JP2002530423A - 新規な中間体、それを用いたマイクロライド系抗生物質の製造方法 - Google Patents
新規な中間体、それを用いたマイクロライド系抗生物質の製造方法Info
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Abstract
Description
(I)で表されるクラリスロマイシン(clarithromycin)の新規な製造方法及びその
合成に用いられる新規な中間体に関する。
告第91−5898号、第91−7572号、第91−2142号、第95−9
367号、第96−434号、韓国特許公開第90−18132号、第91−7
953号の外にも多数の学術文献のJ. Antibiotics (Vol.46, No.4, 647(1993))
, J. Antibiotics (Vol.46, No.7, 1163(1993)), J. Antibiotics (Vol.37, No.
2, 187(1984)), Heterocycles (Vol.36, No.2, 243(1993))及び J. Antibiotics
(Vol.43, No.3, 286(1990))等に開示されている。これらの製造方法は次の3つ
の方法で要約できる。
れている比較的初期の製造方法として、オキシムのOH−基の保護されたエリス
ロマイシン9−オキシム誘導体をカルボベンジルオキシ基(以下Cbz基という)を
用いて3'−N,N−ジメチルアミノ基及び2'−OH基を保護した後、6−OH
基にメチル化を行う方法があり、比較的に高価であるCbz-Clを過剰量使用しな
ければならないし、脱保護反応は水素反応を通して実施するものの、触媒毒によ
り反応が完結しない等の短所があり、最後の段階で3'−N,N−ジメチルアミノ
基のメチル基をメチル化反応により再生させなければならないので、工程が難し
く長いという短所がある。この方法の反応式を下記に示す。
方法として、オキシムの−OH基の保護と共に3'−N,N−ジメチルアミノ基を
同一基(例えば、ベンジル基)の4級塩で保護する方法は、上記の第1方法のよう
に脱保護反応の際に水素を使用しなければならないし、その場合、触媒毒により
反応が完結しない短所がある。この方法の反応式を下記に示す。
れている方法であり、オキシムをベンジル誘導体及びケタール誘導体等を用いて
保護し、2'−OH基と4''−OH基を置換シリル基を用いて保護した後、6−
OH基をメチル化し、9−オキシムの保護基と2'−O−、4''−O−のトリメ
チルシリル基を同時に脱保護し、比較的に短い段階で所望の化合物を得る方法で
ある。この場合、2'−OH、4''−OHのトリメチルシリル化の反応に使用さ
れる9−オキシム誘導体は塩でない(salt free)状態のものを用いることになっ
ている。この方法の反応式を下記に示す。
5〜50%程度の総収率で合成できると報告されている。上記の反応式からオキ
シムの保護基としてベンジル誘導体を用いる場合には、水素反応により脱保護反
応を行わなければならないので、工程が難しくて長くなる短所がある。オキシム
の保護基としてケタール誘導体を用いる場合に用いられるケタール誘導体は2〜
3当量の過剰量を使用しなければならないし、反応時間も長くかかるという短所
はあるが、脱保護反応の際に酸によりトリメチルシリル基と同時に除去できると
の長所がある。
れたクラリスロマイシンをエタノールにて結晶化する精製段階を含むことになり
、殆どの場合にこの段階で10〜20%位の収率低下をもたらすことになる。ま
た、クラリスロマイシンに類似する性質の副生成物が存在する場合、副生成物の
除去が大変難しいとの短所がある。
研究し続けて来た結果、既存の文献にも知られおり、アントラニル酸より簡単に
合成できる、下記の式を有する1,3−ベンゾジチオール2−イリウムテトラフ
ルオロボレート(BDTF:1,3−benzodithiol-2-ylium tetrafluoroborate,
Syn. Commun., 471(1976))がオキシムの保護基として適切に使用できるとの知見
