JP4344243B2

JP4344243B2 - デスクラリスロマイシンの製造方法、及び中間体生成物

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Publication number: JP4344243B2
Application number: JP2003542207A
Authority: JP
Inventors: ハイナー・イェンドララ; ゲーアハルト・コルプ; イュルゲン・ミュラー−レハール
Original assignee: サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 2001-11-07
Filing date: 2002-11-02
Publication date: 2009-10-14
Anticipated expiration: 2022-11-02
Also published as: MXPA04003026A; ATE298762T1; EP1444244B1; IL161800A0; ES2243798T3; CA2466358C; DK1444244T3; AU2002357482B2; DE50203529D1; PT1444244E; EP1444244A1; JP2005508391A; IL161800A; CA2466358A1; WO2003040162A1

Description

本発明はシリル基で保護されたエリスロマイシンＮ−オキシド及び６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＮ−オキシドの新規中間体を経由するデスクラリスロマイシンの製造方法を記述する。更に、デスクラリスロマイシンＮ−オキシドの新規中間体を記述する。

デスクラリスロマイシン（II）は新しい型のマクロライド抗生物質の基礎単位である。エリスロマイシンＡ（III）から種々の合成経路により製造することができるクラリスロマイシン（Ｉ）から出発するデスクラリスロマイシン（II）の製造は既知である（例えば、Abbott Laboratories WO 97/36912 を参照）。この場合、デスクラリスロマイシン（II）はクラリスロマイシン（Ｉ）の酸処理により得られる。この場合クラジノースの選択的除去が起こり、そして結果物としてデスクラリスロマイシン（II）が得られる（J. Med. Chem. 1998, 41, 4080-4100）（製法図１）。

更に別の可能性は下記の合成順序によるエリスロマイシンＡ（III）から直接デスクラリスロマイシン（II）の製造である：すなわち
最初に、エリスロマイシンＡ（III）をヒドロキシルアミンの作用によりオキシム化する（例えば、Abbott Laboratories WO 97/38000 を参照）。酸処理により生成するエリスロマイシンオキシムからクラジノースが除去されそして抽出により除かれる（製法図II）。脱クラジノース化エリスロマイシンオキシム（IV）が得られる。

次に（Bonnet et al. United States Patent 5,969,161 により開示されているように）、オキシム基を僅かに酸性条件下でメトキシプロペンで保護しそしてヒドロキシル基を塩基性条件下でトリメチルクロロシランの作用により保護する（製法図III）。

保護した化合物は、例えば、ヨウ化メチル及び強塩基（例えば水酸化カリウム）の作用により６−Ｏ位をメチル化しそして次に保護基の酸除去によりデスクラリスロマイシンオキシム（VI）に転化させる（製法図IV）。

次いでデスクラリスロマイシン（II）はデスクラリスロマイシンオキシム（VI）へのメタ重亜硫酸ナトリウムの作用により得られる（製法図Ｖ）。

この方法の不利な点は、６−Ｏ位のメチル化に加えて分子の１１及び／又は１２位がメチル化されたヒドロキシル基を示すポリメチル化副生物の生成である（例えば構造式（VII）及び（VIII））。それらはデスクラリスロマイシン（II）のマクロライド抗生物質への更なるプロセッシングを妨げ、従ってあらかじめ手数を要する精製方法で除かなければならない。更なる不利益はオキシム化中間体の使用であり、なぜなら、この場合、Ｅ／Ｚ異性体が生じそして異なる物理的性質（例えば溶解性）を示しそしてそのため再処理による収量の損失の原因となるからである。

本発明の目的は上述の不利益を避けるデスクラリスロマイシン（II）の製造方法を見いだすことである。これは以下に示す新しい型の中間体化合物により特徴付けられる合成経路に従うことにより達成することができる：
本発明はエリスロマイシンＡ（III）を、既知の方法の塩基性剤、（好ましくはトリアルキルクロロシラン及びトリアルキルシリルイミダゾール）を使用するシリル化（Y. Kawashima et al., Chem. Pharm. Bull. 38, 1485-1489, 1990（IX））により最初に２’−Ｏ位及び４”−Ｏ位をシリル化するデスクラリスロマイシンの製造方法に関する。Y. Kawashima et al., Chem. Pharm. Bull. 38, 1485-1489, 1990 に記述された条件が好ましい（製法図VI）。

シリル化エリスロマイシンＡ（III）を引き続いて慣用の酸化剤、好ましくは過酸化水素又はｍ−クロロ過安息香酸による酸化によりシリル化エリスロマイシンＡＮ−オキシド（Ｘ）に変換させる（製法図VII）。

