JP2001525332A - ６−ｏ−アルキルエリスロマイシンｃの化学合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 エリスロマイシンＣの６−Ｏ−アルキル誘導体の製造方法が提供される。該方法には、アセチル保護基およびケタール保護基によって２’，４”−および９−オキシムの水酸基を保護する段階、６−水酸基をアルキル化する段階、保護基を脱離させる段階、および脱オキシム化を行う段階がある。該方法で使用される中間体も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、エリスロマイシン誘導体に関する。詳細には本発明は、エリスロマ
イシンＣの６−Ｏ−アルキル誘導体の化学合成方法に関するものである。

【０００２】 （背景技術） エリスロマイシンＣの６−Ｏ−アルキル誘導体は、抗菌剤としての用途を有す
る。例えば、以下に示した６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＣ（クラリスロマイ
シンＣ（clarithromycin C））は、強力なマクロリド系抗生物質である。

【０００３】

【化２】

【０００４】 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＣは、Mucor circinelloidesによる６−Ｏ−
メチルエリスロマイシンＡの微生物変換の発酵副生成物である（McAlpine et al
., 27th International Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherap
y, New York, October, 1987）。しかし、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＣの
化学合成方法は報告されていない。従って当業界では、エリスロマイシンＣの６
−Ｏ−アルキル誘導体、特に６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＣの迅速かつ効率
的な化学合成方法の提供が望まれている。

【０００５】 （発明の開示） 本発明は、６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＣ誘導体、特に６−Ｏ−メチル
エリスロマイシンＣの効率的かつ実用的な合成方法を提供するものである。該合
成方法では最初に、エリスロマイシンＣの９−オキシムエリスロマイシンＣへの
変換を行う。９−オキシムエリスロマイシンＣのオキシム水酸基（Ｎ−ＯＨ）を
保護する。９−オキシム保護誘導体について、２’および４”−水酸基でのＯ−
保護を行い、６−水酸基をアルキル化する。９−オキシム水酸基の脱保護、２’
および４”−水酸基の脱保護、ならびに９−オキシムの脱オキシム化によって、
６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＣ誘導体が得られる。

【０００６】 好ましい実施態様では、オキシム水酸基の保護は、９−オキシムエリスロマイ
シンＣを低級アルキルシクロアルキルケタールなどのケタール化試薬と反応させ
ることで行う。２’および４”−水酸基の保護は、アシル保護基を用いて行う。
最も好ましいアシル保護基はアセチルである。

【０００７】 ９−オキシム誘導体（オキシムは保護されているか未保護である）は、３’−
ジメチルアミノ位で未置換であっても良く、その位置で従来のＮ−保護基を有し
ていても良い。好ましいＮ−保護基の例としては、アルコキシカルボニル基、ア
ルコキシアルコキシカルボニル基、ハロアルコキシカルボニル基、不飽和アルコ
キシカルボニル基、置換ベンジルオキシカルボニル基、置換フェノキシカルボニ
ル基などがある。

【０００８】 本発明はさらに、６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＣの製造において有用な
新規な中間体に関するものでもある。その中間体は、６位でアルキル化され、２
’、３’および／または４’位が未置換であるか置換されている９−オキシム誘
導体である。

【０００９】 （発明を実施するための最良の形態） Ｉ．定義 本明細書においては、本発明の特定の構成要素の呼称として、多くの定義され
た用語を使用する。そのように使用される場合、以下の意味があるものとする。

【００１０】 「アルキル」という用語は、炭素数１〜１０の飽和の直鎖もしくは分岐炭化水
素基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチルおよびネオペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
より好ましくはアルキルは、炭素数１〜６の低級アルキルに限定される。

【００１１】 「アルキル化剤」という用語は、求核性部位にアルキル基を結合させることが
できる試薬を指し、臭化メチル、臭化エチル、臭化ｎ−プロピル、ヨウ化メチル
、ヨウ化エチルなどのハロゲン化アルキル類；硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよ
び硫酸ジ−ｎ−プロピルなどの硫酸ジアルキル類；ならびにｐ−トルエンスルホ
ン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸ｎ−プロピルなどのス
ルホン酸アルキルもしくはスルホン酸アリールなどがあるが、これらに限定され
るものではない。

