JPH01153632A - 抗細菌性９−デオキソ―９ａ―アリルおよびプロパルギル―９ａ―アザ―９ａ―ホモエリスロマイシンＡ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮巣上勿且朋分互 本発明は９−デオキソ−９ａ−アザ−９８−ホモエリス
ロマイシンＡの新規な誘導体に関するものである。さら
に詳しく言うと本発明は、９−デオキソ−９ａ−アザ−
９ａ−ホモエリスロマイシンＡの９ａ−アリルおよび９
ａ−プロパルギル誘導体、薬学的に許容されるそれらの
酸付加塩、およびこれらの化合物を抗菌剤として使用す
ることに関するものである。

従来少肢街 エリスロマイシンＡは発酵によって製造されるマクロラ
イド群抗生物質であり、これについては米国特許節２，
６５３．Ｅ１９９号に記載されている。その生物学的お
よび／または薬力学的性質を変えようとする努力によっ
て、エリスロマイシンＡの多数の誘導体が製造されてき
た。モノ−およびジカルボン酸とのエリスロマイシンＡ
エステルについてはＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　Ａｎｎｕ
ａｌ、１９５３−１９５４、Ｐｒｏｃ、　Ｓｙｍ−ｐｏ
ｓｉｕｍ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　（ワシントンＤ、
Ｃ，）　、第５００−５１３頁および第５１４−５２１
頁の各々に報告されている。

米国特許第３，４１７，０７７号には活性抗菌剤として
のエリスロマイシンＡの環状カーボネートエステルであ
るエリスロマイシンＡと炭酸エチレンとの反応生成物が
記載されている。

１９８２年５月４日発行の米国特許第４，３２８，３３
４号には９−デオキソ−９８−アザ−９８−ホモエリス
ロマイシンＡについての記載があり、これは１１−アザ
−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡ
という名称で記述されている。前記化合物はエリスロマ
イシンＡの環拡張（ホモ）誘導体であり、窒素（アザ）
は環系へ付加した原子であるので、命名法９−デオキソ
−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは本発明
の化合物の親の理系とするのが好ましい。

１９８２年７月１日公告のヘルギー特許第８９２，３５
７号および１９８２年９月１５日公告のそれに相当する
英国特許出願節２．０９４．２９３Ａ号には９−デオキ
ソ−９８−アザ９ａ−ホモエリスロマイシンＡのＮ−メ
チル誘導体が記載されており、一方米国特許第４．５２
６，８８９号には相当する４”−エピ−９８−メチル異
性体が特許請求されている。米国特許第４．５１２，９
８２号には４”における置換基が水素またはアミノとな
りうる９−デオキソ−９８−メチル−９８−アザ−９８
−ホモエリスロマイシンＡが特許請求されている。

１９８３年５月３日発行の米国特許第４，３８２，０８
５号には４”−エピ　エリスロマイシンＡ（すなわち、
４”−０１ｌ基はアクシアル配置を有する）が記されて
いる。エリスロマイシンＡの４”　−０）１はエフアト
リアル配置を有する。

９−デオキソ−９８−プロパルギル−９ａ−アザ−９ａ
−ホモエリスロマイシンＡはアジスロマイシンおよびそ
の類似物の組織分析におけるＨＰＬＣ標準として第２７
回抗微生物剤および化学療法に関するインターサイエン
ス会Ｊ義（１９８７年１０月）のアブストラクトに記載
されている。

舌　　　町　るための このたび９−デオキソ−９８−アザ−９ａ−ホモエリス
ロマイシンＡの９ａ−アリルおよび９ａ−プロパルギル
誘導体がグラム陽性およびダラム陰性バクテリアに対し
て有効な抗菌剤であることを見出した。これらの化合物
は以下の式（Ｉ）を有する：（式中、Ｒはアリルまたは
プロパルギルである。）また本発明に含まれ、式（Ｉ）
の化合物と同し目的に有用なものは薬学的に許容される
それらの酸付加塩である。下記の塩がこれらに含まれる
（しかしこれらに限定されない）；塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩
、酪酸塩、クエン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、酒石
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコ
ン酸塩、ステアリン酸塩、マンデル酸塩、バモエート、
安息香酸塩、コハク酸塩、Ｐ−）ルエンスルホン酸塩お
よびアスパレート。