を得、これをオキシムの保護基として導入し、新しく簡単な工程によりクラリス
ロマイシンを高収率で製造できる方法を開発し本発明を完成した。
せ製造される、クラリスロマイシンの合成に用いられる下記の式(III)で表示さ
れるエリスロマイシンA9−O−BDT(benzodithide)中間体を提供することを
目的とする。
、5〜10重量部のアセトンと、1〜5重量部の水との混合溶媒中で、結晶化さ
せ、上記構造式(III)の化合物とアセトンとの比が2:1である組成の溶媒和物
を提供する。
ト(BDTF)1〜2当量を下記の式(II)のエリスロマイシンA9−オキシム又は
その塩酸塩と非プロトン性非極性有機溶媒中で、1〜2当量のピリジン存在下で
反応させ、オキシ基がベンゾジチオール(BDT)基で保護された下記の式(III)'
のエリスロマイシンA9−O−BDTオキシム誘導体を合成する第1段階;
ン塩酸塩、ピリジン、又はp−トルエンスルホネートの塩の存在下で3〜5当量
のヘキサメチルジシラザン(HMDS)と反応させ、次の構造式(V)の2'−O−4
''−O−ビストリメチルシリルエリスロマイシンA9−O−BDTオキシム誘導
体を合成する第2段階;
強塩基の存在下で2〜3当量のヨードメタンと反応させ6−OH基にメチル化反
応を行い、下記の式(VII)で表示される2'−O−4''−O−ビストリメチルシリ
ル−6−O−メチル−エリスロマイシンA9−O−BDTオキシム誘導体を合成
する第3段階;
I)、BDSAの化合物を合成する第4段階;及び
機溶媒との混合溶媒中で、単に攪拌した後、濾過し下記の式(I)で表示される化
合物を得る第5段階から成る下記の式(I)で表示されるクラリスロマイシンの製
造方法を提供するためのものである。
はその塩酸塩1当量に対しBDTF1.0〜2当量の量を非プロトン性非極性有
機溶媒中で、1〜2当量のピリジンの存在下で反応させると、オキシ基が1,3
−ベンゾジチオール2−イリウム(BDT)基で保護された上記の構造式(III)'の
エリスロマイシンA9−O−BDTオキシム誘導体を合成できる(第1段階)。
ン塩酸塩、ピリジン、又はp−トルエンスルホネートの塩の存在下で3〜5当量
のヘキサメチルジシラザン(HMDS)と反応させると、上記式(V)の2'−O−4
''−O−ビストリメチルシリルエリスロマイシンA9−O−BDTオキシム誘導
体を合成できる(第2段階)。
非プロトン性極性溶媒を単独、またはTHFとの1:1の比率で混合した溶媒ま
たはDMSOとTHF及びイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル(T
ME)のような非極性有機溶媒を2:2:0.3の比率で混合した溶媒を上記化合
物に対し5〜10倍用いて0〜2.5当量のEt3Nの存在下で−5〜5℃の温度
で1〜3当量のNaH、アルコキシド、NaOH又はKOH等の強塩基の存在下で
メチル化試薬でヨード化メタン(MeI)を2〜3当量用いて30分〜2時間反応
させ、6−OH基にメチル化反応を行うことにより、式(VII)で表示される化合
物を合成できる。
と、4〜8当量のNaHSO3、Na2SO3、Na2S2O4、又はNa2S2O5ととも
に水とエタノールを1:1の割合で混合した溶媒5〜10重量部の中で4時間加
熱還流し、脱保護反応をさせると、上記式(I)で表わされる、クラリスロマイシ
ンの1,3−ベンゾジチオール2−スルホン酸(BDSA)塩を合成することがで
きる。
で保護基で用いたBDT基と脱オキシム化剤で用いたNaHSO3、Na2SO3、
Na2S2O4、又はNa2S2O5との反応によって生成したBDSAがクラリスロマ
イシン3'−N,N−ジメチルアミノ基と塩を形成したものであり、脱保護反応が
終了した後、温度を低くく常温にすると、反応溶媒中で、結晶化され析出するの
で、他の副生成物から目的化合物の分離が非常に容易になる。この場合、脱保護
反応の順番はBDT基と脱オキシム化剤との反応が一番先に起り、保護されない