【００１２】 「アリール（低級アルキル）」という用語は、１〜３個の芳香族炭化水素基が
結合している低級アルキル基を指し、例えばベンジル、ジフェニルベンジル、ト
リチルおよびフェニルエチルなどがある。

【００１３】 「アリールオキシ」という用語は、分子の残りの部分にエーテル連結を介して
（すなわち、酸素原子を介して）結合している芳香族炭化水素基を指し、例えば
フェノキシがある。

【００１４】 「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の環炭素原子を有し、低級アルキ
ル、ハロ（低級アルキル）、低級アルコキシおよびハロゲンから選択される１〜
３個の別の基で置換されていても良い飽和単環式炭化水素基を指す。シクロアル
キル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、１−フルオロ−シクロプロピルおよび２−フルオロ
シクロプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【００１５】 「ケタール」という用語は、ケトンのカルボニル酸素が２個のアルコキシ基に
よって置き換わっている化合物を指す。

【００１６】 「低級アルケニル」という用語は、炭素数２〜６で、１以上の炭素−炭素二重
結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素基を指す。低級アルケニル基の例とし
ては、ビニル、アリル、２−もしくは３−ブテニル、２−，３−もしくは４−ペ
ンテニル、２−，３−，４−もしくは５−ヘキセニルおよびそれらの異性体など
がある。

【００１７】 「低級アルコキシ」という用語は、分子の残りの部分にエーテル連結を介して
（すなわち、酸素原子を介して）結合している低級アルキル基を指す。低級アル
コキシ基の例としては、メトキシおよびエトキシなどがあるが、これらに限定さ
れるものではない。

【００１８】 「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指
し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチルおよびネオペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【００１９】 「極性非プロトン性溶媒」という用語は、容易に脱離するプロトンを持たない
極性有機溶媒を指し、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニ
トリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【００２０】 「シリル」という用語は、式Ｓｉ（Ｒ^１）（Ｒ^２）（Ｒ^３）の基を指し、Ｒ^１ 、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立に、水素、低級アルキル、アリール、フェニル
、フェニル置換低級アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルである。

【００２１】 「強アルカリ金属塩基」という用語は、弱い共役酸を有するアルカリ金属塩基
を指し、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどがあるが、これらに限定されるものでは
ない。

【００２２】 「置換アリール（低級アルキル）」という用語は、それぞれ独立にハロゲン、
低級アルコキシ、低級アルキル、水酸基置換低級アルキルおよび（低級アルキル
）アミノから選択される１〜３個の水素以外の環置換基を有する上記で定義のア
リール（低級アルキル）残基を指す。置換アリール（低級アルキル）基の例とし
ては、２−フルオロフェニルメチル、４−フルオロフェニルエチルおよび２，４
−ジフルオロフェニルプロピルなどがある。

【００２３】 「弱有機アミン塩基」という用語は、強共役酸を有する有機アミン塩基を指し
、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、２−
メトキシピリジン、１−メチルピロリジン、１−メチルピペリジンおよび１−エ
チルピペリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【００２４】 ＩＩ．６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＣの製造方法 １態様において、本発明はエリスロマイシンＣの６−Ｏ−アルキル誘導体の製
造方法を提供する。その方法には、エリスロマイシンＣを９−オキシムエリスロ
マイシンＣに変換する段階、オキシム水酸基（Ｎ−ＯＨ）を保護する段階、なら
びに９−オキシム保護エリスロマイシンＣをアルキル化剤と反応させる段階があ
る。

【００２５】 本発明の方法では、代表的には発酵を用いて製造されるエリスロマイシンＣを
原料として使用する。９−オキシムエリスロマイシンＣへの変換は、当業界で公
知の標準的な手順を用いて行われる。すなわち、エリスロマイシンＣを、メタノ
ール中でヒドロキシルアミン塩酸塩および塩基である遊離ヒドロキシルアミンと
反応させるか、あるいはヒドロキシルアミンおよび有機酸と反応させる（例えば
、米国特許５２７４０８５号参照；該特許の開示内容は、引用によって本明細書
に含まれるものとする）。好ましくはエリスロマイシンＣのオキシム化は、ヒド
ロキシルアミンおよびギ酸を用いて行う。

【００２６】 次に、９−オキシムエリスロマイシンＣの９−オキシム水酸基（Ｎ−ＯＨ）の
保護を行う。９−オキシム水酸基の好適な保護基は、シリル基およびケタール基
である。９−オキシムエリスロマイシンＣは、該化合物をシリル化試薬と反応さ
せることでシリル化することができる。好ましいシリル化試薬は下記の式を有す
る。

