JPH0312078B2

JPH0312078B2 -

Info

Publication number: JPH0312078B2
Application number: JP61267886A
Authority: JP
Inventors: Fuaburu Haaman; Jii Sutein Robaato
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1985-11-12
Filing date: 1986-11-12
Publication date: 1991-02-19
Also published as: EP0222353A2; GR862517B; ZA867294B; AU598486B2; CA1282059C; KR870005004A; US4640910A; DK536186A; ATE66001T1; DE3680749D1; JPS62120397A; DK536186D0; EP0222353B1; EP0222353A3; IL80146A0; ES2002212A6; AU6491686A; NZ217665A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗菌感染症の化学療法に使用する抗生
物質に関し、そして更に詳しくは殊に経口適用量
形態に有用なものとするすぐれた味覚特性を示す
エリスロマイシン抗生物質の誘導体に関する。抗生物質薬剤のための通常の適用量形態は経口
液剤、懸濁剤、シロツプ剤、乳剤およびその他の
液剤である。このような適用量形態は両極端の年
令、すなわち小児および老人で特に重要であり、
これらのものは丸剤、錠剤、カプセル剤またはそ
の他の固形適用量形態を容易にのみこむことがで
きない。残念ながら、ひんぱんに処方される多く
の抗生物質ならびに開発中の新規な抗生物質の多
くは多少なりとも苦い味を有している。この苦味
は時には抗生物質の塩またはエステルの使用によ
り除去することができるし、また苦味は適用量形
態の液体ビヒクルに着香剤および（または）マス
キング剤の使用により克服することができる。エ
リスロマイシンまたはマクロライドカテゴリーの
若干の抗生物質の場合、この苦味は通常の望まし
くない味覚を除去もしくはマスキングする手段で
は美味な適用量形態を提供することができないほ
ど著しいものである。結果として、香味のないか
または苦味がより少なくされたこれらの化合物の
新規な誘導体に対する引続いた要望がある。ユニオン・カーバイド・コーポレーシヨン
（UnionCarbide Corporation）のザ・シリコン
ズ・アンド・ウレタン・インターメデイエイツ・
デイビジヨン（the Silicones and Urethans
Intermediates Division）で印刷され、SUI−
185 ５／82−2Mと定められたクリーマー
（Creamer）、フアーマシユーテイカル・テクノロ
ジイ（Pharmaceutical Technology）、６(3)
（1982年３月）、「オルガノシリコン・ケミストリ
ー・アンド・イツツ・アプリケーシヨン・イン・
ザ・マニユフアクチユア・オブ・フアーマシユー
テイカルズ」（Organo−silicon Chemistry and
Its Application in the Manufacture of
Pharmaceuticals）には、種々の薬物および薬物
中間体の製造にシリル化を使用することが記載さ
れている。詳しい文献日録もまた提示されてい
る。米国特許第2746956号「メンド・オブ・シリレ
イテイング・オーガニツク・コンパウンズ」
（Method of Silylating Organic Compounds）
には、シリル化エリスロマイシン誘導体の合成が
開示され、特許請求されている。特許権者はビス
−シリル化化合物が得られた旨述べている。しか
しながら、この特許の実験方法を反復実施して、
指示された結果が得られなかつたことがわかつ
た。本発明の目的は新規なマクロライド抗生物質化
合物を提供するにある。本発明の他の目的は経口投与のための液状適用
量形態で使用するのに十分な風味のない抗生物質
化合物を提供するにある。本発明のこれらの目的およびその他の目的は次
の記載から明らかとなる。本発明は、ヒドロキシ基の１個またはそれ以上
が式−Ｏ−SiR′R″R〔式中、R′、R″およびＲ
は水素またはC₁−C₈アルキル、シクロアルキ
ル、アリール、アルカリール、またはアルケニル
であり、但しR′、R″およびＲの少くとも一つ
は水素ではない〕を有する基で置換されている比
較的酸に安定なマクロライド抗生物質ならびにそ
の製薬上許容し得る塩およびエステルを提供する
ものである。好ましい態様において、本発明では次の式を有
する化合物が提供される。および上記式中、Ａは＝０または＝Ｎ−OR₁、そして
ＢはＨまたはOR₄であり、ここでR₁，R₂，R₃，
R₄およびR₅は独立して水素、C₁−C₈アルキルお
よびSiR′R″Rから選択され、而してR′、R″お
よびＲは水素またはC₁−C₈アルキル、置換ア
ルキル、シクロアルキル、アリール、アルカリー
ルまたはアルケニルであり、但しR₁，R″および
Ｒは全て水素ではない；そして R₆は水素、メチルおよびエチルから選択され；但し、R₄−R₅の少くとも一つは上に定義した
式SiR′R″Rであり、そして更にＡ＝Ｏでありか
つＢがＨであるときR₁−R₆の少くとも一つは水