場合により最初の二工程の順序（すなわち最初にエリスロマイシンをＮ−オキシド化しそして次にシリル保護基を導入する）を変えることも可能であり、又は二工程をワンポット反応に組み合わせることができる。

保護した化合物は次に塩基性条件下、好ましくは水酸化カリウムの添加による塩基性条件下で、メチル化剤、好ましくはヨウ化メチル又は硫酸ジメチルを使用して６−Ｏ位を選択的にメチル化する（製法図VIII）。

クラジノース及びシリル保護基は酸処理、好ましくはＨＣｌの添加によりシリル化６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＮ−オキシド（XI）から除く（製法図IX）。この結果デスクラリスロマイシンＮ−オキシド（XII）が得られる。

次いでデスクラリスロマイシンＮ−オキシド（XII）は既知の方法により、好ましくは水素又は水素供与体、好ましくはシクロヘキセンの存在下でパラジウム／炭素、ラネーニッケル及び水素又は重亜硫酸ナトリウムを使用して接触的にデスクラリスロマイシン（II）に還元する（製法図Ｘ）。

場合により最後の二工程の順序（製法図IX及びＸ）（すなわち最初にＮ−オキシドをアミンに還元しそして次にクラジノース及びシリル保護基を除く）を変えることも可能であり、又は二工程をワンポット反応に組み合わせることも可能であり、例えば、製法図（IX）に示すようにして得られるデスクラリスロマイシンＮ−オキシド（XII）の溶液を重亜硫酸ナトリウムの水溶液と（XII）をデスクラリスロマイシン（II）に還元されるまで撹拌し、そして後者を反応混合物から、例えば結晶化により単離する。

製法図（VI）ないし（Ｘ）に例示されている、記述された反応工程は多様な条件下で進行させることができる。最良の実施態様を見いだすため、一般に知られている適当な先行技術の方法を考慮しながら、反応条件を変更するのが賢明である。最近の知識の実態によれば、下記の反応条件が好ましい：すなわち
製法図VIに示した反応は有機溶媒、好ましくは酢酸エチル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、ＭＴＢエーテル、ＴＨＦ、トルエン、特に酢酸エチル中で進行させる。反応は種々の
温度で進行させることができるが、室温での操作が好ましい。

製法図VIIに示した反応は有機溶媒、好ましくはジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ＤＭＦ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ、特にジクロロメタン中で進行させる。反応は種々の温度で進行させることができるが、約０℃での操作が好ましい。

製法図VIIIに示した反応は有機溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ、ジメチルテトラヒドロピリミジノン（ＤＭＰＵ）、特に好ましくは等量のジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフランの混合物中で進行させる。反応は種々の温度で進行させることができるが、室温での操作が好ましい。

製法図IXに示した反応は好ましくは水相中で進行させる。反応は種々の温度で進行させることができるが、室温での操作が好ましい。

製法図Ｘに示した反応は有機溶媒、好ましくはジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ、特にジクロロメタン中で進行させる。反応は種々の温度で進行させることができるが、室温での操作が好ましい。

製法図VIないしＸに示す反応については保護ガス体中で反応を行うのが有用であり得る。生成物は、例えば、濾過、抽出、クロマトグラフィーによる等の種々の方法で単離することができる。

製法図Ｘ、XI及びXIIの化合物はこれまでに開示されておらずそして、それらを製造する方法も同様であり、本発明は同様にそれらの点に関する。前記化合物は特に化学合成における中間体製造物、特にデスクラリスロマイシンの製造のためのそれとして適当である。

下記の実施例の具体例は本発明を詳細に説明することを意図しており、本発明が実施例に記述した実施態様に限定されるものではない。実施例の個々の特徴は本明細書及び／又は特許請求の範囲に開示された一般化された特徴と結び付ける事ができる特定の実施態様を表す。