状態のオキシムが形成され、次いで、脱オキシム化反応が起った後、最後にトリ
メチルシリル基が除去されてクラリスロマイシンが形成される。
はエタノールの混合溶液の中でK2CO3、Na2CO3、NaOH又はKOH等の無
機塩基を用い中和反応によってBDSA基が除去されて上記式(I)で表わされる
純粋なクラリスロマイシンが結晶で得られる。
されるエリスロマイシンA 9−オキシム又はその塩酸塩にヘキサメチルジシラ
ザン(HMDS)を加えて式(IV)の2'−0−4"−0−ビストリメチルシリルエリ
スロマイシンA 9−オキシム誘導体を製造し、第2段階の代わりに式(IV)の2'
−0−4"−0−ビストリメチルシリルエリスロマイシンA 9−オキシム誘導体
を非プロトン性有機溶媒(例えば、MC)の中でピリジンの存在下で1〜1.2当
量のBDTFと反応させ殆ど定量的な収率で下記の式(V)で表わされる化合物を
合成することができる。
合溶媒、好ましくは3:10の割合で混合された溶媒中で、結晶化すれば、上記
式(V)の化合物とアセトンが2:1の溶媒和物となっている結晶性溶媒和物を得
ることができる。
本発明が下記の実施例により限定されるものではない。
シムの製造 2リットルフラスコにエリスロマイシンA 9−オキシム塩酸塩(157g, 0.2mol
e)及び塩化アンモニウム(5.4g, 0.1mole)を入れ600mlのジメチルホルムアミ
ドを添加した。これにヘキサメチルジシラザン(HMDS, 217ml, 1mole)をゆっ
くり加えた後、35〜40℃で3時間攪拌させた。これに水30mlを加え1時間
攪拌した後、水600mlをさらに添加した。30分間攪拌した後、2N-NaOH
150mlを加え、ジクロロメタン600mlを用いて抽出した後、水溶液層を2リ
ットルのジクロロメタンを用いてもう一度抽出した。有機層を合わせた後、20
0mlの飽和食塩水を用いて洗滌し、無水MgSO4を用いて脱水した後、溶媒を減
圧下で除去して泡状の目的化合物170.5g(収率:95.4%)を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ0.16(s, 9H, -OTMS), 0.19(s, 9H, -OTMS)
Tオキシムの製造 上記(1)で合成された2'−0−4"−0−ビストリメチルシリルエリスロマイ
シンA 9−オキシム(8.93g, 10mmole)を40mlのジクロロメタンに溶解させた
後、温度を20〜25℃に維持した状態でBDTF(2.52g, 1.05mmole)を添加し
た。ここにピリジン(1.13ml, 14mmole)をゆっくり加えた後、30分間攪拌した
。50mlのMCと50mlの水を加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗滌し、
無水MgSO4で脱水した後、濾過し乾燥し泡状の目的化合物10.25g(収率:
98.0%)を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ7.37(m, 2H), 7.11(m, 2H), 6.88(s, 1H), 3.28(s, 3H), 2.63
(s. 6H), 0.16(s. 18H)
BDTオキシム:アセトン=2:1溶媒和物の製造 上記の泡状の目的化合物をアセトン102.5mlに溶解させ、水30.75mlを
ゆっくり添加した。生成した固体を氷浴で1時間攪拌した後、濾過し乾燥して2
'−0−4"−0−ビストリメチルシリルエリスロマイシンA 9−0−BDTオ
キシム:アセトン=2:1溶媒和物8.95g(水率:85.0%)を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ7.37(m, 2H), 7.11(m, 2H), 6.88(s, 1H), 3.28(s, 3H), 2.63
(s. 6H), 2.10(s. 6H), 0.16(s, 18H)
イシンA 9−0−BDTオキシムの製造 無水DMSO、無水THF及びTMEの2:2:0.3混合溶媒106mlにEt 3 N 1.39mlを入れ、前記(2)及び(2)'で合成した2'−0−4"−0−ビスト