【００２７】

【化３】 式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に、水素、低級アルキル、アリール
、フェニル、フェニル置換低級アルキル、シクロアルキルまたはアルケニルであ
り；Ｘはハロゲンまたはスルホネート（例：メシレート、トシレート）である。
シリル化反応は、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、ピリジン、イミダゾールまた
はジ−トリメチルシリルアミン［ＨＮ（ＴＭＳ）_２］などの好適な有機塩基の存
在下に行う。シリル化反応は、ＨＣＯ_２Ｈなどの好適な酸の存在下に行うことも
できる。

【００２８】 別のシリル化試薬の例として下記式のものがある。

【００２９】

【化４】 式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は上記で定義した通りである。

【００３０】 オキシム水酸基の保護は、９−オキシムエリスロマイシンＣを好適なケタール
化試薬と反応させることによっても行われる。そのようなケタール化試薬の好ま
しい例としては、低級アルキルシクロアルキルケタールがある。特に好ましいケ
タール化試薬としては、イソプロピルシクロヘキシルケタールである。

【００３１】 当業界で公知のように、エリスロマイシンＣを６−ＯＨ位で効果的かつ選択的
にアルキル化するには、２’位および／または４”位の水酸基を保護してから、
メチル化を行わなければならない。さらに、３’−ジメチルアミノ基を保護する
ことが望ましい場合がある。そのような保護は、それらの基を従来のＯ−または
Ｎ−保護基で保護することで行う。９−オキシムと２’，４”−ＯＨ基の保護の
順序は変えることができる。

【００３２】 Ｏ−保護基の好ましい例としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
プチリルなどのアシル基または低級アルキルモノカルボニル基がある。エリスロ
マイシン誘導体製造におけるＯ−保護基の使用については報告がある（例えば、
米国特許４６７２１０９号および欧州特許出願０２６０９３８Ａ２号参照；これ
らの開示内容は、引用によって本明細書に含まれるものとする）。

【００３３】 上記のような従来のＯ−保護基を、当業界で公知の標準的方法を用いて導入す
る。例えば、エリスロマイシンＣ（９−オキシムまたは９−オキシムケタール）
を非プロトン性溶媒中でアセチル化剤と反応させることで２’位および４”位に
アセチル基を配置することができる。使用可能な好適なアセチル化剤には、式（
Ｒ^４ＣＯ）_２ＯまたはＲ^４ＣＯＣｌの無水物および酸ハライド化合物などがあり
、式中Ｒ^４は、水素あるいは低級アルキル（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど）またはアリー
ル（例：フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｍ−クロロフ
ェニル、ｏ−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、ｐ−ブロモフェニル
、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ベンズヒドリル、１−ナフチルな
ど）のような置換基である。非プロトン性溶媒の例としては、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル
、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、１，２−ジメ
トキシエタン、アセトニトリルなどがある。

【００３４】 当業者であれば、従来のＮ−保護基を用いて、エリスロマイシン類の３’位の
ジメチルアミノ部分のメチル基を置換することが有利な場合のあることは明らか
であろう。好ましいＮ−保護基の例としては、アルコキシカルボニル基（例：メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ
−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカル
ボニル基、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基
、２−エチルヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基
、メチルオキシカルボニル基など）；アルコキシアルコキシカルボニル基（例：
メトキシメトキシカルボニル基、エトキシメトキシカルボニル基、２−メトキシ
エトキシカルボニル基、２−エトキシエチルカルボニル基、２−エトキシエトキ
シカルボニル基、２−ブトキシエトキシカルボニル基、２−メトキシエトキシメ
トキシカルボニル基など）；ハロアルコキシカルボニル基（例：２−クロロエト
キシカルボニル基、２−クロロエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル基など）；不飽和アルコキシカルボニル基（例：アリルオキ
シカルボニル基、プロパルギルオキシカルボニル基、２−ブテノキシカルボニル
基、３−メチル−２−ブテノキシカルボニル基など）；置換ベンジルオキシカル
ボニル基（例：ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メチルベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基、２，４−ジニトロベンジルオキシカルボニル基、３，５−ジメチ
ルベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−
ブロモベンジルオキシカルボニル基など）；置換フェノキシカルボニル基［例：
フェノキシカルボニル基、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル基、ｏ−ニトロフェ
ノキシカルボニル基、２，４−ジニトロフェノキシカルボニル基、ｐ−メチルフ
ェノキシカルボニル基、ｍ−メチルフェノキシカルボニル基、ｏ−ブロモフェノ
キシカルボニル基、３，５−ジメチルフェノキシカルボニル基、ｐ−クロロ−フ
ェノキシカルボニル基、２−クロロ−４−ニトロフェノキシカルボニル基など（
米国特許４６７２１０９号）］がある。

