JP2005015459A5

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Publication number: JP2005015459A5
Application number: JP2003345011A
Authority: JP
Filing date: 2003-08-28
Publication date: 2005-09-02
Anticipated expiration: 2023-08-28

Claims

下記の二構造のうちのどちらかで示されるエリスロマイシンＡ９−Ｏ−アリールオキシム化合物。

〔これらの二構造において、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、ＣＨまたは窒素原子、かつ、Ａ、Ｂ及びＣの少なくとも１つは１個の窒素原子であり、Ｘ、Ｙ及びＺは、水素原子、アルキル基、または下記式（Ｅ）で示されるエリスロマイシンＡオキシム基

（式（Ｅ）中、Ｒ¹及びＲ²は、同時に水素または−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃であり、Ｒ³は−Ｎ（ＣＨ₃）₂であり、Ｒ⁴は水素または−ＣＨ₃である。）
であり、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは前記（Ｅ）で示されるエリスロマイシンＡオキシム基である。）
下記式で表される９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡオキシムである請求項１記載の化合物。
下記式で表される２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡオキシムである請求項１記載の化合物。
下記式で表される２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチル−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡオキシムである請求項１記載の化合物。
下記の段階を含んでなる、６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ誘導体の製法。
１．エリスロマイシンＡ９−オキシムまたはその塩酸塩を、下記式で示されるいずれかの窒素化複素環のハロ誘導体との反応によって保護し、エリスロマイシンＡ９−Ｏ−アリールオキシムを形成する。

（各式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、窒素原子またはＣＨであり、Ｘ、Ｙ及びＺは、水素原子、アルキル基、塩素原子または臭素原子である。Ａ、Ｂ及びＣのいずれかには１個の窒素原子が常に存在し、Ｘ及びＹのいずれかには１個のＣｌまたはＢｒが存在する。）
２．エリスロマイシンＡ９−Ｏ−アリールオキシムの２’及び４’’ＯＨをシラン化試薬で保護する。
３．前段階において得られた生成物の６−ＯＨをヨウ化メチルでメチル化する。
４．前段階において得られた生成物を還元剤を用いてシラン脱保護及び脱オキシム化し、粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡを得る。
５．粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡのチオシアネート塩を形成する。
６．沈殿により、６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）を生成させる。
エリスロマイシンＡ９−オキシムまたはその塩酸塩のＯ−アリール化（段階１）が、これと、下記式で示されるいずれかの窒素化複素環のハロ誘導体との反応によって行われる請求項５記載の製法。

（各式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、窒素原子またはＣＨであり、Ｘ、Ｙ及びＺは、水素原子、アルキル基、塩素原子または臭素原子である。Ａ、Ｂ及びＣのいずれかには１個の窒素原子が常に存在し、Ｘ及びＹのいずれかには１個のＣｌまたはＢｒが存在する。）
窒素化複素環のハロ誘導体が２−クロロピリミジンである請求項５又は６記載の製法。
前記第１段階の反応が、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン溶媒中で、カリウムｔ−ブトキシド等の有機塩基の存在下で４０〜９０℃で行われる請求項５〜７のいずれか１項記載の製法。
前記第２段階が、前記エリスロマイシンＡ９−Ｏ−アリールオキシム誘導体と、塩化トリメチルシリル及びトリメチルシリルイミダゾールのシラン化混合物とを、塩化メチレン溶媒中、０〜５℃で反応させる請求項５〜８のいずれか１項記載の製法。
前記エリスロマイシンＡ９−Ｏ−アリールオキシムが、９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡオキシムである請求項５〜９のいずれか１項記載の製法。
前記第３段階が、エリスロマイシンＡ２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−アリールオキシム誘導体と、ヨウ化メチルとを、ＴＨＦ−ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ−塩化メチレン溶媒中、ＫＯＨの存在下、０〜５℃で反応させる請求項５〜１０のいずれか１項記載の製法。
前記エリスロマイシンＡ２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−アリールオキシム誘導体が、２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡオキシムである請求項１１記載の製法。
前記第４段階が、エリスロマイシンＡ２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−アリールオキシム中間体を、水アルコール溶媒中、７０〜９０℃でメタ重亜硫酸ナトリウムと反応させることによって、一段階で脱シラン化及び脱アリールオキシム化する請求項５〜１２のいずれか１項記載の製法。
前記エリスロマイシンＡ２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−アリールオキシムが、２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチル−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡオキシムである請求項１３記載の製法。
６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡのチオシアネート塩。
粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡの精製法であって、チオシアン酸アンモニウムとの反応によって６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡのチオシアネート塩を形成し、その後６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡを結晶ＩＩ型としてアルカリ性媒体中に放出させる精製法。
前記チオシアネート塩の製造が、水と混合可能な溶媒及び水に溶かした粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ溶液に、無機酸を加え、その後チオシアン酸アンモニウム溶液を加えることによって行われる請求項１６記載の精製法。
６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡが、水と混合可能の溶媒及び水との混液中で無機塩基の添加によって、そのチオシアネート塩から遊離する請求項１６又は１７記載の精製法。