ES2177448B1 - "oxima de eritromicina a.". - Google Patents
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- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Abstract
Oxima de eritromicina A, en la que el grupo hidroxilo del grupo oxima está en forma que ha reaccionado resultante de la reacción con una base orgánica fuerte con un agente de sililación; un procedimiento para su produccion y su uso como un producto intermedio en la producción de macrólidos del tipo de eritromicina, tales como roxitromicina, azitromicina y compuestos similares.
Description
Oxima de eritromicina A.
La presente invención se refiere a productos
intermedios útiles en la síntesis de macrólidos antibacterianos,
tales como del tipo de la eritromicina, por ejemplo eritromicina
tipo A, por ejemplo, roxitromicina, claritromicina, azitromicina y
compuestos similares.
En US 3.478.014 se describe un compuesto de
fórmula
denominado en lo sucesivo aquí ``oxima de
eritromicina A'', que puede producirse a partir de eritromicina A
que es un agente, por ejemplo antibacteriano, bien conocido. La
oxima de eritromicina A puede ser útil en la producción de
macrólidos
antibacterianos.
De acuerdo con la presente invención, se han
encontrado sorprendentemente nuevos productos intermedios, por
ejemplo, útiles en la producción de macrólidos antibacterianos, que
pueden mejorar, por ejemplo, el procedimiento de producción de
macrólidos antibacterianos, por ejemplo roxitromicina, azitromicina
y claritromicina.
En un aspecto la presente invención proporciona
oxima de eritromicina A, por ejemplo de fórmula I, en la que el
grupo hidroxilo del grupo oxima está en forma que ha reaccionado
resultante de la reacción con una base orgánica fuerte o con un
agente de sililación.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula
en la que R_{A}
indica
un grupo sililo; o un grupo de fórmula
..........(H)_{n}..........B
en la
que
(i) n = 1 y B es un compuesto de fórmula
en la que R_{1}, R_{1}', R_{2} y R_{2}',
independientemente unos de otros, indican hidrógeno o un grupo
alifático o aromático; o R_{1} y R_{1}', independientemente uno
de otro, indican un grupo alifático o aromático y R_{2} y
R_{2}' junto con el átomo de nitrógeno indican un anillo o
sistemas de
anillos,
(ii) n = 1 y B es un compuesto de fórmula
en la que R y R', independientemente uno de otro,
indican hidrógeno o un grupo alifático o aromático, x indica 3, 4 ó
5 e y indica 2, 3 ó
4;
(iii) n = 1 y B es un compuesto de fórmula
en la que R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y
R_{7} indican, independientemente unos de otros, hidrógeno o un
grupo alifático o
aromático;
o R_{3} es como se define anteriormente, y
R_{4} y R_{5} juntos indican alquilideno de 1 a 4 átomos de
carbono y R_{6} y R_{7}, independientemente uno de otro,
indican hidrógeno o un grupo alifático o aromático, o R_{4} y
R_{5} juntos indican alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono y
R_{6} y R_{7} juntos indican alquilideno de 1 a 4 átomos de
carbono; o R_{6} y R_{7} juntos indican alquilideno de 1 a 4
átomos de carbono y R_{4} y R_{5}, independientemente uno de
otro, indican hidrógeno o un grupo alifático o aromático,
(iv) n = 1 y B es un compuesto de fórmula
en la que R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y
R_{12} independientemente unos de otros, indican hidrógeno o un
grupo alifático o aromático, y X indica CH_{2},
N-H, O o
S;
(v) n = 0 y B es un grupo de fórmula
Z^{+}R_{13}R_{14}R_{15}R_{16} en la que Z indica nitrógeno y
R_{13}, R_{14}, R_{15} y R_{16}, independientemente unos de
otros, indican un grupo alifático o aromático.
La eritromicina A, por ejemplo un compuesto de
fórmula I, en la que el grupo hidroxilo del grupo oxima está en una
forma que ha reaccionado resultante de la reacción con una base
orgánica fuerte, se denomina en lo sucesivo aquí ``oxima de
eritromicina A en la forma de un oximato con una base orgánica
fuerte'' o ``un oximato de acuerdo con la presente invención'' e
incluye un compuesto de fórmula II en la que R_{A} indica un
grupo de fórmula
..........(H)_{n}..........B
en la que n y B son como se definen anteriormente
La formación de oxima de eritromicina A en la forma de un oximato
con una base orgánica fuerte puede determinarse, por ejemplo,
mediante espectroscopía de masas, por ejemplo, con
electropulverización como técnica ionizante. La presencia del pico
molecular de un oximato de oxima de eritromicina A bajo tales
condiciones puede ser una evidencia de la formación de oximato de
oxima de eritromicina A con una base orgánica
fuerte.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un oximato de acuerdo con la presente invención, por
ejemplo un compuesto de fórmula II, en la que R, R', R_{1},
R_{1}', R_{2}, R_{2}', R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{13},
R_{14}, R_{15}, y R_{16} son como se definen anteriormente,
que muestra un pico molecular de un oximato de oxima de
eritromicina A de fórmula I con una base orgánica fuerte en la
determinación por espectroscopía de masas.
Las bases orgánicas fuertes de tipo amidina, por
ejemplo los compuestos de fórmulas III y IV, están disponibles, por
ejemplo comercialmente, tales como 1,5
-diazabiciclo(4,3,0)non-5-eno
(DBN) y
1,8-diazabiciclo(5,4,0)undec-7-eno
(DBU); o pueden producirse fácilmente, por ejemplo según sea
apropiado, por ejemplo según es convencional, por ejemplo mediante
métodos, por ejemplo análogos, conocidos, por ejemplo según se
describe en Synthesis, 591 (1972), que se introduce aquí mediante
referencia. Los compuestos preferidos incluyen DBN y DBU, por
ejemplo, DBU.
Las bases orgánicas fuertes de tipo guanidina,
por ejemplo los compuestos de fórmula V, pueden ser lineales, por
ejemplo R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} indican,
independientemente unos de otros, hidrógeno o un grupo alifático o
aromático; o cíclicos. tales como bicíclicos, por ejemplo R_{3} es
como se define anteriormente; y R_{4} y R_{5} indican juntos
alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono y R_{6} y R_{7},
independientemente uno de otro, indican hidrógeno o un grupo
alifático o aromático; o R_{4} y R_{5} indican juntos
alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono y R_{6} y R_{7} juntos
indican alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono; o R_{6} y R_{7}
indican juntos alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono y R_{4} y
R_{5}, independientemente uno de otro, indican hidrógeno o un
grupo alifático o aromático. Guanidinas lineales incluyen, por
ejemplo, tetrametilguanidina, pentametilguanidina,
tetraetilguanidina, tetrametiletilguanidina y
tetrametilbencil-guanidina. Guanidinas cíclicas y,
bicíclicas adecuadas incluyen, por ejemplo,
1,5,7-triazabiciclo-(4,4,0)-dec-5-eno
y derivados 7-metílicos,
7-etílicos, 7-bencílicos y
7-fenílicos del mismo. Compuestos preferidos de
fórmula V incluyen, por ejemplo,
1,1,3,3-tetrametilguanidina. Los compuestos de
fórmula V, por ejemplo, están disponibles, por ejemplo
comercialmente, o pueden producirse fácilmente, por ejemplo según
sea apropiado, por ejemplo según es convencional, por ejemplo
mediante métodos, por ejemplo análogos, conocidos, descritos en la
técnica anterior, por ejemplo en Synthetic Communications, 13, 67,
(1983), que se introduce aquí mediante referencia.
Las piperidinas, piperazinas, morfolinas y
tiomorfolinas sustituidas, por ejemplo los compuestos de fórmula
VI, se conocen como bases alquílicas orgánicas fuertes. Los
compuestos de fórmula VI, están disponibles, por ejemplo
comercialmente, o pueden producirse fácilmente, por ejemplo según
es apropiado, por ejemplo según es convencional, por ejemplo
mediante métodos, por ejemplo análogos, conocidos. Compuestos
preferidos de fórmula VI incluyen, por ejemplo,
2,2,6,6-tetrametilpiperidina y
1,2,2,6,6-pentametilpiperidina.
