JP3862028B2 - クラリスロマイシンの精製法 - Google Patents
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Description
本発明は、クラリスロマイシンの精製法に関し、さらに詳述すると、粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡのチオシアネート塩を用いた６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡの精製法に関する。
クラリスロマイシンは、６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡというＵＳＡＮ名で呼ばれ、式（１）で表される。これはエリスロマイシンＡから誘導される化合物であり、（エリスロマイシンＡと）同様に、マクロライド系抗生物質群に属する。
両化合物間の構造的相違は、マクロラクトンの６位ヒドロキシル基のメチル化の有無にある。この変形によって、エリスロマイシンＡの胃酸による不活性化、及びその後の吸収低下という欠点が回避される（ナカガワ、Ｙ．、イタイ、Ｓ．、ヨシダ、Ｔ．、ナガイ、Ｔ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９２、４０巻、７２５〜７２８ページ）。
この化合物は、ワタナベら（大正製薬）によって、ＥＰ４１，３５５（ＵＳ４，３３１，８０３）に初めて開示された。
両化合物間の構造的相違は、マクロラクトンの６位ヒドロキシル基のメチル化の有無にある。この変形によって、エリスロマイシンＡの胃酸による不活性化、及びその後の吸収低下という欠点が回避される（ナカガワ、Ｙ．、イタイ、Ｓ．、ヨシダ、Ｔ．、ナガイ、Ｔ．、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９２、４０巻、７２５〜７２８ページ）。
この化合物は、ワタナベら（大正製薬）によって、ＥＰ４１，３５５（ＵＳ４，３３１，８０３）に初めて開示された。
化合物（１）を製造するための種々の方法が開示されている。
例えば、この化合物は、２′−Ｏ−３′−Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−デス−Ｎ−メチル−エリスロマイシンＡ誘導体のメチル化によって製造できる（ＵＳ４，３３１，８０３）。
また、化合物（１）は、エリスロマイシンＡ ９−オキシム（２）誘導体からも製造されている（ＵＳ５，２７４，０８５、ＵＳ４，６８０，３８６、ＵＳ４，６６８，７７６、ＵＳ４，６７０，５４９、ＵＳ４，６７２，１０９、ＥＰ０２６０９３８公開公報、ＷＯ００／３１０９９）。
例えば、この化合物は、２′−Ｏ−３′−Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−デス−Ｎ−メチル−エリスロマイシンＡ誘導体のメチル化によって製造できる（ＵＳ４，３３１，８０３）。
また、化合物（１）は、エリスロマイシンＡ ９−オキシム（２）誘導体からも製造されている（ＵＳ５，２７４，０８５、ＵＳ４，６８０，３８６、ＵＳ４，６６８，７７６、ＵＳ４，６７０，５４９、ＵＳ４，６７２，１０９、ＥＰ０２６０９３８公開公報、ＷＯ００／３１０９９）。
化合物（２）を使用する場合、メチル化の際にオキシムのヒドロキシル基を保護しなければならない。
この保護は、２−アルケニル基（ＵＳ４，６７０，５４９及び４，６６８，７７６）、ベンジルまたは置換ベンジル基（ＵＳ４，６８０，３８６及び４，６７０，５４９）、低級アルキルまたは置換アルキル，低級アルケニル，メチル置換基を有するアリール，置換オキサリル及び置換チオメチル基（ＵＳ４，６７２，１０９）、トリアルキルシリル基（国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／０１９５５）、１，３−ベンゾジチオール−２−イル（ＷＯ００／３１０９９）等の種々の基によって行われる。
この保護は、２−アルケニル基（ＵＳ４，６７０，５４９及び４，６６８，７７６）、ベンジルまたは置換ベンジル基（ＵＳ４，６８０，３８６及び４，６７０，５４９）、低級アルキルまたは置換アルキル，低級アルケニル，メチル置換基を有するアリール，置換オキサリル及び置換チオメチル基（ＵＳ４，６７２，１０９）、トリアルキルシリル基（国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／０１９５５）、１，３−ベンゾジチオール−２−イル（ＷＯ００／３１０９９）等の種々の基によって行われる。
化合物（１）を製造するための公知の方法には、処理や除去が困難な二次生成物及び不純物が形成されるという欠点がある。このため、種々の溶媒中で再結晶することによって化合物（１）を精製する方法が幾つか開示され、例えば、蟻酸（ＵＳ６４４４７９６）及びメタンスルホン酸（ＥＰ１１３４２２９）塩等の中間体塩類を分離するという精製法が知られている。
本発明は、粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）の簡単かつ安全な精製法を提供することを目的とする。
本発明者らは、粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）をチオシアネート塩として分離精製することで、医薬品級の品質を有する高純度のクラリスロマイシンが、簡単かつ安全に得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
１．粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡの精製法であって、水と混合可能な溶媒及び水に溶かした粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ溶液に、無機酸を加えた後、チオシアン酸アンモニウムとの反応によって６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡのチオシアネート塩を形成し、その後６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡを結晶ＩＩ型としてアルカリ性媒体中に放出させる精製法、
２．前記チオシアン酸アンモニウムとの反応が、チオシアン酸アンモニウム溶液を加えることによって行われる１の精製法、
３． ６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡが、水と混合可能の溶媒及び水との混液中で無機塩基の添加によって、そのチオシアネート塩から遊離する１又は２の精製法
を提供する。
１．粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡの精製法であって、水と混合可能な溶媒及び水に溶かした粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ溶液に、無機酸を加えた後、チオシアン酸アンモニウムとの反応によって６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡのチオシアネート塩を形成し、その後６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡを結晶ＩＩ型としてアルカリ性媒体中に放出させる精製法、