素あるいはSiR′R″Rではない。 R₂がトリメチルシリル、Ａが＝Ｏ、R₆が水素、
そしてＢがＨまたはOR₄（R₄がC₁−C₈アルキルで
ある）である式（）の化合物およびＡが＝Ｏ、
R₂がトリメチルシリル、ＢがOH、そしてR₆がメ
チルである式（）の化合物が好ましい。特に好ましいのはＡ＝Ｏ、R₂がトリメチルシ
リルであり、ＢがOR₄であり、R₃−R₅が全て水
素であり、そしてR₆がメチルである式（）の
化合物、すなわち2′−トリメチルシリル−６−Ｏ
−メチルエリスロマイシンＡである。本文で使用される「アルキル」、「シクロアルキ
ル」および「アルケニル」なる用語はそれぞれ、
直鎖および有枝鎖、飽和、環状および不飽和の基
を意味するものであり、限定されるものではない
が、メチル、エチル、エテニル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、２−プロペニル、ｎ−ブチル、
sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、１−、
２−あるいは３−ブテニル、シクロプロピル、シ
クロヘキシル、エチルシクロヘキシル等を包含す
る。「置換アルキル」なる用語は、水素原子の１個
またはそれ以上がヘテロ原子官能基例えばアミ
ノ、イミノ、ハロ、アルコキシ、ニトロ、アセト
キシ、アセトアミド、ヒドロキシ、シアノ等で置
換されている先に定義したアルキル基を意味す
る。「アリール」なる用語は、フエニル基等を意味
する。「アルカリール」なる用語は、先に定義したア
ルキル基に付いている置換または非置換芳香族環
基を意味し、限定するものではないが、ベンジ
ル、ハロベンジル、ニトロベンジル、アルキルベ
ンジル、アルコキシベンジル、フエネチル等が包
含される。「製薬上許容し得る」とは、正常な医療上の判
断の範囲内で、不当な毒性、刺戟、アレルギー反
応などを伴うことなく人および低級動物の組織と
接触するのに使用するのに適当であり、合理的な
利点／危険比と相応し、そして抗菌感染症の化学
療法および予防において企図された用途について
有効である塩およびエステルを意味する。「比較的酸に安定な」とは、標準統計基準によ
り測定して３未満のPHで水中でエリスロマイシン
Ａベースよりも著しく安定であることを意味す
る。本発明の化合物は無機または有機の酸から誘導
される塩の形態で使用することができる。エリス
ロマイシン抗生物質の普通に使用される塩および
エステルのうち、エストレート（プロピオネート
ラウリルサルフエート塩）、エチルサクシネート、
グルセプテート（グルコヘプトネート）、ラクト
ビオネート、ステアレートおよび塩酸塩形態があ
る。製薬技術で使用される他の酸塩は次のものが
ある：アセテート、アジペート、アルギネート、
アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホ
ネート、ビサルフエート、ブチレート、シトレー
ト、カンホレート、カンホスルホネート、シクロ
ペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデ
シルサルフエート、エタンスルホネート、フマレ
ート、グルコネート、グリセロ−ホスフエート、
ヘミサルフエート、ヘプタノエート、ヘキサノエ
ート、ヒドロブロマイド、ヒドロアイオダイド、
２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテー
ト、マレエート、メタンスルホネート、２−ナフ
タレン−スルホネート、ニコチネート、オキサレ
ート、パモエート、ペクチネート、ペルサルフエ
ート、３−フエニルプロピオネート、ピクレー
ト、ピバレート、プロピオネート、サクシネー
ト、タートレート、チオシアネート、トシレート
およびウンデカノエート。４級マクロライド抗生
物質は一般に生体内で親化合物よりも著しく活性
が低いものであるが、塩基性窒素含有基は例えば
低級アルキルハライド例えばメチル、エチル、プ
ロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよ
びアイオダイド；ジアルキルサルフエート例えば
ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサ
ルフエート；長鎖ハライド例えばデシル、ラウリ
ル、ミリスチルおよびステアリルクロライド、ブ
ロマイドおよびアイオダイド；アラルキルハライ
ド例えばベンジルおよびフエネチルブロマイド
等々のような試薬で４級化することができる。こ
れによつて、水または油−溶解性または分散性生
成物が得られる。理論に限定されることを企図していないが、本
発明のシリル化された化合物はブロドラツグとし
て作用するもの、すなわちシリル基が開裂して変
換し、体内で活性な親抗生物質化合物を生成する
ものと考えられる。これに関して、本発明の好ま
しい化合物の特別な重要性が理解されよう。本発
明の化合物は普通の経口適用量形態で得られるよ
うに中性近辺のPH（４−８）で良好な水性安定性
を示すことが定められた。しかしながら、シリル
基が生体内で開裂されるためには、例えば胃中に
みられるような酸性環境が望ましい。それで、こ
れらの化合物は特に経口適用量適用にかなつてい
るものである。同時に、本発明の好ましい化合物
例えば６−Ｏ−メチルエリスロマイシン誘導体、
エリスロマイシン11，12−カーボネート誘導体等
