KR20030047873A - 클라리트로마이신 및 클라리트로마이신 중간체의 제조방법, 실질적으로는 옥심이 제거된 클라리트로마이신 및이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

클라리트로마이신 및 클라리트로마이신 중간체의 제조방법, 실질적으로는 옥심이 제거된 클라리트로마이신 및이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 바람직하게는 6-O-메틸-2',4"-비스(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A 9-O-(2-메톡시프로프-2-일)옥심("S-MOP 옥심")을 제조하고, 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 바람직하게는 S-MOP 옥심을 클라리트로마이신으로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라서, 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 제조하는 방법은 실릴 옥심 유도체를 메틸 t-부틸 에테르를 포함하는 1 이상의 용매 및 염기의 존재하에서 메틸화제와 반응시키는 단계를 포함한다. 본 발명에 따라서, 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 클라리트로마이신으로 전환시키는 방법은 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 산 및 탈옥심화제의 존재하에서, 에탄올:물의 비가 1:1인 에탄올과 물에 반응시키는 단계와 이 혼합물을 수산화나트륨을 첨가하기 이전에, 냉각시키는 단계를 포함하고, 이 방법은 추가로 물을 첨가하지 않고 일어난다. 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 클라리트로마이신으로 전환시키는 추가의 방법은 에탄올/물 용매의 존재하에서 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 산 및 탈옥심화제의 혼합물을 가열하여 4 시간 이상 동안 환류시키고, 탈옥심화제를 2배로 첨가하여 옥심이 실질적으로 제거된 클라리트로마이신을 생산하는 것을 포함한다.

Description

클라리트로마이신 및 클라리트로마이신 중간체의 제조 방법, 실질적으로는 옥심이 제거된 클라리트로마이신 및 이를 포함하는 약학적 조성물{PROCESSES FOR PREPARING CLARITHROMYCIN AND CLARITHROMYCIN INTERMEDIATE, ESSENTIALLY OXIME-FREE CLARITHROMYCIN, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
6-O-메틸 에리트로마이신 A (클라리트로마이신)은 에리트로마이신 A에 관련된 반합성의 매크롤라이드계 항생물질이다. 이것은 그램-양성 세균, 약간의 그램-음성 박테리아, 혐기성 세균, 미코플라스마 및 클라미디아에 대한 우수한 항균성의 활성을 갖는다. 이것은 산성 조건하에서 안정하고, 경구 투여시 효과적이다. 클라리트로마이신은 아동 및 성인의 상부 기도의 감염의 치료에 유용하다. 클라리트로마이신은 산성 조건하에서 안정하고, 경구 투여시 효과적이다.
클라리트로마이신의 화학적 구조는 하기와 같다.
에리트로마이신 A로부터 6-O-메틸에리트로마이신 A를 제조하는 다양한 방법은 특허 문헌에 개시되어 있다. 가장 효율적인 방법 중에 한가지는
1) 9-옥소기를 치환된 옥심기로 보호하는 단계,
2) 2' 및 4" 위치에 있는 히드록실기를 보호하는 단계,
3) 6 위치의 히드록실기를 메틸화하여 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 생성하는 단계,
4) 2',4" 및 9 위치에 있는 보호기를 제거하는 단계를 포함한다.
6 위치의 히드록실기를 메틸화하는 단계를 포함하는 제3 단계는 용매 존재하에서 수행된다. 에리트로마이신 A를 클라리트로마이신으로 전환시키는데에 있어서 다양한 에리트로마이신 유도체의 이러한 6-O-메틸화는 미국 특허 제4,680,386호 및 제4,672,109호를 비롯한 수개의 미국 특허에 게시되어 있다.
예를 들면, 미국 특허 제4,680,386호에서는 0℃~상온에서 비양성자성 용매내에 염기의 존재하에서 화합물과 메틸화제를 반응시켜 6 위치에 있는 히드록실기를 메틸화하는 방법이 기재되어 있다. 이 특허에는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드 및 이러한 용매들의 1 이상의 혼합물을 비롯한 용매의 사용을 게시한다. 미국 특허 제4,672,109호에서는 용매, 예컨대 디메틸 설폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 이런 용매의 2 이상의 혼합물 또는 이 용매의 1 이상의 혼합물 및 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄 등의 사용을 게시한다. 또한 이 특허는 디메틸 설폭시드 및 테트라히드로퓨란의 혼합물을 사용하는 이러한 단계의 바람직한 구체예를 게시한다. WO97/19096에서는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포릭트리아미드, 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트를 비롯한 용매의 혼합물을 메틸화 단계에서 사용하는 것을 게시한다.
그렇지만, 상기 게시된 수개의 용매는 비싸고, 선택적으로 메틸화할 수 없고, 상당히 불필요한 부산물을 생성하고, 및/또는 후에 상 분리 단계 동안 문제를 일으킨다.
제4 단계는 보호기를 제거하는 단계를 포함하여, 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 클라리트로마이신으로 전환시킨다. 보호 실릴화된 클라리트로마이신옥심, 예컨대 S-MOP 옥심을 클라리트로마이신으로 전환시키는 게시된 방법은 산 및 탈옥심화제의 존재하에서 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심과 에탄올을 반응시키는 단계를 포함한다. 그 후 반응의 생성물을 물로 1회 이상 세척한다. 또한 에탄올은 일반적으로 물을 포함한다.
미국 특허 제4,990,602호에서는 에탄올:물의 비가 1:4이고, 냉각 단계를 포함하지 않는다. 미국 특허 제4,670,549호에서는 1:3의 에탄올:물의 존재하에서 냉각한 후에 NaOH을 첨가한다. 이러한 방법은 둘다 클라리트로마이신의 불순물 함량을 낮추지 못한다.
발명의 개요
본 발명은 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 예컨대 6-O-메틸-2'4"-비스(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A 9-O-(2-메톡시프로프-2-일)옥심("S-MOP 옥심")의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 용매가 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)를 포함하는 1 이상의 용매 및 염기의 존재하에서 실릴 옥심 유도체와 메틸화제를 교반하면서 반응시키는 단계를 포함한다. 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심의 제조 방법에 있어서, 메틸화제는 1 이상의 요오드화메틸, 브롬화메틸, 디메틸설페이트, 메틸 p-톨루엔설포네이트 또는 메탄설포네이트가 바람직하다. 염기는 수소화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨이 바람직하다.
