KR100244732B1 - 에리트로마이신 a의 선택적 메틸화 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 에리트로마이신 A 9-옥심의 옥심 히드록시기와 2'와 4"의 히드록시기를 트리알킬실릴기로 치환하고 메틸화제를 이용한 메틸화 반응을 시킴으로서 6-위치에 있는 히드록시기를 선택적으로 메틸화하여 다음 화학식(1)의 6-메틸에리트로마이신을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]

Description

[발명의 명칭]
에리트로마이신 A의 선택적 메틸화 방법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 목적]
[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]
본 발명은 에리트로마이신 A의 6-위치에 선택적으로 메틸화 시키는 방법에 관한 것이다. 6-0-메틸에리트로마이신 A는 다음 화학식(1)으로 표시되며 에리트로마이신 A 보다 산에 안정하기 때문에 경구투여 할 경우 위액에 의해 덜 분해되어 생체이용율이 높을 뿐 아니라 항-박테리아 작용도 더 강하다. 또한 위염 및 위궤양의 한 원인으로 작용하는 균으로 알려진 헤리코박타 파이로리균에도 적용되어 그 용도가 한층 높아지고 있다.
Figure kpo00002
그러나 에리트로마이신 A는 하기 식 (2)에 나타난 것과 같이 5개의 히드록시기를 갖고있으며 메틸화에 영향을 주는 아미노기도 함께 갖고있으므로 6-위치의 히드록시기만 선택적으로 메틸화하는 것은 매우 어려운 일이다.
Figure kpo00003
에리트로마이신 A의 6-위치 히드록시기를 메틸화하는 방법으로는 2'-히드록시기의 수소원자와 3'-디메틸아미노기의 메틸기를 벤질옥시카르보닐기로 치환시킨 후 메틸화제와 반응시키는 제조법이 제일 먼저 공지되었고 (미국특허 4,331,803) 이 방법에서 수반되는 6-위치 이외의 다른 히드록시기에 메틸화된 여러 종류의 에리트로마이신 A 유도체 부산물들을 줄이기 위하여 에리트로마이신 A 9-옥심 유도체를 이용하는 방법이 도입되었다(미국특허 4,672,109). 더 나아가 3'-디메틸아미노기의 메틸기를 벤질옥시카르보닐기로 치환하지 않고서도 2'와 4"의 히드록시기만 보호하는 방법도 사용되었다(유럽특허 A2 0,260,938).
개선된 새로운 선택적 메틸화방법들은 처음 방법에 비해 6-히드록시기에 대한 선택성이 많이 향상되었고 보호기의 제거방법도 상대적으로 쉬워졌지만 여전히 메틸화에 따른 부산물이 생성되어 여러 정제 과정이 필요하고 수율도 적어진다.
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]
본 발명자들은 에리트로마이신 A의 2'-, 4"- 및 9-옥심위치를 치환된 실릴기로 보호하면 에리트로마이신 A의 6-위치에 있는 히드록시기를 선택적으로 메틸화할 수 있고, 선택적인 메틸화후에는 대단히 간단한 방법으로 탈보호 및 탈옥심화하여 고순도 및 고수율로 6-메틸에리트로마이신 A를 제조할 수 있는 신규의 방법을 개발하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 에리트로마이신 A의 2'-, 4"- 및 9-옥심위치를 치환된 실릴기로 보호하고 6-위치에 있는 히드록실기를 선택적으로 메틸화한후 탈보호 및 탈옥심화하여 6-메틸에리트로마이신 A를 제조하는 신규방법을 제공하는 것이다.
[발명의 구성 및 작용]
본 발명에 따른 다음 화학식(1)의 6-메틸에리트로마이신의 제조방법은 다음 화학식(2)의 에리트로마이신 A 9-옥심을 화학식(3)으로 표시되는 화합물과 반응시켜서 다음 일반 화학식(4)의 화합물을 얻고, 여기에 메틸화제와 반응시켜서 얻어진 다음 일반 화학식(5)의 화합물을 통상의 방법으로 탈실릴화 및 탈옥심화 하여 다음 화학식(10의 6-메틸에리트로마이신을 제조하는 것이다(반응식 1).