はエリスロマイシンそれ自体（酸性条件下で急速
に分解されて不活性化合物となることが周知であ
る）よりも酸性条件に対する抵抗性が大きい。結
果として、本発明の好ましい化合物は酸性条件下
で不活性化されるよりもむしろ活性化され、そし
て事実上一方でそれらの風味のよさとプロドラツ
グ薬理との間に分子内相乗作用および他方酸耐性
を提供する。本発明によれば、処置を必要とする人または低
級動物宿主での感受性菌による感染症を治療、予
防する方法が提供される。本発明の方法は人また
は低級動物宿主に本発明の化合物を治療上有効な
量で投与することからなる。本発明の化合物は、
通常の無毒性の製薬上許容し得る担体、補助剤お
よびビヒクルを所望により含有する適用量単位処
方物で投与することができる。宿主に単一投与量または分割投与量で投与され
る本発明の化合物の総１日投与量は例えば0.001
−100mg／Kg体重／日、更に通常では0.5−15mgの
量であつてよい。適用量単位組成物は１日投与量
を形成するような量またはその約数量を含有する
ことができる。しかしながら、特別な患者のため
の特定の用量レベルは種々の因子（使用される特
定の化合物の活性、年令、体重、一般的健康状
態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速
度、薬物組合せおよび治療をしている特別の疾病
の程度を包含する）に左右されることが明らかで
ある。これらの化合物は抗生物質適用量形態の処方物
で普通に使用されるいずれの製薬組成物で使用す
ることができる。従つて、本発明によれば、単位
適用量形態での製薬組成物が提供され、この組成
物は通常の製薬担体と組合された治療上有効な量
の本発明の化合物を包含する。本文で使用される
「製薬担体」なる用語は固体または液体賦形剤、
希釈剤またはカプセル充てん材料を意味する。製
薬担体として有用である材料のいくつかの例とし
ては、糖例えば乳糖、グルコースおよびしよ糖；
でんぷん例えばとうもろこしでんぷんおよびばれ
いしよでんぷん；セルロースおよびその誘導体例
えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エ
チルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガン
ト末；麦芽；ゼラチン；タルク；添加物例えばカ
カオ脂および坐剤ワツクス；油例えば落花生油、
綿実油、ゴマ油、オリーブ油、紅花油、とうもろ
こし油、および大豆油、ポリオール例えばプロピ
レングリコール、グリセリン、ソルビツト、マン
ニツト、およびポリエチレングリコール；エステ
ル例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチ
ル；寒天；緩衝剤例えば炭酸カルシウム、水酸化
マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギ
ン酸；発熱性物質を含まない水：等張食塩水；リ
ンゲル氏液；エチルアルコールおよびりん酸緩衝
液ならびに製薬処方物に用いられるその他の無毒
性相容性物質がある。処方者の所望により、組成
物中に湿潤剤、乳化剤、滑沢剤例えばラウリル硫
酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、
ならびに着色剤、解離剤、被覆剤、甘味、香味お
よび着香剤ならびに防腐剤もまた存在していてよ
い。担体材料と組合せて単一適用量形態を生成す
る活性成分の量は処置される宿主および使用する
特別の投与様式に基いて変化する。経口投与のための固体適用量形態にはカプセル
剤、錠剤、丸剤、散剤、プリル剤（prills）およ
び粒剤が法含される。この固体適用量形態におい
て、活性成分は所望により不活性希釈剤例えばし
よ糖、乳糖またはでんぷんの１種またはそれ以上
と混和してもよい。この適用量形態はまた通例の
実施として不活性希釈剤以外の追加物の物質例え
ば打錠滑沢剤および他の打錠補助剤例えばステア
リン酸マグネシウムおよび微細結晶セルロースを
包含していてもよい。カプセル剤、錠剤および丸
剤の場合、適用量形態はまた緩衝剤を包含してい
てもよい。錠剤および丸剤は追加して腸溶性また
は他の放出制御被膜を伴つて調製することができ
る。経口投与のための液体適用量形態は当該分野で
通常使用されている希釈剤例えば水を含む製薬上
許容し得る乳剤、液剤、懸濁剤、シロツプ剤およ
びエリキシール剤を包含し得る。この組成物はま
た補助剤例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤および
甘味、香味および着香剤を包含していてもよい。本文での抗生物質または組成物の「投与」なる
用語には、その経口投与によるような全身用途な
らびに化合物および組成物の感染または感染潜在
部位への局所適用を包含する。本文でのエリスロマイシン抗生物質の「治療上
有効な量」とは、いずれの医療処置に適用可能な
合理的な利点／危険比で感受性のある細菌または
その他の菌の感染症を治療または予防するのに十
分な抗生物質化合物の量を意味する。言うまでも
なく、本文での組成物の総１日適用量は健全な医
療判断の範囲内で担当医により決定することがで
きる。本発明の抗生物質の有効量は、処置する特
別な菌、感染症の程度、処置期間。使用する特定
の化合物、エステルまたは塩、患者の年令および
体重ならびに医療分野で周知の同じような因子に