２．前記チオシアン酸アンモニウムとの反応が、チオシアン酸アンモニウム溶液を加えることによって行われる１の精製法、
３． ６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡが、水と混合可能の溶媒及び水との混液中で無機塩基の添加によって、そのチオシアネート塩から遊離する１又は２の精製法
を提供する。
本発明の精製法によれば、簡単かつ安全に医薬品級の品質を有する高純度の６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）を得ることができる。
この精製法は、公知のあらゆる合成法によって生産される粗クラリスロマイシンに適用できる。
この精製法は、公知のあらゆる合成法によって生産される粗クラリスロマイシンに適用できる。
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
本発明においては、化合物（２）またはその塩酸塩を出発原料として、６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡを合成することが好ましい。
その際、Ｃ９オキシムのヒドロキシル基を、窒素含有アリール基のハロゲン化誘導体と反応させる。これにより、９−Ｏ−アリール誘導体が生成し、次にその２'及び４''位がトリアルキルシリル基で保護され、続いてＣ６位ヒドロキシルの選択的アルキル化が行われる。その後、前記６−Ｏ−メチレートを単一段階で脱シリル化及び脱オキシム化すると、６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡが生成する。アルキル化剤がメチル化剤である場合は、生成産物はクラリスロマイシンである。
本発明においては、化合物（２）またはその塩酸塩を出発原料として、６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡを合成することが好ましい。
その際、Ｃ９オキシムのヒドロキシル基を、窒素含有アリール基のハロゲン化誘導体と反応させる。これにより、９−Ｏ−アリール誘導体が生成し、次にその２'及び４''位がトリアルキルシリル基で保護され、続いてＣ６位ヒドロキシルの選択的アルキル化が行われる。その後、前記６−Ｏ−メチレートを単一段階で脱シリル化及び脱オキシム化すると、６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡが生成する。アルキル化剤がメチル化剤である場合は、生成産物はクラリスロマイシンである。
生成した化合物は、粗クラリスロマイシンであり、本発明においては、それをチオシアネート塩として分離することによって精製する。このチオシアネート塩は、容易にクラリスロマイシンに変換される中間体であって、医薬的使用に供せられる。
なお、この精製法は、その他のいかなる公知の合成法によって生産される粗クラリスロマイシンにも適用できる。
なお、この精製法は、その他のいかなる公知の合成法によって生産される粗クラリスロマイシンにも適用できる。
まず、６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡの好適な合成法を説明する。
エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−アリールオキシムは、化合物（２）またはその塩酸塩と、以下の二つのうちのどちらかの式から誘導される化合物である窒素含有アリール基のハロゲン化誘導体とによって製造される。
エリスロマイシンＡ ９−Ｏ−アリールオキシムは、化合物（２）またはその塩酸塩と、以下の二つのうちのどちらかの式から誘導される化合物である窒素含有アリール基のハロゲン化誘導体とによって製造される。
この化合物群のなかでは、Ｘ＝Ｃｌ、Ａ及びＢ＝Ｎ、Ｃ＝ＣＨ、Ｙ及びＺ＝Ｈである２−クロロピリミジンが注目に値する。この化合物は市場で容易に入手でき、安全に取り扱うことができ、これらの理由で実験の中心的材料である。
第一段階は、文献記載の方法によって製造できるエリスロマイシンＡ ９−オキシムまたはその塩酸塩を使用して開始される。
概してこれらの化合物はエリスロマイシンＡから出発して製造される。エリスロマイシンＡを塩酸ヒドロキシルアミン及び塩基と反応させるか、メタノール中でヒドロキシルアミンと反応させるか、またはヒドロキシルアミン及び有機酸と反応させる。結晶化条件によって、上記の二化合物のいずれかが分離できる。
概してこれらの化合物はエリスロマイシンＡから出発して製造される。エリスロマイシンＡを塩酸ヒドロキシルアミン及び塩基と反応させるか、メタノール中でヒドロキシルアミンと反応させるか、またはヒドロキシルアミン及び有機酸と反応させる。結晶化条件によって、上記の二化合物のいずれかが分離できる。
化合物（２）は、既述のように、それを窒素化複素環のハロ誘導体と反応させることによって９−Ｏ−アリール化される。アリール化反応は、アルカリ性アルコキシド類、トリエチルアミン、イミダゾール、ビス（トリメチルシリル）アミン等、適切な有機塩基の存在下で行われる。
エリスロマイシンＡ及び置換Ｏ−アリールヒドロキシルアミンを、少なくとも１個の窒素を含む複素環と反応させ、対応するエリスロマイシンＡ ９−Ｏ−オキシム誘導体を作ることも可能である。
エリスロマイシンＡ及び置換Ｏ−アリールヒドロキシルアミンを、少なくとも１個の窒素を含む複素環と反応させ、対応するエリスロマイシンＡ ９−Ｏ−オキシム誘導体を作ることも可能である。
第二段階ではエリスロマイシンＡ ９−Ｏ−アリールオキシムの２'及び４''−ヒドロキシル基を適切なシラン化試薬で保護する。
第三段階では適切なメチル化剤の使用によってＣ６ヒドロキシルのアルキル化が選択的に行われる。
第三段階では適切なメチル化剤の使用によってＣ６ヒドロキシルのアルキル化が選択的に行われる。
この合成過程中に形成されるエリスロマイシンＡ ９−アリールオキシム誘導体は下に示す二つの構造に対応する。
であり、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは（Ｅ）で示されるエリスロマイシンＡ オキシム基である。〕
より詳細に述べれば、化合物（２）またはその塩酸塩の、２−クロロピリミジンによるアリール化によって次式によるエリスロマイシンＡ ９−Ｏ−（２−ピリミジル）オキシム（４）が生成する。
エリスロマイシンＡ ９−オキシム誘導体の製法におけるヒドロキシル保護基の使用は広く開示されている（ＵＳ４，６７２，１０９、及びＥＰ０２６０９３８th２）。
酸素原子の保護基は、公知の方法を使用して導入される。例えば、Ｅｔ3Ｎ、ピリジンまたはイミダゾール等の有機塩基の存在下で、化合物（４）と塩化トリメチルシリル等のシリル化剤とを反応させることで、２'位−及び４''位−ヒドロキシルにトリメチルシリルが導入され、下記式で表される２'，４''−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ オキシムが生成する。
