibiotikum Tolypomycin RB nach Anspruch i ir
Verbindung mit pharmazeutisch unbedenklicher Träger- und/oder Hilfsstoffen.
Es wurde gefunden, daß durch Reduktion dei Antibiotika Tolypomycin Y und R (vgl. holländische
Patentanmeldung 68 02 679, offengelegt am 26.8.1968
dort jedoch noch als B-2847 X und B-2847 R bezeichnet mit einem bestimmten Reduktionsmittel ein neue;
Antibiotikum erhalten wird, das eine geringere Toxizitä und erhöhte Stabilität hat. Dieses neue Antibiotikum is
zur Unterscheidung von den bekannten Ausgangspro dukten als Tolypomycin RB (B-2847 RB) bezeichne!
worden.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß das als Tolypomycin RB (B-2847 RB) bezeichnete Antibiotikurr
mit antimikrobischer Aktivität gegenüber gram-positiven Bakterien, welches sich durch die Formel
CH3 CH3
CH3COO
CH, O
CH, O
O—
H,C
mit der Elementaranalyse
C 61,42± 1%, H 6,85±O,5%, N 3,31 ±0,5%;
C 61,42± 1%, H 6,85±O,5%, N 3,31 ±0,5%;
spezifischen Drehung
[«]? = +133,4° ±13° (C =1,0, Äthanol)
= +257° ±26° (C= 1,0, Chloroform);
einem Molekulargewicht von etwa 830, bestimmt nach der Dampfdruckmethode, einem Ultraviolett- und
sichtbaren Absorptionsspektrum in Äthanol gemäß F i g. 1 mit folgenden signifikanten Absorptionsmaxima:
j Älhano!
λ ma*
λ ma*
224±2ΐημ(Ε1*. = 446 ±45)
240±2 πΐμ (E;*m = 426 ±40)
301±2πΐμ(Ε!* = 197 ±20)
420±2πΐμ(Ε!* = 203 ±20),
240±2 πΐμ (E;*m = 426 ±40)
301±2πΐμ(Ε!* = 197 ±20)
420±2πΐμ(Ε!* = 203 ±20),
einem Infrarotabsorptionsspektrum, gemessen in Chloroform, mit signifikanten Absorptionsmaxima bei
folgenden Weüenzahlen:
3490 (mittel), 3000 (mittel), 1715 (mittel), 1670 (stark), 1625 (stark), 1565 (Schulter), 1530 (sehr
stark), 1465 (sehr stark), 1385 (stark), 1370 (stark),
1325 (stark), 1280 (stark), 1240 (sehr stark), 1160 (stark), 1095 (stark), 1065 (stark), 1020 (Schulter),
1003 (mittel), 973 (stark), 945 (mittel), 920 (mittel), 898 (mittel), 885 (Schulter)cm->;
wiedergeben läßt (vgl. F ig. 2).
wiedergeben läßt (vgl. F ig. 2).
Tolypomycin RB zeigt eine po-.hive Farbreaktion
gegenüber EisenGlO-chlorid-Kaliurnferncyanitreagens
(1-1) und ist löslich in Methanol, Äthanol, n-Butanol,
Aceton, Chloroform, Äthylacetat, Diäthyläthtr und Benzol, schwer löslich in Wasser und unlöslich in
„.Hexan. ...
Die Konstitution des beanspruchten Antibiotikums War am Anmeldetag noch nicht bekannt. Es wurde
daher in den ursprünglich eingereichten Anmeldungsunterlagen und in der DT-OS 20 15 076 als Antibiotikum
B-2847 RB bezeichnet. Von den aus »Tetrahedron letters« (1969), Seiten 97-100, bekannten ReduktionsproduktenTolypomycin
Rund 16,17-Dihydrotolypomycin
Y unterscheidet sich das erfindungsgemäße Antibioikm im UV-Spektrum, wie die folgenden Gegenübern
zeigen:
tikum im
stellungen zeigen:
stellungen zeigen:
Tolypomycin RB
^"°'224±2πΐμ(Ε|^ = 446 ±45)
^"°'224±2πΐμ(Ε|^ = 446 ±45)
240±2 ηΐμ (Ei* = 426 ±40)
301±2Γημ(Ε!^ = 197 ±20)
420±2ΐΉμ(Ε!* = 203 ±20)
301±2Γημ(Ε!^ = 197 ±20)
420±2ΐΉμ(Ε!* = 203 ±20)
Tolypomycin R
λ stani232 ±2 ηΐμ (Ε1,* = 426 ±40)
310±2πΐμ(Εϋ = 184 ±20)
420 bis 460 πΐμ (Ε}* = etwa 80)
310±2πΐμ(Εϋ = 184 ±20)
420 bis 460 πΐμ (Ε}* = etwa 80)
16,17-Dihydrotolypomycin Y
Αί,ίΓ"232πΐμ(Ε11 = 235)
245 ηΐμ (Schulter)
290 ΐημ (Ε1,?. = 269)
335 ΐϊΐμ (El* = 142,5).