또한, 본 발명의 구체예는 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 예컨대 S-MOP 옥심을 클라리트로마이신으로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 에탄올:물의 비가 약 1:1인 물 및 에탄올의 존재하에서 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심과 산 및 탈옥심화제를 반응시키는 단계를 포함한다. 반응 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 염기, 바람직하게는 수산화나트륨 용액을 첨가한다. 이러한 방법에 있어서, 클라리트로마이신을 처리하기 위해 물을 추가로 첨가하지 않는다. 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 클라리트로마이신으로 전환시키는 또 하나의 방법은 에탄올/물 용매내에서 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 산 및 탈옥심화제의 혼합물을 가열하여 4시간 이상 환류시키며, 탈옥심화제를 2배 첨가한다. 후자의 방법에서, 40 ppm 미만의 해당 옥심 중간체를 포함하는 실질적으로 옥심이 제거된 클라리트로마이신을 제조한다.
본 출원은 2000년 2월 29일에 출원된 미국 가출원 제60/185,888호, 2000년 3월 14일 출원된 미국 가출원 제60/189,120호 및 2000년 6월 22일에 출원된 미국 가출원 제60/213,239호의 우선권 주장을 소급 적용한다.
본 발명은 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 예컨대, 6-O-메틸-2',4"-비스(트리메틸실릴)에리트로마이신 A 9-O-(2-메톡시프로프-2-일)옥심(이하 "S-MOP 옥심"이라 함)의 제조 방법에 관한 것이고, 이 방법은 적어도 t-부틸 에테르(MTBE) 및 염기를 포함하는 1 이상의 용매의 존재하에서 실릴 옥심 유도체와 메틸화제를 교반하면서 반응시키는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 클라리트로마이신으로 전환시키는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 에탄올:물의 비가 약 1:1인 물 및 에탄올의 존재하에서 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심과 산 및 탈옥심화제를 반응시키는 단계를 포함한다. 반응 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 염기, 바람직하게는 NaOH을 첨가한다. 이 방법은 클라리트로마이신을 처리하기 위해 임의의 추가적으로 물을 첨가하는 것을 포함하지 않는다.
또한, 본 발명은 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 예컨대 S-MOP 옥심을 클라리트로마이신으로 전환시키는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 산 및 탈옥심화제의 혼합물을 예탄올/물 용매내에서 4시간 이상 환류, 가열하며, 상기 탈옥심화제를 2배로 첨가한다. 또한 본 발명은 그러한 방법에 의해서 제조된 실질적으로 옥심이 제거된 클라리트로마이신 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
특히, 클라리트로마이신은 본 명세서에 참고로 인용하는 미국 특허 출원 제3,922,379호, 제4,331,803호, 제4,670,549호, 제4,672,109호, 제4,680,386호, 제4,808,411호, 제4,957,905호, 제4,990,602호, 제5,837,829호, 제5,844,105호, 제5,852,180호, 제5,858,986호, 제5,919,489호, 제5,932,710호 및 제5,945,405호에 게시되어 있다.
용어 "6-O-메틸에리트로마이신 A" 및 "클라리트로마이신"은 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용되고, 임의의 형태(예컨대, 결정형 O, 형 I, 형 II, 형 IV)의 클라리트로마이신 또는 이의 약학적 염 또는 이의 혼합물을 포함하고, 또한 특별히 다른 것이 없다면, 순수한 상태인 클라리트로마이신을 포함하는 무정형 고체, 시럽 또는 반고체를 포함하는 것을 의미한다.
본 발명은 생성율을 증가시키는 것에 관한 것이며, 불필요한 부효과는 에리트로마이신 A를 클라리트로마이신으로 전환시키는 것에 포함된 다양한 단계를 생성한다. 클라리트로마이신은 에리트로마이신 A로부터 다양한 합성 방법에 의해서 제조된다. 몇몇의 이러한 방법은 옥심화 단계와 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 예컨대 S-MOP 옥심 중간체의 사용을 포함한다.
본 명세서에서 개선된 에리트로마이신 A를 클라리트로마이신으로 전환시키는 합성 방법은 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심 중간체, 예컨대 S-MOP 옥심 중간체를 사용하는 것이다.
에리트로마이신 A를 클라리트로마이신으로 전환시키는 합성 방법은 에리트로마이신 A의 6-히드록시기의 메틸화 반응을 포함한다. 전환 공정에서 다양한 기들은 6-히드록시기의 알킬화 반응 이전에, 알킬화제와 잠재적으로 반응성을 갖는 에리트로마이신 A의 2' 및 4" 위치에 있는 히드록시기와 같은 다양한 기를 보호하는 것이 필요하다. 옥심 중간체를 사용하여 클라리트로마이신을 제조하는 방법의 예는 예를 들면, 미국 특허 제4,990,602호 및 제5,858,986호에 게시되어 있고, 여기서, C-9 카르보닐의 옥심화, C-2' 및 C-4" 히드록시기의 보호, C-6 히드록시기의 메틸화 반응 및 보호기의 탈옥심화 및 제거에 의해 에리트로마이신 A로부터 클라리트로마이신을 제조하는 방법을 각각 게시한다.
보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 특히 중간체로서 S-MOP 옥심을 사용하여 에리트로마이신 A를 옥심화 반응을 통하여 클라리트로마이신으로 전환시키는 합성 방법의 예는 하기의 반응식 1과 같다(편의상 공정에서 각 화합물은 본 명세서에서 사용한 번호를 사용함).
본 발명은 9-옥심 실릴 유도체(예컨대, 반응식 1에서 화합물 4)로부터 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 바람직하게는 S-MOP 옥심(반응식 1에서 화합물 5)을 제조하고, 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 바람직하게는 S-MOP 옥심(반응식 1에서 화합물 7)을 클라리트로마이신으로 전환시키는 향상된 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 방법들은 반응식 1에서 기재된 방법으로 사용하는 것에 제한되지 않는다. 반응식 1은 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 예컨대 S-MOP옥심이 실릴 유도체로부터 제조되는 것과 또 하나의 단계가 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 클라리트로마이신으로 전환시키는 것을 포함하는 대표적인 반응식으로서 제공된다. 여기서 중간체로서 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심 화합물을 사용하여 본 명세서에서 게시된 방법이 에리트로마이신 A를 클라리트로마이신으로 전환시키는 다양한 반응식에 사용될 수 있는 것으로 당업자에게 이해될 수 있다.