リメチルシリルエリスロマイシンA 9−0−BDTオキシム10.45g(10mmol
e)を加え、温度を0℃にした。これにKOH 0.98g(15mmole)を加え、ヨード
化メタン(1.87ml, 30mmole)を加えた。1時間攪拌し反応を完結させた後、10
0mlのへキサン及び100mlの水を順次加えて抽出した。有機層を約10%の塩
水で洗滌し、無水MgSO4を加えて脱水した後、濾過した。溶媒を減圧下で除去
して泡状の目的化合物を10.46g(収率:98.8%)を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ7.05〜7.40(m, 4H), 6.89(s, 1H), 3.31(s, 3H), 2.63(s, 3H)
, 2.22(s. 6H), 0.17(s. 9H), 0.09(s, 9H)
ル−エリスロマイシンA 9−0−BDTオキシム10.60g(10mmole)にエタノ
ール50mlと水50mlを添加した。これに蟻酸(0.57ml, 15mmole)及びNaHSO 3 (4.16g, 40mmole)を加え、2時間加熱還流させた。反応混合物にさらに0.19
ml(0.5mmole)の蟻酸を添加した後、さらに2時間加熱還流した。反応が完結した
後、反応溶液の温度を常温に下げ、生成した結晶を濾過、及び乾燥して目的化合
物5.08g(収率:59.1%)を得た。1 H-NMR(CDCl3+DMSO-d6) δ7.18(m, 2H), 7.01(m, 2H), 5.61(s, 1H), 5.05(
d, 1H), 4.89(d. 1H), 4.55(d. 1H), 3.97(m, 2H), 3.70(m, 5H), 3.40(m, 2H),
3.32(s, 3H), 3.02(s, 8H), 2.83(dd, 6H), 2.59(m, 1H), 2.34(d, 1H), 1.40
〜1.95(m, 6H), 1.37(s, 3H), 1.10〜1.35(m, 26H), 0.85(t, 3H)
49.1mlに入れて攪拌しながら2.76gのK2CO3を水49.1mlに溶解させゆっ
くり滴加した。生成された結晶をK2CO3 14Mgの溶解された水98.2mlに
入れ5分間攪拌した後、結晶を濾過、乾燥して目的化合物7.14g(収率:95.
5%)を得た。1 H-NMR(CDCl3) δ5.08(d, 1H), 4.93(d, 1H), 4.44(d, 1H), 4.02(m, 1H), 3.99
(s. 1H), 3.78(m. 2H), 3.67(d, 1H), 3.33〜3.46(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.19(
t, 2H), 3.06(s, 3H), 2.89〜3.02(m, 2H), 2,89(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.40(m
, 2H), 2.29(s, 6H), 1.93(d, 1H), 1.40〜1.95(m, 6H), 1.42(s, 3H), 1.10〜1
.35(m, 26H), 0.85(t, 3H)
H 0.8g(20mmole)添加することを除外しては実施例1と同様に実施した。この
反応を通じて、2'−0−,4"−0−ビストリメチルシリルエリスロマイシンA
9−BDTオキシム化合物10.33g(収率:97.5%)が生成された。
せ、ピリジン1.13ml(14mmole)を加えた。ここに、BDTF 2.64g(11mmol
e)を室温で少量ずつ加え、常温で30分間攪拌した。反応が完結した後、40ml
のMCと60mlの水を加えた後、抽出した。有機層は約10%の塩水で洗滌し、
無水MgSO4を加えて脱水した後、濾過した。溶媒を減圧下で除去して泡沫状の
エリスロマイシンA 9−BDTオキシム化合物を8.76g(収率:97.2%)を