245 ηΐμ (Schulter)
290 ΐημ (Ε1,?. = 269)
335 ΐϊΐμ (El* = 142,5).
Das Antibiotikum Tolypomycin RB hat die folgenden biologischen Eigenschaften:
1. Antibiotisches Spektrum
s Die antirnikrobischen Wirkungen von Tolypomycin RB gegen verschiedene Mikroorganismen sind in
Tabelle 1 zusammengestellt. Die Versuche werden bei gewöhnlichen Bakterien 20 Stunden bei 37°C auf
Bouillonagar und bei säurefesten Bakterien 48 Stunden ίο bei 37°C auf Glycerin-Bouillonagar durchgeführt.
| 15 | Mikroorganismus | aureus 209p | smegmatis | Hemmende Mindest |
| aureus Terajima | phlei | konzentration | ||
| aureus Heatley | sp. ATCC 607 | (Mikrogramm/Milli- iiter) |
||
| 20 | Escherichia coli | 50-100 | ||
| Proteus vulgaris | 50 | |||
| Staphylococcus | 0,01 -0,005 | |||
| Staphylococcus | avium | 0,01-0,005 | ||
| Staphylococcus | avium (resistent | 0,005 | ||
| 25 | Bacillus subtilis | gegen Streptomycin) | 1,0 | |
| Bacillus cereus | Mycobacterium | 1,0 | ||
| Bacillus brevis | Mycobacterium | 0,05 | ||
| Mycobacterium | Mycobacterium | >100 | ||
| Mycobacterium | >100 | |||
| 30 | ||||
| 20-50 | ||||
| 100 | ||||
| > 100 | ||||
35
Die Antibiotika Tolypomycin Y und Tolypomycin R, die als Ausgangsmaterialien für das Verfahren gemäß
der Erfindung verwendet werden, können durch Kultivierung von Streptomyces tolypophorus ATCC-21177
in der in der holländischen Patentschrift 68 02 679 beschriebenen Weise hergestellt werden. Obige Kultur
ist gemäß Erklärung der ATCC seit dem 13.2.1968 ohne
Einschränkungen und unwiderruflich verfügbar.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden die Antibiotika Tolypomycin Y und/oder Tolypomycin R
der Reduktion mittels Natriumborhydrid oder Natriumdithionit bei einer Temperatur von etwa 5 bis 30°C in
einem organischen Lösungsmittel, in dem die Ausgangsmaterialien gelöst werden können, oder ein Gemisch
von Wasser mit einem solchen organischen Lösungsmittel unterworfen, wobei das Antibiotikum Tolypomycin
RB erhalten wird.
Das auf diese Weise gebildete Antibiotikum Tolypomycin
RB kann aus dem Reaktionsgemisch isoliert und unter Ausnutzung seiner physikalisch-chemischen
Eigenschaften gereinigt werden, beispielsweise unter Ausnutzung der Löslichkeitsunterschiede zwischen
Antibiotikum und den Verunreinigungen, des Unterschiedes im Verteilungskoeffizienten zwischen zwei
Flüssigphasen oder des Unterschiedes in der Adsorptionsfähigkeit.
Wie die Werte in Tabelle 1 deutlich zeigen, hat das Antibiotikum Tolypomycin RB eine starke antibiotische
Wirkung gegen grampositive Bakterien.
2. Akute Toxizität
Antibiotikum Tolypomycin RB hat bei der Maus die folgenden LDso-Werte:
> 1000 mg/kg (intraperitoneal, Beobachtungsdauer 7 Tage)
etwa 500 bis 750 mg/kg (intravenös, Beobachtungsdauer 7 Tage).