Las bases orgánicas fuertes del tipo de grupo
amonio, por ejemplo, de fórmula VII, incluyen, además del catión
que se define en la fórmula VII, un anión apropiado, por ejemplo un
hidróxido o halogenuro, tal como cloruro, bromuro. Los compuestos
de fórmula VII que incluyen un anión apropiado, están disponibles,
por ejemplo comercialmente, o pueden producirse fácilmente, por
ejemplo según es apropiado, por ejemplo según es convencional, por
ejemplo mediante métodos, por ejemplo análogos, conocidos.
Compuestos preferidos de fórmula VII incluyen, por ejemplo,
hidróxido y halogenuro, por ejemplo cloruro, bromuro, de
tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetrabutilamonio y
cetiltrimetilamonio.
Un oximato de acuerdo con la presente invención,
por ejemplo de fórmula II, puede tener las siguientes ventajas en
comparación con oxima de eritromicina A:
- -
- el grupo oximato puede representar una ``forma activada'' en un oximato de acuerdo con la presente invención, por ejemplo en el grupo oximino en la posición 9 del sistema de anillos; y puede tener una reactividad incrementada en comparación con la oxima de eritromicina A, por ejemplo, en la sustitución en O del grupo oximino en la posición 9 del sistema de anillos, que puede realizarse así bajo condiciones suaves y puede evitar reacciones secundarias, por ejemplo de degradación.
- -
- un oximato de acuerdo con la presente invención puede mostrar regioselectividad incrementada en comparación con la oxima de eritromicina A; por ejemplo en la sustitución en O del grupo oximino en la posición 9 del sistema de anillos; por ejemplo pueden evitarse reacciones secundarias de grupos hidroxi libres en la oxima de eritromicina A durante la sustitución en O del grupo oximino en la posición 9 del sistema de anillos;
- -
- la reactividad y la regioselectividad incrementadas del oximato de acuerdo con la presente invención pueden dar como resultados rendimientos superiores en reacciones posteriores en comparación con la oxima de eritromicina A;
- -
- un oximato de acuerdo con la presente invención producido a partir de oxima de eritromicina A puede tener la misma configuración E o Z que la oxima de eritromicina A usada como materia prima; por ejemplo, la producción de un oximato de acuerdo con la presente invención a partir de oxima de eritromicina A puede llevarse a cabo sin reacciones de isomerización.
Un oximato de acuerdo con la presente invención
puede producirse como sigue:
Una base orgánica fuerte, por ejemplo según se
describe en el significado de B en un compuesto de fórmula II
anteriormente, y, en el caso de que B signifique un catión de
fórmula VII, un catión de fórmula VII con un anión apropiado, por
ejemplo un hidróxido o halogenuro, puede hacerse reaccionar con
oxima de eritromicina A;
- -
- a temperaturas de reacción apropiadas, incluyendo, por ejemplo, un intervalo de alrededor de -50ºC y la temperatura de reflujo de un disolvente o sistema de disolventes usado, tal como de -10ºC a 40ºC, y por ejemplo más de 40ºC; y
- -
- bajo presión apropiada, por ejemplo bajo presión atmosférica, y bajo una presión que está por encima o por debajo de la presión atmosférica; y
- -
- por ejemplo, en un disolvente o en un sistema de disolventes, por ejemplo en una mezcla de disolventes.
Disolventes apropiados incluyen disolventes
halogenados, tales como hidrocarburos alifáticos y aromáticos
halogenados, por ejemplo alcanos halogenados, por ejemplo
diclorometano; cetonas tales como dialquilcetonas, por ejemplo
acetona; ésteres alquílicos tales como ésteres de ácido acético,
por ejemplo acetato de etilo y acetato de isopropilo;
hidrocarburos, tales como disolventes alifáticos (alquílicos) y
aromáticos (arílicos), por ejemplo tolueno; éteres tales como éteres
cíclicos, por ejemplo alquílicos, que tienen, por ejemplo, de 4 a
8, por ejemplo de 5 a 6 miembros de anillo, tales como
tetrahidrofurano; amidas, por ejemplo alquilamidas, tales como
amidas de ácido fórmico y acético, por ejemplo formamida,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida y
N-metilacetamida; preferiblemente hidrocarburos
halogenados, cetonas y éteres cíclicos, y mezclas de disolventes
que comprenden, por ejemplo, disolventes individuales como los
descritos anteriormente. El sistema de disolventes puede incluir
agua, por ejemplo una pequeña cantidad de agua.
La cantidad de una base orgánica fuerte no es
crítica; si se usa por equivalente de oxima de eritromicina A una
cantidad de una base orgánica fuerte que está por debajo de un
equivalente, puede obtenerse una mezcla de un oximato de acuerdo
con la presente invención y de oxima de eritromicina A; si se usa
por equivalente de oxima de eritromicina A una cantidad de una base
orgánica fuerte que es un equivalente y más, puede obtenerse un
oximato de acuerdo con la presente invención. Una cantidad
apropiada incluye, por ejemplo, de 1 a 20, tal como de 1 a 5, por
ejemplo de 1 a 3 equivalentes de una base orgánica fuerte por
equivalente de oxima de eritromicina A.
Puede obtenerse un oximato de acuerdo con la
presente invención, por ejemplo en la forma de un precipitado, por
ejemplo cristalino, sólido, por ejemplo estable, por ejemplo, si es
apropiado, después de la retirada de al menos parte del disolvente
o sistema de disolventes, por ejemplo mediante destilación o
evaporación, por ejemplo en presencia de un
anti-disolvente. La precipitación y el aislamiento
de un oximato de acuerdo con la presente invención pueden llevarse
a cabo según sea apropiado, por ejemplo según es convencional, en
la precipitación y el aislamiento de un compuesto a partir de una
mezcla de reacción, por ejemplo mediante métodos, por ejemplo
análogos, conocidos tales como evaporación del disolvente o el
sistema de disolventes, filtración, centrifugación.
La caracterización de un oximato de acuerdo con
la presente invención puede llevarse a cabo mediante IR, RMN y
determinación por espectroscopía de masas.
Un oximato de acuerdo con la presente invención,
tal como de fórmula II, puede existir como isómero E, isómero Z y
mezclas de un isómero E y un isómero Z. Un oximato de acuerdo con
la presente invención producido de acuerdo con la presente
invención puede tener la misma configuración E o Z que la oxima de
eritromicina A usada como materia prima; y pueden evitarse
reacciones de isomerización no deseadas.
En otro aspecto la presente invención proporciona
un procedimiento para la producción de oxima de eritromicina A, por
ejemplo de fórmula I, en la forma de un oximato con una base
orgánica fuerte, tal como de fórmula II, que comprende hacer
reaccionar oxima de eritromicina A con una base orgánica fuerte,
por ejemplo de fórmulas III, IV, V y VI; y VII en la forma de un
catión de fórmula VII con un anión apropiado, tal como un hidróxido
o halogenuro, y, si se desea, aislar la oxima de eritromicina A,
por ejemplo de fórmula I, en la forma de un oximato, tal como de
fórmula II.
Si no se define aquí de otra manera, alquilo
incluye alquilo de 1 a 22 átomos de carbono, por ejemplo alquilo de
1 a 8 átomos de carbono, tal como alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; arilo
incluye arilo de 5 a 18 átomos de carbono, tal como arilo de 6 a 12
átomos de carbono, preferiblemente fenilo o naftilo. Un grupo
alifático incluye, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo y
alquinilo; preferiblemente alquilo. Alquinilo y alquenilo incluyen,
por ejemplo, alquenilo y alquinilo de 2 a 22 átomos de carbono, por
ejemplo alquenilo y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, tal como
alquenilo y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo
alquenilo y alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono. Cicloalquilo
incluye cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, tal como
cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, por ejemplo cicloalquilo
de 5-6 átomos de carbono. Un grupo aromático incluye
arilo. Un grupo sililo incluye un grupo protector sililo, por
ejemplo un grupo protector sililo convencional, tal como un grupo
trialquilsililo, por ejemplo el grupo trimetilsililo.
Un anillo incluye, por ejemplo, un anillo
alifático y aromático que tiene de 4 a 8, por ejemplo de 5 a 6
miembros de anillo; miembros de anillo incluyen miembros de anillo
basados en átomos de carbono y heteroátomos; por ejemplo hasta 3
heteroátomos; por ejemplo seleccionados de N, O, S; un sistema de
anillos incluye más de un anillo, por ejemplo anillos bicíclicos o
tricíclicos. Cualquier grupo definido aquí puede no estar
sustituido o estar sustituido, por ejemplo por grupos que son
inertes bajo condiciones de reacción relevantes.