酸素原子の保護基は、公知の方法を使用して導入される。例えば、Ｅｔ3Ｎ、ピリジンまたはイミダゾール等の有機塩基の存在下で、化合物（４）と塩化トリメチルシリル等のシリル化剤とを反応させることで、２'位−及び４''位−ヒドロキシルにトリメチルシリルが導入され、下記式で表される２'，４''−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ オキシムが生成する。
２'位−及び４''位−が保護されているエリスロマイシンＡ ９−アリールオキシムのＣ６位ヒドロキシル基は、ＵＳ４，６７２，１０９、ＵＳ４，６７０，５４９及びＰＣＴ／ＵＳ９７／０１９５５に開示されている方法にしたがって選択的にアルキル化される。
メチル化により、下記式（５）で表されるエリスロマイシンＡ ２'，４''−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチル−９−Ｏ−（２−ピリミジル）オキシムＡが得られる。
メチル化により、下記式（５）で表されるエリスロマイシンＡ ２'，４''−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチル−９−Ｏ−（２−ピリミジル）オキシムＡが得られる。
第四段階において、保護された化合物（５）の２'位−、４''位−及び９−アリールオキシムの保護基は、アルコール（エタノール等）溶媒中、還流下で亜硫酸水素ナトリウム溶液を使用することで、一段階で除去される。
以上で説明した合成スキームの実施態様例を以下に示す。ここには粗クラリスロマイシンを製造するための試薬、条件及びこの過程を通じて生成する中間体が記載されている。
上記スキームによると、第一段階ではエリスロマイシンＡ ９−オキシム（化合物２）またはその塩酸塩を有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中で、塩基（カリウムｔ−ブトキシド等）の存在下、２−クロロピリミジンと反応させ、９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ オキシム（化合物４）を形成する。
第二段階において、化合物４を適切なシリル化剤（例えば、塩化トリメチルシリルおよび／またはトリメチルシリルイミダゾール）と反応させ、エリスロマイシンＡ ２'，４''−ビス−トリメチルシリル−９−Ｏ−（２−ピリミジル）オキシム誘導体（化合物６）を形成する。
第二段階において、化合物４を適切なシリル化剤（例えば、塩化トリメチルシリルおよび／またはトリメチルシリルイミダゾール）と反応させ、エリスロマイシンＡ ２'，４''−ビス−トリメチルシリル−９−Ｏ−（２−ピリミジル）オキシム誘導体（化合物６）を形成する。
第三段階において、化合物６の６−ＯＨ基のメチル化を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の混合物）中で塩基（水酸化カリウム等）の存在下、ハロゲン化メチル（ヨウ化メチル等）と反応させ、エリスロマイシンＡ ２'，４''−ビス−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチル−９−Ｏ−（２−ピリミジル）オキシム誘導体（化合物５）を形成する。
第四段階において、化合物５を４０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液と共にアルコール（エタノール等）中で還流することによって、２'位−及び４''位−のシリル基、並びに９−Ｏ−（２−ピリミジル）オキシムを除去し、粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ オキシムが回収される。
第四段階において、化合物５を４０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液と共にアルコール（エタノール等）中で還流することによって、２'位−及び４''位−のシリル基、並びに９−Ｏ−（２−ピリミジル）オキシムを除去し、粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ オキシムが回収される。
この方法によると高収率で最終目的の産物を製造できる。驚くべきことに、２−クロロピリミジンを使用してエリスロマイシン ９−オキシムのオキシムを保護すると、非常に安定で分離しやすいという利点を有する新しいエリスロマイシン オキシム誘導体群が得られる。これは工業設備の生産性をより高め、安全性の諸問題を減らす。
また、この方法のその他の利点は、一般的市販の試薬を使用し、緩和な条件で単一段階においてクラリスロマイシンを脱保護できることである。
また、この方法のその他の利点は、一般的市販の試薬を使用し、緩和な条件で単一段階においてクラリスロマイシンを脱保護できることである。
次に、本発明のクラリスロマイシンの精製法について説明する。
医薬品の厳しい品質条件に達するために必要なその後の精製段階は、マクロライドの世界では既に知られているチオシアネート塩等の中間体を使用するという点で革新的なものである。この方法では中間体チオシアネートを最初に簡単かつ安全に分離することができ、最終的に高純度のクラリスロマイシンに導くことができる。
医薬品の厳しい品質条件に達するために必要なその後の精製段階は、マクロライドの世界では既に知られているチオシアネート塩等の中間体を使用するという点で革新的なものである。この方法では中間体チオシアネートを最初に簡単かつ安全に分離することができ、最終的に高純度のクラリスロマイシンに導くことができる。
具体的には、上記のようにして得られた粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ オキシムを、適切な割合のチオシアン酸アンモニウム、及び溶媒で処理すると対応する６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ チオシアネートが得られる。これを塩基（ＮａＯＨ等）で中和することで、医薬品級の品質を有する６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）を得る。
この最後の段階によって、結晶化過程中に、ＩＩ型クラリスロマイシンとして知られる構造を有するクラリスロマイシンが生成する。
この最後の段階によって、結晶化過程中に、ＩＩ型クラリスロマイシンとして知られる構造を有するクラリスロマイシンが生成する。
チオシアン酸アンモニウムの使用はこれまでに報告されたものより危険性がより低く、より安価である。
以下、実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、下記の実施例は本発明の好ましい実施態様を説明するものであって、決して発明の範囲を制限するものではない。
［合成例１］９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ オキシムの製法