Figure kpo00004
반응식 (1)의 방법에서는, 에리트로마이신 A 9-옥심(II)의 옥심 히드록시기와 2'와 4"의 히드록시기를 트리알킬실릴기(III)로 치환하고 여기에 메틸화제를 이용한 메틸화 반응을 시킴으로서 6-위치에 있는 히드록시기를 선택적으로 메틸화하는 방법이며, 여기에서 트리알킬실릴기란 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴등 저급알킬로 치환된 실릴기를 의미하며, 알킬기는 서로 같거나 다를 수도 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
에리트로마이신 A 9-옥심을 용매에 녹이고 실릴화제 및 염기를 가하고 0 ∼ 40℃에서 0.5 ∼ 5시간, 적당하게는 상온에서 2 ∼ 3시간 반응시킨다. 여기에 아민 염기를 가한 후 유기용매 및 포화 염화나트륨 용액을 넣어 추출 후 유기용매를 제거하여 에리트로마이신 A의 2'-, 4"- 및 9-옥심의 실릴화 유도체를 얻는다.
실릴화는 9-옥심위치의 수소원자를 먼저 실릴화를 한 다음, 2'- 및 4"-위치의 수소원자를 실릴화할 수도 있고, 동시에 함께 실릴화할 수도 있다.
이때 실릴화제로는 트리메틸실릴클로라이드, 트리에틸실릴클로라이드, 트리이소프로필실릴클로라이드, 디메틸이소프로필실릴클로라이드, 디에틸이소프로필실릴클로라이드, t-부틸디페닐실릴클로라이드, 트리페닐실릴클로라이드, 디페닐메틸실릴클로라이드 t-부틸디메틸실릴클로라이드 등 저급알킬로 치환된 실릴할로겐 화합물 혹은 헥사메틸디실라잔 등이다.
다음에 6-위치의 히드록실기를 메틸화제로 메틸화시킨다. 이 공정에서 사용되는 메틸화제로는 메틸아이오다이드 혹은 메틸할로겐 화합물이 사용될 수 있다. 이 공정에서는 메틸화제를 수산화칼슘 등의 염기존재하에서 반응시키면 6-위치에 선택성 높게 메틸화가 이루어진다.
다음에는 통상의 방법으로 탈실릴화 및 탈옥심화시켜서 6-메틸에리트로마이신 A를 제조한다.
본 발명은 실시예로서 더욱 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 본 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
에리트로마이신 A 9-옥심 8.52g, 이미다졸 7.75g, t-부틸디메틸실릴클로라이드 8.57g을 N,N'-디메틸포름아미드 42ml에 모두 넣고 2시간 동안 상온에서 교반한다. 이 용액에 디에틸아민 5.9ml를 가하고 헥산과 포화된 염화나트륨 수용액으로 추출한다. 유기층을 소량의 무수 황산마그네슘으로 말린 후 걸러낸다. 용매를 감압증발시켜서 에리트로마이신 A 9-(0-t-부틸디메틸실릴옥심) 11.9g을 정량적으로 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.08, 0.15(3H, 3H, s, 9-OSi(CH3)2), 0.85(3H, t, 14-CH3), 0.92(s, 9H, 9-OSiC(CH3)3), 1.23(3H, s, 3"-CH3), 1.31(3H, d, 6"-CH3), 1.42(3H, s, 6-CH3), 1.85-1.95(2H, m, 7-H), 2.28(6H, s, N(CH3)2), 3.31(3H, s, 3"-OCH3), 3.67(1H, d, 5-H), 4.01(1H, m, 5"-H), 4.41(1H, d, 1'-H), 4.93(1H, dd, 1"-H), 5.10(1H, dd, 13-H)
[실시예 2]
실시예 1 생성물 4.45g을 피리딘 40ml에 녹이고 각각 순서대로 헥사메틸디실라잔 3.6ml, 트리메틸실릴클로라이드 6.5ml를 가해 상온에서 교반한다. 3시간 후 이 용액에 디에틸아민을 가한 후 헥산과 포화 염화나트륨 수용액으로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 말린 후 용매를 감압증발시켜 결정성 고체인 2',4"-비스-0-(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A 9-(0-t-부틸디메틸실릴옥심) 5.07g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.01(9H, s, 