Un oximato de acuerdo con la presente invención
puede ser útil, por ejemplo, en la producción de productos
intermedios, que pueden ser útiles, por ejemplo, en la producción
de macrólidos, tales como del tipo de la eritromicina, por ejemplo
eritromicina tipo A, por ejemplo tal como se describe en EP 33255,
que se introduce aquí mediante referencia, por ejemplo en la
producción de roxitromicina; y, por ejemplo, tal como se describe
en US 4-328.334 que se introduce aquí mediante
referencia, por ejemplo en la producción de azitromicina, y, por
ejemplo, tal como se describe en EP 158467 y EP 2721 10, que se
introducen aquí mediante referencia, por ejemplo en la producción
de claritromicina.
Las reacciones de la oxima de eritromicina A, por
ejemplo como las descritas en las referencias listadas
anteriormente EP 33255, US 4.328.334, EP 158467 y EP 2721 10, y,
por ejemplo, reacciones similares de la oxima de eritromicina A,
que, por ejemplo, pueden dar como resultado un compuesto descrito
en las referencias citadas anteriormente, pueden llevarse a cabo
con un oximato de acuerdo con la presente invención, tal como de
fórmula II; incluyendo, por ejemplo, alquilación en O, sililación
en O, sulfonilación en O y acilación en O del grupo oximino en la
posición 9 del sistema de anillos. Un oximato de acuerdo con la
presente invención puede usarse en forma aislada; o un oximato de
acuerdo con la presente invención puede formarse ``in situ''
y usarse en reacciones posteriores, por ejemplo sin el aislamiento
de un oximato de acuerdo con la presente invención. La reacción
posterior de un oximato de acuerdo con la presente invención puede
llevarse a cabo según sea apropiado, por ejemplo como es
convencional, por ejemplo mediante la reacción de un oximato de
acuerdo con la presente invención con un agente alquilante,
sililante, sulfonilante o acilante apropiado; por ejemplo en un
disolvente o sistema de disolventes apropiado, por ejemplo
convencional, a temperaturas apropiadas, por ejemplo
convencionales.
Por ejemplo, una oxima de eritromicina A
alquilada en O, tal como roxitromicina, puede producirse mediante
la alquilación de un oximato de acuerdo con la presente invención,
con un agente de alquilación, por ejemplo convencional; por ejemplo
un compuesto de fórmula
Alk-L
en la que Alk indica un grupo alquilo y L indica
un grupo lábil, por ejemplo halógeno, tal como cloruro, bromuro,
yoduro, preferiblemente
cloruro.
Alk incluye alquilo que está interrumpido por
heteroátomos, por ejemplo oxígeno, por ejemplo uno o más, por
ejemplo dos, tal como alcoxialcoxialquilo, por ejemplo
metoxietoximetilo; produciéndose el oximato, por ejemplo, in
situ en la mezcla de reacción, o siendo un oximato aislado, por
ejemplo en presencia de un disolvente o sistema de disolventes, por
ejemplo como se describe anteriormente para la producción de un
oximato de la presente invención.
En otro aspecto la presente invención proporciona
un procedimiento para la producción de una oxima de eritromicina A
alquilada en O, por ejemplo roxitromicina, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula II, en la que R_{A} indica un
grupo de fórmula
..........(H)_{n}..........B
en la que n y B son como se definen
anteriormente, con un compuesto de
fórmula
Alk-L
en la que Alk indica un grupo alquilo, por
ejemplo metoxietoximetilo, y L indica un grupo lábil, por ejemplo
halógeno, tal como cloruro, bromuro, yoduro, preferiblemente
cloruro.
Por ejemplo, una oxima de eritromicina A
sulfonilada en O, tal como
(E)-9-[O-(p-(toluenosulfonil)oxima de
eritromicina A, puede producirse mediante la sulfonilación de un
oximato de acuerdo con la presente invención; produciéndose el
oximato, por ejemplo, in situ en la mezcla de reacción, o
siendo un oximato aislado; con un agente sulfonilante, por ejemplo
convencional, por ejemplo cloruro de
p-toluenosulfonilo; en presencia de un disolvente o
sistema de disolventes, por ejemplo como se describe anteriormente
para la producción de un oximato de la presente invención, por
ejemplo acetona.
Por ejemplo, una oxima de eritromicina A acilada
en O, tal como (E)-9-[O-(fenilacetil)oxima
de eritromicina A, puede producirse mediante la acilación de un
oximato de acuerdo con la presente invención; produciéndose el
oximato, por ejemplo, in situ en la mezcla de reacción, o
siendo un oximato aislado; con un agente de acilación, por ejemplo
convencional, por ejemplo cloruro de fenacetilo, en presencia de un
disolvente o sistema de disolventes, por ejemplo según se describe
anteriormente para la producción de un oximato de la presente
invención, por ejemplo acetona.
Por ejemplo, una oxima de eritromicina A sililada
O incluye un compuesto de fórmula II en la que R_{A} indica un
grupo sililo, por ejemplo de fórmula SiR'_{4}R'_{5}R'_{6}, en
la que R'_{4}, R'_{5} y R'_{6} indican, independientemente
unos de otros, hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo
preferiblemente alquilo, por ejemplo alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, tal como alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo,
iso-propilo, butilo. La oxima de eritromicina A en
la que el grupo hidroxi en el grupo hidroxiimino está sililado es
nueva.
En otro aspecto la presente invención proporciona
oxima de eritromicina A en la que el grupo hidroxi en el grupo
hidroxiimino está sililado.
Un procedimiento para la producción de un
compuesto de fórmula II en la que R_{A} indica un grupo sililo
puede llevarse a cabo como sigue:
Como una materia prima, puede hacerse reaccionar
oxima de eritromicina A en la forma de un oximato con una base
orgánica fuerte de acuerdo con la presente invención,
preferiblemente un oximato de DBU o TMG, por ejemplo en un
disolvente o sistema de disolventes, por ejemplo disolventes
clorados tales como diclorometano, cetonas tales como acetona,
ésteres alquílicos tales como acetato de etilo, acetato de
isopropilo o acetato de n-butilo; hidrocarburos;
éteres; disolventes apróticos polares tales como
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido; y una
mezcla de uno o más disolventes, por ejemplo, según se describe
anteriormente, con un agente sililante, por ejemplo, que es
convencional para la sililación de grupos hidroxilo, incluyendo
silanos tales como trialquilmonoclorosilanos, por ejemplo
trimetilclorosilano, por ejemplo dialquildiclorosilanos, amidas
sililadas, tales como bisililacetamidas, por ejemplo
N-O-bis(trimetilsilil)acetamida,
ureas sililadas tales como bisililurea, por ejemplo
N,N-bis(trimetilsilil)urea, aminas
sililadas, por ejemplo hexametildisilazano, bases orgánicas
sililadas, tales como imidazoles sililados, por ejemplo
trimetilsililimidazol; y mezclas de agentes sililados, por ejemplo
según se describe anteriormente, preferiblemente monoclorosilanos,
por ejemplo trimetilclorosilano,
t-butildimetilclorosilano y triisopropilclorosilano,
a una temperatura de reacción apropiada, por ejemplo entre -50ºC,
por ejemplo -10ºC, y la temperatura de reflujo del sistema de
disolventes usado. Por equivalente de un oximato de acuerdo con la
presente invención puede usarse convenientemente, por ejemplo de
alrededor de uno a, por ejemplo, alrededor de 1,5, tal como de 1 a
1,1 equivalentes de un agente de sililación. Un compuesto de
fórmula II en la que R_{A} indica un grupo sililo puede obtenerse
y puede precipitarse, por ejemplo después de la retirada del
disolvente; y, si se desea, puede aislarse, por ejemplo como es
convencional.
En otro aspecto la presente invención proporciona
un procedimiento para la producción de oxima de eritromicina A en
la que el grupo hidroxi en el grupo hidroxiimino está sililado, que
comprende sililar un compuesto de fórmula II en la que R_{A}
indica un grupo de fórmula
..........(H)_{n}..........B
en la que n y B son como se definen
anteriormente.
