JP3755664B2 - クラリスロマイシンの製法 - Google Patents
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−2−アルケニル基(US4,670,549及び4,668,776)
−ベンジルまたは置換ベンジル基(US4,680,386及び4,670,549)
−低級アルキルまたは置換アルキル、低級アルケニル、メチル置換基を有するアリール、置換オキサリル、及び置換チオメチル基(US4,672,109)
−トリアルキルシリル基(国際出願PCT/US97/01955)
−1,3−ベンゾジチオール−2−イル(WO00/31099)。
(1)下記式で表されるエリスロマイシンA 9−O−アリールオキシム化合物。
(式中、R1及びR2は、同時に水素または−Si(CH3)3であり、R3は−N(CH3)2であり、R4は水素または−CH3である。)
(2)下記式で表される9−O−(2−ピリミジル)エリスロマイシンA オキシムである(1)の化合物。
(3)下記式で表される2’,4”−O−ビス(トリメチルシリル)−9−O−(2−ピリミジル)エリスロマイシンA オキシムである(1)の化合物。
(4)下記式で表される2’,4”−O−ビス(トリメチルシリル)−6−O−メチル−9−O−(2−ピリミジル)エリスロマイシンA オキシムである(1)の化合物。
(5)下記の段階を含んでなる、6−O−メチル−エリスロマイシンA誘導体の製法。
1. エリスロマイシンA 9−オキシムまたはその塩酸塩を、下記式で示されるいずれかの窒素化複素環のハロ誘導体との反応によって保護し、エリスロマイシンA 9−O−アリール オキシムを形成する。
(各式中、A、B、C及びDは、窒素原子またはCHであり、X、Y及びZは、水素原子、アルキル基、塩素原子または臭素原子である。A、B及びCのいずれかには1個の窒素原子が常に存在し、X及びYのいずれかには1個のClまたはBrが存在する。)
2. エリスロマイシンA 9−O−アリール オキシムの2’及び4’’OHをシラン化試薬で保護する。
3. 前段階において得られた生成物の6−OHをヨウ化メチルでメチル化する。
4. 前段階において得られた生成物を還元剤を用いてシラン脱保護及び脱オキシム化し、粗6−O−メチル−エリスロマイシンAを得る。
5. 粗6−O−メチル−エリスロマイシンAのチオシアネート塩を形成する。
6. 前段階で得られた粗6−O−メチル−エリスロマイシンAのチオシアネート塩を水と混合可能の溶媒及び水に溶かしてなる混液中に、無機塩基を添加して、6−O−メチル−エリスロマイシンA(クラリスロマイシン)を沈殿させる。
(6)エリスロマイシンA 9−オキシムまたはその塩酸塩のO−アリール化(段階1)が、これと、下記式で示されるいずれかの窒素化複素環のハロ誘導体との反応によって行われる(5)の製法。
(各式中、A、B、C及びDは、窒素原子またはCHであり、X、Y及びZは、水素原子、アルキル基、塩素原子または臭素原子である。A、B及びCのいずれかには1個の窒素原子が常に存在し、X及びYのいずれかには1個のClまたはBrが存在する。)
(7)窒素化複素環のハロ誘導体が2−クロロピリミジンである(5)又は(6)の製法。
(8)前記第1段階の反応が、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン溶媒中で、カリウムt−ブトキシド等の有機塩基の存在下で40〜90℃で行われる(5)〜(7)のいずれかの製法。
(9)前記第2段階が、前記エリスロマイシンA 9−O−アリール オキシム誘導体と、塩化トリメチルシリル及びトリメチルシリルイミダゾールのシラン化混合物とを、塩化メチレン溶媒中、0〜5℃で反応させる(5)〜(8)のいずれかの製法。
(10)前記エリスロマイシンA 9−O−アリール オキシムが、9−O−(2−ピリミジル)エリスロマイシンA オキシムである(5)〜(9)のいずれかの製法。
(11)前記第3段階が、エリスロマイシンA 2’,4”−O−ビス(トリメチルシリル)−9−O−アリール オキシム誘導体と、ヨウ化メチルとを、THF−DMSOまたはDMSO−塩化メチレン溶媒中、KOHの存在下、0〜5℃で反応させる(5)〜(10)のいずれかの製法。