2'-OSi(CH3)3), 0.12(9H, s, 4"-OSi(CH3)3), 0.08-0.15(3H, 3H, s, 9-OSi(CH3)2), 0.85(3H, t, 14-CH3), 0.92(9H, s, 9-OSiC(CH3)3), 1.23(3H, s, 3"-CH3), 1.31(3H, d, 6"-CH3), 1.42(3H, s, 6-CH3), 1.85-1.95(2H, m, 7-H), 2.28(6H, s, N(CH3)2), 3.31(3H, s, 3"-OCH3), 3.67(1H, d, 5-H), 4.01(1H, m, 5"-H), 4.41(1H, d, 1'-H), 4.93(1H, dd, 1"-H), 5.10(1H, dd, 13-H)
[실시예 3]
실시예 2 생성물 5g을 [디메틸술폭시드 : 테트라히드로푸란 = 1 : 1] 50ml에 녹이고 용액의 온도를 5℃로 조정한 후 메틸이오다이드 680㎕를 가하고나서 잘 분쇄된 수산화칼륨 613mg을 가한다. 2시간 후에 이 용액에 디에틸아민 1.13ml를 가한 뒤 헥산과 포화 염화나트륨 수용액으로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 말리고 감압증류시켜서 2',4"-비스-0-(트리메틸실릴)-6-0-메틸에리트로마이신 A 9-(0-t-부틸디메틸실릴옥심) 4.7g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.01(9H, s, 2'-OSi(CH3)3), 0.12(9H, s, 4"-OSi(CH3)3), 0.08-0.15(3H, 3H, s, 9-OSi(CH3)2), 0.85(3H, t, 14-CH3), 0.92(9H, s, 9-OSiC(CH3)3), 1.23(3H, s, 3"-CH3), 1.31(3H, d, 6"-CH3), 1.42(3H, s, 6-CH3), 1.85-1.95(2H, m, 7-H), 2.28(6H, s, N(CH3)2), 3.04(3H, s, 6-OCH3), 3.31(3H, s, 3"-OCH3), 3.67(1H, d, 5-H), 4.01(1H, m, 5"-H), 4.41(1H, d, 1'-H), 4.93(1H, dd, 1"-H), 5.10(1H, dd, 13-H)
[실시예 4]
실시예 3 생성물 4.7g을 [에탄올 : 물 = 4 : 1] 50ml에 녹이고 포름산 1.73ml를 가해 3시간 반응 후 아황산나트륨 3.11g을 넣고 100℃에서 3시간 환류시킨다. 반응용액 중 함유된 에탄올을 거의 날리고 나머지 용액에 물 100ml를 부은 뒤 암모니아수로 pH를 11이상으로 조정한다. 이 용액을 에틸아세테이트와 포화 염화나트륨 수용액으로 추출한다. 유기층을 감압증류하여 생성된 고체를 실리카겔에서 [클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 100 : 5 : 1]을 전개용매로 하여 컬럼크로마토그래피 분리법으로 정제하여 6-0-메틸에리트로마이신 A 2.94g을 얻었다.
융점 220.0 ∼ 223.4℃
1H NMR(CDCl3) δ: 0.85(3H, t, 14-CH3), 1.23(3H, s, 3"-CH3), 1.31(3H, d, 6"-CH3), 1.42(3H, s, 6-CH3), 1.85-1.95(2H, m, 7-H), 2.28(6H, s, N(CH3)2), 3.04(3H, s, 6-OCH3), 3.31(3H, s, 3"-OCH3), 3.67(1H, d, 5-H), 4.01(1H, m, 5"-H), 4.41(1H, d, 1'-H), 4.93(1H, dd, 1"-H), 5.10(1H, dd, 13-H)
[실시예 5]
에리트로마이신 A 9-옥심 1g을 피리딘 10ml에 녹이고 트리에틸실릴클로라이드 2.24ml를 가하고 60℃에서 하루정도 교반한다. 반응완결 후 용액을 에틸아세테이트와 포화 염화나트륨 수용액으로 추출하여 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 말리고 감압증류하여 용매를 제거하여 2', 4"-비스-0-(트리에틸실릴)-에리트로마이신 A 9-(0-트리에틸실릴옥심) 1.38g을 얻는다.