La oxima de eritromicina A en la que el grupo
hidroxi en el grupo hidroxiimino está sililado, por ejemplo
protegido por sililo, puede ser útil como un producto intermedio en
la producción de macrólidos, por ejemplo en reacciones en otras
posiciones del sistema de anillos distintas a la posición 9 del
sistema de anillos, por ejemplo en reacciones que requieren el
grupo hidroxi de la oxima en forma protegida.
La oxima de eritromicina A en la que el grupo
hidroxi en el grupo hidroxiimino está sililado puede sililarse
adicionalmente en la posición 2' y 4'' del sistema del anillos.
Así, en otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de
fórmula II en la que R_{A} indica sililo y en la que los grupos
hidroxi en la posición 2' y 4'' del sistema de anillos están
sililados, por ejemplo mediante un grupo
SiR'_{4}R'_{5}R'_{6}, en el que R'_{4}, R'_{5}; y R'_{6}
son como se definen anteriormente, que comprende hacer reaccionar
un compuesto de fórmula II, en la que R_{A} indica un grupo
sililo, puede hacerse reaccionar con un agente sililante.
La sililación puede llevarse a cabo según sea
apropiado, por ejemplo según es convencional, por ejemplo según se
describe anteriormente para la sililación del grupo
9-hidroxiimino; preferiblemente en presencia de un
imidazol sililado, por ejemplo un
tri-alquil(de 1 a 4 átomos de
carbono)-sililimidazol, tal como
1-(trimetilsilil)imidazol, y, por ejemplo, en presencia de
un silano, por ejemplo un trialquilmonoclorosilano, tal como
trimetilclorosilano, como un agente de sililación. La cantidad de
agente de sililación no es crítica; convenientemente pueden usarse
al menos 2 equivalentes y más, por ejemplo hasta 5 equivalentes de
agente de sililación por equivalente de un compuesto de fórmula II,
en la que R_{A} indica un grupo sililo. En una modalidad preferida
la sililación de los grupos hidroxilo en la posición 9, 2' y 4''
del sistema de anillos puede llevarse a cabo en una reacción en un
solo recipiente partiendo de un oximato de eritromicina A de
acuerdo con la presente invención.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un procedimiento para la producción de
6-O-alquil-eritromicinas
A, que comprende las etapas
- i)
- producir un compuesto de fórmula II en la que R_{A} indica un grupo sililo;
- ii)
- hacer reaccionar un compuesto en la etapa i) con un agente sililante para obtener un compuesto de fórmula II en la que R_{A} indica un grupo sililo y en la que los grupos hidroxilo en la posición 2' y 4'' están sililados;
- iii)
- tratar un compuesto obtenido en la etapa ii) con un agente alquilante para obtener un compuesto de fórmula II en la que R_{A} indica un grupo sililo y en la que los grupos hidroxilo en la posición 2' y 4'' están sililados y en la que el grupo hidroxilo en la posición 6 está alquilado; y
- iv)
- retirar los grupos sililo de y desoximar un grupo obtenido en la etapa iii) para obtener eritromicina A en la que el grupo hidroxi en la posición 6 del sistema de anillos está alquilado; por ejemplo claritromicina.
La etapa iii) puede llevarse a cabo como en la
alquilación convencional, por ejemplo en presencia de una base y un
reactivo alquilante; por ejemplo, para la metilación análogamente a
como se describe en T. W. Greene y otros. ``Protective Groups in
Organic Synthesis'', segunda edición, 1991, páginas
14-16, John Wiley & Sons Inc. Agentes
alquilantes preferidos incluyen bromuro y yoduro de metilo, sulfato
de dimetilo, p-toluenosulfonato de metilo,
metanosulfonato de metilo, bromuro de etilo, yoduro de etilo,
sulfato de dietilo, bomuros y yoduros de n-propilo.
Disolventes preferidos incluyen disolventes polares, tales como
tetrahidrofurano, acetato de etilo o acetona; disolventes apróticos
polares tales como N,N-dimetilformamida,
dimetilsulfóxido,
N-metil-2-pirrolidona
y una mezcla de dos o más disolventes como los descritos. Una base
preferida incluye hidróxido sádico y potásico, hidruro sódico y
potásico, dihidroxipropilamida de litio, alcóxidos alcalinos, tales
como metóxido sódico, y aminas tales como trietilamina o
diisopropiletilamina; o una mezcla de dos o más bases como las
descritas. Preferiblemente, la alquilación puede llevarse a cabo a
temperaturas entre -40 y 40ºC, preferiblemente entre -10 y
30ºC.
Los grupos sililo de los grupos hidroxi en 2',
4'' y 9 del sistema de anillos pueden retirarse, por ejemplo, bajo
condiciones ácidas o en presencia de iones fluoruro, por ejemplo
mediante un método que es convencional, por ejemplo análogamente a
como se describe en T. W. Greene y otros: ``Protective Groups in
Organic Synthesis'', segunda edición, 1991, páginas
67-87, John Wiley & Sons Inc. La desoximación
del grupo oxima para obtener un grupo carbonilo puede llevarse a
cabo como es convencional, por ejemplo según se describe en T. W.
Greene y otros: ``Protective Groups in Organic Synthesis'', segunda
edición, 1991, páginas 68-87, John Wiley & Sons
Inc o en J. March: ``Advanced Organic Chemistry'', cuarta edición,
1992, páginas 884-885. La retirada de los grupos
sililo y la desoximación bajo condiciones ácidas pueden llevarse a
cabo simultáneamente.
Por ejemplo, las oximas de eritromicina A en las
que el grupo hidroxi de la oxima está alquilado, por ejemplo
roxitromicina, y en las que el grupo hidroxi de la oxima está
acilado, sililado o sulfonilado, por ejemplo, obtenidas de acuerdo
con la presente invención, son un producto intermedio útil, por
ejemplo, en la producción de claritromicina. La conversión de una
eritromicina en la que el grupo hidroxi de la oxima está alquilado,
por ejemplo roxitromicina, en claritromicina es nueva.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la producción de claritromicina,
que comprende las etapas
- i)
- sililar los grupos hidroxi en la posición 2' y 4'' en el sistema de anillos de una oxima de eritromicina A en la que el grupo hidroxi de la oxima está alquilado, por ejemplo roxitromicina, por ejemplo, que se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II, en la que R_{A} indica un grupo de fórmula
..........(H)_{n}..........B
- en la que n y B son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula
Alk-L
- por ejemplo, un compuesto de
fórmula
CH_{3}OC_{2}H_{5}OCH_{2}-L
- en la que Alk indica un grupo alquilo y L indica un grupo lábil,
- ii)
- metilar el grupo hidroxi en la posición 6 del sistema de anillos en un compuesto obtenido en la etapa i) para obtener oxima de eritromicina A en la que el grupo hidroxi de la oxima está alquilado, por ejemplo roxitromicina, y en la que los grupos hidroxilo en la posición 2' y 4'' están sililados y en la que el grupo hidroxilo en la posición 6 está metilado; y
- iii)
- retirar los grupos sililo de y desoximar un compuesto obtenido en la etapa ii) para obtener claritromicina; por ejemplo, y aislar claritromicina, por ejemplo en la forma de una sal y/o en la forma de un solvato, de una mezcla de reacción.