【００３５】 ３’位のジメチルアミノ部分は、３’−ジメチルアミノ誘導体Ａ−Ｘ（Ａは２
−アルケニル基、ベンジル基または置換ベンジル基であり、Ｘはハロゲン原子で
ある）と反応させることで、４級塩として保護することもできる（例えば、米国
特許４６７０５４９号参照）。次に、９−オキシムシリル、２’−および４”−
置換エリスロマイシンＣ誘導体を、６位で選択的にアルキル化する。エリスロマ
イシンＡ誘導体の６位をアルキル化するための方法および試薬は、当業界で公知
である（例えば、米国特許４６７２１０９号および４６７０５４９号参照）。

【００３６】 保護後、６−水酸基を選択的にアルキル化する。すなわち、塩基存在下に、水
酸基保護化合物を好適なアルキル化剤と反応させる。好ましいアルキル化剤の例
としては、臭化メチル、臭化エチル、臭化ｎ−プロピル、ヨウ化メチル、ヨウ化
エチル、ヨウ化ｎ−プロピルなどのハロゲン化アルキル類、硫酸ジメチル、硫酸
ジエチル、硫酸ジ−ｎ−プロピル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、メタンスル
ホン酸エチル、メタンスルホン酸ｎ−プロピルがある。

【００３７】 好ましい塩基の例としては、好ましくは水素化アルカリ金属、水酸化アルカリ
金属またはアルカリ金属アルコキシドから成る群から選択される強アルカリ金属
塩基、ならびに好ましくはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、ピリジン、２−メトキシピリジン、１−メチルピロリジン、１−メチル
ピペリジンおよび１−エチルピペリジンからなる群から選択される弱有機アミン
塩基がある。

【００３８】 アルキル化段階は、メチル−ｔ−ブチルエーテルなどの好適な溶媒中で行う。
好ましい溶媒の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒ
ドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリルもしくは酢酸エチルな
どの極性非プロトン性溶媒あるいはそのような極性非プロトン性溶媒の混合物が
ある。その溶媒は、アルキル化を行うだけの時間にわたって反応温度に維持し、
好ましくは−１５℃から室温までの温度で１〜８時間経過させる。

【００３９】 ６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＣの製造は、２’位および４”位からＯ−
保護基を脱離させ、９−オキシムケタールからケタール基を脱離させ、９−オキ
シムの脱オキシム化を行うことで行う。２’位および４”位のＯ−保護基を脱離
させる手段は当業界では公知であり、保護基の性質によって決まる。

【００４０】 例えば、２’位および／または４”位をアセチル化する場合、式Ｒ^５ＯＨ（Ｒ ^５ はアルキル（例：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど）である）の化合物とアセチル化誘導体とを反応
させることで、アセチル基を脱離させることができる。該反応は、酸（例：ギ酸
、酢酸）もしくは水の非存在下または存在下で行うことができるか、あるいは塩
基（例：ＫＣＯ_３、ＮａＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３）の非存在下または
存在下で行うことができる。

【００４１】 ９−オキシムケタールからのケタール基の脱離は、酸性化を用いて行う。６−
Ｏ−アルキルエリスロマイシンＣ製造の最終段階は脱オキシム化である。脱オキ
シム化は、当業界で公知の標準的な手順に従って行う（例えば、米国特許４６７
２１０９号参照）。すなわち、９−オキシムエリスロマイシンＣをアルコール（
例：エタノール）中で亜硫酸水素ナトリウムと反応させ、還流する。溶液を冷却
し、アルカリ性とし、重炭酸アルカリ金属の水溶液で沈殿させる。上記反応で生
成した沈殿を濾取し、洗浄し、アルコールで再結晶させる。