ＴＬＣ分析は被覆ガラス板（Merck Darmstadt から発売の５×20cm, silica gel 60 F₂₅₄）上でガス相は溶離剤蒸気で飽和されている上昇方式で実行した。ＴＬＣ板の展開後の染色（分離した反応生成物の検出）及び熱風送風機を使用する乾燥を水９４０ｍｌ及び濃硫酸６０ｍｌ中のモリブダトリン酸２５ｇ及び硫酸セリウム（IV）１０ｇの溶液に短時間浸漬し、ＴＬＣ板を滴らせて乾燥させそして最後にそれを DESAGA thermoplate S^TM 上で約１６０℃に加熱することにより行った。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル及び¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルを Bruker 400 UltraShield^TM 分光計を使用して記録した。¹³Ｃ−ＮＭＲスペクトルの解釈のため、DEPT 135°スペクトルを記録することにより、第一級、第二級
、第三級及び第四級炭素原子を識別した。しかしながら、多次元スペクトル（¹Ｈ−¹Ｈ又は¹Ｈ−¹³Ｃ相関）は記録されなかった。従って交換される必要のある信号割り当て、特に同次元のプロトン又は¹³Ｃ原子に関するそれを排除することができなかった。

実施例１
２’,４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ（式IX、Ｒ＝ＣＨ₃）の合成［Y.Kawashima et al. Chem. Pharm. Bull. 38, 1485-1489 (1990) に基づいて変更した］
９４.０ＨＰＬＣ面積パーセントのエリスロマイシンＡを含む Abbott Laboratories から入手したエリスロマイシンＡをこの検討において使用した。カール−フィッシャー滴定による水含量は０.５重量％であった。

窒素ガス体中で、機械式撹拌機、温度計及び滴下用漏斗を備えた２ｌフラスコ中の酢酸エチル１０００ｍｌ中でエリスロマイシンＡ３６.７ｇ（含量５０.０ｍｍｏｌ，正味４７.０ｍｍｏｌ）の透明溶液を調製した。温度を２０℃に保ちながら（水浴）、酢酸エチル５０ｍｌ中のトリメチルクロロシラン８.１５ｇ（７４.３ｍｍｏｌ）及びＮ−（トリメチルシリル）イミダゾール１０.５２ｇ（７２.７ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって滴下添加した。反応は発熱性であった。滴下添加を開始して１５分後、沈殿が形成されそして最初は塊が形成されたがその後十分に分散した懸濁液になった。０.２５時間後のＴＬＣモニタリング（２５％濃度アンモニア溶液１％を加えたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９：１）ではエリスロマイシンＡ（Ｒ_f＝０.４３）の表題化合物（約７０％；Ｒ_f＝０.６７）及びモノシリル生成物（約３０％；Ｒ_f＝０.５４）への完全な変換が示された。２.５時間後、モノシリル中間体生成物は約５％の残留物を除いて表題化合物に変換された。懸濁液を水２８５ｍｌ中の重炭酸ナトリウム１５ｇ（１７８.８ｍｍｏｌ）の磁気撹拌している氷冷溶液に注入した。水相を分離して除きそして有機相を最初に水３００ｍｌそして次に飽和塩水３００ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下４０℃の浴温で蒸発させて乾燥に至らせそして結晶残留物を高真空下（ＨＶ）で乾燥させた（４４.６ｇ，粗製造物の理論値の１０１.５％）。残留物をｎ−ヘプタン１５０ｍｌと混合しそしてゆっくり加熱した。８４℃で透明な無色溶液が形成された。加熱浴を除いて放冷させ、そして６５℃で表題化合物の結晶を播種した。それを機械撹拌（３２０ｒｐｍ）しながら更に室温まで放冷させ、そして次に１５℃まで冷却しそしてこの温度で更に１５分間撹拌した。沈殿をＧ４ガラスフリット上で吸引しながら濾別し、ｎ−ヘプタン２０ｍｌで洗浄しそして次に４０℃で窒素気流中真空下で乾燥させた。３１.０ｇの白色結晶が得られた。母液を弱い真空下で液量の３分の１に濃縮すると、この溶液は僅かに曇ってきた。それを１０℃に冷却しそしてこの温度で１５分間撹拌した。沈殿を吸引しながら濾別し、ｎ−ヘプタン１０ｍｌで洗浄しそして次に高真空下で乾燥させた。４.４ｇの白色結晶が得られた。全収得量：３５.４ｇ（４０.３ｍｍｏｌ，理論値の８５.７％）。融点 213-215℃ (文献値 194-197℃)。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): = 4.98 (dd, 1H, 13-H), 4.83 (d, 1H, 1"-H), 4.39 (d, 1H, 1'-H), 4.22 (m, 1H, 5"-H), 4.16 (d, 1H, 3-H), 3.83 (1H, 11-OH), 3.80 (1H, 11-H), 3.59 (m, 1H, 5'-H), 3.56 (d, 1H, 5-H), 3.30 (s, 3H, 3"-OMe), 3.18 (m, 1H, 2'-H), 3.17 (d, 1H, 4"-H), 3.11 (qua, 1H, 10-H), 3.01 (s, 1H, 12-OH), 2.80 (qui, 1H, 2-H), 2.74 (m, 1H, 8-H), 2.53 (m, 1H, 3'-H), 2.37 (d, 1H, 2"-H), 2.23 (br s, 6H, NMe₂), 1.97-1.82 (m, 3H, 14-H, 4-H, 7-H), 1.72-1.60 (m, 4H, 7-H, 6-OH, 4'-H), 1.55-1.45 (m, 2H, 2'-H, 14-H), 1.44 (s, 3H, 6-Me), 1.23-1.10 (22H, 6"-Me, 8-Me, 3"-Me, 4'-H, 6'-Me, 12-Me, 10-Me, 2-Me), 1.09 (d, 3H, 4-Me), 0.87 (t, 3H, 15-H), 0.16 (s, 9H, 4"-OSiMe₃), 0.10 (s, 9H, 2'-OSiMe₃). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ=221.3 (C-9), 176.4(C-1), 102.9 (C-1'), 96.8 (C-1"), 81.7 (C-5), 81.0 (C-4"), 79.6 (C-3), 77.1 (C-13), 75.3 (C-6), 75.0 (C-12), 73.3 (C-2'), 73.1 (C-3"), 69.0 (C-11), 67.8 (C-5'), 65.2 (C-3'), 65.1 (C-5"), 49.8 (3"-OMe), 44.9 (C-2), 44.4 (C-8), 41.0 (NMe₂), 40.5 (C-4), 39.0 (C-7), 38.7 (C-10), 35.9 (C-2"), 29.8 (C-4'), 27.3 (6-Me), 22.2 (5'-Me), 21.7 (3"-Me), 21.4 (C-14), 19.4 (5"-Me), 18.3 (8-Me), 16.4 (12-Me), 15.6 (2-Me), 11.8 (10-Me), 10.9 (C-15), 9.7 (4-Me), 1.02 [2'-OSi(CH₃)₃], 0.96 [4"-OSi(CH₃)₃]。MS (ESI): [M+H]⁺ m/z=878 (C₄₃H₈₃NO₁₃Si₂)。