반응식 1에서 상기에 나타난 에리트로마이신 A를 클라리트로마이신으로 전환시키는 대표적인 방법 중에서, 이 분야에서 일반적으로 공지된 방법에 의해 에리트로마이신 A는 먼저 보호 실릴화 옥심, 예컨대 2',4"-비스(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A 9-O-(2-메톡시프로프-2-일)옥심(반응식 1에서 화합물 4)으로 전환된다. 상기에 표시된 바와 같이, 보호기는 6-히드록시기의 차후의 메틸화동안, 임의의 위치를 잠재적인 알킬화제와의 반응으로부터 보호하고, 또한 3'-디메틸아미노기를 4가 알킬화 반응으로부터 보호한다.
에리트로마이신 A로부터 보호 실릴화 옥심(예, 2',4"-비스(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A 9-O-(2-메톡시프로프-2-일)옥심)으로의 전환이 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해서 바람직한 방법으로 달성될 수 있을 지라도, 에리트로마이신 A는 먼저 옥심화되고, 그 다음 보호기가 처음에 옥심기에 첨가된 다음, 2' 및 4" 위치에 첨가된다. 옥심화 및 보호기의 첨가를 위한 적합한 방법은 미국 특허 제5,858,986호 및 제4,990,602호에 설명되어 있고, 여기서는 본 발명에 의하여 사용될 수 있는 옥심화의 방법, 예컨대 에리트로마이신 A와 치환된 히드록실아민R1ONH2의 반응에 의해서, 또는 에리트로마이신 A가 염기 존재하에서 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응하거나, 또는 산 존재하에서 히드록실아민과 반응하고, 그 후 R1이 알콕시알킬인 R1X와의 반응에 의한 옥심화의 방법이 기재되어 있다. 미국 특허 출원 제5,858,986호 및 제4,990,602호에서는 실릴기가 있는 2개의 히드록시기(즉, 2' 및 4"의 위치에 있음)와 옥심기를 보호하는 적합한 방법을 추가로 게시한다. 히드록시기들은 동시에 또는 서로 다른 단계에서 보호될 수 있다. 실릴 유도체를 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심으로 전환시키고, 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 클라리트로마이신으로 전환시키는 바람직한 방법은 하기에 설명되어 있다.
실릴 유도체, 예컨대 화학식 4를 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심(예컨대, S-MOP 옥심)으로 전환시키는 단계는 메틸화 단계이다. 이 메틸화 단계에서, 1 이상의 히드록시기, 예컨대 6 위치에 있는 히드록시기는 메틸화된다. 본 발명의 한 구체예는 실릴 옥심 유도체를 용매 및 염기의 존재하에서 교반하면서 메틸화제와 반응시키는 단계를 포함하는 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이 구체예에서 용매는 MTBE(메틸 t-부틸 에테르), 바람직하게는 또 하나의 비양성자성 용매와 함께 있는 것을 포함한다. 가장 바람직한 용매는 DMSO(디메틸 설폭시드) 및 MTBE의 혼합물이다. 본 발명자는 THF(테트라히드로퓨란)와 DMSO를 조합하여 사용하는 것을 비롯한, 문헌에 기재된 용매보다, MTBE가 선택성이 더 크고,저렴하고, 회수가 용이하다는 것을 발견하였다.
이 구체예에서, 실릴 유도체가 용해될 때까지, 실릴 유도체는 용매내에서 상온정도에서 교반된다. 본 명세서를 위해서 상온은 약 20℃~약 25℃이다. 그 후, 추가의 용매가 첨가된다. 용액은 약 0℃~ 약 20℃ 사이, 바람직하게는 약 5℃~약 15℃ 사이, 더욱 바람직하게는 약 10℃의 온도로 냉각된다.
이 구체예에서, 메틸화제는 용액을 교반하는 동안 첨가된다. 메틸화제는 약제, 예컨대 메틸 요오드화물, 메틸 브롬화물, 디메틸설페이트, 메틸 p-톨루엔설포네이트, 메틸 메탄설포네이트, 디메틸 설페이트 등이 바람직하다. 메틸화제는 메틸 요오드화물이 가장 바람직하다. 실릴 유도체 1 몰당 1.0~10 몰 당량의 메틸화제가 사용될 수 있을 지라도, 약 1.0~약 3.0 몰 당량의 메틸화제를 실릴 옥심 유도체 1 몰당 사용하는 것이 충분하다.
염기는 이 구체예에서의 실릴 옥심 유도체, 용매(들) 및 메틸화제의 용액에 첨가하고, 약 9℃~약 25℃ 사이, 바람직하게는 약 9℃~약 15℃ 사이에서, 반응이 실질적으로 완결될 때까지 교반시킨다. 염기는 1 이상의 수소화나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 칼륨 t-부톡시드, 수산화칼륨 등이 바람직하다. 염기는 분말된 수산화칼륨인 것이 가장 바람직하고, 이것은 용액에 첨가하고, 약 10℃에서 교반시킨다. 사용된 염기의 양은 보통 약 1~약 3 몰 당량의 실릴 옥심 유도체이다.
교반이 일어나고 반응이 일어나는 동안, 온도는 약 10℃~약 12℃에서 유지하는 것이 바람직하다. 반응의 진행은 HPLC를 통해서 조사한다.