Un procedimiento de acuerdo con la presente
invención puede llevarse a cabo como sigue:
Oximas de eritromicina A en las que el grupo
hidroxi de la oxima está alquilado, por ejemplo, roxitromicina,
pueden producirse, por ejemplo, de acuerdo con un procedimiento
apropiado, por ejemplo según es convencional, o, preferiblemente,
de acuerdo con la presente invención, según se describe
anteriormente. La sililación de los grupos hidroxi en las
posiciones 2' y 4'' del sistema de anillos puede llevarse a cabo,
por ejemplo, análogamente a como se describe anteriormente en la
producción de un compuesto de fórmula II, en la que R_{A} indica
sililo y en la que los grupos hidroxi en la posición 2' y 4'' del
sistema de anillos están sililados, y usando una oxima de
eritromicina A en la que el grupo hidroxi de la oxima está
alquilado, por ejemplo roxitromicina, en lugar de un compuesto de
fórmula II, en la que R_{A} indica sililo, como una materia
prima. La metilación de grupo hidroxi en la posición 6 del sistema
de anillos en una oxima de eritromicina A en la que el grupo hidroxi
de la oxima está alquilado, por ejemplo roxitromicina, y en la que
los grupos hidroxi en las posiciones 2' y 4'' del sistema de
anillos están sililados, puede llevarse a cabo análogamente a como
se describe anteriormente en la producción de claritromicina, pero
usando una oxima de eritromicina A en la que el grupo hidroxi de la
oxima está alquilado, por ejemplo roxitromicina, y en la que los
grupos hidroxi en la posición 2' y 4'' del sistema de anillos están
sililados, en lugar de un compuesto de fórmula II, en la que
R_{A} indica un grupo sililo y en la que los grupos hidroxi en la
posición 2' y 4'' del sistema de anillos están sililados, como
materia prima. La retirada de los grupo sililo y la desoximación de
oximas de eritromicina A en las que el grupo hidroxi de la oxima
está alquilado, por ejemplo roxitromicina, y en la que los grupos
hidroxi en la posición 2' y 4'' del sistema de anillos están
sililados, y en la que el grupo hidroxilo en la posición 6 del
sistema de anillos está metilado, puede llevarse a cabo, por
ejemplo, análogamente a como se describe anteriormente en la
producción de claritromicina, pero usando una oxima de eritromicina
A en la que el grupo hidroxi de la oxima está alquilado, por
ejemplo roxitromicina, y en la que los grupos hidroxi en la posición
2' y 4'' del sistema de anillos están sililados y en la que el
grupo hidroxilo en la posición 6 del sistema de anillos está
metilado, en lugar de un compuesto de fórmula II, en la que R_{A}
indica un grupo sililo y en la que los grupos hidroxi en la
posición 2' y 4'' del sistema de anillos están sililados y en la
que el grupo hidroxilo en la posición 6 está metilado, como materia
prima.
En otro aspecto la invención proporciona el uso
de oxima de eritromicina A en la que el grupo hidroxilo del grupo
oxima está en forma que ha reaccionado resultante de reacciones con
una base orgánica fuerte o con un agente de sililación, tal como de
fórmula II, como un producto intermedio, por ejemplo en reacciones
del grupo hidroxilo del grupo oxima, tales como, por ejemplo,
alquilación en O, sililación en O, sulfonilación en O, acilación en
O; útiles, por ejemplo, en la producción de macrólidos del tipo de
la eritromicina, por ejemplo eritromicina tipo A, por ejemplo en la
producción de, por ejemplo, roxitromicina, por ejemplo
claritromicina, por ejemplo azitromicina y, por ejemplo, compuestos
similares.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
la presente invención. Las temperaturas se dan en grados Celsius y
están sin corregir.
La oxima de eritromicina A es un compuesto de
fórmula I.
La caracterización de la oxima de eritromicina A
en la forma de un oximato con una base orgánica fuerte se lleva a
cabo mediante IR (los datos dados describen las bandas de absorción
más características), RMN de ^{1}H y espectroscopía de masas
(MS).
Los datos de espectroscopía de masas (MS) se
determinan mediante el uso de electropulverización como técnica
ionizante (ESP+), lo que permite la determinación del pico
molecular de una oxima de eritromicina A en la forma de un
oximato.
La determinación por RMN de ^{1}H, mostrada en
la Tabla 1, muestra una relación molar de aproximadamente 1:1 entre
la base orgánica fuerte y la oxima de eritromicina A en una oxima
de eritromicina A en la forma de oximato.
DUB:
1,8-diazabiciclo(5,4,0)undec-7-eno.
TMG:
1,1,3,3-tetrametilguanidina.
PMP:
1,2,2,6,6-pentametilpiperidina.
TMA: tetrametilamonio.
Oximato de DBU: Oxima de eritromicina A en la
forma de un oximato con DBU
Oximato de TMG: Oxima de eritromicina A en la
forma de un oximato con TMG
Oximato de PMP: Oxima de eritromicina A en la
forma de un oximato con PMP
Oximato de TMA: Oxima de eritromicina A en la
forma de un oximato con TMA
MEM-Cl: Cloruro de
metoxietoximetilo
C (I) en la Tabla 1: Número de átomo de C
mostrado en el sistema de anillos de la fórmula I(C).
OXIMA (en la Tabla 1): Oxima de eritromicina A de
fórmula I.
MS-FAB: Espectro de masas.
THF: tetrahidrofurano.
DMF: dimetilformamida.
DMSO: dimetilsulfóxido.
\newpage
Se suspenden 1,5 g de oxima de eritromicina A en
8 ml de cloruro de metileno a 20ºC. Se añaden 0,3 ml de DBU y la
mezcla se agita durante alrededor de 1 hora a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentra bajo vacío. El oximato de DBU
precipita como un sólido cristalino blanco y se separa por
filtración.
Rendimiento: 1,8 g (100% de la teoría). MS (ESP+;
F = 50): m/z = 902 (MH^{+}); IR (KBr, cm^{-1}):
3600-3450, 1736, 1640, 1615; datos de RMN de
^{1}H mostrados en la TABLA 1 posteriormente.
De acuerdo con el método del ejemplo 1, pero
usando 8 ml de acetona en lugar de cloruro de metileno, se obtienen
1,7 g (94% de la teoría) de oximato de DBU sólido. Caracterización
como en el ejemplo 1.
Se añaden 0,25 ml de TMG a una solución de 1,50 g
de oxima de eritromicina A en 10 ml de cloruro de metileno. La
mezcla se agita a temperatura ambiente. Después de alrededor de 1
hora, el disolvente se separa por evaporación. Se obtiene oximato
de TMG sólido.
Rendimiento: 1,62 g (94% de la teoría); MS (ESP+;
F = 50): m/z = 865 (MH^{+}); IR (KBr, cm^{-1}):
3600-3460, 1738, 1594, 1462; datos de RMN de
^{1}H mostrados en la TABLA 1 posteriormente.
Se suspenden 1,5 g de oxima de eritromicina A en
8 ml de cloruro de metileno a alrededor de 20ºC. Se añaden 0,36 ml
de PMP y la mezcla se agita durante alrededor de 1 hora a
temperatura ambiente y se concentra bajo vacío. Se obtiene oximato
de PMP sólido.
Rendimiento: 1,81 g (100% de la teoría); MS
(ESP+; F = 50): m/z = 905 (MH^{+}); IR (KBr, cm^{-1}):
3600-3000, 1739, 1709, 1641, 1463; datos de RMN de
^{1}H mostrados en la Tabla 1 posteriormente.
Se añaden 747 mg de hidróxido de tetrametilamonio
en 15 ml de THF a una solución de 3,1 g de oxima de eritromicina A
en 15 ml de THF, enfriada hasta alrededor de 0ºC, y la mezcla se
agita durante alrededor de 30 minutos a alrededor de
0-5ºC, se seca sobre MgSO4 y se concentra bajo
vacío. Se obtiene oximato de TMA sólido.
Rendimiento: 2,96 g (90% de la teoría); MS (ESP+;
F = 50): m/z = 823 (MH^{+}); IR (KBr, cm^{-1}):
3600-3075, 1727, 1645, 1566, 1489, 1378; datos de
RMN de ^{1}H mostrados en la Tabla 1 posteriormente.
