KR950009367B1 - 에리트로마이신 a 유도체 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
우에하라 쇼지
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Abstract

내용 없음.

Description

에리트로마이신 A 유도체 및 그의 제조 방법
본 발명은 에리트로마이신 A 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
6-O-메틸에리트로마이신은 항균제 또는 항균제 합성 중간체로서 유용하다. 예를 들면, 6-O-메틸에리트로마이신 A는 에리트로마이신 A에 비해 산성 조건 하에서 보다 안정할 뿐만 아니라, 보다 강력한 항균활성을 갖는다. 특히, 이 화합물은 경구 투여에 의해 감염증의 치료에 현저한 효과를 나타내는 유용한 항균제이다.
종래, 에리트로마이신 A 유도체의 6 위치 히드록시기를 메틸화시키는 방법으로서, 몇 개의 방법이 알려져 있다. 예를 들면, 다음과 같은 방법을 들 수 있다. (1) 에리트로마이신 A 유도체의 2' 위치 히드록시기의 수소 원자 및 3'위치 디메틸아미노기의 메틸기를 벤질옥시카르보닐기로 치환시킨 후, 생성된 화합물을 메틸화한 방법(미합중국 특허 제4,331,803호 참조) 및 (2) 2' 위치 히드록시기 및(또는) 3' 위치 디메틸아미노기가 보호된 에리트로마이신 A 유도체를 각종 치환된 옥심 유도체로 전환시킨 후, 치환유도체를 메틸화하는 방법(유럽 특허 제158,467호 참조).
그러나, (1)의 방법에서는, 에리트로마이신 A가 다수의 히드록시기를 갖고 있기 때문에, 6위치 이외의 히드록시기에서 메틸화된 부생성물이 다수 얻어지므로, 6-O-메틸에리트로마이신 A 유도체를 정제함에 있어서 복잡한 조작을 필요로 하고, 따라서 수율이 적어지는 결점이 있다. 또한, (2)의 방법에서는 6-히드록시기의 선택적 메틸화가 가능하나, 2'-히드록시기만이 보호된 에리트로마이신 A 9-옥심 유도체를 사용하여 메틸화하는 경우, 통상의 메틸화 조건에서는 3'-디메틸아미노기가 메틸 사급 염으로 변하게되어, 이것을 디메틸아미노기로 복귀시키는데 상당한 어려움이 따른다. 따라서 현실적인 제조 방법을 위해서는 2'-히드록시기와 3'-디메틸아미노기를 모두 보호시킬 필요가 있다.
본 발명자들은 상기 공지된 방법의 결점을 해결하기 위해 여러가지로 검토한 결과, 에리트로마이신 A 유도체의 2'-히드록시기를 치환 실릴기로 보호시키면, 인접한 3'-디메틸아미노기가 통상의 메틸화 조건 하에서도 사급화 되지 않음을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 하기 일반식(I)로 표시되는 6-O-메틸에리트로마이신 A 유도체를 제공하는 것이다.
Figure kpo00001
상기 식중 R1은 탄소 원자수 3 내지 15개의 2-알케닐기, 아릴메틸기, 또는 1개 내지 3개의 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기, 니트로기 또는 탄소 원자수 2 내지 6개의 알콕시카르보닐기에 의해 치환된 아릴메틸기이고, R2는 식 -SiR4R5R6(식중, R4, R5및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소원자, 탄소원자수 1 내지 15개의 알킬기, 페닐기로 치환된 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬기, 페닐기, 탄소 원자수 5 내지 7개의 시클로알킬기 또는 탄소 원자수 2 내지 5개의 알케닐기이되, 단 R4, R5와 R6중 적어도 하나는 수소 원자가 아님)의 치환실릴기이고, R3은 수소 원자 또는 R2이다.
본 발명의 또다른 목적은 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 에리트로마이신 A 유도체를 제공하는 것이다.
Figure kpo00002
(식중, R1, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같음).