(12)前記エリスロマイシンA 2’,4”−O−ビス(トリメチルシリル)−9−O−アリール オキシム誘導体が、2’,4”−O−ビス(トリメチルシリル)−9−O−(2−ピリミジル)エリスロマイシンA オキシムである(11)の製法。
(13)前記第4段階が、エリスロマイシンA 2’,4”−O−ビス(トリメチルシリル)−9−O−アリール オキシム中間体を、水アルコール溶媒中、70〜90℃でメタ重亜硫酸ナトリウムと反応させることによって、一段階で脱シラン化及び脱アリールオキシム化する(5)〜(12)のいずれかの製法。
(14)前記エリスロマイシンA 2’,4”−O−ビス(トリメチルシリル)−9−O−アリール オキシムが、2’,4”−O−ビス(トリメチルシリル)−6−O−メチル−9−O−(2−ピリミジル)エリスロマイシンA オキシムである(13)の製法。
エリスロマイシンA 9−O−アリール オキシムは、化合物2またはその塩酸塩と、以下の二つのうちのどちらかの式から誘導される化合物である窒素含有アリール基のハロゲン化誘導体とによって製造される:
この際基A、B、C、またはDの一つに少なくとも1個の窒素が常に存在し、基X、Y、またはZにはハロゲン原子、ClまたはBrが存在しなければならない。
不活性気流下、室温で、カリウムt−ブトキシド 3.6gを蒸留ジメチルホルムアミド(DMF) 75mL中エリスロマイシンA オキシム 20gの溶液に激しく撹拌しながら加える。この混合物が均質になったとき、DMF 15mL中2−クロロピリミジン4.38gの溶液を加える。混合物をアルゴン気流下で12−24時間、80℃に加熱する。TLC(薄層クロマトグラフィー)(CH2Cl2:MeOH:NH4OH 20:1:0.
物を濾過し、生成した固体を沸騰水100−150mLで処理する。その後上記固体が溶解するまで少量のエタノールを加える。熱溶液を速やかに濾過し、濾液を静置して沈殿させると9−O−エリスロマイシンA(2−ピリミジル)オキシム 18−20gが得られる。その構造をNMR及び質量スペクトルによって確認する。
13C−NMR(75MHz、CDCl3):δ177.6(C−9)、175.6(C−1)、165.6(2C3’’’)、159.5(C1’’’)、116.5(C−4’’’、103.3(C−1’)、96.2(C−1’’)、83.6(C−5)、79.8(C−3)、77.9(C−4’’)、77.1(C−13)、74.9(C−6)、74.4(C−12)、72.6(C−3’’)、70.9(C−2’)、70.0(C−11)、68.8(C−5’)、65.4(C−3’)、65.4(C−5’’)、49.5(C−3’’CH3)、44.8(C−2)、40.4(C3’N−(CH3)2)、39.3(C−4)、37.7(C−7)、35.0(C−2’’)、34.0(C−8)、28.7(C−4’)、28.0(C6CH3)、26.8(C−7)、21.4(C−5’CH3)、21.3(C−3’’CH3)、21.2(C13CH2CH3)、18.6(C−5’’CH3)、18.3(C−8CH3)、16.3(C−12CH3)、15.9(C−2CH3)、14、9(C−10CH3)、10.6(C13CH2 CH3)、9.0(C−4C−H3)。
MS(m/z):L−SIMS 849〔M+Na+〕
100mL丸底フラスコ中、不活性気流下で、エリスロマイシン オキシム塩酸 5g溶液(6.37mmol)を乾燥THF 25mL中に入れる。カリウムt−ブトキシド 1.78g(15.9mmol)を激しく撹拌しながら加える。均質溶液が得られたならば、乾燥THF 5mL中2−クロロピリミジン 1.81gの溶液を加える。生成した溶液を50−60℃で20時間加熱する。反応をTLCによってコントロールする(実施例1を参照)。必要な反応時間後、溶媒を除去すると黄色固体が生成する。それを約30mLの水で沸点で処理する。少量の、ほとんど全ての固体が溶解するのに十分なエタノール(5mL)を加え、それを濾過し、母液を冷まして生成物を結晶させる。白色固体 4−5gが生成し、その分光特性は実施例1で生成した化合物のそれらと一致する。