この製造物はｎ−ヘプタンの代わりにアセトン／水から高い収率及び純度で再結晶／再沈殿させることもできる。

実施例２
４”−Ｏ−（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡＮ−オキシド（式Ｘ、Ｒ＝ＣＨ₃，Ｒ’＝Ｈ）の合成
ａ）市販の７７％純度３−クロロペルオキシ安息香酸（Aldrich）から９９％純度３−クロロペルオキシ安息香酸の調製：
ｐＨ７のリン酸緩衝液（Riedel 10240）４００ｍｌをＫＰＧ撹拌機、温度計及び補正したｐＨ電極を備えた１Ｌ丸底フラスコの中に窒素雰囲気下で導入した。合計で８.４７ｇのリン酸水素二ナトリウムを添加することによりｐＨ７.５に調節した。これに７７％純度３−クロロペルオキシ安息香酸５０.１６ｇ（２２３.８ｍｍｏｌ）の全部を一度に添加した。懸濁液が形成された。ｐＨは最初は急速にそしてその後はよりゆっくり低下し、最後にｐＨ６.４２で停止するに至った。１３.９２ｇのリン酸水素二ナトリウムを添加することによりｐＨを６.９５に再度上昇させた。懸濁液を吸引濾過した。固体をｐＨ７にあらかじめ調節した水で洗浄し、そして次にデシケーター中で高真空下で乾燥させた。３１.９ｇの白色結晶（使用した市販物質の含量に基づいて理論値の８３％）が得られた。水分含量（K.F.-滴定）は０.２７％であった。