본 발명의 추가 목적은 에리트로마이신 A 9-옥심을 임의의 순서로 식 R1-X(식중, R1은 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자임)의 화합물 및 R2기를 갖는 치환 실릴화제와 반응시켜서 상기 일반식 (Ⅱ)의 혼합물을 얻고, 이것을 메틸화제와 반응시키는 것으로 되는 상기 일반식(I)로 표시되는 6-O-메틸에리트로마이신 A 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 있어서, 단독 또는 다른 기와 결합해서 사용되는 "알킬", "알콕시" 또는 "알케닐"이란 용어는 직쇄상 또는 측쇄상인 탄소 사슬을 의미한다. "아릴메틸기"란 용어는 벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기 또는 나프틸메틸기를 의미한다. 치환 아릴메틸기의 예로서는 p-메톡시벤질기, p-클로로벤질기, m-클로로벤질기, o-클로로벤질기, 2,4-디클로로벤질기, p-브로모벤질기, m-니트로벤질기, p-니트로벤질기 등이 있다. R1의 2-알케닐기의 예로서는 알릴기, 메탈릴기, 크로틸기, 프레닐기, 2-펜테닐기, 2-에틸-2-부테닐기, 게라닐기, 네릴기 등이 있다. "할로겐 원자"란 용어는 염소, 브롬 요오드 원자 등을 의미한다. 치환 실릴기로는 예를 들면, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, (트리페닐메틸)디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 디페닐메틸실릴기, 디페닐비닐 실릴기, 메틸디이소프로필실릴기, 트리벤질실릴기, 트리(p-크실릴)실릴기, 트리페닐실릴기, 디페닐실릴기, 디메틸옥타데실실릴기 등이 있다.
이하, 본 발명을 좀더 상세히 설명한다. 먼저, 에리트로마이신 A 9-옥심을 식 R1-X의 화합물로 에리트화하는 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를들면 유럽 특허 제158,46호에 기재되어 있는 방법에 따라 행하며, 이로써 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
Figure kpo00003
(식중, R1은 상기 정의한 바와 같음).
다음에, 일반식(Ⅲ)의 화합물과 실릴화제와의 반응은 용매 중에서 염기 존재하에 0°내지 용매의 환류온도, 적합하기로는 실온에서 교반시키면서 행한다. 실릴화제로서는 트리메틸클로로실란, tert-부틸디메틸클로로실란 등과 같은 클로로실란, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔, 트리메틸실릴이미다졸, 디메틸아미노 트리메틸실란 등과 같은 실릴아민, 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 트리메틸실릴다페닐우레아, 비스(트리메틸실릴) 우레아 등을 사용할 수 있다. 실릴화제의 사용량은 일반식(Ⅲ)의 화합물에 대해 1 내지 10당량, 적합하기로는 1 내지 5당량이다.
본 반응에 사용되는 용매로서는 아세톤, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸프롬아미드, 디메틸 술폭시드, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 클로로포름 등을 들 수 있다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중산탄칼륨 등과 같은 무기 염기 및 트리메틸아민, 트리에탈이민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔, 이미다졸 등과 같은 유기 염기를 사용할 수 있다.
본 반응에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 2' 위치에만 실릴화시키든가, 또는 2' 위치와 4"위치에 실릴화시키는가는 반응 조건에 따라 차이가 있으나, 클로로실란류의 사용은 2'위치에만의 실릴화에 적합하고, 클로로실란류와 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔의 병용은 2'위치와 4'위치의 실릴화에 적합하다.
별법으로서, 일반식(Ⅱ)의 화합물은 에리트로마이신 A 9-옥심을 실릴화한 후 에테르화 해서도 얻을 수 있다. 즉, 에리트로마이신 9-옥심과 실릴화제를 상기 실릴화조건과 동일한 조건 하에서 반응시키고, 이어서 얻은 화합물을 상기 에테르화와 동일한 조건 하에서 식 R1-X의 화합물과 반응시켜서 일반식(Ⅱ)의 화합물을 얻을 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 메틸화제에 의해 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는 반응은 용매 중에서, 염기 존재하에 -15℃ 내지 실온, 적합하기로는 0℃ 내지 실온에서 교반시키면서 행할 수 있다. 메틸화제로서는 브롬화메틸, 요오드화메틸, 황산 디메틸, p-톨루엔술폰산, 메틸, 메탄술폰산 메틸 등이 사용되고, 그의 사용량은 일반식(Ⅱ)의 화합물에 대해 1 내지 3몰 당량으로 충분하다. 사용할 수 있는 용매로서는 비양자성 극성 용매, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸인산 트리아미드, 그의 혼합물 또는 이들 용매 중 어느 하나와 네트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸아세테이트 등과 같은 용매와의 혼합물을 들 수 있다. 염기로서는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화나트륨, t-부톡시 칼륨, 수소화 칼륨 등을 사용할 수 있다. 염기의 사용량은 일반식(Ⅱ)의 화합물에 대해 통상 1-2몰 당량이다.
본 발명에서 일반식(Ⅱ)의 화합물을 메틸화할때 3'-디메틸아미노기의 사급화를 방지하기 위해서 필요한 조건은 2'-히드록시기를 치환 실릴 에테르로 보호시키는 것이고, 4"-히드록시기의 치환 실릴기로의 에테르화는 반드시 필요한 조건은 아니다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 단리시킨 후, 또는 단리시키지 않고 메틸화제와 반응시켜도 좋다.
