DE3878835T2 - Antibakterielle 9-deoxy-9a-allyl und propargyl-9a-aza-9a-homoerythromycin-a-derivate. - Google Patents
Antibakterielle 9-deoxy-9a-allyl und propargyl-9a-aza-9a-homoerythromycin-a-derivate.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft neue Derivate von 9-Desoxy-9a- aza-9a-homoerythromycin A. Insbesondere betrifft sie 9a- Allylderivate von 9-Desoxy-9a-aza-9a-homoerythromycin A, pharmazeutisch vertägliche Säureadditionssalze davon und die Verwendung der Verbindungen als antibakterielle Mittel.
- Erythromycin A ist ein durch Fermentation gewonnenes Makrolid-Antibiotikum und wurde in der US-Patentschrift 2 653 899 beschrieben. Zahlreiche Erythromycin A-Derivate wurden in der Bemühung hergestellt, dessen biologische und/oder pharmacodynamische Eigenschaften zu modifizieren. Erythromycin A-Ester mit Mono- und Dicarbonsäuren wurden in Antibiotics Annual, 1953-1954, Proc. Symposium Antibiotics (Washington, D.C.), Seiten 500-513 bzw. 514-521 beschrieben. In der US-Patentschrift 3 417 077 wurde der cyclische Kohlensäureester von Erythromycin A, das Umsetzungsprodukt von Erythromycin A und Ethylencarbonat, als ein wirksames antibakterielles Mittel beschrieben.
- Die US-Patentschrift 4 328 334, erschienen am 4. Mai 1982, beschreibt 9-Desoxy-9a-aza-9a-homoerythromycin A und bezeichnet es mit dem Namen 11-Aza-10-desoxy-10-dihydroerythromycin A. Da die Verbindung ein ringerweitertes (homo) Derivat von Erythromycin A darstellt, Stickstoff (aza) das zusätzliche Atom im Ringsystem ist, wird die Nomenklatur 9- Desoxy-9a-aza-9a-homoerythromycin A für das Stammringsystem der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
- In der Belgischen Patentschrift 892 357, veröffentlicht am 1. Juli 1982, und deren Britischer Anmeldung 2 094 293 A, veröffentlicht am 15. September 1982, werden N- Methylderivate von 9-Desoxy-9a-aza-9a-homoerythromycin A beschrieben, während in der US-Patentschrift 4 526 889 das entsprechende 4"-Epi-9a-methylisomer beansprucht wird. Die US-Patentschrift 4 512 982 beansprucht 9-Desoxy-9a-methyl-9a- aza-9a-homoerythromycin A-Derivate, in denen der Substituent in 4"-Stellung ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe darstellen kann.
- Die US-Patentschrift 4 382 085, herausgegeben am 3. Mai 1983, beschreibt 4"-Epi-erythromycin A; d.h. die 4"-OH- Gruppe besitzt axiale Konfiguration. Die 4"-OH-Gruppe im Erythromycin A besitzt äquatoriale Konfiguration.
- 9-Desoxy-9a-propargyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A wurde im Abstract der 27. Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Oktober 1987) als HPLC- Standard bei der Gewebeanalyse von Azithromycin und Analogen davon beschrieben.
- Es wurde nun gefunden, daß 9a-Allyl-Derivate von 9- Desoxy-9a-aza-9a-homoerythromycin A wirksame antibakterielle Mittel gegen gram-positive und gram-negative Bakterien darstellen. Die Verbindungen besitzen die Formel (I)
- in der R eine Allylgruppe bedeutet.
- In der Erfindung sind für den gleichen Zweck, für den Verbindungen der Formel (I) verwendbar sind, auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon eingeschlossen. Unter diesen Salzen sind, jedoch nicht in einschränkender Weise, die nachstehend aufgeführten: Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Formiat, Acetat, Propionat, Butyrat, Citrat, Glycolat, Lactat, Tartrat, Malat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Stearat, Mandelat, Pamoat, Benzoat, Succinat, p-Toluolsulfonat und Asparat.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für ein Verfahren zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei Säugern verwendbar, umfassend die Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) dem Säuger. Die Erfindung umfaßt auch ein Arzneimittel, vorzugsweise in Einheitsdosierform, zur Behandlung einer bakteriellen Infektion, umfassend eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Verdünnungsmittels. Zusätzlich weisen die Verbindungen der Formel (I) deutliche Wirksamkeit gegen Neisseria gonorrhea und Haemophilus in vitro und gegen viele gram-positive und gram-negative Mikroorganismen in vivo auf. In ihrer brauchbaren oralen Wirksamkeit und unerwartet langen Serumshalbwertszeit bei Säugern ähneln die Verbindungen der Formel (I) 9-Desoxy-9a- methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A und sind recht unähnlich der entsprechenden 9a-Desmethylverbindung 9-Desoxy-9a-aza-9a- homoerythromycin A, die praktisch keine orale Wirksamkeit in vivo und eine wesentlich geringere Serumshalbwertzeit aufweist.