ｂ）４”−Ｏ−（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡＮ−オキシド：
窒素雰囲気下で、機械式撹拌機、温度計及び滴下用漏斗を備えた２５０ｍｌのフラスコ中で２５ｍｌのジクロロメタン（K.F.-滴定による水含量０.０２５％）中の１３.１８ｇ（１５.０ｍｍｏｌ）のジシリルエリスロマイシンＡ（実施例１からの）の透明溶液を調製し、そして乾燥重炭酸ナトリウム２.２７ｇ（２７.０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を氷浴で０℃に冷却した。この中にジクロロメタン５０ｍｌ中の上述の約９９％純度３−クロロペルオキシ安息香酸３.１２ｇ（１７.９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。冷却浴を除きそして混合物を２３℃に温めそしてこの温度で１時間撹拌し、この間に濃厚な懸濁液が形成された。沈殿から吸引濾過により除いた試料のＴＬＣ（２５％濃度アンモニア溶液１％を加えたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９：１）で前駆物質（Ｒ_f＝０.６７）の製造物（Ｒ_f＝０.２５）への明らかな定量的変換が示された。懸濁液を氷浴で２℃に冷却しそして、重炭酸ナトリウムの半飽和水溶液４０ｍｌを添加後、激しく撹拌した。混合物を吸引しながら濾過しそして重炭酸ナトリウムの冷半飽和溶液２×１０ｍｌで洗浄し、吸引して乾燥させそして次に高真空下で五酸化リン上で乾燥させた。１１.８ｇ（１４.４ｍｍｏｌ，理論値の９５.６％）の無色結晶が得られた。
融点 204-205℃ (組成物) ¹H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ=5.03 (dd, 1H, 13-H), 4.89 (d, 1H, 1"-H), 4.68 (d, 1H, 1'-H), 4.18 (m, 1H, 5"-H), 3.98 (d, 1H, 3-H), 3.88 (s, 1H, 11-OH), 3.84 (m, 1H, 5'-H), 3.80 (m, 1H, 11-H), 3.74 (dd, 1H, 2'-H); 3.58 (d, 1H, 5-H), 3.47 (m, 1H, 3'-H), 3.36 (s, 3H, 3"-OMe), 3.18および3.17 (2 x s, 2 x 3H, N(O)Me₂), 3.16 (潜在的, 1H, 4"-H), 3.09 (qua, 1H, 10-H), 3.05 (s, 1H, 12-OH), 2.90 (qui, 1H, 2-H), 2.68 (m, 1H, 8-H), 2.38 (d, 1H, 2"-H), 2.36 (s, 1 H, 6-OH), 2.06-1.83 (m, 4H, 4'-, 4-, 7-, 14-H), 1.71 (d, 1H, 2'-OH), 1.57-1.45 (m, 3H, 4'-, 2"-, 14-H), 1.45 (s, 3H, 6-Me), 1.30 (m, 1H, 7-H), 1.24-1.08 (24H, 8 x Me), 0.85 (t, 3H, 15-H), 0.15 (s, 9H, 4"-OSiMe₃)。¹³C-NMR (100 MHz, CDC1₃): δ=221.7 (C-9), 175.9 (C-1), 101.8 (C-1'), 96.2(C-1"), 83.1 (C-5), 80.7 (C-3), 79.3(C-4"), 76.6(C-13), 75.8(C-3'), 74.8および74.7 (C-6,C-12), 73.2(C-3"), 72.8(C-2'), 68.9(C-11), 66.1(C-5'); 65.0 (C-5"), 58.8 [N(O)-CH₃], 51.8 [N(O)-CH₃], 49.7(3"-OCH₃), 45.1 (C-2), 44.6 (C-8), 39.3 (C-4), 38.5 (C-7), 37.8 (C-10), 35.6および35.0 (C-2", C-4'), 26.8 (6-CH₃), 22.2 (5'-CH₃), 21.6 (3"-CH₃), 21.1 (C-14), 19.3 (5"-CH₃), 18.3 (8-CH₃), 16.1 (12-CH₃), 15.9 (2-CH₃), 12.0 (10-CH₃), 10.6 (C-15), 9.1 (4-CH₃), 0.9 [4"-OSi (CH₃)₃]。MS (ESI) m/z = 822 (C₄₀H₇₅NO₁₄Si)。

ジシリルエリスロマイシン（実施例１）の１.０当量を市販の７７％純度３−クロロペルオキシ安息香酸の１.２５当量とジクロロメタン中で０℃で反応させると（二相混合物
の形成）、同様にＮ−オキシドの明瞭な形成が起こり、これを理論値の９０〜９３％の収率で単離することができる。