본 발명에 의한 에리트로마이신 A 9-옥심 유도체는 2개의 이성체(syn 및 anti형)로 존재하나, 본 발명에서는 이들 이성체 중 어느 하나로 존재하여도 좋고, 혼합물로 존재하여도 좋다.
본 발명에 의한 6-O-메틸에리트로마이신 A 유도체의 합성에서는 3'-디메틸아미노기의 보호를 필요로 하지 않으므로, 3'-N-메틸화도 불필요하게 된다.
6-위치 히드록시기의 메틸화는 종래 방법과 마찬가지로 선택성이 양호하다. 또한, 본 발명에서 2'-위치 및 4"-위치의 히드록시기 보호에 사용된 치환 실릴기는 쉽게 제거할 수 있다.
그러므로 본 발명에 의해 6-O-메틸에리트로마이신 A를 고수율로, 경제적으로 제공하는 것이 가능하게 되었다. 즉, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 예를 들면 다음과 같은 방법에 의해 6-O-메틸에리트로마이신 A로 유도될 수 있다.
우선, 일반식(I)의 화합물에서 2' 위치 및 4" 위치의 치환실릴기(R2및 R3)는 예를 들면 알코올 중에서 산(예, 포름산)으로 처리하거나, 또는 테트라히드로푸란 중에서 테트라부틸암모늄플루오라이드로 처리하여 용이하게 제거할 수 있다.
다음에, 위에서 얻은 화합물의 R1기 제거는 그 자체로 공지된 균일계 또는 불균일계 수소화분해 반응에 의해 용이하게 행할 수 있다. 예를 들면, 이 반응은 알코올 용매(예, 메탄올, 에탄올 등)중에서 팔라듐 혹 또는 팔라듐 탄소 촉매 존재하에, 수소 분위기 중에서 교반시키면서 행한다. 이때 포름산, 아세트산 등을 첨가하면 이 진행에 편리하다.
또한, 이 반응은 적당한 수소원(예, 포름산 암모늄, 포름산 나트륨 또는 이들 포름산염과 포름산의 혼합물)과 촉매(예, 팔라듐 탄소, 팔라듐 혹 등)의 존재 하에, 유기 용매(예, 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드 등)중에서 실온 내지 70℃에서 교반시키면서 용이하게 행할 수도 있다.
또한, 백금기 원소의 화합물과 리간드로 되는 촉매를 사용하여 이 반응을 행할 수도 있다. 백금기 원소의 화합물로서는 예를 들면 루데늄, 로듐, 팔라듐 및 백금의 염 또는 착물이 있고, 리간드로서는 인 화합물, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리-n=부틸포스핀, 트리에틸포스파이트, 1,2-에틸렌(디페닐)포스핀 등이 있으나, 통상은 아세트산 팔라듐과 트리페닐포스핀을 조합해서 사용한다. 이 반응은 통상 포름산 또는 그 염류의 존재 하에 실시한다. 포름산 염류로서는 포름산 암모늄, 포름산 트리메틸암모늄, 포름산 트리에틸암모늄 등과 같은 암노뮴염 또는 포름산나트륨, 포름산 칼륨 등과 같은 알칼리 금속염을 들수 있다.
R2및 R3의 제거 조작과 R1의 제거 조작은 순서가 역으로 되어도 지장이 없다.
이와 같이 하여 얻은 6-O-메틸에리트로마이신 A 9-옥심은 아황산수소나트륨, 삼염화 티탄-아세트산 암모늄, 아질산 나트륨-염산 또는 히도로아황산 나트륨(Na2S2O4)등을 사용하여 탈옥심화해서 용이하게 6-O-메틸에리트로마이신 A로 전환시킬 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물의 제조 방법 및 참고예에 의해 6-O-메틸에리트로마이신 A의 제조 방법을 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
2'-O-트리메틸실릴에리트로마이신 A 9-(O-벤질옥심)의 제조 N,N-디메틸포름아미드 30㎖ 중에 용해시킨 에리트로마이신 A 9-(O-벤질옥심) 3.36g과 트리에틸아민 0.7㎖의 용액에 트리메틸클로로실란 0.7㎖를 실온에서 적가한 후, 이 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 이 반응 용액에 이소프로필 에테르를 첨가하고, 혼합물을 물과, 이어서 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘을 사용해서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후, 얻은 조생성물을 이소프로필 에테르를 사용해서 재결정시켜서 무색 침상물로서 표제 화합물 1.35g을 얻었다.