得て、以下は実施例1の(2)以下と同様に実施した。1 H-NMR(CDCl3) δ7.30(m, 2H), 7.13(m, 2H), 6.87(s, 1H), 3.30(s, 3H), 2.50
(s. 6H)
9−0−BDTオキシム9.01g(10mmole)に塩化アンモニウム0.8g(15mmole
)を入れ、27mlジメチルホルムアミドに入れ、ここにヘキサメチルジシラザン(
8.44ml, 40mmole)をゆっくり加えた後、40〜50℃で5時間攪拌した。ここに
水60mlとジクルロロメタン60mlを用いて抽出した後、水溶液層を20mlのジ
クルロロメタンを用いてもう一度抽出した。有機層を合わせた後、20mlの飽和
塩水を用いて洗滌し、無水MgSO4を用いて脱水した後、溶媒を減圧下で除去し
て泡沫状の2'−0−,4"−0−ビストリメチルシリルエリスロマイシンA 9−
0−BDTオキシム化合物9.53g(収率:91.2%)を得て、以下は前記実施
例1の(3)以下と同様に実施した。
いて1,3−ベンゾジチオール2−スルホン酸塩5.67g(収率:57.7%)を得
ることを除外しては実施例1と同様に実施した。
いる以外は実施例1と同様に実施し、1,3−ベンゾジチオール2−スルホン酸
塩5.49g(収率:55.9%)を得た。
いる以外は実施例1と同様に実施し、1,3−ベンゾジチオール2−スルホン酸
塩5.62g(収率:57.2%)を得た。
すると脱保護の際に触媒を用いた水素化反応をしなければならないので、工程上
の困難であるし、又、触媒毒で反応が完結しないという問題点がある。
トリメチルシリル基及びオキシムとともに同時に脱保護させることができる長所
はあるが、ケタール誘導体の過剰量使用及び長時間反応の問題点がある。
きる1,3−ベンゾジチオール2−イリウム テトラフルオロボレイト(BDTF)
を用いて容易に殆ど定量的にオキシムの保護反応を行うことができ、又、オキシ
ムの保護基で用いられたBDT基は脱保護の際にトリメチルシリル基及びオキシ
ムと同時に除去が可能であるので、工程を単純化させることができるため、エリ
スロマイシンAから短い段階の工程で約52%程度の総収率で式(I)で表わされ
る目的化合物を得ることができる。
するためにエタノールの中での結晶化段階を必要とし、10〜20%程度の収率
の低下をもたらすが、本発明では脱保護反応によって生成されたクラリスロマイ
シンと、保護基及び脱オキシ化剤との反応により生成されたBDSAとの塩の形
成で、常温で冷却の際にこれらがすぐ結晶化して反応溶液の中で高い純度で分離
が可能である。
ロマイシンを得ることができ、精製工程も画期的に単純化することができる。
導入に選択性を付与する役割のみをするが、本発明で使用するオキシムの保護基
であるBDT基は上記の2つの役割以外にさらにNaHSO3、Na2SO3、Na2
S2O4、Na2S2O5等の脱オキシム化剤との反応によりBDSA基を形成し、生
成されたクラリスロマイシンとの塩を形成し反応溶液の中ですぐ結晶として析出
されることによって、精製段階を画期的に簡略化することができるという効果を
有する。
Claims (8)
- 【請求項1】 エリスロマイシンA 9−オキシム又はその塩酸塩を1,3−
ベンゾジチオール2−イリウム テトラフルオロボレイト(BDTF)と反応させ
て製造される、クラリスロマイシンの合成に用いられる下記の式: 【化1】 (III) (式中、Y1及びY2は、水素原子又はトリメチルシリル基である) で表されるエリスロマイシンA 9−0−BDT中間体。 - 【請求項2】 前記構造式(III)(Y1及びY2はトリメチルシリル基である)
で示される化合物を、5〜10重量部のアセトン、1〜5重量部の水の混合溶媒
中で結晶化させ、得られた溶媒和物が、式(III)の化合物とアセトンとの比が2
:1であることを特徴とする、請求項1記載の中間体。 - 【請求項3】 1,3−ベンゾジチオール2−イリウム テトラフルオロボレ
イト(BDTF)の1〜2当量の量を下記の式(II)のエリスロマイシンA 9−オ
キシム又はその塩酸塩と非プロトン性非極性有機溶媒中で1〜2当量のピリジン