이 구체예에서 MTBE가 용매로서 사용되는 경우, 두개의 상이 형성될 수 있어서, 다른 용매를 사용하여 단일상을 형성하는 것보다, 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 쉽게 분리할 수 있다. 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심의 분리는 통상의 방법에 의해서 수행될 수 있다. 예를 들면, 반응이 완결되자마자, 반응 혼합물을 워크업하여 상 분리를 일으키고, MTBE층을 물로 세척하고, 무수 상태로 증발시키는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 하나의 구체예는 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 바람직하게는 S-MOP 옥심을(상기 구체예의 방법 또는 또 하나의 방법에 의해서 달성되는 것과 상관 없음), 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심과 산 및 탈옥심화제를 에탄올:물의 비가 약 1:1인 수성 에탄올의 존재하에서 반응시켜서, 클라리트로마이신으로 전환시키는 단계에 관한 것이다. 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심과 탈옥심화제 및 산의 반응은 서로 탈옥심화 반응을 일으켜서 보호기를 제거한다. 반응 혼합물은 그 다음 약 15℃~약 25℃, 바람직하게는 약 20℃로 냉각하고, 뒤이어서 염기, 바람직하게는 NaOH 용액을 첨가한다.
보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 클라리트로마이신으로 전환시키는 이전에 게시된 방법들은 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 물/에탄올 계로 산 및 탈옥심화제의 존재하에서 주입하는 단계와 80℃에서 환류시키는 단계를 포함한다. 그 후, 다량의 물을 첨가한다. 이 방법에 따르면, 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심:에탄올:물사이의 중량비는 다량의 물을 첨가하기 전에는 약 1:5:5이다. 에탄올과 물의 비는 물을 추가로 첨가하기 전에는 약 1:1이고, 추가로 첨가한후에는 약 1:4이다. 그 다음 NaOH를 첨가하고 용액을 0℃로 냉각하였다. 이 방법은 클라리트로마이신의 침전을 일으킨다. 그렇지만, 이 방법은 불순물, 즉 클라리트로마이신의 11-메틸 유도체로부터 산물을 정제하기 어렵다는 단점이 있다. 이 불순물은 클라리트로마이신의 "디메틸" 형태로서 언급되는데, 이는 제거가 곤란하다. 에탄올:물의 비가 예를 들면, 1:3 또는 1:4인 경우, 불순물을 제거하는 것은 어렵다. 반응 혼합물이 수산화나트륨을 첨가하기 이전에 냉각되지 않는다면, 불순물 함량은 감소되지 않을 수 있다.
본 발명은 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 예컨대 S-MOP 옥심으로부터 상당히 감소된 양의 "디메틸" 불순물을 포함하는 클라리트로마이신을 얻는 개선된 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 에탄올/물의 비가 약 1:1인 수성 에탄올의 존재하에서 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 산(예컨대, 포름산) 및 탈옥심화제와 반응시키는 단계, 약 80℃에서 용액을 환류시키는 단계, 약 20℃로 용액을 냉각하는 단계, 및 NaOH를 첨가하는 단계를 포함한다.
본 방법에서, 보호 실릴화된 클라리스로마이신 옥심, 에탄올, 물 및 탈옥심화제의 혼합물에 산을 첨가하고, 이 혼합물을 환류(약 80℃) 가열한다. 가열을 계속하고, 현탁액을 반응이 종결되기에 충분한 시간 동안 교반시킨다. 그 다음 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 약 20%~약 47%, 바람직하게는 47%의 농도를 가진 NaOH 용액을 반응 혼합물의 pH가 약 10~약 11, 바람직하게는 약 10.2~약 10.5가 될때까지, 이 온도에서 첨가한다. 그 후, 결정 클라리트로마이신을 분리하고, 바람직하게는 추가적인 물의 첨가 없이 여과한다. 얻은 클라리트로마이신은 그 후 정제하고및/또는 분리하여, 클라리트로마이신의 결정형을 사용하기 위한 소정 형태(예컨대, 결정형 0, I, II 또는 IV)로 전환될 수 있다.
본 발명의 발명에 있어서, 추가로 물을 첨가할 필요가 없다. 추가의 물(즉, 약 1:1의 비로 에탄올과 함께 존재하는 물과 NaOH 용액내에 있는 물 이외에 물)은 본 발명의 방법에서 필요하지 않기 때문에, 클라리트로마이신은 불순물의 양을 상당히 감소시킨 상태로 형성될 수 있다.
특히, 본 방법의 이점은 생성된 클라리트로마이신이 다른 방법에 의해서 생성된 클라리트로마이신보다 약 50 % 보다 적은 이합체 불순물을 포함한다는 것이고, 작업 부피가 더 작다는 것이다. 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심:물:에탄올의 부피비는 약 1:3:3인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 하나의 구체예는 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 예컨대 S-MOP 옥심(이것이 본 명세서 상기에 게시된 방법 또는 또 하나의 방법에 의해서 달성되든지 상관없음)을 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 산 및 2배 첨가한 탈옥심화제의 혼합물을 에탄올/물 용매에 4시간 이상 동안 가열, 환류시켜 클라리트로마이신으로 전환시키는 단계에 관한 것이다. 해당 옥심 중간체를 40 ppm 미만으로 포함하는 클라리트로마이신인 실질적으로 옥심이 제거된 클라리트로마이신은 이 방법에 의하여 제조될 수 있다.
상기 구체예에서와 같이, 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심과 탈옥심화제 및 산의 반응은 보호기의 제거와 함께 탈옥심화 반응을 일으킨다. 그 다음, 반응 혼합물은 약 15℃~약 25℃ 사이, 더욱 바람직하게는 약 20℃로 냉각시키고, 뒤이어서 염기, 바람직하게는 NaOH 용액을 첨가한다.
보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 클라리트로마이신으로 전환시키는 상기에 게시된 방법은 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 산 및 탈옥심화제의 존재하에서 에탄올/물 계에 주입하는 단계와, 2시간 동안 에탄올/물 용매내에서 환류시키는 단계를 포함한다. 이 방법의 산물은 불순물로서 클라리트로마이신 옥심을 함유한다.
4 시간 이상 동안 환류시키면서 탈옥심화제를 두배로 첨가함에 따라, 클라리트로마이신 옥심 불순물은 대부분 제거되고, 상대적으로 순수한(실질적으로 옥심이 제거된) 클라리트로마이신을 생성한다. 따라서, 본 발명은 또한 이 실질적으로 옥심이 제거된 클라리트로마이신과 실질적으로 옥심이 제거된 클라리트로마이신을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 클라리트로마이신을 포함하는 약학적 조성물은, 예를 들면 미국 특허 제5,858,986호에 게시되어 있다.