융점 104°-106℃
Mass(FAB) ; m/z : 911(MH+)
PMR(CDCl3) δ(ppm)=0.11(2'-O-TMS), 2.23[3'N(CH3)2], 3.33(3"-OCH3)
CMR(CDCl3) δ(ppm)=1.0(2'-O-TMS), 41.3[3'-N(CH3)2], 49.5(3"-OCH3)
(상기한 TMS는 트리메틸실릴기를 나타내는 것으로, 이하 동일하다).
[실시예 2]
2'-4"-O-비스(트리메틸실릴)에리트로마이신 A 9-(O-벤질옥심)의 제조
건조 디클로로메탄 20㎖중에 용해시킨 트리메틸실릴이미다졸 2.24g과 트리메틸클로로실란 1.74g의 용액에 디클로로메탄 40㎖중에 용해시킨 에리트로마이신 A 9-(O-벤질옥심) 6.72g의 용액을 실온에서 일시에 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 여기에 클로로프롬을 첨가하고, 혼합물을 물과, 이어서 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘을 사용해서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 얻은 조 생성물을 아세톤-물을 사용해서 재결정시켜서 무색침상물로서 표제 화합물 5.27g을 얻었다.
융점 97°-100℃
Mass(FAB) ; m/z : 983(MH+)
PMR(CDCl3) δ(ppm)=0.09(2'-O-TMS), 0.15[4"-O-TMS), 2.22[3'-N(CH3)2], 3.31(3"-OCH3)
CMR(CDCl3) δ(ppm)=0.9(4"-O-TMS), 1.0[2'-O-TMS), 41.0[3'-N(CH3)2], 49.7(3"-OCH3).
[실시예 3]
2'-O-트리메틸실릴-6-O-메틸에리트로마이신 A 9-(O-벤질옥심)의 제조
디메틸 술폭시드와 테트라히드로푸란의 1 : 1 혼합 용매 20㎖ 중에 용해시킨 2'-O-트리에틸실릴에리트로마이신 A 9-(O-벤질옥심) 2.28g의 용액에 요오드화메틸 0.38㎖와 85% 수산화칼륨 분말 280㎎을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 이 반응 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물과, 이어서 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘을 사용해서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 유리상의 표제 화합물 2.32g을 얻었다.
Mass(FAB) ; m/z : 925(MH+)
PMR(CDCl3) δ(ppm)=0.09(2'-O-TMS), 2.23[3'-N-(CH3)2], 3.03(6-OCH3), 3.34(3"-OCH3).
[실시예 4]
2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-6-O-메틸에리트로마이신 A 9-(O-벤질옥심)의 제조
2',4"-O-비스(트리메틸실릴)에리트로마이신 A 9-(O-벤질옥심) 3.93g을 상기 실시예 3과 유사한 방법으로 처리하여 유리상의 표제 화합물 3.89g을 얻었다.
융점 115°-116℃(메탄올을 사용해서 재결정)
Mass(FAB) ; m/z : 997(MH+)
PMR(CDCl3) δ(ppm)=0.09(2'-O-TMS), 0.15[4"-O-TMS), 2.21[3'-N(CH3)2], 3.03(6-OCH3), 3.32(3"-OCH3)
CMR(CDCl3) ; δ(ppm)=0.9(4"-O-TMS), 1.1[2'-OCH3), 41.0[3'-N(CH3)2], 49.7(3"-OCH3), 50.7(6-OCH3).
[실시예 5]
2'-O-트리메틸실릴에리트로마이신 A 9-(O-알릴옥심)의 제조
에리트로마이신 A 9-(O-알릴옥심) 1g을 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 처리하여 조 생성물을 얻고, 이것을 알루미나 컬럼 크로마토그래피(용출 용매 : 아세톤/n-헥산=1/10-1/5)로 정제시켜서 유리상의 표제화합물 0.35g을 얻었다.
융점 93°-96℃(n-헥산을 사용해서 재결정)
Mass(EI) ; m/z : 860(M+)
PMR(CDCl3) δ(ppm)=0.11(2'-O-TMS), 2.23[3'-N(CH3)2], 3.32(3"-OCH3)
CMR(CDCl3) δ(ppm)=1.0(2'-O-TMS), 41.0[3'-N(CH3)2], 49.5(3"-OCH3).