ジクロロメタン 50mL中9−O−(2−ピリミジル)エリスロマイシンA オキシム 10gの溶液を不活性気流下で0−5℃に冷やす。上記溶液を撹拌し、無水硫酸マグネシウム2gを加える。ジクロロメタン中シリル化剤の溶液 60mL(塩化トリメチルシリル 18.6g及びトリメチルシリルイミダゾール 24g)を、室温で一晩撹拌撹拌した反応混合物に加える。TLC(CH2Cl2:MeOH 10:1)プレートは反応の
水100mLを加え、有機相を分離する。水相をジクロロメタン 10mLで洗い、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると、2’,4’’−O−ビス(トリメチルシリル)−9−O−(2−ピリミジル)エリスロマイシンA オキシム 10−12gが得られる。その構造をNMR及び質量スペクトルによって確認する。
13C−NMR(75MHz、CDCl3):δ 177.1(C−9)、176.0(C−1)、165.6(2C3’’’)、159.6(C1’’’)、116.3(C−4’’’)、102.8(C−1’)、96.3(C−1’’)、81.7(C−5)、80.8(C−4’’)、79.3(C−3)、77.1(C−13)、75.3(C−6)、74.3(C−12)、73.3(C−2’)、73.1(C−3’’)、69.9(C−11)、67.7(C−5’)、65.1(C−3’)、64.9(C−5’’)、49.7(C−3’’’CH3)、44.7(C−2)、40、9(C3’N−(CH3)2)、40.2(C−4)、38.3(C−10)、35.7(C−2’’)、34.2(C−8)、29.6(C−4’)、27.9(C6CH3)、26.9(C−7)、22.1(C−3’’CH3)、21.7(C−5’CH3)、21.3(C13CH2CH3)、19.1(C−5’’CH3)、18.6(C−8CH3)、16.3(C−12CH3)、15.5(C−2 CH3)、14.8(C−10CH3)、10.7(C13CH2 CH3)、9.6(C−4CH3)、0.98(Si(CH3)3)、0.79(SiCH3)3。
MS(m/z):L−SIMS 971〔MH+〕
粉末水酸化カリウム 1.3gとヨウ化メチル 3g(1.3mL)とを、テトラヒドロフラン(THF) 40mL及びジメチルスルホキシド(DMSO) 50mL中 2’,4’’−O−ビス(トリメチルシリル)−9−O−(2−ピリミジル)エリスロマイシンAオキシム 10gの氷冷溶液に加え、この混合物を室温で6時間撹拌する。トリエチルアミン(1.5mL)を加え、さらに30分間撹拌した後、ヘプタン100mLを加える。DMSOを含む相を分離し、ヘプタン100mLづつで3回抽出する。合一したヘプタン抽出液を水100mL、ブライン100mLで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、粗2’,4’’−O−ビス(トリメチルシリル)−6−O−メチル−9−O−(2−ピリミジル)エリスロマイシンA オキシムが6−7.5g得られる。これをさらに精製することなく、次の段階に使用する。その構造をNMR及び質量スペクトルによって確認する。
13C−NMR(75MHz、CDCl3):δ 175.9(C−9)、176.0(C−1)、165.9(2C3’’’)、159.5(C1’’’)、116.0(C−4’’’)、102.5(C−1’)、96.2(C−1’’)、80.8(C−5)、80.8(C−4’’)、79.1(C−3)、77.9(C−13)、76.9(C−6)、74.3(C−12)、73.3(C−2’)、73.1(C−3’’)、70.1(C−11)、67.1(C−5’)、65.2(C−3’)、65.2(C−5’’)、50.9(C−6OCH 3)、49.7(C−3’’CH3)、45.3(C−2)、41.0(C3’N−(CH3)2)、39.2(C−4)、38.3(C−10)、35.8(C−2’’)、34.1(C−8)、27.9(C6CH3)、22.2(C−3’’CH3)、21.9(C−5’CH3)、21.2(C13CH2CH3)、19.4(C−5’’CH3)、18.7(C−8CH3)、16.3(C−12CH3)、16.1(C−2CH3)、15.1(C−10CH3)、10.6(C13CH2 CH3)、9.8(C−4CH3)、1.08(Si(CH3)3)、0.91(SiCH3)3。