| C(I) | OXIMA | Oximato de DBU | Oximato de TMG | Oximato de PMP | Oximato de TMA |
| 1 | 175,6 | 174,8 | 174,9 | 175,0 | 175,8 |
| 2 | 44,7 | 44,5 | 44,6 | 44,6 | 44,6 |
| 3 | 80,1 | 79,8 | 80,0 | 80, | 79,0 |
| 4 | 38,9 | 38,6 | 38,7 | 38,8 | 38,9 |
| 5 | 83,3 | 82,9 | 83,1 | 83,2 | 82,0 |
| 6 | 75,2 | 75,0 | 75,1 | 75,2 | 75,1 |
| 7 | 37,7 | 37,7 | 37,8 | 37,7 | 37,7 |
| 8 | 25,3 | 25,3 | 25,3 | 25,3 | 25,5 |
| 9 | 171,4 | 169,7 | 170,3 | 171,0 | 168,5 (ancho) |
| 10 | 32,5 | 32,2 | 32,4 | 32,5 | 32,1 |
| 11 | 70,8 | 71,0 | 71,0 | 70,9 | 70,9 |
| 12 | 74,3 | 74,0 | 74,2 | 74,2 | 73,6 |
| 13 | 77,2 | 77,2 | 76,8 | 76,8 | 76,6 |
| 14 | 20,9 | 20,9 | 20,9 | 21,0 | 20,8 |
| 15 | 10,6 | 10,6 | 10,6 | 10,6 | 10,6 |
| 16 | 16,1 | 16,1 | 16,2 | 16,3 | 16,0 |
TABLA 1
(continuación)
| C(I) | OXIMA | Oximato de DBU | Oximato de TMG | Oximato de PMP | Oximato de TMA |
| 17 | 9,2 | 9,2 | 9,2 | 9,2 | 9,1 |
| 18 | 26,9 | 27,1 | 27,1 | 27,1 | 27,7 |
| 19 | 18,5 | 18,5 | 18,5 | 18,6 | 18,4 |
| 20 | 14,2 | 14,2 | 14,2 | 14,3 | 14,1 |
| 21 | 16,2 | 16,3 | 16,2 | 16,3 | 16,3 |
| 1' | 103,0 | 102,7 | 102,8 | 102,9 | 102,3 |
| 2' | 71,0 | 71,0 | 71,1 | 71,1 | 71,0 |
| 3' | 65,3 | 65,2 | 65,3 | 65,4 | 65,4 |
| 4' | 28,9 | 28,9 | 29,0 | 28,9 | 28,7 |
| 5' | 68,7 | 68,5 | 68,6 | 68,7 | 68,5 |
| 6' | 21,3 | 21,3 | 21,3 | 21,4 | 21,3 |
| N(CH_{3})_{2} | 40,2 | 40,2 | 40,2 | 40,3 | 40,2 |
| 1'' | 96,3 | 96,1 | 96,2 | 96,2 | 95,9 |
| 2'' | 34,9 | 35,0 | 35,1 | 35,1 | 35,0 |
| 3'' | 72,6 | 72,6 | 72,6 | 72,6 | 72,6 |
| 4'' | 77,9 | 77,9 | 78,0 | 78,0 | 77,8 |
| 5'' | 65,4 | 65,3 | 65,3 | 65,4 | 65,4 |
| 6'' | 18,6 | 18,6 | 18,6 | 18,7 | 18,8 |
| 7'' | 21,4 | 21,4 | 21,4 | 21,5 | 21,4 |
| 8'' | 49,4 | 49,3 | 49,4 | 49,4 | 49,4 |
| DBU | |||||
| 161,4 | 162,7 | ||||
| 52,8 | 52,9 | ||||
| 48,3 | 48,3 | ||||
| 44,3 | 42,3 | ||||
| 37,4 | 35,5 | ||||
| 29,8 | 29,5 | ||||
| 28,5 | 28,1 | ||||
| 26,0 | 25,2 |
TABLA 1
(continuación)
| C(I) | OXIMA | Oximato de DBU | Oximato de TMG | Oximato de PMP | Oximato de TMA |
| 22,5 | 21,7 | ||||
| TMG | |||||
| 169,0 | 167,6 | ||||
| 39,4 | 39,2 | ||||
| PMP | |||||
| 53,7 | 54,0 | ||||
| 41,2 | 40,9 | ||||
| 28,5 | 28,5 | ||||
| 26,3 | 26,2 | ||||
| 17,9 | 17,8 | ||||
| TMA | |||||
| (cloruro) | |||||
| 58,0 | 56,0 | ||||
| (ancho) | (ancho) |
En la Tabla 1, C(I) corresponde a la
posición de los átomos de carbono en el sistema de anillos de un
compuesto de fórmula I(C). Los valores numéricos son los
valores de los datos de RMN de ^{1}H.
Se disuelven 0,86 g de oximato de TMG, obtenido
como se describe en el ejemplo 2, en 5 ml de THF bajo atmósfera de
nitrógeno. Se añaden 0,23 ml de MEM-Cl y 0,13 ml de
TMG. La mezcla de reacción se calienta hasta alrededor de 40ºC y se
mantiene a esta temperatura durante alrededor de 4 horas. La
determinación por HPLC muestra una conversión de oximato de TMG en
roxitromicina de 80%.
Se añaden 0,05 g de bromuro de tetrabutilamonio,
2 ml de solución acuosa de NaOH al 10% y 0,23 ml de
MEM-Cl a una solución de 0,86 g de oximato de TMG
en 2 ml de tolueno y la mezcla de reacción se calienta hasta 40ºC
durante alrededor de 2 horas. Se añaden 0,11 ml de
MEM-Cl y 1 ml de solución acuosa de NaOH al 10% y
la mezcla se calienta hasta 40ºC durante alrededor de 1 hora. La
determinación por HPLC muestra una conversión de oximato de TMG en
roxitromicina de 87%.
Se añaden 1,8 ml de DBU a una suspensión de 9,0 g
de oxima de eritromicina A en 24 ml de tolueno, y la mezcla se
agita durante alrededor de 1 hora a temperatura ambiente. Se forma
oximato de DBU in situ. La mezcla de reacción se agita
durante alrededor de 1 hora y se añaden 0,58 mg de bromuro de
tetrabutilamonio, 24 ml de una solución acuosa de NaOH 2M y 2,75 ml
de MEM-Cl. La mezcla de reacción se calienta hasta
40ºC, se agita durante alrededor de 2 horas a esta temperatura y se
trata con 12 ml de una solución acuosa de NaOH 2N y 1,4 ml de
MEM-Cl. La agitación se continúa durante alrededor
de 2 horas, La determinación por HPLC muestra una conversión de
oximato de DBU en roxitromicina de 76%.
Se añaden a alrededor de 0ºC-5ºC
5,6 ml de una solución acuosa al 25% p/p de hidróxido de
tretrametilamonio a una suspensión de 6,3 g de oxima de
eritromicina A en 30 ml de acetona. La mezcla se agita durante
alrededor de 15 minutos a alrededor de 0ºC-5ºC. Se
obtiene in situ oxima de eritromicina A en la forma de un
oximato con TMA. Se añaden 1,3 ml de MEM-Cl a la
mezcla de reacción y la mezcla se agita durante alrededor de 30
minutos a alrededor de 0ºC-5ºC. La determinación por
HPLC muestra una conversión de oximato de TMA en roxitromicina de
83%.
Se agita durante alrededor de 1 hora a
temperatura ambiente una mezcla de 3,15 g de oxima de eritromicina
A y 0,66 ml de DBU en 70 ml de acetona. Se obtiene oximato de DBU
in situ. La mezcla de reacción se enfría hasta alrededor de
0ºC-5ºC, se añade gota a gota una solución de 0,6
ml de cloruro de fenilacetilo en 5 ml de acetona en alrededor de 10
minutos y la mezcla obtenida se agita durante alrededor de 1 hora a
alrededor de 0ºC-5ºC. La determinación por HPLC
muestra una conversión de oximato de DBU en
(E)-9-[O-(fenilacetil)oxima de eritromicina A
de 83%. La (E)-[O-(fenilacetil)oxima de eritromicina A se
aísla como un sólido.
MS (FAB): 867 (M^{+}); IR (KBr, cm^{-1}):
3600-300, 1735, 1648, 1588, 1496, 1458, 1379;
(PhCH2COON=C9), 129,3 (PhCH_{2}COON=C9), 128,6
(PhCH_{2}COON=C9), 127,2 (PhCH_{2}COON=C9), 54,3
(PhCH_{2}COON=C9).
Se disuelven en 25 ml de acetona 1,0 g de oximato
de PMP, obtenido como se describe en el ejemplo 4. La mezcla
obtenida se enfría hasta alrededor de 0ºC-5ºC, se
añaden 0,18 ml de cloruro de fenilacetilo, disuelto en 3 ml de
acetona, y la mezcla se agita a alrededor de 0ºC-5ºC
durante alrededor de 1 hora. La determinación por HPLC muestra una
conversión de oximato de PMP en
(E)-9-[O-(fenilacetil)oxima de eritromicina
A de 87%. El aislamiento y la caracterización son como se describen
en el Ejemplo 10.