また、抗菌的に有効な量の式（１）の化合物を哺乳動物
に投与することからなる哺乳動物の細菌感染症を治療す
る方法、および抗菌的に有効な量の式（Ｔ）の化合物お
よび薬学的に許容される担体または希釈剤よりなる細菌
感染症治療用組成物も本発明の一部として本発明に含ま
れる。さらに、式（Ｉ）の化合物は試験管の中でネイセ
リア　ゴノルヘア■１閃肛釦」並虹比並）およびヘモフ
ィラス■並肌前旦用）に対してそして生物体内でグラム
陽性およびグラム陰性微生物に対して著しい活性を示す
。式（Ｉ）の化合物は、有用な経口活性を有し、哺乳動
物における血清中半減期（ｓｅｒｕｍｈａｌｆ−１ｉｆ
ｅ）が予想外に長い点において、９−デオキソ−９８−
メチル−９８−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡと
似ており、相当する９ａ−デスメチル化合物である９−
デオキソ−９８−アザ−９８−ホモエリスロマイシンＡ
（これは生物体内で実際的な経口活性を示さず、血清中
半減期はずっと短い）とは全く似ていない。

式（Ｉ）の化合物（Ｒは前記の通りである）は以下の弐
のように製造される： （式中、Ｒ”はＣＨミＣ−またはＣＨ２＝ＣＨ−であり
、Ｈａｌ　はハロゲン、好ましくは臭素である）反応は
、相当する９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ヒドロキ
シ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ１３′−Ｎ−オキシ
ドとハロゲン化（好ましくは臭化）アリルまたはプロパ
ルギルとの初期アルキル化よりなる。実際は反応は水分
を含まない反応に不活性の溶媒、好ましくはクロロホル
ム、中で周囲温度にて行なう。

ハロゲン化炭化水素、エステル、エーテルまたは芳香族
溶媒を含めた他の溶媒を用いて同様によい結果を得るこ
とができる。さらに、反応過程を変えることなく温度を
上げたり下げたりすることができ、その結果反応過程が
速くなったり遅くなったりする。

アルキル化の副生成物であるハロゲン化水素は、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム等のような無
機塩基を大量に添加することによって除去される。一般
に、４倍モル過剰の塩基を加えるのが適している。

周囲温度では反応は約１８〜２４時間で完了する。

前述のように、この反応時間は反応温度によって変わる
ので調整することができる。

本発明の化合物をもたらす次の工程は３’　−Ｎ　−オ
キシドの脱酸素化よりなる。一般に、アルキル化Ｎ−オ
キシドの純度は、これを次の脱酸素化工程に直接使用で
きるほど十分によいものである。

さらに精製する必要があるなら、アルキル化Ｎ−オキシ
ドをシリカゲルカラムに通してもよい。

脱酸素化工程は等モル量より少し過剰のトリフェニルホ
スフィンで行なう。反応は水分を含まない反応に不活性
の溶媒、たとえばアルキル化反応で用いた溶媒中で行な
う。好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。

反応時間は反応溶媒の還流温度で変えることができる。

テトラヒドロフランを還流させて行なう場合、反応は約
４〜５時間で完了する。

生成物は、溶媒を除去し、ｐＨを約４．５に調整した水
混和性溶媒と水との間で残留物を分配することにより塩
基性生成物を望ましくない非塩基性不純物から抽出する
ことによって単離される。生成物を含有する水性層を次
に塩基性（ｐＨ’ＩＯ）にし、生成物を遊離塩基左して
酢酸エチルのような溶媒で抽出する。再結晶またはクロ
マトグラフィーのような通常の方法でさらに精製するこ
とができる。

本発明の化合物の酸付加塩は、式（１）の化合物を反応
に不活性の溶媒中で少なくとも等モル量の適当な酸であ
るいは塩酸塩の場合はピリジニウム塩酸塩で処理するこ
とによって容易に製造される。２つ以上の塩基性基が式
（Ｉ）の化合物中にあるので、各々の塩基性基に応じる
十分な酸を加えることによって多酸付加塩が形成される
。酸付加塩は、それらが反応に不活性な溶媒に不溶性で
あれば濾過することにより、酸付加塩に対する非溶媒を
添加して沈でんさせることにより、あるいは溶媒を蒸発
させることにより回収される。