実施例３
４”−Ｏ−（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡＮ−オキシドの４”−Ｏ−（トリメチルシリル）クラリリスロマイシンＮ−オキシド［６−Ｏ−メチル−４”−Ｏ−（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡＮ−オキシド：式XI、Ｒ＝ＣＨ₃，Ｒ’＝Ｈ］へのメチル化
４”−Ｏ−（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡＮ−オキシド（実施例２から）の５.４８ｇ（６.６６ｍｍｏｌ）を機械式撹拌機、温度計及び隔壁を備えた１００ｍｌフラスコ中で窒素雰囲気下、ジメチルスルホキシド２５ｍｌ及びテトラヒドロフラン２５ｍｌ中で撹拌して薄い懸濁液を得た。これを氷浴で０℃に冷却した。８５％純度水酸化カリウム粉末５５９ｍｇ（８.４７ｍｍｏｌ）の全部を一度に添加した。濃い黄色の濁った溶液が形成され、これに、０℃で撹拌しながら、ヨウ化メチル１.０４ｍｌ（１６.４０ｍｍｏｌ）を添加し、その間に反応温度が＋２℃から＋４℃に上昇した。反応混合物を半時間にわたって撹拌する間に室温まで温め、その間に淡黄色になった。更に室温で２時間撹拌後、酢酸エチル１８０ｍｌ及び氷水１２０ｍｌを添加した。水相を分離し、そして有機相を水１２０ｍｌそして次に水５０ｍｌで洗浄した。合体した水性洗浄相を直ちに酢酸エチル５０ｍｌで逆抽出し、そしてこの抽出液を水２０ｍｌ／飽和塩水５０ｍｌで洗浄した。合体した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過しそして真空下で濃縮し、そして残留物を高真空下で乾燥させて固体泡状物を得た。５.２３ｇ（６.２５ｍｍｏｌ，理論値の９４％）の粗製造物が得られ、その約５０〜６０％は表題化合物からなっていた。
¹H-NMR (400MHz, CDC1₃): δ=3.37 (s, 3H, 3"-OMe), 3.22 [2 x s, 6H, 3'-N (O) Me₂],
3.04 (s, 3H, 6-OMe), 0.15 (s, 9H, 4"-OSiMe₃)。¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ=221.5 (C-9), 176.2 (C-1), 102.6 (C-1'), 58.6 [N(O)CH₃], 52.5 [N(O)CH₃], 51.0 (6-OCH₃), 49.9 (3"-OCH₃), 0.9 [4"-OSi(CH₃)₃]。MS (ESI): [M+H]⁺ m/z=836 (C₄₁H₇₇NO₁₄Si)。

実施例４
デスクラリスロマイシンＮ−オキシド［６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡＮ−オキシド；式XII］を生成させるためクラジノース及びシリル除去
水３２ｍｌ中の１２Ｎ塩酸３.２ｍｌ（ＨＣｌ３８.４ｍｍｏｌ）の溶液を機械式撹拌機を備えた１００ｍｌフラスコ中で窒素雰囲気下でそして氷浴で冷却している実施例３からの粗製造物５.２ｇ（６.２２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで塩化ナトリウムで飽和させ、アンモニア水溶液でｐＨ８に調節しそして酢酸エチル５×５０ｍｌで抽出した。合体した抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて乾燥に至らせそして高真空下で乾燥させた。４.７ｇの淡褐色固体が得られた。

分析用試料を、溶離剤ジクロロメタン／メタノール８：２を使用してシリカゲル 60（Merck, 0.040-0.063mm）４０ｇを通過させるこの粗製造物の試料（２００ｍｇ）のフラッシュクロマトグラフィーにより得た。９５ｍｇの白色結晶が得られ、融点２０９〜２１０℃（分解）、ＨＰＬＣ分析（LiChroCART 125×４mm LiChrospher 100 RP18e, ５μｍ、測定２１０ｎｍ、２５℃、流量０.５ｍｌ／分、溶離剤Ａ：ＣＨ₃ＣＮ／ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ１０００：０.５、溶離剤Ｂ：Ｈ₂Ｏ／ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ１０００：０.５；クロマトグラフィーを１０分間継続した後３０％Ａ／７０％Ｂから注入により５０％Ａ／５０％Ｂに線形勾配；保持時間：８.５５分）による純度＞９７％、ＴＬＣ分析（２５％濃度アンモニア溶液１％を加えたＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ８：２，Ｒ_f＝０.３４）において単一スポットであった。
¹H-NMR (400MHz, CDC1₃): δ= 5.17 (dd, 1H, 13-H), 4.48 (d, 1H, 1'-H), 3.88 (s, 1H, 11-OH), 3.86 (d, 1H, 11-H), 3.80 (dd, 1H, 2'-H), 3.72 (s, 1H, 5-H), 3.64 (m, 1H, 5'-H), 3.57 (d, 1H, 3-H), 3.38 (m, 1H, 3'-H), 3.27 (s, 1H, 12-OH), 3.18 [s, 3H, N(O)Me], 3.15 [s, 3H, N(O) Me], 3.01 (m, 1H, 10-H), 2.97 (s, 3H, 6-OMe), 2.65 (m, 1H, 2-H), 2.57 (m, 1H, 8-H), 2.09 (qua, 1H, 4'-H), 2.02-1.87 (m, 3H, 4-, 7-, 14-H), 1.53 (d, 1H, 2'-OH), 1.49 (m, 1H, 14-H), 1.40 (d, 1H, 4'-H), 1.37 (s, 3H, 12-Me), 1.31 (d, 3H, 5'-Me), 1.27 (d, 3H, 2-Me), 約1.26 (m, 潜在的, 1H, 7-H), 1.19 (s, 3H, 6-Me), 1.16 (d, 3H, 8-Me), 1.15 (d, 3H, 10-Me), 1.13 (d, 3H, 4-Me), 0.84 (t, 3H, 15-H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ=220.4 (C-9), 175.2 (C-1), 106.1 (C-1'), 89.0 (C-5), 78.7 (C-3), 78.0 (C-6), 76.5(C-13), 75.7 (C-3'), 74.2(C-12), 72.1(C-2'), 69.7 (C-5'), 68.2 (C-11), 59.0 [N(O)-CH₃], 51.9 [N(O)-CH₃], 49.4 (6-OCH₃), 45.4 (C-2), 44.6 (C-8), 38.7 (C-7), 37.6 (C-4), 36.0 (C-10), 34.4 (C-4'), 21.4 (C-14), 20.9 (5'-CH₃), 18.7 (6-CH₃), 17.7 (8-CH₃), 16.2 (12-CH₃), 15.3 (2-CH₃), 12.5 (10-CH₃), 10.3 (C-15), 8.3 (4-CH₃)。MS (ESI): [M+H]⁺ m/z =606 (C₃₀H₅₅NO₁₁)。