Se disuelven en 50 ml de acetona 2,41 g de
oximato de TMA, obtenido como se describe en el ejemplo 5, se
enfrían hasta alrededor de 0ºC-5ºC y se tratan gota
a gota con una solución de 0,42 ml de cloruro de fenilacetilo en 5
ml de acetona. La mezcla de reacción se agita a alrededor de
0ºC-5ºC durante alrededor de 1 hora. La
determinación por HPLC muestra una conversión de oximato de TMA en
(E)-9-[O-(fenilacetil)oxima de eritromicina A
de 92,1%. El aislamiento y la caracterización son como se describen
en el Ejemplo 10.
Se añaden 0,55 ml de TMG a una solución de 3,11 g
de oxima de eritromicina A en 60 ml de acetona, la mezcla se agita
a temperatura ambiente durante alrededor de 1 hora y se enfría
hasta alrededor de 0ºC-5ºC Se añaden en alrededor
de 30 minutos 0,55 ml de TMG y una solución de 1,68 g de cloruro de
p-toluenosulfonilo en 30 ml de acetona y la mezcla
se agita a alrededor de 0ºC-5ºC durante alrededor de
4 horas. La determinación por HPLC muestra una conversión de oximato
de TMG en
(E)-9-[O-(p-toluenosulfonil)oxima
de eritromicina A de 90%.
Se agita a temperatura ambiente durante alrededor
de 1 hora una mezcla de 3,11 g de oxima de eritromicina A en 60 ml
de acetona y 0,65 ml de DBU y se enfría hasta alrededor de
0ºC-5ºC. Se añaden a la mezcla de reacción en
alrededor de 30 minutos 0,65 ml de DBU y una solución de 1,68 g de
cloruro de p-toluenosulfonilo en 30 ml de acetona,
la mezcla obtenida se agita a alrededor de 0ºC-5ºC
durante alrededor de 4 horas. La determinación por HPLC muestra una
conversión de oximato de DBU en
(E)-9-[O-(p-toluenosulfonil)oxima
de eritromicina A de 73,8%.
Se añaden 0,22 ml de trimetilclorosilano a una
solución de 1,5 g del oximato de TMG de eritromicina A en 15 ml de
cloruro de metileno, enfriado a 0ºC. La mezcla se agita durante
alrededor de 20 horas a temperatura ambiente y se vierte sobre
agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con cloruro
de metileno. La capa orgánica se lava con una solución saturada de
NaHCO_{3}, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra
hasta sequedad bajo vacío. Se obtienen 1,28 g de
9-oxima de
9-O-trimetilsilil-eritromicina
A. Rendimiento: 91,6% de la teoría; MS (FAB+): m/z = 822 (M^{+});
IR (KBr, cm^{-1}): 3600-3350, 1738, 1613, 1462,
1380, RMN de ^{13}C (CDCl_{3}, 75,4 MHz): d 174,8 (C=N), -0,04
(Me_{3}SiON=).
Se lleva a cabo análogamente a como se describe
en el ejemplo 15 pero usando 238 mg de
terc-butildimetilclorosilano en lugar de 0,22 ml de
trimetilclorosilano. Se obtienen 1,32 g de 9-oxima
de
9-O-terc-butildimetilsilil-eritromicina
A.
Rendimiento: 89,9% de la teoría; MS (FAB+): m/z =
864 (M^{+}); IR (KBr, cm^{-1}): 3600-3400,
1738, 1464, 1380; RMN de ^{13}C (CDCl3, 75,4 MHz): d 174,9 (C=N),
25,8 (Me_{3}CSiMe_{2}), -5,3
(Me_{3}CSiMe_{2}).
Se lleva a cabo análogamente a como se describe
en el ejemplo 15 pero usando 0,37 ml de triisopropilclorosilano en
lugar de 0,22 ml de trimetilclorosilano y agitando la mezcla
durante alrededor de 60 horas en vez de alrededor de 20 horas, a
temperatura ambiente. Se obtienen 1,43 g de 9-oxima
de
9-O-triisopropilsilil-eritromicina
A.
Rendimiento: 91,2% de la teoría.
MS (FAB+): m/z = 906 (M^{+}); IR (KBr,
cm^{-1}): 3600-3400, 1740, 1464, 1381
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}, 75,4 MHz): d 174,5
(C=N), 17,8 (Me_{3}CHSi), 11,7 (Me_{2}CHSi).
Se añaden 0,35 ml de trimetilclorosilano y 0,65
ml de 1-(trimetilsilil)imidazol a una solución obtenida
después de alrededor de 20 horas de agitación como se describe en
el ejemplo 15, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante
alrededor de 1 hora. Un precipitado formado se separa por
filtración. La solución filtrada se lava con una solución saturada
de NaHCO3, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra
hasta sequedad bajo vacío. Se obtienen 1,42 g de
9-oxima de 2',4'',9-O
-tris(trimetilsilil)-eritromicina A.
Rendimiento: 85,0% de la teoría; MS (FAB+): m/z =
966 (M^{+}); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}, 75,4 MHz): d 175,3
(C=N), 80,9 (4''), 74,3 (2'), 1,0 (Me_{3}Si), 0,9 (Me_{3}Si),
-0,08 (Me_{3}SiON=).
Análogamente a como se describe en el ejemplo 18,
pero usando el correspondiente agente de sililación, se preparan
los siguientes compuestos:
Rendimiento: 85,0% de la teoría; MS (FAB+): m/z =
1008 (M^{+});
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}, 75,4 MHz): d 174,8
(C=N), 80,9 (4''), 74,3 (2'), 25,8 (Me_{3}CSiMe_{2}),
1,0 (Me_{3}Si), 0,9 (Me_{3}Si), -5,3
(Me_{3}CSiMe_{2}).
Rendimiento: 84,2% de la teoría; MS (FAB+): m/z =
1050 (M^{+});
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}, 75,4 MHz): d 175,2
(C=N), 80,7 (4''), 74,2 (2'), 17,9 (Me_{2}CHSi), 11,7
(Me_{2}CHSi), 1,0 (Me_{3}Si), 0,9 (Me_{3}Si).
Se añaden 3,5 ml de metóxido sódico (30% en
metanol) a una solución de 3,9 g de 9-oxima de
2',4'',9-O-tris(trimetilsilil)-eritromicina
A en 50 ml de THF, enfriada a 0ºC. La mezcla obtenida se mantiene
bajo agitación a alrededor de 0ºC durante alrededor de 30 minutos y
se añaden 1,05 ml de yoduro de metilo. Después de alrededor de 2
horas a alrededor de 0ºC, se añaden 25 ml de agua y 50 ml de
cloruro de metileno. Las fases se separan y la fase orgánica se
lava con una solución saturada de NaHCO_{3}, se seca sobre
sulfato magnésico anhidro y se concentra hasta sequedad bajo vacío.
Se obtienen 4,02 g de 9-oxima de
2',4'',9-O-tris(trimetilsilil)-eritromicina
A, en la que el grupo hidroxi en la posición 6 del sistema de
anillos está metilado en la forma de un sólido blanco, lo que se
confirma por datos de caracterización de los espectros de MS y
RMN.
Análogamente a como se describe en el ejemplo
19a, pero partiendo de 9-oxima de
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-9-O-terc-butildimetilsilil-
eritromicina A y usando como disolvente DMF en lugar de THF y como
base hidruro sódico (80%) en lugar de metóxido sódico y acetato de
etilo en lugar de cloruro de metileno, se obtiene
9-oxima de
2',4'',9-O-tris
(trimetilsilil)-eritromicina A en la que el grupo
hidroxi en la posición 6 del sistema de anillos está metilado en la
forma de un sólido blanco, lo que se confirma por los datos de
caracterización de los espectros de MS y RMN.
Análogamente a como se describe en el ejemplo
19a, pero partiendo de 9-oxima de
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-9-O-triisopropilsilil-eritromicina
A y usando como disolvente DMSO/THF (1:1) en lugar de THF y como
base KOH en polvo y trietilamina en lugar de metóxido sódico y
acetato de etilo en lugar de cloruro de metileno, se obtiene
9-oxima de
2',4''-O-bis
(trimetilsilil)-9-O-triisopropilsilil-eritromicina
A en la que el grupo hidroxi en la posición 6 del sistema de
anillos está metilado en la forma de un sólido blanco, lo que se
confirma por los datos de caracterización de los espectros de MS y
RMN.
Un sólido en bruto obtenido de acuerdo con el
ejemplo 19 se disuelve en una mezcla de etanol y agua (1:1). La
solución se acidifica mediante la adición de ácido fórmico y la
mezcla se mantiene a temperatura ambiente. Después de agitar
durante alrededor de 3-5 horas, se obtiene
9-oxima de
6-O-metil-eritromicina
A.