作−■ 種々のダラム陽性菌および特定のダラム陰性菌、たとえ
ば球状または楕円状のもの（球菌）は式（１）の化合物
に敏感゛である。これらの試験管内活性は通常の連続２
倍希釈法で脳−心臓浸出培地中の種々の微生物に対する
試験管内試験で容易に実証される。それらの試験管内活
性により式（１）の化合物は軟こう、クリーム等の形で
局所的な施用に、たとえば病室家具の殺菌に、そしてた
とえば水処理、スライムの抑制、塗料および木材の防腐
におけるような工業的抗微生物剤として有用である。

たとえば局所施用のような試験管内的使用の場合、選ん
だ生成物を製薬業界で周知の方法によってローション、
こう薬、軟こう、クリーム、ゲル等に配合するとしばし
ば都合がよい。そのような目的の場合、活性成分は調合
物全体に対して約０．０１〜約１０重量％の濃度で用い
るのが一般に許容される。投与法は感染部位に任意に、
一般に１日歩なくとも１回塗布する。

さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、人を含めた動物
へ経口および非経口的に伐薬することによって生物体内
におけるダラム陽性およびある種のダラム陰性菌に対し
て活性である。これらの生物体内活性は敏感な細菌に関
してさらに限定され、実質的に均等な体重のハツカネズ
ミに試験菌を感染させ、その後これらのネズミを試験化
合物で経口的にまたは皮下的に治療することからな乏通
常の方法で測定される。実際は、たとえば１０匹のハツ
カネズミにＬＤ＋ｏｏ　（１００％が死ぬのに要する細
菌の最低濃度）の約１〜１０倍を含有する適当に希釈し
た培養物を腹膜内接種する。対照試験を同様に行ない。

この試験では試験菌の毒性の予想される変化をチェンク
するものとして希釈度の低い接種材料を施す。試験化合
物を接種後０．５時間に投与し、４，２４および４８時
間後にこれを繰返す。生き残ったハツカネズミを最後の
治療の後４日間そのままにし、生存数を記録する。

生物体内で使用する場合、これらの新規な化合物は１日
当り体重１ｋｇに対して約１ｍｇ〜約２００　ｍｇの投
与量で経口的にまたは非経口的に、たとえば皮下または
筋肉内注射によって、投与することができる。好ましい
投与量範囲は１日当り体重１　ｋｇに対して約５ｍｇ〜
約１００■であり、好ましくは１日当り体重１　ｋｇに
対して約５１１１ｇ〜約５０■である。

非経口的注射に適した賦形剤は水、生理塩水、生理ブド
ウ糖、リンゲル液のような水性のものあるいは植物の脂
肪油（綿実、ビーナツツ油、トウモロコシ、ゴマ）、ジ
メチルスルホキシドのような非水性のもの、および調剤
の治療効果を妨げず、使用する容量または割合で非毒性
である他の非水性Ｍ形削（グリセロール、プロピレング
リコール、ソルビトール）のいずれかである。さらに投
薬前に水剤をその場ですぐ調製するのに適した組成物を
有利につくりうる。そのような組成物には液体希釈剤、
たとえばプロピレングリコール、炭酸ジエチル、グリセ
ロール、ソルビトール等、緩衝剤、ヒアルロニダーゼ、
局所麻酔薬および所望の薬物特性をもたらす無機塩を含
めてもよい。これらの化合物はまた、固体希釈剤、水性
賦形剤、非毒性有機溶媒を含めた薬学的に許容される不
活性担体と合わせてカプセル、錠剤、ひし形錠剤、トロ
ーチ、乾燥配合物、懸濁液、水剤、エリキシル剤および
非経口水剤または懸濁液の形にしてもよい。