MS(m/z):L−SIMS 985〔MH+〕
前段階で製造した生成物(5g)を水とエタノールとの1:1混液に溶解し、亜硫酸水素ナトリウム40%水溶液 5.3gを加える。生成した混合物を80℃で6時間撹拌し、水50mLで希釈し、室温で冷まし、ジクロロメタン50mLづつで3回抽出する。合一した有機抽出物を無水炭酸カリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発すると粗6−O−メチル−エリスロマイシンA生成物が3−3.5g得られる。その構造はNMR及び質量スペクトルによって確認される。
13C−NMR(75MHz、CDCl3):δ、221.0(C−9)、175.8(C−1)、102.8(C−1’)、96.1(C−1’’)、80.7(C−5)、77.9(C−4’’)、78.4(C−6 y C−3)、76.5(C−13)、74.2(C−12)、72.6(C−3’’)、69.0(C−11)、68.7(C−5’)、65.7(C−3’)、65.5(C−5’’)、50.6(C−60CH 3)、49.4(C−3’’CH3)、40.2(C3’N−(CH3)2)、39.3(C−7)、38.2(C−10)、34.9(C−2’’)、28.6(C−4’)、21.4(C−5’CH3、C13CH2CH3 y C−3’’CH3)、19.7(C−6CH3)、18.6(C−5’’CH3)、17.9(C−8CH3)、15.9(C−2CH3 y C−12CH3)、12.2(C−10CH3)、10.5(C−5’’CH3)、9.0(C−4CH3)。
MS(m/z):L−SIMS 748〔MH+〕
これまでの実施例において製造した粗クラリスロマイシンを2:1水−メタノール混合物に一部分再溶解する。上記懸濁液を35−40℃に加熱し、pHを16%HClで徐々に3.5−4.4に調節する。その後懸濁固体の完全な溶解が認められる。水 5mLに溶解したチオシアン酸アンモニウム 0.7gを加え、pHを5%NaOHで6.4−6.8に調節する。上記混合物を35−40℃で60分間沈殿させ、沈殿物を濾過し、30−35℃の水で洗い(3×15mL)、50℃で真空乾燥する。クラリスロマイシン チオシアネート 2.5−3gが得られる。その構造をNMRスペクトルによって確認する。
13C−NMR(75MHz、CDCl3):δ 221.2、176.8、132.7(SCN)、102.0、96.6、81.1、78.7、78.3、77.9、77.0、75.0、73.4、69.7、69.5、67.1、65.7、65.6、50.2、49.0、45.5、45.2、39.4、39.1、38.2、34.9、30.0、20.8、20.6、21.2、19.7、18.4、17.5、15.5、16.1、11.6、10.1、9.0。
これまでの段階で製造したチオシアネート3gをメタノール15mLに溶解し、その溶液を40℃に加熱する。それを活性炭で漂白し、濾過し、水15mLを加える。pHを15%NaOHで10.0−10.2に調節する。pH=7.5−8.0になると、クラリスロマイシンは結晶し始める。この混合物を20−25℃で2時間静置し、固体を濾過し、25℃の水で洗い(3×12mL)、50℃で真空乾燥する。クラリスロマイシン 2.5gが生成する。その構造はNMR及び質量スペクトル、そしてx線粉末回折によって確認される。
13C−NMR(75MHz、CDCl3):δ 221.0(C−9)、175.8(C−1)、102.8(C−1’)、96.1(C−1’’)、80.7(C−5)、77.9(C−4’’)、78.4(C−6 y C−3)、76.5(C−13)、74.2(C−12)、72.6(C−3’’)、69.0(C−11)、68.7(C−5’)、65.7(C−3’)、65.5(C−5’’)、50.6(C−6OCH 3)、49.4(C−3’’CH3)、40.2(C3’N−(CH3)2)、39.3(C−7)、38.2(C−10)、34.9(C−2’’)、28.6(C−4’)、21.4(C−5’CH3、C13CH2CH3 y C−3’’CH3)、19.7(C−6CH3)、18.6(C−5’’CH3)、17.9(C−8CH3)、15.9(C−2CH3 y C−12CH3)、12.2(C−10CH3)、10.5(C−5’’CH3)、9.0(C−4CH3)。