본 방법에서, 산을 S-MOP 옥심, 에탄올, 물 및 탈옥심화제의 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 환류(약 80℃), 가열한다. 그 다음 가열을 계속하고, 현탁액을 4 시간 이상 동안 교반시킨다. 그 후, 혼합물을 냉각시키고, 바람직하게는 약 20℃로 냉각시키고, 반응 혼합물의 pH가 약 10~약 11, 바람직하게는 약 10.2~약 10.5가 될 때까지, 약 20%~약 47%, 바람직하게는 47%의 농도를 가진 NaOH 용액을 이 온도에서 첨가한다. 결정 클리스로마이신을 분리하고, 바람직하게는 추가의 물 첨가없이 여과한다. 이렇게 얻은 클라리트로마이신은 뒤이어서 추가로 정제하고, 및/또는 분리하고, 클라리트로마이신의 결정형은 사용하기 위한 소정 형태로(예컨대, 결정형 0, I, II 또는 IV) 변할 수 있다.
본 발명에 따라 클라리트로마이신을 제조하는 방법에 사용하는 적합한 탈옥심화제의 예로는 무기 산화황 화합물, 예컨대 아황산수소나트륨, 피로황산나트륨, 아황산나트륨, 히드로아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 이티온산나트륨, 아황산수소칼륨, 티오황산칼륨, 메타중아황산칼륨 등을 포함한다. 특히, 바람직한 탈옥심화제는 메타중아황산나트륨이다. 탈옥심화제의 양은 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심에 대하여 약 1~10 몰 당량, 바람직하게는 4~7 몰 당량이다.
본 발명에서 사용하는 적합한 산의 비제한적인 예는 포름산이다. 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심의 혼합물에 첨가된 포름산의 양은 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심에 대하여 약 1.5~10 몰 당량, 바람직하게는 2~5 몰 당량이다.
하기의 예들은 당업자가 본 발명을 실시할 수 있도록 하기 위해서 제공되고, 단지 본 발명의 예시일 뿐이다. 실시예들은 청구범위에서 정의하는 것과 같이 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
이 실시예는 본 발명에 의하여, 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 특히 바람직한 S-MOP 옥심을 제조하는 방법에 관한 것이다. 실시예는 에리트로마이신 A 옥심 유도체를 1 이상의 용매 및 염기의 존재하에서 교반시키면서, 메틸화제와 반응시키는 단계를 포함한다.
MTBE는 약 상온에서 (12 ℓ) 충진하고, 9-옥심 실릴 유도체(1 ㎏)를 약 상온에서 충진하여, 실릴 유도체가 용해되어서 맑은 용액이 얻어질 때까지, MTBE 용매중의 9-옥심 실릴 유도체를 수 분 동안 교반시킨다. DMSO(10.0 ℓ)를 맑은 용액에 첨가하고, 이 용액을 약 10℃로 냉각한다. 메틸 요오드화물(0.218 ㎏)을 용액에 교반하면서 첨가한다. 또한 분말 수산화칼륨(0.1 ㎏)을 교반하면서 10℃에 첨가한다.
온도를 약 10℃~약 12℃로 유지하면서 계속 교반한다. 반응의 진행은 HPLC를 통해서 조사한다. 반응은 약 60 분 후에 완결된다. 반응이 완결된 후에, 10~12℃에서 30 분 동안 교반하면서 디메틸 아민 용액을 첨가하여 반응을 종결시킨다. 교반을 멈추면, 층이 분리된다. 아래층을 MTBE(4.0 ℓ)로 추출한다. 반응물로부터 또는 추출물로부터 나온 두 MTBE층을 합하여 물(5.0 ℓ)로 세척한다. MTBE층을 감압하에서 무수 상태로 증류하여 S-MOP 옥심(미정제)을 얻는다. 수득량: 1.05 ㎏. DMSO 층은 회수를 위해서 모은다.
실시예 2 및 실시예 3은 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 특히 바람직한 S-MOP 옥심을 클라리트로마이신으로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
실시예 2
S-MOP 옥심(20 g)을 물:에탄올의 비가 약 1:1인 수성 에탄올(120 ㎖)과 메타중아황산나트륨(13.6 g)과 혼합시킨다. 포름산(2.6 g)을 첨가하고, 혼합물을 약 80℃에서 환류 온도로 교반하여 클라리트로마이신을 얻는다. 가열을 계속하고, 현탁액을 2 시간 동안 교반한다. 그 후, 혼합물을 약 20℃로 냉각시키고, 약 47% 농도의 수산화나트륨 용액을 대략 이 온도에서, pH가 약 10.5가 될 때까지 첨가한다. 고체를 여과하고 건조시켜서, 클라리트로마이신 8.3 g을 얻었다(분석물을 기초하여약 78%임).
실시예 3
S-MOP-옥심(20 g)을 물:에탄올의 비가 약 1:1인 수성 에탄올(120 ㎖)과 메타중아황산나트륨(13.6 g)과 혼합시켰다. 포름산(2.6 g)을 첨가하고, 혼합물을 3~4 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 메타중아황산나트륨의 두번째 부분(13.6 g)를 첨가하고, 3~4 시간 동안 계속하여 추가로 환류시켰다. 워크업 절차를 실시예 2에 게시된 바와 같이 수행하였다. 미정제 클라리트로마이신(8.7 g, 분석물을 기초하여 약 82%임)를 얻었으며, 이를 에탄올로부터 결정화하여 실질적으로 순수한 클라리트로마이신을 얻는데, 이는 임의의 검출 가능한 양의 클라리트로마이신 옥심을 함유하지 않는다.
본 발명은 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 제조하고 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 클라리트로마이신으로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 옥심이 실질적으로 제거된 클라리트로마이신과 옥심이 실질적으로 제거된 클라리트로마이신을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명이 특정의 전형적인 구체예, 예컨대 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 제조하는 방법이 특정의 용매, 염기 또는 메틸화제의 존재하에서의 반응을 포함하는 것으로 기재하기는 하였으나, 부재 또는 단계가 예시된 것과 같이 명확하게 기재되지 않았더라도, 당업자에게 명백한 상기에 기재한 구체예의 기타의 다수의 변형예가 있을 수 있다. 이러한 수정예들은 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 이해한다.