実施例５
粗Ｎ−オキシドのデスクラリスロマイシン［６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ；式II］への還元
実施例４からの粗デスクラリスロマイシンＮ−オキシド４.５ｇを機械式撹拌機を備えた１００ｍｌフラスコ中のジクロロメタン５０ｍｌ及び水１５ｍｌ中のメタ重亜硫酸ナトリウム（Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₅）１.５ｇ（７.９ｍｍｏｌ）の溶液と混合しそして二相混合物を室温で窒素雰囲気下で激しく撹拌した。実施例４に記述したＨＰＬＣ系（IIの保持時間＝７.３７分）を使用しそして実施例４に記述したＴＬＣ系（Ｒ_fII＝０.５２）を使用する還元を追跡することが可能であり、そしてそれを３時間で完了した。水相を分離しそしてジクロロメタン２０ｍｌで抽出した。合体した有機相を真空下で約１５ｍｌに濃縮し、そして次に水４５ｍｌを添加し、そしてｐＨを３６％濃度塩酸で１.０に調節した。有機相を分離し、そして残存するクラジノース及びその二次生成物をジクロロメタン５×１０ｍｌによる抽出により酸性水相から洗浄し切った。実施例４に記述したＴＬＣ系を使用してこの進行を追跡することが可能であった。次いで水相を２５％濃度アンモニア水でｐＨ５.３に調節し、撹拌機を止め、５ｍｌのメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）の層を水溶液の上に置き、そして二相混合物を相混合を無視し得る程度の極めて遅い速度（約２０ｒｐｍ）で２０℃で１５分間撹拌した。ＭＩＢＫ相（不純物を含む）を分離漏斗中で分離して除き、そして水相を２５℃（僅かに冷却する）で激しく撹拌しながら２５％濃度アンモニア水でｐＨ９.５にゆっくり調節し、溶液にｐＨ７.５で純粋な製造物結晶を播種し、そして製造物の結晶化が約ｐＨ８.３から先で起こった。その後懸濁液を２５℃で３０分間そして１５〜２０℃で更に３０分間撹拌した。沈殿を吸引濾別し、水３０ｍｌで洗浄し、吸引して乾燥させそして高真空下で４０℃で１６時間乾燥させた。１.８ｇの白色結晶が得られた（３.０５ｍｍｏｌ，実施例３で使用した４”−Ｏ−（トリメチルシリル）エリスロマイシンＮ−オキシドに基づいて理論値の４６％）。分析用試料を得るため実施例４で除いた２００ｍｇを考慮して、実施例３ないし５に記述した反応の全収率は理論値の４８％であった。
融点 154-155℃ ¹H-NMR (400MHz, CDC1₃): δ= 5.18 (dd, 1H, 13-H), 4.38 (d, 1H, 1'-H), 3.92 (s, 1H, 11-OH), 3.87 (br s, 1H, 3-OH), 3.86 (d, 1H, 11-H), 3.68 (s, 1H,
5-H), 3.55 (m, 2H, 3-および5'-H), 3.26 (s, 1H, 12-OH), 3.24 (dd, 1H, 2'-H), 3.01 (qua, 1H, 10-H), 2.97 (s, 3H, 6-OMe), 2.66 (m, 1H, 2-H), 2.58 (m, 1H, 8-H), 2.47 (m, 1H, 3'-H), 2.26 (s, 6H, NMe₂), 2.12 (m, 1H, 4'-H), 1.94 (m, 2H, 4-および7-H), 1.66 (d qua, 1H, 14-H), 1.56 (dd, 1H, 4'-H), 1.49 (m, 1H, 14-H), 1.37 (s, 3H, 12-Me), 1.26 (d, 6H, 5'-Meおよび2-Me), 約1.25 (m, 潜在的, 1H, 7-H), 1.18 (s, 3H, 6-Me), 1.13 (d, 6H, 8-Meおよび10-Me), 1.12 (d, 3H, 4-Me), 0.84 (t, 3H, 15-H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ= 220.6 (C-9), 175.0 (C-1), 106.6 (C-1'), 88.2 (C-5), 78.9 (C-3), 78.1 (C-6), 76.6 (C-13), 74.2 (C-12), 70.7 (C-2'), 70.2 (C-11), 69.8 (C-5'), 65.6 (C-3'), 49.5 (6-OCH₃), 45.5 (C-2), 44.5 (C-8), 40.2 [3'-N(CH₃)₂], 38.7 (C-7), 37.5 (C-4), 35.9 (C-10), 28.1(C-4'), 21.4 (C-14), 21.2 (5'-CH₃), 18.8 (6-CH₃), 17.7 (8-CH₃), 16.2 (12-CH₃), 15.2(2-CH₃), 12.6 (10-CH₃), 10.4 (C-15), 8.2(4-CH₃)。MS (ESI): [M+H]⁺ m/z=590 (C₃₀H₅₅NO₁₀)。