MS(m/z):L−SIMS 748〔MH+〕
X線粉末回折(2θ 角位置):8.5;9.4;10.7;11.2;11.9;12.3;13.1;13.8;14.1;15.0;15.4;16.3;17.0;17.2;17.5:18.1;19.0;19.9;20.3;21.2;22.2、23.1、25.0。
Claims (14)
- 下記の段階を含んでなる、6−O−メチル−エリスロマイシンA誘導体の製法。
1. エリスロマイシンA 9−オキシムまたはその塩酸塩を、下記式で示されるいずれかの窒素化複素環のハロ誘導体との反応によって保護し、エリスロマイシンA 9−O−アリール オキシムを形成する。
2. エリスロマイシンA 9−O−アリール オキシムの2’及び4’’OHをシラン化試薬で保護する。
3. 前段階において得られた生成物の6−OHをヨウ化メチルでメチル化する。
4. 前段階において得られた生成物を還元剤を用いてシラン脱保護及び脱オキシム化し、粗6−O−メチル−エリスロマイシンAを得る。
5. 粗6−O−メチル−エリスロマイシンAのチオシアネート塩を形成する。
6. 前段階で得られた粗6−O−メチル−エリスロマイシンAのチオシアネート塩を水と混合可能の溶媒及び水に溶かしてなる混液中に、無機塩基を添加して、6−O−メチル−エリスロマイシンA(クラリスロマイシン)を沈殿させる。 - 窒素化複素環のハロ誘導体が2−クロロピリミジンである請求項5又は6記載の製法。
- 前記第1段階の反応が、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン溶媒中で、カリウムt−ブトキシド等の有機塩基の存在下で40〜90℃で行われる請求項5〜7のいずれか1項記載の製法。
- 前記第2段階が、前記エリスロマイシンA 9−O−アリール オキシム誘導体と、塩化トリメチルシリル及びトリメチルシリルイミダゾールのシラン化混合物とを、塩化メチレン溶媒中、0〜5℃で反応させる請求項5〜8のいずれか1項記載の製法。
- 前記エリスロマイシンA 9−O−アリール オキシムが、9−O−(2−ピリミジル)エリスロマイシンA オキシムである請求項5〜9のいずれか1項記載の製法。
- 前記第3段階が、エリスロマイシンA 2’,4”−O−ビス(トリメチルシリル)−9−O−アリール オキシム誘導体と、ヨウ化メチルとを、THF−DMSOまたはDMSO−塩化メチレン溶媒中、KOHの存在下、0〜5℃で反応させる請求項5〜10のいずれか1項記載の製法。
- 前記エリスロマイシンA 2’,4”−O−ビス(トリメチルシリル)−9−O−アリール オキシム誘導体が、2’,4”−O−ビス(トリメチルシリル)−9−O−(2−ピリミジル)エリスロマイシンA オキシムである請求項11記載の製法。
- 前記第4段階が、エリスロマイシンA 2’,4”−O−ビス(トリメチルシリル)−9−O−アリール オキシム中間体を、水アルコール溶媒中、70〜90℃でメタ重亜硫酸ナトリウムと反応させることによって、一段階で脱シラン化及び脱アリールオキシム化する請求項5〜12のいずれか1項記載の製法。
- 前記エリスロマイシンA 2’,4”−O−ビス(トリメチルシリル)−9−O−アリール オキシムが、2’,4”−O−ビス(トリメチルシリル)−6−O−メチル−9−O−(2−ピリミジル)エリスロマイシンA オキシムである請求項13記載の製法。
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ES344842A1 (es) * | 1967-09-08 | 1968-11-01 | Tecnico Egna S A Centro | Un aparato electrogeusiometro. |
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KR100317907B1 (ko) * | 1998-11-24 | 2001-12-24 | 김 완 주 | 신규한 중간체, 이를 이용한 마크로라이드계 항생제의제조방법 |
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