【００４２】 以下において、本発明の方法を用いた６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＣ合成
の詳細を実施例で示す。本発明による合成法の１実施態様の図式的表示を以下の
図式１に示してある。

【００４３】

【化５】 図式１について説明すると、エリスロマイシンＣ（化合物１）を、ギ酸および
メタノール存在下にヒドロキシルアミンと反応させて、９−オキシムエリスロマ
イシンＣ（化合物２）を形成する。

【００４４】 次に、化合物２をケタール化試薬と反応させ、次にアセトニトリル中でピリジ
ン塩酸塩および無水酢酸と反応させて、２’，４”−ジアセチル−９−オキシム
ケタールエリスロマイシンＣ（化合物３）を形成する。

【００４５】 次に、適切な溶媒［ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）］中、化合物３をメチル化剤（臭化メチル）および水酸化カリウ
ムと反応させることで６−ＯＨ基のメチル化を行って、２’，４”−ジアセチル
−６−Ｏ−メチル−９−オキシムケタールエリスロマイシンＣ（化合物４）を形
成する。化合物４をギ酸と反応させることで、９位のケタールを脱離させる。得
られた９−オキシムをメタ重亜硫酸ナトリウムで脱オキシム化する。エチルアル
コール、水、メタノール（ＭｅＯＨ）および炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）との反
応によって、２’位および４”位のアセチル基を脱離させて、６−Ｏ−メチルエ
リスロマイシンＣ（化合物５）を得る。

【００４６】 ＩＩＩ．６−Ｏ−アルキル−９−オキシムエリスロマイシンＣ誘導体 本発明はさらに、エリスロマイシンの９−オキシム誘導体をも提供するもので
ある。該誘導体は、６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＣ合成の中間体である。
本発明の９−オキシム誘導体は６位でアルキル化されており、２’位、４”位ま
たは３’位は未置換であるか（すなわち、２’−ＯＨ、４”−ＯＨ、３’−ジメ
チル）上記のような従来の保護基によって置換されている。本発明の９−オキシ
ムエリスロマイシンＣ誘導体は、下記の構造Ｉに相当する。

【００４７】

【化６】 式中、Ｒは水素、ケタールまたはシリルであり；Ｒ^６は水素またはアルキルで
あり；Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素または従来のＯ−保護基であり；
Ｒ^９は−ＮＲ^１０ＣＨ_３であり；Ｒ^１０はメチル（ＣＨ_３）または従来のＮ−保
護基または−Ｎ^＋（ＣＨ_３）_２Ｒ^１１Ｘであり；Ｒ^１１は２−アルケニル、ベン
ジルまたは置換ベンジルであり；ＸはＢｒ、ＣｌまたはＩなどのハロゲンである
。

【００４８】 構造Ｉの化合物は、結合の空間的方向を示さずに図示してある。従って構造Ｉ
は全ての組み合わせの空間的方向を定義するものであり、全ての可能な立体配置
（例：エピマー類）を含むものである。好ましい実施態様では、構造Ｉの結合の
方向は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＣについて上記で示したものと同じで
ある。

【００４９】 １実施態様では、９−オキシムエリスロマイシンＣは、２’位、３’位および
４”位で未置換（未保護）である。そのような誘導体のケタール化により、Ｒ^７ およびＲ^８がいずれも水素であり、Ｒ^６がメチルである構造Ｉの９−オキシムケ
タール誘導体が形成される。

【００５０】 別の実施態様では、当該合成方法で使用される９−オキシムエリスロマイシン
Ｃは、２’位および／または４”位に従来のＯ−保護基を有する。アルキル化か
ら水酸基を保護するための従来のＯ−保護基は当業界では公知であり、シリル基
、アシル基、低級アルケニルモノカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アル
キルカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアルキルカルボニル基およびアリ
ールカルボニル基などがある。

【００５１】 以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を示すものであって、いかなる形
でも本明細書および特許請求の範囲を限定するものではない。

【００５２】 実施例１：９−オキシムエリスロマイシンＣの製造 エリスロマイシンＣ １５．３８ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）をメタノール１５０
ｍＬに溶かし、５０重量％ヒドロキシルアミン４６．６ｇおよびギ酸（８８％）
１４．５ｇを室温で加えた。温度は３６℃まで上昇し、外部加熱を開始した。溶
液を１６時間還流させ、次に冷却して室温とした。減圧蒸留で溶液の容量を半量
とし、酢酸エチル２００ｍＬを加えて生成物を抽出した。分液を行った後、下層
の水層を酢酸エチル２００ｍＬで再度抽出した。２つの酢酸エチル層を合わせ、
水５０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、固体を濾去して透
明溶液を得て、それをロータリーエバポレータで溶媒留去して、標題化合物１５
．０６ｇを得た。