- Die Verbindungen der Formel (I), in denen R wie vorstehend definiert ist, werden gemäß nachstehendem Schema hergestellt:
- in dem R' CH&sub2;=CH- bedeutet und Mal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Bromatom bedeutet.
- Die Umsetzung umfaßt zunachst die Alkylierung des entsprechenden 9-Desoxy-9a-aza-9a-hydroxy-9a-homoerythromycin A, 3'-N-Oxids mit einem Allylhalogenid, vorzugsweise dem Bromid. Praktisch wird die Umsetzung in einem wasserfreien reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, bei Umgebungstemperatur ausgeführt.
- Andere Lösungsmittel, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ester, Ether oder aromatische Lösungsmittel können mit gleich guten Ergebnissen angewendet werden. Zusätzlich kann die Temperatur ohne Änderung des Reaktionsverlaufes verringert oder erhöht werden bzw. schlägt sich in einer Verringerung oder Beschleunigung des Reaktionsverlaufs nieder.
- Das Nebenprodukt der Alkylierung, ein Halogenwasserstoff, wird durch Zusatz eines groben Überschusses einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumcarbonat und dergleichen entfernt. Im allgemeinen ist ein vierfach molarer Baseüberschuß hinreichend.
- Bei Raumtemperatur ist die Umsetzung in etwa 18-24 Stunden vollständig abgelaufen. Wie vorstehend bemerkt, ist die Reaktionszeit eine Funktion der Reaktionstemperatur und kann entsprechend eingestellt werden.
- Der nächste Schritt zur Bereitstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt die Desoxygenierung des 3'- N-Oxids. Im allgemeinen ist die Reinheit des alkylierten N- Oxids ausreichend, um es direkt im nächsten Desoxygenierungsschritt zu verwenden; falls eine zusätzliche Reinigung erforderlich wird, kann das alkylierte N-Oxid durch eine Kieselgelsäule geleitet werden.
- Der Desoxygenierungsschritt wird mit einer äquimolaren Menge an Triphenylphosphin mit einem geringen Überschuß ausgeführt. Die Umsetzung wird in einem wasserfreien reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt, wie jenem, das für die Alkylierungsreaktion zur Anwendung kam. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran.
- Die Reaktionszeit kann gemäß der Rückflußtemperatur des Reaktionslösungsmittels variieren. Falls Tetrahydrofuran unter Rückfluß verwendet wird, ist die Umsetzung innerhalb etwa 4-5 Stunden beendet.
- Das Produkt wird durch entfernen des Lösungsmittels und Extrahieren des basischen Produkts von unerwünschten nichtbasischen Verunreinigungen durch Verteilung des Rückstandes zwischen einem in Wasser unmischbaren Lösungsmittel und Wasser bei einem auf etwa 4,5 eingestellten pH-Wert isoliert. Die wässerige Schicht mit dem Produkt wird dann basisch eingestellt (pH 10) und das Produkt wird als freie Säure mit einem Lösungsmittel wie Essigsäureethylester extrahiert. Eine weitere Reinigung kann mit üblichen Verfahren wie Umkristallisieren oder Chromatografie erreicht werden.
- Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht durch Behandeln der Verbindungen der Formel (I) mit mindestens einer äquimolaren Menge der geeigneten Säure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel oder im Falle des Hydrochlorids mit Pyridinhydrochlorid hergestellt werden. Da mehr als eine basische Gruppe in der Verbindung der Formel (I) vorliegt, erlaubt die Zugabe einer für die Absättigung jeder basischen Gruppe geeigneten Säuremenge, die Bildung von Polysäureadditionssalzen. Die Säureadditionssalze werden durch Filtrieren, sofern sie in dem reaktionsinerten Lösungsmittel unlöslich sind, durch Fällen nach Zugabe eines Nichtlösungsmittels zum Säureadditionssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.
- Eine Reihe gram-positiver Mikroorganismen und bestimmter gram-negativer Mikroorganismen, wie jene sphärischer oder ellipsoider Form (Kokken) sind für Verbindungen der Formel (I) anfällig. Ihre in vitro Wirksamkeit wird leicht durch in vitro Tests gegen verschiedene Mikroorganismen in einem Hirn-Herzinfusionsmedium unter Verwendung der Zweifachreihen-Verdünnungstechnik gezeigt. Ihre in vitro Wirksamkeit macht sie für örtliche Anwendungen in Form von Salben, Cremes und dergleichen, für Sterilisationszwecke, z.B. für Krankenzimmergegenstände, und als Industrieantimikrobiotika, z.B. zur Wasserbehandlung, Schlammbekämpfung, Anstrich- und Holzkonservierung geeignet.