不活性気流下、室温で、カリウムｔ−ブトキシド３．６ｇを蒸留ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）７５ｍＬ中エリスロマイシンＡ オキシム２０ｇの溶液に激しく撹拌しながら加える。この混合物が均質になったとき、ＤＭＦ１５ｍＬ中に２−クロロピリミジン４．３８ｇを溶かした溶液を加える。混合物をアルゴン気流下で１２〜２４時間、８０℃に加熱する。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ２０：１：０．１）プレートが反応の終点を示す（出発生成物Ｒｆ≒０．４；２−ピリミジン誘導体Ｒｆ≒０．６）。これを氷で冷やし、撹拌しながら水１５０ｍＬで処理する。１５分後、沈殿物を濾過し、生成した固体を沸騰水１００〜１５０ｍＬで処理する。その後上記固体が溶解するまで少量のエタノールを加える。熱溶液を速やかに濾過し、濾液を静置して沈殿させると９−Ｏ−エリスロマイシンＡ（２−ピリミジル）オキシム１８〜２０ｇが得られる。その構造をＮＭＲ及び質量スペクトルによって確認する。
不活性気流下、室温で、カリウムｔ−ブトキシド３．６ｇを蒸留ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）７５ｍＬ中エリスロマイシンＡ オキシム２０ｇの溶液に激しく撹拌しながら加える。この混合物が均質になったとき、ＤＭＦ１５ｍＬ中に２−クロロピリミジン４．３８ｇを溶かした溶液を加える。混合物をアルゴン気流下で１２〜２４時間、８０℃に加熱する。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ ２０：１：０．１）プレートが反応の終点を示す（出発生成物Ｒｆ≒０．４；２−ピリミジン誘導体Ｒｆ≒０．６）。これを氷で冷やし、撹拌しながら水１５０ｍＬで処理する。１５分後、沈殿物を濾過し、生成した固体を沸騰水１００〜１５０ｍＬで処理する。その後上記固体が溶解するまで少量のエタノールを加える。熱溶液を速やかに濾過し、濾液を静置して沈殿させると９−Ｏ−エリスロマイシンＡ（２−ピリミジル）オキシム１８〜２０ｇが得られる。その構造をＮＭＲ及び質量スペクトルによって確認する。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ８．６０（２Ｈ、Ｃ３'''ＣＨ）、７．０２（１Ｈ、Ｃ４'''ＣＨ）、５．１７（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、４．８７（１Ｈ、Ｃ−１''ＣＨ）、４．８４（１Ｈ、ＯＨ）、４．３８（１Ｈ、Ｃ−１'ＣＨ）、３．９８（２Ｈ、Ｃ１１ＣＨ，Ｃ３ＣＨ）、３．３０（３Ｈ、Ｃ−３''ＣＨ 3）、２．２８（６Ｈ、Ｃ３'Ｎ−（ＣＨ 3）2）、１．４２（３Ｈ、Ｃ６ＣＨ 3）、０．８５（Ｃ１３ＣＨ2ＣＨ 3）．
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ １７７．６（Ｃ−９）、１７５．６（Ｃ−１）、１６５．６（２Ｃ３'''）、１５９．５（Ｃ１'''）、１１６．５（Ｃ−４'''）、１０３．３（Ｃ−１'）、９６．２（Ｃ−１''）、８３．６（Ｃ−５）、７９．８（Ｃ−３）、７７．９（Ｃ−４''）、７７．１（Ｃ−１３）、７４．９（Ｃ−６）、７４．４（Ｃ−１２）、７２．６（Ｃ−３''）、７０．９（Ｃ−２'）、７０．０（Ｃ−１１）、６８．８（Ｃ−５'）、６５．４（Ｃ−３'）、６５．４（Ｃ−５''）、４９．５（Ｃ−３''ＣＨ3）、４４．８（Ｃ−２）、４０．４（Ｃ３'Ｎ−（ＣＨ3）2）、３９．３（Ｃ−４）、３７．７（Ｃ−７）、３５．０（Ｃ−２''）、３４．０（Ｃ−８）、２８．７（Ｃ−４'）、２８．０（Ｃ６ＣＨ3）、２６．８（Ｃ−７）、２１．４（Ｃ−５'ＣＨ3）、２１．３（Ｃ−３''ＣＨ3）、２１．２（Ｃ１３ＣＨ2ＣＨ3）、１８．６（Ｃ−５''ＣＨ3）、１８．３（Ｃ−８ＣＨ3）、１６．３（Ｃ−１２ＣＨ3）、１５．９（Ｃ−２ＣＨ3）、１４．９（Ｃ−１０ＣＨ3）、１０．６（Ｃ１３ＣＨ2 ＣＨ3）、９．０（Ｃ−４Ｃ−Ｈ3）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｌ−ＳＩＭＳ ８４９〔Ｍ＋Ｎａ+〕．
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ １７７．６（Ｃ−９）、１７５．６（Ｃ−１）、１６５．６（２Ｃ３'''）、１５９．５（Ｃ１'''）、１１６．５（Ｃ−４'''）、１０３．３（Ｃ−１'）、９６．２（Ｃ−１''）、８３．６（Ｃ−５）、７９．８（Ｃ−３）、７７．９（Ｃ−４''）、７７．１（Ｃ−１３）、７４．９（Ｃ−６）、７４．４（Ｃ−１２）、７２．６（Ｃ−３''）、７０．９（Ｃ−２'）、７０．０（Ｃ−１１）、６８．８（Ｃ−５'）、６５．４（Ｃ−３'）、６５．４（Ｃ−５''）、４９．５（Ｃ−３''ＣＨ3）、４４．８（Ｃ−２）、４０．４（Ｃ３'Ｎ−（ＣＨ3）2）、３９．３（Ｃ−４）、３７．７（Ｃ−７）、３５．０（Ｃ−２''）、３４．０（Ｃ−８）、２８．７（Ｃ−４'）、２８．０（Ｃ６ＣＨ3）、２６．８（Ｃ−７）、２１．４（Ｃ−５'ＣＨ3）、２１．３（Ｃ−３''ＣＨ3）、２１．２（Ｃ１３ＣＨ2ＣＨ3）、１８．６（Ｃ−５''ＣＨ3）、１８．３（Ｃ−８ＣＨ3）、１６．３（Ｃ−１２ＣＨ3）、１５．９（Ｃ−２ＣＨ3）、１４．９（Ｃ−１０ＣＨ3）、１０．６（Ｃ１３ＣＨ2 ＣＨ3）、９．０（Ｃ−４Ｃ−Ｈ3）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｌ−ＳＩＭＳ ８４９〔Ｍ＋Ｎａ+〕．
［合成例２］９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ オキシムの製法
１００ｍＬ丸底フラスコ中、不活性気流下で、エリスロマイシン オキシム塩酸５ｇ溶液（６．３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ２５ｍＬ中に入れる。カリウムｔ−ブトキシド１．７８ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら加える。均質溶液が得られたならば、２−クロロピリミジン１．８１ｇを乾燥ＴＨＦ５ｍＬに溶かした溶液を加える。生成した溶液を５０〜６０℃で２０時間加熱する。反応をＴＬＣによってコントロールする（合成例１を参照）。必要な反応時間後、溶媒を除去すると黄色固体が生成する。それを約３０ｍＬの水で沸点で処理する。少量の、ほとんど全ての固体が溶解するのに十分なエタノール（５ｍＬ）を加え、それを濾過し、母液を冷まして生成物を結晶させる。白色固体４〜５ｇが生成し、そのＮＭＲ及び質量スペクトルは、実施例１で生成した化合物のそれらと一致する。
１００ｍＬ丸底フラスコ中、不活性気流下で、エリスロマイシン オキシム塩酸５ｇ溶液（６．３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ２５ｍＬ中に入れる。カリウムｔ−ブトキシド１．７８ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら加える。均質溶液が得られたならば、２−クロロピリミジン１．８１ｇを乾燥ＴＨＦ５ｍＬに溶かした溶液を加える。生成した溶液を５０〜６０℃で２０時間加熱する。反応をＴＬＣによってコントロールする（合成例１を参照）。必要な反応時間後、溶媒を除去すると黄色固体が生成する。それを約３０ｍＬの水で沸点で処理する。少量の、ほとんど全ての固体が溶解するのに十分なエタノール（５ｍＬ）を加え、それを濾過し、母液を冷まして生成物を結晶させる。白色固体４〜５ｇが生成し、そのＮＭＲ及び質量スペクトルは、実施例１で生成した化合物のそれらと一致する。
