DE2954218C2

DE2954218C2 - Macrolid-Antibiotika und diese Antibiotika enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE2954218C2
Application number: DE2954218A
Authority: DE
Inventors: Tadashiro Mishima Shizuoka Fujii; Mitsuo Hayashi; Seiji Susono Shizuoka Katsumata; Naoki Muto; Masaru Shizuoka Ono; Masaru Otani; Tetsu Shizuoka Saito; Shuzo Satoi
Original assignee: Toyo Jozo KK
Current assignee: Asahi Kasei Corp
Priority date: 1978-05-10
Filing date: 1979-05-09
Publication date: 1986-08-28
Also published as: CA1125203A; NL7903601A; NL192621C; FR2425444B1; IT1113372B; ES480405A1; DE2918711A1; GB2020647A; DE2918711C2; US4291021A; GB2020647B; FR2425444A1; NL192621B; IT7922536A0

Description

in der R¹ ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe ist, und deren pharmakologisch verträgliche Salze. 2. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens eines der Macrolid-Antibiotika nach Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft neue Macrolid-Antibiotika, nämlich Mycinamicine, die eine ausgezeichnete antibakterielle und antimycoplasmale Wirkung gegen Mikroorganismen, wie Staphylococcus oder Mycoplasma, zeigen, und diese Antibiotika enthaltende pharmazeutische Präparate.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind Macrolid-Antibiotika A 11725 Ia und A 11725 Ha der allgemeinen Formel

CH₃ CH₃

CH,

CH₃

O — CH

OCH₃ OCH₃

CH₂-CH₃

in der R¹ ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe ist, und deren pharmakologisch verträgliche Salze.

In der Zeichnung sind die Infrarot-, Ultraviolett- und kernmagnetischen Resonanz-Spektren der vorgenannten Verbindungen dargestellt. Es zeigt

F i g. 1 das UV-Spektrum des Macrolid-Antibiotikums A 11725 Ia,

F i g. 2 das IR-Spektrum des Macrolid-Antibiotikums A 11725 la, 60 F i g. 3 das NMR-Spektrum des Macrolid-Antibiotikums A 11725 Ia,

F i g. 4 das UV-Spektrum des Macrolid-Antibiotikums A 11725 Ha,

F i g. 5 das IR-Spektrum des Macrolid-Antibiotikums A 11725 Ha und

F i g. 6 das NMR-Spektrum des Macrolid-Antibiotikums A 11725 Ha.

Die physikalisch-chemischen Eigenschaften dieser Macrolid-Antibiotika sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben.

Aus den verschiedenen Eigenschaften wird geschlossen, daß die Antibiotika zur Gruppe von basischen Macrolid-Antibiotika gehören, die noch nicht bekannt gewesen sind.

Es konnten einige spezifische Merkmale dieser Substanzen aus den Analysendaten bestimmt und mit bekann-

ten Substanzen verglichen werden. Bei den neuen Verbindungen handelt es sicli um 16gKedrige cyclische Macrolidsubstanzen, die als Aminozuckerrest den Desosaminrest und als Neutralzuckerrest den Rest der 6-Desoxy-2,3-di-(O-methyl)-hexose aufweisen.

Des weiteren ist festgestellt worden, daß die Verbindungen keine Aldehydgruppe aufweisen.

Tabelle I

A11725
Ha

weiße Kristalle
C₃₇H₆INO₁₂

62,43
8,64
1,97

62.21
8,82
1,94

148-150⁰C

+ 18,7° (C= 1,0, Methanol)

F i g. 13 (20,42 //ml, in Methanol)

_x 280

	A11725 Ia
Aussehen:	weiße Kristalle
Summenformel:	-C₃₇Hh NO_n
Analyse: berechnet: C H N	63,86 8,84 2,01
gefunden: C H N	64,05 9,10 2,04
Molekulargewicht aufgrund des Massenspektrums:	695

Schmelzpunkt oder
Zersetzungspunkt:

UV-Spektrum:

IR-Spektrum:

NMR-Spektrum:
(CDCI₃₁IOOMHz₁TMS)

Dünnschichtchromatographie
an Silicagel:

CHCl₃ : Methanol

(5:1)

CHCl₃ : Methanol: 7%
Ammoniak
(40:12:20)

niedrigere Schicht Methanol: —

Benzol: Aceton —

(1:1)

n-Butanol: Essigsäure : Wasser —
(3:1:1)

174-176° C

+ 2,7° (C= 1,0, Methanol) F i g. 10 (23 //ml, in Methanol) /i_max215nm(Ä=326,l) /W283nm(i?!*,=333,9)