存在下で反応させ、オキシム基が1,3−ベンゾジチオール(BDT)基で保護さ
れた式(III)'のエリスロマイシンA 9−0−BDTオキシム誘導体を合成する
第1段階; 【化2】 (II) (III)' 上記第1段階で合成された構造式(III)'の化合物を塩化アンモニウム、ピリジ
ン塩酸塩、ピリジン、又はp-トロルエンスルホネイトの塩の存在下で3〜5当量
のヘキサメチルジシラザン(HMDS)と反応させ、下記の構造式(V)の2'−0
−4"−0−ビストリメチルシリルエリスロマイシンA 9−0−BDTオキシム
誘導体を合成する第2段階; 【化3】 (III)' (V) 上記第2段階で合成された式(V)の化合物を非プロトン性非極性溶媒中で強塩
基の存在下2〜3当量のヨード化メタンと反応させ、6−OH基にメチル化反応
を行って式(VII)で表わされる2'−0−4"−0−ビストリメチルシリル−6−
0−メチルエリスロマイシンA 9−0−BDTオキシム誘導体を合成する第3
段階; 【化4】 (V) (VII) 上記第3段階で合成された式(VII)の化合物を脱保護させ、下記の式(I)BD
SAの化合物を合成する第4段階;及び 【化5】 (I).BDSA 上記第4段階で合成した式(I)BDSAの化合物を無機塩基の存在下水又は水
と混和可能な有機溶媒との混合溶媒中で単に攪拌した後、濾過して下記の式(I)
で表わされる化合物を合成する第5段階を含むことを特徴とする、下記の式(I)
で表わされるクラリスロマイシンの製造方法。 【化6】 (I).BDSA (I) - 【請求項4】 前記第1段階の代わりに、エリスロマイシンA 9−0−オ
キシム又はその塩酸塩にヘキサメチルジシラザン(HMDS)を加え、下記の式(I
V)の2'−0−4"−0−ビストリメチルシリルエリスロマイシンA 9−0−オ
キシム誘導体を製造し、上記第2段階の代わりに式(IV)の2'−0−4"−0−ビ
ストリメチルシリルエリスロマイシンA 9−オキシム誘導体を非プロトン性有
機溶媒中でBDTFとピリジンの存在下反応させて製造する段階を含むことを特
徴とする、請求項3記載のクラリスロマイシンの製造方法。 【化7】 (IV) (V) - 【請求項5】 前記第3段階の反応を、反応温度−5〜5℃でDMF又はD
MSOのような非プロトン性極性溶媒の単独、又はTHFとの1:1混合溶媒、
又は上記非プロトン性極性溶媒、THF、およびイソプロピルエーテル又はt−
ブチルメチルエーテルのような非極性有機溶媒との2:2:0.3の割合で混合
された溶媒を化合物に対し約5〜10培量用い、0〜2.5当量のEt3Nの存在
下でKOH、NaH、NaOH又はアルコキシドの強塩基を約1.0〜3.0当量用
い、メチル化試薬としてヨード化メタンを2〜3当量用いて30分〜2時間行う
ことを特徴とする、請求項3記載のクラリスロマイシンの製造方法。 - 【請求項6】 第5段階で水と混和し得る有機溶媒として、メタノール又は
エタノールを用いることを特徴とする、請求項3記載のクラリスロマイシンの製
造方法。 - 【請求項7】 前記第4段階の反応が、エタノール及び水の1:1混合溶媒
5〜10重量部の中で1.0〜3.0当量の蟻酸と4〜8当量のNaHSO3、Na2 S2O4、Na2S2O5、又はNa2SO3を用いて脱保護させ、常温に冷却し結晶化
させることを特徴とする、請求項3記載のクラリスロマイシンの製造方法。 - 【請求項8】 第5段階の反応が、上記式(I)BDSAの1重量部に対し水
10〜20重量部又は水5〜10重量部とメタノール又はエタノール5〜10重
量部とを1:1になるように混合し、上記式(I)BDSAの化合物を含有する溶
液を製造し、1〜2重量部の無機塩基を水と混じる溶媒に対し3〜5重量部にな
るようにして水に溶解させ、これを上記式(I)BDSAの混合物を含有する溶液
に滴加することによって中和させることを特徴とする、請求項3に記載のクラリ
スロマイシンの製造方法。
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