［合成例３］２'，４''−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ オキシムの製法
９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ オキシム１０ｇをジクロロメタン５０ｍＬに溶かした溶液を、不活性気流下で０〜５℃に冷やす。上記溶液を撹拌し、無水硫酸マグネシウム２ｇを加える。ジクロロメタン中シリル化剤の溶液６０ｍＬ（塩化トリメチルシリル１８．６ｇ及びトリメチルシリルイミダゾール２４ｇ）を、室温で一晩撹拌した反応混合物に加える。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ １０：１）プレートは反応の終わりを示す（出発生成物Ｒｆ≒０．３；ビス−トリメチルシリル誘導体Ｒｆ≒０．６）。
水１００ｍＬを加え、有機相を分離する。水相をジクロロメタン１０ｍＬで洗い、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると、２'，４''−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ オキシム１０〜１２ｇが得られる。その構造をＮＭＲ及び質量スペクトルによって確認する。
９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ オキシム１０ｇをジクロロメタン５０ｍＬに溶かした溶液を、不活性気流下で０〜５℃に冷やす。上記溶液を撹拌し、無水硫酸マグネシウム２ｇを加える。ジクロロメタン中シリル化剤の溶液６０ｍＬ（塩化トリメチルシリル１８．６ｇ及びトリメチルシリルイミダゾール２４ｇ）を、室温で一晩撹拌した反応混合物に加える。ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ １０：１）プレートは反応の終わりを示す（出発生成物Ｒｆ≒０．３；ビス−トリメチルシリル誘導体Ｒｆ≒０．６）。
水１００ｍＬを加え、有機相を分離する。水相をジクロロメタン１０ｍＬで洗い、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると、２'，４''−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ オキシム１０〜１２ｇが得られる。その構造をＮＭＲ及び質量スペクトルによって確認する。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ８．５５（２Ｈ、Ｃ３'''ＣＨ）、６．９９（１Ｈ、Ｃ４'''ＣＨ）、５．１２（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、４．７９（１Ｈ、Ｃ−１''ＣＨ）、４．３４（１Ｈ、Ｃ−１'ＣＨ）、４．１５（１Ｈ、Ｃ−５''ＣＨ）、３．９３（３Ｈ、Ｃ１１ＣＨ，Ｃ３ＣＨ，ＯＨ）、３．５２（１Ｈ、Ｃ５'ＣＨ）、３．４７（１Ｈ、Ｃ５ＣＨ）、３．２７（３Ｈ、Ｃ−３''ＣＨ 3）、２．２０（６Ｈ、Ｃ３'Ｎ−（ＣＨ 3）2）、１．４２（３Ｈ、Ｃ６ＣＨ 3）、０．８５（Ｃ１３ＣＨ2ＣＨ 3）、０．１０（９Ｈ、Ｃ−４''Ｓｉ（ＣＨ 3）3）、０．０９（９Ｈ、Ｃ−２'Ｓｉ（ＣＨ 3）3）．
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ １７７．１（Ｃ−９）、１７６．０（Ｃ−１）、１６５．６（２Ｃ３'''）、１５９．６（Ｃ１'''）、１１６．３（Ｃ−４'''）、１０２．８（Ｃ−１'）、９６．３（Ｃ−１''）、８１．７（Ｃ−５）、８０．８（Ｃ−４''）、７９．３（Ｃ−３）、７７．１（Ｃ−１３）、７５．３（Ｃ−６）、７４．３（Ｃ−１２）、７３．３（Ｃ−２'）、７３．１（Ｃ−３''）、６９．９（Ｃ−１１）、６７．７（Ｃ−５'）、６５．１（Ｃ−３'）、６４．９（Ｃ−５''）、４９．７（Ｃ−３'''ＣＨ3）、４４．７（Ｃ−２）、４０．９（Ｃ３'Ｎ−（ＣＨ3）2）、４０．２（Ｃ−４）、３８．３（Ｃ−１０）、３５．７（Ｃ−２''）、３４．２（Ｃ−８）、２９．６（Ｃ−４'）、２７．９（Ｃ６ＣＨ3）、２６．９（Ｃ−７）、２２．１（Ｃ−３''ＣＨ3）、２１．７（Ｃ−５'ＣＨ3）、２１．３（Ｃ１３ＣＨ2ＣＨ3）、１９．１（Ｃ−５''ＣＨ3）、１８．６（Ｃ−８ＣＨ3）、１６．３（Ｃ−１２ＣＨ3）、１５．５（Ｃ−２ ＣＨ3）、１４．８（Ｃ−１０ＣＨ3）、１０．７（Ｃ１３ＣＨ2 ＣＨ3）、９．６（Ｃ−４ＣＨ3）、０．９８（Ｓｉ（ＣＨ3）3）、０．７９（ＳｉＣＨ3）3．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｌ−ＳＩＭＳ ９７１〔ＭＨ+〕．
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ １７７．１（Ｃ−９）、１７６．０（Ｃ−１）、１６５．６（２Ｃ３'''）、１５９．６（Ｃ１'''）、１１６．３（Ｃ−４'''）、１０２．８（Ｃ−１'）、９６．３（Ｃ−１''）、８１．７（Ｃ−５）、８０．８（Ｃ−４''）、７９．３（Ｃ−３）、７７．１（Ｃ−１３）、７５．３（Ｃ−６）、７４．３（Ｃ−１２）、７３．３（Ｃ−２'）、７３．１（Ｃ−３''）、６９．９（Ｃ−１１）、６７．７（Ｃ−５'）、６５．１（Ｃ−３'）、６４．９（Ｃ−５''）、４９．７（Ｃ−３'''ＣＨ3）、４４．７（Ｃ−２）、４０．９（Ｃ３'Ｎ−（ＣＨ3）2）、４０．２（Ｃ−４）、３８．３（Ｃ−１０）、３５．７（Ｃ−２''）、３４．２（Ｃ−８）、２９．６（Ｃ−４'）、２７．９（Ｃ６ＣＨ3）、２６．９（Ｃ−７）、２２．１（Ｃ−３''ＣＨ3）、２１．７（Ｃ−５'ＣＨ3）、２１．３（Ｃ１３ＣＨ2ＣＨ3）、１９．１（Ｃ−５''ＣＨ3）、１８．６（Ｃ−８ＣＨ3）、１６．３（Ｃ−１２ＣＨ3）、１５．５（Ｃ−２ ＣＨ3）、１４．８（Ｃ−１０ＣＨ3）、１０．７（Ｃ１３ＣＨ2 ＣＨ3）、９．６（Ｃ−４ＣＨ3）、０．９８（Ｓｉ（ＣＨ3）3）、０．７９（ＳｉＣＨ3）3．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｌ−ＳＩＭＳ ９７１〔ＭＨ+〕．
［合成例４］２'，４''−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチル−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ オキシムの製法