よつて変化する。一般に、本発明による処置法は
かかる処置を必要とする患者に本発明のエリスロ
マイシン化合物約100mg−約5000mg（好ましくは
500−2000mg）／日を多数の用量あるいは好まし
くは約500mg−約1000mgの単一用量で投与するこ
とからなる。次に実施例をあげて本発明の化合物および組成
物の製造および使用を具体的に説明する。実施例１ 2′−Ｏ−トリメチルシリル−4″−デオキシエリ
スロマイシンA11，12−カーボネート 4″−デオキシ−エリスロマイシンＡ−11，12−
カーボネートの１ｇを室温でメチレンクロライド
（MeCl₂）10mlに溶解し、そして得られた溶液を
25分間冷却した。この時点で溶液の温度は９℃で
あり、そしてトリエチルアミン（Et₃N）の0.34
ｇ（0.47ml）を加え、次いでクロロトリメチルシ
ラン（TMSC1）0.30ｇ（0.36ml）を加えた。得
られた溶液は透明、無色であつた。反応を室温で
一夜（16時間）かくはんした。翌日、反応混合物
は明るい黄色であつた。TLC分析により、非極
性生成物に完全に変換されたことがわかつた。反
応混合物を水150mlで洗い、MeCl₂層を採集した。
このフラクシヨンをMgSO₄で乾燥し、そして減
圧で蒸発させると淡黄色フオームとして2′−Ｏ−
トリメチルシリル−4″−デオキシエリスロマイシ
ンA11，12−カーボネート1.02ｇ（0.0012モル、
収率96％）が得られた。質量スペクトル、ｍ／ｚ：M⁺＝816 実施例２ 2゜−Ｏ−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ１，２−ジクロロエタン（N₂SO₄で予備乾燥）
70mlにエリスロマイシンＡの7.34ｇおよびトリエ
チルアミン2.1mlを加え、次にTMSC1の1.6mlを
加えた。反応をTLCでモニターした。５時間後、
更にTMSC1の1.6mlおよびEt₃Nの２mlを加えた。
出発物質の費消後、反応を水50mlおよびHeCl₂50
mlで希釈した。有機層を飽和NaHCO₃で洗つた。
MeCl₂を濃縮すると、フオーム8.02ｇが得られ
た。このフオームの小量をテトラヒドロフランに
溶解し、そして（ｎ−Bu）₄−NF・3H₂Oで処理
した。TLCによると、生成物はエリスロマイシ
ンＡに再変換されていた。上記のフオーム4.4ｇ
を熱ヘキサンから再結晶すると2′−Ｏ−トリメチ
ルシリルエリスロマイシンA2.05が得られた。融
点120゜、構造をIR、NMRおよび質量スペクトル
で確認した。実施例３ 2′−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチル−エ
リスロマイシンＡ MeCl₂の80mlに６−Ｏ−メチルエリスロマイシ
ンA7.0ｇおよびHt₃N2.8mlを加えた。溶液を２℃
に冷却し、そしてTMSC1の1.5mlを加えた。溶液
を冷蔵庫に入れた。24時間後、追加の0.9mlの
Et₃Nおよび0.50mlTSMC1を加えた。更に５日
後、反応を100mlのH₂Oおよび100mlMeCl₂で希釈
した。有機層を飽和NaHCO₃水溶液および塩水
で洗い、そしてNa₂SO₄で乾燥した。濃縮し、そ
してアセトニトリルで再結晶すると、2′−Ｏ−ト
リメチルシリル（TMS）誘導体6.6ｇが得られ
た。融点157−159゜。構造をIR、NMRおよび質
量スペクトルで確認した。実施例４ 2′、4″、11−トリス−（Ｏ−トリメチルシリル）
エリスロマイシンＡエリスロマイシンA7.34ｇをMeCl₂の85mlに溶
解した。溶液を12.2mlのEt₃Nおよび8.35mlの
TMSC1で処理した。TLCのモニターにより、中
間極性のスポツトの形成を示し、そして最後に低
極性の単一スポツトがみられた。2′−Ｏ−TMS
エリスロマイシンＡの製造に使用したのと同様の
処理によりフオーム10.2ｇが得られた。フオーム
5.4ｇをメタノール−水（３：１）から再結晶す
ると粘着性粉末が得られた。このものをヘプタン
に溶解し、そしてMgSO₄で乾燥した。濃縮する
とトリス−Ｏ−TMS誘導体3.44が得れた。融点
120−122゜、構造をIR、NMRおよび質量スペク
トルで確認した。更に、（ｎ−Bu）₄NF・3H₂Oと
の反応によつてTLCによりエリスロマイシンＡ
が得られた。実施例５ 2′−アセチル−4″−Ｏ−トリメチルシリルエリ
スロマイシンA11，12−カーボネート 2′−アセチルエリスロマイシンA11，12−カー
ボネート3.5ｇをMeCl₂でEt₃NおよびTMSC1と
反応させ、そして実施例３の2′−Ｏ−TMS−６
−Ｏ−メチルエリスロマイシン生成物と同様に処
理するとフオーム4.01ｇが得られた。種々の再結
晶の試みが不成功であり、そして残りを最後に濃
縮するとフオーム2.8ｇとなり、このものはTLC
により純粋であつた。融点125−128゜、構造をIR、
NMRおよび質量スペクトルで確認した。実施例６ 2′，4″−ジアセチル−11−Ｏ−TMS−エリス
ロマイシンＡ 2′，4″−ジアセチルエリスロマイシンA1.79ｇ
を実施例１−５の方法でMeC1₂中でEt₃Nおよび
TMSC1と反応させた。処理すると粉末1.75ｇが
得られた。融点113−117゜、このもののスペクト
ルは11−Ｏ−TMS−誘導体と一致した。実施例７ 4″−Ｏ−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ
−11，12−カーボネート 2′−アセチル−4″−Ｏ−TMS−エリスロマイ