Fig.2

(mit Absorptionsbanden bei Wellenlängen von etwa: 3600, 2970, 2930, 2880, 2830, 2780, 1720,1710,1678,1645,1625,1596, 1460,1380,1350,1322, 1275,1258, 1230,1165,1105,1072,1045,980, 960, 930,882, 858, 830 cm-')

Fig.3

Ä = 323,2)

Fig.5

(mit Absorptionsbanden
bei Wellenlängen von etwa: 3550, 2970, 2930,2880, 2830, 2780, 1720,1710,1670,1640,1590,1450, 1375, 1345, 1320,1270,1250,1230, 1160,1120,1100, 1070,1040, 980, 955, 925, 880, 850, 830, 740, 710 cm-')

Fig.6

ι
>

5

I
i

20

29 54 218

Tabelle I (Fortsetzung)

A 11725

Farbreaktion:

. . .. ,.Λ..,. I , I,.. K

i

bei Erwachsenen werder

vläusen einen 1

I

$

Ia

Entfärbung wäßriger +

I

mit Weinsäu- |

ι etwa 400 bis I

Demzufolge lassen sich die erfindungs- \

A 11725 I

I
I

KMnO₄-Lösung

5
S

2000 mg Antibiotikum als wirksam gegen Infektionen der Atemwege angesehen, die durch grampositive Mikro- f

gemäßen Macrolid-Antibiotika als Futterzusatzmittel und zur Therapie von Tieren verwenden.

f
Mindesthemmkonzentration, j;

Ha I

ί

Ninhydrin-Reaktion, —

A 11725

Ij

Die Macrolid-Antibiotika vorliegender Erfindung können oral in Form von Tabletten oder Pulvern oder auch f

Organismen, wie Staphylokokken, verursacht worden sind. Bei Toxizitätsmessungen hat man bei

Tabelle II

mcg/ml

0,4 I

10

Sakagushi's Reaktion,

Ha

b

mittels einer intravenösen Injektion verabreicht werden. Als Tagesdosis

LDso-Wert von 2000 mg oder höher bei oraler Verabreichung gefunden.

Untersuchte Mikroorganismen

A11725

0,4 i

25

Eisen(I II)-chlorid-Reaktion:

10⁸

Ia

0,2 I

Saure oder basische Natur: basisch

+

i?

χ]

0,1

>ioo I

Löslichkeiten: löslich in angesäuertem Wasser,

I

0,1

>100 I

Methanol, Aceton, Äthylacetat

1. Staphylococcus aureus (ATCC 6538 P)

50,05

>100 ί

und Benzol;

r

2. Staphylococcus aureus (MS 353)

>50

0,8 p

f:

30

schwerlöslich in alkalisch

3. Staphylococcus aureus (MS 353 C36)

>50

>ioo ι

eingestelltem Wasser;

basisch

4. Staphylococcus aureus (MS 353 AO)

>50

°·² I

unlöslich in Hexan

wie A 11275 Ia

i

5. Staphylococcus aureus (0116)

0,8

50,05 I

35

6. Staphylococcus aureus (0119)

>50

>100 1

I

7. Staphylococcus aureus (0126)

50,05

>ioo I

8. Staphylococcus aureus (0127)

S0,025

25 ί

Die Macrolid-Antibiotika vorliegender Erfindung zeigen antibakterielle und antimycoplasmale Spektren, wie |

9. Staphylococcus epidermis (s.p.-al-l)

>50

<0,05 1

40

aus der nachstehenden Tabelle 11 ersichtlich, wobei die Agarverdünnungsmethode angewandt worden ist. 1

10. Streptococcus pyogenes (N.Y.5)

>50

ο,ι Ι

Demzufolge bilden einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung pharmazeutische Präparate, die min- |

11. Streptococcus pyogenes (1022)

25

3,1 i

destens eines der Macrolid-Antibiotika All 725 Ia oder Ha nach dem Anspruch 1 enthalten.

12. Streptococcus faecalis (1501)

50,025

1,6 $

Die Salze lassen sich üblicherweise mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, beispielsweise

13. Streptococcus agalactiae(1020)

0,1

>ioo i

re, Citronensäure, Bernsteinsäure herstellen.