粉末水酸化カリウム１．３ｇとヨウ化メチル３ｇ（１．３ｍＬ）とを、２'，４''−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡオキシム １０ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０ｍＬ及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５０ｍＬに溶かした氷冷溶液に加え、この混合物を室温で６時間撹拌する。トリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加え、さらに３０分間撹拌した後、ヘプタン１００ｍＬを加える。ＤＭＳＯを含む相を分離し、ヘプタン１００ｍＬで３回抽出する。合一したヘプタン抽出液を水１００ｍＬ、ブライン１００ｍＬで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、粗２'，４''−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチル−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ オキシムが６〜７．５ｇ得られる。これをさらに精製することなく、次の段階に使用する。その構造をＮＭＲ及び質量スペクトルによって確認する。
粉末水酸化カリウム１．３ｇとヨウ化メチル３ｇ（１．３ｍＬ）とを、２'，４''−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡオキシム １０ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０ｍＬ及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５０ｍＬに溶かした氷冷溶液に加え、この混合物を室温で６時間撹拌する。トリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加え、さらに３０分間撹拌した後、ヘプタン１００ｍＬを加える。ＤＭＳＯを含む相を分離し、ヘプタン１００ｍＬで３回抽出する。合一したヘプタン抽出液を水１００ｍＬ、ブライン１００ｍＬで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、粗２'，４''−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチル−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ オキシムが６〜７．５ｇ得られる。これをさらに精製することなく、次の段階に使用する。その構造をＮＭＲ及び質量スペクトルによって確認する。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ８．５６（２Ｈ、Ｃ３'''ＣＨ）、６．９７（１Ｈ、Ｃ４'''ＣＨ）、５．１９（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、５．０８（１Ｈ、ＯＨ）、４．８４（１Ｈ、Ｃ−１''ＣＨ）、４．３９（１Ｈ、Ｃ−１'ＣＨ）、４．１６（１Ｈ、Ｃ−５''ＣＨ）、３．２８（３Ｈ、Ｃ−３''ＣＨ 3）、２．７４（３Ｈ、Ｃ−６ＯＣＨ 3）、２．２０（６Ｈ、Ｃ３'Ｎ−（ＣＨ 3）2）、１．４０（３Ｈ、Ｃ６ＣＨ 3）、０．８４（Ｃ１３ＣＨ2ＣＨ 3）、０．１０（９Ｈ、Ｃ−４''Ｓｉ（ＣＨ 3）3）、０．０８（９Ｈ、Ｃ−２'Ｓｉ（ＣＨ 3）3）．
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ １７５．９（Ｃ−９）、１７６．０（Ｃ−１）、１６５．９（２Ｃ３'''）、１５９．５（Ｃ１'''）、１１６．０（Ｃ−４'''）、１０２．５（Ｃ−１'）、９６．２（Ｃ−１''）、８０．８（Ｃ−５）、８０．８（Ｃ−４''）、７９．１（Ｃ−３）、７７．９（Ｃ−１３）、７６．９（Ｃ−６）、７４．３（Ｃ−１２）、７３．３（Ｃ−２'）、７３．１（Ｃ−３''）、７０．１（Ｃ−１１）、６７．１（Ｃ−５'）、６５．２（Ｃ−３'）、６５．２（Ｃ−５''）、５０．９（Ｃ−６ＯＣＨ 3）、４９．７（Ｃ−３''ＣＨ3）、４５．３（Ｃ−２）、４１．０（Ｃ３'Ｎ−（ＣＨ3）2）、３９．２（Ｃ−４）、３８．３（Ｃ−１０）、３５．８（Ｃ−２''）、３４．１（Ｃ−８）、２７．９（Ｃ６ＣＨ3）、２２．２（Ｃ−３''ＣＨ3）、２１．９（Ｃ−５'ＣＨ3）、２１．２（Ｃ１３ＣＨ2ＣＨ3）、１９．４（Ｃ−５''ＣＨ3）、１８．７（Ｃ−８ＣＨ3）、１６．３（Ｃ−１２ＣＨ3）、１６．１（Ｃ−２ＣＨ3）、１５．１（Ｃ−１０ＣＨ3）、１０．６（Ｃ１３ＣＨ2 ＣＨ3）、９．８（Ｃ−４ＣＨ3）、１．０８（Ｓｉ（ＣＨ3）3）、０．９１（ＳｉＣＨ3）3．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｌ−ＳＩＭＳ ９８５〔ＭＨ+〕．
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ １７５．９（Ｃ−９）、１７６．０（Ｃ−１）、１６５．９（２Ｃ３'''）、１５９．５（Ｃ１'''）、１１６．０（Ｃ−４'''）、１０２．５（Ｃ−１'）、９６．２（Ｃ−１''）、８０．８（Ｃ−５）、８０．８（Ｃ−４''）、７９．１（Ｃ−３）、７７．９（Ｃ−１３）、７６．９（Ｃ−６）、７４．３（Ｃ−１２）、７３．３（Ｃ−２'）、７３．１（Ｃ−３''）、７０．１（Ｃ−１１）、６７．１（Ｃ−５'）、６５．２（Ｃ−３'）、６５．２（Ｃ−５''）、５０．９（Ｃ−６ＯＣＨ 3）、４９．７（Ｃ−３''ＣＨ3）、４５．３（Ｃ−２）、４１．０（Ｃ３'Ｎ−（ＣＨ3）2）、３９．２（Ｃ−４）、３８．３（Ｃ−１０）、３５．８（Ｃ−２''）、３４．１（Ｃ−８）、２７．９（Ｃ６ＣＨ3）、２２．２（Ｃ−３''ＣＨ3）、２１．９（Ｃ−５'ＣＨ3）、２１．２（Ｃ１３ＣＨ2ＣＨ3）、１９．４（Ｃ−５''ＣＨ3）、１８．７（Ｃ−８ＣＨ3）、１６．３（Ｃ−１２ＣＨ3）、１６．１（Ｃ−２ＣＨ3）、１５．１（Ｃ−１０ＣＨ3）、１０．６（Ｃ１３ＣＨ2 ＣＨ3）、９．８（Ｃ−４ＣＨ3）、１．０８（Ｓｉ（ＣＨ3）3）、０．９１（ＳｉＣＨ3）3．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｌ−ＳＩＭＳ ９８５〔ＭＨ+〕．
［合成例５］粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡの製法
前段階で製造した生成物（５ｇ）を、水とエタノールとの１：１混液に溶解し、亜硫酸水素ナトリウム４０％水溶液５．３ｇを加える。生成した混合物を８０℃で６時間撹拌し、水５０ｍＬで希釈し、室温で冷まし、ジクロロメタン５０ｍＬで３回抽出する。合一した有機抽出物を無水炭酸カリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発すると粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ生成物が３〜３．５ｇ得られる。その構造はＮＭＲ及び質量スペクトルによって確認される。