シンA11，12−カーボネート2.11ｇをメタノール
50mlおよびNaHCO₃0.36ｇ中でかくはんした。
TLCは更に極性の物質へのきれいな変換を示し
た。メタノールを真空で除去し、そして残渣を酢
酸エチルおよび水の間で分配した。EtOAcを塩
水で洗い、MgSO₄で乾燥し、そして脱色炭で乾
燥した。液を濃縮すると標記化合物1.90ｇが得
られた。融点127−131゜。構造をIR、NMRおよ
び質量スペクトルで確認した。実施例８ 4″−Ｏ−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ 2′−アセチル−4″，11−ビス（Ｏ−トリメチル
シリル）エリスロマイシンA2.18ｇをNaHCO₃の
0.50ｇを含むメタノール50ml中でかくはんした。
TLCが出発物質の消失を示した後、反応混合物
を濃縮乾固し、そして水とヘキサンとで分配し
た。ヘキサンをHgSO₄で乾燥し、そして濃縮す
るとフオーム（泡状物）1.94ｇが得られた。カラ
ムクロマトグラフイー（シリカゲル、MeCl₂：
CH₃CN：NH₄OH、１：１：0.01）により、白
色フオームとして標記化合物900mgが回収された。
融点116−119゜。IR、NMRおよび質量スペクト
ルによる構造解析により、11−Ｏ−トリメチルシ
リルおよび2′−アセテート基が除去されたことが
確認された。実施例９ 2′−アセチル−６−Ｏ−メチル−4″，11−ビ
ス．（Ｏ−TMS）エリスロマイシンＡ 2′−アセチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシ
ンＡの0.98ｇをMeCl₂の10mlに溶解し、そして
Et₃N4.0mlおよびTMSC1 3.2mlで処理した。
TLCではモノ−Ｏ−TMS化合物であると推定さ
れるものの形成を示した。反応はヘキサンと1N
NaOHとで分配した。ヘキサンを塩水で洗い、
次にMgSO₄およびカーボンで乾燥した。液を
濃縮するとフオーム1.10ｇが得られ、このものは
TLCにより均一であると決定された。IR、
NMR、および質量スペクトルによる構造解析に
より、標記化合物が形成されていたことが確認さ
れた。実施例 10 4″−11−ビス（Ｏ−TMS）−６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシンＡメタノール75ml中の2′−アセチル−６−Ｏ−メ
チル−4″−11−ビス（Ｏ−TMS）エリスロマイ
シンA0.56ｇを室温で出発物質の全部が消費され
るまでかくはんした。MeOHを蒸発させると粉
末0.50ｇが得られ、このものをCH₃CNから再結
晶すると標記化合物0.32ｇが得られた。融点130
−132゜。スペクトル（IR、NMR）は予期された
構造と一致した。実施例 11 2′，９−ビス（Ｏ−トリメチルシリル）−エリ
スロマイシンＡ−９−オキシム MeCl₂、200ml中のエリスロマイシンA9−オキ
シム5.0ｇの溶液を半分の容量に蒸留して痕跡量
の水を除去した。TMSC1の５mlおよびEt₃Nの
6.1mlを加えた。１日後に、TMSC1の更に5.1ml
およびEt₃Nの6.1mlを加えた。出発物質が消費さ
れた後、反応物を濃縮し、そしてクロマトグラフ
イー処理（シリカゲル、CH₂Cl₂；CH₃CN；
NH₄OH、50：50：１）すると明るい黄色の固体
1.7ｇが得られ、このものの質量およびNMRスペ
クトルは2′−９−ビス−Ｏ−トリメチルシリル体
を示した。実施例 12 2′−アセチル−4″，11−ビス（−Ｏ−TMS）−
エリスロマイシンＡ MeCl₂の250ml中の2′−アセチルエリスロマイ
シンA25ｇをEt₃Nの35mlおよびTMSC1の25mlで
処理した。出発物質が消費された後、反応物を水
とMeCl₂との間で分配した。MeCl₂層を濃縮し、
そしてクロマトグラフイー処理（シリカゲル、
MeCl₂：CH₃CN；NH₄OH100：100：１）する
と灰色がかつた白色のフオーム21ｇが得られた。
小量部分をテトラヒドロフランに溶解し、（ｎ−
Bu）₄−NF・3H₂Oで処理し、そしてそのTLCは
2′−アセチルエリスロマイシンＡへの再変換を示
した。IR、MSおよびNMRスペクトルは指定さ
れた構造ならびに次の変換を支持していた。実施例 13 2′−Ｏ−フエニルジメチルシリル−６−Ｏ−メ
チルエリスロマイシンＡ出発物質として６−Ｏ−メチルエリスロマイシ
ンおよびシリル化剤としてフエニルジメチルシリ
ルクロライドを用いて実施例３の方法で標記化合
物を製造した。追加の工程として、６−Ｏ−メチ
ルエリスロマイシンをMeC1₂に溶解しそして
MgSO₄で乾燥して他の試薬を加える前に痕跡量
の水を除去した。反応は円滑に進行した。単離さ
れた生成物をEtOAc−ヘプタンから再結晶する
と結晶が得られた。融点181−182゜。構造はIRな
らびにプロトンおよびカーボンNMRスペクトル
により確認した。実施例 14 2′，4″，９，11，12−ペンタキス（Ｏ−トリメ
チルシリル）エリスロマイシンＡ−６，９−カー
ボネートこの化合物はエリスロマイシンＡの1.70ｇから
アナリト・ケム（Analyt.Chem.）、第43巻、第
818頁、1971年の方法に従つて製造された。融点
95−100゜。構造はIR、NMRおよび質量スペクト
ルにより確認した。実施例 15 2′−（Ｏ−ｎ−ブチルジメチルシリル）−６−Ｏ