- Für die in vitro Verwendung, z.B. zur örtlichen Anwendung, wird es häufig zweckmäßig sein, das ausgewählte Produkt durch bekannte pharmazeutische Verfahren in Lotions, Salben (Salves), Salben (Ointments), Cremes, Gelen oder dergleichen einzubinden. In solchen Fällen ist es häufig annehmbar, Wirkstoffkonzentrationen von etwa 0,01 Gewichtsprozent bis etwa 10 Gewichtsprozent bezogen auf die Gesamtzusammensetzung anzuwenden. Die Dosierungsform wird am Infektionsort ad libitum, im allgemeinen mindestens einmal täglich, angewendet.
- Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) wirksam in vivo gegen gram-positive und bestimmte gram-negative Mikroorganismen über orale und/oder parenterale Verabreichungswege bei Tieren und Menschen verwendbar. Ihre in vivo-Wirksamkeit ist eingeschränkter,was anfällige Organismen betrifft und wird durch das übliche Verfahren, umfassend Infizieren von Mäusen im wesentlichen gleichen Gewichts mit dem Testorganismus und deren anschließende Behandlung oral oder subcutan mit der Testverbindung ermittelt. In der Praxis werden die Mäuse, z.B. 10, intraperitoneal mit geeignet verdünnten Kulturen mit dem 1- bis 10-fachen der LD&sub1;&sub0;&sub0; (niedrigste Konzentration der Organismen, die erforderlich ist, um bei 100 % der befallenen Versuchstiere den Tod herbeizuführen) geimpft. Kontrolltests, in denen die Mäuse eine Impfung geringerer Verdünnung erhalten, werden simultan durchgeführt, als Gegenprobe möglicher Virulenzvariationen des Testorganismus. Die Testverbindung wird eine halbe Stunde nach der Impfung verabreicht und 4, 24 und 48 Stunden später wiederholt. Überlebende Mäuse werden für 4 Tage nach der letzten Behandlung gehalten und die Überlebendenzahl wird aufgezeichnet.
- Wenn diese neuen Verbindungen in vivo verwendet werden, können sie oral oder parenteral z.B. durch subcutane oder intramuskuläre Injektion bei einer Dosierung von etwa 1 mg/kg bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Der günstigste Dosierungsbereich beträgt von etwa 5 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und der bevorzugte Bereich von etwa 5 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Zur parenteralen Injektion geeignete Träger sind entweder wässerige, wie Wasser, isotonische Salzlösungen, isotonische Glucoselösungen, Ringersche Lösung oder nichtwässerige, wie Fettöle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsamen, Erdnußöl, Mais, Sesam), Dimethylsulfoxid und andere nichtwässerige Träger, die die therapeutische Wirksamkeit der Zubereitung nicht stören und die hinsichtlich des verwendeten Volumens und des Verhältnisses nicht giftig sind (Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol). Zusätzlich können Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch zubereitet werden sollen, vor der Verabreichung vorteilhaft aus Lösungen hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen sind flüssige Verdünnungsmittel; zum Beispiel Propylenglycol, Diethylcarbonat, Glycerin, Sorbitol usw.; Pufferungsmittel, Hyaluronidase, Lokalanästhetika und anorganische Salze, die in erwünschter Weise die pharmakologischen Eigenschaften beeinflussen. Diese Verbindungen können auch mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern, einschließlich festen Verdünnungsmitteln, wässerigen Trägern, nicht giftigen organischen Lösungsmitteln in Form von Kapseln, Tabletten, Pastillen (Lozenges), Pastillen (Troches), Trockengemischen, Suspensionen, Lösungen, Elixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierformen mit Konzentrationen im Bereich von etwa 0,5 Gewichtsprozent bis etwa 90 Gewichtsprozent bezogen auf die gesamte Zusammensetzung verwendet.
- Zu einer 9-Desoxy-9a-aza-9a-homoerythromycin A-Lösung in 40 ml Methanol (US-Patentschrift 4 328 334) (10 g, 13,6 mMol) wird bis zu einer Gesamtmenge von 50 ml 30 %-iges wässeriges Wasserstoffperoxid (0,58 Mol) tropfenweise unter Rühren über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in eine gerührte Aufschlämmung aus Eis (200 g), Essigsäureethylester (200 ml) und Wasser (100 ml) gegossen. Der Wasserstoffperoxidüberschuß wurde durch vorsichtige tropfenweise Zugabe einer gesättigten wässerigen Natriumsulfitlösung bis zum negativen Jod-Stärketest beseitigt. Die Phasen wurden getrennt und die wässerige Phase wurde zweimal mit 200 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die drei organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck zu 2 einem farblosen amorphen Feststoff (8,6 g, 82 % Ausbeute) eingeengt.