一般に、これらの化合物は全組成物の重量に対して約０
．５〜約９０％の濃度レベルにて様々な投与の形で使用
される。

４０威のメタノール中の９−デオキソ−９ａ−アザ−９
ａ−ホモエリスロマイシンＡ（米国特許第４、３２８．
３３４号）（Ｌｏｇ、１３．６ミリモル）の溶液へ、全
部で５０１ｄの３０％水性過酸化水素（０，５８モル）
を攪拌しながら１０分間にわたって滴加した。−晩生周
囲温度で攪拌した後、反応混合物を氷（２００ｇ）、酢
酸エチル（２００ｍｆｆｉ）および水（１００ｍｉ）の
攪拌したスラリー上に注いだ。ヨウ素−デンプン試験が
陰性になるまで飽和水性亜硫酸ナトリウムを注意深く滴
加することによって過剰の過酸化水素を抑えた。層の分
離を行ない、水性層を各２００１１１＋！の酢酸エチル
で２回抽出した。３つの有機抽出物を合わせ、乾燥しく
無水硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮したところ
、無色の無定形固体（８，６ｇ、収率８２％）が得られ
た。

Ｔ１、ｃ　Ｒｆ＝０．２ｏ　（塩化メチレン−メタノー
ル−濃水酸化アンモニウム−６：１：０゜１（容量）’
Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣＺｓ）デルタ３．２
１　（６Ｈ，５（ＣＨ＊）Ｊ−０：ｌ　。

３．３９（３Ｈ，ｓ、３″−〇ＣＨ３）；　ＭＳ　ｍ／
ｚ　５７６．３６５４（Ｍ−Ｃ１ｌＨ１６０４Ｎ。

Ｃ２９Ｈ５４０１ＯＮ）、　４１８．２７４４（Ｍ−Ｃ
Ｉ６Ｈ３００？Ｎ、　Ｃｚ＋Ｈ４゜ＯＪ）。

クロロホルム５０ｍ１中の実施例１の生成物４．０ｇ（
５，２ミリモル）および懸濁した無水炭酸カリウム２８
ｇ　（０，２０モル）のよく攪拌した混合物へ、クロロ
ホルム１０ｍ！中の臭化アリル２５ｇ　（１７，９ｍｆ
ｆ、０．２１モル）を５分間にわたって滴加した。周囲
温度で１８時間攪拌し続けた。クロマトグラフィー〔シ
リカゲル２００ｇ、２３０〜４００メツシユ、クロロホ
ルム−イソプロパノ−ルー濃水酸化アンモニウム＝８　
：　２　：０．１（容量）で溶出〕により、次の工程（
脱酸素）に対して十分に純粋なアルキル化物質０．７２
ｇ　（無色発泡物）を得た。全試料をテトラヒドロフラ
ン２１ｍ２中のトリフェニルホスフィン０．９３ｇ　（
３，６ミリモル）と合わせ、得られた混合物を４時間還
流した。真空中で溶媒を除去したところ、酢酸エチル１
５ｈ＋Ｒ中に溶解した油状残留物を得た。

同容量の水を加え、ｐＨを４．５に調整した（６Ｎ塩酸
）。別の水性層は各１５０ｍｆｉの酢酸エチルで数回抽
出した。最後に、水性層を同容量の酢酸エチルと合わせ
、ｐＨを１０．０に上げた（１０％炭酸カリウム）。

層の分離を行ない、水性層を１００　ｍｌの酢酸エチル
で２回抽出した。合わせた最後の酢酸エチル抽出物を乾
燥しく硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮してこはく色の
発泡物（０，５５ｇ）を得た。フラ・ンシュクロマトグ
ラフイー〔シリカゲル５０ｇ、２３０〜４００メツシユ
、クロロホルム−イソプロパノ−ルー濃水酸化アンモニ
ウム−１５：　１　：ｏ、ｉ（容量）〕により、無色の
無定形固体として４０８ｇ（収率１０％）を得た。

ＴＬＣＲｒ＝０．３６　（塩化メチレン−メタノール−
濃水酸化アンモニウム−９：　１　：０．１（容量）〕
；”　Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、　ＣＤ（４３）デル
タ１７７．８．１３６．３ａｎｄ　１１７．Ｈオレフィ
ン炭素）　、ＩＯ２，０，９５，２，８３，９゜７８．
５．７Ｂ、０．７７．９．７７．７．７４．８．７４．
２．７２．８゜７０．９．６８．８．６５．６．６４．
３．６４．２．６１．２．５３．６゜４９．４．４５．
０．４１．９．４１．２．４０．３（２）、　３５．０
．２９．０゜２７．８．２６．８．２２．０．２１．６
．２１．５．２１．３．１Ｂ、３゜１６．５．１５．０
．１１．３．９．７．９．６；　ＭＳｍ／ｚ　７７４．
９（Ｍ。