前段階で製造した生成物（５ｇ）を、水とエタノールとの１：１混液に溶解し、亜硫酸水素ナトリウム４０％水溶液５．３ｇを加える。生成した混合物を８０℃で６時間撹拌し、水５０ｍＬで希釈し、室温で冷まし、ジクロロメタン５０ｍＬで３回抽出する。合一した有機抽出物を無水炭酸カリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発すると粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ生成物が３〜３．５ｇ得られる。その構造はＮＭＲ及び質量スペクトルによって確認される。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ５．０２（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、４．９１（１Ｈ、Ｃ−１''ＣＨ）、４．４２（１Ｈ、Ｃ−１'ＣＨ）、３．７５（２Ｈ、Ｃ−３ＣＨ，Ｃ１１ＣＨ）、３．６５（１Ｈ、Ｃ−５ＣＨ）、３．４７（１Ｈ、Ｃ−５'ＣＨ）、３．３１（３Ｈ、Ｃ−３''ＣＨ 3）、３．１７（１Ｈ、Ｃ−２'ＣＨ）、３．０２（３Ｈ、Ｃ−６ＯＭｅ）、３．０１（１Ｈ、Ｃ−４''ＣＨ）、２．９８（１Ｈ、Ｃ−１０ＣＨ）、２．８６（１Ｈ、Ｃ−２ＣＨ）、２．５７（１Ｈ、Ｃ−８ＣＨ）、２．４９（１Ｈ、Ｃ−３'ＣＨ）、３．０１（１Ｈ、Ｃ−４''ＣＨ）、２．４０（１Ｈ、Ｃ−５''ＣＨ）、２．３５（１Ｈ、Ｃ−２''ＣＨＨ）、２．２７（６Ｈ、Ｃ３'Ｎ−（ＣＨ 3）2）、１．８９（２Ｈ、Ｃ−４ＣＨ，Ｃ１３ＣＨＨＣＨ3）、１．８３（１Ｈ、Ｃ−７ＣＨＨ）、１．６９（１Ｈ、Ｃ−７ＣＨＨ）、１．６４（１Ｈ、Ｃ−４'ＣＨＨ）、１．５７（１Ｈ、Ｃ−２''ＣＨＨ）、１．４６（Ｃ１３ＣＨＨＣＨ3）、１．３９（Ｃ６ＣＨ 3）、１．２９（Ｃ５''ＣＨ 3）、１．２１（Ｃ３''ＣＨ 3）、１．１９（Ｃ４'ＣＨＨ）、１．２３（Ｃ−５'ＣＨ 3）、１．１８（Ｃ２ＣＨ 3）、１．１１（Ｃ−８ＣＨ 3）、１．１０（Ｃ１０ＣＨ 3，Ｃ１２ＣＨ 3）、１．０８（Ｃ４ＣＨ 3）、０．８３（Ｃ１３ＣＨ2ＣＨ 3）．
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ２２１．０（Ｃ−９）、１７５．８（Ｃ−１）、１０２．８（Ｃ−１'）、９６．１（Ｃ−１''）、８０．７（Ｃ−５）、７８．４（Ｃ−６，Ｃ−３）、７７．９（Ｃ−４''）、７６．５（Ｃ−１３）、７４．２（Ｃ−１２）、７２．６（Ｃ−３''）、６９．０（Ｃ−１１）、６８．７（Ｃ−５'）、６５．７（Ｃ−３'）、６５．５（Ｃ−５''）、５０．６（Ｃ−６０ＣＨ 3）、４９．４（Ｃ−３''ＣＨ3）、４０．２（Ｃ３'Ｎ−（ＣＨ3）2）、３９．３（Ｃ−７）、３８．２（Ｃ−１０）、３４．９（Ｃ−２''）、２８．６（Ｃ−４'）、２１．４（Ｃ−５'ＣＨ3，Ｃ１３ＣＨ2ＣＨ3，Ｃ−３''ＣＨ3）、１９．７（Ｃ−６ＣＨ3）、１８．６（Ｃ−５''ＣＨ3）、１７．９（Ｃ−８ＣＨ3）、１５．９（Ｃ−２ＣＨ3，Ｃ−１２ＣＨ3）、１２．２（Ｃ−１０ＣＨ3）、１０．５（Ｃ−５''ＣＨ3）、９．０（Ｃ−４ＣＨ3）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｌ−ＳＩＭＳ ７４８〔ＭＨ+〕．
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ２２１．０（Ｃ−９）、１７５．８（Ｃ−１）、１０２．８（Ｃ−１'）、９６．１（Ｃ−１''）、８０．７（Ｃ−５）、７８．４（Ｃ−６，Ｃ−３）、７７．９（Ｃ−４''）、７６．５（Ｃ−１３）、７４．２（Ｃ−１２）、７２．６（Ｃ−３''）、６９．０（Ｃ−１１）、６８．７（Ｃ−５'）、６５．７（Ｃ−３'）、６５．５（Ｃ−５''）、５０．６（Ｃ−６０ＣＨ 3）、４９．４（Ｃ−３''ＣＨ3）、４０．２（Ｃ３'Ｎ−（ＣＨ3）2）、３９．３（Ｃ−７）、３８．２（Ｃ−１０）、３４．９（Ｃ−２''）、２８．６（Ｃ−４'）、２１．４（Ｃ−５'ＣＨ3，Ｃ１３ＣＨ2ＣＨ3，Ｃ−３''ＣＨ3）、１９．７（Ｃ−６ＣＨ3）、１８．６（Ｃ−５''ＣＨ3）、１７．９（Ｃ−８ＣＨ3）、１５．９（Ｃ−２ＣＨ3，Ｃ−１２ＣＨ3）、１２．２（Ｃ−１０ＣＨ3）、１０．５（Ｃ−５''ＣＨ3）、９．０（Ｃ−４ＣＨ3）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｌ−ＳＩＭＳ ７４８〔ＭＨ+〕．
［実施例１］６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ チオシアネート
これまでの合成例において製造した粗クラリスロマイシンを、２：１水−メタノール混合物に一部分再溶解する。上記懸濁液を３５〜４０℃に加熱し、１６％ＨＣｌで徐々にｐＨを３．５〜４．４に調節する。その後、懸濁固体の完全な溶解が認められる。水５ｍＬに溶解したチオシアン酸アンモニウム０．７ｇを加え、５％ＮａＯＨでｐＨを６．４〜６．８に調節する。上記混合物を３５〜４０℃で６０分間沈殿させ、沈殿物を濾過し、３０〜３５℃の水で洗い（３×１５ｍＬ）、５０℃で真空乾燥する。クラリスロマイシン チオシアネート２．５〜３ｇが得られる。その構造をＮＭＲスペクトルによって確認する。
これまでの合成例において製造した粗クラリスロマイシンを、２：１水−メタノール混合物に一部分再溶解する。上記懸濁液を３５〜４０℃に加熱し、１６％ＨＣｌで徐々にｐＨを３．５〜４．４に調節する。その後、懸濁固体の完全な溶解が認められる。水５ｍＬに溶解したチオシアン酸アンモニウム０．７ｇを加え、５％ＮａＯＨでｐＨを６．４〜６．８に調節する。上記混合物を３５〜４０℃で６０分間沈殿させ、沈殿物を濾過し、３０〜３５℃の水で洗い（３×１５ｍＬ）、５０℃で真空乾燥する。クラリスロマイシン チオシアネート２．５〜３ｇが得られる。その構造をＮＭＲスペクトルによって確認する。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ５．１２（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、４．９１（１Ｈ、Ｃ−１''ＣＨ）、４．６０（１Ｈ、Ｃ−１'ＣＨ）、４．０７（１Ｈ）、３．８４（１Ｈ）、３．７２（３Ｈ）、３．３８（２Ｈ）、３．３２（３Ｈ）、３．０５（２Ｈ）、３．０２（３Ｈ）、２．９２（１Ｈ）、２．８１（６Ｈ）、２．５６（１Ｈ）、２．４１（１Ｈ）、１．９０（４Ｈ）、１．６０（２Ｈ）、１．４５（１Ｈ）、１．３７（３Ｈ）、１．２３（１２Ｈ）、１．０８（１２Ｈ）、０．８２（３Ｈ）．
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ２２１．２、１７６．８、１３２．７（ＳＣＮ）、１０２．０、９６．６、８１．１、７８．７、７８．３、７７．９、７７．０、７５．０、７３．４、６９．７、６９．５、６７．１、６５．７、６５．６、５０．２、４９．０、４５．５、４５．２、３９．４、３９．１、３８．２、３４．９、３０．０、２０．８、２０．６、２１．２、１９．７、１８．４、１７．５、１５．５、１６．１、１１．６、１０．１、９．０．
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ２２１．２、１７６．８、１３２．７（ＳＣＮ）、１０２．０、９６．６、８１．１、７８．７、７８．３、７７．９、７７．０、７５．０、７３．４、６９．７、６９．５、６７．１、６５．７、６５．６、５０．２、４９．０、４５．５、４５．２、３９．４、３９．１、３８．２、３４．９、３０．０、２０．８、２０．６、２１．２、１９．７、１８．４、１７．５、１５．５、１６．１、１１．６、１０．１、９．０．