Die Eigenschaften des neuen Antibiotikums sind deutlich verschieden von den Eigenschaften der
Antibiotika Tolypomycin Y und R, unter anderem in bezug auf das Ultraviolettspektrum, das Infrarotspektrum
und die spezifische Drehung.
Therapeutische Tests, bei denen die Antibiotika infizierten Tieren oral verabreicht wurden, zeigten, daß
Tolypomycin RB im wesentlichen ebenso wirksam ist wie Tolypomycin Y und R.
Tolypomycin RB zeichnet sich ferner durch eine geringere Toxizität bei Säugetieren und erhöhte
Stabilität in wäßriger Lösung im Vergleich zu Tolypomycin Y und Tolypomycin R aus.
Pyrogene oder eiterbildende Staphylokokken pflegen scharf umgrenzte Läsionen beispielsweise in Form von
Abszessen und dergleichen zu bilden, die häufig in der Haut auftreten. Diese Staphylokokken sind die Ursache
von Furunkeln und Karbunkeln und anderen üblichen Wundinfektionen. Tolypomycin RB gemäß der Erfindung
ist wertvoll in pharmazeutischen Zubereitungen für die örtliche Behandlung dieser Infektionsart bei
Säugetieren (Hunde, Katzen, Menschen usw.). Eine
brauchbare Zubereitung für die örtliche Anwendung bei einer Infektion, die auf Staphylococcus aureaus
zurückzuführen ist, wird beispielsweise wie folgt hergestellt: In Ig Wollfett werden 10 bis 20mg
Tolypomycin RB gleichmäßig eingearbeitet. Das Gemisch wird dann gleichmäßig mit weißem Petrolatum in
einer solchen Menge gemischt, daß 10 g einer Salbe erhalten werden. Diese Salbe wird einmal täglich oder in
Abhängigkeit von dem jeweiligen Fall mehrmals täglich unter leichtem Einreiben örtlich in einer Menge
aufgetragen, die genügt, die Wunde oder den zu behandelnden Bereich zu bedecken.
I.
Bestimmung der Stabilität des Tolypomycins RB
nach Lagerung
nach Lagerung
Jeweils 10 mg von Tolypomycin Y, R und RB werden
in 1 ml Äthanol gelöst, worauf jede Lösung mit einem Phosphatpuffer eines pH Werts von 7,0 auf 100 ml
verdünnt wird. Die Lösungen werden 24 Stunden bei 2O0C stehengelassen, worauf die verbliebende antimikrobische
Wirkung unter Verwendung von Staphylococcus aureus abgeschätzt wird. Dabei ergeben sich
folgende Ergebnisse:
Verbleibende antimikrobielle
Wirksamkeit
Wirksamkeit
Tolypomycin Y Tolypomycin R Tolypomycin RB
28%
33%
84%
Die Lagerstabilität wird nach folgender Beziehung bestimmt:
,, ., , .,,·„ „,· ι ι ·. antimikrobielle Wirksamkeit nach der Lagerung
Verbleibende antinukrobielle Wirksamkeit = —-^~r— —-. —-— H
antimikrobielle Wirksamkeit vor der Lagerung
100.
II.
Vergleich des beanspruchten Antibiotikums
mit bekannten Produkten
mit bekannten Produkten
Antibiotikum
EDso·') (mg/kg) (mg/kg)
Chemotherapeutischer
Index'J)
Index'J)
Tolypomycin RB
Tolypomycin Y
Tolypomycin R
Rifamycin SV
Chloramphenicol
Erythromycin
Tolypomycin Y
Tolypomycin R
Rifamycin SV
Chloramphenicol
Erythromycin
*') Mittlere effektive Dosis gegen Staphylococcus aureus bei oraler Vergabe an der infizierten Maus.
·') LDw bei der Maus bei intraperitonealer Vergabe.
*3) Quotient aus mittlerer effektiver Dosis/LDso.
*3) Quotient aus mittlerer effektiver Dosis/LDso.
| 22 | >1000 | < 0,022 |
| 14,5 | 330 | 0,044 |
| 14 | 390 | 0,036 |
| 85 | 625 | 0,136 |
| 139 | 1300 | 0,1069 |
| 115 | 490 | 0,2347 |
Aus der Tabelle folgt, daß Tolypomycin RB einen wesentlich niedrigeren chemotherapeutischen Index als
bekannte Antibiotika aufweist. Daraus folgt, daß Tolypomycin RB als chemotherapeutisches Mittel eine
bessere Wirkung als die bekannten Antibiotika hat.