MS (FAB+): m/z = 763 (M^{+}); IR (KBr,
cm^{-1}): 3600-3350; 1738; 1613; 1462; 1380
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}, 75,4 MHz): d 170,4
(C=N), 51,1 (6-O-Me).
Se añadieron 146 mg de hidrogenosulfito sódico y
33 ml de ácido fórmico a una solución de 264 mg de
9-oxima de
6-O-metil-eritromicina
A obtenida de acuerdo con el ejemplo 20, en 4 ml de etanol/agua
(1:1), y la mezcla se agita durante alrededor de 2 horas a
alrededor de 80ºC Se añaden 4 ml de agua a la mezcla obtenida y la
mezcla resultante se enfría hasta alrededor de 5ºC. El pH de la
solución se ajusta hasta alrededor de 10 mediante la adición de
solución acuosa de hidróxido sódico 2N y la mezcla resultante se
agita durante alrededor de 1 hora. Se forma un sólido, se separa
por filtración, se lava con agua y se seca. Se obtiene
6-O-metil-eritromicina
A (claritromicina).
Se disuelven 8,81 g de roxitromicina en 50 ml de
acetato de etilo y se añaden 4,45 ml de hexametildisilazano y 44 mg
de sacarina. La mezcla se calienta bajo reflujo durante alrededor
de 150 minutos y se enfría hasta temperatura ambiente. La solución
de acetato de etilo obtenida se lava con 100 ml de una solución
acuosa de hidrogenocarbonato sódico al 5% y con 100 ml de agua, se
seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se evapora hasta
sequedad. Se obtienen 8,07 g de 9-oxima de
2'-,4''-O-bis(trimetilsilil)-9-O-(2-metoxietoximetil)-eritromicina
A.
IR (KBr, cm^{-1}): 3470, 2970, 2938, 2827.
1738, 1.458, 1380, 1287, 1251
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}, 75,4 MHz): 1,04
(Me_{3}Si), 1,15 (Me_{3}Si).
Se añaden 1,05 g de hidróxido potásico en polvo y
1,0 ml de yoduro de metilo a una solución de 3,96 g de
9-oxima de
2',4''-O-bis
(trimetilsilil)-9-O-(2-metoxietoximetil)-eritromicina
A en 50 ml de DMSO/THF (1:1) enfriados a alrededor de 0/5ºC. La
mezcla obtenida se agita durante alrededor de 45 minutos a 0/5ºC.
Se añaden 6 ml de metilamina (40% en agua), 100 ml de agua y 60 ml
de acetato de etilo. Se obtiene un sistema de dos fases. La fase
orgánica se decanta y la fase acuosa se extrae con 50 ml de acetato
de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato
magnésico, se filtran y se evaporan hasta sequedad. Se obtienen 4,4
g de 9-oxima de
2',4''-O-bis
(trimetilsilil)-9-O-(2-metoxietoximetil)-6-O-metil-eritromicina
A en la forma de una espuma.
Puede obtenerse oxima de
6-O-metil-eritromicina
A a partir de 9-oxima de
2',4''-O-bis(trimetilsilil)-9-O-(2-metoxietoximetil)-6-O-metil-
eritromicina A como es convencional, por ejemplo según se describe
en la descripción anterior.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula
en la que R_{A}
indica
un grupo de fórmula
..........(H)_{n}..........B
en la
que
(i) n = 1 y B es un compuesto de fórmula
en la que R_{1}, R_{1}', R_{2} y R_{2}',
independientemente unos de otros, indican hidrógeno o un grupo
alifático o aromático; o R_{1} y R_{1}', independientemente uno
de otro, indican un grupo alifático o aromático y R_{2} y
R_{2}' junto con el átomo de nitrógeno indican un anillo o
sistemas de
anillos,
(ii) n = 1 y B es un compuesto de fórmula
en la que R y R', independientemente uno de otro,
indican hidrógeno o un grupo alifático o aromático; x indica 3, 4 ó
5 e y indica 2, 3 ó
4;
(iii) n = 1 y B es un compuesto de fórmula
en la que R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y
R_{7} indican, independientemente unos de otros, hidrógeno o un
grupo alifático o
aromático;
o R_{3} es como se define anteriormente; y
R_{4} y R_{5} juntos indican alquilideno de 1
a 4 átomos de carbono y R_{6} y R_{7}, independientemente uno
de otro, indican hidrógeno o un grupo alifático o aromático;
o R_{4} y R_{5} juntos indican alquilideno de
1 a 4 átomos de carbono y R_{6} y R_{7} juntos indican
alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono;
o R_{6} y R_{7} juntos indican alquilideno de
1 a 4 átomos de carbono y R_{4} y R_{5}, independientemente
uno de otro, indican hidrógeno o un grupo alifático o
aromático;
(iv) n = 1 y B es un compuesto de fórmula
en la que R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y
R_{12}, independientemente unos de otros, indican hidrógeno o un
grupo alifático o aromático, y X indica CH_{2}, NH, O o
S;
(v) n = 0 y B es un grupo de fórmula
Z^{+}R_{13}R_{14}R_{15}R_{16} en la que Z indica nitrógeno y
R_{13}, R_{14}, R_{15} y R_{16}, independientemente unos de
otros, indican un grupo alifático o aromático.
2. Oxima de eritromicina A en la que el grupo
hidroxilo del grupo oxima está en forma que ha reaccionado
resultante de la reacción con una base orgánica fuerte, que
muestra un pico molecular de un oximato de oxima de eritromicina A
de fórmula I con una base orgánica fuerte en la determinación por
espectroscopia de masas.
3. Un procedimiento para la producción de oxima
de eritromicina A en la forma de un oximato con una base orgánica
fuerte, que comprende hacer reaccionar oxima de eritromicina A con
una base orgánica fuerte, y, si se desea, aislar oxima de
eritromicina A en la forma de un oximato.
4. Un procedimiento para la producción de oxima
de eritromicina A en la que el grupo hidroxi en el grupo
hidroxiimino está sililado, que comprende sililar un compuesto de
fórmula II en la que R_{A} indica un grupo de fórmula
..........(H)_{n}..........B
en la que n y B son como se definen en la
reivindicación
1.
5. Uso de oxima de eritromicina A en la que el
grupo hidroxilo del grupo oxima está en forma que ha reaccionado
resultante de la reacción con una base orgánica fuerte, como un
producto intermedio en la producción de macrólidos del tipo de la
eritromicina.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la
producción de roxitromicina, claritromicina o azitromicina.
7. Un procedimiento para la producción de una
oxima de eritromicina A alquilada en O, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula II de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que R_{A} indica un grupo de fórmula
..........(H)_{n}..........B
en la que n y B son como se definen en la
reivindicación 1, con un compuesto de
fórmula
Alk-L
en la que Alk indica un grupo alquilo y L indica
un grupo
lábil.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, para la producción de roxitromicina en la que Alk
indica el grupo CH_{3}OC_{2}H_{5}OCH_{2}-.
9. Un procedimiento para la producción de
claritromicina, que comprende las etapas
- i)
- producir roxitromicina haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II, en la que R_{A} indica un grupo de fórmula
..........(H)_{n}..........B
- en la que n y B son como se
definen anteriormente, con un compuesto de fórmula
CH_{3}OC_{2}H_{5}OCH_{2}-L
- en la que Alk indica un grupo alquilo y L indica un grupo lábil,
- ii)
- sililar los grupos hidroxi en la posición 2' y 4'' en el sistema de anillos de la roxitromicina,
- iii)
- metilar el grupo hidroxi en la posición 6 del sistema de anillos en un compuesto obtenido en la etapa i) para obtener roxitromicina en la que los grupos hidroxilo en la posición 2' y 4'' están sililados y en la que el grupo hidroxilo en la posición 6 está metilado; y
- iv)
- retirar los grupos sililo de y desoximar un compuesto obtenido en la etapa ii) para obtener claritromicina.
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| Y. WATANABE et al., Journal Antibiotics, Vol. 46 (7), 1993, páginas 1163-1167. "Chemical modifications of erythromycins. A facile synthesis of clarithromycin (6-O-methylerythromycin A)". Todo el documento. * |
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