Claims (35)

  1. 메틸 t-부틸 에테르를 포함하는 용매 및 염기의 존재하에서 실릴화된 에리트로마이신 A 옥심 유도체와 메틸화제를 교반하면서 반응시키는 단계를 포함하는 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 메틸화제가 메틸 요오드화물, 메틸 브롬화물, 디메틸설페이트, 메틸 p-톨루엔설포네이트 및 메탄설포네이트로 구성하는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 염기가 수소화나트륨, 수산화칼륨 및 NaOH으로 구성하는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 용매가 디메틸 설폭시드를 추가로 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심이 6-O-메틸-2',4"-비스(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A 9-O-(2-메톡시프로프-2-일)옥심이고, 실릴 옥심 유도체가 2',4"-비스(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A 9-O-(2-메톡시프로프-2-일)옥심인 것인 방법.
  6. a) 에탄올:물의 비가 약 1:1인 에탄올과 물의 존재하에서 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 산 및 탈옥심화제와 반응시켜서 용액을 얻는 단계,
    b) 단계 a)에 의해 얻어진 용액을 환류시키는 단계,
    c) 단계 b) 후에 얻어진 용액을 약 15℃~약 25℃로 냉각하는 단계, 그리고
    d) NaOH을 첨가하는 단계를 포함하는 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 클라리트로마이신으로 전환시키는 방법
  7. 제6항에 있어서, 약 20℃로 냉각하는 것인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 산이 포름산인 것인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 탈옥심화제가 메타중아황산나트륨인 것인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심이 6-O-메틸-2',4"-비스(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A 9-O-(2-메톡시프로프-2-일)옥심인 것인 방법.
  11. 에탄올:물의 비가 약 1:1인 에탄올과 물의 존재하에서 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 산 및 탈옥심화제와 반응시켜서 반응 혼합물을 얻는 단계;
    반응 혼합물을 약 15℃~약 25℃로 냉각하는 단계; 그리고
    NaOH 용액을 반응 혼합물에 첨가하는 단계를 포함하며,
    여기서 클라리트로마이신을 처리하는데에 물을 실질적으로 첨가하지 않는 것인 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 클라리트로마이신으로 전환시키는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심이 6-O-메틸-2',4"-비스(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A 9-O-(2-메톡시프로프-2-일)옥심인 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 약 20℃로 냉각시키는 것인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 산이 포름산인 것인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 탈옥심화제가 메타중아황산나트륨인 것인 방법.
  16. 에리트로마이신 A를 2',4"-비스(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A 9-O-(2-메톡시프로프-2-일)옥심으로 전환시키는 단계;
    2',4"-비스(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A 9-O-(2-메톡시프로프-2-일)옥심을 1 이상의 용매(여기서, 1 이상의 용매는 메틸 t-부틸 에테르를 포함함) 및 염기의 존재하에서 교반하면서 메틸화제와 반응시켜서 6-O-메틸-2',4"-비스(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A 9-O-(2-메톡시프로프-2-일)옥심을 형성하는 단계; 그리고
    6-O-메틸-2',4"-비스(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A 9-O-(2-메톡시프로프-2-일)옥심을 수성 에탄올의 존재하에서 산 및 탈옥심화제와 반응시켜서 클라리트로마이신을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해서 형성된 클라리트로마이신.
  17. 제16항에 있어서, 메틸화제가 메틸 요오드화물, 메틸 브롬화물, 디메틸설페이트, 메틸 p-톨루엔설포네이트 및 메탄설포네이트로 구성하는 군으로부터 선택된 것인 클라리트로마이신.
  18. 제16항에 있어서, 염기가 수소화나트륨, 수산화칼륨 및 NaOH으로 구성하는 군으로부터 선택된 것인 클라리트로마이신.
  19. 에리트로마이신 A를 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심으로 전환시키는 단계;
    보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 에탄올:물의 비가 약 1:1인 에탄올 및 물의 존재하에서 산 및 탈옥심화제와 반응시켜서 반응 혼합물을 형성하는 단계;
    약 15℃~약 25℃로 반응 혼합물을 냉각시키는 단계; 그리고
    수산화나트륨 용액을 반응 혼합물에 첨가하는 단계를 포함하는 방법에 의해서 형성된 클라리트로마이신.
  20. 제19항에 있어서, 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심이 6-O-메틸-2',4"-비스(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A 9-O-(2-메톡시프로프-2-일)옥심인 것인 방법
  21. 제19항에 있어서, 약 20℃로 냉각시키는 것인 클라리트로마이신.
  22. 제19항에 있어서, 산이 포름산인 것인 클라리트로마이신.
  23. 제19항에 있어서, 탈옥심화제가 메타중아황산나트륨인 것인 클라리트로마이신.
  24. 에리트로마이신 A를 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심으로 전환시키는 단계;
    보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 1 이상의 용매(1 이상의 용매는 메틸 t-부틸 에테르를 포함함) 및 염기의 존재하에서 교반하면서 메틸화제와 반응시켜서 6-O-메틸-보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 형성하는 단계: 그리고
    6-O-메틸-보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 수성 에탄올의 존재하에서 산 및 탈옥심화제와 반응시켜서 클라리트로마이신을 형성하는 단계를 포함하는 에리트로마이신 A를 클라리트로마이신으로 전환시키는 방법.
  25. 에리트로마이신 A를 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심으로 전환시키는 단계; 그리고
    보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심을 물과 에탄올의 비가 약 1:1인 에탄올 및 물의 존재하에서 산 및 탈옥심화제와 반응시키고, 약 20℃로 냉각시키고, NaOH 용액을 첨가하는 단계(여기서 클라리트로마이신을 처리하는데에 물을 실질적으로 첨가하지 않음)를 포함하는 에리트로마이신 A를 클라리트로마이신으로 전환시키는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심이 6-O-메틸-2',4"-비스(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A 9-O-(2-메톡시프로프-일)옥심인 것인 방법.