14. Sarcinalutea (ATCC 9341)

1,6

>100 f

45

15. Micrococcus flavus (ATCC 10240)

0,4

50 p

16. Corynebacterium diphtheriae (P.W.8)

>50

>ioo ρ

17. Bacillus subtilis (ATCC 6633)

>50

>ioo M

18. Escherichiacoli(NIHJ-JC2)

>50

>100 f

19. Escherichia coli (B)

>50

>ioo k

50

20. Klebsieila pneumoniae (ATCC 10031)

>50

>ioo I

21. Salmonella typnosa (E 901)

>50

>100 §

22 Salmonella enteritidis gertner

>50

>ioo p

23. Shigella flexneri type 3a

>50

0,03 p^:

'■

24. Shigella sonney (E 33)

>50

0,8 I

55

25. Proteus vulgaris (OX19)

>50

26. Serratia marcescence

0,03

27. Pseudomonas aeruginosa (IAM 1095)

0,8

28. Mycoplasma gallisepticum

29. Mycoplasma synoviae
4

60

65

1

Die Macrolid-Antibiotika A 11725 Ia und Ha lassen sich durch ein chemisches Modifizieren aus den Macrolid-Antibiotika A 11725 I und II in Gegenwart eines geeigneten chemischen Reagens herstellen. (Die Antibiotika A 11725 I und II und deren Gewinnung ist im Stammpatent Nr. 29 18 711.9 näher beschrieben.)

Zur Herstellung der Substanzen A 11725 Ia oder Ha werden die Substanzen A 11725 I oder Il in einer niedermolekularen aliphatischen Säure, wie Eisessig oder Propionsäure, gelöst. Dann wird zur Lösung unter Kühlen Chrom(II)-chlorid zugegeben und die Reaktion 3 bis 20 Std. bei Raumtemperatur ablaufen gelassen. Chrom(II)-chlorid kann in einer Menge von 2 Mol oder mehr je Mol der Substanzen A 11725 I oder II verwendet werden. Das Reaktionsprodukt wird dann in Wasser oder Eiswasser gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit einer basischen Verbindung, wie Natriumcarbonat, schwachbasisch auf etwa pH 8,5 eingestellt, bevor sie mit einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Benzol, extrahiert wird. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohe Pulver, die chromatographisch an Silicagel unter Verwendung eines Lösungsmittels aus Chloroform-Methanol-28%igem Ammoniak, im Verhältnis 400 :10 :1 gereinigt werden. Man erhält die Substanzen A 11725 Ia bzw. Ha. Bei den derart erhaltenen Substanzen A 11725 Ia und Ha bilden sich Doppelbindungen im Molekül aus, die sich durch Umwandeln der Epoxygruppen in den Molekülen der Substanzen A 11725 I bzw. II bilden. Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
Herstellung des Macrolid-Antibiotikums A 11725 Ia

Ein Gramm des Macrolid-Antibiotikums A 11725 I, das gemäß Beispiel 1 der DE-PS 29 18 711 hergestellt worden ist, wird in 30 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird mit 1,0 g Chrom(II)-chlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird gekühlt. Die Reaktion wird durch 16stündiges Rühren bei Raumtemperatur durchgeführt. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in 700 ml Eiswasser. Anschließend wird die Lösung mit wäßriger Natriumcarbonatlösung auf pH 8,5 eingestellt und dreimal mit je 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und man erhält etwa 800 mg Rohprodukt mit einem Gehalt des Macrolid-Antibiotikums A 11725 Ia, das an einer Silicagelsäule (2,4 cm χ 55 cm) unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und 28%igem Ammoniak im Verhältnis 400 :10 :1 als Elutionsmittel gereinigt wird. Man fängt 15-ml-Fraktionen auf. Die Fraktionen Nr. 130 bis Nr. 210 werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 605 mg des gereinigten Macrolid-Antibiotikums A 11725 Ia.

B e i s ρ i e 1 2

Herstellung des Macrolid-Antibiotikums A 11725 Ha

Das Verfahren des Beispiels 1 wird mit der Maßgabe wiederholt, daß anstelle der Substanz A 11725 I jetzt die Substanz A 11725 II, die wie in Beispiel 1 der DE-PS 29 18 711 hergestellt worden ist, verwendet wird. Aus der Chromatographie an Silicagel erhält man die Fraktionen Nr. 150 bis 220, aus denen man 612 mg gereinigtes Macrolid-Antibiotikum A 11725 Ha erhält.

Hierzu 6 Blatt Zeichnungen

45

Claims

Patentansprüche:
!.Macrolid-Antibiotika A 11725 Ia und Ha der allgemeinen Formel

HO

O — CH

CH₃ CH₃

OCH₃ OCH₃

CH₂-CH₃