［実施例２］６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）の製法
これまでの段階で製造したチオシアネート３ｇを、メタノール１５ｍＬに溶解し、その溶液を４０℃に加熱する。それを活性炭で漂白し、濾過し、水１５ｍＬを加える。１５％ＮａＯＨでｐＨを１０．０〜１０．２に調節する。ｐＨが７．５〜８．０になると、クラリスロマイシンは結晶し始める。この混合物を２０〜２５℃で２時間静置し、固体を濾過し、２５℃の水で洗い（３×１２ｍＬ）、５０℃で真空乾燥する。クラリスロマイシン２．５ｇが生成する。その構造はＮＭＲ及び質量スペクトル、そしてＸ線粉末回折によって確認される。
これまでの段階で製造したチオシアネート３ｇを、メタノール１５ｍＬに溶解し、その溶液を４０℃に加熱する。それを活性炭で漂白し、濾過し、水１５ｍＬを加える。１５％ＮａＯＨでｐＨを１０．０〜１０．２に調節する。ｐＨが７．５〜８．０になると、クラリスロマイシンは結晶し始める。この混合物を２０〜２５℃で２時間静置し、固体を濾過し、２５℃の水で洗い（３×１２ｍＬ）、５０℃で真空乾燥する。クラリスロマイシン２．５ｇが生成する。その構造はＮＭＲ及び質量スペクトル、そしてＸ線粉末回折によって確認される。
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ５．０２（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、４．９１（１Ｈ、Ｃ−１''ＣＨ）、４．４２（１Ｈ、Ｃ−１'ＣＨ）、３．７５（２Ｈ、Ｃ−３ＣＨ，Ｃ１１ＣＨ）、３．６５（１Ｈ、Ｃ−５ＣＨ）、３．４７（１Ｈ、Ｃ−５'ＣＨ）、３．３１（３Ｈ、Ｃ−３''ＣＨ 3）、３．１７（１Ｈ、Ｃ−２'ＣＨ）、３．０２（３Ｈ、Ｃ−６ＯＭｅ）、３．０１（１Ｈ、Ｃ−４''ＣＨ）、２．９８（１Ｈ、Ｃ−１０ＣＨ）、２．８６（１Ｈ、Ｃ−２ＣＨ）、２．５７（１Ｈ、Ｃ−８ＣＨ）、２．４９（１Ｈ、Ｃ−３'ＣＨ）、３．０１（１Ｈ、Ｃ−４''ＣＨ）、２．４０（１Ｈ、Ｃ−５''ＣＨ）、２．３５（１Ｈ、Ｃ−２''ＣＨＨ）、２．２７（６Ｈ、Ｃ３'Ｎ−（ＣＨ 3）2）、１．８９（２Ｈ、Ｃ−４ＣＨ，Ｃ１３ＣＨＨＣＨ3）、１．８３（１Ｈ、Ｃ−７ＣＨＨ）、１．６９（１Ｈ、Ｃ−７ＣＨＨ）、１．６４（１Ｈ、Ｃ−４'ＣＨＨ）、１．５７（１Ｈ、Ｃ−２''ＣＨＨ）、１．４６（Ｃ１３ＣＨＨＣＨ3）、１．３９（Ｃ６ＣＨ 3）、１．２９（Ｃ５''ＣＨ 3）、１．２１（Ｃ３''ＣＨ 3）、１．１９（Ｃ４'ＣＨＨ）、１．２３（Ｃ−５'ＣＨ 3）、１．１８（Ｃ２ＣＨ 3）、１．１１（Ｃ−８ＣＨ 3）、１．１０（Ｃ１０ＣＨ 3，Ｃ１２ＣＨ 3）、１．０８（Ｃ４ＣＨ 3）、０．８３（Ｃ１３ＣＨ2ＣＨ 3）．
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ２２１．０（Ｃ−９）、１７５．８（Ｃ−１）、１０２．８（Ｃ−１'）、９６．１（Ｃ−１''）、８０．７（Ｃ−５）、７８．４（Ｃ−６，Ｃ−３）、７７．９（Ｃ−４''）、７６．５（Ｃ−１３）、７４．２（Ｃ−１２）、７２．６（Ｃ−３''）、６９．０（Ｃ−１１）、６８．７（Ｃ−５'）、６５．７（Ｃ−３'）、６５．５（Ｃ−５''）、５０．６（Ｃ−６ＯＣＨ 3）、４９．４（Ｃ−３''ＣＨ3）、４０．２（Ｃ３'Ｎ−（ＣＨ3）2）、３９．３（Ｃ−７）、３８．２（Ｃ−１０）、３４．９（Ｃ−２''）、２８．６（Ｃ−４'）、２１．４（Ｃ−５'ＣＨ3、Ｃ１３ＣＨ2ＣＨ3，Ｃ−３''ＣＨ3）、１９．７（Ｃ−６ＣＨ3）、１８．６（Ｃ−５''ＣＨ3）、１７．９（Ｃ−８ＣＨ3）、１５．９（Ｃ−２ＣＨ3，Ｃ−１２ＣＨ3）、１２．２（Ｃ−１０ＣＨ3）、１０．５（Ｃ−５''ＣＨ3）、９．０（Ｃ−４ＣＨ3）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｌ−ＳＩＭＳ ７４８〔ＭＨ+〕
Ｘ線粉末回折（２θ位置）：８．５；９．４；１０．７；１１．２；１１．９；１２．３；１３．１；１３．８；１４．１；１５．０；１５．４；１６．３；１７．０；１７．２；１７．５：１８．１；１９．０；１９．９；２０．３；２１．２；２２．２；２３．１；２５．０．
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ２２１．０（Ｃ−９）、１７５．８（Ｃ−１）、１０２．８（Ｃ−１'）、９６．１（Ｃ−１''）、８０．７（Ｃ−５）、７８．４（Ｃ−６，Ｃ−３）、７７．９（Ｃ−４''）、７６．５（Ｃ−１３）、７４．２（Ｃ−１２）、７２．６（Ｃ−３''）、６９．０（Ｃ−１１）、６８．７（Ｃ−５'）、６５．７（Ｃ−３'）、６５．５（Ｃ−５''）、５０．６（Ｃ−６ＯＣＨ 3）、４９．４（Ｃ−３''ＣＨ3）、４０．２（Ｃ３'Ｎ−（ＣＨ3）2）、３９．３（Ｃ−７）、３８．２（Ｃ−１０）、３４．９（Ｃ−２''）、２８．６（Ｃ−４'）、２１．４（Ｃ−５'ＣＨ3、Ｃ１３ＣＨ2ＣＨ3，Ｃ−３''ＣＨ3）、１９．７（Ｃ−６ＣＨ3）、１８．６（Ｃ−５''ＣＨ3）、１７．９（Ｃ−８ＣＨ3）、１５．９（Ｃ−２ＣＨ3，Ｃ−１２ＣＨ3）、１２．２（Ｃ−１０ＣＨ3）、１０．５（Ｃ−５''ＣＨ3）、９．０（Ｃ−４ＣＨ3）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｌ−ＳＩＭＳ ７４８〔ＭＨ+〕
Ｘ線粉末回折（２θ位置）：８．５；９．４；１０．７；１１．２；１１．９；１２．３；１３．１；１３．８；１４．１；１５．０；１５．４；１６．３；１７．０；１７．２；１７．５：１８．１；１９．０；１９．９；２０．３；２１．２；２２．２；２３．１；２５．０．
Claims (3)
- 粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡの精製法であって、水と混合可能な溶媒及び水に溶かした粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ溶液に、無機酸を加えた後、チオシアン酸アンモニウムとの反応によって６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡのチオシアネート塩を形成し、その後６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡを結晶ＩＩ型としてアルカリ性媒体中に放出させる精製法。
- 前記チオシアン酸アンモニウムとの反応が、チオシアン酸アンモニウム溶液を加えることによって行われる請求項１記載の精製法。
- ６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡが、水と混合可能の溶媒及び水との混液中で無機塩基の添加によって、そのチオシアネート塩から遊離する請求項１又は２記載の精製法。
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