  27. 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 포름산 및 탈옥심화제의 혼합물을 에탄올/물 용매 중에서 가열하여 4 시간 이상 동안 환류시키면서, 상기 탈옥심화제를 2배 첨가하는 단계를 포함하는 것인 옥심이 실질적으로 제거된 클라리트로마이신을 제조하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심이 6-O-메틸-2',4"-비스(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A 9-O-(2-메톡시프로프-2-일)옥심인 것인 방법.
  29. 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 포름산 및 탈옥심화제의 혼합물을 에탄올/물 용매 중에서 가열하여 4 시간 이상 동안 환류시키면서, 상기 탈옥심화제를2배 첨가하여 형성되는 40 ppm 미만의 해당 옥심 중간체를 포함하는 클라리트로마이신.
  30. 클라리트로마이신 옥심 중간체를 클라리트로마이신으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성되는 40 ppm 미만의 해당 옥심 중간체를 포함하는 클라리트로마이신.
  31. 6-O-메틸-2',4"-비스(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A 9-O-(2-메톡시프로프-2-일)옥심 중간체를 클라리트로마이신으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 형성되는 40 ppm 미만의 해당 옥심 중간체를 포함하는 클라리트로마이신.
  32. 에탄올/물 용매 중에서 보호 실릴화된 클라리트로마이신 옥심, 포름산 및 탈옥심화제의 혼합물을 가열하여 4 시간 이상 동안 환류시키면서, 상기 탈옥심화제를 2배 첨가하여 형성되는 40 ppm 미만의 해당 옥심 중간체를 포함하는 클라리트로마이신.
  33. 클라리트로마이신 옥심 중간체를 클라리트로마이신으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해서 형성되는 40 ppm 미만의 클라리트로마이신-S-MOP-옥심 중간체를 포함하는 클라리트로마이신.
  34. 에탄올/물 용매 중에서 6-O-메틸-2',4"-비스(트리메틸실릴)-에리트로마이신 A 9-O-(2-메톡시프로프-2-일)옥심, 포름산 및 탈옥심화제의 혼합물을 가열하여 4 시간 이상 동안 환류시키면서, 상기 탈옥심화제를 2배 첨가하여 형성되는 40 ppm 미만의 해당 옥심 중간체를 포함하는 클라리트로마이신.
  35. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서의 생성물을 포함하는 약학적 조성물.
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WO (1) WO2001064224A1 (ko)
YU (1) YU64202A (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU45602A (sh) * 1999-12-16 2005-06-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Postupci za dobijanje polimorfa klaritromicina i novi polimorf iv
ATE288758T1 (de) * 2000-01-11 2005-02-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von polymorphen des clarithromycins
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1313486A1 (en) * 2000-02-29 2003-05-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same
AU2001263812B2 (en) * 2000-03-28 2004-09-23 Sandoz Ag Granulated particles with masked taste
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
CA2533178C (en) 2003-07-21 2014-03-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2533358C (en) 2003-07-21 2014-03-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
US8313775B2 (en) 2003-07-21 2012-11-20 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2535177A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
US8062672B2 (en) 2003-08-12 2011-11-22 Shionogi Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004270170B2 (en) * 2003-08-29 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
US8460710B2 (en) 2003-09-15 2013-06-11 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
US8715727B2 (en) 2004-07-02 2014-05-06 Shionogi Inc. Tablet for pulsed delivery
WO2007008537A2 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate clarithromycin formulations
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
WO2009023191A2 (en) * 2007-08-09 2009-02-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. An improved process for the preparation of clarithromycin
CN102417532A (zh) * 2011-12-20 2012-04-18 浙江国邦药业有限公司 一种泰利霉素关键中间体5-德胺糖基-6-o-甲基红霉素的合成方法
CN102718821B (zh) * 2012-06-27 2014-12-03 浙江国邦药业有限公司 一种克拉霉素合成过程中甲基化反应以及甲基化试剂的回收套用方法
CN103880901A (zh) * 2012-12-23 2014-06-25 菏泽市方明制药有限公司 一种克拉霉素中间甲化物的制备方法
CN106905204B (zh) * 2017-02-24 2018-07-20 杭州新桂实业有限公司 一种克拉霉素合成过程中甲基化反应溶剂的回收套用方法
CN108117573A (zh) * 2017-12-26 2018-06-05 宁夏启元药业有限公司 4"-o-（三甲基硅）红霉素a 9-o-（1-乙氧基-1-甲基乙基）肟的合成方法

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US669236A (en) * 1900-02-16 1901-03-05 Frank M Garland Automatic machine-gun.
US3922379A (en) * 1973-12-17 1975-11-25 Abbott Lab Microencapsulation process
FR2473525A1 (fr) 1980-01-11 1981-07-17 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4331803A (en) 1980-06-04 1982-05-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel erythromycin compounds
DE3174858D1 (en) * 1980-12-25 1986-07-24 Fujitsu Ltd Nonvolatile semiconductor memory device
JPS60214796A (ja) 1984-04-06 1985-10-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法
JPS61103890A (ja) 1984-10-26 1986-05-22 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体
DE3583799D1 (de) * 1985-01-11 1991-09-19 Abbott Lab Ltd Feste zubereitung mit langsamer freisetzung.