−メチルエリスロマイシンＡ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの5.50ｇを
16−20℃の温度で前述の実施例の方法に従つて過
剰のEt₃Nおよびｎ−ブチルジメチルシリルクロ
ライドで処理した。得られた粗製固体を単離し、
そして酢酸エチル−ヘプタンから再結晶すると標
記化合物の最初の得量3.28ｇが得られた。融点
186−189℃。放置すると、液が第二の得量0.60
ｇを生じた。構造はIRおよびNMRスペクトルで
確認した。実施例 16 2′−Ｏ−（３−シアノプロピル）ジメチルシリ
ル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの14.3ｇを酢
酸エチル160mlおよびEt₂N3.9mlと混合した。ス
ラリーを５℃に冷却し、（３−シアノプロピル）
ジメチルシリルクロライド9.10ｇで処理し、そし
て２℃に保持した。次の２日間かけて、追加の
Et₂Nの４mlおよびクロロシラン４ｇを加えた。
第２日目に、水50mlを加え、そしてEtOAc層を
1N NaOH80mlおよび塩水80mlで洗うことにより
反応物を処理した。EtOAcをMgSO₄で乾燥し、
そして濃縮すると油25.5ｇが得られた。この油は
またビス誘導体およびクロロシランからの副生成
物をも含有していた。３：1HtOAc：ヘキサン、
４：1EtOAc：ヘキサン、５：1EtOAc：ヘキサ
ンおよび純粋なヘキサンの勾配で600mlのシリカ
ゲル上でカラムクロマトグラフイーにより、実質
的に純粋な標記化合物9.3ｇが得られ、このもの
を異つた操作から同様に精製した物質3.8ｇとプ
ールした。10：１ヘプタン：EtOAcからの13.1ｇ
の再結晶により、標記化合物5.5ｇが得られた。
融点176−177゜、このものの赤外スペクトルなら
びにカーボンおよびプロトンNMRスペクトルは
構造の指定を支持した。実施例 17 2′−Ｏ−（３−シアノプロピル）ジメチルシリ
ルエリスロマイシンＡエリスロマイシンＡ（14.3ｇ）をMgSO₄の5.5ｇ
と共にMeC1₂の250ml中でかくはんし、過し、
そして２℃に冷却した。次に、Et₃Nの6.16mlお
よび３−シアノプロピルジメチルシリルクロライ
ド6.23ｇを加え、そして溶液を冷蔵庫に保存し
た。２日後、追加のEt₃N3mlおよびシリルクロラ
イド３ｇを加えた。更に２日後、反応を−15℃に
冷却しそして1N NaOH水溶液50mlで処理した。
層を分離し、そしてMeC1₂を塩水で洗い、そし
てMgSO₄で乾燥しそして濃縮した。このように
して得られた油22.1ｇは所望の生成物、若干のビ
ス誘導体およびシリルクロライドからの副生成物
を示した。この油は３：1EtOAc：ヘキサン、
EtOAcおよび４：1EtOAc：MeOHの勾配でシリ
カゲル1100mlでクロマトグラフイー処理した。き
れいなモノ誘導体を示すフラクシヨンをプール
し、そして７：１ヘプタン：EtOAcから再結晶
すると標記化合物3.0ｇが得られた。融点171−
173゜。スペクトルデータは指定した構造を支持し
ていた。本発明の化合物は、比較的不安定なヒドロキシ
置換分の保護のための保護基を必要とする周知の
合成技術で、他のエリスロマイシン誘導体の合成
のためのＯ−保護中間体として使用することもで
きる。所望により、シリル保語基は酸性媒質での
処理によりあるいは先行技術で示唆されているよ
うなシリル置換分を除去するための他の技術によ
り除去することができる。実施例 18 予備安全性評価に従い、実施例２および３の化
合物を水に懸濁し、そして抗生物質の感覚受容性
の評価に経験のある４名の鑑定者により試飲し
た。各鑑定者は化合物は事実上無味であると判断
した。鑑定者の１人は試飲後約２時間若干の塩味
を報告した。４名の鑑定者の各々はまた親化合物
１種すなわち６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
の水懸濁液を試飲し、そして各人は化合物が甚だ
苦いと判断した。なお、300mgを含有する液では、何らの副作用
も見出されなかつた。実施例 19 本発明の2′−Ｏ−TMS−６−Ｏ−メチルエリ
スロマイシンＡの抗菌スペクトルを次の方法で測
定した。滅菌ブレーン・ハート・インフエージヨン
（Brain Heart Infusion）寒天〔デイフコ
（Difco）0418−01−５〕10mlと混合した供試化
合物の連続水希釈物を含むペトリ皿12枚を調製し
た。各プレートをステアズ（Steers）レプリケー
ター・ブロツクを用いて32種までの異つた微生物
の１：100〔あるいはスロー生育菌株、主にミクロ
コツカス（Micrococcus）およびストレプトコツ
カス（Streptococcus）については１：10〕希釈
で培養した。更に、供試化合物を含有しない
BHI寒天を用いる対照プレートを調製し、そし
て各試験の初めと終りに培養する。供試微生物に対して既知の感受性パターンを有
し、かつ供試化合物と同一の抗生物質のクラスに
属する化合物を含有する追加のプレートを調製
し、そして更に追加の比較対照としてならびに試
験同志の比較性を提供するために培養した。この
目的にエリスロマイシンＡを用いた。培養後、各デイスクを続んだ。MICは、生育
した比較対照と比べて、接種スポツトで生育を生
じなく、若干のヘイズあるいは僅かな単離コロニ
ーを生成する薬物の最低濃度と定義する。結果を次の表に示す。