Zu einer Lösung von 5,0 g Antibiotikum Tolypomycin Y in 1000 ml Äthylacetat werden 400 ml Wasser
gegeben. Während das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt wird, werden 2,5 g Natriumborhydrid nach und
nach zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 25 Minuten gerührt und dann mit 2 n-Salzsäurc neutralisiert. Die
Äthylacetatschicht wird isoliert und mit Wasser gewaschen. Nach Dehydratisierung wird die Äthylacetatschicht
unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 30 ml Aceton gelöst. Die
Lösung wird mit 150 ml n-Hcxan gemischt, wobei sich (^
eine Fällung bildet. Die Fällung wird abnitriert, wobei 3,0 g eines rohren Pulvers erhalten werden.
Eine Lösung von 1.0 g des rohen Pulvers in 10 ml Äthylacetat wird durch eine Säule gegeben, die mit 20 g
Kieselgel gefüllt ist. Die Säule wird mit 400 ml eines Gemisches von Äthylacetat und Aceton (Volumenverhältnis
4:1) eluiert. Das Eluat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 5 ml Benzol gelöst.
Zur erhaltenen Lösung werden 50 ml η-Hexan gegeben, wobei 0,8 g Tolypomycin RB in Form eines gelben
Pulvers erhalten werden.
0,6 g des Pulvers werden der Dünnschichtchromalographic
an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Aceton (Volumenverhältnis
1 : 1) als Entwickler unterworfen. Die gelbe Zone bei einem Rf-Wert von etwa 0,65 wird mit 100 ml
Äthylacctal extrahiert. Der Extrakt wird eingeengt und mit n-Hcxan versetzt. Hierbei werden 0,4 g Tolypomycin
RB als gelbes Pulver erhalten.
Zu einer Lösung von 300 mg Antibiotikum Tolypomycin Y in 30 ml Aceton werden bei Raumtemperatur
allmählich 10 ml einer IO%igen wHBrigcn Lösung von
(ΰ
Nalriumdithionit (NaÄO4 · 2H2O) gegeben. Das Gemisch
wird 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Benzol extrahiert. Die Bcnzolschicht
wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der erhaltene Rückstand wird der Dünnschiehlchromatographie an Kieselgel, das 2% Oxalsäure enthält,
unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat, das 1% Oxalsäure enthält, und Aceton (Volumenverhältnis
1 : 1) als Entwickler unterworfen. Die gelbe Zone bei einem Rf-Wert von etwa 0,5 wird mit 100 ml
Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird auf etwa 1 ml eingeengt. Zum Konzentrat werden 20 ml n-Hcxan
gegeben, wobei 30 mg Tolypomycin RB als gelbes Pulver erhalten werden.
Zu einer Lösung von 500 Gcw.-Tcilcn Tolypomycin R in 100 000 Gcw.-Tcilcn Allylacetat werden 40 000
.s Raumteile Wasser gegeben. Während das Gemisch bei
Raumtemperatur gerührt wird, werden 250 Gew.-Teilc Natriumborhydrid allmählich zugesetzt. Das Gemisch
wird 20 Minuten gerührt, worauf die Älhylacetatschichl isoliert und mit 2 η-Salzsäure neutralisiert und anschlic·
Bend mit Wasser gewaschen wird. Nach Dehydratisie rung wird die Äthylacelatschicht unter verminderlerr
Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in 200C Raumleilen Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 20 0OC
Raumteilen η-Hexan gemischt, wobei 340 Gew.-Tcik Tolypomycin RB gebildet werden.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen
709 Θ42/
Claims (1)
1. Ais Tolypomycin RB (B-2847 RB) bezeichnetes Antibiotikum mit antimikrobischer Aktivität gegenüber
gram-positiven Bakterien, welches sich durch die Formel
CH3 CH3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2467269 | 1969-03-31 | ||
| JP2467269 | 1969-03-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2015076A1 DE2015076A1 (de) | 1970-10-08 |
| DE2015076B2 DE2015076B2 (de) | 1977-02-17 |
| DE2015076C3 true DE2015076C3 (de) | 1977-10-20 |
Family
ID=
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