1H NMR(CDCl3) δ: 0.85(3H, t, 14-CH3), 1.19(9H, t, 2'-OSi(CH2CH3)3), 1.23(3H, s, 3"-CH3), 1.31(3H, d, 6"-CH3), 1.33(9H, t, 4"-OSi(CH2CH3)3), 1.42(3H, s, 6-CH3), 1.45(9H, t, 9-OSi(CH2CH3)3), 1.85-1.95(2H, m, 7H), 2.28(6H, s, N(CH3)2), 3.31(3H, s, 3"-OCH3), 3.63(6H, q, 2'-OSi(CH2CH3)3), 3.67(1H, d, 5-H), 3.75(6H, q, 4"-OSi(CH2CH3)3), 3.96(6H, q, 9-OSi(CH2CH3)3, 4.01(1H, m, 5"-H), 4.41(1H, d, 1'-H), 4.93(1H, dd, 1"-H), 5.10(1H, dd, 13-H)
[실시예 6]
실시예 5 생성물 233mg을 디메틸포름아미드 10ml에 녹이고 5℃로 반응용기의 온도를 조정한 후 메틸이오다이드 44㎕를 가한 뒤, 곧 잘 분쇄된 수산화칼륨 24mg을 가한다. 30분 후 트리에틸아민 98㎕을 가하고 헥산과 포화 염화나트륨 수용액으로 추출한다. 유기층을 감압증발시켜 용매를 제거하고 [아세트산 : 테트라히드로퓨란 : 증류수 = 6 : 1 : 3]을 넣어 45℃로 반응온도를 조정한 뒤 2시간동안 교반한다. 반응용매에 아황산나트륨 144mg, 포름산 34㎕를 넣고 환류시킨다. 1시간 후 용매를 거의 날리고 나머지 용액에 소량의 물을 가하고 암모니아수로 pH를 11이상으로 조정한다. 이 용액을 에틸아세테이트와 포화 염화나트륨 수용액으로 추출하고, 유기층을 감압증류하여 생성된 고체를 실리카겔에서 [클로로포름 : 메탄올 : 암모니아수 = 100 : 5 : 1]을 전개용매로 하여 컬럼 크로마토그래피 분리법으로 정제하여 6-0-메틸에리트로마이신 A 150mg을 얻는다.
[발명의 효과]
본 발명에 따른 6-메틸에리트로마이신 A의 제조방법은 에리트로마이신 A의 2'-, 4"- 및 9-옥심위치를 치환된 실릴기로 보호하고 6-위치에 있는 히드록시기를 선택적으로 메틸화한 후 탈보호 및 탈옥심화한 후 6-메틸에리트로마이신 A를 제조함으로서 부산물의 생성을 줄이고 수율을 높일 수 있다.

Claims (1)

  1. 다음 화학식(2)의 에리트로마이신 A 9-옥심을 다음 화학식(3)로 표시되는 화합물과 반응시켜서 얻어진 다음 일반화학식 (4)의 화합물을 메틸화제와 반응시켜서 다음 일반 화학식 (5)의 화합물을 얻고, 이 일반화학식(5)의 화합물을 통상의 방법으로 실릴기를 제거하고 탈옥심화하여 다음 화학식 (1)의 6-메틸에리트로마이신 A를 제조하는 방법.
    [화학식 1]
    Figure kpo00005
    [화학식 2]
    Figure kpo00006
    Figure kpo00007
    Figure kpo00008
    Figure kpo00009
    상기식에서 R1, R2및 R3는 저급알킬기이고, X는 할로겐원자 또는 -NH-SiR1R2R3이다.
KR1019970059687A 1997-11-13 1997-11-13 에리트로마이신 a의 선택적 메틸화 방법 KR100244732B1 (ko)

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