[실시예 6]
2'-4"-O-비스(트리메틸실릴)에리트로마이신 A 9-(O-알릴옥심)의 제조
에리트로마이신 A 9-(O-알릴옥심) 1g을 상기 실시예 2와 유사한 방법으로 반응시킨 후, 반응 용액에 n-헥산 100㎖를 첨가하였다. 불용성 물질을 여과시킨 후, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬러 크로마토그래피(용출 용매 : 아세톤/n-헥산/트리에틸아민=1/10/0.1)로 정제시켜서 유리상의 표제 화합물 0.70g을 얻었다.
융점 85°-89℃(아세톤을 사용해서 재결정)
Mass(EI) ; m/z : 932(M+)
PMR(CDCl3) δ(ppm)=0.10(2'-O-TMS), 0.14[4"-O-TMS], 2.22[3'-N(CH3)2], 3.31(3"-OCH3).
[실시예 7]
2'-O-트리메틸실릴-6-O-메틸에리트로마이신 A9-(O-알릴옥심)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 20㎖ 중에 용해시킨 에리트로마이신 A 9-(O-알릴옥심) 4g과 트리에틸아민 1.4㎖의 용액에 트리메틸클로로실란 1.35㎖를 실온에서 적가한 후, 이 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 여기에 물 100㎖를 첨가한 후, 혼합물을 에틸 에테르를 사용해서 추출시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘을 사용해서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 2'-O-트리메틸실릴에리트로마이신 A9-(O-알릴옥심)의 조 생성물 3.86g을 얻었다.
이 화합물을 디메틸 술폭시드와 테트라히드로푸란의 1 : 1 혼합 용매 30㎖중에 용해시킨 용액에 요오드화메틸 0.42㎖와, 이어서 85% 수산화나트륨 분말 357㎎을 빙냉 하에 첨가한 후, 혼합물을 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 종료 후, 여기에 50% 디메틸아민 수용액 0.5㎖을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 여기에 물 100㎖를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용해서 추출시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘을 사용해서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매 : 아세톤/n-헥산/트리에틸아민 =1/5/0.1)로 정제시켜서 유리상의 표제 화합물 1.45g을 얻었다.
융점 155°-158℃(n-헥산을 사용해서 재결정)
Mass(EI) ; m/z : 874(M+)
PMR(CDCl3) δ(ppm)=0.10(2'-O-TMS), 2.22[3'-N(CH3)2], 3.08(6-OCH3), 3.33(3"-OCH3)
CMR(CDCl3) δ(ppm)=1.1(2'-O-TMS), 41.0[3'-N(CH3)2], 49.4(3"-OCH3), 50.9(6-OCH3).
[실시예 8]
2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-6-O-메틸에리트로마이신 A 9-(O-알릴옥심)의 제조
건조 디클로로메탄 25㎖중에서 용해시킨 트리메틸실릴 이미다졸 3.51㎖와 트리메틸클로로실란 3.04㎖의 수용액에 디클로로메탄 125㎖중에 용해시킨 에리트로마이신 A 9-(O-알릴옥심) 9.5g의 용액을 실온에서 일시에 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 이 반응 용액에 n-헥산 400㎖를 첨가하고, 불용성 물질을 여과시킨 후, 여액을 농축시켰다. 잔류물에 n-헥산 200㎖를 첨가한 후, 생성된 불용성 물질을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 이 잔류물을 디메틸 술폭시드와 테트라히드로푸란의 1 : 1 혼합용매 75㎖중에 용해시킨 용액에 요오드화 메틸 1㎖와, 이어서 85% 수산화칼륨 분말 854㎎을 빙냉 하에 첨가한 후, 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 종류 후, 상기 실시예 7과 유사한 방법으로 처리하여 표제 화합물 10.2g을 얻었다.융점 96°-101℃(아세톤-물을 사용해서 재결정)
Mass(EI) ; m/z : 946(M+)
PMR(CDCl3) δ(ppm)=0.09(2'-O-TMS), 0.15(4"-O-TMS), 2.22[3'-N(CH3)2], 3.09(6-OCH3), 3.32(3"-OCH3)
CMR(CDCl3) δ(ppm)=0.9(6-O-TMS), 1.1[2'-O-TMS), 41.0[3'-N(CH3)2], 49.7(3"-OCH3), 50.9(6-OCH3).
[실시예9]
에리트로마이신 A 9-옥심으로부터 2',4"-O-비스(트리메틸 실릴)-6-O-메틸에리트로마이신 A 9-(O-알릴옥심)의 제조
테트라히드로푸란 75㎖중에 용해시킨 에리트로마이신 A 9-옥심 10g의 용액에 브롬화알릴 1.25㎖와 85% 수산화 칼륨 분말을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액에 50% 디메틸아민 수용액 1㎖를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 메탄올과 물(50㎖ : 200㎖)의 혼합물 중에 붓고, 빙냉 하에 30분 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모아서, 물로 세척한 후, 클로로포름 중에 용해시키고, 무수 황산 마그네슘을 사용해서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 조에리트로마이신 A 9-(O-알릴옥심) 9.7g을 얻었다.