- Dünnschichtchromatografie Rf = 0,20 [Methylenchlorid- Methanol-konzentriertes Ammoniumhydroxid = 6:1:0,1 (Volumen)]; ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,21 [6H, s (CH&sub3;)&sub2;N-O], 3,39 (3H, s, 3"-OCH&sub3;); MS m/z 576,3654 (M - C&sub8;H&sub1;&sub6;O&sub4;N, C&sub2;&sub9;H&sub5;&sub4;O&sub1;&sub0;N), 418, 2744 (M - C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub0;O&sub7;N, C&sub2;&sub1;H&sub4;&sub0;O&sub7;N).
- Zu einem gut gerührten Gemisch aus 4,0 g (5,2 mMol) des Produkts von Beispiel 1 in 50 ml Chloroform und 28 g (0,20 Mol) suspendiertem wasserfreiem Kaliumcarbonat, wurden 25 g (17,9 ml, 0,21 Mol) Allylbromid in 10 ml Chloroform tropfenweise innerhalb 5 Minuten zugegeben. Das Rühren bei Umgebungstemperatur wurde für 18 Stunden fortgesetzt. Chromatografie [200 g Kieselgel, 230-400 mesh, eluiert mit Chloroform-Isopropanol-konzentriertem Ammoniumhydroxid = 8:2:0,1 (Volumen)] ergab 0,72 g (farbloser Schaum) des alkylierten Substrats, das für den nächsten Schritt (Desoxygenierung) hinreichend rein ist. Die gesamte Probe wurde mit 0,93 g (3,6 mMol) Triphenylphosphin in 21 ml Tetrahydrofuran vereinigt und das erhaltene Gemisch wurde für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab einen öligen Rückstand, der in 150 ml Essigsäureethylester gelöst wurde. Ein gleiches Volumen an Wasser wurde zugegeben und der pH- Wert wurde auf 4,5 (6N Salzsäure) eingestellt. Die abgetrennte wässerige Phase wurde mit mehreren 150 ml Essigsäureethylesterportionen extrahiert. Schließlich wurde die wässerige Phase mit einem gleichen Volumen Essigsäureethylester vereinigt und der PH-Wert wurde auf 10,0 erhöht (10 % Kaliumcarbonat). Die Phasen wurden getrennt und die wässerige Phase wurde zweimal mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten 3 letzten Essigsäureethylesterextrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und unter vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen Schaum eingeengt (0,55 g). Flashchromatografie [50 g Kieselgel, 230-400 mesh, eluiert mit Chloroform-Isopropanol-konzentriertem Ammoniumhydroxid = 15:1:0,1 (Volumen)] ergab 408 mg (10 % Ausbeute) von 3b als farblosen amorphen Feststoff.
- Dünnschichtchromatografie Rf = 0,36 [Methylenchlorid- Methanol-konzentriertes Ammoniumhydroxid = 9:1:0,1 (Volumen)]; ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl&sub3;) δ 177,8, 136,3 und 117,1 (olefinische Kohlenstoffatome), 103,0, 95,2, 83,9, 78,5, 78,0, 77,9, 77,7, 74,8, 74,2, 72,8, 70,9, 68,8, 65,5, 64,3, 64,2, 61,2, 53,6, 49,4, 45,0, 41,9, 41,2, 40,3 (2), 35,0, 29,0, 27,8, 26,8, 22,0, 21,6, 21,5, 21,3, 18,3, 16,5, 15,0, 11,3, 9,7, 9,6; MS m/z 774,9 (M, C&sub4;&sub0;H&sub7;&sub4;O&sub1;&sub2;N&sub2;), 616,4 (M - C&sub8;H&sub1;&sub6;O&sub2;N), 599,4 (M - C&sub8;H&sub1;&sub7;O&sub3;N), 458,2 (M - C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub0;O&sub5;N), 442 M - C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub0;O&sub6;N), 157,9 (M - C&sub3;&sub2;H&sub5;&sub8;O&sub1;&sub0;N).
Claims (5)
1. Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches
Säureadditionssalz davon, in der R eine Allylgruppe bedeutet.
2. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß
Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch
verträgliches Säureadditionssalz davon und ein pharmazeutisch
verträgliches Träger- oder Verdünnungsmittel.
3. Verbindung der Formel (I) gemäß
Anspruch 1 , oder ein pharmazeutisch verträgliches
Säureadditionssalz davon, zur Verwendung als Arzneimittel.
4. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß
Anspruch 1 , oder eines pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalzes davon, zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Verwendung als antibakterielles
Mittel.
5. Verbindung der Formel:
in der R eine Hydroxyl- oder Allylgruppe bedeutet.
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