【表】

【表】実施例 20 急性マウス防御活性急性マウス防御試験を薬物の３種の濃度の各々
で10匹のマウスで実施する。マウス死亡率を用い
てED₅₀値、すなわち接種体攻撃による死亡に対
して供試動物の50％を防御するのに必要な薬物の
用量を算出する。急性マウス防御試験は体重18−20ｇの雌スイ
ス・アルビノ（Swiss albino）マウスで実施す
る。マウスに所望のLD₅₀値を与えるのに十分な
ように希釈した指示供試微生物の18時間培養物を
腹腔内に注射する。接種体の力価をチエツクする
ために、指示微生物の力価検定を比較対照動物で
実施する。処置動物群を感染後１時間および５時
間に供試化合物を投薬し、そして７日間観察す
る。ED₅₀値は収集した死亡率データから算出す
る。結果を次の表に示す。

【表】

【表】実施例 21 種々の経口適用量形態で実施例３および17の化
合物、すなわち2′−Ｏ−トリメチルシリル−６−
ＯメチルエリスロマイシンＡを親化合物とまたエ
リスロマイシンＡと比較するのに、広範囲のマウ
ス防御試験を行つた。次の結果が得られた。

【表】

【表】＊…胃酸分泌を減少させる。
但し、Ery A＝ery A＝エリスロマイ
シンA。
実施例 22 2′−トリメチルシリルエリスロマイシンＡおよ
び2′−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチルエリス
ロマイシンＡの試料をジメチルスルホキシドまた
はアセトニトリル10−50mlに溶解して15−75mg／
mlを含む溶液とした。ブロドラツグ75mgを含むア
リコートをPH２−12の範囲の緩衝水溶液に加えて
500mlに等しい最終容量とした。緩衝化混合物を
少くとも90分間37℃でかくはんした。標準溶解試
験機〔バンデルカンプ（Vanderkamp）600、バ
ン−ケル・インダストリーズ・インコーポレーテ
ツド（Van−Kel Industries.Ino.）36、メリデイ
アン・ロード（Meridian Road）、エジソン
（Edison）、NJ08820〕を用いて温度およびかくは
ん速度コントロールをした。アリコートを分析のために15、30、45、60、
90、120、180、240および360分に採取した。各試
料を内部標準と混和し、迅速にIMトリシン
（tricine）緩衝剤でPH９に調節し、そして直ちに
酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を蒸発させ、
そしてヘプタン中３％テトラヒドロフラン溶液に
再溶解した。これらの溶液の試料をオートサンプ
ラー〔WISP71B、ウオーターズ・クロマトグラ
フイー（Waters Chromatography）、ミリポア
（Millipore）のデイビジヨン、34メイプル・スト
リート（Maple Street）、ミルフオード
（Milford）、MA01757〕を用いて注射した。プロ
ドラグおよび薬物を、分光光度計〔スペクトロフ
ロー（Spectroflow）773・アプソーベンス・デ
イテクター（Absorbence Detector）、クラト
ス・アナリテイカル・インスツルメンツ
（Kratos Analytical Instruments）を用いて
225nmで検定される高性能液体クロマトグラフイ
ーにより分離し、そしてデジタルインテグレータ
ーで定量した。結果から、2′−トリメチルシリルエリスロマイ
シンＡはPH２および４でアンヒドロエリスロマイ
シンＡに分解されたことがわかつた。PH６でごく
小量のエリスロマイシンＡが、顕著な量のアンヒ
ドロエリスロマイシンを伴つて、検出された。PH
８、10、または12ではエリスロマイシンは形成さ
れなかつた。この試験では、酵素加水分解の可能
性はみとめられなかつた。しかし、糖部分の一つ