건조 디클로로메탄 25㎖ 중에 용해시킨 트리메틸실릴 이미다졸 3.58㎖와 트리메틸클로로실린 3.10㎖의 용액에 위에서 얻은 에리트로마이신 A 9-(O-알릴옥심) 9.7g을 디클로로메탄 125㎖중에 용해시킨 용액을 실온에서 일시에 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 이 반응 용액에 n-헥산 200㎖를 첨가한 후, 생성된 불용성 물질을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물에 n-헥산 20㎖을 1회 더 첨가하고, 불용성 물질을 여과시킨 후, 여액을 농축시켜서 조 2',4"-O-비스(트리메틸 실릴)에리트로마이신 A 9-(O-알릴옥심) 10g을 얻었다.
위에서 얻은 조 2',4"-O-비스(트리메틸실릴) 에리트로마이신 A 9-(O-알릴옥심) 10g을 디메틸 술폭시드와 테트라히드로푸란의 1 : 1 혼합 용매 74㎖중에 용해시킨 용액에 요오드화 메틸 1㎖와, 이어서 85% 수산화칼륨 분말 837㎎을 첨가한 후, 이 혼합물을 빙냉 하에 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 종료 후, 여기에 50% 디메틸아민 수용액 1㎖를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 여기에 물 200㎖를 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트를 사용해서 추출시켰다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘을 사용해서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 조 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-6-O-에틸에리트로마이신 A 9-(O-알릴옥심) 10.3g을 얻었다. 이것을 상기 실시예 8과 유사한 방법으로 정제시켜서 표제 화합물을 얻었다. 이 화합물의 융점, 질량 스펙트럼, PMR 및 CMR은 상기 실시예 8에서 얻은 화합물와 동일하였다.
[실시예 10]
에리트로마이신 A 9-옥심으로부터 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)에리트로마이신 A 9-(O-벤질옥심)의 제조
N,N-디메틸포름아미드 30㎖ 중에 용해시킨 에리트로마이신 9-옥심 3.79g과 염화벤질 0.75㎖의 용액에 수소화나트륨(60%) 0.24g을 빙냉하에 첨가시켰다. 이것의 2시간 동안 교반시킨 후, 여기에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 2.5㎖와 피리딘 염산염 0.99g을 첨가하고, 이 혼합물을 6시간 더 교반시켰다. 이 반응 용액을 철야 방치한 후, 물 중에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용해서 추출시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘을 사용해서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 얻은 조 생성물을 함수 아세톤을 사용해서 재결정시켜서 표제 화합물 3.0g을 얻었다. 이 화합물은 상기 실시예 2에서 얻은 화합물과 융점, 질량 스펙트럼 및 PMR이 일치하였다.
[실시예 11]
2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-6-O-메틸에리트로마이신 A 9-[O-(o-클로로벤질)옥심]의 제조
(1) N,N-디메틸포름아미드 500㎖ 중에 용해시킨 에리트로마이신 A 9-옥심 90g의 용액에 염화 o-클로로벤질 23.6g과 85% 수산화칼륨 분말 9.7g을 첨가한 후, 이 혼합물을 빙냉 하에 30분 동안 교반시켰다. 반응 종류 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용해서 추출시키고, 물과 이어서 포화식염소로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘을 사용해서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜서 에리트로마이신 A 9-[O-(o-클로로벤질)옥심]98g을 얻었다. 융점 114°-117℃(n-헥산을 사용해서 재결정).
(2) 에틸 아세테이트 80㎖중에 용해시킨 상기 화합물 8.7g의 용액에 에틸 아세테이트 10㎖ 중에 용해시킨 트리메틸클로로실란 2.53㎖와 트리메틸실리이미다졸 2.8g의 용액을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 n-헥산을 첨가하고, 혼합물을 물과, 이어서 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산 나트륨을 사용해서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 유리상의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)에리트로마이신 A 9-[O-(o-클로로벤질)옥심]9.78g을 얻었다.
Mass(EI) ; m/z : 10160(M+)
PMR(CDCl3) δ(ppm)=0.10(2'-O-TMS), 0.15[4"-O-TMS), 2.23[3'-N(CH3)2], 3.30(3"-OCH3).