Ｃ４ｏＨｑ４０＋□Ｎｚ）、　６１６．４（Ｍ−ＣＢＨ
１６０２Ｎ）、　５９９．４（Ｍ−・Ｃｌ１Ｈ１７０３
Ｎ）、　４５８．２（Ｍ−ＣＩ６Ｈ３゜０５Ｎ）、　４
４２（Ｍ−ＣＩ６８３゜０６Ｎ）、１５７．９（Ｍ−Ｃ
３ＪｓｓＯ＋ｏＮ）。

−ホモエ１スロマイシンＡ クロロホルム７５ｍ！中の実施例１の生成物１０．０ｇ
（１３，、Ｏミリモル）および懸濁した無水炭酸カリウ
ム７２ｇ　（０，５２モル）のよく攪拌した混合物へ、
臭化プロパルギル６２ｇ　（０，５２モル）を１５分間
にわたって滴加した。周囲温度で１８時間攪拌し続けた
。

反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して発泡物（８，５
ｇ）を得た。全試料を無水ＴＨＦ　７５ｍＮに溶解した
。トリフェニルホスフィン（１０，５ｇ、　０．０４モ
ル）を加え、この混合物を２時間還流させた。溶媒を真
空中で除去し、粗生成物を１００＃＋１＋の酢酸エチル
に溶解し、その後これを同容量の水で層にした。

ｐｎを４．０に調整した（６Ｎ塩酸）。次に分離した水
性層を新しい酢酸エチル１００Ｉｄと共に攪拌し、同時
に９Ｈを１０．０に調整した（６Ｎ水酸化ナトリウム）
。有機層を真空中で濃縮したところ７．３ｇのやや純粋
な生成物を得た。全試料のシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィー〔シリカゲル４３０ｇ、２３０〜４００メツシ
ユ、クロロホルム−メタノール−濃水酸化アンモニウム
−ｔｓ：　１　：０．１（容量）〕により、１．６７ｇ
　（１７％）の純粋な生成物を無色の無定形固体として
得た。

ＴＬＣＲｆ＝０．３９　［塩化メチレン−メタノール−
濃水酸化アンモニウム＝９　：　１　：０．１（容量）
〕；Ｉ３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣＺ３）デル
タ１７Ｂ、０．１０２．８゜９４．７．８３．４．８０
．０．７Ｂ、０．７７．７．７７．５．７７．２゜？４
．８．７３．９（２）、　？２．９．７０．８．６８．
８．６５．６．６５．５゜６３．４．６１．２．４９．
４．４４．９．４３．Ｌ　４２．２．４０．３（２）。

３７．３．３４．８，２８．８．２６．７．２６．４．
２１．９．２１．６゜２１．３（２）、　１Ｂ、２，１
６．７．１４．４．１１．Ｌ　１０．７．９．５；ＭＳ
　ｍ／ｚ　７７２．９（Ｍ、ＣａｏＨ７ｚＯ＋Ｊｚ）、
６１４．４（Ｍ−ＣｅＦＩ＋ａＯｚＮ）。

５９７．４（Ｍ−ＣＪ、、０３Ｎ）、　４５５．２（Ｍ
−（：、６Ｈ３゜０５Ｎ）、　４４０．３（Ｍ−Ｃｌａ
ＪＩｓｏＯ６Ｎ）、　１５８．０（Ｍ−Ｃ３ＺＨ５６０
１ＯＮ）。

（外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアリルまたはプロパルギルである）の化合
   物または薬学的に許容されるその酸付加塩。 ２、Ｒがアリルである請求項１に記載の化合物。 ３、Ｒがプロパルギルである請求項１に記載の化合物。 ４、抗菌的に有効な量の請求項１に記載の化合物および
   薬学的に許容される担体または希釈剤よりなる、細菌感
   染症治療用組成物。