上記した特許請求の範囲は明細書の内容の一部分を成し、本発明を開示するものである。

Claims

ａ）エリスロマイシンＡをＲ₃ＳｉＣｌ及び／又はＲ₃Ｓｉ−イミダゾール又は(Ｒ₃Ｓｉ)₂ＮＨ又はＲ₃ＳｉＯ₃ＳＣＦ₃（ここでＲはＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅を意味する）と塩基性条件下で反応させて式（IX）

の化合物を生成させ、そして
ｂ）次に酸化剤の添加により酸化して、式Ｘ

の化合物を得、そして
ｃ）生成した式（Ｘ）の化合物を塩基性条件下でメチル化剤の添加により式（XI）

の化合物に変換し、そして次に
ｄ）式（XI）の化合物を酸加水分解により式（XII）

の化合物に変換し、そして次に
ｅ）式（XII）の化合物を還元性条件下でデスクラリスロマイシン（II）

に変換する工程からなる、デスクラリスロマイシンの製造方法。
段階ａ）及びｂ）の化学反応の順序を変える請求項１に記載の方法。
段階ｄ）及びｅ）の化学反応の順序を変える請求項１又は２に記載の方法。
ＲがＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅でありそしてＲ’がＨ又はＳｉＲ₃である式（Ｘ）

の化合物。
式（Ｘ）の化合物を製造するため酸化剤を式（IX）

の化合物に添加することからなるか又はエリスロマイシンＡを酸化剤で酸化しそして次にＲ₃ＳｉＣｌ及び／又はＲ₃Ｓｉ−イミダゾール又は(Ｒ₃Ｓｉ)₂ＮＨ又はＲ₃ＳｉＯ₃ＳＣＦ₃（ここでＲはＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅を意味する）を塩基性条件下で使用して反応を起こさせることからなる請求項４に記載の式（Ｘ）の化合物の製造方法。
ＲがＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅でありそしてＲ’がＨ又はＳｉＲ₃である式（XI）

の化合物。
請求項４に記載の式（Ｘ）の化合物を塩基性条件下でメチル化剤と混合することからなる請求項６に記載の式（XI）の化合物の製造方法。
式（XII）

の化合物。
請求項６に記載の式（XI）の化合物を酸性条件下で加水分解することからなる請求項８に記載の式（XII）の化合物の製造方法。
デスクラリスロマイシンの製造において請求項４、６又は８に記載の化合物Ｘ、XI又はXIIの１つ又はそれより多くの使用。