【００５３】 実施例２：９−オキシムケタールエリスロマイシンＣの製造 実施例１からの９−オキシムエリスロマイシンＣ（３．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ
）をアセトニトリル１２ｍＬに溶かし、ジイソプロピルシクロヘキシルケタール
５．４ｇを加え、次にピリジン塩酸塩のアセトニトリル溶液（１．０Ｍ溶液）１
２ｍＬを加えた。反応混合物にヘプタン１００ｍＬおよび２Ｎ ＮａＯＨ ２０ｍ
Ｌを加えて反応停止した。分液を行い、ヘプタン層中の生成物を濾取して、標題
化合物１．９ｇを得た。

【００５４】 実施例３：２’，４”−ジアセチル−９−オキシムエリスロマイシンＣの製造 実施例２からの生成物をピリジン２０ｍＬに溶かし、それに無水酢酸２ｍＬを
加えた。混合物を２６時間撹拌し、エーテル１００ｍＬおよび氷５０ｇで反応停
止した。次に、２Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍＬおよび塩化ナトリウム１０ｇを加
えた。分液を行い、上側の有機層を飽和塩溶液１５ｍＬで洗浄した。有機層を硫
酸マグネシウムで脱水し、固体を濾去した。溶媒を減圧下に蒸留し、残留油状物
をトルエン１５ｍＬで３回不純物除去して、標題化合物２．０ｇを得た。

【００５５】 実施例４：２’，４”−ジアセチル−６−Ｏ−メチル−９−オキシムケタール エリスロマイシンＣの製造 実施例３からの生成物１．８ｇをテトラヒドロフラン１４ｍＬおよびジメチル
スルホキシド１８ｍＬに溶かし、冷却して０〜５℃とし、次に臭化メチル５ｍＬ
およびＫＯＨ粉末０．１ｇを加えた。混合物をその温度で１０分間撹拌し、ヘプ
タン１１０ｍＬおよび２Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍＬで反応停止した。分液を行
い、上側のヘプタン層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去して、標題化合
物１．２ｇを得た。

【００５６】 実施例５：６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＣの製造 実施例４からの生成物の脱ケタール化および脱オキシム化を、ケタール官能基
の酸加水分解とそれに続く重亜硫酸ナトリウム処理によって行った。そこで、実
施例４からの生成物１．２ｇを、ギ酸（８８％）０．３１ｇを含む３Ａアルコー
ル６０ｍＬおよび水６０ｍＬに溶かした。溶液を加熱して６０〜６５℃として２
時間経過させ、重亜硫酸ナトリウム３．０ｇを加え、混合物を２時間撹拌した。
溶液を冷却して室温とし、減圧蒸留によって容量を半量とした。塩化メチレン（
１００ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。溶媒除去後、２’−アセチルエリスロ
マイシンＣ（０．８２ｇ）を得た。その固体をメタノール２０ｍＬおよび５％炭
酸カリウム１０ｍＬに溶かし、室温で３時間撹拌した。減圧下にその溶液の溶媒
留去を行って油状物を得て、その油状物を塩化メチレン５０ｍＬに溶かし、硫酸
マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒除去後、６−Ｏ−メチルエリスロマイシ
ンＣ（０．６６ｇ）を得た。ＹＭＣカラムおよび５０／５０のアセトニトリル／
緩衝液を用いる分取ＨＰＬＣによって分析サンプルを得た。得られた生成物の構
造確認は、ＮＭＲによって行った。緩衝液には、７．０の０．２５％のＫＨ_２Ｐ
Ｏ_４が含有されていた。ＮＭＲ分析の結果を以下の表に示す。