(3) 디메틸 술폭시드와 테트라히드로푸란의 1 : 1 혼합 용매 100㎖ 중에 용해시킨 2',4"-O-비스(트리메틸실릴) 에리트로마이신 A 9-[O-(o-클로로벤질)옥심] 5.09g의 수용액에 요오드화 메틸 0.41㎖와, 이어서 85% 수산화칼륨 분말 360㎎을 첨가한 후, 이 혼합물을 빙냉 하에 1.5시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액에 50% 디메틸 아민 수용액 2㎖를 첨가하고, 30분 동안 계속해서 교반시킨 후, 여기에 n-헥산올을 첨가하고, 생성된 용액을 물과, 이어서 포화 식염수로 세척한 다음, 황산 마그네슘을 사용해서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜서 유리상의 표제 화합물 4.3g을 얻었다.
Mass(EI) ; m/z : (1030(M+)
PMR(CDCl3) δ(ppm)=0.10(2'-O-TMS), 0.15(4"-O-TMS), 2.22[3'-N(CH3)2], 3.02(6-OCH3), 3.32(3"-OCH3).
[실시예 12]
에리트로마이신 A 9-[O-(o-클로로벤질)옥심]으로부터 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)에리트로마이신 A 9-[O-(o-클로로벤질)옥심]의 제조
상기 실시예 11(1)에서 얻은 에리트로마이신 A 9-[O-(o-클로로벤질)옥심] 15.27g을 N,N-디메틸포름아미드 150㎖ 중에 용해시킨 용액에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 7.8㎖와 피리딘 염산염 2.6g을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 물중에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용해서 추출시킨 후, 추출물을 물과, 이어서 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘을 사용해서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜서 표제 화합물 14.5g을 얻었다. 이 혼합물은 상기 실시예 11(2)에서 얻은 화합물과 질량 스펙트럼 및 PMR이 일치하였다.
[실시예 13]
에리트로마이신 A 9-옥심으로부터 2'-4"-O-비스(트리메틸실릴)에리트로마이신 A 9-[O-(o-클로로벤질)옥심]의 제조
N,N-디메틸포름아미드 15㎖중에 용해시킨 에리트로마이신 A 9-옥심 3g의 용액에 염화 o-클로로벤질 0.773g과 60% 수소화나트륨 0.192g을 첨가한 후, 이 혼합물을 빙냉 하에 2시간 동안 교반시켰다. 반응 종료 후, 이 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이 반응 혼합물에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 1.69㎖와 염화 암모늄 0.321g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액에 n-헥산 50㎖와 포화 식염수 100㎖를 적가한 후, 유기층을 포화 식염수 (100㎖×2회)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘을 사용해서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜서 표제 화합물 4.2g을 얻었다. 이 화합물은 상기 실시예 11(2)에서 얻은 화합물의 질량 스펙트럼 및 PMR과 일치하였다.
[참고예 1]
2',4"-O-비스(트리메틸실릴)6-O-메틸에리트로마이신 A 9-(O-알릴옥심)으로부터 6-O-메틸에리트로마이신 A의 제조
상기 실시예 9에서 얻은 조 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-6-O-메틸에리트로마이신 A 9-(O-알릴옥심) 10.3g을 메탄올 100㎖중에 용해시킨 용액에 99% 포름산 6.2㎖를 첨가한 후, 이 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액에 물 300㎖를 첨가한 후, 혼합물을 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트를 사용해서 추출시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산 마그네슘을 사용해서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 조 6-O-메틸에리트로마이신 A 9-(O-알릴옥심) 8.93g을 얻었다.
위에서 얻은 조 6-O-메틸에리트로마이신 A 9-(O-알릴옥심) 8.93g을 디옥산 50㎖와 물 7.5㎖의 혼합 용매중에 용해시킨 용액에 아세트산 팔라듐 89㎎, 트리페닐 포스핀 539㎎과 포름산 트리에틸암모늄 9.7g을 첨가한 후, 이 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 반응 종류 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 여기에 디에틸 에테르 200㎖를 첨가한 다음, 혼합물을 10% 아세트산을 사용해서 추출시켰다. 아세트산층을 디에틸 에테르와, 이어서 n-헥산으로 세척한 후, 5N-수산화나트륨을 첨가해서 염기성으로 만들고, 에틸 아세트를 사용해서 추출시켰다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘을 사용해서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜서, 조 6-O-메틸에리트로마이신 A 9-옥심 8.5g을 얻었다.