の開裂が酵素分解の最もあり得るルートであり、
それでかかる開裂では活性のない生成物が生成さ
れる。比較のために、2′−トリメチルシリル−６−Ｏ
−メチルエリスロマイシンＡを酸性PHで活性ドラ
グ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡに変換し
た。PH８もしくはそれ以上では変換はごく少しか
あるいは全く起らなかつた。PH５、６および７で
の遊離速度は溶解速度制限された遊離の証明であ
る。PH３および４での遊離速度は溶解速度制限さ
れた遊離および当初に溶解された物質からの遊離
双方の証明である。プロドラツグは中性またはア
ルカリ性PHではほとんどあるいは全く溶解性を有
していないが（味覚インパクトの重要な決定因
子）、PH２では完全に溶解可能であり（150mg／
Ｌ）、このPHは幼児での胃液のPHである。これら
の溶解性特性はPH７でのその分解を厳しく制約す
るものであり、れは良好な貯蔵期間にとつて非常
に望ましいものである。前述したところは本発明を単に例示するもので
あり、本発明を特に記載した化合物、組成物また
は使用方法に限定することを企図しているもので
はない。特許請求の範囲に定めた本発明には、当
業者にとつて明白な様々の変形および変化も包含
されている。

【特許請求の範囲】

１次の一般式（）〔式中、R₁は水素原子又は基

【式】（但しＲは炭素数１〜６個のアルキル基、フエニル基又
は炭素数７〜10個のアラルキル基を表わす）を表
わし、R₂はアセチル基又はプロピオニル基を表
わし、 R₃は

【式】（但しR′はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はイソブチル基を

Claims

または［式中、Ａは＝Ｏまたは＝Ｎ−OR₁であり、Ｂ
はＨまたはOR₄であり、R₁，R₂，R₃，R₄および
R₅は独立して水素、C₁−C₈アルキルおよび
SiR′R″，Ｒ（式中、R′，R″およびＲは水素、
または１−８個の炭素原子のアルキル、置換アル
キル、シクロアルキル、アリール、アルカリール
またはアルケニルであり、但しR′，R″およびＲ
の少なくとも一つは水素ではない）から選択さ
れ、そしてR₆は水素、メチルおよびエチルから
選択され；但し、R₁−R₅の少なくとも一つは式
SiR′R″Rであり、そして更にＡが＝Ｏであり、
かつＢがOHであるとき、R₁−R₆の少なくとも一
つは水素でないし、またSiR′R″Rでもない］を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。３ R₂がトリメチルシリルであり、Ａが＝Ｏで
あり、R₆が水素であり、そしてＢがＨまたは
OR₄（R₄はC₁−C₈アルキルである）である特許請
求の範囲第２項記載の式（）の化合物。４Ａが＝Ｏであり、R₂がトリメチルシリルで
あり、ＢがOHでありそしてR₆がメチルである特
許請求の範囲第２項記載の式（）の化合物。５Ａが＝Ｏであり、R₂がトリメチルシリルで
あり、ＢがOR₄であり、R₃−R₅が全て水素であ
り、そしてR₆がメチルである特許請求の範囲第
４項記載の化合物。６ヒドロキシ基の一つまたはそれ以上が式−Ｏ
−SiR′R″R（式中、R′，R″およびＲは水素
またはC₁−C₈アルキル、置換アルキル、シクロ
アルキル、アリール、アルカリールまたはアルケ
ニルである、但し、R′，R″およびＲが全て水
素である場合は除く）を有する基で置換されてい
る多数のヒドロキシ基を有するエリスロマイシン
Ａ抗生物質その製薬上許容し得る塩又はエステル
を有効成分とする抗菌用組成物。７製薬担体として水、甘味剤および着香剤を含
有する液体経口適用量形態からなる特許請求の範
囲第６項記載の組成物。８人または低級動物での細菌および他の微生物
学的感染症を治療、予防するための特許請求の範
囲第６項記載の組成物。