【００５７】

【表１】

【００５８】 実施例６：６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＣの抗菌活性 実施例１〜５に従って製造した６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＣについて、
以下のようにして抗菌活性をin vitroでアッセイした。無菌脳-心臓浸出物（Ｂ ＨＩ）寒天培地（Difco 0418-01-5）１０ｍＬと混合した被験化合物の連続希釈 水溶液を含むシャーレ１２個を準備した。スティアス（Steers）レプリケータブ
ロックを用いて、各プレートに３２種類までの各種微生物の１：１００希釈液（
またはMIcrococcusおよびStreptococcusなどの成長の遅い菌株については１：１
０希釈液）を接種した。接種したプレートを３５〜３７℃で２０〜２４時間イン
キュベートした。さらに、被験化合物を含まないＢＨＩ寒天培地を用いた対照プ
レートを準備し、各試験の開始時および終了後にインキュベートした。

【００５９】 試験微生物について既知の感受性パターンを有し、被験化合物と同じ抗生物質
分類に属する化合物を含む別のプレートも準備し、さらに別の対照としてインキ
ュベートして、試験間の比較も行った。

【００６０】 インキュベーション後、各シャーレの読み取りを行った。最低阻害濃度（ＭＩ
Ｃ）は、成長対照と比較して、接種物スポットでの成長がない、わずかな濁りを
生じる、あるいはまばらに孤立したコロニーを生じる薬剤の最低濃度と定義した
。以下の表２および３に示したこのアッセイの結果は、６−Ｏ−メチルエリスロ
マイシンＣが有効な抗菌剤であるという結論を裏付けるものである。

【００６１】

【表２】

【００６２】

【表３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アイブズ，マイケル・デイー アメリカ合衆国、オハイオ・43512、デザ イアンス、ハーデイング・ストリート・ 361 (72)発明者 リウ，チー−ホア アメリカ合衆国、イリノイ・60048、グリ ーン・オークス、レイン・コート・31645 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 DD01 KK12 4C086 AA03 AA04 EA13 ZB35

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 エリスロマイシンＣの６−Ｏ−アルキル誘導体の製造方法に
   おいて、 ａ）エリスロマイシンＣをオキシム化して９−オキシムエリスロマイシンＣを
   形成する段階； ｂ）９−オキシムエリスロマイシンＣをケタール化して、９−オキシムケター
   ルエリスロマイシンＣを形成する段階； ｃ）９−オキシムケタールエリスロマイシンＣをアシル化して、２’，４”−
   ジアシル−９−オキシムケタールエリスロマイシンＣを形成する段階； ｄ）２’，４”−ジアシル−９−オキシムケタールエリスロマイシンＣの６−
   水酸基をアルキル化して、２’，４”−ジアシル−６−アルキル−９−オキシム
   ケタールエリスロマイシンＣ誘導体を形成する段階；および ｅ）９−オキシム水酸基、２’位および４”位の水酸基の脱保護を行い、９−
   オキシムエリスロマイシンＣの脱オキシム化を行って、６−Ｏ−アルキルエリス
   ロマイシンＣ誘導体を得る段階 を有してなることを特徴とする方法。
2. 【請求項２】 エリスロマイシンＣを、有機酸の存在下にヒドロキシルアミ
   ンと反応させる請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記有機酸がギ酸である請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】 ９−オキシムエリスロマイシンＣを低級アルキルシクロアル
   キルケタールと反応させる請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記低級アルキルシクロアルキルケタールがイソプロピルシ
   クロヘキシルケタールである請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 ９−オキシムケタールエリスロマイシンＣ誘導体を、ピリジ
   ン中で無水酢酸と反応させる請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 ２’，４”−ジアシル−９−オキシムケタールエリスロマイ
   シンＣをアルキルハライドと反応させる請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 前記アルキルハライドが臭化メチルである請求項７に記載の
   方法。
9. 【請求項９】 下記式Ｉの構造を有する化合物。 【化１】 ［式中、Ｒは水素、ケタールまたはシリルであり；Ｒ^６は水素またはアルキル
   であり；Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、水素または従来のＯ−保護基であり
   ；Ｒ^９は−ＮＲ^１０ＣＨ_３であり；Ｒ^１０はメチル（ＣＨ_３）または従来のＮ−
   保護基または−Ｎ^＋（ＣＨ_３）_２Ｒ^１１Ｘ⁻であり；Ｒ^１１は２−アルケニル、
   ベンジルまたは置換ベンジルであり；Ｘはハロゲンである。］
10. 【請求項１０】 Ｒがイソプロピルシクロヘキシルケタールである請求項９
    に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ^７およびＲ^８がいずれもアセチルであり、Ｒ^９がジメチ
    ルである請求項９に記載の化合物。