US4670549A (en) 1985-03-18 1987-06-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for selective methylation of erythromycin a derivatives
US4672056A (en) 1985-11-12 1987-06-09 Abbott Laboratories Erythromycin A derivatives and method of use
US4640910A (en) 1985-11-12 1987-02-03 Abbott Laboratories Erythromycin A silylated compounds and method of use
KR960000434B1 (ko) 1986-12-17 1996-01-06 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법
US4808411A (en) * 1987-06-05 1989-02-28 Abbott Laboratories Antibiotic-polymer compositions
GB8721165D0 (en) 1987-09-09 1987-10-14 Beecham Group Plc Chemical compounds
JP2751385B2 (ja) 1988-05-19 1998-05-18 大正製薬株式会社 エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法
IT1246383B (it) * 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci
GB9120131D0 (en) * 1991-09-20 1991-11-06 Glaxo Group Ltd Medicaments
JP3265680B2 (ja) * 1992-03-12 2002-03-11 大正製薬株式会社 経口製剤用組成物
IS3990A (is) * 1992-04-24 1993-10-25 Ab Astra Aðferð við að blanda saman efni sem hindrar flæðimagasýru og bakteríueyðandi efnis sem brotnar niður í súru umhverfi
JP3839467B2 (ja) * 1992-06-04 2006-11-01 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 味の良い医薬組成物
US5919489A (en) * 1995-11-01 1999-07-06 Abbott Laboratories Process for aqueous granulation of clarithromycin
US5756473A (en) 1995-11-21 1998-05-26 Abbott Laboratories 6-O-methyl erythromycin D and process for making
US5872229A (en) 1995-11-21 1999-02-16 Abbott Laboratories Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives
US5705190A (en) * 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
US5998194A (en) * 1995-12-21 1999-12-07 Abbott Laboratories Polyketide-associated sugar biosynthesis genes
US5719272A (en) 1996-04-02 1998-02-17 Abbott Laboratories 2'-protected 3'-dimethylamine, 9-etheroxime erythromycin A derivatives
US5837829A (en) * 1996-04-02 1998-11-17 Abbott Laboratories 9-oximesilyl erythromycin a derivatives
US5808017A (en) 1996-04-10 1998-09-15 Abbott Laboratories Process for preparing erythromycin A oxime
AUPN969796A0 (en) * 1996-05-07 1996-05-30 F.H. Faulding & Co. Limited Taste masked liquid suspensions
US5858986A (en) 1996-07-29 1999-01-12 Abbott Laboratories Crystal form I of clarithromycin
KR100524214B1 (ko) 1996-07-29 2005-11-01 아보트 러보러터리즈 클라리트로마이신의 제2 결정형의 제조 방법
US5844105A (en) 1996-07-29 1998-12-01 Abbott Laboratories Preparation of crystal form II of clarithromycin
US5972389A (en) * 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
US5945405A (en) 1997-01-17 1999-08-31 Abbott Laboratories Crystal form O of clarithromycin
US5864023A (en) 1997-02-13 1999-01-26 Abbott Laboratories 3'-N'oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives
US6010718A (en) * 1997-04-11 2000-01-04 Abbott Laboratories Extended release formulations of erythromycin derivatives
US20050064033A1 (en) * 1997-04-11 2005-03-24 Notario Gerard F. Extended release formulations of erythromycin derivatives
US6551616B1 (en) * 1997-04-11 2003-04-22 Abbott Laboratories Extended release formulations of erythromycin derivatives
US6635280B2 (en) * 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
ES2248908T7 (es) * 1997-06-06 2014-11-24 Depomed, Inc. Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles
US5869098A (en) * 1997-08-20 1999-02-09 Fuisz Technologies Ltd. Fast-dissolving comestible units formed under high-speed/high-pressure conditions
US5929219A (en) * 1997-09-10 1999-07-27 Abbott Laboratories 9-hydrazone and 9-azine erythromycin derivatives and a process of making the same
US5852180A (en) 1997-11-17 1998-12-22 Abbott Laboratories Chemical synthesis of 6-O-alkyl erythromycin A
US5932710A (en) 1997-12-01 1999-08-03 Abbott Laboratories Process for preparing 6-O-alkyl-9-oxime erythromycin B
IL135792A0 (en) * 1997-12-01 2001-05-20 Abbott Lab 6-o-alkyl derivatives of erythronolide b
US5892008A (en) 1997-12-16 1999-04-06 Abbott Laboratories Process for the preparation of 6-O-methyl erythromycin a using 9-hydroxy erythromycin derivatives
KR100377159B1 (ko) * 1998-09-09 2003-08-19 한미약품공업 주식회사 잔류 용매가 없는 클라리스로마이신의 결정형 2의 제조 방법
CA2282066C (en) * 1999-06-29 2010-09-07 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria
KR100322313B1 (ko) * 1999-10-21 2002-02-06 민경윤 클라리스로마이신 결정형 2의 제조방법 및 이에 사용되는 클라리스로마이신 포르메이트
DE19950781A1 (de) * 1999-10-21 2001-04-26 Knoll Ag Mehrteiliges Etikett für Durchdrückpackungen, seine Herstellung und Verwendung
KR100336447B1 (ko) * 1999-11-24 2002-05-15 민경윤 클라리스로마이신의 개선된 제조방법
YU45602A (sh) * 1999-12-16 2005-06-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Postupci za dobijanje polimorfa klaritromicina i novi polimorf iv
ATE288758T1 (de) * 2000-01-11 2005-02-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung von polymorphen des clarithromycins
EP1313486A1 (en) * 2000-02-29 2003-05-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing clarithromycin and clarithromycin intermediate, essentially oxime-free clarithromycin, and pharmaceutical composition comprising the same
US6515116B2 (en) * 2000-03-15 2003-02-04 Hanmi Pharm. Co., Method of preparing form II crystals of clarithromycin
US6488962B1 (en) * 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
IN192748B (ko) * 2000-08-29 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd
ES2195727B1 (es) * 2001-07-05 2005-03-01 Ercros Industrial, S.A. Un procedimiento para la obtencion de claritromicina.
US6673369B2 (en) * 2001-08-29 2004-01-06 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release formulation
WO2003082241A2 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Ranbaxy Laboratories Limited Clarithromycin formulations having improved bioavailability
US20040043073A1 (en) * 2002-06-14 2004-03-04 Chih-Ming Chen Pharmaceutical compositions for drugs having pH-dependent solubility
US7063862B2 (en) * 2003-06-03 2006-06-20 Biokey, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating
US20050053658A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-10 Venkatesh Gopi M. Extended release systems for macrolide antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
IS6531A (is) 2002-08-28
US20060205683A1 (en) 2006-09-14
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US20010037015A1 (en) 2001-11-01
IL151496A0 (en) 2003-04-10
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HRP20020709A2 (en) 2004-12-31
HUP0302466A2 (hu) 2003-11-28
AU2578701A (en) 2001-09-12
CA2401571A1 (en) 2001-09-07
YU64202A (sh) 2005-03-15
AU2001225787B2 (en) 2005-12-08
US6617436B2 (en) 2003-09-09
PL366021A1 (en) 2005-01-24
WO2001064224A1 (en) 2001-09-07
US20030216556A1 (en) 2003-11-20
SK13722002A3 (sk) 2003-08-05

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