위에서 얻은 6-O-메틸에리트로마이신 A 9-옥심 8.5g을 에탄올 40㎖와 물 40㎖의 혼합 용매 중에 용해시킨 용액에 아황산 수소 나트륨 4.65g과 99% 포름산 1㎖를 첨가한 후, 이 혼합물을 100분 동안 환류시켰다. 이 반응 용액에 물 130㎖를 첨가하고, 혼합물을 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 pH 약 9.5로 조절한 후, 빙냉 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 물로 충분히 세척한 후, 에탄올로 부터 재결정시켜서 6-O-메틸에리트로마이신 A 4.19g을 얻었다.
융점 223°-225℃
[참고예 2]
2',4"-O-비스(트리메틸실릴)6-O-메틸에리트로마이신 A 9-[O-(o-클로로벤질)옥심]으로부터 6-O-메틸에리트로마이신의 제조
상기 실시예 12에서 얻은 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-6-O-메틸에리트로마이신 A 9-[O-(o-클로로벤질)옥심] 2.8g을 메탄올 30㎖중에 용해시킨 용액에 10% 팔라듐 탄소 450㎎, 포름산 1.8㎖와 포름산 암모늄 300㎎을 첨가한 후, 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 팔라듐 촉매를 여과시키고, 여액에 물 200㎖를 첨가한 후, 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 염기성으로 만들었다. 석출된 침전물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척한 후, 건조시켜서 조 6-O-메틸에리트로마이신 A 9-옥심 1.7g을 얻었다.
이와 같이 하여 얻은 6-O-메틸에리트로마이신 A 9-옥심을 상기 참고예 1과 유사한 방법으로 아황산 수소 나트륨 및 99% 포름산과 반응시켜서 결정으로서 6-O-메틸에리트로마이신 A 1.17g을 얻었다. 융점 223°-225℃.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 6-O-메틸에리트로마이신 A 유도체.
    Figure kpo00004
    상기 식중 R1은 탄소 원자수 3 내지 15개의 2-알케닐기, 아릴메틸기, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기, 니트로기 또는 탄소 원자수 2 내지 6개의 알콕시카르보닐기에 의해 치환된 아릴메틸기이고, R2는 식 -SiR4R5R6(식중, R4, R5및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소 원자, 탄소 원자수 1 내지 15개의 알킬기, 페닐기로 치환된 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬기, 페닐기, 탄소 원자수 5 내지 7개의 시클로알킬기 또는 탄소 원자수 2 내지 5개의 알케닐기이되, 단 R4, R5와 R6중 적어도 하나는 수소 원자가 아님)의 치환 실릴기이고, R3은 수소 원자 또는 R2이다.
  2. 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 에리트로마이신 A 유도체.
    Figure kpo00005
    상기 식중 R1은 탄소 원자수 3 내지 15개의 2-알케닐기, 아릴메틸기, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기, 니트로기 또는 탄소 원자수 2 내지 6개의 알콕시카르보닐기에 의해 치환된 아릴메틸기이고 R2는 식 -SiR4R5R6(식중, R4, R5및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소 원자, 탄소 원자수 1 내지 15개의 알킬기, 페닐기로 치환된 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬기, 페닐기, 탄소 원자수 5 내지 7개의 시클로알킬기 또는 탄소 원자수 2 내지 5개의 알케닐기이되, 단 R4, R5와 R6중 적어도 하나는 수소 원자가 아님)의 치환 실릴기이고, R3은 수소 원자 또는 R2이다.
  3. 에리트로마이신 A 9-옥심을 임의의 순서로 식 R1-X(식중, R1은 하기 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자임)의 화합물 및 R2기를 갖는 치환 실릴화제와 반응시켜서 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 얻고, 이것을 메틸화제와 반응시키는 것으로 되는 하기 일반식(I)로 표시되는 6-O-메틸에리트로마이신 A 유도체의 제조 방법.
    Figure kpo00006
    Figure kpo00007
    상기 식중 R1은 탄소 원자수 3 내지 15개의 2-알케닐기, 아릴메틸기, 또는 1 내지 3개의 할로겐 원자, 탄소 원자수 1 내지 4개의 알콕시기, 니트로기 또는 탄소 원자수 2 내지 6개의 알콕시카르보닐기에 의해 치환된 아릴메틸기이고, R2는 식 -SiR4R5R6(식중, R4, R5및 R6은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 수소 원자, 탄소 원자수 1 내지 15개의 알킬기, 페닐기로 치환된 탄소 원자수 1 내지 3개의 알킬기, 페닐기, 탄소 원자수 5 내지 7개의 시클로알킬기 또는 탄소 원자수 2 내지 5개의 시클로알킬기 알케닐기이되, 단 R4, R5와 R6중 적어도 하나는 수소 원자가 아님)의 치환 실릴기이고, R3은 수소 원자 또는 R2이다.
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